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DE3522579C2 - Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben - Google Patents

Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben

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DE3522579C2
DE3522579C2 DE3522579A DE3522579A DE3522579C2 DE 3522579 C2 DE3522579 C2 DE 3522579C2 DE 3522579 A DE3522579 A DE 3522579A DE 3522579 A DE3522579 A DE 3522579A DE 3522579 C2 DE3522579 C2 DE 3522579C2
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DE
Germany
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ethyl
phenyl
ylmethyl
pyridin
dihydropyridine
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DE3522579A1 (de
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Isao Watanabe
Kaishu Momonoi
Toru Hiraiwa
Satoshi Ono
Joji Nakano
Katsuyuki Nagumo
Hiroyasu Takagi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
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Priority claimed from JP60000497A external-priority patent/JPH06747B2/ja
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Description

Die Erfindung betrifft 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben mit vasodilatatorischer Wirkung und mit einer Inhibierungswirkung auf die Blutplättchen­ aggregation. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen sowie pharmazeuti­ sche Mittel mit einem Gehalt derselben.
Bekanntermaßen sind Dimethyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophe­ nyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat [allgemeine Bezeichnung: Nifedipin (US-PS 3 644 627)] und 3-[2-(N- Benzyl-N-methylamino)-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat­ hydrochlorid [allgemeine Bezeichnung: Nicardipin (JA-AS 45 075/80)] und ähnliche Verbindungen brauchbare Medika­ mente zur Behandlung von cerebralen Kreislaufstörungen und cardialen Kreislaufstörungen.
Die bekannten Mittel sind jedoch trotz ihrer starken vasodilatatorischen Wirkung unzureichend in ihrer Wirk­ samkeit gegen Thrombosen, wobei es sich um einen der Fak­ toren von cerebralen Kreislaufstörungen und cardialen Kreislaufstörungen handelt.
Es wird daher die Entwicklung von Verbindungen angestrebt, die sowohl eine vasodilatatorische Wirkung als auch eine Inhibierungswirkung auf die Blutplättchenaggregation auf­ weisen.
Von den Erfindern wurden umfangreiche Untersuchungen im Hinblick auf dieses Ziel durchgeführt. Dabei wurde fest­ gestellt, daß eine Verbindung, die erhalten wurde, in­ dem man in die Carboxylgruppe eines bekannten 1,4-Di­ hydropyridin-Derivats eine Gruppe der allgemeinen Formel
einführt, wobei R², A, B, X, Y und Z die nachstehend de­ finierte Bedeutung haben, nämlich neue 1,4-Dihydropyridin- Derivate und Salze derselben gemäß der nachstehend ange­ gebenen, allgemeinen Formel (I), nicht nur eine vasodila­ tatorische Wirkung aufweisen, sondern auch eine ausge­ zeichnete Inhibierungswirkung auf die Plättchenaggrega­ tion haben. Solche Verbindungen sind daher äußerst brauch­ bare Arzneimittel zur Behandlung von Kreislaufstörungen. Von den Erfindern wurde ferner ein Verfahren zur Herstel­ lung der Verbindungen gefunden sowie ein Zwischenprodukt, das zur Herstellung der Verbindungen brauchbar ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaf­ fung neuer 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze dersel­ ben. Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der neuen 1,4-Dihydropyridin-Derivate oder Salzen derselben zur Verfügung zu stellen. Schließ­ lich ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharma­ zeutische Mittel zu schaffen, welche das neue 1,4-Di­ hydropyridin-Derivat oder ein Salz desselben enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend er­ läutert.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue 1,4-Dihydro­ pyridin-Derivate der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz derselben geschaffen
wobei R¹ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, für niedere Alkylgruppen stehen; R² eine stickstoffhalti­ ge, heterocyclische Gruppe bedeutet; R³ eine substituier­ te oder unsubstituierte Aryl- oder aromatische, hetero­ cyclische Gruppe bedeutet; R⁴ eine veresterte Carboxyl­ gruppe darstellt; A für eine Alkylen-, Alkylenoxyalkylen- oder Alkylenthioalkylengruppe steht; B eine Alkylen- oder Alkenylengruppe oder eine Verknüpfung bedeutet; X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder für eine Gruppe der Formel
wobei R⁶ ein Wasserstoffatom oder
eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet; Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Vinylen­ gruppe steht; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Alkylengruppe bedeutet.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet, sofern nicht anders angegeben, die niedere Alkylgruppe C1-4-Alkylgrup­ pen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und dergl.; die niede­ re Alkoxygruppe bedeutet C1-4-Alkoxygruppen, wie Meth­ oxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy und dergl.; die Arylgruppe um­ faßt z. B. Phenyl, Naphthyl und dergl.; die Aralkylgruppe bedeutet substituierte oder unsubstituierte Aryl-nieder­ alkylgruppen, wie Benzyl, Phenethyl, Methylbenzyl, Chlor­ benzyl, Methoxybenzyl und dergl.; die Alkylengruppe be­ deutet C1-6-Alkylengruppen, wie Methylen, Ethylen, Propy­ len, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexame­ thylen, 1-Methyltrimethylen und dergl.; die Alkylenoxy­ alkylengruppe bedeutet C1-6-Alkylenoxy-C1-6-alkylengrup­ pen, wie Methylenoxyethylen, Ethylenoxyethylen, Propylen­ oxyethylen und dergl.; die Alkylenthioalkylengruppe um­ faßt C1-6-Alkylenthio-C1-6-alkylengruppen, wie Methylen­ thioethylen, Ethylenthioethylen, Propylenthioethylen und dergl.; die Alkenylengruppe bedeutet C2-4-Alkenylengrup­ pen, wie Propenylen, Methylpropenylen und dergl.; und das Halogenatom umfaßt beispielsweise Fluor, Chlor, Brom, Jod und dergl.
Die stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe für R² um­ faßt 5- und 6gliedrige sowie kondensierte, heterocycli­ sche Gruppen mit einem Gehalt an Stickstoff, wie Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Indazolyl, Chinolizinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Purinyl, Phthal­ azinyl, Naphthyridinyl, Benzimidazolyl, Pyrrolopyridyl, Imidazopyridyl und Imidazopiperidinyl.
Als substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder aroma­ tische, heterocyclische Gruppe für R³ kommen die allge­ mein bekannten und gebräuchlichen Gruppen in Frage. Die aromatische, heterocyclische Gruppe umfaßt 5- und 6 gliedrige, heterocyclische Gruppen, wie Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl und dergl. Als Substituenten der Aryl- oder aromatischen, heterocyclischen Gruppe für R³ kommen beispielsweise Halogenatome; eine Nitrogruppe; eine Cyano­ gruppe; eine Azidogruppe; niedere Alkylgruppen; niedere Alkoxygruppen; Trihalogen-niederalkylgruppen, wie Tri­ fluormethyl und dergl.; niedere Alkansulfonylgruppen, wie Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl und dergl.; Aralkylgruppen; Arylgruppen; Aralkoxygruppen, wie Benzyl­ oxy, Phenethyloxy, p-Chlorbenzyloxy, p-Methoxybenzyloxy und dergl.; Aryloxygruppen, wie Phenoxy, Naphthoxy, p- Methylphenoxy und dergl.; niedere Alkylthiogruppen, wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und dergl.; Arylthiogruppen, wie Phenylthio, Naphthylthio, p-Methyl­ thio und dergl.; Aralkylthiogruppen, wie Benzylthio, Phenethylthio, p-Chlorbenzylthio, p-Methoxybenzylthio und dergl.; sowie niedere Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und dergl., in Frage. Die Aryl- oder aromatische, heterocycli­ sche Gruppe für R³ kann mindestens einen der obigen Sub­ stituenten tragen.
Die esterbildende Gruppe in der veresterten Carboxyl­ gruppe für R⁴ umfaßt solche esterbildenden Gruppen, wie sie herkömmlicherweise im Stand der Technik verwendet werden. Beispiele hierfür sind niedere Alkylgruppen; niedere Alkoxy-niederalkylgruppen, wie Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxyethyl, Propoxyethyl und Butoxyethyl; niedere Alkylthio-niederalkylgruppen, wie Methylthioethyl, Ethylthioethyl, Propylthioethyl und Butyl­ thioethyl; N,N-Di-(niederalkyl)-amino-nieder­ alkylgruppen, wie N,N-Dimethylaminoethyl, N,N-Diethyl­ aminoethyl und N, N-Dipropylaminoethyl; N-Aralkyl- N-niederalkylamino-niederalkylgruppen, wie N-Benzyl-N- methylaminoethyl, N-(4-Chlorbenzyl)-N-methylaminoethyl und N-Benzyl-N-methylaminopropyl; N-Aryl-N-nieder­ alkylamino-niederalkylgruppen, wie N-Phenyl-N-methylami­ noethyl; N,N-Diaralkylamino-niederalkylgruppen, wie N,N-Dibenzylaminoethyl.
Als Salze der 1,4-Dihydropyridin-Derivate der allgemei­ nen Formel (I) seien beispielsweise erwähnt pharmazeu­ tisch akzeptable Salze. Diese umfassen Salze mit anorga­ nischen und organischen Säuren, z. B. Salze mit Mineral­ säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; Salze mit orga­ nischen Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Fu­ marsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure und Asparagin­ säure; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansul­ fonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Hydroxy­ benzolsulfonsäure, Dihydroxybenzolsulfonsäure und Naphtha­ linsulfonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen optische Iso­ mere, geometrische Isomere und Tautomere. Ferner sind auch alle Hydrate und Kristallformen der erfindungsge­ mäßen Verbindungen umfaßt.
Das 1,4-Dihydropyridin-Derivat der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz desselben kann nach einem an sich bekann­ ten Verfahren hergestellt werden, z. B. nach einem der folgenden Verfahren:
In den obigen Formeln bedeutet R⁷ ein Halogenatom oder eine Alkansulfonyloxy- oder Arensulfonyloxygruppe. B¹ und D bedeuten Alkylen- oder Alkenylengruppen; X¹ steht für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel
wobei R6a die gleiche niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe wie R⁶ bedeutet. R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, A, B, X, Y und Z haben die oben angegebe­ nen Bedeutungen.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV), (VI), (VII), (VIIIa), (IX), (X), (XI), (XII) und (XIII) umfassen herkömmliche Salze der basischen Gruppen und sauren Gruppen. Die Salze an den basischen Gruppen umfassen beispielsweise Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergl.; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergl.; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon­ säure, Naphthalinsulfonsäure und dergl. Die Salze an den sauren Gruppen umfassen beispielsweise Salze mit Alkali­ metallen, wie Natrium, Kalium und dergl.; Salze mit Erd­ alkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergl.; Ammo­ niumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethyl­ amin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Triethyl­ amin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethyl­ anilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin und dergl.
Herstellungsverfahren 1 und 2
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz derselben kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (II), die Verbindung der allge­ meinen Formel (III) oder ein Salz derselben und die Ver­ bindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz dersel­ ben miteinander umsetzt oder indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (V) und die Verbindung der allge­ meinen Formel (VI) oder ein Salz derselben miteinander in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels um­ setzt. Bei dem verwendeten Lösungsmittel kann es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Geeignete Lösungsmittel um­ fassen z. B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Butanol, Ethylenglykol, 2-Methoxyethanol und dergl.; aro­ matische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und dergl.; Ether, wie Tetra­ hydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergl.; Ester, wie Ethylacetat, Butylacetat und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl.; Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Dichloressigsäure und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Wasser; etc. Diese Lösungsmittel können jeweils einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden.
Bei der obigen Umsetzung wird die Verbindung der allge­ meinen Formel (II) und die Verbindung der allgemeinen For­ mel (III) oder ein Salz derselben jeweils vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 2,0 Mol/Mol Verbindung der allge­ meinen Formel (IV) eingesetzt. Die Verbindung der allge­ meinen Formel (V) wird vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 2,0 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder eines Salzes derselben eingesetzt. Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur von 30 bis 150°C wäh­ rend eines Zeitraums von 1 bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren 3
Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man die Verbin­ dung der allgemeinen Formel (VII) oder ein Salz derselben mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VIIIa) oder ei­ nem Salz derselben in Gegenwart eines Kondensationsmit­ tels umsetzt oder indem man ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oder eines Salzes derselben mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VIIIa) oder einem Salz derselben in Anwesenheit oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt. Beide Reaktionen können auf die gleiche Weise durchgeführt werden, wie die Veresterung einer herkömmli­ chen Carbonsäure, z. B. in Gegenwart oder Abwesenheit ei­ nes Lösungsmittels, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Das bei diesen Reaktionen verwendete Lösungs­ mittel umfaßt Wasser und organische Lösungsmittel, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylen­ chlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlor­ ethan und dergl.; Ether, wie Diethylether, Tetrahydro­ furan, Dioxan und dergl.; Ketone, wie Aceton, Methyl­ ethylketon und dergl.; Ester, wie Ethylacetat, Butyl­ acetat und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; diese Lösungsmittel können entweder einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehreren verwendet werden. Das bei der obigen Umsetzung eingesetzte Kondensations­ mittel umfaßt Entwässerungsmittel, z. B. N,N′-Di-subst.- carbodiimide, wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid und dergl.; N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1, 2-dihydrochinolin; und dergl. Das reaktive Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) umfaßt z. B. Säu­ rehalogenide, wie das Säurechlorid, Säurebromid und dergl.; Säureanhydride, wie symmetrische Säureanhydride zwischen zwei Molekülen der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) und dergl.; gemischte Säureanhydride, wie gemischte Säureanhydride mit Monoethylcarbonat und dergl.; aktive Ester, wie Dinitrophenylester, Cyanome­ thylester, Succinimidoester und dergl.; aktive Säure­ amide, wie Säureamide mit Imidazol und dergl. Das ver­ wendete säurebindende Mittel umfaßt z. B. Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, Alkalihydroxide und dergl.
Bei den obigen Reaktionen wird die Verbindung der allge­ meinen Formel (VII) oder das reaktive Derivat der Carb­ oxylgruppe derselben oder ein Salz derselben vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,2 bis etwa 1 Mol/Mol Verbin­ dung der allgemeinen Formel (VIIIa) oder eines Salzes derselben eingesetzt. Das säurebindende Mittel kann als Lösungsmittel dienen. Die obige Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -20 bis 50°C während eines Zeit­ raums von 5 min bis 5 h durchgeführt.
Herstellungsverfahren 4
Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man die Verbin­ dung der allgemeinen Formel (IX) oder ein Salz derselben mit der Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder einem Salz derselben in Gegenwart oder Abwesenheit eines säure­ bindenden Mittels und eines Lösungsmittels umsetzt. Das verwendete säurebindende Mittel umfaßt z. B. Amine, wie Triethylamin, Diisopropylamin, Pyridin, 4-Dimethylamino­ pyridin, N,N-Dimethylanilin und dergl. Als Lösungsmittel kommt ein beliebiges Lösungsmittel in Frage, das die Um­ setzung nicht nachteilig beeinflußt. Geeignete Lösungs­ mittel sind beispielsweise die gleichen Lösungsmittel, wie sie im Zusammenhang mit dem Herstellungsverfahren 1 erwähnt wurden.
Bei der obigen Reaktion wird die Verbindung der allgemei­ nen Formel (X) oder ein Salz derselben vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 1,0 Mol/Mol Verbindung der allge­ meinen Formel (IX) oder eines Salzes derselben einge­ setzt. Das verwendete säurebindende Mittel kann mit min­ destens der äquimolaren Menge der Verbindung der allge­ meinen Formel (X) verwendet werden. Falls man es jedoch im Überschuß einsetzt, kann es auch als Lösungsmittel die­ nen. Die obige Umsetzung kann bei einer Temperatur von 30 bis 120°C während eines Zeitraums von 10 min bis 20 h durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren 5
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) oder ein Salz derselben, bei denen R⁶ für ein Wasserstoffatom steht und B für eine Alkylen- oder Alkylengruppe steht, d. h. die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) oder ein Salz derselben, können auch durch Reduktion der Verbin­ dung der allgemeinen Formel (XIII) oder eines Salzes der­ selben hergestellt werden, wobei diese erhalten wurde, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder ein Salz derselben und die Verbindung der allgemeinen Formel (XII) oder ein Salz derselben einer Dehydratations- Kondensations-Reaktion unterwirft.
Die Dehydratations-Kondensations-Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder dergl.; einem Alkohol, wie Ethanol, 2-Propanol oder dergl.; einem halo­ genierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, 1,2- Dichlorethan oder dergl., sowie gegebenenfalls in Anwe­ senheit eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder dergl., und/oder eines Dehydratisiermittels, wie Molekularsieb oder dergl. Bei der obigen Reaktion wird die Verbindung der allgemeinen Formel (XII) oder ein Salz derselben vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 1,5 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder eines Salzes derselben eingesetzt. Die obige Reaktion kann durchgeführt werden bei einer Temperatur von 30 bis 120°C während eines Zeitraums von 1 bis 12 h. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) oder ein Salz derselben kann ohne Isolierung bei der nachfolgenden Reaktion eingesetzt werden.
Die obige Reduktionsreaktion wird durchgeführt unter Ver­ wendung eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, Natriumborcyanhydrid oder dergl., in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder dergl. Bei dieser Reaktion be­ trägt die eingesetzte Menge des Reduktionsmittels vorzugs­ weise 0,25 bis 1 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen For­ mel (XIII) oder eines Salzes derselben. Diese Umsetzung kann bei einer Temperatur von 0 bis 30° C während eines Zeitraums von 0,5 bis 5 h durchgeführt werden.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann auf herkömmliche Weise isoliert und gereinigt werden. Ge­ eignete Verfahren sind z. B. Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie oder dergl. Ferner können die Salze der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV), (V), (VI), (VIIIa), (X) und (XII), bei denen es sich um die Ausgangsverbindungen für die Herstellung der erfindungs­ gemäßen Verbindung handelt, können hergestellt werden, indem man z. B. eines der folgenden Verfahren, ein an sich bekanntes Verfahren oder eine Kombination derselben anwendet.
(1) Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (III)
wobei R⁴ und R⁵ die oben angegebenen Bedeutung haben. Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen For­ mel (XIV) mit Ammoniak gemäß dem Verfahren, das z. B. be­ schrieben wurde in J.Am.Chem.Soc., 67, 1019 (1945) oder einem ähnlichen Verfahren.
(2) Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (II) unter Bedingungen, wie sie z. B. in Tetrahedron, Band 28, 663 (1972), beschrieben sind.
(3) Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) kann herge­ stellt werden durch Umsetzung der Verbindung der allge­ meinen Formel (IV) mit Ammoniak gemäß der oben unter (1) beschriebenen Arbeitsweise.
(4) Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (VIIIa) und (X) sowie Salzen derselben
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (VIIIa) und (X) oder Salze derselben können z. B. nach den fol­ genden Verfahren erhalten werden:
In den obigen Formeln bedeutet R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe; R⁹ steht für eine Alkoxycarbonyl­ gruppe; D¹ bedeutet die gleiche Alkylen- oder Alkenylen­ gruppe wie B; X² stellt ein Sauerstoffatom dar; E bedeu­ tet eine Alkylengruppe; und R², R⁷, A, B, D, X, Y und Z haben die oben angegebene Bedeutung.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) kann herge­ stellt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (XV) einer herkömmlichen Reduktionsreaktion mit einem Reduktionsmittel, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Na­ triumborhydrid oder dergl., unterwirft.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (X) kann herge­ stellt werden durch Umsetzung der Verbindung der allge­ meinen Formel (XVI) oder (XVIa) mit einem Halogenierungs­ mittel, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortri­ bromid oder dergl., oder mit einem Sulfonylhalogenid, wie Alkansulfonylhalogenid, z. B. Methansulfonylchlorid, Me­ thansulfonylbromid oder dergl.; einem Arensulfonylhalo­ genid, z. B. Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlo­ rid oder dergl.; oder ähnlichen Verbindungen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) kann herge­ stellt werden durch Umsetzung der Verbindung der allge­ meinen Formel (XVI) oder (XVIa) mit einem Alkylierungs­ mittel, wie einem Alkylester einer halogenierten Fett­ säure, z. B. Ethylbromacetat oder dergl.; einem Alkyl­ ester einer diazotierten Fettsäure, z. B. Ethyldiazo­ acetat oder dergl.; oder ähnlichen Verbindungen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (X), die auf diese Weise erhalten wurde, der Reaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) unterzieht oder indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) einer her­ kömmlichen Reduktionsreaktion mit einem Reduktionsmittel, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder dergl., unterwirft.
Ferner kann die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder ein Salz derselben hergestellt werden durch Umset­ zung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) mit einem Epoxid, wie Ethylenoxid, Propylenoxid oder dergl. Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann herge­ stellt werden durch Umsetzung der Verbindung der allge­ meinen Formel (VIII) mit Diketen oder dergl. unter den beispielsweise in J.Chem.Soc., 97, 1978 (1910) beschrie­ benen Bedingungen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), worin Z für eine Methylengruppe steht, oder ein Salz derselben kann auch beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
In den obigen Formeln bedeutet R¹⁰ ein Halogenatom; R¹¹ steht für eine Hydroxyl-Schutzgruppe; R¹² bedeutet eine stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe, die über eines der Kohlenstoffatome des Rings an das benachbarte Kohlen­ stoffatom gebunden ist; R¹³ bedeutet ein Halogenatom oder eine Acetoxygruppe; und R⁸, A, B, D, X und Y haben die oben angegebene Bedeutung.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII) wird aus der Verbindung der allgemeinen Formel (XIX) auf die glei­ che Weise erhalten, wie bei der oben erwähnten Herstel­ lung der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder eines Salzes derselben aus der Verbindung der allgemei­ nen Formel (XV) beschrieben.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) wird erhalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (XX) ei­ ner herkömmlichen Schutzgruppen-Bildungsreaktion unter­ wirft. Die Hydroxyl-Schutzgruppe umfaßt solche, die her­ kömmlicherweise als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe bekannt und gebräuchlich sind, z. B. eine Tetrahydropyra­ nylgruppe, eine tert.-Butyldimethylsilylgruppe, eine Ben­ zylgruppe oder dergl.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII) wird herge­ stellt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) und die Verbindung der allgemeinen Formel (XXII) einer Kondensationsreaktion in Gegenwart von beispiels­ weise n-Butyllithium unterzieht.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) wird erhal­ ten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII) einer Halogenierungsreaktion mit einem Halogenie­ rungsmittel, z. B. Thionylchlorid oder dergl., oder einer Acetylierungsreaktion mit einem Acetylierungsmittel, z. B. Essigsäureanhydrid oder dergl., unterwirft.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXV) wird herge­ stellt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) einer Reduktionsreaktion, z. B. mit Zinkpulver in Essigsäure, unterzieht.
Indem man die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XXV) einer herkömmlichen Hydroxyl- Schutzgruppen-Entfernungsreaktion unterwirft, erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI).
Die oben erwähnte Schutzgruppen-Ausbildungsreaktion, Kondensationsreaktion, Halogenierungsreaktion, Acetylie­ rungsreaktion, Reduktionsreaktion und die Schutzgruppen- Entfernungsreaktion werden durchgeführt nach Verfahren, wie sie beispielsweise beschrieben wurden in Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons), 2. Kapi­ tel; J.Med.Chem., 24, 1149 (1981); und dergl.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIIIb), bei der es sich um die Ausgangsverbindung für die erfindungsge­ mäße Verbindung handelt, kann auch auf die folgende Weise hergestellt werden:
In den obigen Formeln haben R², Y und Z die oben angege­ benen Bedeutungen; R¹⁴ steht für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R¹⁵ bedeutet eine Gruppe der Formel -OR¹⁷ (R¹⁷ ist ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe) oder eine Gruppe der Formel -O-A¹-OR¹⁸ (R¹⁸ ist ein Wasserstoffatom oder eine Hydro­ xyl-Schutzgruppe und A¹ bedeutet die gleiche Alkylen­ gruppe wie A); R¹⁶ steht für ein Halogenatom; und n steht für 1 oder 2.
Die obige Reaktion kann nach an sich bekannten Verfahren zur Herstellung von Olefinen durchgeführt werden, z. B. nach dem in Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons), Section 198 und Section 205, be­ schriebenen Verfahren. Beispielsweise wird das folgende Verfahren angewendet.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII) mit einem Halogenierungsmittel zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII) kann durchgeführt werden, indem man das Halogenierungsmittel in einer Menge von mindestens der äquimolaren Menge, be­ zogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII), einsetzt, und zwar bei einer Temperatur von -20 bis 120°C während eines Zeitraums von einigen Minuten bis einigen zehn Stunden. Die obige Reaktion kann auch in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels. Bei dem verwendeten Lösungsmittel kann es sich um ein beliebiges Lösungsmit­ tel handeln, welches die Reaktion nicht nachteilig beein­ flussen, und Beispiele umfassen halogenierte Kohlenwas­ serstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlor­ kohlenstoff, 1,2-Dichlorethan und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergl.; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxy­ ethan und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl.; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutyl­ keton und dergl.; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat, Butylacetat und dergl.; Carbonsäuren, wie Essigsäure, Dichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergl.; Alkoho­ le, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und dergl.; Ami­ ne, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, N,N-Dimethylanilin und dergl.; Wasser; und dergl. Diese Lösungsmittel kön­ nen entweder einzeln oder im Gemisch aus zwei oder meh­ reren vorliegen.
Das Halogenierungsmittel umfaßt ferner beispielsweise Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phos­ phortribromid, Phosphortrichlorid, Oxalylchlorid, Phos­ gen, Tetrachlorkohlenstoff-Triphenylphosphin, Brom- Triphenylphosphin, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und dergl.
Die anschließende Umsetzung der Verbindung der allge­ meinen Formel (XXVIII) mit dem säurebindenden Mittel zur Erzeugung der Verbindung der allgemeinen Formel (VIIIb) kann durchgeführt werden, indem man das säure­ bindende Mittel in einer Menge von 1 bis 10 Mol/Mol Ver­ bindung der allgemeinen Formel (XXVIII) bei einer Tem­ peratur von Zimmertemperatur bis 200°C während eines Zeitraums von einigen Minuten bis mehreren zehn Stunden verwendet. Die obige Reaktion kann durchgeführt werden in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels. Bei dem verwendeten Lösungsmittel kann es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Ether, wie Tetra­ hydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl.; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon und dergl.; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat, Butylacetat und dergl.; Carbonsäuren, wie Essigsäure und dergl.; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol, Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol und dergl.; Amide, wie N,N-Di­ methylformamid, N, N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl.; Hexamethylenphosphoramid; Wasser; und dergl. Diese Lö­ sungsmittel können entweder einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehreren verwendet werden.
Das säurebindende Mittel umfaßt beispielsweise organi­ sche Basen, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-Diazabi­ cyclo[2.2.2]octan (Dabco), Triethylamin, Pyridin, N,N- Dimethylanilin und dergl.; Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid und dergl.; sowie anorganische Basen, wie Natrium­ hydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydro­ gencarbonat und dergl.
Bei einer Serie von Reaktionen zur Herstellung der Ver­ bindung der allgemeinen Formel (VIIIb) aus der Verbin­ dung der allgemeinen Formel (XXVII) über die Verbin­ dung der allgemeinen Formel (XXVIII) kann die nachfol­ gende Reaktion durchgeführt werden, ohne die Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII) zu isolieren.
Darüber hinaus kann man beispielsweise, falls in der Verbindung der allgemeinen Formel (VIIb) oder (XXVIII) R¹⁷ und R¹⁸ für Hydroxyl-Schutzgruppen stehen, R¹⁵ in eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -O-A¹-OH umwandeln, wobei A¹ die oben angegebene Bedeutung hat, indem man jeweils die Verbindung einer Entfernungs­ reaktion der Hydroxyl-Schutzgruppe unterwirft. Umgekehrt kann man, falls R¹⁵ für eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -O-A¹-OH steht, wobei A¹ die oben an­ gegebene Bedeutung hat, R¹⁷ oder R¹⁸ in eine Hydroxyl- Schutzgruppe umwandeln, indem man die Verbindung einer Reaktion zur Ausbildung einer Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe unterwirft. Sowohl die Entfernungsreak­ tion der Hydroxyl-Schutzgruppe als auch die Ausbildung einer Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe können nach einem bekannten Verfahren durchgeführt werden, bei­ spielsweise nach Verfahren, wie in Protective Group in Organic Synthesis (John Wiley & Sons), zweites Kapitel, beschrieben.
Die Entfernung der Schutzgruppe kann im Falle einer Methylgruppe beispielsweise durchgeführt werden, indem man Aluminiumchlorid oder Jodtrimethylsilan einwirken läßt. Falls die Schutzgruppe eine Benzyl-, Diphenyl­ methyl- oder Triphenylmethylgruppe ist, kann die Ent­ fernung durchgeführt werden, indem man Jodtrimethyl­ silan, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Chlorwasser­ stoffsäure einwirken läßt oder indem man die Verbin­ dung einer Hydrierung unterwirft; falls die Schutzgrup­ pe eine 1-Ethoxyethyl oder Tetrahydropyranylgruppe ist, kann die Entfernung durchgeführt werden, indem man Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure einwirken läßt; falls die Schutzgruppe eine Formyl- oder Acetylgruppe ist, kann die Entfernung durchgeführt werden, indem man Kaliumhydrogencarbonat, Natriumeth­ oxid oder Chlorwasserstoffsäure einwirken läßt; und falls es sich bei der Schutzgruppe um eine Trimethyl­ silyl- oder tert.-Butyldimethylsilylgruppe handelt, kann die Entfernung durchgeführt werden, indem man Chlor­ wasserstoffsäure oder Tetrabutylammoniumfluorid ein­ wirken läßt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII) kann durch die folgenden Reaktionen erhalten werden:
In den obigen Formeln bedeutet R¹⁹ ein Halogenatom; R²⁰ steht für ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutz­ gruppe; A¹ steht für die gleiche Alkylengruppe wie A; und R², R⁶, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷, R¹⁸, Y, Z und n haben die oben angegebene Bedeutung.
Somit kann die Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII) hergestellt werden, indem man die Verbindung der allge­ meinen Formel (XXIX) und die Verbindung der allgemeinen Formel (XXX) einer herkömmlichen Friedel-Crafts-Reaktion unterwirft, die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel (XXXI) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIIa), (XXXIIb), (XXXIIc) oder (XXXIId) unter Bedin­ gungen umsetzt, wie sie allgemein bei einer Halogenatom- Substitutionsreaktion angewendet werden, und das erhal­ tene Reaktionsprodukt anschließend reduziert, und zwar mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Natri­ umborcyanhydrid oder dergl. auf herkömmliche Weise. Die Friedel-Crafts-Reaktion wird in Gegenwart eines Kataly­ sators durchgeführt, der allgemein bei der Friedel- Crafts-Reaktion verwendet wird, beispielsweise Aluminium­ chlorid, Bortrifluorid, Zinkchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Trifluormethansulfonsäure oder dergl.
Im folgenden werden die pharmakologischen Wirkungen typischer erfindungsgemäßer Verbindungen beschrieben.
Untersuchte Verbindungen:
  • 1. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phe­ nyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat
  • 2. 3-[2-[N-Methyl-N-(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-methyl-2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat
  • 3. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-(2-methoxy)­ ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
  • 4. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2-methylallyl]amino]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
  • 5. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[(4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl- 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridin,-3,5- dicarboxylat
  • 6. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6- dimethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
  • 7. 3-[2-[N-ethyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]allyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy­ lat
  • 8. 3-[2-[N-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat
  • 9. 3-[2-[N-Methyl-N-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]­ allyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat
  • 10. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)phenyl]- 2-methylallyl]amino]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy­ lat
  • 11. 3-[2-[3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)phenyl]propyloxy]­ ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
  • 12. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2- methylallyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat
  • 13. 3-[2-[(E)-3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
  • 14. 3-[2-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)benzyloxy]ethyl]-5- ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarboxylat
  • 15. 3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)benzyloxy]ethyl]-5- ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarboxylat
  • 16. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]­ ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
  • 17. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2- methylallyloxy]etyhl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat
  • 18. 3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]propyloxy]­ ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
  • 19. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methyl­ allyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
  • 20. 3-[2-(3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]propyloxy]ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarboxylat
  • 21. 3-(2-[(E)-3-(5-(Pyridin-3-ylmethyl)thiophen-2-yl]- 2-methylallyloxylethyl)-5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
  • 22. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]­ ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
  • 23. 3-[2[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]­ ethyl]-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]-2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat
  • 24. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]­ ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
  • 25. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]­ ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
  • 6. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]­ ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2-trifluoromethyl­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
  • 27. 3-[2-[2-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]ethyloxy]­ ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
  • 28. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allylthio]­ ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
  • 29. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl­ allyloxy]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
    Nicardipin:
    3-[2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethyl]-5- methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-hydro­ chlorid
    OKY-1581:
    Natrium-(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2-methylpropenoat.
Die untersuchten, erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Form des Hydrochloridsalzes verwendet.
1. Koronar-vasodilatatorische Wirkung
Das Herz eines Meerschweinchens (Hartley-Stamm, männlich, 500 bis 700 g, 3 Tiere/Gruppe) wird isoliert und in den Langendorff-Perfusionsapparat eingesetzt. Etwa 0,5% de­ fibriniertes Blut wird in den Apparat eingespeist. Krebs- Bicarbonatlösung, in die in gemischtes Gas aus 95% O₂ und 5% CO₂ eingesprudelt wurde, wird über das Herz per­ fundiert. Anschließend wird eine 1 mg/ml-Lösung der Test­ verbindung in einer wäßrigen Lösung, enthaltend 10 Vol-% Dimethylsulfoxid und 10% Polyoxyethylfettsäure-glycerid (Cremophor EL, Warenzeichen von Sigma) hergestellt, mit einer Salzlösung auf die gewünschte Konzentration ver­ dünnt und anschließend dem Herz in einer Menge von 0,1 ml verabreicht, und zwar durch den an der Kanüle befestig­ ten Gummischlauch, die rückschreitend in die Aorta einge­ setzt wurde. Die vasodilatierende Wirkung wird bestimmt durch Messung der Menge der Lösung, die aus dem Koronar­ gefäß nach der Passage durch die Aorta ausfließt. Dazu wird ein elektrischer Tropfenzähler verwendet (Universal­ tropfenzähler, hergestellt von Natsume Seisakusho). Es wird ein ED₅₀-Wert angegeben. Dabei handelt es sich um die Wirkstoffmenge, die erforderlich ist, um die Menge der ausfließenden Lösung 50% zu steigern, verglichen mit der Menge vor Zugabe der Testverbindung.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Testverbindungen
ED₅₀ (µg/i.c.)
12
0.026
13 0.036
14 0.023
15 0.0092
16 0.0105
17 0.012
18 0.026
19 0.017
20 0.024
22 0.016
23 0.019
29 0.019
Nicardipin 0.042
2. Steigungswirkung auf die Blutströmung in vertebralen Arterien
Die vertebrale Arterienblutströmung eines Hundes (Mongrel, 12 bis 22 kg, 2 bis 3 Tiere/Gruppe), anästhesiert mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, i.v.) wird mittels eines elektromagnetischen Strömungsmeßgeräts (MFV-2100 der Nihon Kohden Kogyo) bestimmt. Es wird die Menge der Test­ verbindung bestimmt, die erforderlich ist, um die gleiche Aktivität zu erreichen wie 1 mg/kg (i.v.) Papaverin­ hydrochlorid; das Verhältnis dieser Menge zu der Menge an Papaverinhydrochlorid (1 mg/kg) wird berechnet und als Wirkungsverhältnis angegeben.
Die Testverbindungen 1, 3 und 10 werden auf eine Konzen­ tration von 1 mg/ml mit destilliertem Wasser eingestellt. Anschließend wird mit einer Kochsalzlösung auf die ge­ wünschten Konzentrationen verdünnt. Daraufhin werden die so verdünnten Lösungen intravenös verabreicht. Die Test­ verbindungen 12, 15, 19, 20 und 24 wurden auf die gleiche Weise wie bei dem obigen Punkt 1 zu Lösungen bereitet und anschließend intravenös verabreicht. Die erhaltenen Er­ gebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Testverbindungen
Wirkungsverhältnis
1
238
3 385
10 641
12 345
15 238
18 233
19 550
20 535
24 286
29 426
Nicardipin 220
3. Inhibierungswirkung auf Thromboxan-Syntheseenzym
Einer Ratte (Wistar-Stamm, männlich, 300 bis 350 g 4 Tiere/Gruppe), die über Nacht gefastet hatte, wird ei­ ne Lösung der Testverbindung oral verabreicht. Aus der Abdominalaorta wird 1 h später Blut gesammelt unter Ver­ wendung von Citronensäure. 2 ml eines 1 × 10⁹/ml plätt­ chenreichen Plasmas (PRP) werden 2 min bei 37°C prä­ inkubiert. Anschließend gibt man 0,1 ml 10 mmolares Natriumarachidonat zu. Das resultierende Gemisch wird 6 min umgesetzt und dann wird Indomethacin zugegeben, um die Reaktion zu beenden. Das Reaktionsgemisch wird ei­ ner Deproteinisierungsbehandlung unterzogen und mit Thio­ barbitursäure (TBA)-Reagens umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 3 ml n-Butanol extrahiert. Der resultierende Extrakt wird einer Kolorimetrie unterwor­ fen (λ = 532 nm), um die Menge an gebildetem Malondi­ aldehyds (MDA) zu bestimmen. Bei dem plättchenarmen Plasma (PPP), das aus der gleichen Ratte wie oben erhal­ ten wurde, wird das gleiche Verfahren wie oben wieder­ holt, um die Menge an gebildetem MDA zu bestimmen. Der Unterschied zwischen beiden Werten wird als MDA-Wert angegeben. Verglichen mit den MDA-Werten einer Kontroll­ gruppe, wird die prozentuale Hemmung der MDA-Bildung be­ stimmt (MDA-Produktions-Hemmung in %).
Die Testverbindungen 1 bis 9 werden auf die gewünschten Konzentrationen mit Wasser eingestellt und die Testver­ bindungen 11 bis 28 und Nicardipin werden auf eine Kon­ zentration von 5 mg/ml eingestellt unter Verwendung ei­ ner wäßrigen Lösung, enthaltend jeweils 10% Dimethylsulf­ oxid und Cremophor. Anschließend werden die Lösungen mit Wasser auf die gewünschten Konzentrationen verdünnt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3
4. Antithrombose-Wirkung (Wirksamkeit gegen mouse pul­ monary infraction model)
Gemäß dem Verfahren von G.DiMinno und M.J.Silver [J. Pharmacol.Exp.Therap., 225, (1), 57-60 (1938)] wird eine Lösung der zu untersuchenden Verbindung einer Maus oral verabreicht (ICR-Stamm, männlich, 4 Wochen alt). Nach 1 h wird der Maus 0,15 ml einer gemischten Lösung von Epinephrin (100 µM) und Collagen (150 µg/ml) intravenös verabreicht. Danach wird die Paralyse-Zeit bestimmt. Ver­ glichen mit der Paralyse-Zeit der Kontrollgruppe, wird der Prozentwert der Paralyse-Zeit-Verkürzung aufgrund der zu untersuchenden Verbindung bestimmt. Die Ergeb­ nisse sind in Tabelle 4 aufgeführt. Dabei wird eine Paralyse-Zeit von 15 min als Tod angenommen.
Das gleiche Experiment wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 0,10 ml einer gemischten Lösung von Epinephrin (100 µM) und Collagen (150 µg/ml) der Maus intravenös verabreicht werden. Es wird der Effekt untersucht, der hinsichtlich einer Verhinderung des Eintritts des Todes oder des Auftretens einer Paralyse-Zeit von 10 min oder mehr eintritt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengestellt.
Die in Tabelle 4 angegebenen Verbindungen wurden mit Was­ ser auf die gewünschten Konzentrationen eingestellt. Die in Tabelle 5 angegebenen Testverbindungen wurden mit ei­ ner wäßrigen Lösung, enthaltend jeweils 10 Vol-% Dime­ thylsulfoxid und Cremophor, auf eine Konzentration von 5 mg/ml eingestellt und anschließend mit Wasser auf die gewünschten Konzentrationen verdünnt.
Tabelle 4
Tabelle 5
5. Akute Toxizität
Die LD₅₀-Werte, ermittelt durch intravenöse Verabrei­ chung der mit 2, 7, 8, 9 und 10 numerierten Testverbin­ dungen an Mäuse (ICR-Stamm, männlich, 4 Wochen alt, 5 Tiere/Gruppe), betragen mindestens 30 mg/kg. Die LD₅₀- Werte, ermittelt durch intravenöse Verabreichung der mit 12, 16, 17, 19 und 21 numerierten Testverbindungen, betragen mindestens 75 mg/kg.
Aus den obigen Ergebnissen wird deutlich, daß die erfin­ dungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete vasodilata­ torische Wirkung aufweisen. Ferner ist ihre Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation, beruhend auf der Thromboxan-synthetisierendes Enzym-Hemmaktivität, hervor­ ragend; sie haben somit eine ausgezeichnete Antithrombose- Wirkung. Ferner ist die Toxizität der Verbindungen ge­ ring.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind folglich brauch­ bare Arzneimittel zur Behandlung von Kreislaufstörungen.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Me­ dikament kann die Verbindung oral oder parenteral verab­ reicht werden, und zwar so, wie sie ist, oder im Gemisch mit einem Additiv, z. B. einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Träger oder Verdünnungsmittel, in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pflastern, sublingualen Tabletten, externen Präparationen, Pulvern oder Mitteln zur Injektion. Die Dosis der Verbindungen kann bei ora­ ler Verabreichung etwa 10 bis 600 mg/Erwachsener/Tag be­ tragen. Diese Menge kann in einer Portion oder in mehre­ ren Portionen verabreicht werden. Die Menge kann nach Alter, Gewicht und Symptomen des Patienten variieren.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen und Präparationsbeispielen erläutert.
Beispiel 1
In 200 ml wasserfreiem Diethylether löst man 24,0 g Ethyl-(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-acrylat. Da­ zu gibt man in kleinen Portionen 1,4 g Lithiumaluminium­ hydrid unter Eiskühlung während 1 h. Die resultierende Mischung wird 1 h unter Eiskühlung umgesetzt. Dann wird eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur umgesetzt, woraufhin 91 ml wäßriges Tetrahydrofuran (Wassergehalt: 10 Vol-%) in kleinen Portionen zugesetzt werden. Unlös­ liches wird durch Filtration entfernt und das Lösungsmit­ tel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das resultierende, ölige Produkt wird in 200 ml Chloroform aufgelöst und es werden 40 ml Wasser zu der resultieren­ den Lösung gegeben. Anschließend wird der pH mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf 7 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlö­ sung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natrium­ sulfat getrocknet. Daraufhin wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der er­ haltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie ge­ reinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol- Ethylacetat (1/1, ausgedrückt durch das Volumen)]. Man erhält 10,5 g (Ausbeute 52,0%) farblosen, öligen (E)-3- [4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allylalkohol. Dieser wird aus einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform und Diethylether umkristallisiert, wobei man farblose Na­ delkristalle erhält, Fp. 81 bis 82°C.
IR (KBr) cm-1: 3240
NMR (CDCl₃) δ
3.85 (2H, s), 4.23 (1H, s), 4.27 (2H, d, J=4.5Hz), 6.28 (1H, dt, J=16Hz, 4.5Hz), 6.50 (1H, d, J=16Hz), 6.85-7.55 (6H, m), 8.20-8.51 (2H, m)
Auf die gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(E)-3-[4-Pyrydin-3-ylmethyl]-phenyl]-2-methyl­ allylalkohol (farblos und ölig).
IR (Film) cm-1: 3350-3230
NMR (CDCl₃) δ
1.92 (3H, bs), 3.98 (2H, s), 4.25 (3H, bs), 6.63 (1H, bs), 6.90-7.68 (6H, m), 8.40-8.70 (2H, m)
(E)-3-[5-(Pyridin-3-ylmethyl)-thiophen-2-yl]-2- methylallylalkohol (farblose Nadelkristalle), Fp. 79-80°C.
IR (KBr) cm-1: 3275
NMR (CDCl₃) δ
1.88 (3H, s), 4.01 (2H, s), 4.11 (2H, bs), 4.59 (1H, bs), 6.42-7.57 (5H, m), 8.21-8.42 (2H, m)
(E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-2-methylallyl­ alkohol (farblos und ölig).
IR (Film) cm-1: 3500-3100, 1600
NMR (CDCl₃) δ
1.89 (3H, s), 3.50 (1H, bs), 4.16 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.82-7.36 (6H, m), 8.20-8.42 (2H, m)
4-(Imidazol-1-ylmethyl)-benzylalkohol (farblose Nadelkristalle), Fp. 72-73°C.
IR (KBr) cm-1: 3100
NMR (CDCl₃) δ
4,69 (2H, s), 5,04 (2H, s), 5,97 (1H, s), 6,85-7,47 (7H, m).
3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-propanol (farblos und ölig).
IR (Film) cm-1: 3300
NMR (CDCl₃) δ
1.57-2.12 (2H, m), 2.58-2.82 (2H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 4.35 (1H, s), 4.95 (2H, s), 6.70-7.50 (7H, m)
2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-ethanol (farb­ los und ölig).
IR (Film) cm-1: 3270
NMR (CDCl₃) δ
2.85, (2H, t, J=7Hz), 3.88 (2H, t, J=7Hz), 3.95 (2H, s), 4.36 (1H, s), 6.52-7.82 (6H, m), 8.22-8.63 (2H, m)
(E)-3-[4-Pyridin-4-ylmethyl)-phenyl]-allylalko­ hol, Fp. 66 bis 69°C.
IR (KBr) cm-1: 3200, 1595
NMR (CDCl₃) δ
3.83 (2H, s), 4.24 (2H, d, J=4.SHz), 4.30 (1H, s), 6.28 (1H, dt, J=16Hz, 4.SHZ), 6.50 (1H, d, J=16Hz), 6.80-7.35 (6H, m), 8.20-8.50 (2H, m)
Beispiel 2
In 36 ml wasserfreiem Diethylether löst man 1,6 g wasser­ freies Aluminiumchlorid und versetzt die resultierende Lösung 10 min unter Eiskühlung in kleinen Portionen mit 1,3 g Lithiumaluminiumhydrid. Die resultierende Mischung wird 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Zu der erhal­ tenen Lösung gibt man tropfenweise unter Eiskühlung wäh­ rend 30 min eine Lösung aus 5,9 g Ethyl-(E)-3-[4-(imid­ azol-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylat in 48 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Anschließend wird die resultierende Mi­ schung 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Daraufhin gibt man 50 ml wäßriges Tetrahydrofuran (Wassergehalt: 10 Vol-%) unter Eiskühlung zu und entfernt Unlösliches durch Filtration. Anschließend wird mit fünf 20 ml-Por­ tionen Methanol gewaschen. Die Waschlösungen werden mit dem Filtrat vereinigt und das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem resultierenden öligen Produkt gibt man 100 ml Chloroform und 50 ml Wasser, um eine Lösung zu bilden. Die organi­ sche Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumchlo­ ridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform- Ethanol (20/1, Vol)]. Man erhält 4,0 g (Ausbeute 81,3%) farblosen, öligen (E)-3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]­ allylalkohol. Dieser wird aus einem gemischten Lösungs­ mittel von Methylenchlorid und Diisopropylether kristal­ lisiert, wobei man farblose Nadelkristalle erhält, Fp. 97 bis 99°C.
IR (KBr) cm-1: 3170
NMR (CDCl₃) δ
4.29 (2H, d, J=4.5Hz), 4.50 (1H, s), 5.01 (2H, s), 6.08-7.46 (9H, m).
Beispiel 3
In 10 ml Ethanol löst man 500 mg (E)-3-[4-(Pyridin-3- ylmethyl)-phenyl]-allylalkohol und versetzt die resultie­ rende Lösung mit 100 mg 5%igem Palladium-auf-Kohle. Das resultierende Gemisch wird 2,5 h bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das erhaltene Reak­ tionsgemisch wird filtriert und das erhaltene Filtrat un­ ter verringertem Druck konzentriert. Man erhält 500 mg (Ausbeute 99,1%) farbloses, öliges 3-[4-(Pyridin-3-yl­ methyl)-phenyl]-propanol.
IR (Film) cm-1: 3300
NMR (CDCl₃) δ
1.62-2.14 (2H, m), 2.51-2.84 (2H, m), 3.50-3.97 (4H, m), 5.51 (1H, bs), 6.82-7.55 (6H, m), 8.16-8.60 (2H, m)
Beispiel 4
(1) In 100 ml Methylenchlorid löst man 10,5 g (E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allylalkohol und ver­ setzt die resultierende Lösung unter Eiskühlung mit 17 ml Thionylchlorid. Anschließend wird die resultierende Mischung 30 min unter Rückfluß umgesetzt. Das Lösungsmit­ tel und überschüssiges Thionylchlorid werden durch Destil­ lation unter verringertem Druck entfernt. Man erhält (E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allylchlorid-hydro­ chlorid als Rückstand. Dieser Rückstand wird in 40 ml Dimethylsulfoxid gelöst.
(2) Zu 100 ml Ethylenglykol gibt man portionsweise unter Rühren bei Zimmertemperatur 25 g Kalium-tert.-but­ oxid. Diese Lösung wird tropfenweise mit der in der obi­ gen Stufe (1) erhaltenen Dimethylsulfoxidlösung bei der gleichen Temperatur versetzt. Das resultierende Gemisch wird dann 1 h bei 50°C umgesetzt. Daraufhin gibt man 400 ml Wasser unter Eiskühlung zu dem Reaktionsgemisch. Der pH wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 7 einge­ stellt. Anschließend wird das Gemisch mit 200 ml Ethyl­ acetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 200 ml Wasser und 100 ml gesättigter, wäßriger Natrium­ chloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesium­ sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destilla­ tion unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat (1/2, Vol.)]. Man erhält 5,4 g (Ausbeute 43,2%) farbloses, öliges 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyl­ oxy]-ethanol.
IR (Film) cm-1: 3270
NMR (CDCl₃) δ:
3,45-4,00 (7H, m), 4,15 (2H, d, J=5 Hz), 6,25 (1H, dt, J=16 Hz, 5 Hz), 6,54 (1H, d, J=16 Hz), 6,95-7,60 (6H, m), 8,30-8,60 (2H, m).
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbin­ dungen erhalten:
2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-me­ thyl-allyloxy]-ethanol (farblos und ölig).
IR (Film) cm-1: 3350
NMR (CDCl₃) δ
2-[(E)-3-[5-(Pyridin-3-ylmethyl)-thiophen-2-yl)- 2-methylallyloxy]-ethanol (farblos und ölig).
IR (CHCl₃) cm-1: 3350-3200
NMR (CDCl₃) δ
1.92 (3H, s), 3.20-3.90 (5H, m), 4.02 (2H, s), 4.09 (2H, s), 6.41-7.62 (5H, m), 8.30-8.54 (2H, m)
2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-2-methyl­ allyloxy]-ethanol (farblos und ölig).
IR (Film) cm-1: 3500-3150
NMR (CDCl₃) δ
1,89 (3H, s), 2,80 (1H, s), 3,40-3,90 (4H, m), 4,05 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,82-7,40 (6H, m), 8,15-8,48 (2H, m).
2-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)-benzyloxy]-ethanol (farblos und ölig).
IR (Film) cm-1: 3110
(CDCl₃) δ
3.533-3.92 (4H, m), 4.04 (1H, s), 4.63 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.91-7.59 (7H, m)
2-[(E)-3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-allyl­ oxy]-ethanol (farblose Kristalle), Fp. 70 bis 71°C.
IR (KBr) cm-1: 3200-3100
NMR (CDCl₃) δ
3.44-3.98 (4H, m), 4.12 (2H, d, J=4Hz), 4.24 (1H, s), 5.07 (2H, s), 6.04-7.76 (9H, m)
2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-benzyloxy]-ethanol (farblos und ölig).
IR (Film) cm-1: 3400-3200
NMR (CDCl₃) δ
2-[(E)-3-[4-(Pyridin-4-ylmethyl)-phenyl]-allyl­ oxy]-ethanol, Fp. 71 bis 72°C.
IR (KBr) cm-1: 3200, 1595
NMR (CDCl₃) δ
3.33-3.96 (7H, m), 4.13 (2H, d, J=5Hz), 6.28 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6.50 (1H, d, J=16Hz), 6.75-7.36 (6H, m), 8.14-8.48 (2H, m)
(3) Das Verfahren der obigen Stufe (2) wird wieder­ holt, mit der Ausnahme, daß man Trimethylenglykol, Di­ ethylenglykol oder Propylenglykol anstelle von Ethylen­ glykol verwendet. Man erhält folgende Verbindungen:
3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyl­ oxy]-propanol (farblos und ölig).
IR (Film) cm-1: 3420-3360
NMR (CDCl₃) δ
2-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]­ allyloxy]-ethyloxy]-ethanol (farblos und ölig).
IR (Film) cm-1: 3410-3340
NMR (CDCl₃) δ
3.36 (1H, bs), 3.44-3.81 (8H, m), 3.91 (2H, s), 4.14 (2H, d, J=SHZ), 6.14 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6.57 (1H, d, J=16Hz), 6.86-7.56 (6H, m), 8.24-8.51 (2H, m)
2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyl­ oxy]-1-methylethanol (farblos und ölig).
IR (Film) cm-: 3420-3370
NMR (CDCl₃) δ
1.15 (3H, d, J=6Hz), 2.86 (1H, bs), 3.19-3.60 (3H, m), 3.92 (2H, s), 4.14 (2H, d, J=SHZ), 6.14 (1H, dt, J=16Hz, SHz), 6.57 (1H, d, J=16Hz), 6.54-6.89 (6H, m), 8.27-8.52 (2H, m)
Beispiel 5
(1) In 10 ml Methylenchlorid löst man 500 mg 3-[4- (Pyridin-3-yl-methyl)-phenyl]-propanol und gibt 0,80 ml Thionylchlorid unter Eiskühlung zu der resultierenden Lösung. Danach wird das resultierende Gemisch 1 h unter Rückfluß umgesetzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden unter verringertem Druck durch Destillation entfernt. Man erhält 3-[4-(Pyridin-3-yl­ methyl)-phenyl]-propylchlorid-hydrochlorid als Rückstand. Dieser Rückstand wird in 4 ml Dimethylsulfoxid gelöst.
(2) Zu 5 ml Ethylenglykol gibt man bei Zimmertempera­ tur unter Rühren portionsweise 1,2 g Kalium-tert.-but­ oxid. Zu der resultierenden Lösung gibt man bei der glei­ chen Temperatur tropfenweise die oben unter (1) erhaltene Dimethylsulfoxidlösung und setzt das resultierende Ge­ misch anschließend 1 h bei 90°C um. Man gibt dann 40 ml Wasser unter Eiskühlung zu, stellt den pH mit 2N Chlor­ wasserstoffsäure auf 7 ein und extrahiert die Mischung anschließend mit 20 ml Ethylacetat. Der Extrakt wird nacheinander mit 20 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßri­ ger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylace­ tat (3/1, Vol.)]. Man erhält 420 mg (Ausbeute 60,0%) farbloses, öliges 2-[3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]­ propyloxy]-ethanol.
IR (Film) cm-1: 3300
NMR (CDCl₃) δ:
1,68-2,10 (2H, m), 2,52-2,78 (2H, m), 3,30-3,95 (9H, m), 6,87-7,55 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m).
Auf gleiche Weise wie oben wird die folgende Verbindung erhalten:
2-[3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-propyloxy]­ ethanol (farblos und ölig).
IR (Film) cm-1: 3250
NMR (CDCl₃) δ
1.62-2.10 (2H, m), 2.57-2.84 (2H, m), 3.36-3.91 (6H, m), 4.94 (1H, s), 5.07 (2H, s), 6.91-7.66 (7H, m)
Beispiel 6
In 10 ml Methylenchlorid löst man 1,0 g 2-[4-(Pyridin- 3-ylmethyl)-phenyl]-ethanol und gibt unter Eiskühlung 980 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zu. Die resultie­ rende Lösung wird mit 2,7 g Ethyldiazoacetat unter Eis­ kühlung versetzt und anschließend werden 700 mg Bortri­ fluorid-Diethylether-Komplex in die Lösung eingetropft. Das resultierende Gemisch wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Anschließend gibt man 20 ml Wasser und 20 ml Methylenchlorid zu dem Reaktionsgemisch und stellt den pH mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 8 ein. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, nach­ einander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über was­ serfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck ent­ fernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromato­ graphie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol-Ethylacetat (1/1, Vol)]. Man erhält 220 mg (Aus­ beute 15,7%) öliges Ethyl-2-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phe­ nyl]-ethyloxyacetat.
IR (Film) cm-1: 1730
NMR (CDCl₃) δ
1.48 (3H, t, J=7Hz), 3.12 (2H, t, J=7Hz), 3.64-4.92 (8H, m), 6.72-7.92 (6H, m), 8.44-8.79 (2H, m)
Beispiel 7
In 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran löst man 370 mg Ethyl-4-(imidazol-1-ylmethyl)-phenyloxyacetat und gibt unter Eiskühlung 0,06 g Lithiumaluminiumhydrid zu. Dann wird das resultierende Gemisch 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Anschließend werden 2,2 ml wäßriges Tetra­ hydrofuran (Wassergehalt: 10 Vol-%) in kleinen Portionen bei der gleichen Temperatur zugesetzt und Unlösliches durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand in einem gemischten Lösungsmittel aus 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser gelöst. Die orga­ nische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchlorid­ lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation un­ ter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rück­ stand aus einem gemischten Lösungsmittel von Ethanol und Diethylether umkristallisiert. Man erhält 250 mg (Ausbeu­ te 80,6%) farblose Nadelkristalle von 2-[4-(Imidazol-1- ylmethyl)-phenyloxy]-ethanol, Fp. 81 bis 82°C.
IR (KBr) cm-1: 3160
NMR (CDCl₃) δ
3.80-4.30 (4H, m), 4.70 (1H, s), 5.10 (2H, s), 6.80-7.66 (7H, m)
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbin­ dungen erhalten:
2-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-ethyloxy]­ ethanol, farblos und ölig).
IR (Film) cm-1: 3400-3240
NMR (CDCl₃) δ
2-[4-Pyridin-3-ylmethyl)-phenyloxy]-ethanol (farblose Kristalle), Fp. 81 bis 82°C.
IR (KBr) cm-1: 3220
NMR (CDCl₃) δ
3.73-4.25 (7H, m), 6.70-7.62 (6H, m), 8.30-8.57 (2H, m)
Beispiel 8
(1) In 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert man 700 mg Natriumhydrid (50%ige Reinheit). In die Suspen­ sion tropft man eine Mischung aus 3,65 g Ethyldiethylphos­ phonoacetat und 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 30 bis 35°C ein und setzt die resul­ tierende Mischung 1 h bei Zimmertemperatur um. Zu der Reaktionsmischung gibt man tropfenweise ein Gemisch aus 3,0 g 4-(Pyridin-3-yloxy)-benzaldehyd und 3 ml wasser­ freiem Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur und erhöht die Temperatur allmählich. Die Mischung wird 15 min bei 60°C umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 20 ml Wasser versetzt und das resultierende Gemisch dann mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasser­ freiem Magnesiumsulfat getrocknet, woraufhin das Lösungs­ mittel durch Destillation unter verringertem Druck ent­ fernt wird. Der Rückstand, der auf diese Weise erhalten wurde, wird durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform]. Man erhält 3,64 g (Ausbeute 89,8%) farbloses, öliges Ethyl-(E)-3- [4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-acrylat.
IR (Film) cM-1: 1710
NMR (CDCl₃) δ
1.26 (3H, t, J=7Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 6.18 (1H, d, J=16Hz), 6.85 (2H, d, J=8Hz), 7.00-7.80 (5H, m), 7.10-8.40 (2H, m)
(2) In 20 ml Ethanol löst man 2,0 g Ethyl-(E)-3-[4- (pyridin-3-yloxy)-phenyl]-acrylat und gibt 1,0 g 5%iges Palladium-auf-Kohle zu der resultierenden Lösung. Dann wird das resultierende Gemisch 5 h in einer Wasserstoff­ atmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktions­ gemisch wird filtriert und das erhaltene Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. Man erhält 2,0 g (Aus­ beute 99%) farbloses, öliges Ethyl-3-[4-(pyridin-3-yl­ oxy)-phenyl]-propionat.
IR (Film) cm-1: 1730
NMR (CDCl₃) δ
1.24 (3H, t, J=7Hz), 2.40-3.20 (4H, m), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 6.94 (2H, d, J=9Hz), 7.10-7.40 (4H, m), 8.20-8.50 (2H, m)
(3) Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhält man 1,4 g (Ausbeute 86,9%) farbloses, öliges 3-[4-(Pyridin- 3-yloxy)-phenyl]-propanol aus 1,91 g Ethyl-3-[4-(pyridin- 3-yloxy)-phenyl]-propionat.
IR (Film) cm-1: 3500-3100
MR (CDCl₃) δ
1.60-2.18 (2H, m), 2.58-2.80 (2H, m), 3.52-3.78 (2H, m), 3.90 (1H, s), 6.72-7.32 (6H, m), 8.12-8.36 (2H, m)
(4) Auf gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhält man aus 1,40 g 3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-propanol 0,66 g (Ausbeute 40%) farbloses, öliges 2-[3-[4-(Pyri­ din-3-yloxy)-phenyl]-propyloxy]-ethanol.
IR (Film) cm-1: 3550-3150
NMR (CDCl₃) δ
1.65-2.12 (2H, m), 2.58-2.84 (2H, m), 2.92 (1H, s), 3.35-4.0 (6H, m), 6.76-7.42 (6H, m), 8.22-8.50 (2H, m)
Beispiel 9
(1) Auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 erhält man aus 5,0 g Ethyl-(E)-3-(4-bromphenyl)-methacrylat 3,5 g (Ausbeute 83%) farblose Nadelkristalle von (E)-3-(4-Brom­ phenyl)-2-methylallylalkohol, Fp. 82°C.
IR (KBr) cm-1: 3330, 1655
NMR (CDCl₃) δ
1.82 (3H, bs), 2.49 (1H, s), 4.14 (2H, s), 6.41 (1H, bs), 7.06, 7.40 (4H, A₂′B₂, J=8Hz)
(2) Auf gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhält man aus 3,2 g (E)-3-(4-Bromphenyl)-2-methylallylalkohol 2,13 g (Ausbeute 55,7%) farbloses, öliges 2-[(E)-3-(4- Bromphenyl)-2-methylallyloxy]-ethanol.
IR (Film) cm-1: 3400, 1660
NMR (CDCl₃) δ
1.84 (3H, d, J=2Hz), 2.93 (1H, s), 3.41-3.93 (4H, m), 4.03 (2H, s), 6.40 (1H, bs), 7.07, 7.43 (4H, A₂′B₂′, J=8Hz)
(3) In 20 ml Methylenchlorid löst man 2,13 g 2-[(E)- 3-(4-Bromphenyl)-2-methylallyloxy]-ethanol und 1,43 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran und versetzt die resultierende Lö­ sung unter Eiskühlung mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure­ monohydrat. Dann wird das resultierende Gemisch 3 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Anschließend wird das Reak­ tionsgemisch mit 30 ml Methylenchlorid und 20 ml gesät­ tigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchlo­ ridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesi­ umsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der er­ haltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie ge­ reinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol- Ethylacetat (20/1, Vol.)]. Man erhält 2,6 g (Ausbeute 93%) öligen Tetrahydropyranylether von 2-[(E)-3-(4-Brom­ phenyl)-2-methylallyloxy]-ethanol.
IR (Film) cm-1: 1665, 1125, 1070, 1035
NMR (CDCl₃) δ
(4) In 10 ml wasserfreiem Tetrahyrofuran löst man 910 mg Tetrahydropyranylether von 2-[(E)-3-(4-Bromphe­ nyl)-2-methylallyloxy]-ethanol und tropft 1,9 ml einer 1,5 M n-Butyllithium-hexanlösung bei einer Temperatur von -70 bis -65°C in die resultierende Lösung. Dann wird das resultierende Gemisch 1 h bei der gleichen Tempera­ tur umgesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man tropfen­ weise 1 ml wasserfreies Tetrahydrofuran, enthaltend 0,27 ml Nicotinsäurealdehyd, bei einer Temperatur von -70 bis -65°C und setzt das resultierende Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur um. Anschließend wird das Lösungs­ mittel durch Destillation unter verringertem Druck ent­ fernt und der erhaltene Rückstand mit 50 ml Ethylacetat und 20 ml gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nach­ einander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol-Ethylace­ tat (1/3, Vol.)]. Man erhält 230 mg (Ausbeute 23,4%) farblosen, öligen Tetrahydropyranylether von 2-[(E)-3- [4-(pyridin-3-yl-hydroxymethyl)-phenyl]-2-methylallyl­ oxy]-ethanol.
IR (Film) cm-1: 3400, 1120, 1070, 1030
NMR (CDCl₃) δ
(5) In 5 ml Methylenchlorid löst man 180 mg Tetra­ hydropyranylether von 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yl-hydroxy­ methyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethanol und versetzt die resultierende Lösung mit 0,08 ml Pyridin. Daraufhin gibt man 0,12 ml Thionylchlorid zu. Das resultierende Gemisch wird 2 h unter Rückfluß umgesetzt. Überschüssiges Thionylchlorid und das Lösungsmittel werden durch Destil­ lation unter verringertem Druck entfernt und der erhalte­ ne Rückstand in einem gemischten Lösungsmittel aus 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gelöst. Anschließend wird der pH der resultierenden Lösung mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchlo­ ridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation un­ ter verringertem Druck entfernt. Man erhält rohen Tetra­ hydropyranylether von 2-[(E)-3-[4-Pyridin-3-yl-chlorme­ thyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethanol. Dieser wird in 2 ml Essigsäure gelöst und die resultierende Lösung bei Zimmertemperatur mit 62 mg Zinkpulver versetzt. Dann wird das resultierende Gemisch 1 h bei der gleichen Tempera­ tur umgesetzt. Anschließend gibt man 30 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser zu der Reaktionsmischung und stellt den pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,5 ein. Danach wird die organische Schicht abgetrennt, die nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger Natrium­ chloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsul­ fat getrocknet wird. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man er­ hält rohen Tetrahydropyranylether von 2-[(E)-3-[4-(Pyri­ din-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethanol. Die­ ser wird in 5 ml Ethanol gelöst und die resultierende Lösung bei Zimmertemperatur mit 180 mg p-Toluolsulfon­ säure-monohydrat versetzt, worauf die resultierende Mi­ schung 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt wird. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter ver­ ringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser versetzt. Der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,5 eingestellt. Die or­ ganische Schicht wird dann abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchlo­ ridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destilla­ tion unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol-Ethylacetat (1/1, Vol.)]. Man erhält 50 mg (Ausbeute 37,6%) farbloses, öliges 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methyl­ allyloxy]-ethanol.
Die physikalischen Eigenschaften dieses Produkts stimmen mit den in Beispiel 4 erhaltenen überein.
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbin­ dungen erhalten:
2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyl­ oxy]-ethanol,
2-[3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-propyloxy]­ ethanol.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit den in Beispiel 4 und 5 erhaltenen identisch.
Beispiel 10
(1) In 5 ml Methylenchlorid löst man 300 mg (E)-3- [4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allylalkohol und tropft unter Eiskühlung 0,58 ml Thionylchlorid in die resultie­ rende Lösung, wonach die resultierende Mischung 30 min unter Rückfluß umgesetzt wird. Das Lösungsmittel und über­ schüssiges Thionylchlorid werden durch Destillation un­ ter verringertem Druck entfernt. Man erhält (E)-3-[4- (Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allylchlorid-hydrochlorid als Rückstand. Dieser wird in 3 ml N,N-Dimethylformamid gelöst.
(2) In 3 ml Ethanol löst man 310 mg Kaliumhydroxid und versetzt die resultierende Lösung mit 0,37 ml Mer­ captoethanol. Zu dieser Lösung tropft man unter Eisküh­ lung die in Stufe (1) erhaltene N,N-Dimethylformamid­ lösung und setzt die resultierende Mischung 30 min bei Zimmertemperatur um. Anschließend werden 30 ml Ethyl­ acetat und 20 ml Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit drei 20 ml Portionen Wasser und dann mit 20 ml gesättigter, wäßri­ ger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Man er­ hält 340 mg (Ausbeute 89,5%) farblose Kristalle von (E)- 2-[3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allylthio]-ethanol, Fp. 73 bis 74°C.
IR (KBr) cm-1: 3290-3230
NMR (CDCl₃) δ
2.68 (2H, t, J=6Hz), 3.25 (1H, s), 3.29 (2H, d, J=6Hz), 3.73 (2H, t, J=6Hz), 3.92 (2H, s), 6.07 (1H, dt, J=16Hz, 6Hz), 6.44 (1H, d, J=16Hz), 6.84-7.57 (6H, m), 8.23-8.55 (2H, m)
Beispiel 11
(1) In 9,25 ml Methylenchlorid löst man 1,85 g (E)-3- [4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallylalkohol und tropft unter Eiskühlung 2,80 ml Thionylchlorid in die resultierende Lösung. Dann wird das resultierende Gemisch 30 min unter Rückfluß umgesetzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Man erhält öliges (E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl­ chlorid-hydrochlorid, Fp. 118 bis 120°C (Lösungsmittel für die Umkristallisation: Isopropylalkohol-Ethylacetat).
IR (KBr) cm-1:
νNH 2550
νC=C 1600
NMR (CDCl₃) δ
1.98 (3H, d, J=1.5Hz), 4.18 (2H, s), 4.28 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.22 (4H, bs), 7.84-9.00 (4H, m), 16.55 (1H, bs)
Dieses wird anschließend in 9,25 ml Methylenchlorid ge­ löst.
(2) Die in Stufe (1) erhaltene Methylenchloridlösung wird unter Eiskühlung in ein Gemisch aus 1,86 ml 2-Me­ thylaminoethanol und 9,25 ml Methylenchlorid eingetropft. Das resultierende Gemisch wird über Nacht bei Zimmertem­ peratur umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit drei 10 ml Portionen Wasser gewaschen und die Mi­ schung mit 18 ml Wasser versetzt. Danach wird der pH mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit vier 9 ml Portionen Chlo­ roform gewaschen. 18 ml Ethylacetat werden zu der wäßri­ gen Schicht zugegeben, wonach der pH mit Natriumhydrogen­ carbonat auf 8,0 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 9 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulen­ chromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elu­ tionsmittel: Chloroform-Ethanol (20/1, Vol.)]. Man erhält 1,36 g (Ausbeute 59,4%) farbloses, öliges 2-[N-Methyl-N- [(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]­ amino]-ethanol.
IR (Film) cm-1: νOH 3400
NMR (CDCl₃) δ:
Beispiel 12
(1) In 10 ml Methylenchlorid löst man 2,04 g 3-[4- (Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-propanol. Man tropft 3,26 ml Thionylchlorid unter Eiskühlung in die resultierende Lö­ sung und setzt das resultierende Gemisch 1 h unter Rück­ fluß um. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionyl­ chlorid werden durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Man erhält öliges 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-propylchlorid-hydrochlorid.
(2) Zu dem in Stufe (1) erhaltenen Hydrochlorid gibt man 7 ml 2-Methylaminoethanol und setzt das resultierende Gemisch 30 min bei 100°C um. Überschüssiges 2-Methylami­ noethanol wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit 30 ml Methylen­ chlorid und 20 ml Wasser versetzt, worauf das resultie­ rende Gemisch 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt wird. Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmit­ tel wird durch Destillation unter verringertem Druck ent­ fernt. Man erhält 2,44 g (Ausbeute 95,7%) farbloses, öliges 2-[N-Methyl-N-[3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]­ propyl]-amino]-ethanol.
IR (Film) cm-1: ν OH 3350
NMR (CDCl₃) δ
Beispiel 13
(1) In 11 ml Methylenchlorid löst man 2,11 g (E)-3- [4-(Imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-allylalkohol und tropft unter Eiskühlung 3,57 ml Thionylchlorid in die resultie­ rende Lösung, worauf das resultierende Gemisch 1 h unter Rückfluß umgesetzt wird. Das Lösungsmittel und über­ schüssiges Thionylchlorid werden durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Man erhält öliges (E)-3-[4- (Imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-allylchlorid-hydrochlorid. Dieses wird in 8 ml Methylenchlorid gelöst.
(2) Die in Stufe (1) erhaltene Methylenchloridlösung wird unter Eiskühlung in eine Mischung aus 3,94 ml 2-Me­ thylaminoethanol und 6 ml Methylenchlorid eingetropft. Das resultierende Gemisch wird über Nacht bei Zimmertem­ peratur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird nacheinan­ der mit zwei 20 ml Portionen Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungs­ mittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchroma­ tographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutions­ mittel: Chloroform-Ethanol (20/1 - 10/1, Vol.)]. Man er­ hält 1,7 g (Ausbeute 63,7%) farbloses, öliges 2-[N-Me­ thyl-N-(E)-3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-allyl]­ amino]-ethanol.
IR (Film) cm-1: ν OH 3200
NMR (d₆-DMS0) δ
2.23 (3H, s), 2.48 (2H, t, J=6Hz), 3.14 (2H, d, J=6Hz), 3.54 (2H, t, J=6Hz), 4.15 (1H, s), 5.16 (2H, s), 6.21 (1H, dt, J=16Hz, 6Hz), 6.56 (1H, d, J=16Hz), 6.84-7.81 (7H, m)
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbin­ dungen erhalten:
2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phe­ nyl]-allyl]-amino]-ethanol (farblos und ölig).
(CDCl₃) δ
2.30 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=6Hz), 3.20, (2H, d, J=6Hz), 3.68 (2H, t, J=6Hz), 3.92 (3H, s), 6.18 (1H, dt, J=16Hz, 6Hz), 6.52 (1H, d, J=16Hz), 6.80-7.60 (6H, m), 8.28-8.68 (2H, m)
2-[N-Benzyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phe­ nyl]-2-methylallyl]-amino]-ethanol (farblos und ölig).
NMR (CDCl₃) δ:
Beispiel 14
In 5 ml Benzol löst man 500 mg (E)-3-[4-(Pyridin-3-yl­ methyl)-phenyl]-2-methylallylalkohol, versetzt die resul­ tierende Lösung mit 1,4 g Nickelperoxid und setzt das re­ sultierende Gemisch 12 h bei 50°C um. Anschließend ent­ fernt man Unlösliches durch Filtration und wäscht mit 10 ml Benzol. Die Waschlösungen werden mit dem Filtrat vereinigt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation un­ ter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rück­ stand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat (5/1, Vol.)]. Man erhält 480 mg (Ausbeute 96,0%) blaßgelben, öligen (E)-3-[4-[Pyridin-3-ylmethyl]-phenyl]-2-methylacryl­ aldehyd.
IR (Film) cm-1 νC=O 1665
NMR (CDCl₃) δ
2.01 (3H, d, J=2Hz), 3.96 (2H, s), 6.86-7.56 (7H, m), 8.20-8.50 (2H, m), 9.45 (1H, s)
Beispiel 15
In 25 ml Methylenchlorid suspendiert man 13,3 g wasser­ freies Aluminiumchlorid und gibt unter Eiskühlung 7,3 g 3-Chlor-2-methylpropionylchlorid zu der Suspension und anschließend 8,2 g 3-Benzylpyridin-hydrochlorid in kleinen Portionen zu. Die resultierende Mischung wird 2 h unter Eiskühlung und dann 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in kleinen Portionen zu einer Mischung aus 246 ml geeistem Wasser und 49 ml Methylen­ chlorid gegeben, die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 40 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und dann mit 80 ml Wasser versetzt, wonach die resultierende Mischung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert wird. Die orga­ nische Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewa­ schen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verrin­ gertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethylacetat (1/1, Vol.)]. Man erhält 10,53 g (Ausbeute 96,0%) farbloses, öliges 3-[p- (3-Chlor-2-methylpropionyl)-benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm-1: νC=O 1675
NMR (CDCl₃) δ
Beispiel 16
In 50 ml Ethylenglykol löst man 5,0 g Kalium-tert.-but­ oxid. Unter Eiskühlung gibt man eine gemischte Lösung aus 6 ml N,N-Dimethylformamid und 5,0 g 3-[p-(3-Chlor- 2-methylpropionyl)-benzyl]-pyridin in kleinen Portionen zu der obigen Lösung, setzt das resultierende Gemisch 2 h bei der gleichen Temperatur um, neutralisiert mit 9 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und verdünnt mit 50 ml Wasser.
Das resultierende Gemisch wird mit zwei 50 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden verei­ nigt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Ma­ gnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gerei­ nigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform- Ethylacetat (1/3, Vol.)]. Man erhält 5,63 g (Ausbeute 85,8%) farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-Hydroxyethyl)-oxy- 2-methylpropionyl]-benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm-1: νC=O 1675
NMR (CDCl₃) δ
Beispiel 17
(1) In 3 ml Pyridin löst man 2,0 g 3-[p-[3-(2- Hydroxyethyl)-oxy-2-methylpropionyl]-benzyl]-pyridin und gibt unter Eiskühlung 0,76 ml Essigsäureanhydrid zu der resultierenden Lösung, wonach das resultierende Gemisch 12 h bei Zimmertemperatur umgesetzt wird. Das Lösungs­ mittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand in 16 ml Ethyl­ acetat gelöst. Die resultierende Lösung wird mit 5 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesium­ sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destil­ lation unter verringertem Druck entfernt. Man erhält rohes, öliges 3-[p-[3-(2-Acetoxyethyl)-oxy-2-methyl­ propionyl]-benzyl]-pyridin. Dieses wird in 17 ml Ethanol gelöst.
(2) Die in Stufe (1) erhaltene Ethanollösung wird unter Eiskühlung mit 0,25 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt und die resultierende Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Zu dem Reaktions­ gemisch gibt man 0,38 ml Essigsäure und entfernt das Lösungsmittel dann durch Destillation unter verringertem Druck. Anschließend wird der erhaltene Rückstand mit 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung ver­ setzt. Das resultierende Gemisch wird mit 20 ml Ethyl­ acetat extrahiert, die organische Schicht mit Wasser ge­ 60717 00070 552 001000280000000200012000285916060600040 0002003522579 00004 60598waschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge­ trocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation un­ ter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rück­ stand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethylacetat (1/1, Vol.)]. Man erhält 2,07 g (Ausbeute 90,4%) farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-Acetoxyethyl)-oxy-1-hydroxy-2-methyl­ propyl]-benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm-1:
νOH 3400,
νC=O 1740
NMR (CDCl₃) δ
Beispiel 18
In 22,5 ml Ethanol löst man 4,51 g 3-[p-[3-(2-Hydroxy­ ethyl-oxy-2-methylpropionyl]-benzyl]-pyridin und gibt unter Eiskühlung 286 mg Natriumborhydrid in kleinen Por­ tionen zu der resultierenden Lösung, wonach das resul­ tierende Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur umge­ setzt wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rück­ stand mit 22,5 ml Wasser und 22,5 ml Ethylacetat ver­ setzt. Dann wird der pH mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und die organische Schicht mit 22,5 ml Wasser versetzt. Dann wird der pH mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, dann mit 10 ml Ethylacetat ge­ waschen und die wäßrige Schicht mit 22,5 ml Ethylacetat versetzt. Das resultierende Gemisch wird mit Natrium­ hydrogencarbonat neutralisiert, die organische Schicht abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und dann über was­ serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Man erhält 4,1 g (Ausbeute 92,5%) farbloses, öliges 3- [p-[1-Hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-oxy-2-methylpropyl]-ben­ zyl]-pyridin.
IR (Film) cm-1: νOH 3300
NMR (CDCl₃) δ
Beispiel 19
(1) In 15 ml Methylenchlorid suspendiert man 8,1 g wasserfreies Aluminiumchlorid und versetzt die Suspen­ sion unter Eiskühlung mit 3,0 ml 3-Chlorpropionylchlorid. Das resultierende Gemisch wird 30 min mit 5,0 g 3-Benzyl­ pyridin-hydrochlorid in kleinen Portionen versetzt. Die resultierende Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur umge­ setzt und das Reaktionsgemisch zu 30 ml geeistem Wasser gegeben. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtra­ tion gesammelt und in einem Gemisch aus 50 ml Ethyl­ acetat und 30 ml Wasser suspendiert. Danach wird die re­ sultierende Suspension mit Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung neutralisiert. Unlösliches wird durch Filtra­ tion entfernt, die organische Schicht des Filtrats abge­ trennt, mit 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchlorid­ lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt wird. Man erhält 5,5 g (Ausbeute 86,6%) blaßgelbes, öliges 3-[p-(3-Chlor­ propionyl)-benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm-1: νC=O 1675.
(2) In einer Mischung aus 3,5 ml N,N-Dimethylformamid und 3,5 ml Ethylenglykol löst man 700 mg des in Stufe (1) erhaltenen 3-[p-(3-Chlorpropionyl)-benzyl]-pyridins und tropft in die resultierende Lösung eine Lösung von 130 mg Natriumhydrid (Reinheit 60%) in 3,5 ml Ethylen­ glykol unter Eiskühlung. Anschließend wird das resultie­ rende Gemisch 20 min bei der gleichen Temperatur umge­ setzt. Dann wird die Reaktionsmischung mit 20 ml Wasser verdünnt und der pH mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf 7,0 eingestellt. Das Gemisch wird mit vier 20 ml-Portio­ nen Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden verei­ nigt, mit 20 ml Wasser gewaschen und dann über wasser­ freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck ent­ fernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromato­ graphie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmit­ tel: Benzol-Ethylacetat (1/1, Vol.)]. Man erhält 630 mg (Ausbeute 82,9%) farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-Hydroxy­ ethyl)-oxypropionyl]-benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm-1:
νOH 3400
νC=O 1673
NMR (CDCl₃) δ
Beispiel 20
In 30 ml Methylenchlorid löst man 3,0 g 3-[p-[3-(2- Hydroxyethyl)-oxypropionyl]-benzyl]-pyridin und 1,61 ml Triethylamin. In die resultierende Lösung tropft man 30 min unter Eiskühlung 0,90 ml Acetylchlorid und setzt die resultierende Mischung 2 h bei Zimmertemperatur um. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser ver­ setzt, der pH der Mischung mit Natriumhydrogencarbonat auf 7 eingestellt, die organische Schicht abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesi­ umsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destil­ lation unter verringertem Druck entfernt und der erhal­ tene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethyl­ acetat (1/1, Vol.)]. Man erhält 2,94 g (Ausbeute 85,7%) blaßgelbes, öliges 3-[p-[3-(2-Acetoxyethyl)-oxypropionyl]­ benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm-1: νC=O 1733, 1675
NMR (CDCl₃) δ
Beispiel 21
In 27 ml Ethanol löst man 2,70 g 3-[p-[3-(2-Acetoxy­ ethyl)-oxypropionyl]-benzyl]-pyridin und versetzt die resultierende Lösung 30 min unter Eiskühlung mit 0,34 g Natriumborhydrid in Portionen. Danach wird die resultie­ rende Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt und das Reaktionsgemisch mit 30 ml geeistem Wasser und 20 ml Ethylacetat versetzt. Der pH wird mit 2N Chlor­ wasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt, die wäßrige Schicht abgetrennt und mit 30 ml Ethylacetat versetzt. Dann wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 7 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser ge­ waschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge­ trocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Man erhält 2,25 g (Ausbeute 82,7%) farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-Acetoxyethyl)-oxy-1-hydroxypropyl]­ benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm-1:
νOH 3400
νC=O 1735
NMR (CDCl₃) δ
Beispiel 22
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 19 (2) setzt man 3-[p- (3-Chlorpropionyl)-benzyl]-pyridin mit 2-tert.-Butoxy­ ethanol um und gewinnt farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-tert.- Butoxyethyl)-oxypropionyl]-benzyl]-pyridin in einer Aus­ beute von 80,9%
IR (Film) cm-1: νC=O 1670
NMR (CDCl₃) δ
1.19 (9H, s), 3.01-4.10 (10H, m), 7.01-7.99 (6H, m), 8.25-8.57 (2H, m)
Beispiel 23
Gemäß Beispiel 21 setzt man 3-[p-[3-(2-tert.-Butaxy­ ethyl)-oxypropionyl]-benzyl]-pyridin mit Natriumborhydrid um und erhält farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-tert.-Butoxy­ ethyl)-oxy-1-hydroxypropyl]-benzyl]-pyridin in einer Ausbeute von 99,0%.
IR (Film) cm-1: νOH 3400
NMR (CDCl₃) δ
1.20 (9H, s), 1.94 (2H, g, J=7Hz), 3.39-3.70 (7H, m), 3.88 (2H, 5), 4.82 (1H, t, J=7Hz), 6.90-7.46 (6H, m), 8.18-8.41 (2H, m)
Beispiel 24
In 17 ml Ethanol löst man 2,28 g 3-[p-(3-Chlor-2-methyl­ propionyl)-benzyl]-pyridin und versetzt die resultierende Lösung in kleinen Portionen unter Eiskühlung mit 0,3 g Natriumborhydrid. Anschließend wird das resultierende Ge­ misch 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Die Re­ aktionsmischung wird nacheinander mit 0,54 ml Essigsäure und 30 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung ver­ setzt und das resultierende Gemisch mit zwei 20 ml Por­ tionen Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden ver­ einigt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Ma­ gnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethyl­ acetat (1/1, Vol.)]. Man erhält 2,29 g (Ausbeute 99,0%) farbloses, öliges 3-[p-(3-Chlor-1-hydroxy-2-methylpropyl)­ benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm-1: νOH 3300
NMR (CDCl₃) δ
Beispiel 25
In 11 ml N,N-Dimethylformamid löst man 2,29 g 3-[p-(3- Chlor-1-hydroxy-2-methylpropyl)-benzyl]-pyridin und ver­ setzt die resultierende Lösung mit 1,36 g Natriumacetat. Danach wird das resultierende Gemisch 2 h unter Rückfluß umgesetzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation un­ ter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rück­ stand mit 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchlorid­ lösung und 20 ml Ethylacetat versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulen­ chromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elu­ tionsmittel: Chloroform]. Man erhält 910 mg (Ausbeute 36,7%) farbloses, öliges 3-[p-(3-Acetoxy-1-hydroxy-2-me­ thylpropyl)-benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm-1: νC=O 1730
NMR (CDCl₃) δ:
Beispiel 26
In 8 ml 2-Propanol löst man 2,0 g 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3- ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethyl-acetoacetat und leitet während 2 h unter Eiskühlung Ammoniakgas in die resultierende Lösung ein. Die Lösung wird 15 h bei Zimmer­ temperatur umgesetzt. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit 2 ml 2-Propanol und 8 ml n- Hexan versetzt, worauf das resultierende Gemisch gerührt wird. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 1,6 g (Ausbeute 80,2%) 2-[(E)-3- [4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethyl- 3-aminocrotonat, Fp. 67 bis 70°C.
IR (KBr) cm-1: 3400, 3130, 1660, 1620, 1530
NMR (CDCl₃) δ
1.88 (6H, s), 3.62 (2H, t, J=5Hz), 3.93 (2H, s), 4.03 (2H, s), 4.22 (2H, t, J=5Hz), 4.33 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.98-7.50 (6H, m), 8.33-8.46 (2H, m)
Beispiel 27
(1) In 50 ml Tetrahydrofuran löst man 5,4 g 2-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethanol und gibt zu der resultierenden Lösung 1 Tropfen Triethylamin. Diese Lösung wird tropfenweise während 1 h unter Rückfluß mit einem Gemisch aus 1,8 g Diketen und 4 ml Tetrahydro­ furan versetzt und die resultierende Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromato­ graphie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat (2/1, Vol.)]. Man erhält 5,1 g (Aus­ beute 72,2%) öliges 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)- phenyl]-allyloxy]-ethylacetoacetat.
IR (Film) cm-1: 1740, 1715
NMR (CDCl₃) δ
2.22 (3H, s), 3.30 (2H, s), 3.58-3.83 (2H, m), 3.93 (2H, s), 4.06-4.45 (4H, m), 6.23 (1H, dt, J=16H:, 5Hz), 6.37 (1H, d, J=16Hz), 6.98-7.65 (6H, m), 8.30-8.63 (2H, m)
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbin­ dungen erhalten:
2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-me­ thylallyloxy]-ethylacetoacetat (farblos und ölig).
IR (Film) cm-1: 1740, 1715
NMR (CDCl₃) δ:
1.95 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.63-3.89 (2H, m), 4.04 (2H, s), 4.13 (2H, s), 4.24-4.54 (2H, m), 6.34 (1H, bs), 6.76-7.36 (6H, m), 8.23-8.38 (2H, m)
2-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)-phenyloxy]-ethyl­ acetoacetat (farblos und ölig).
IR (Film) cm-1: 1745, 1715
NMR (CDCl₃) δ
2.27 (3H, s), 3.55 (2H, s), 4.12-4.70 (4H, m), 5.10 (2H, s), 6.85-7.40 (6H, m), 7.65 (1H, bs)
2-[(E)-3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-allyl­ oxy]-ethylacetoacetat (farblos und ölig).
IR (Film) cm-1: 1735, 1715
NMR (CDCl₃) δ
2.30 (3H, s), 3.33 (2H, s), 3.63-3.93 (2H, m), 4.10-4.33 (4H, m), 3.10 (2H, s), 6.28 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6.60 (1H, d, J=16Hz), 6.82-7.63 (7H, m)
2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyloxy]-ethyl­ acetoacetat (farblos und ölig).
IR (Film) cm-1: 1745, 1720, 1705
NMR (CDCl₃) δ
2.23 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.85 (2H, s), 4.00-4.25 (2H, m), 4.27-4.56 (2H, m), 6.60-7.52 (6H, m), 8.20-8.50 (2H, m)
(2) In 10 ml Ethanol löst man 320 mg 2-[(E)-3-[4- (Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethylacetoacetat, 140 mg Ethyl-3-aminocrotonat und 160 mg 3-Nitrobenz­ aldehyd und setzt die resultierende Lösung 10 h unter Rückfluß um. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethyl­ acetat (3/1, Vol.)]. Man erhält 440 mg (Ausbeute 81,5%) gelbes, öliges 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phe­ nyl]-allyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
IR (KBr) cm-1: 3325, 1690, 1525, 1345
NMR (CDCl₃) δ
1.20 (3H, t, J=7Hz), 2.36 (6H, s), 3.51-3.80 (2H, m), 3.87-4.38 (8H, m), 5.13 (1H, s), 6.20 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6.52 (1H, d, J=16Hz), 6.97-8.25 (11H, m), 8.35-8.53 (2H, m)
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbin­ dungen erhalten:
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl-2-methyl-al­ lyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig).
IR (Film) cm-1: 3330, 1685, 1620, 1525, 1345
NMR (CDCl₃) δ:
1.20 (3H, t, J=7Hz), 1.90 (3H, s), 2.39 (6H, s), 3.32-3.75 (2H, m), 3.79-4.35 (8H, m), 5.08 (1H, s), 6.37 (1H, bs), 6.46 (1H, bs), 6.83-8.13 (10H, m), 8.25-8.53 (2H, m)
3-[2-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)phenyloxy]ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelbe Kristalle).
Schmelzpunkt: 177-179°C
IR (KBr) cm-1: 3300, 1690, 1520, 1345
NMR (d₆-DMSO) δ
1.15 (3H, t, J=7Hz), 2.37 (6H, s), 3.75-4.50 (6H, m), 5.09 (1H, s), 5.18 (2H, s), 6.72-8.20 (11H, m), 9.16 (1H, bs)
3-[2-[(E)-3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)phenyl]allyloxy]- ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelbe Pulver).
IR (KBr) cm-1: 1695, 1530, 1350
NMR (CDCl₃) δ
1.22 (3H, t, J=7Hz), 2.37 (6H, s), 3.51-3.82 (2H, m), 3.88-4.44 (6H, m), 5.15 (3H, bs), 6.29-8.32 (14H, m)
3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyloxy]ethyl]-5- ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyri­ din-3,5-dicarboxylat (gelbe Pulver).
IR (KBr) cm-1: 3320, 1690, 1520, 1345
NMR (CDCl₃) δ
1.20 (3H, t, J=7Hz), 2.36 (6H, s), 3.75-4.65 (8H, m), 5.14 (1H, 5), 6.60-8.24 (11H, m), 8.30-8.63 (2H, m)
(3) In 4,4 ml Ethanol löst man 440 mg 3-[2-[(E)-3- [4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-ethyl- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat und versetzt die resultierende Lösung unter Eiskühlung mit 0,26 ml 4,23N Chlorwasserstoffsäure (Di­ oxan-Lösung). Dann rührt man die resultierende Mischung 15 min bei der gleichen Temperatur und entfernt das Lö­ sungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck. Man erhält 470 mg gelbes, pulverförmiges 3-[2-[(E)-3- [4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-ethyl- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di­ carboxylat-hydrochlorid.
IR (KBr) cm-1: 3420-3200, 1685, 1520, 1345.
Beispiel 28
In 8 ml Tetrahydrofuran löst man 400 mg 2-[3-[4-(Pyridin- 3-ylmethyl)-phenyl]-propyloxy]-ethanol und gibt 1 Tropfen Triethylamin zu der resultierenden Lösung, die tropfen­ weise während 1 h unter Rückfluß mit einem Gemisch aus 150 mg Diketen und 2 ml Tetrahydrofuran versetzt wird. Das resultierende Gemisch wird 30 min bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter verringertem Druck erhält man 500 mg eines öligen Produkts. In 10 ml Ethanol löst man dieses ölige Produkt, 220 mg Ethyl-3-aminocrotonat und 260 mg 3-Nitrobenzaldehyd und setzt die resultierende Lösung 10 h unter Rückfluß um. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchroma­ tographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutions­ mittel: Benzol-Ethylacetat (3/1, Vol.)]. Man erhält 550 mg (Ausbeute 63,0%) gelbes, öliges 3-[2-[3-[4-(Pyri­ din-3-ylmethyl)-phenyl]-propyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb­ oxylat.
IR (KBr) cm-1: 3330, 1690, 1525, 1345
NMR (CDCl₃) δ
1.19 (3H, t, J=7Hz), 1.62-2.10 (2H, m), 2.36 (6H, s), 2.46-2.82 (2H, m), 3.37-3.72 (4H, m), 3.86-4.43 (6H, m), 5.09 (1H, s), 6.93-8.17 (11H, m), 8.27-8.50 (2H, m)
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Ver­ bindungen erhalten:
3-(2-[(E)-3-[5-(Pyridin-3-ylmethyl)thiophen-2-yl]- 2-methylallyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig).
IR (Film) cm-1: 3325, 1685, 1525, 1350
NMR (CDCl₃) δ
1.17 (3H, t, J=7Hz), 1.89 (3H, s), 2.33 (6H, s), 3.43-3.71 (2H, m), 3.85-4.35 (8H, m), 5.10 (1H, s), 6.34-8.17 (10H, m), 8.28-8.59 (2H, m)
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methyl­ allyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig).
IR (Film) cm-1: 3320, 1680, 1640, 1620, 1525, 1345
NMR (CDCl₃) δ
1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.90 (3H, s), 2.38 (6H, s), 3.48-3.84 (.2H, m), 3.84-4.92 (6H, m), 5.16 (1H, s), 6.24-8.42 (14H, m)
3-[2-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)benzyloxy]ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarboxylat (gelbe Pulver).
IR (KBr) cm-1: 1680, 1640, 1520, 1345
NMR (CDCl₃) δ
1.20 (3H, t, J=7Hz), 2.36 (6H, s), 3.50-3.80 (2H, m), 3.89-4.40 (4H, m), 4.53 (2H, s), 5.17 (3H, s), 6.96-8.26 (12H, m)
3-[2-(3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)phenyl]propyloxy]­ ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelbe Pulver).
IR (KBr) cm-1: 1685, 1640, 1525, 1350
NMR (CDCl₃) δ
1.20 (3H, t, J=7Hz), 1.71-2.11 (2H, m), 2.38 (6H, s), 2.58-2.84 (2H, m), 3.39-3.78 (4H, m), 3.95-4.37 (4H, m), 5.16 (2H, s), 5.23 (1H, s), 7.03-8.32 (12H, m)
3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]propyloxy]ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig).
IR (Film) cm-1: 3325, 1690, 1650, 1620, 1525, 1350
NMR (CDCl₃) δ
1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.60-2.18 (2H, m), 2.38 (6H, s), 2.30-3.00 (2H, m), 3.30-3.80 (4H, m), 3.80-4.40 (4H, m), 5.15 (1H, s), 6.70-8.95 (13H, m)
3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)benzyloxy]ethyl]-5-ethyl- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat (gelb und ölig).
IR (Film) cm-1: 3340, 1690, 1530, 1345
NMR (CDCl₃) δ
3-[2-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]ethyloxy]ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) cm-1: 3325, 3200, 1690, 1525, 1350
NMR (CDCl₃) δ values:
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allylthio]­ ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig).
IR (Film) cm-1: 3325, 1690, 1525, 1350
NMR (CDCl₃) δ
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]­ ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelbe Pulver).
IR (KBr) cm-1: 3320, 1685, 1520, 1345
NMR (CDCl₃) δ
1.18 (3H, t, J=7Hz), 2.34 (6H, s), 3.35-4.63 (10H, m), 5.10 (1H, s), 6.18 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6.52 (1H, d, J=16Hz), 6.88-8.20 (11H, m), 8.28-8.32 (2H, m)
3-[3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]­ ethyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig).
IR (Film) cm-1: 3320, 2950, 1680, 1520, 1345, 1210
NMR (CDCl₃) δ
3-[2-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]­ ethyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig).
IR (Film) cm-1: 3320, 2970, 2920, 1685, 1520, 1345
NMR (CDCl₃) δ
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]- 1-methylethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig).
IR (Film) cm-1: 3320, 2970, 1680, 11520, 1345,
NMR (CDCl₃) δ
Beispiel 29
In 10 ml Ethanol löst man 1,0 g 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3- ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl-acetoacetat, 330 mg Methyl-3-aminocrotonat und 430 mg 3-Nitrobenzaldehyd und setzt die resultierende Lösung 9 h unter Rückfluß um. An­ schließend wird das Lösungsmittel durch Destillation un­ ter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rück­ stand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol-Ethylacetat (1/1, Vol.)]. Man erhält 1,0 g (Ausbeute 60,6%) gelbes, öliges 3-[2-[(E)-3-[4-Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]­ ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-di­ hydropyridin-3,5-dicarboxylat.
IR (Film) cm-1: 3325, 1685, 1520, 1345
NMR (CDCl₃) δ
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Ver­ bindungen erhalten:
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]­ ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig).
IR (Film) cm-1: 3325, 1685, 1650, 1620, 1520, 1345
NMR (CDCl₃) δ
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]­ ethyl]-5-(2-methoxy)ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) cm-1: 3350, 1690, 1650, 1620, 1525, 1350
NMR (CDCl₃) δ
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]­ ethyl]-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]-2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat (gelb und ölig).
IR (Film) cm-1: 3300, 1690, 1650, 1620, 1520, 1345
NRM (CDCl₃) δ
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl­ allyloxy]ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig).
IR (CHCI₃) cmä1: 3325, 1695, 1525, 1350
NMR (CDCl₃) δ
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methyl­ allyloxy]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Fp. 124 bis 126°C (Lösungsmittel für die Umkristallisation: Acetonitril).
IR (KBr) cm-1: νC=O 1695, 1640
NMR (CDCl₃) δ
Beispiel 30
In 5 ml Ethanol löst man 500 mg 2-[(E)-3-[4-(3-Pyridyl­ methyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl-acetoacetat, 0,20 g Me­ thyl-3-aminocrotonat und 300 mg 3-Trifluormethylbenz­ aldehyd und setzt die resultierende Lösung 15 h unter Rückfluß um. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gerei­ nigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform- Ethanol (100/1, Vol.)]. Man erhält 660 mg (Ausbeute 72,8%) blaßgelbes, pulverförmiges 3-[2-[(E)-3- [4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-me­ thyl-2,6-dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,4-di­ hydropyridin-3,5-dicarboxylat.
IR (KBr) cm-1: 3320, 1685, 1640, 1615
NMR (CDCl₃) δ
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Ver­ bindungen erhalten:
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]­ ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2-trifluoromethyl­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (blaß­ gelbe Pulver).
IR (KBr) cm-1: 3320, 1695, 1640, 1615
NMR (CDCl₃) δ
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]­ ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (blaßgelbe Pulver).
IR (KBr) cm-1: 3310, 1685, 1640, 1615
NMR (CDCl₃) δ
Beispiel 31
(1) In 5 ml Ethylacetat löst man 1,26 g 2-[N-Methyl- N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]­ amino]-ethanol und versetzt die resultierende Lösung tropfenweise während 1 h unter Rückfluß mit einem Gemisch aus 0,36 ml Diketen und 1 ml Ethylacetat. Anschließend wird die resultierende Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur umgesetzt, das Lösungsmittel durch Destilla­ tion unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat (1/1, Vol.)]. Man erhält 1,06 g (Ausbeute 65,8%) farb­ loses, öliges 2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylme­ thyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl-acetoacetat.
IR (Film) cm-1: νC=O 1740, 1720
NMR (CDCl₃) δ
1.99 (3H, bs), 2.22 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=6Hz), 2.66 (3H, s), 3.05 (2H, s), 3.45 (2H, s), 3.95 (2H, s), 4.26 (2H, t, J=6Hz), 6.39 (1H, bs), 6.92-7.68 (6H, m), 8.25-8.65 (2H, m)
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbin­ dungen erhalten:
2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]­ allyl]amino]ethyl-acetoacetat (farblos und ölig)
IR (Film) cm-1: νC=O 1740, 1720
NMR (CDCl₃) δ
2.21 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=6Hz), 3.16 (2H, d, J=6Hz), 3.44 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4.22 (2H, t, J=6Hz), 6.10 (1H, dt, J=16Hz, 6Hz), 6.30 (1H, d, J=16Hz), 6.84-7.60 (6H, m), 8.22-8.62 (2H, m)
2-[N-3enzyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2-methylallyl]amino]ethyl-acetoacetat (farblos und ölig).
IR (Film) cm-1: νC=O 1740, 1720
NMR (CDCl₃) δ
1.90 (3H, bs), 2.20 (3H, s), 2.74 (2H, t, J=5Hz), 3.14 (2H, s), 3.38 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.92 (2H, s), 4.21 (3H, t, J=5Hz), 6.42 (1H, bs), 6.90-7.65 (11H, m), 8.32-8.70 (2H, m)
2-[N-Methyl-N-[3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]­ propyl]amino]ethyl-acetoacetat (farblos und ölig).
IR (Film) cm-1: νC=O 1740, 1710
2-[N-Methyl-N-[(E)-3-(4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]­ allyl]-amino]-ethyl-acetoacetat (farblos und ölig).
IR (Film) cm-1: νC=O 1735, 1710.
(2) In 4 ml 2-Propanol löst man 1,01 g 2-[N-Methyl N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]­ amino]-ethyl-acetoacetat, 0,38 g Isopropyl-3-aminocroto­ nat und 0,40 g 3-Nitrobenzaldehyd und setzt die resultie­ rende Mischung 3 h unter Rückfluß um. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulen­ chromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elu­ tionsmittel: Benzol-Ethylacetat (1/1, Vol.)]. Man erhält 1,28 g (Ausbeute 71,5%) gelbes, öliges 3-[2-[N-Methyl-N- [(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]­ amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
IR (Film) cm-1:
νNH 3320
νC=O 1680
NMR (CDCl₃) δ
Auf gleiche Weise wie oben werden die in den Tabellen 6 und 7 auf geführten Verbindungen erhalten.
Beispiel 32
(1) In 5 ml Methylenchlorid suspendiert man 350 mg (E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-2-methylallylalkohol­ hydrochlorid und versetzt die Suspension unter Eiskühlung mit 0,18 ml Thionylchlorid. Anschließend wird die resul­ tierende Mischung 30 min unter Rückfluß umgesetzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Man erhält öliges (E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-2-me­ thylallylchlorid-hydrochlorid, das in 2 ml Methylen­ chlorid gelöst wird.
(2) In 3 ml Methylenchlorid löst man 760 mg 3-(2-Me­ thylaminoethyl)-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Zu der resultieren­ den Lösung gibt man unter Eiskühlung 0,35 ml Triethyl­ amin und die in Stufe (1) erhaltene Methylenchlorid- Lösung und setzt das resultierende Gemisch 10 h unter Rückfluß um. Die Reaktionsmischung wird mit zwei 2 ml- Portionen Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gerei­ nigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol- Ethylacetat (2/1, Vol.)]. Man erhält 480 mg (Ausbeute 60,8%) gelbes, pulverförmiges 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)- 3-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-2-methylallyl)-amino]- ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-di­ hydropyridin-3,5-dicarboxylat.
IR (KBr) cm-1:
νNH 3330
νC=O 1690
NMR (CDCl₃) δ
1.17 (3H, t, J=SHz), 1.84 (3H, bs), 2.22 (3H, s), 2.34 (6H, s), 2.60 (2H, t, J=6Hz), 2.98 (2H, s), 3.87-4.25 (4H, m), 5.10 (1H, s), 6.36 (2H, bs), 6.84-8.41 (12H, m)
(3) In 4 ml Chloroform löst man 400 mg des oben in Stufe (2) erhaltenen gelben Pulvers. Zu der resultieren­ den Lösung gibt man unter Eiskühlung 0,2 ml 7N Chlor­ wasserstoffsäure (Ethanollösung) und setzt dann die re­ sultierende Mischung 5 min bei der gleichen Temperatur um. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter ver­ ringertem Druck entfernt. Man erhält 440 mg gelbes, pulverförmiges 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yl­ oxy)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-ethyl-2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di­ carboxylat-hydrochlorid.
IR (KBr) cm-1: νC=O 1680
Beispiel 33
(1) In 10 ml Methylenchlorid löst man 1,0 g 3-(2- Aminoethyl)-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Die resultierende Lösung versetzt man mit 590 mg (E)-3-[4-(Pyridin-3-yl­ methyl)-phenyl]-2-methylacrylsäurealdehyd und 1,0 g Molekularsieb 4A und setzt die resultierende Mischung 3 h unter Rückfluß um. Das Molekularsieb wird ab­ filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Man erhält blaßgelbes, öliges 3-[2-[N-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]- 2-methylallyliden]-amino)-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dime­ thyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb­ oxylat, das in 8 ml Ethanol aufgelöst wird.
(2) Zu der in obiger Stufe (1) erhaltenen Ethanol­ lösung gibt man portionsweise unter Eiskühlung 0,10 g Natriumborhydrid und setzt die resultierende Mischung 30 min unter Eiskühlung um. Anschließend gibt man 0,15 ml Essigsäure zu der Reaktionsmischung und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Der erhaltene Rückstand wird mit 20 ml Methylen­ chlorid und 20 ml Wasser versetzt, um eine Lösung zu bilden. Die organische Schicht wird abgetrennt, nach­ einander mit 20 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßri­ ger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasser­ freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck ent­ fernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromato­ graphie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutions­ mittel: Chloroform-Ethanol (20/1, Vol.)]. Man erhält 1,33 g (Ausbeute 85,8%) gelbes, öliges 3-[2-[N-[(E)-3- [4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]­ ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
IR (Film) cm-1:
νNH 3330
νC=O 1685
NMR (CDCl₃) δ
Beispiel 34
Die Umsetzung erfolgt in gleicher Weise wie in Bei­ spiel 32 (3), wobei man die folgende Verbindung erhält:
3-[2-[N-Methyl-N[(E)-3-[4-(pyridin-3-yl­ methyl)-phenyl)-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat-hydrochlorid (gelbes Pulver).
IR (KBr) cm-1: νC=O 1690.
Beispiel 35
In 1,36 ml Isopropanol löst man 340 mg 2-[(E)-3-[4- (Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy)-ethyl- 3-aminocrotonat und 257 mg Isopropyl-2-(3-nitrobenzyli­ den)-acetoacetat und setzt die resultierende Lösung 2 h unter Rückfluß um. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Eiskühlung gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 440 mg (Ausbeute 75,8%) 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2- methylallyloxy)-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Fp. 124 bis 126°C. Die physikalischen Eigenschaften dieses Produkts sind mit denjenigen der in Beispiel 29 erhalte­ nen Verbindung identisch.
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbin­ dungen erhalten:
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2- methylallyloxy]ethyl]-3-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)phenyloxy]ethyl]- 3-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyri­ din-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyloxy]ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimeth yl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat
3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]propyloxy]­ ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[5-(Pyridin-3-ylmethyl)thiophen-2-yl] - 2-methylallyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methyl­ allyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)benzyloxy]ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat
3-[2-[3-[4-(Imidazol-1-ymethyl)phenyl]propyloxy]­ ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-( 3-nitrophenyl)-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]propyloxy]­ ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)benzyloxy]ethyl]-5- ethyl-2,6 -dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat
3-[2-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]ethyloxy]­ ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyl­ thio]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-4-ylmethyl)phenyl]ally­ loxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[3-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]ally­ loxy]propyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]ethyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1, 4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]-1-methylethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyl­ oxy]ethyl] -3-(2-methoxy)ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyl­ oxy]ethyl]-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]-2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicar­ boxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2- methylallyloxy]ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2- methylallyloxy]ethyl]-5-isopropyl-2 ,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-trifluor­ methylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2-trifluor­ methylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]­ allyloxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlor­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
Die physikalischen Eigenschaften der obigen Verbindun­ gen sind mit denjenigen der in den Beispielen 27 bis 30 erhaltenen Verbindungen identisch.
Beispiel 36
(1) In 5 ml Methylenchlorid suspendiert man 260 mg 5-Ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-di­ hydropyridin-3-carbonsäure. Die resultierende Suspen­ sion wird unter Eiskühlung mit 190 mg Oxalylchlorid ver­ setzt und die resultierende Mischung 1 h bei Zimmertem­ peratur umgesetzt. Anschließend entfernt man überschüssi­ ges Oxalylchlorid und Methylenchlorid durch Destillation unter verringertem Druck und löst den erhaltenen Rück­ stand in 5 ml Methylenchlorid.
(2) In 10 ml Methylenchlorid löst man 1,0 g 2-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethanol und gibt 0,11 ml Triethylamin zu. Zu der resultierenden Lö­ sung gibt man tropfenweise unter Eiskühlung die in Stufe (1) erhaltene Methylenchloridlösung und setzt die resultierende Mischung 1 h bei Zimmertemperatur um. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser und stellt den pH-Wert mit 10 gew.%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf 10 ein. Nachfolgend wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger Natri­ umchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Ma­ gnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gerei­ nigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol- Ethylacetat (1/1, Vol.)]. Man erhält 170 mg (Ausbeute 37,8%) gelbes, öliges 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yl­ methyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
Die physikalischen Eigenschaften dieses Produkts sind mit denjenigen des in Beispiel 27 erhaltenen Produkts iden­ tisch.
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbin­ dungen erhalten:
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2- methylallyloxy]ethyl]-3-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)phenyloxy]ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyloxy]ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]propyloxy]­ ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-diyhdro­ pyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[5-(Pyridin-3-ylmethyl)thiophen-2-yl]- 2-methylallyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[ (E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]-2- methylallyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)benzyloxy]ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)phenyl]­ propyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]propyloxy]­ ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)benzyloxy]ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]ethyloxy]­ ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]­ allylthio]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-4-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydroxypyridin-3,5-dicarboxylat
3-[3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]propyl]-3-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]ethyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]-1-methylethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[ 4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]ethyl]-5-(2-methoxy)ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]ethyl]-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2-methylallyloxy]ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3 -[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2-methylallyloxy]ethyl]-3-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]ethyl]-3-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-trifluor­ methylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]ethyl]-3-methyl-2,6-dimethyl-4-(2-trifluor­ methylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]­ allyloxy]ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlor­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-3-isopropyl-2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl- 4-(3nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-(2-methoxyethyl)-2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[( E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6- dimethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6- dimethyl-4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]allyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Benzyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]propyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)­ phenyl]allyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
Die physikalischen Eigenschaften der obigen Verbindungen sind mit denjenigen der in den Beispielen 27 bis 34 er­ haltenen Verbindungen identisch.
Beispiel 37
In 10 ml Methylenchlorid löst man 2,07 g 3-[p-[3-(2- Acetoxyethyl)-oxy-1-hydroxy-2-methylpropyl]-benzyl]­ pyridin. Zu der resultierenden Lösung gibt man unter Eiskühlung 0,88 ml Thionylchlorid und setzt die resul­ tierende Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur um.
Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wer­ den durch Destillation unter verringertem Druck ent­ fernt. Der erhaltene Rückstand wird in 10 ml N,N-Dime­ thylformamid gelöst und die resultierende Lösung tropfen­ weise mit 4,5 ml DBU versetzt. Die resultierende Mischung wird 2 h bei 100 bis 110°C gerührt, dann mit 5 ml Wasser tropfenweise versetzt und 2 h bei 100°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 80 ml gesättigte, wäßrige Na­ triumchloridlösung gegossen und das resultierende Gemisch mit zwei 40 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die Ex­ trakte werden vereinigt, mit 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lö­ sungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulen­ chromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elu­ tionsmittel: Chloroform]. Man erhält 850 mg (Ausbeute 50,0%) farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-Hydroxyethyl)-oxy- 2-methyl-1-propenyl]-benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm-1: νOH 3330
NMR (CDCl₃) δ
Beispiel 38
(1) In 13,7 ml Ethanol löst man 2,74 g 3-[p-[1- Hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-oxy-2-methylpropyl]-benzyl]­ pyridin und sättigt die resultierende Lösung unter Eis­ kühlung mit Chlorwasserstoff. Dann wird die Lösung 2 h bei Zimmertemperatur umgesetzt, das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der er­ haltene Rückstand mit 10 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat versetzt, worauf der pH der resultierenden Mischung mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt wird. Die or­ ganische Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewa­ schen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verrin­ gertem Druck entfernt. Man erhält 2,85 g (Ausbeute 98%) farbloses, öliges 3-[p-[1-Chlor-3-(2-hydroxyethyl)­ oxy-2-methylpropyl]-benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm-1: νOH 3300
NMR (CDCl₃) δ
(2) In 29,1 ml Dimethylsulfoxid löst man 5,82 g 3- [p-[l-Chlor-3-(2-hydroxyethyl)-oxy-2-methylpropyl]-ben­ zyl]-pyridin und versetzt die resultierende Lösung mit 5,44 ml DBU. Dann wird die resultierende Mischung 2 h bei einer Temperatur von 100 bis 110°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Wasser gegossen und die resultierende Mischung mit zwei 50 ml-Portionen Ethyl­ acetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 20 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magne­ siumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch De­ stillation unter verringertem Druck entfernt und der er­ haltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform]. Man erhält 3,20 g (Ausbeute 62,0%) farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-Hydroxyethyl)-oxy-2-methyl-1-propenyl]-ben­ zyl]-pyridin.
Die IR- und NMR-Spektren dieses Produkts sind mit denje­ nigen des in Beispiel 37 erhaltenen Produkts identisch.
Setzt man das obige Produkt mit Chlorwasserstoff in äquimolaren Mengen in Acetonitril um und sammelt die ausgefallenen Kristalle durch Filtration, so erhält man farbloses, nadelförmiges 3-[p-[(E)-3-(2-Hydroxyethyl)­ oxy-2-methyl-1-propenyl]-benzyl]-pyridin-hydrochlorid, Pp. 110 bis 112°C.
NMR (d₆-DMSO) δ
1.83 (3H, s), 3.30-3.80 (4H, m), 4.02 (2H, s), 4.22 (2H, s), 6.48 (1H, bs), 7.05-7.62 (4H, m), 7.00-9.20 (4Hr m), 9.83 (2H, bs)
Beispiel 39
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 37 erhält man aus 3-[p-[3-(2-Acetoxyethyl)-oxy-1-hydroxypropyl]-benzyl]­ pyridin farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-Hydroxyethyl)-oxy- 1-propenyl]-benzyl)-pyridin (Ausbeute 73,3%).
IR (Film) cm-1: νOH 3350
NMR (CDCl₃) δ
Beispiel 40
In 3 ml Methylenchlorid löst man 630 mg 3-[p-[3-(2-tert.- Butoxyethyl)-oxy-1-hydroxypropyl]-benzyl]-pyridin und gibt zu der resultierenden Lösung 0,27 ml Thionylchlorid unter Eiskühlung zu. Dann wird das resultierende Gemisch 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden durch Destilla­ tion unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 3 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, die resultierende Lösung mit 1,38 ml DBU versetzt und das resultierende Gemisch 2 h bei 110 bis 115°C umgesetzt. Zu der Reaktionsmischung gibt man 10 ml Wasser und 10 ml Toluol und stellt den pH der Mischung mit 2N Chlor­ wasserstoffsäure auf 7,5 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 5 ml Wasser gewaschen und dann über was­ serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck ent­ fernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromato­ graphie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol-Ethylacetat (10/1, Vol.)]. Man erhält 450 mg (Ausbeute 75,0%) farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-tert.- Butoxyethyl)-oxy-1-propenyl]-benzyl)-pyridin.
NMR (CDCl₃) δ
1.20 (9H, s), 3.55 (4H, s), 3.91 (2H, s), 4.15 (2H, d, J=5Hz), 6.17 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6.58 (1H, d, J=16Hz), 6.92-7.51 (6H, m), 8.32-8.52 (2H, m)
Beispiel 41
(1) In 4,6 ml Methylenchlorid löst man 910 mg 3-[p- (3-Acetoxy-1-hydroxy-2-methylpropyl)-benzyl]-pyridin und versetzt die resultierende Lösung unter Eiskühlung mit 0,48 ml Thionylchlorid, wonach das resultierende Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt wird. Das Lö­ sungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit 10 ml Methylacetat und 10 ml Wasser versetzt und das resultierende Gemisch mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 5 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulen­ chromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elu­ tionsmittel: Benzol-Ethylacetat (5/1, Vol.)]. Man erhält 740 mg (Ausbeute 86,0%) farbloses, öliges 3-[p-(3-Acet­ oxy-1-chlor-2-methylpropyl)-benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm-1: νC=O 1740
NMR (CDCl₃) δ
(2) In 10 ml Methanol löst man 740 mg 3-[p-(2-Acet­ oxy-1-chlor-2-methylpropyl)-benzyl]-pyridin und versetzt die resultierende Lösung unter Eiskühlung mit 40 mg Na­ triummethoxid. Das resultierende Gemisch wird 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt, das Reaktionsgemisch mit 0,1 ml Essigsäure versetzt und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dann wird der erhaltene Rückstand in 10 ml Ethylacetat gelöst, die resultierende Lösung mit 5 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie ge­ reinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol- Ethylacetat (1/1, Vol.)]. Man erhält 400 mg (Ausbeute 62,3%) farbloses, öliges 3-[p-(1-Chlor-3-hydroxy-2-me­ thylpropyl)-benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm-1: νOH 3300
NMR (CDCl₃) δ:
(3) In 1,3 ml N,N-Dimethylformamid löst man 260 mg 3-[p-(1-Chlor-3-hydroxy-2-methylpropyl)-benzyl]-pyridin und versetzt die resultierende Lösung mit 0,28 ml DBU. Dann wird die resultierende Mischung 1 h bei 110 bis 120°C umgesetzt, die Reaktionsmischung mit 5 ml Wasser versetzt und das Gemisch mit zwei 5 ml-Portionen Ethyl­ acetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 3 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesi­ umsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch De­ stillation unter verringertem Druck entfernt und der er­ haltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethyl­ acetat (3/1, Vol.)]. Man erhält 150 mg (Ausbeute 62,7%) farbloses, öliges 3-[p-(3-Hydroxy-2-methyl-1-propenyl)­ benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm-1: νOH 3300
NMR (CDCl₃) δ
1.88 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.16 (21(, s), 4.55 (1H, s), 6.46 (1H, s), 6.82-7.56 (6H, m), 8.20-8.50 (2H, m)
Beispiel 42
(1) In 3 ml 2-Propanol löst man 760 mg 2-[N-Methyl- N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]­ amino]-ethyl-acetoacetat und leitet während 1 h unter Eiskühlung Ammoniak in die resultierende Lösung ein. Das erhaltene Gemisch wird 15 h bei Zimmertemperatur ste­ hengelassen und das Lösungsmittel durch Destillation un­ ter verringertem Druck entfernt. Man erhält blaßgelbes, öliges 2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl-3-aminocrotonat. Die­ ses Produkt wird anschließend in 3,36 ml 2-Propanol gelöst.
(2) Zu der oben unter (1) erhaltenen 2-Propanollösung gibt man 584 mg Isopropyl-2-(3-nitrobenzyliden)-aceto­ acetat und setzt die resultierende Mischung 2 h unter Rückfluß um. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rück­ stand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Aceton-Hexan (1/2, Vol.)]. Man erhält 1,20 g (Ausbeute 98,7%) gelbes, öliges 3-[2-[N- Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methyl­ allyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbin­ dungen erhalten:
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-pyridin-3-ylmethyl)- phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin,-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-(2-methoxyethyl)- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl- 4-(2-trifluoromethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-di­ methyl-4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]allyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Benzyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-3-isopropyl-2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]propyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,3-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)­ phenyl]allyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
Die physikalischen Eigenschaften der obigen Verbindungen sind mit denjenigen der in Beispiel 31 erhaltenen Ver­ bindungen identisch.
Präparationsbeispiel 1
Tabletten mit einem Gehalt von 25 mg pro Tablette an 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy] ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-di­ hydropyridin-3,5-dicarboxylat-hydrochlorid werden auf an sich bekannte Weise unter Verwendung folgender Additive hergestellt.
Pro 10 000 Tabletten:
obige Verbindung|250 g
Cellulose 700 g
Lactose 780 g
Maisstärke 700 g
Magnesiumstearat 20 g
Wasser geeignete Menge
Präparationsbeispiel 2
Tabletten mit einem Gehalt von 25 mg pro Tablette an 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]- 2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat­ hydrochlorid werden auf an sich bekannte Weise unter Ver­ wendung folgender Additive hergestellt.
Pro 10 000 Tabletten:
obige Verbindung|250 g
Cellulose 700 g
Lactose 780 g
Maisstärke 700 g
Magnesiumstearat 20 g
Wasser geeignete Menge

Claims (34)

1. 1,4-Dihydropyridin-Derivat der allgemeinen For­ mel (I) oder ein Salz desselben wobei R¹ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, für niedere Alkylgruppen stehen; R² eine stickstoffhal­ tige, heterocyclische Gruppe bedeutet; R³ eine substitu­ ierte oder unsubstituierte Aryl- oder aromatische, hetero­ cyclische Gruppe darstellt; R⁴ eine veresterte Carboxyl­ gruppe bedeutet; A für eine Alkylen-, Alkylenoxyalkylen- oder Alkylenthioalkylengruppe steht; B eine Alkylen- oder Alkenylengruppe oder eine Verknüpfung bedeutet; X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel steht, wobei R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet; Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Vinylengruppe steht; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Alkylengruppe bedeutet.
2. 1,4-Dihydropyridin-Derivat oder ein Salz dessel­ ben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl­ gruppe steht.
3. 1,4-Dihydropyridin-Derivat oder ein Salz dessel­ ben nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß R² eine Pyridyl- oder Pyrrolylgruppe ist.
4. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phe­ nyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-di­ methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb­ oxylat oder ein Salz desselben.
5. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-methyl-2,6-di­ methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb­ oxylat oder ein Salz desselben.
6. 3-[2-[(N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl]­ phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dime­ thyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb­ oxylat oder ein Salz desselben.
7. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)­ phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-(2-methoxy)-ethyl- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat oder ein Salz desselben.
8. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phe­ nyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dime­ thyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb­ oxylat oder ein Salz desselben.
9. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phe­ nyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dime­ thyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat oder ein Salz desselben.
10. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phe­ nyl]-allyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,3-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
11. 3-[2-[N-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2- methylallyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
12. 3-[2-[N-Methyl-N-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)-phe­ nyl]-allyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
13. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]- 2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
14. 3-[2-[3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-propyl­ oxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
15. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-me­ thylallyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe­ nyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
16. 3-[2-[(E)-3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-allyl­ oxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
17. 3-[2-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)-benzyloxy]-ethyl]-5- ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
18. 3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-benzyloxy]-ethyl]-5- ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
19. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyl­ oxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
20. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-me­ thylallyloxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
21. 3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-propyloxy]­ ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-di­ hydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
22. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-2-methyl­ allyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz des­ selben.
23. 3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-propyloxy]­ ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-di­ hydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
24. 3-[2-[(E)-3-[5-(Pyridin-3-ylmethyl)-thiophen-2-yl]- 2-methylallyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
25. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyl­ oxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
26. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyl­ oxy]-ethyl]-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethyl]-2,6-di­ niethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb­ oxylat oder ein Salz desselben.
27. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyl­ oxy]-ethyl]-5-isopropyl-2,5-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz des­ selben.
28. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-me­ thylallyloxy]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
29. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyl­ oxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz des­ selben.
30. 3-[2-(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyl­ oxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethyl­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
31. 3-[2-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-ethyloxy]­ ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
32. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyl­ thio]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
33. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro­ pyridin-Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes desselben worin R¹ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylgruppen bedeuten; R² für eine stickstoff­ haltige, heterocyclische Gruppe steht; R³ eine substitu­ ierte oder unsubstituierte Aryl-, oder aromatische, hete­ rocyclische Gruppe bedeutet; R⁴ eine veresterte Carb­ oxylgruppe darstellt; A eine Alkylen-, Alkylenoxyalkylen- oder Alkylenthioalkylengruppe bedeutet; B für eine Alky­ len- oder Alkenylengruppe oder eine Verknüpfung steht;
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel darstellt, wobei R⁶ für ein Wasserstoff­ atom oder eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe steht; Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Vinylengruppe ist; und Z für ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom oder eine Alkylengruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) R³-CHO (II)wobei R³ die oben angegebene Bedeutung hat, eine Verbin­ dung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben wobei R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, und eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz derselben wobei R¹, R², A, B, X, Y und Z die oben angegebene Be­ deutung haben, bei einer Temperatur von 30°C bis 150°C miteinander umsetzt oder
  • (B) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X für X¹ steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) wobei R³, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder einem Salz derselben bei einer Temperatur von 30°C bis 150°C umsetzt wobei R¹, R², A, B, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, und X¹ für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel steht, wobei R6a eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, oder
  • (C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben oder ein Salz derselben wobei R¹, R³, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIIIa) oder einem Salz derselben bei einer Temperatur von -20°C bis 50°C umsetzt, wobei R², A, B, X¹ ,Y und Z die oben angegebenen Be­ deutung haben, oder
  • (D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) oder ein Salz derselben wobei R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ und A wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder einem Salz derselben bei einer Temperatur von 30°C bis 120°C umsetzt wobei R², B, Y und Z die obige Bedeutung haben und R⁷ ein Halogenatom oder eine Alkansulfonyloxy- oder Arensulfonyloxygruppe bedeutet, oder
  • (E) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder ein Salz derselben wobei R¹, R³, R⁴, R⁵ und A die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) oder einem Salz derselben bei einer Temperatur von 30°C bis 120°C umsetzt wobei R², Y und Z wie oben definiert sind und D eine Al­ kylen- oder Alkenylengruppe bedeutet, um eine Verbin­ dung der allgemeinen Formel (XIII) oder ein Salz dersel­ ben zu erhalten wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, D, Y und Z die obige Bedeu­ tung haben, und anschließend diese Verbindung bei einer Temperatur von 0°C bis 30°C einer Reduktionsreaktion unterwirft.
34. Arzneimittel zur Behandlung von Kreislaufstörun­ gen, umfassend ein 1,4-Dihydropyridin-Derivat gemäß An­ spruch 1, gegebenenfalls in Gegenwart eines üblichen pharmazeutischen Trägers oder Verdünnungsmittels.
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