PT96141A - Processo para a preparacao de derivados de 1-ariloxi-2-propanolamina e propilamina n-substituidos com heteroaralquilo que possuem actividade anti-arritmica da classe iii - Google Patents

Description

fiNTEUhDENTbíj Dy i MvEN i 0

Ay^ Ί i 16? S clí í L Í — arrítmicos da Cl asse III pudem P£ r CQíTiO tendo a. capac idade de ma rcad amen te j; 5r"Olc kO poten ciai da a cçcsq da fibra d !e Purkinje em rãO de variações s i g n i f i c a t i v a s n a v e 1 oc i d ad e asc máximaDiferentemente dos agentes anti—arrítmicos da Classe 15 um agente da C1 -asse II í ouro provoca nenhum efeito nos canais de sódio cardíacos» As propriedades electrofisioiógicas de um composto que define o perfil de activida.de da Classe III são observadas in vivo como efeitos negligíveis nas linhas de condu-cSo H-v3 enquanto gus produzem um aumento marcado (maior do que por cento) em ambos períodos refractânos atrxal e ventricular» E<n contraste, agentes da: Classe I demonstraram um a ba x x amen tu ma r >_ ado í *a velocidade de CCh i d LI geralmente sem va riaçro 05 i cativas no per Πΐΐΐ V X «*0(« j (jjf; I ·«*. f~| àlT: £Zv pS! agentes foram fs UUÍ5 P! í ventricular» iodo refractário=

Pi larssai. = Ther», 1./f a. Pharmac«; ;. 24, 95-108 (19:

,./? 3í5—00 (19fc-2) § Vaughan-yil 1 iams? J 'S Qs trabalhos seguintes descreveram a. activida.de anti~'ârr&tmic-s os L-x-ass-e lil 5fiisctivs de um en-ancsômero dextro i )” -metam « «Ϊ 69, 6! 3h (1985 -6-56 (1985) e Mc Com sl SQQcU* i. St ai « ? UíiXíi ΑίΠπ Col 1 b Ca rd to 1 = -

Wohl et al»5 descreve o hidrocloreto ui5 N~L2~(die ti1araino> sti1 j-4-L i i fiis til su. 1 f on i 1 > -ΞΙίΠΧΠΟ 2 *~*b^n n 0 5 um agente ãFi tX 3ΓΓí tmx co da C x X x X pu L enciai na Patente UObi de Outubro 1, 1985= EU 4=544=654,

u\ r*scsnt©ín©n f;g \/Â 1Q ÍTltr C X i O za Ll L-i cc* XI

Gross -st al = ?. descreve de a-feni1etilamina N-heterocxc io-meciio suDstxtuoxdD come agentes -an ti~"-arri tniicGs úteis, na Patente Europeia. 0281254, ds Setembro 7, 1988, assim coma outros compostos- de alquil-sulfona-mida descritas na Patente Europeia 0286277 1988« 0>8&27S„ ás outubro i Λ

em que R è alquilsulfonamido de 1 an Isul ton-amido ds h a i w perfluoroalquilsulíonamido de 1 a perfluoroalqu.il amido de i a ò á> alqui Isul f óííido de c* e/CDifiuS PS ttíl de alquilo lins nu 6 é.tOCTiOS s l : £»* ; »i j ΟΟΠ Q , tOiTiOS de car • banes,. á tontos de Câf bono? TíQS da caroonos alquilsuitona ou 3 6 átomos de =__a Don lj g γμΠ „ r ;W„ rju eia. ds alquilo 1ÍF lesr ou ram ificada de Ί a é 0, S, ou NR·-' oue K" & H O Li LU!*! a o s d s i a. ou ramifieads de 1 a. 6 -átomos de carbonc s sslsccionado CH.-, ou UHOH κ Het

_,4 . em que H e -m-foU ^(alquilo u1 a C , ) Ò 5— ’* -NHUU(s1qui1o Γ 1 ‘ ) γη ΐ 4*í . V-1 í f W.»V 1» O mn?. s Z é 0, S, .Cm ~ ~l ~ ou NR"“ em qtie rt s? H? alquilo C4 <d L.· ^ OU, O a. 1 q u i 1 su 1 f on ss i do de i a ò átomos de carbono e seus sais f arraac eut i camente SCSI 5. r

Exemplos de alquilo e,,g» alquilsulfonamidog sao m Exemplos de perfluoroalquilo como um grupo t i 1 o ;J etilDj sSo CFT? ou. parte i soproρi1 a C_..F_, » i 1 o» V a 1 o r ε s •1 para sao nitro e a 1 qu i. 1 su 1 f on em i d o com o meti 1 ?nte X é 0= Valores preferidos de Het de um grupo? o e butila* Exemplos de ; preferidos sulíonamido» ;o'

em que R1 é MO.-, ou meti 1 sul fonamido?

DU jHOH: seleccionado a partir do grupo que consiste em

em que R"7 é H ou me a c & x t á v e £ s«

•U J ÍU5 mac eutacamenis

Um outro aspecr qd presenrc invento sao os compostos N “· l 4—C 2 h i d r ο κ i — 3 ™ Γ {η o 111 (2—π u. i n d 1 etanosulfonamida\ 1 meti. 1) amino 3 propoxi 3 ΐ eni. 13av

N— Γ. 4-' C 3” L met i 1 < kr-quinol ini Imeti 1) amino J propo>í i 3 f en i 13metanosul f o-namida?

Im— E — C 3— E me ii £ tonamida? -q u i π ο κ a 1 i n i 1 me til) am i η o 1 o r o po x ilf &

Jmet-án u I— . i a fu x η o J —ã~ 14 ~n x t r o t e n ο κ i / '1 — L (IH-benz imidasol-^Li-i 1 meti 1) ítis' opanols !\! — L 4- [ 3·" l (1H- ben *. i m i d a. 2 o 1 3 f en i 1 3 me tanos-u 1 f onamida ? Ή i itj» r . iamxnoj- l cl γοκ i propo;·; i - -9-

í-Lmstil <2~quinoIinilmetil >aminQi~o~C4-nibro;fen§NÍ}"2“propânal 5 1 -- l [ 2-benzof ursni 1 meti 1 > meti lamino j -~.i~ (4-rtifcrof enoni) -2-propanoI z N-C4-C3-C (2-benzofuranilmetil >metilamino!-2—hidraHiprapaxi 3fenil-Imetanosulfonamida% 1-E (2-ben20Kasolilmetil >metilamino3~3~-(4~ni trof enoKi )—2-propanol p e 5su5 sais farmaceuticamente aceitáveis.

Deve ser entendido que a definição dos compostos de fórmulas (I) e (II) engloba todos os estereoisóraeros e suas misturas que possuem a actividade discutida a seguir.'Em particular^ engloba modificasçães racémicas e qualquer isómera óptico que possua a actividade indicada.

Isómeros όρ-ticos podem ser obtidos na forma pura por técnicas da separação. Por exemplo? uma mistura racémica pode ser convertida a uma mistura de diastereoisómeros opticaments activos por reacção com um único enanteómero de um agente de resolução por exemplo por formação ds sal ou formação de uma ligação covalente. A mistura resultante dos diastereoisómeros opticamente activos pode ser separada por técnicas padrão <s.g= cristalização ou cromatografia) e os diastereoisómeros opticamente activos individuais podem depois ser tratados para a remoção do agente de resolução*, por conseguinte libertação do único enantiómero do composto do invento. Cromatrografia quiral (usando um suporte quiralj, eluente quiral ou agente de par de ião) pode ser usada para a separação de misturas enantioméricas dirsctamente» Síntese estereoespecífica usando materiais de partida opticamente activos e/ou catalisador quiral e/ou solventes podam

Por exemplo, quando o composto de fórmula Cl) for preparado por um processo de adição criando um centra éptica então a realização da rescçlo usando um catalisador quiral ou um reagente quiral ou num ambiente quiral pode originar o produto como um único enantiómero*

Sai-s farmaceuticamente aceitáveis de agentes anti-arríimicos deste invneto são preparados directsmente por neutralização de uma base livre, Estes sais fisiologicamente aceitáveis podem ser formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos5 como ácido clorídrica, brómica, fosfórica, sulfúrico, sulfSmico, nítrico, metilsulfónico, acético, maléico, succínico, fumáricos tartárico, cítrico, salícíliéo, láctico, naftalenosulfónico e semelhante»

Este invento também fornece processos para a preparação de compostos de fórmula CI>= liais particularmente3 os compostas de fórmula (I) podem ser preparados por um dos processos seguintess a) reacçSo de um composto de fórmula

uíIí HNíR'1' jCi-LHst em que κ“~ e Het sSo como sxi ter ior mente definidos, para 'originar um composto de fórmula (I) em que Y é CHOHs ou ta) reacçSo de um lumρosLu de fórmu]

O

Het (V)

J

=-3.0 coso antsriorsente αβτιηαακ e t_ s um Qrupo ril- ou. alquil—sulfoniloni com um composto de fórmula em qus R" e

Hes facilmente separável5 e = g« um grupo corno p—tolil— ou metano—sulfoniloKi , ílli) como anterxormente definido, para originar um composto fórmula (I) em que Y é CH0p

J ou a; reacçao de um compc iórftiula (Iv) í_Cfs»u anteriormenLe definido, com um composta de fórmula *

(VII) em que R , Hs-t e L são coma anteriormente definido, para originar um composto (I) em que Y é CH,? ou ) rS&CCSD 08 Um uQfTiuuS lu dS TòrfíUJtj

cm _ 1 tríTí que h ri são como anteriormente definidí A) um composto de fórmula t L·

OU

D=CH-He }

J em que L e Het "iãO COílfO an realizada Eu b C l-J% ϊcJ 5.Ç wSS de fórmula ()i ) for U.SSdOq par eriormente definidosse; amj.naçaD rsduxivs quando originar um composta de redução um compos je t órroula

XV/Y>s/''N>‘CQHet

(XD do 3. reacção d c omposto uB fórmula íl)p em que X 5 Y5 R * s hí" e Het sSo como anteriormente- definidos 5 para originar um composta da fórmula (1)¾ ou

(ΧΙΠ) ΐΠ'ί i_|Ute? Κ “ .. X j. Υ r. w Bteít =-ãO CDiíiO sn Ler lurmsntfe? ds?f iisldOS 5 CDíTs Uni

Idéldo QB fórmula R ’ CHU trfiií qu.ír: H~ t «prssí=.=n ta hidrogénio υϋ 1quilo ds j _ cr x. i. _ ... i a -.j a tom ios de carbono| h) â!... 1 ]. S.lré.u d c.* Um CCHUpuS-tu Utef fÓF"iilUl3 (I) S/Π CjUs R~ ê ;3 fú .1 í ; n , , , , , , . ___ _i para o·;· igiiiar um c>._srrspu;s-co uorrsspunusn >..s αε icrínuia i i.) t-m que h ronsmiao ou um ê um qrupo alquil”, sril~, ou psrfluoroaloul 1· grupo psrf 1 uoroa 1 cjux 1-amido5 ou %} aciGiticaçao de um composto de fórmula C1 >para originar um sal ds -adieido ds -ácidos ou nou.tra 1 izaçso ds um sal ds adição ds ácidos de um composto de fórmula íl)s para originar uma base livre. elaçao com os p rOL eis5D3 a} e b) a reaoção pode ser ts real izs.da. à tempsratura aiiifoisnta ou com aqueci — vente inerte po 1 a r c orno um aicool« acetona ou mento num so. ac s t on i t ri 1 o = . ííuVo'' c.») rei «vau s.u~· utul us aua tí 5 u) s sí h) a rsac^ao pous 1___ ser realizada na presença de uma base adequada, conto di—isopropi amina5 trietilamina ou um carbonato ou um bicarbonato de um metal alcalino num solvente polar inerte»

Em r"'lrr i. St- criáJ -SOS P Γ~C ΟΉ-Sw 0 ) B) e g) a aminação redu [..iCúd S? 01" 0C tuada asando hidroqénio na presença de um catai. dor adequado como paládio sobre carbono ou cxanoborQ—hidreto de sódio de acordo com procedimentos padrãos e»g» usando um solvente âICOD1ÍCQ = 0 pro t-esso f) pode ser n O d en ien tenta* i te ry alisado ndo um ag sn te de r od ução como d x dor ano ou hi dreto de a luminio e 1 :ltÍD rii .iff* sol v en te in erte, 0 proc SS5Q h) pode ser rsa 11 .zada j tra vés de proc edimen— tos pau r ac s de ac i 1 acã Q na presença de uma h/T; wí.'. se.

Os compostos de-ste invento em que Y ê CHOH podem ser preparados por reacçao de um epóKido de s.rilo apropriadamente 5ub"=-ti tuido ooiíi a âiuina acetona ou acetonitrilos segundaria uecee-s-áris em sul vente como pr R1 R2HNv^Het

ch3cn25 - 80 °C OH R5cr^ v

Het

il uando Y é Cf-i 7,? os compostos podem ser prepar -ados po eacçao de Uffl ha 1 a to de alquilo substituído apropr ladamen ò uhs ti tuido com a amina sequndária necessária na 0 í~ 0 cope p ç S O U.íiu <ase adequa us em SO i VSii tas como acetona, ou aceton itrilo»

em que R% R% cloro ou bromo

O CsjihC orment definidos e W é

Es tes rkayen tss sMq QS?r B. 1 π?ΐ~Π T.Q conhecidos ou de outra f or/n« são r et t i ri e i ra/nsn te preparados oq j~ avôs de técnicas bem xonhee idas por aqueles que sã!o p©ri tos em química..

Os CGífípStOS ii ivento deu ^onstram acfci — a. r r í t m ,i c a. q i SíB.udO ΪΒ5 íados Bíti animais experimentai acordo com o pPOC©d ΐίΤιΟΓι t©' SGOU.. inia. idade an tios. Q Γ á O O -B

Cães Mongrel de ambos os sexos pesando 12 a 18 Kg foram anestesiados com pentaharbital de sódio (35 mg/Kg i.v=, com um suplemento de 5 mg/Kg/h) e artificialmente ventilados com ar ambiente (volume num minutos 2©$ml/Kg>«

Uma toracotomia direita foi realizada no quinto espaço intercostal e o coração sunpenso num pericárdio de origem, Eléctrodos bipolares para estimulação foram suturados à parede livre da aurícula direita e ao ventrículo direito*

Presslo sanguínea arterial e ECG de chumbo II foram medidos num registador de mapa e monotoriçados num osciloscópio. 0 coração do c'ao foi compassado por um estimulo através da condução de uma unidade de isolamento de corrente constante.

Limite de fibrilação ventricular CLFV) foi determinado durante um conta-passo atrial aos 255 Hg. Conjuntos da pulsações de ondas quadradas com 4-mseg de duração (50 Hz* duração de 200-mseg) foram entregues ao ventrículo direito por via do elêctrodo bipolar do epicé.rdio (prata contacta 1 mm em diâmetro e 5 mm de parte embebidos numa -matriz acrílica). Conjuntos de pulsações foram entregues todos os 12Q batimentos compassados e foram cronometrados para terminar com o final da onda T de ECG. Intensidade de corrente foi aumentada progressivamente até que a fibrilação ventricular CFV) ocorra. A menor intensidade de corrente que produz FV foi definida como o limite de fibrilação ventricular <LFV>. Quando fibrilação ocorre o coração é desfibri-lado em 10 segundos a partir do ataque de fibrilação, usando um desfibrilador carregado a 10 J. Depois da desfibrilação o animal foi deixado para recuperar durante pelo menos 3® minutos ou até que o ECG volte ao normal. LFV foi medido duas vezes antes tía

’ X 7 * admnistraçao da droga para prÉ—droga estável« >tabel isação de uni limite de CSes foram misturados- aleator intente o-ara receber ou droy-a tesLe ou u veículo pur via i.v.. An tratados com -eicu 1 o n3o mostram qualq: uer .sii©i i to signific ativo de LFV = A :apac idade dos agentes tes Típ para 8. elevação do limite ge raImante f s.cbí C DsP.O LUTiS inoi t l rJ _ tóU da c a pa c idade antifibr iletária iotencial 5 omo -3.Π XíBcí is tr 8t-Sd OS COfH VS x C Li i rv I" epetidas ; qu LaluUí=r su ;men to a p r ec i a.ve 1 de 1 pv 3 par Q O '3 Sv r V -££ c :ão de uma fracçãc substancial C ΟΓΠ 8. d roga teste qus d es f1br i1a _I_J ^ ao conta- •passo sinuoso. De sfibrilação tratados com veiculo e um τ enómeno 'tentativas não mostr conclusão é suportada por dos animais tratí espontaneamente e LIMITE DE FIBRILACaO VENTRICULAR EM CS.ES (n = ò s κ + D» Q« >

Uomp

Veículo de Pré-Drooa (o ma/kB) :ffiite de corrente em fibrilaçãou 2 a 6 animais desíibrileram espontanesmentí ELEClRQFipiQLQGIft.ÇftRDfftQfl

Os compostos deste invento dispõem de um perfil anti-arrítmico da Classe III= A actividade anti-arrítmica da Classe III foi estabelecida in vitro e in vítro de acordo com os procedimentos teste padrão seguintess

In Vitro

Maços de fibras de Purkinje livres com miocárdio ligado obtidos a partir de ambos os ventrículos de cão adulto foram seguros sem torção ao fundo de uma câmara de tecido de 10 ml e continuamoste súperfundidas com solução de Tyrode oxigenada a uma velocidade de fluxo de 5 ml/minuto» A composição da solução de Tyrode era ímM)s NaCl, 138^ 1<C1 4| IlgCO-,, 0,5? dextrose, 5,5 = A

•J solução foi arejada com 95 % de 0,-, - 5 % de CCL, aos 37*C„ A temperatura do banho foi mantida aos 37 ± 0,5OC, devido è circulação do superfusato pré-aquecido através de um banho de água termostaticamente controlado, imediatamente antes da entrada na câmara de tecido,,

As preparações foram estimuladas através de arames de prata revestidos de Teflon bipolares, isolados nas extremidades, colocados na superfície endocárdica tío miocárdio ligado, usando um estimulador digital preparado para entregar pulsações de corrente constante com 1,5—mseg de duração s comprimentos de ciclo de 30Θ a 1ΘΘ0 mseg» A força dos estímulos foi estabelecida a aproximadamente 2 x limite diastólico, e ajustado como necessário durante a experiência. Todas as preparações foram deixadas equilibrar na câmara de tecido durante pe1o menos i hora antes das medições terem começado. Subsequentemente, um mínimo de 6© minutos foram deixados para o equilíbrio com cada superfusato que contém a droga, antes das medições de pés—draga serem feitas.

J c.mpa i aços . :*. 4· m

antes e depois da exposição è droga.·. Potenciais equivalentes foram verificados depois de cada impaiação. de vidro cheios de capi tãncia neg KC1 toram elevada e meias células- de Ag/AgCl foram usadas como eiéctrados de referência => 0 primeiro derivado da acção ascendente potencial (tido usando um circuito diferenciador análogo.. valor iv ) toi max acouplado a um circuito medidor de crísta que retem ι registada ds V d-e 30 a. 7*5—íbssç. Vestígios de accão potencial e max " loscópíd de armazenagem. P|T| pirj ΐ Ç1Q? regisi I Lí3 de papel r005.1 ti VO iTi edidor de c r x — ta« toram αisoostos em mapa de

•:5l. tluções de estoque novas de droga fo para cada ex periência« Compostos foram disso1 d e s t x 1 a d a a uma'concentração total d s* x a Vé mg/mL i suosequen— temente diluídas a uma concentração final de 3 a 1Φ μΜ en volumes apropriados de solução Tyrods para avaliação» í id os i n c1uem: de ac t iva cão.

Parâmetros de seção potencial <AP) tíe evacuação íou volraqem (act)5 para além dos limi tes de AO · ( ij \ » aA* !t- -n Ja AD fU K V : * «Ui tóL? Qs? Hi pa ? medida tempo necessário a. repolar •íi >1· C; s C?.. Iii V v i; :“js -s; q ~&0 mV > e -80 mV < DAF 80' ? e ve 1-oc idade sscsndsn te máxima Um aussen to em DAP .. Λ que OV;> s ocorreu sem uma variação signi- max το2. considerada„ por deTinxcaocomo maicaçao

'max ficativa em V da actividatíe anti—arritmica da Classe III "xn vivo"» in vivo

J

ando 12 a i£ 5 f-·. M f or ain (35 mg/Kg i H V K com anestesiados com pentaharfaitai de sódio suplemento de 5 mg/Kg/h) e ventilado artificialmente com ambiente (volume num minutos 2ô€? mL/Kg). u CDr* aÇaQ ! TOi si-ípubtu a LUTí- a toracto; mza dir£i ta real is Ά ·”* da no quinto espaç o interçostal e suspenso ηι i/η ni»r .. ~...í j~ . Ί Γ árdio da origem a h 1 éc :t rodos S tçJ JL L. íZ* 1" ti J. cri Λ. tn· |_l cí. í** cá estimula r** iS í"i si sj n 1· “ — * w,=? is to for sAiíf sutura dos à parede livre da aurícula direi ia inferior o parto da oase do venxra-cuio direi'!:

Cada eléctrodo ldIulcseío continha ar da sléctrodos que consiste em i eléctrodo Ipo 1 i d f s em 2 eléctrodos de regi . s *c o o x po x a. r i-S !!j :atri z de acrílico rígida* 0 b ipo lo r! 0 B C. i ffl U. i. .¾ Ç estava a / asm do eléctrodo de registu mai s prãMisiiu,, que uu- vez estava a 1© mm do bipolo de registo di stal* Cada conjun e1õct rodos f o i orientada para esta r ρ ara leio ao βίκο da sua o de fibra epicârdic chumbo foram

Ff EsstóD sanguínea arterial e EUB de ri-Mimhr

J medidos num registador e manoioriz-ados num osciloscópio» lesnpos de conduçáo e períodos refr-; ários f oram medidos dur an La con . *«» cio de 3Θ© mseg * 0 cor acso do cSo .iador que conduz u ϊΐίϊΒ. unidade dB . trn- j isolamento de corn dos- atrial s ventr registados por um determinado ante! num dbciloBCopio uiqxuai e cu lo direi Lu (f%h.RP e VfcPP) í nii um regisraaor depois de de ti nt. ---A. \Á ti tó Ltrfl! *„ da auri. . .> cUH U stSr~í OB 8 ba por

LntrcKiucao de

S.~ foram de intensidade dê'ntiea (duas vszss o limite) s da ação i idãntíea / 2 mseg). 0 intervalo S^· -s„ fui oraduaimente inuí do em con ta-p S5SOS O0 ^ · *-—* **," p*"w gwlt < LÃO o e κ t re.-ss t í mu I o hou na indução de υ.ίΒΘ. rSS pQ' BH.S ρ Γ* Q p -iri Q -S Cl 3. te intervala 3,—HL· í .· fui considarado para. defxnir o período ctario eriçai

Tempos da condução siri-al 0 ventricular í lCA a !CV) .m medidos t ZUUÍU Li I . ΐ i r v alu os tempo su trs os 2 e 1 ec t r ag r amas stados nos S x t .105 distai e proximal do conjunto de eléctodos •egisto» 0 tOiYipO de actis f aç ão pa r a n fcf Í. 0L t r og r amas com complexo p r ed om i n an t eroen te b i f ás i c os foi considerado como O momen to qu iando o traço cruçou a linha os rsferericxa de ξero5 p sá r consoleKos trifásicos, ccsno o pico de maior def 1 ecção drogas seguint durante í ϊί·3. JÉ. i i a minutos

An ima is receberam xj CuiTipQ'--1.0 Lente μΟΓ xn j seção x = vAs ΐ o r a ffs a d m i n i s t r ad a s- curnu 1 a t,i vaíren te aos níveis de dose Ά -|s ·”. t; -cr „ -7 sjj, 10 mg/Kg« Cada d DOS foi administrada um período de 1 ss-tie e 1 ec t r o f i s i o 1 óq i c o f c agsíKs. i UUU=· !_«·=

Ui is iU Í.Í. do 15 minutos a segui f ÚO final i ia o cão COCO hOU 3. dose incr ementai s

Animais variação significo aumento no ERP qu foi considerado anti-arrítmica da t Γ*ά t-Sd os luBI VeíuUlu não mostra tiva dos pa rSmetros e1ec trof isi í acorreu sem uma diminuição signifi por definição como indicativo da am qualquer lógicos» Um cativa de CT actividade ,sin vivo".

Us resultados dos ensaios foram os indicados no quadr sequxn te1

" compassado aos 50© mse π i/035,u0 Β 03 10 mg/Kg bír urk inj©= ίν μη na

í i i 1 Da das Bi alógicas ! 1 i i i { í 1 i CcÍBS· Anests zlados (5 mg/Kg) i i 1 1 1 ? i I 1 Ϊ i i tíUL = Λννά ! S ? 1 5 í \ 1 1 ϊ 1 \ I r E KtaíBu 10 I t AERP j V£Rp i ACT j VCT 1 i HR | í Br ! i í Ϊ ! I i ? ! ! i I \ i 1 l í i 1 | \ 'r A i 17 i ~4 1 -3 \ «-'*7 /? í _ í 1 \ , 5 i í 1 1 í | 1 { { f | f s 41 j í 1 s 1— 1 ! I -6 í I i -20 s 1 J i 1 \ í 1 \ 1 • 1 1 1 1 I ? 3 i I 90 | •i Λ X -í* ! ~5 1 ! ! -“ci ! s f -25 \ s x .χ* 1 | 1 1 1 í i \ ί > t 1 7 l S 1 I ! I 1 { \ I J É \ l_ Ϊ 1 5 1 1 í % I * | *r s 1 í i 6 I 1 | I 11 ! -8 j i ! —i. i I | | W i 1 ! ****Ό f j í 1 1 \ 1 ? r ! i Q \ /Γ5 í 1 1 ! ~~7 1 1 í 0 ! t ^-~s~ ! 3 W 1 i í í ! ϊ ϊ í \ * i i 1 i s i I β. 2 j 51 | “· A- .* 1 ·: * | -Ai j 0 ! i __-~7. I x / I 1 1 í ! 1 Ϊ (n=2)| 1 I % 1 1 Ah ? Ϊ 1 1 I \ s I ! s i ! 1 i i í L s í ! ............. 1 30 I —A 1 \ ! f í i i í 1 —21 í í 1 -hC* ! 1 } f 4 ! 1 -7— i i í“: / 1 h s 1 í í I i I » L. _L_ i 1 i Ϊ I 1

Ddoi passao o aos 500 oseo» ift mq/Kq siTí cies an ss t. r i 2 i a d os s a 10 uri na

DOS-a.QO fibra ds Purkinge* V. ν< Μ.= faa.se do perfil de activida.de provocado pelas compos tos deste invento nos modelos teste cientificamente reconhecidos pad rão ac ima descri tos, ís compostos são considerado* ag en tes an t i-arrít micos ηo t ratamento d e arritmia cardíaca e d> t.Oí i ϋ úis"ízí car ac teri 2 aci as nn f~ v00— i--* - —*“w espasmos de artéria c cí ron a r i s 3* b Pa ra esse f i m 5 DS comDOStos podem ser administrado- oralmen te ou pa ren teral men Lsj &m f-i ormas de dubcuJcil! : compatíveis u.Oi*n t/Ί »t de admin istração , πι ·;ργ ~*l “” “** * sej 3 oral 3 in traperi too eal 5 in tramu seular, xn tr avfcffiQs-â, in tr anasal, SJUL C» 1 3 etc* A gama Cifcí dosa.o^m eficaz tí e t e r m i n atí a ?**; Ç~ç -zz_ modelos do animais TO 3. e-e Laus 1 scxd-a dEsus cero-a de i ->. cerca us 5 miiigr-ísmas por kiloqrama do osso corooral do hospedeiro (preferencialmente desde

Pr .0 mg/Kg/ ,g / x h v a, e desde esf ”u.a * J-i Ulr jí. tó l. ercis de 10 níy/Kg 1mente o a 2€» mg / Kg ) p = o a q a ser admin istrada num-a u em várias doses como necessário para a. libar t a.c ão arrítmica. 0 r~so ΐ íTíS Ufcf dosagem espec í fico par a um nder *á ua Xuada ? e ·= tad 0 pa to 1 òy x c u, yra’ vidade da ãO Π t t : trn f“ t Η~·"ί I ts_ etc= Administra cão oral é ada de dosage·: m liquida ou sò1xda em qua1quer d i s f un ç ão, tiim<: realizada com ur sa un i téria desde cerca de 5Θ 40® ► mi lio nama.s) ds* i η ored i en te ac c i vo —— c ou? ad j Livan tas necess-ár xos- para ÍÍ.WS oriu. OP.t forma convencionai como comprimidos-, câpsuias, soluções, stc = s que compreende uma revesf iiTientOj cooRprsssso = solufaiiizaçSo, posto ou color convencionais. Administração parentsral com formas de dosagem unitárias liquidas pode ser por via de soluções ou de susoensSes estéreis em meio aquoso ou oleoginouso. Veículo aquoso isotónico para injecçao é preferido com ou sem estabelizadores, conservantes e agentes de emulsão.

De acordo, este invento também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula <I> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um suBorte farmaceutícamente

V -sc e i t -á, V-S1 exemplos seaumrBS liustram prspsraçao um número representativo de compostos deste invento,

EXEMPLO 1 Dí-hidrocloreto de 1—CC iH—ífenziiaidazol— 2--3. Imstil jiTietii amimo j —3-- ( 4—n i t rof enox i) -2-oroDano 1

J

Passo I) Preparacáu de l i-μ· -Mi tr Dl

STΠ \—i ώ· r. >' p Γ Ú p*·· Π M

In íNP j de sódio (3® Π Õ 0 a 1HÒ i da a 111 o i. 24 mL 5 0 3 \d\ú uma. atmosf era de azoto iepoi .s foi dil Uida com iiiw i / esTí U rl·;·· ('l· a u ml.. / m_íx su x ci ο π hi íTíOí ) = A mistura reaccional foi agi •ã temperatura ambiente durante 48 água Í3@e mL) e orgânica combinada ficar turva» roí depois lavada com âqua \'£ κ l&à ma) , seca .........~........' ' 5 ' “ na íMgSO,), e con ’ Κ X. Γ* cl C T. 3. Q cri φ f* ÇT; Γ (3 a 1@0 mL)= A τ rac T 01. d 1 LU.ÍQB. C Gfíi psn cano até que começou. ri 8a nn χ 3 J_ .3 y .¾ Ω 5 com água C2 κ 1ΘΘ mL) p s .rada para origi nar 27 p 5 g de produt O % -3 Ί- /:; } forma de um óleo vermelho de pureza suficiente para ser usado passo seguinte» no í'1-!{'UM ri -( L-UL- .L ..... } » Õ* 8 ; J = 8 Hz; ArH)5 6 rt V / 5 4p65 Cdp 2H? , ^ Ô VH „ , i ç%

A uma SO1UÇâO de 1—p- nitrofenoKÍ-2 κ C3 ρΓυρδΠΟ í19 p 20 gp em c 1 oreto de metil ono soco (30 © mL) foi 1en tarns nts? âCiuD meta—c1oroper bsnZDICQ (2*4· »j 13 cí g 0 = 14 íííO 1 / u A mistura reaccional foi agitada sob atmosfera de azoto durante 48 horas» A mistura foi filtr.ada •e 0 filtra do fox u usiCen trado OtóT; originar um resí duo amarelo» T ri turaçSo dO Γ0:Η£ .duo amare 1 o CD éter originou 0 produto em br uto na torm ízi d 0 c r x stais amare 1QS Purificação por c roma tog ra f ia flash ori ginou 11 p 75 g C 56%) d produto na forma 08 um Soí ido amarelo cia ΓΟ^ P«T« Irf*».5 Cí Lr e RMN XH (CDCI_)s 8 8,15 <d, J = 8,2 Hz, 2 ArH)f'é,?5 (d, ã ~ 8,2

Hs, 2 ArH) ρ 4,36 e 3,98 <2m, -OCH^-CHJp 3=36 Cm, 1H, metino do οράκίοο}ρ 2,92 e 2,76 <2m, 2H, metileno do epéxido)»

Análise Calculada; C. 59,19? H« 5,875 N» 6,27 Encontradas 0= 59,51, Η. 5,84? N. 6,31 =

Passo 3) Preparação de 2-<Metilaminometil)bensimidazole 2~-Clorometilbenzimidazole (3,®® g? 18,®1 mmol) foi dissolvido em mefcilamina aquosa <5® mL? 4®% em pesa em Η„0) aos 1@0C sob Depois de 3Θ minutos, a mistura reaccional foi aquecida è. temperatura ambiente s agitada durante 4 horas» Aguai foi adicionada e a mistura extractsda com cloreto de metileno» A fase orgânica foi seca CMgSO^) e concentrada para obter produto em bruto que foi purificado por CLAR (gradiente de metano^/clore-ta de metileno) para originar ®,65® g (22%) de produto puro na forma de um sólido de cor parda.» RMN lH CCDC1-») % 8 7,56 Cm, 2H, ArH) ? 7,22 Cm, 2H, ArH) 5 4,®7 (s, 3H, 2,51 ís, MHCH^) »

Passo 4) Preparação de Di-bidrocloreto de 1-E(1H-Benzi-midszol—2—iImeti 1)meti 1 afflino3—3— í 4-nitrofenoxi >—2-propanol 2-íMetilaminometil)benzimidazole <®,459 qp 3,®7 mmol) foi adicionado a uma solução de 1,2--epoxi--3-( p---nitrofenoxi ) propa-no (®,6®® gρ 3,®7 mmol) em acetonitrilo <1® mD» A mistura reaccional foi agitada ao refluxo durante 18 horas, arreficida e concentrada in vácuo» 0 resíduo foi purificado por cromatografia (IS % de neOH/CH^Cl-), depois tratado com HC1 etanólico e com éter para originar ®,45® g <34%) os produto na forma de um sal de hidrocloreto sólido amarelo claro, ρf = 2®7-2®9°C« *

J

J RMN "n (DMSO- d c > s & B« áo κ o n “ " 9?2v He, 2H, ArH)p 7,73 {iií, 2H ArH)p 7539 ím ^ .&H« ArH)s 7,1 3 <d, J = 9=32 He, ArH)2 4,74 / c ?μ V «M* U il~.i l C-CH^-isi-CH^); 4 , 45 tífs largo? 1H, CHOH )s 4,í5 í m, 2H, 00¾ ) « 3 „ 4' e 3 5 3/ í íti 5 2H r, -CH uHCH-j-N-) p ·? o=: j í- sj i íj 3H, WCH^j) a IV C KBr, Γ-^ 5 r. “2 SíS / f..iM+ i —· v *. Iií i .· q 1500 C υ=Ν) = EM (m/e) 5 357 (ni-T 94%), 1 33 (í 00%) = An A lise Ua 1 c u 1 ada % .-** c./·. Lí « -~j'·-·' j *-4J 5 H. 5,16; M» 13,05 En c on t r adas C» 50,09 P Ha 5,02 S U= 13,Θ4=

Preparação de 3-~í(4-Amino>fsnoxI3-l-prDpena

J A 3~l{4~nitro)fenoxi3—i—propenos preparado pelo crocss-so do Εκ-amplo 19 Passo 1 ? <12?65;i 7©5é7 ramal) sm HC1 concentrado (85 mL) aos 0°Cj foi lentsmente adicionado cloreto estanouso C4S gs 212 mmo15 » Depois de agitação durante 2Θ minutod aos 55°C5 a mistura foi arrefecida aos 0°C e cuidadosamente basificada coro MaOH a 5Θ7„ A mistura nubelosa foi sxtractada coo étsr,, A fase

(MnRO - 1 = iL orqsnica tox oascoioraca (carvao nunsrai í 3 sec-concentrada para originar o produto <8?50 gp Sl%) na forma de um óleo amarelo que foi usado directamente no passo seguinte»

RnN iH (UDCL-Js -5' 7 r Θ5 (m s 4H » ArH)5 ò p 4 5,= /0 (Π!5 ixH4 CH.-jCf· 1=¾ > p 4 5 8Θ (d, 2H? OCH^í

Passo z'í Preparação de N-~£4-í2—PropenoKi) fenil Imetanosulf onamida

Cloreto de metanosulfonilo (5,06 mL: adicionado a uma solução de ã—C í 4~-ai!ixnu j tsuqkíj···-! “propeno agitada em piridina íB0 mL) aos S°C« A mistura foi horas e toi depois vazada lentamente em í S,, 11 g % 54 4 4ã ramal ) agitada durante 72 água-gelo 0 0 K t Γ B. C t S. d -3 C qííí éter = A fase orgSnics . foi 13. v & d a c oiTí HC1 IN fri .O £5 OSpDIS 8X tractada com solução de NaOH 1N« Pi τ ase aquosa foi e.C i. d Í f 1C SC3 3. €? 0 produto (9,05 qs 73%) foi prec i pi ia. d a. f*iw, Τι.-ΐί'~*{Π<5. QS \_IjTj uiw*_3 or*-Ãíiu.u«

J

RMN H (L- :DC1T) s .Jl 7 318 <d= d = 63/O Hz 3 Η π Af~rí} s 6 3 88 *. d 3 d — 8 ? 94 Hz 3 2H, A rH) § 63Θ® (ms 1H, CH^CH- •CH 0Í 5,40 «w** e 5 3 30 < 2m 5 OCH-- 0Η=-2 3 4,50 C íTt = , OCH-j CHUCHU ) » .il. jí. Anál ise C • - *ϊ _, , t _ r-díLiua ds c í C= 52 3 35 f H = 5p76p N = t> *| 16 Enco ntrad ώ ε Γ- ~,0 P.ft - i-1 U zt '—} J— -— -_· JJ 1 ! *s 5 3 63 5 N = Zj ^ “r *7 c i —r (4--Metanosu 1 fonamido} fenoxi .1 —

Passo 3) Preparação de -2 5 3-propenoíí ido

Ácido fO~c IoroperoKifaen zoico (12=16 g g /Θ,4o iTs-riol) foi adicionado a uni a soiuçáo d-ε N~C4~í2~prQpenoMx)tenil3nietanosulTa~ π a rn ϊ d b. (S, 0Θ q 5 35 9 24 mmol) em cloreto de os ti 1 eno (120 mL 5 = A Π i_?X "Clrí -jâQ r*tefTi.tAXO^ ^rfSlSCXOSs vr? mistura fai agitada durante filtrada» UoncentraçSo originou o produto em bruto que f< purificado por cromatografia flash usando

J RMN lH CCDC1 ^.) ϊ- 5 7,17 •3 5 93 H; Hz? J„ d 2H ArHí 5 &, 9y ¢. d , Q . 5 / Γ1Ζ 2H = ArH) f 6,4Θ (s largo5 NHSO^CH^.); 4?2Θ Cdd5 2 = 98 Hz5 ÍH3 CH„ do epoKÍdo)g 3,9Θ Cdd? H C m s 1H 3 C-H do epóκ ido) g 2 ? 94 DCH^)= b578 Hz 3 CH.-, do epóxido), : 3H, NHSO.-iCH-») § 2,90 e 2 = 76 A er cr Λ IV ÍKBr)s 324Θ (MH) EM (sTi/e) s 24-5 Í60% cie M ) = 164 {100 %)

Hnalise LsiLUifios; C= 49,0/¾ H= -.j = ó9? N= 5,

L.· a *17 - 57 5 |-{. Kl εζ í Ο-J* SJ

2-{Metilaminometi 1) bsnzimidasQ 1 s, preparado pelo (0,993 gs 6,16 fflínol > TO^

J adicionado a uma solução de 1,2~epoxi~3~Cp—ísetanosulfonainidofeno- prDuSuXíTífcfnto do h K fc.>lTi μ 10 1 , Pa.bssD kí)propano \ x 3 o y j o, rsacciona1 foi agitatí 1111 r a d s s. o vácuio» 0 (1 ç5 u ϊ òr, íò niíiiol) sír acetonitrilu í 12 mL) η mxsmra a aos Θ°C e uxd com éter quecxoQ par. ΤΟ» p a T a •í /. rrxa e secos sod vâcut produro analioxcamenos 1. KMM "H C i/MSO~tí .* > ϊ S 9,33 (s larqo. 2H ? η rH í 5 /,10 Cd, d ~ 9 3 02 Ho 3 2H, ArH)s / 3 09 Cfiln 2H? ArH)5 L· OQ f a ♦. *-í g J = 8V6 Hs, 2H, arW). ã 9" 1 ei U.* ? 3 .J ·. :? /_ Jj ». largo. 1H, OH) 5 3,95 (m3 2H, n~i-l ,> s 3 3 / 9 í s e iTí j ·. 5H 3 e .C HDH), 2, CiO ( 5 „ 3H 3 r4HS0.., ÇH__) t H (m, 2H, CHOCH^NCH^ís 2,27 <5, 3H, NCH^) --1 _ _ IV (Ktír, cm )g 3290 CNH) a EM íffl/e) s 405 C MH‘, Í8 %) , 13Í ( 1 00% An á 1 i se Ca 1 cu 1 a da P EC’/_ /j -p „ H= 5,98? Hr. X 3 r. b;D Encontradas p *sj A /?. a w a q g H, 5,94? it 4 "? f*W iOjOi

EXEM

Di-hidrocloreto de í —Llietil ¢2-cminolinilmetil)airiino3—3 — 14-—ΠΧ tfQfsnoK-i) ~Z~orop5no l > Preparação de ' v rÍ0 t~ X 1 aSfl! xnousetx 1)quinolina Hid roc1oreto QS C I Oi“ orne tilo Liinolina (3,®Θ qs 1 < οι suspenso em i metilamina aquosa i 4® rflL. s 4® 7L siTs peso s· i 0°C sob uma S. t iííOS f 8f B. Kf Depois de 2® minutos miatura reaccional fel aquecida à temperatura ambiente e aqitada duran te ΠΟΓ·5ϊ:·β A !!! X Lura JZ, 4 _! 4 "i iUl UXi. uida com Âtti 13 ‘ ·; b extrcãC tada com cloreto de meti leno , Os ext ractos orqSnicDi a for iTí ,, t (Mq EO _ ) q consenti radas para ori .ginar 2,22 g f P2%) ds nrnrf r* * uto ouro na forma d e Lu ff ò 1 bd >_ as L an ho. /? 44 (d, CH - r4HCH-.·) § DCI s & 8 5 ®8 Oii, 2H, ηγΒ> p /,/8 ttí, d — 8,11 Hi= 1B, Ηλ xna)p 7 ,67 (m, 1H, ArH) p 7,52 Cd, J = “ ?,®3 Hz, 1H= ArH)ρ J = 8,72 Hz , 1H, H_ da quinolina } ~ H- n K-‘Ò \ H .£H n _ ·~ crsr p i 5 50 ts, 3H, NHCH^ > .

Passo 2) Preparação de Di-hidroclorsto de i-CMetilí2· --quino 1 mi i ) antino j~-3— i. 4—n.itroísnosi)—2·—propanoi 2- C i lati la min osnet il) oui ad x c io n ado a ! á m a D1 LI çSo de 1, prep ar a do pelo pr oc ed i men t o d ο E fitíno 1 ) B m aesti anii Γ X lo í 1® ml_> = ao r ef 1 lixo dui rant 0 Isá hora s - arr nolina (1,/6 gp 10,22 mmoi > foi 2—epoxi—3·" ( p—nitrof sno;<i) propano. resíduo l OI pui ritiçado por croma MeOH — C e depoi s tratada originar ®,51Θ g Cl3%) o0 produo cloreto SÓI ido branco, ρf = 154” emplo 1, Passo 2, (I,@0 gs 5,12 ; mistura reaccxonai Tox aqitada fecida e concontrada. in V3CUQ» 0 ografia flash em colun a \ o/c d b com HC1 etanólico e é ter para i na fοΓϋι a de lífu sal de di-hidro— Í ϊ—* / ** í—· κ RMW Vl i-ÍH:Hz, LH, (DMSO-d.) ò' L·} ,—i —.

í 10 ? 27 π y 3. Π 01 X Π S ) S

J C Lr 5 J — 6589 Hi 5 ΣΗ 5 ηγΗ ) 3 / ,82 CMp 1H? ArH) 5 7 r. / Hz s H da quinolina) % 7,67 Cm, 1H, ArH) 5 7, <57 Cd, 3 HCM# 5 7' /8 \‘5; J = 55ô4 Hs, 2HS OCHr-.) -—*11 , ·' u , >JKf 3 - 8,43 ΞΗ, ArH) § 8503 , J = 8 5 4ò (ns 1 arqo, tH, CHOH) s 4 = 12 Cd„ 35.50 e -5?3ó (m? 2H5 CHOH—CH^—N) 5 d,©! <s. IV ÍKBr, cm )5 3260 CNH ) EM C m/a)s 360 C MH‘)„ E n c on t r a d a s i4 5 uo 5 H, 5 s 27 5 Vú « 9,54 5 5 H = 5,58'5 M a 9,1 Ô a * *

ΕΧΕΗΡ Μ— r s$— s_q— ι \ ζ~y u χ π ο 11 η 1 χ me r ι ι ι meti ι agi inoJ—r—ηϊα r ο ;·; ι ρ r ο ρο

κ i 3 f sn i 13 me tanasu I f anaíititiU S-CMetilaminometil>quinaiina preparada pelo procedífiien- ísL ) jsul f onam ido . X O jí. i: P aí Osisture. r“0-5u f“B TSC X uS B i a uma solução agitada de I .) propa.no, preparado pelo procedimento do > 33 (2500 gp 8S22 mmol) em acetonitrilo í!2 mL>,·. A mistura reacciona. I foi aquecida, ao rsfluKO durante 18 horas* ;rada ín vacuo,= 0 resíduo Tui purifiçado em coluna í10% H 0 hlsafli j~f — ci- 1.-,01.-,) e d ui’. i!· o de etilo/éte f·™ "f .1.1 i. r-s d e. SPC-3. SOb aquecido para originar l5ov g \44c; os proouro analiticamente puro, p.f. 118~Í20°C, na forma de um sólido de cor parda.

RHN XH ( UMSU —d.. ) s .¾ Vr ~ Cs5 IHy NHSO^C H^> ; R.. 24 1H, H d a qui no1ina v ·-* f 0 / . ,94 ÍÍB; 21 -j- ArH) - 7 * T / <m? (ti ? U ““ 8 5 32 Hz 5 1 H r, H da quinol: : -- :Λ\ * y íz* y n i íTl 5 ÍH ú W jj '*- ? í Hz ? ~μ ·*“* * jí ArH) 4 è ?S4 Cd5 J = 8 ,93 1 íju. 3 2H 2H , ArH)ρ 5, ΘΘ (d largo?, IH, OH) p 3,96 (m? 2HS OCR-,)? 35.82 Cm5 3HS CCR-NCi-R ίο HO H ) s 2,87 (ss 3H5 NHSQ.-.CH-^.) s 2,61 e 249 (CHOHCH^NCH-y ) jj 2,28 {s, 3H, NC1-R) IV CKBr, cm"345Φ <0H), 318Θ (NH) „ EM (ia / sj s 4· 1 ó

Análise Cale :uladas C„ 60570§ H, 6 ?, Θ6 s N. 10,11 Encontradas Lr s Â-.fA A ;A * '—· »3 *—· *-* 5 M a ?;,£>» s í a w n t-uí t; M. 9,85.

EXEMPLO 5

Hidrociorslio dg 1"~l (2-~Benzoxazplilmetil)metilaiainQ — (4-n i i. ro f gη o x i) p r o oan o 1

J

J

Passo 1) Preparação u Cif \ Clorometí1)ben ZDkSSsjÍS Uma mistur a os o~ amin o f sn o 1 ( ^ fí - 36 ? 6 mm-ol > 0 hidroc loreto de elor oaceti midato de etil Q { S 5 68 yI 34 5 98 mmo 1) »33iTt etanol C >|^í *) f ni . aquec ida ao reflu. o d u r ante 18 horas» A mistur a rss.cc iana 1 foi a r r e τ ec i d a. a. tsmosratui ra ambiente © acuo, diluído •iietllenu e flQVãffjfcíj J !_0 f i1 trado = 0 f i1 trado de mo foi seco í Mq-SO „ ) e A·*» concentrado para origí nar produto na forma de um óleo castanho que foi :e no passo seguinte» 1 í 5 / »' Η : ϊ Ϊ :T X H== ArH) i 7 ?56 <m? ÍH? ArH)s 4,76 í 5 filtrada em vácuo» D filtrado foi concsntrafl com cloreto de cloreto de snetile? RMN “Η ξCDC1 _j,> 2H„ CH„C1>. 2) Preparação de 2~(Hetilaminometilíbensoxssoli

J \ « / * d i ssq 1 v i d o em X. .1. I CT: ifi 1.Π -PT; aquosa í 40 mL s 4w% =?!» peso síu H .^0) aos 1S°C sob uma a , CíííGSfera de a z o to r. De po i s ds 20 minutos,, a mistura reacc ional foi aquecida k temperatura ambiente e anitada Qí í |·— Ο n f-p

J i hora .·, H m i tu ra i u i diluída com ágc ctada com cloreto de meti 1 en .o» A fase oi rg-ãnica foi seca uiqBUjU 0 concentrada para oroduto n? τ ·“· — D X pLí Γ* X Τ X i_. Sj e iíeOH/t ) para arig ia de um óleo a φ -3. r s 1 o -

iísSU íV-HsnzoXi de Hidroclore-io de lilmetil) meti 1 aminoJ—3— (4-ni trof ermxi > -2-propanol

J

•J '2— CMetilasminometil) henzonazole (1,36 g s 11,53 ffiffiol) foi adicionado a uma solução de 1 ,2-epoxi-3-í p-nitrof enoxi > propsno, preparado pelo processo do Exempla 1, Passo 2, Ci,5 q§ 7,68 inmol) em acetonitrilo C25 mL>« A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 24 horas e depois apitada à temperatura, ambiente durante 24 horas adicionais» A mií 0 resíduo foi purificado por crom; depois tratada com HC1 etanélico produto puro na forma de um sal ds çado, p = f» 214-216 °C» tura tox concentraoa an vácuo» 0% de MeOH - ) ? inar 2,12 g ( ~7 Ç) % } d s ffgt O sólido e sbranqu χ — RMN ~H f i/MBD-d , )s S 8,20 C d, 3 = 9,13 Hz, 2H, ArH) ií 7,84 ( j-| *^ = 7,67 Hz? = ft4ÍD 5"i7 _ 1. Η ς ArH)s 7,8=0 Cdd, 1, = “1 ‘1 cí,5Θ- Hz, J 1,25 H 2, 1H, Ar H >, 7,50 Cm, 1H, ArH)ε 7,45 Cm, 1H, ArH) 5 7,14 EM (rrj/ 0)5 350 ' MH ·* -

Análise Calculadas C» 54,96? H. 5,12 = N. 10,67

•J IH ;i UHUH) CHOH-CH.-,Ν Li OU 1 ΐώ π Â-! · = A rH) 1 4,8/ (s, 2H, C—CH^NCH-)^ 4,50 Cm largo. :: *"a* a S. ϋ / «.1 \ Li « J - 4,77 Hz, 2H, OCR-,)? 3,54 Cm, 2H, f a O = (3 r 3 =H» NCH-y) =

IV

31 éi0 ( OH

NH ncontrana5 r- 5535~ H» 5,ils Hu 10,68» \

hXhnPL-O ò < 2—Benzofuran iImeti1> meti1a»ino3—2—hidroxipro—. milfgpil 3.metan,psul,fOTamidq

J

Passo ií Preparação de Benzo fu r an-2-sne t an o I

J

Diborano 1 Molar em tetra-hidrofurano <61,6 mLs 61,6 ml) foi adicionado gota. a gota durante 10 minutos a uma solução agitada de ácido benzofuran-2-carhoxilico (5,©© gs 3©,S mmol) em tetra—hidrofurano <50 ml) -aos Θ°0, Agitação foi continuada aos ©°C durante 3Θ minutoss depois a temperatura -ambiente durante 18 horas» A mistura reaccional foi extinta cuidadosamente por adição lenta de THF/H„0 1 s 1, e extractada com éter» Os extractos orgânicos foram, secos CHgSO^) e concentrados para originar 3,58 g (78%) de produto na forma de um óleo incolor, RMN ΧΗ CDMSO-d^) s Ô 7,57 <m5 2H,. ArH) p 7a27 <mf 2H, ArH) p 6,75 <s, 1H, CH=C-)b 4»5B ís, 2H, CH^OH).

Passo 2) Preparação de- 2-<Cloromet.il) benzofur-ano

Cloreto de tionilo \5r, 14 mL^ 70,46 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de benzofuran-2-raetanol <3,58 gh 23,48 íTíhsdI ) e piridina (10 gotas) em cloreto de meti leno <60 mL>» A agitação foi continuada á temperatura ambiente durante 18 horas, A mistura foi cuidadosamente diluída com água e extractada com cloreto de metileno» Os extractos orgânicos foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso, secos írigSO^) e concentrados para originar o produto em bruto que foi purificado por cromatografia flash em coluna <1©% de EtOAc/hexanos) para originar 2,77 g (69%) de produto puro na forma de um óleo amarelo» RMN1Η, H CCDC1 ií __

Km$ HrH.j I, CH„C1).

j. v / í m, 2ri „ ArH) a

Passo 3) Preparação de 2~ CMeti 1 aminometi I) bensofura.no 77 g ρ 16,6-3 mmol) f 0. 40 % em oasa sm H_0) ao de 10 minutos, a mi stu.r 2- (Cl orometi 1) -henzo.f urano dissolvido em meti lamina aquosa. (40 mi 10°C sob uma atmosfera de azoto» Depo: reaccional foi aquecida à temperatura ambiente e a agitação foi linuada durante 72 horas» A actada com cl ore' to ds met [Q, ) gs c on c en t rad a para ori . snc i-ir y cu ixi purificado por croma too raf ia flash em coluna (10% de MeOH/CH._.Cl.-,> para originar 1= 00 q (37%) de produto na forma de um óleo amarelo claro» RMN ·*Ή \t;DC 1 — í s S /,4S (m, 2H, μγΗ) ρ ? ,21 im, 2H, ArH) p 6,= 56 is, «j * * * * * ’ * * 1.H, CH=C-)s 3,89 is, 2H, CH^NHCH^) 5 2,47 is, 3H, NHCH-) .

Passo 4) Preparação de N~-C4-l3-C (2~Benzofuranilmetil >-me t i11amiηo1—2—h id rοκi ρro00 κ i 3 f en i 13 me tanosu1fonãmida 2~<Metiiamiijuusetii )bentufurano (W,v2/ g, 6,16 íhshuI) foi adicionado a uma solução de 1,2—epQK-i—3—ip—metanosulfonamidofeno— κι)propano \ i,a g, o, lo mmol , em acstonitriío (12 ítíL.;» h mistura

Mnatotron ís*.i rei· as Vezes oara 1 'originar um ó1eo Πί ~i--- 0 e éter D3.CB. orininar 0,640 q í 25% rsacciona! foi aquecida ao refluKo durante 4b horas, concentrada in vacao» 0 resíduo foi purificado por ( X V300 rlsOÍH/ CH„C 1. } cJlí&3 vq30 tratado com HC1 etanólico e éts produto puro na forma de sal de hidrocloreto sólido branco, p«f. i·

Hz, 2H, ArH> s 6,88 (d. 93 Hz, 2H, ΑγΗ)η 3 * 6?©2 iro largo, ÍH, 2Ç (πί larga, ΪΗ,

J

J OH)g 4565 Cs largo, 2H, -C-CH^NCí-i^>5 4,41 s CHpH)ii 3,91 <d, J = 4,98 Hz 5 OCfci,) ? 3 5 34 Cs? : <m, 2H, CHOH~CH?N) « O J57 — X t í s = 3H, N CtL. » / a IV iKBr, C Π5 ” ) í -.ià 2Θ ΪΝΗ *v I ESI iro/a) s 4Θ4 í m'1”) j *?*· 4 ( 1 0 0% ) » Análise Calculadas Γ; ~',ã « *—-· 1 5 48? H. 5? 71 % N. 6,35 Encontradas t~i CT Λ Lr n ? 40 jj He 5« Õ*i* 'fi W« £> « XO 3H= NHSO^CH-r) h

EXEMPLO

Hitirocloreto dg 1—Γ ( 2—Ben 5 o f o.r an i 1 meti 1) meti lamino3— -3 Ί 11_ δ_ΓΟ i SFílíx X / .-*· ~ 'μΓΟυ·ί.πΟΪ 2-{íiet i 1aminometi1íbenzofurano, preparado pelo processo du h. >; em μ 1 o 6 .! Passo 3 ? í Λ V W 5 99 i g s 6 p 1 4 HííTiU 1 1 ! USX adiei i-itíc&duí a u.Hia sol uç 3.o de 1s2-epoxi ( O—?"f χ t. r o f εη o x i) d r o pan o ? pre parado pelo pravesso do E X emρ1ο 1, Pas 50 2 í. Θ ? 6<3Θ g, 3 j Ô / ϊΤίΐΤιΟ 1 ) e si a estoni” trilo (1*0 mL ) « H ITiX stur a reac cional foi aq itada sg ?·-^ “f 11_; 0 d u rsn t.s 1Θ i~iQ. J«S c, „ ^ j*" i" (S t sc ida s concentrada in vac ud 0 resíduo purificado por cromatopaf ia flash etn o ‘ΠΠ \ __ 3 ut? pais tratada com HC1 etanólico A jL π a r & jj O y v 66% > i de sal de hidroelorota puro i lo amarelo c laro? o=f= 208-209*0= na (5% de i éter para torsta de utn

Rfih4 “H (DMSO—d,)s S 1.Θ344 (s largo* 1H? NH >p o42@ (d, d = V,,2tí Hz, firH)5 7,72 (d« T _ li — •y L~Z / ρ ---7 Hz ? 1H? ArH) ? / „61 (d, -3 — 8,28 Hz 5 ArH) = 7S39 \m 1H, ArH'} o *7 30 {m 5 1H, ArH)s 7,25 <s, 1H ~ ·' 3 7,12 (d? J = 9, y A Hz, 2 ;H ts R rH> ? 6 512 ís lerqo* 1H = OH) í 4 _ Ap, ís. 4 * 13

J k!Hs C-CH^NUH-) ?! 4 .j 49 4 r< 3/ í»i Laryo 5 1H,, CHuH) ρ -51,'àh Hz, UCHi-,) s 3,39 s· 3?2v (in, 2B? CHuB—CHx,—i'·-!-·5 NCH-.-> , IV IKBr 322Ô CNH‘) EM íffl/els 356 ÍM! ) , l-5l (1ΘΘ%) =,

HnS.i 135 Calculadas L-* 3E' fff9?, H« 539s Encontradas /61ώ

“Ys- MPi f rirLU u M— £ 4~ C 5— £ Me t i I C 2—g ti í π ο I i π í I me tí I) am i η o J ρ podo k i j f gn i 1 isism su i iQnaaids

Passo 1) Preparação 2-EN-E3-( 4—Ni trof enoxí ) propi 1 Jmetil5minom01i I jquinol ina

J uma suspensão de 2-(mati Ismlnoíneti i )quinoiin uí a |3e 1 u p roc ed i oen to do Exemplo 33 Passo 13 C3567 gn 21 iodeto de sódia <2, 78 gn 18.j5è. fflsTiO 1) , e ca r to πaoo O ( *3 :: π η 13E* = 2í mmol) em ace tonitri lo C8® mL) ίίππϋΐ / 5 DOtâssi ad i c i ar» ad o é te r d e

orop ropi . 1—4~n i trofsn i . 1 o C 400 g = .ada aos 80°C durante a noite, con • W B da e dividida entre 1 ode I*··.- ΓΠ -UU-. s acetato de e tila» A f a argSi nica foi lavada ccmTí sa 1 sTioi ΧΓΒ. sec a. íMqSOjj), 0 canc entra* para obter um óleo = Q produto toi pur i f i c ed o po r γ*·ϊ λ n / ULÍih \ 1Θ7 MeOH /CH7C17) para or iginar 2,34 q ( 36%) de produto P uro Π-5. fon de u.rn óleo acr*a.relOs RMN ΧΗ CCDCl_)s δ 8?2 - / 3 9 í ui 3 4! Η» H da. Qtii nolina) s 7 5 7 C m 3 O! H da quindins) $ 7?5 (c i 3 3 =6 Hz , 2H, p. Γ P; } 5 á 8 (d ·* f . ? U “ ϊ-/ 5 ^ H' h rH / :;i 4 j 1 < t ;i J = 4 s 8 Hz 3 2HS —Q{ / 3 3 a R {-= 014 -MCK-,) § ·— ·£* ? K XL γ d = 4 Hz ρ — i~) 1 2 3 35 C 3 3H 5 yrw ^ s ' * *~r * 5 4^ J *£·* \ ÍM , -CH^CH-jCi-L-)« )

Passo j~f f·" t:1 'Ο Θ. re.C -ão

metilaminometilj-quinolina

Uma mistura de N™ Γ (4—nitrofenoxi)pcQpOKitmetilllamino— 1 ina < 1 5 Q*7 .-j « • · w ~ 5 5 61 mmol) _ jrv _j_ — _s C7 xJ ία ci cf i U /C (®5Í9 eti 1 o C 4Θ mL) num r ea.C ΙΟΓ de Parr foi c a r req ad i dsix ada duran te a. noite. A fnistur-a fu i depois 15 Siu :om através Solka-Floc concentrada para originar 1 ,tíó g < 1ΘΘΧ) de amina na' forma de um óleo amarelo que foi usado directamente no passo ssguxnxe» RMN * H í ΓΠΓ ·. ww·-· I ~ S 8 ? 1 í. Ilí , 2H , H da q: uínoli I !i=í ^ «: / - 7,4 \ H! r« Γ: l l *t« ϊ tj H da qu x Π Ο X ina) ", 6?7Θ < C? X S.r*LfO Λ» f t is l Η Γ ri / t; Qír ( t = j = St O »’ 3 w U-* -OCH„ -} 84 Í5, 2H, N--CH i — \ - 3 = 38 <-=. lar 'Q Q ^ V'!"1 3 **** NHL,) i 2 íj 64 { *f“ *· íi J — 8 H \z = — CH._, -N- -) p *í i c: - —' H •y? í l y -HCbU > 1,97 ( ϊΤί q *«* * 3 L>|-] -ri-j ~γμ-!~'

Passo 3) Preparação de N-L4-C3—CMetiH2-quinol ini Ime— ti1)amimo]propoxi 2feni1Jmetanosu1fonamida

Ulureto de metanosuifanilo <®5b2 mL s 6, /.5 mimai) foi adicionado g-ota a got a a uma solução agitada de ÍM~l (4—aminof eno— κ i) ρ r o po x i C íris t i 1 3 J SÍFi X nomeiilquinolina <1,8® y P Ό » á í iTiiTíO 1 ) SiTi 05 0*1;* A mistura restx 1 tan te foi agitai .e durante a noite» A r e a c ç a. o f o i e xtinta g SK t TSC tsds COiTs acetato de eti lo. A (nuSOj)? descola rada (carvão ÍH insra1 m tra Ow. par a. originar a produto em bruto que foi pur if ic ado roma totron ( 5% de CH ,ΟΗ/CB^ClU para ori η ϊ nar ®»88 0 de Ufu que foi tri furado com éter/he: ϊ-f .¾ Γί f”í Q.45 f & . formar um sèl ido

Ur CU ILU « P;^ U “tíò ~'u =

J

N-E4-E3-EHeti1< 2-guinoxalinilmeti1? amino1proseai 3feni13 metanosu1fonamida

Passo í) Preparação de 2-”(BrQmofiietiI )quinoKalina ft uma solução de- 2-metilquinoKalína (2©,& q s 155 mmol) e peróxido ds bencoilo <3 g;; 12 mmol) sm tetracloreto de carbono (80Φ mL) foi adicionado hidantoina de 1 ?3-dibroíno-5s5—dimetilo <22 q5 77 mmol)» A mistura resultante foi irradiada com uma lâmpada C 2Θβ watt) durante 1,5 horas» A mistura foi arrefecida, filtrada, concentrada para originar o produto em bruto que foi purificado por CLAR (hexano/EtOAc 4sl) para originar 14,0 g de produto de monobromometilo <40%) na forma ds um·sólido cinzentos

RflN AH (CDCl_»> s 8 9„0Θ (s, iH, ArH) s 8,1© (m, 2H, ArH) ? 7,8© Cm, 2H, ArH) 5 4,72 ís5 2H, BrCHu—Ar) s e 15 ,© g de produto de dibromQ·-

nsetilo (35%) na forma de um sólido castanhos RMN *H (CDCl-,); S > 9339 (s, IH, ArH)f 8,15 (m, 2H, ArH); 7,90 (ffl? 2H, ArH) § 6,76 (s, 1H ,j Br^ÇH-Ar).

Passo 2) Preparação de 2-íMetilaminometi1>quinara1ina 0 2—(bromometil )quinoKalina <3,© g 13,4 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de meti lamina <3Θ%) em etanol (100 mL) aos 0°C« A reacção foi agitada aos 0°C durante 2 horas, concentrada, e dividida entre i©% de carbonato ds potássio aquoso/acetato de etilo. A fase orgânica foi seca íMqSO^), descolorada (carvão mineral) e concentrada» Purificação foi conseguida por eiuição da amostrai através de uma pequena tampa, ds sílica para originar 1,80 g (78%) de um óleo castanho» mm lH ÍCDCl^>s S 8,85 ÍS, 1B, ArH>s 8,10 \m~' 2Η3"ΑγΗ)ϊ 7s73 ím, 2Η, ΑγΗ>| 4,15 <s, 2Η, NÇH^Ar)? 2,60 (s, 3H, NÇH^).

Passo 3) Preparação de éter de 3 -1 o tí ο ρ r ο ρ i I - 4 - n i t r d f e n i 1 o A uma solução de 4-nítrofsnol < 1®,® g§ 71,94 mmol) em tetra-hidrofurano (1ΘΘ mL) aos &°C fax adicionado trifenilfosfina (22,ò q |í 86,33 mmol}, 3-iodopropanol (16,73 g ρ 89,93 mmol), e distilazodicarboMilato <14,3 mLp 86,33 mmol). A mistura resultante foi agitada aos 25 *C durante a noite. A mistura foi dividida entre salmoura e acetato de -atilo. A fase orgânica foi seca e concentrada. 0 resíduo foi triturado com éter/acetato de etilo 8sl para induzir a precipitação de 22 g de óxido de fcrifenilfos-fina que foi separado por filtração. 0 filtrado foi pré-ahsorvido em sílica gel e cromatografado em flash Chexano/EtOAc 5sl) para originar Í7.5 g (79%) de produto sólido branco. RMN Vi (CDCl-j.) s S 8,22 (d, 3 - 8,2 Hz, 2H, ArH) $ 6,96 (d, 3 = 9,® Hz, 2H, ArH) ρ 4,15 ( t, J = 5,8 Hz, 2H, OÇiw | 3,37 (t, d == 7,6

Hz, 2H, 2,31 (m, 2H, CH^CH^CH^I).

Passo 4) Preparação de 2-CN-C3-Í 4—Nitrof enoxi ) propi 1 j~ metilaminarasti1jquinoxalina A uma suspensão agitada de 2-(metiIaminometilIquinoKa-lina (1,1® gρ 6,35 mmol) a carbonato de potássio (0,88 qs 6,35 mmol) em acetonitrilo/etanol 2sí (4® mí_> foi adicionado éter de 3-iQdopropil~4"-nitrofsniIo (1,95 g| 6,35 mmol). A mistura resultante foi aquecida aos 85°C durante a noite, concentrada, e dividida entre acetato de etilo e 10% de carbonato de potássio aquoso, A fase orgânica foi seca CHgBCu), descolorada Ccarvlo mineral), e concentrada para originar 1,86 g (83%) de produto na forma de um semi-sólido amarelo que era de pureza suficiente para \ -VÚ

ser usado no passo seguinte. RMN Vi ÍCDCL-f) i 8 8,95 ls? 1H, ArH) 5 8,1® (d, J = 9,4 Hz, 2H,

ArH);; 8,® Cm, 2H, ArH)g 7,72 Cm, 2H, ArH)5 6,76 Cd, J = 9,8 Hz, 2H, ArH) p 4,®9 Ct, J = 5,4 Hz, 2H, 0¾}^ 2,67 Ct, d = 5,2 Hz, 2H, ÇH^N)? 2,41 Cs, 3H, ÇH^N)| 2,®5 Cm, 2H, CH^ÇH^C^).

Passo 5) Preparação de 2-CN-£3-"(4~Aminofenaxi>prapilIime~· tilaminomsti1IquinOKalina

Uma mistura de N~lC4-nítrofenoKi )propQKitmetil 33ami~· ometilquinoxalina (1,75 q 5 4,97 minai) e PtO._, <®,14 q § ©, 62 mmol > em etanol C17® mL) foi carregada cora 1 atmosfera de H, Cg), Depois de 3® minutos, a mistura foi filtrada através de Solka-Floc e concentrada para originar o produto em bruto que foi purificado par CLAR para originar 1,18 g í74%5 de um óleo aroerelo» RHN lH (CDCl-^i 8 9,®® Cs, 1H, ArH) 5 8,®7 Cm, 2H, ArH) κ 7,73 Cm, 2H, ArH)% 6,®2 Cd, 3 = 9,® Hz, 2H, ArH)5 3,95 Ct, J = 6 Hz, 2H, 0C&,)§ 3,89 Cs, 2H, NÇH^Ar)| 3,4® Cs largo, 2H, NH~>? 2,68 Ct, 3 = 6,6 Hz, 2H, ÇH^N)? 2,33 Cs, 3H, NCH^l% 1,99 Cm, 2H, 8Η20^8Η2Ν> .

Passo 6) Preparação de N-"L4--£3~f.Metil C2-quínoKalinilmeti 1) amino 3 propox i 3 f eni 1 3 metanosu 1 f onsatida A uma solução agitada de N-r (4-aminofenoni)propoxiEme-til 33aminometiIquinoxalina C®,93 gg 2,89 mmol) e piridina C®,47mL| 5,78 mmol) em diclorometano <2® mL) aos ®°C sob N.-s foi adicionado em porções cloreto de metanosulfoniIo (®,25 mLg 3,21 mmol). A mistura foi aquecida aos 25°C, agitada durante 2,5 horas, e depois dividida entre NaHCCL- aquoso a 10% s acetato de et ilo» A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca CMgSLL),

desco lurada (carvão mineraií5 e i_u: íi_en tf a da para oriyinar ís ? 93 g (8€>%) de produto ns fornia ds um óleo amarelo (unia inane π-a por UCF) i. Q composto foi .tratado com Hui etanólxco/éter para originar g de "jri 1 de hidrocloreto na forma d© um pó cinzento, Q s f _ 70 °C (d sc O fíi p o Έ1 ç a o) „ RMN ”H (DtlSO-D, 4 ·"> p IHp Ar H) s

*}U típló (uip 2H5 ArH) Ί 7;9P Ciir? 2HP ArH) % /?14 (d? J = V?i Ηϊ.

ArH 5 | &? 87 {d 3 d ~ 9,€ Ηξ s 2H3 ArH) j 4?84 (m,, 2H„ h;ChL· — Ar) q 4 ,, Θ5

Iim < 13 d = ò H z ;i 2HS OQw-·) s 3=,40 (m s 2H, -CH^CH^CH^ni) ρ 2 „93 ís, 3H? NCH^) ; '2 p Θ7 { Sp 3Hp MHSQ^CH-,) g 2?2ò Cm ? 2H 5 U Η.-, CH-. Ci-L-j IV íKBr)s 29ΘΦ (NH)» crivi !m»í l 4. (íh/o) a (Μ ^ 5%) n 2 57p 144. f'"í 1 ! ·ΐϊ"ί J. 1 ΐ/C ΐ 7c / L· alculadas C. 54„98ρ H. 5 7"7 ~ jvl 1 7 - B7 Encontradas C. S4p7è? H= 5,87« M. 12 5 60»

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES 13= ~ Processo para a preparaçao de compostos de fórmula (lis

   em que R~ é alqullsulfonamido de 1 a L· átomos de carbono. aril-sul fonamido de 6 a 10 átomos de carbono, perf luoroaiqui Isul fo-· namido de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroaiquiiamido de 1 a 6 átomos de carbono, alquí.Isulfona ou alquilsulfóKido de 1 a ó átomos de carbono, N0,.? CM, ou l-imidazolilo_: R“ é uma cadeia de alquilo ramificada ou linear de 1 a & átomos de carbono? X é 0,, S,; ou NR‘"' em que R"' é H ou uma cadeia de alquilo ramificada ou linear de í a 6 átomos de carbono? V ê CH._; ou CwOH? Het é seiec-cionado a partir do grupo que consiste em

   J

   ) 4 Sm cju.s R NCU i é H, é Q, MHfcSU— Ca 1 pui 1 u .·

   MHCOT diuiul ou NF-i” em ous Fi-' 'é H- -slouilo C., a. L-. a I qu.i 1 su 1 fonaniido de í a iarmaceuticamente aceitáveis% ou átomos as caroana e de seus sais caracterizada por caiapreenasm s.i e. rsacs_ai ubstituído de fórmula: QS Ufíí B.rxi- 7 O J. ϋ a μ £ u μ Γ X çid 5ϋίί«Π Ls 0Γ*R1 em que R e X sSq como anterioraients tíetinidos· secundária apropriadamente subst.itu.ida s :om ami R2 /”NS/ Het em que e Het sSd como an acetonitrilog ou rinsnte derxm SfS ceton b) 3 Γ tr -rrlC Ç S D d O haleto Ufcí alquilo a μ r ο ρ r x <ad ame n Le ci Q fj gs estruturaz

   ΗΝ

   V Het na presença de uma base adequada, s® acetona ou acetonitrilo. carac- Processo de acordo cora a relvindicacSa :erx2ãDo por crspararsíR compostos de Térmt UiU

   que K é N0~ ou me t i I su 2 f on amido% Y é CH^ ou CHOH ρ e He t k~f ec cio-nado *3. 0-5 rtir do qrupo qíjíi~f CDnsIstB gfflg

   á. I em que R' é H ou metiIsulfonamido e seus sais farmaceuticamente aceitáveis» 3ã« - Processo de acordo com a reivindicação 2» ca.rac-tsrizado por se preparar a N-C4-C2-hidroj{i—3-Cmetil C2—quinoli— nilmetil )amino3propoKÍ3fenil 3metano-~suIf amida e seus sais far— maceuticamente aceitáveis» : [ 4ã= - Processo de acordo com a reivindicação 2»; carac— terizado por se preparar a N-E4~E3--rjfistil (2~quinoliniImefcil ^mino jpropoxi ΐ f eni 1 Jsnetano-sulfonamida e seus sais farmaceuticamente acei táve is» J 5e* - Processo de acordo com a reivindicação,2, carac-terisado por se preparar a N~C4-t3-Lmetilí2-quinoííalinil?netiI>~ aminoDpropcKÍjfenilJmefano-sulfonamida e seus sais farmacêutica-mente aceitáve is» } 6is» - Processo de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado por se preparar o i-L í IH-benzimidazol-S-ilmetiX )snetil-aminol—3—(4-nitrofep.oKi )— 2-propanol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis» 7§= ~ Processo de acordo coo a reivindicação 2S carac-terizado por se preparar a N--l4~l3~l (lH-henzimidazoI-2-ilmetii }~ ffietilaminoj“2~hidroxi3fenil3metano™sulfonamida e seus sais farmaeeiticamente acsitáveis„ 8§= - Processa de acordo com a reivindicação 2S carac-terizado por se preparar o 1-Cmetil(2-quinolinilmetil)amino3-3-í4-nitrofenoxiJ-2-propanol e seus sais farmaceuticamenta aceitáveis* Vã,· - Processo de acordo coíts a reivindicação 2, carácter isada por se preparar o i-C (2-bsnzofuraniImsti 1) meti lamino3-3-— í4-nitrofenoKÍ>—2-propánol e seus sais fansaceuticamente aceitava is» 10i= - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar a M-r4~-C3--L Cã-benzofuranilmetil )~ metilaminoD-2—hidroxipropoKÍ3fen.il 3metano—sulf onastida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis = líê. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar o 1—C(2-benzQazolilmetilXmetilami— no3-3--(4~nÍtrofenoKÍ)-2-propanoI e seus sais farmaceutieamente aceitáveis*
2. 122- Processo para a preparação de uma composição farmacfutica que tem propriedades anti-arrí. tmicas, carac terizado por que se incluir na referida composição uma quantidade eficaz de um composto de fórmula Cl) da reivindicação 1 ou de seus sais de adição de ácidos fisiologicamente tolerados e um suporte e/ou dilusnte f armaceu. ticamen te aceitável« c a r ac te r i z ad o I3ã. - Método de tratamento da arritmia. ~ X .* por coaip ι·- 0 enoe r a admi: π x s ir. raç So de uma quantidade eficas d fórmula (1) da reivindi C-ãÇSo I Q\ li de seus seis de adição 0 ácidos f armaceut icamente acBxtávei £-5 senão a gama de dosagem rf composto activD de cerca d© i πιο -S cerca de 2Φ mg por quilog ram de peso corporal a J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.® 1200 US80A ! !θ· i d Dezembro de 1 V;J