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DE3876114T2 - Benzodioxol-derivate, diese enthaltende zusammensetzungen und deren verwendung zur herstellung von medikamenten. - Google Patents

Benzodioxol-derivate, diese enthaltende zusammensetzungen und deren verwendung zur herstellung von medikamenten.

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DE3876114T2
DE3876114T2 DE8888103164T DE3876114T DE3876114T2 DE 3876114 T2 DE3876114 T2 DE 3876114T2 DE 8888103164 T DE8888103164 T DE 8888103164T DE 3876114 T DE3876114 T DE 3876114T DE 3876114 T2 DE3876114 T2 DE 3876114T2
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DE
Germany
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group
formula
lower alkyl
benzodioxol
hydrogen
Prior art date
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DE8888103164T
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Inventor
Kazuo Hirota
Ieharu Hishinuma
Toru Horie
Makoto Ikeda
Toshihiko Kaneko
Kaname Miyamoto
Junichi Nagakawa
Seiichiro Nomoto
Yoshitake Ogata
Makoto Okita
Naoyuki Shimomura
Tsuneo Wakabayashi
Takashi Yamanaka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
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Publication date
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Priority claimed from JP62103724A external-priority patent/JP2535532B2/ja
Priority claimed from JP62105508A external-priority patent/JP2588193B2/ja
Priority claimed from JP62105509A external-priority patent/JP2535533B2/ja
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Benzodioxolderivat, ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, eine dasselbe enthaltende, pharmazeutische Zusammensetzung, ein Verfahren zur Herstellung desselben, sowie die Verwendung desselben als Medikamente.
  • Die Verbindungen der Erfindung weisen eine ausgezeichnete Wirksamkeit als Arzneimittel für Leberprobleme, wie Lebererkrankungen des Menschen und eine Leberverletzung bei Lebewesen, auf.
  • Die Entwicklung eines Mittels gegen eine Leberstörung ist sehr schwierig, weil Ursache, Bild und Pathophysiologie der Leberstörungen vielfältig und meistens unklar sind.
  • Repräsentative Arzneimittel, die in der Behandlung und Verhinderung von Leberproblemen weitgehend eingesetzt und als klinisch wirksam bewertet werden, schliessen Glycyrrhizin-Präparate ein. Obwohl die Glycyrrhizin-Präparate im allgemeinen wirksam sein sollen bei der Behandlung eines Leberleidens, von Zirrhose und Hepatitis sowie bei Schutzmassnahmen für die Leber nach einer chirurgischen Operation, weist allerdings keines der Präparate eine ausreichende Wirkung auf, und sie sind ferner insofern problematisch, als sie eine steroidale Gegenreaktion hervorrufen. Zudem sind die Glycyrrhizin-Präparate insofern von Nachteil, als deren orale Verabreichung ineffektiv ist, obwohl sie als intravenöse Injektionen verabreicht werden können, um einen Effekt zu ergeben.
  • Unter diesen Umständen beteht ein starkes Bedürfnis danach, ein ausgezeichnetes Arzneimittel zu entwickeln, das sich bezüglich der Sicherheit auszeichnet und oral verabreicht werden kann, um eine hervorragende Wirkung aufzuweisen.
  • Angesichts dieser Gegebenheiten haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung umfangreiche Untersuchungen durchgeführt um ein neues Mittel gegen Leberpropbleme zu entwickeln.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben lange Zeit Pflanzen untersucht, die als Volksarzneimittel verwendet worden sind, und sie haben 2-[(Phenylmethyl)trithio]ethanol (A) und Kubebin (B), die durch die allgemeinen Formeln dargestellt sind:
  • und aktive, als Mittel gegen Leberprobleme wirkungsvolle Verbindungen darstellen, aus Petiveria alliacea L. und Cinnamonum porrectum (Roxb.) Kosterm herausgefunden.
  • Danach haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung verschiedene Verbindungen synthetisiert, indem sie die obigen Verbindungen als Basisverbindungen zugrundelegten, und sie haben die erhaltenen Verbindungen im Hinblick auf ihre pharmakologische Wirksamkeit untersucht. Als Ergebnis der Untersuchung haben sie herausgefunden, dass Benzodioxolderivate gemäss der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmakologisch verträgliche Salze eine höhere Sicherheit aufweisen und als ein verbessertes Mittel gegen Leberprobleme verwendbar sind. Die vorliegende Erfindung ist auf der Grundlage dieser Erkenntnis bewerkstelligt worden.
  • Die folgenden beiden Patentveröffentlichungen geben Mittel gegen Leberprobleme an, die sich von den Benzodioxolderivaten der vorliegenden Erfindung in der chemischen Struktur unterscheiden.
  • Genauer gesagt weisen die in JP-OS 29522/1987 offenbarten Verbindungen jeweils eine Struktur auf, die einen Benzadioxolring und eine an den Phenylring des Benzodioxolringes gebundene gesättigte Alkylgruppe enthält, und die meisten von ihnen sind bereits bekannt.
  • Ferner sind in JP-OS 39583/1987 (1,3-Benzodiaxol-5-yl)methylthioderivate offenbart. Die an das S-Atom dieser Derivate gebundene Gruppe ist jedoch eine heterozyklische Gruppe, wie Pyridin, Pyrimidin oder Thiadiazol, so dass sich diese Derivate von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Struktur klar unterscheiden.
  • DE-A-21 45 317 offenbart eine Pestizidzusammensetzung, enthaltend einen Phosphorsäureester und ein Benzodioxolderivat als Stabilisator. DE-A-23 41 469 offenbart ein Verfahren zum Schutz von Pflanzen gegen Oxidation durch Verwendung eines 1,3-Benzodioxolderivates.
  • Wie oben bechrieben, ist die vorliegende Erfindung vollbracht worden, indem als Ausgangspunkt die Verbindungen (A) und (B) herangezogen wurden, die die Erfinder der vorliegenden Erfindung aus Pflanzenbestandteilen selbst herausgefunden haben. Die Erfindung unterscheidet sich daher in der Konzeption von den Erfindungen der obigen Offenlegungsschriften. Demgemäss unterscheiden sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung von denen der obigen Offenlegungsschriften in der chemischen Struktur.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein neues Benzodioxolderivat der Formel (I) und ein pharmakologisch verträgliches Salz davon gemäss Anspruch 1.
  • Bevorzugte Ausgestaltungen davon sind Gegenstand der Ansprüche 2 bis 27.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die Verwendung der neuen Benzodioxolderivate gemäss Ansprüchen 28, 29 und 31 sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 30.
  • Ein Verfahren zur Herstellung des neuen Benzodioxolderivates und einer pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend dieses und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wird ebenfalls bechrieben.
  • Die Erfindungsverbindung (I) besteht aus sechs Verbindungsgruppen (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) und (I-f). Jede Gruppe ist nachfolgend definiert, jeweils entsprechend den sechs Gruppendefinitionen (a), (b), (c), (d), (e) und (f) von T, U, V und W der Formel (I).
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-a):
  • Die Verbindungsgruppe (I-a) weist die Formel (I-a) auf:
  • worin R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe, ausgewählt aus Benzyl und Phenethyl, oder eine Heteroarylalkylgruppe darstellen, worin der Heteroring ein 5- oder 6-gliedriger Ring mit Stickstoff oder Furan ist, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-, Aralkyl- oder Heteroarylalkylgruppe, worin Aralkyl und Heteroarylalkyl dieselbe Bedeutung wie in R¹ und R² haben, und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellen,
  • oder worin R² und R³ zusammen einen mindestens 4-gliedrigen Ring bilden können, und worin X eine Gruppe der Formel darstellt:
  • -S-, - - oder
  • mit der Massgabe, dass R¹ eine Alkyl-, Aralkyl- oder Heteroarylalkylgruppe mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen ist, wenn X eine -S-Gruppe und R³ und R² jeweils ein Wasserstoffatom sind.
  • In der Formel (I-a) schliesst das Alkyl für R¹ und R² ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl ein, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl und n-Decyl. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und n-Butyl sind bevorzugt. Die Niedrigalkylgruppe für R³ und R&sup4; schliesst ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl und n-Hexyl. Methyl, Ethyl und n-Propyl sind bevorzugt. Die Aralkylgruppe für R¹, R² und R³ ist ausgewählt aus Benzyl und Phenethyl. Die Heteroarylalkylgruppe für dieselben ist ein heterozyklischer Ring, verbunden über eine Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl und Propyl, worin der Heteroarylring ein 5- oder 6-gliedriger Ring mit Stickstoff, wie Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrazol und Imidazol, Thiazol, Oxazol, oder Furan ist. Eine bevorzugte Heteroarylalkylgruppe ist die Pyridylmethyl-, Pyrimidylmethyl- oder Furylmethylgruppe, wobei das Alkyl mit dem heterozyklischen Ring an jeder Position verbunden sein kann. R² und R³ können zusammengenommen einen 4- oder mehrgliedrigen zyklischen Ring bilden. Dies wird durch die Beispiele 15 und 17 gestützt.
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-b):
  • Die Verbindungsgruppe (I-b) weist die Formel (I-b) auf:
  • worin X eine Gruppe der Formel darstellt:
  • -S-, - - oder
  • und R darstellt:
  • (1) ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe,
  • (2) eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n-COOR¹, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellen,
  • (3) eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n-OR², worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R² ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Acylgruppe einer organischen Säure darstellen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend eine aliphatische, carbozyklische und heterozyklische Carboxylsäure,
  • (4) eine Gruppe der Formel
  • worin n eine ganze Zhal von 1 bis 5 und R³ und R&sup4;, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Carboxymethylgruppe darstellen,
  • (5) eine Gruppe der Formel
  • worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R&sup5; und R&sup6; die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellen,
  • (6) eine Gruppe der Formel
  • worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellen,
  • (7) eine Gruppe der oben unter (2) gezeigten Formel, worin aber eines oder mehrere der Kohlenstoffatome der Alkylenkette mit n Kohlenstoffatomen anstatt eines Wasserstoffatoms verbunden sind mit einer Niedrigalkylgruppe oder einer Gruppe der Formel -COOR&sup8;, worin R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt,
  • (8) eine Gruppe der oben unter (3) gezeigten Formel, worin aber eines oder mehrere Kohlenstoffatome der Alkylenkette mit n Kohlenstoffatomen anstatt eines Wasserstoffatoms verbunden sind mit einer Hydroxylgruppe, oder
  • (9) eine Gruppe der Formel
  • worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und m die Zahl 3 oder 4 darstellen,
  • mit der Massgabe, dass, wenn X eine Gruppe der Formel -S- und R eine Niedrigalkylgruppe darstellen, die Niedrigalkylgruppe keine Methylgruppe sein kann, und mit der Massgabe, dass, falls R eine Niedrigalkylgruppe ist, X dann nicht
  • - -
  • ist.
  • In der Formel (I-b) schliesst die Niedrigalkylgruppe für R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl und n-Hexyl. Methyl und Ethyl sind bevorzugt. Die Acylgruppe für R² ist ein Rest einer organischen Säure, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend eine aliphatische gesättigte, aliphatische ungesättigte, carbozyklische und heterozyklische Carboxylsäure. Sie schliesst insbesondere eine Niedrigalkanoylgruppe, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl und Pivaloyl, eine Aroylgruppe, wie Benzoyl, Toluoyl und Naphthoyl, und eine Heteroaroylgruppe, wie Furoyl, Nikotinoyl und Isonikotinoyl, ein.
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-c):
  • Die Verbindungsgruppe (I-c) weist die Formel (I-c) auf:
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxy- Niedrigalkylgruppe, R² ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellen, oder worin R¹ und R² oder R¹ und R³ zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, mit der Massgabe, dass alle Reste R¹, R² und R³ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sein können.
  • In der Formel (I-c) schliesst die Niedrigalkylgruppe für R¹, R², R³ und R&sup4; eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, t-Butyl, Pentyl (Amyl), Isopentyl, Neopentyl, t-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2- Dimethylbutyl, 2, 2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugt. Die Niedrigalkoxygruppe für R² schliesst eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy, t-Pentyloxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 1,2-Dimethylpropoxy und Hexyloxy. Methoxy und Ethoxy sind bevorzugt. Die Niedrigalkoxy-Niedrigalkylgruppe für R¹ schliesst Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Propoxymethyl, Propoxyethyl und Propoxypropyl ein. Methoxymethyl und Ethoxymethyl sind bevorzugt. R¹ und R² können, zusammen in Kombination, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden. Dies ist in Beispiel 14 angegeben. Der 5- bis 7-gliedrige Ring kann ausserdem im Kohlenstoffring ein Sauerstoffatom enthalten. R¹ und R³ können ebenfalls, zusammen in Kombination, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, angegeben in Beispiel 12.
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-d):
  • Die Verbindungsgruppe (I-d) weist die Formel (I-d) auf:
  • worin R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe,
  • R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)nCOOH darstellen, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt,
  • R&sup4; und R&sup5; gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe,
  • X eine Gruppe der Formel
  • -S-, - - oder
  • A eine Niedrigalkylgruppe, eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n,-Het, worin n' eine ganze Zahl von 1 bis 3 und Het einen substituierten oder unsubstituierten heterozyklischen Ring, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol und Isothiazol, eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- -COOH, eine Gruppe der Formel - -COOH, eine Gruppe der Formel
  • darstellen, worin R&sup6; und R&sup7; gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-CN, eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- -R&sup8; darstellen, worin R&sup8; eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel
  • darstellt, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R&sup9; und R¹&sup0;, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils eine Niedrigalkylgruppe darstellen,
  • mit der Massgabe, dass, falls sowohl R&sup4; als auch R&sup5; Wasserstoff und R³ Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe sind, X dann nicht
  • - -
  • ist.
  • In der Formel (I-d) schliesst die Niedrigalkylgruppe für R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, t-Butyl, Pentyl (Amyl), Isopentyl, Neopentyl, t-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2, 2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1- methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugt. Der in der Definition für A mit Het bezeichnete heterozyklische Ring bedeutet einen heterozyklischen Ring, ausgewählt aus der Gruppe aus Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isooxazol, Thiazol und Isothiazol. Der heterozyklische Ring kann einen Substituenten, wie eine Niedrigalkylgruppe, z.B. Methyl, und die Hydroxylgruppe aufweisen. Pyridyl, Imidazolyl und Isooxazolyl sind bevorzugt.
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-e):
  • Die Verbindungsgruppe (I-e) weist die Formel (I-e) auf:
  • worin X eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- oder
  • R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und
  • Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Hydoxyl-, Carboxyl-, Arylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe aus Phenyl, Tolyl, Xylyl, Biphenyl, Naphthyl und 1,3-Benzodioxolyl, oder eine Heteroarylcarboxyloxygruppe, abgeleitet von einem stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigen Ring oder Furan, sind.
  • In der Formel (I-e) schliesst die Niedrigalkylgruppe für R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl und n-Hexyl. Methyl, Ethyl und n-Propyl sind bevorzugt. Die Alkylgruppe für Y schliesst eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ein, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl und n-Decyl. Die Arylgruppe für Y schliesst Phenyl, Tolyl, Xylyl, Biphenyl und Naphthyl ein. Phenyl ist bevorzugt. Die Heteroarylcarboxyloxygruppe schliesst eine ein, abgeleitet von einem stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigen zyklischen Ring, wie Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrazol und Imidazol, Thiazol, Oxazol oder Furan. Die Nikotinoyloxygruppe ist bevorzugt.
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-f):
  • Die Verbindungsgruppe (I-f) weist die Formel (I-f) auf:
  • worin R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-, Aryl-, ausgewählt aus der Gruppe aus Phenyl, Tolyl und Naphthyl, oder eine Arylalkylgruppe, abgeleitet von Phenyl, Tolyl und Naphthyl,
  • n die Zahl 0 oder 1,
  • Y eine Gruppe der Formel -COOH oder
  • (worin R&sup4; und R&sup5; gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- oder Carboxymethylgruppe darstellen) und
  • R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- oder Arylalkylgruppe, abgeleitet von Phenyl, Tolyl und Naphthyl,
  • darstellen.
  • Die Niedrigalkylgruppe in der obigen Definition bezüglich der Gruppen R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; der erfindungsgemässen Verbindung (I) ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Beispiele davon schliessen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, 1-Methylpropyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, 1-Ethylpropyl-, Isoamyl und n-Hexylgruppen ein.
  • Die Arylgruppe in der Definition bezüglich der Gruppen R¹ und R² schliesst Phenyl-, Tolyl- und Naphthylgruppen ein, unter denen die Phenylgruppe am meisten bevorzugt ist.
  • Eine Arylalkylgruppe in der Definition bezüglich der Gruppen R¹, R² und R³ schliesst Gruppen ein, die aus den obigen Arylgruppen abgeleitet sind, unter denen die Benzyl- und Phenethylgruppen am meisten bevorzugt sind.
  • Unter den Verbindungen gemäss der Erfindung sind diejenigen mit den jeweiligen Formeln (I-a), (I-b) und (I-f) bevorzugt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung weist eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen die Formel (I) auf, worin T Wasserstoff, U Wasserstoff, V R³ und W (a) oder (f) sind, wobei R³, (a) und (f) wie oben definiert sind, mit der Massgabe, dass die Definition von (f) diejenigen Fälle ausschliesst, worin n 0, Y -COOH, R¹ und R² jeweils Wasserstoff, eine Niedrigalkyl oder Arylalkylgruppe und R³ Wasserstoff, eine Niedrigalkyl- oder Arylalkylgruppe sind.
  • In der Formel (I-a) ist es mehr bevorzugt dass X -S-, R³ Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe und R¹ und R² jeweils Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe sind. Die Verbindung mit der Formel (I-a), worin R³ Wasserstoff, R¹ Wasserstoff, R² n-Propyl, X -S- und R&sup4; Wasserstoff sind, sowie das Natriumsalz davon sind am meisten bevorzugt.
  • Ebenso sind die Verbindung mit der Formel (I-f), worin R³ Wasserstoff, R¹ und R² Wasserstoff, n 1 und Y -COOH sind, sowie das Natriumsalz davon am meisten bevorzugt.
  • In der Formel (I-b) ist X bevorzugt -S-. Ist dies der Fall, ist R bevorzugt -CH&sub2;-COOH, -(CH&sub2;)n-CH(NH&sub2;)-COOR&sub7; oder -CH&sub2;-CH(NH&sub2;)COOH. Zudem ist es bevorzugt, dass X -S-, R³ Wasserstoff, R¹ Wasserstoff und R² -C&sub3;H&sub7;; X -S-, R³ Wasserstoff, R¹ -CH&sub3; und R² -CH&sub3;; oder X -S-, R³ -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5;, R¹ Wasserstoff und R² -C&sub2;H&sub5;, sind.
  • Allen in den pharmakologischen Tests eingesetzten Verbindungen, die nachfolgend aufgeführt sind, kommt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine ziemliche Bedeutung zu. Insbesondere sind die Verbindungen 1 bis 5, angegeben in Tabelle 1a, bezüglich der Verbindungsgruppe (I-a) und die Verbindungen 1, 2, 4, 7, 8, 10, 11, 12, 13 und 15, aufgelistet in Tabelle 1f, bezüglich der Verbindungsgruppe (I-f) am meisten bevorzugt.
  • Die pharmakologisch verträglichen Salze können gewöhnliche nichttoxische Salze sein, und Beispiele davon schliessen Salze von Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, Salze von Erdalkalimetallen, wie Kalzium und Magnesium, Salze organischer Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin und N,N'-Dibenzylethylendiamin, und Ammoniumsalze sowie ausserdem, abhängig vom Substituenten, anorganische Säuresalze, wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat, organische Säuresalze, wie Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat, und Salze von Aminosäuren, wie Arginin und Asparagin- und Glutaminsäure, ein. Ferner können diese Salze Hydrate bilden.
  • Indem die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, abhängig von den Substituenten, aufweisen können, um als optische Isomere vorzuliegen, ist es selbstverständlich, dass diese Isomere im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
  • Es sollte aus den Ergebnissen der Versuchsbeispiele 1 und 2 klar sein, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein auf D-Galactosamin oder Kohlenstofftetrachlorid zurückzuführendes Leberproblem deutlich zu inhibieren vermögen. Somit sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sehr nützlich als Mittel gegen Leberprobleme.
  • Demzufolge sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als therapeutisches und präventives Arzneimittel für verschiedene Leberprobleme von Lebewesen, einschliesslich des Menschen, verwendbar. Genauer gesagt, können sie verwendet werden zur Behandlung und Verhinderung chronischer oder akuter Hepatitis, eines Leberleidens infolge von Drogen, viraler Hepatitis, alkoholischer Hepatitis und Choloplania und sogar von Zirrhose als Endsymptom dieser Krankheiten.
  • Ferner sollte aus den Ergebnissen von Versuchsbeispiel 3 klar sein, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine deutlich niedrige Toxizität aufweisen und sich bezüglich der Sicherheit auszeichnen. Daher sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in dieser Hinsicht in hohem Masse wertvoll, weil sie im allgemeinen wiederholt über einen verlängerten Zeitraum gemäss der Natur des Poblems verabreicht werden.
  • Werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als therapeutisches oder präventives Arzneimittel für Leberprobleme verabreicht, können sie als Pulver, Körnchen, Kapsel, Sirup oder dergleichen oral oder parenteral als Suppositorium, Injektion, externe Präparation oder Tropfen verabreicht werden. Obwohl die Dosis davon deutlich schwankt, abhängig vom Symptom, Alter oder der Art des Leberproblems, beträgt sie im allgemeinen ca. 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 2 bis 500 mg, noch bevorzugter 5 bis 100 mg, pro Erwachsenem und pro Tag, welche auf einmal oder in verschiedenen Anteilen pro Tag verabreicht werden können.
  • Die Herstellung eines Arzneimittels, enthaltend die Verbindung der vorliegenden Erfindung, wird durchgeführt, indem man herkömmliche Träger gemäss einem üblichen Verfahren verwendet.
  • Genauer gesagt, werden zur Herstellung eines Feststoffpräparates zur oralen Verabreichung ein Füllstoff und, falls notwendig, ein Binde-, Desintegrations-, Gleit-, Färbe- oder Korrigiermittel einem Wirkstoff zugefügt und die erhaltene Mischung in Tabletten, überzogener Tabletten, Körner, Pulver oder Kapseln gemäss üblicher Verfahren überführt.
  • Beispiele des Füllstoffes schliessen Lactose, Getreidestärke, Succrose, Glukose, Sorbit, kristalline Zellulose und Siliziumdioxid ein, während diejenigen des Bindemittels Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylzellulose, Methylzellulose, Gummiarabikum, Tragacanth Gelatine, Shellack, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Kalziumzitrat, Dextrin und Pectin einschliessen. Beispiele des Gleitmittels schliessen Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Kieselgel und gehärtete Pflanzenöle ein, während das Färbemittel jedes sein kann, das als Zusatzstoff für Arzneimittel zugelassen ist. Das Korrigiermittel schliesst gepulverten Kakao, Menthagewürz, Aromapulver, Menthaöl, Borneol und gepulverte Zimtrinde ein. Natürlich konnen diese Tabletten und Körner mit Zucker, Gelatine oder anderem Material überzogen sein.
  • Zur Herstellung einer Injektion, enthaltend die Verbindung der vorliegenden Erfindung, wird der Wirkstoff, falls notwendig, mit einem pH-Einstellungsmittel, Puffer, Stabilisiermittel, Solubilisiermittel oder dergleichen vermischt und in eine subkutane, intramuskuläre oder intravenose Injektion gemäss einem üblichen Verfahren überführt.
  • Die vorstehend dargelegte pharmakologische Wirkung der Erfindungsverbindungen wird durch die pharmakologischen Versuchsverfahren gestützt, und deren Ergebnisse werden nachfolgend gemäss den Verbindungsgruppen (I-a) bis (I-f) beschrieben.
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-a): VERSUCHSBEISPIEL 1a
  • Wirkung auf eine Leberverletzung, induziert durch D-Galactosamin in Ratten:
    • Versuchsverfahren:
  • 300 mg/kg D-Galactosamin wurden männlichen Fischer (F&sub3;&sub4;&sub4;)-Ratten mit einem Gewicht von ca. 180 g durch subkutane Injektion verabreicht, um eine Leberverletzung zu induzieren. Jede Verbindung war in destilliertem Wasser gelöst und wurde in einer Dosis von 50 mg/kg 1 Stunde nach der Injektion von D-Galactosamin oral verabreicht.
  • Das D-Galactosamin wurde in Form einer Lösung mit einer Konzentration von 200 mg/ml verwendet, die erhalten wurde, indem man D-Galactosamin in einer physiologischen Kochsalzlösung auflöste, um eine verdünnte D-Galactosaminlösung zu erhalten, und indem man den pH der verdünnten Lösung mit 10 N wässrigem Kaliumhydroxid einstellte.
  • Blut wurde 48 Stunden nach der Injektion von D-Galactosamin aus der Vene des Schwanzes der Ratten gesammelt. Die Blutkoagulationszeit wurde durch den Hepaplastintest (HPT) und die GPT-Aktivität im Blutplasma durch ein enzymatisches Verfahren bestimmt.
  • Die durch die jeweilige Verbindung bewirkte Inhibierung (%) der Leberverletzung ist in Tabelle 1a angegeben.
    • VERSUCHSBEISPIEL 2a
  • Wirkung auf eine Leberverletzung, induziert durch Kohlenstofftetrachlorid (CCl&sub4;):
    • Versuchsverfahren:
  • 0,5 ml/kg Kohlenstofftetrachlorid wurden männlichen Fischer (F&sub3;&sub4;&sub4;)-Ratten mit einem Gewicht von ca. 180 g durch intraperitoneale Injektion verabreicht, um eine Leberverletzung zu induzieren. In diesem Test wurde das Kohlenstofftetrachlorid mit Olivenöl auf eine Endkonzentration von 0,25 ml/ml verdünnt.
  • Jede in destilliertem Wasser gelöste Verbindung wurde in einer Dosis von 100 mg/kg 1 Stunde nach der Verabreichung von Kohlenstofftetrachlorid oral verabreicht.
  • Blut wurde aus der Schwanzvene der Ratten 24 Stunden nach der Injektion von Kohlenstofftetrachlorid gesammelt. Die GTP-Aktivität im Plasma als ein Index der Leberverletzung wurde durch ein enzymatisches Verfahren bestimmt. Die durch die jeweilige Verbindung bewirkte Inhibierung (%) der Leberverletzung ist in Tabelle 2a angegeben.
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-b): VERSUCHSBEISPIEL 1b
  • Die Vorgehensweise war dieselbe wie in Versuchsbeispiel 1a, mit der Ausnahme, dass 400 mg/kg D-Galactosamin in der entsprechenden physiologischen Kochsalzlösung und jede Testverbindung in einer Dosis von 100 mg/kg in 0,5 %-iger Methylzelluloselösung verabreicht wurden.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1b angegeben.
    • VERSUCHSBEISPIEL 2b
  • Der Test wurde in derselben Weise wie in Versuchsbeispiel 2a durchgeführt, mit der Ausnahme, dass die Testverbindung den Ratten in einer Dosis von 100 mg/kg in 0,5 %-iger Methylzelluloselösung verabreicht wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2b angegeben.
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-c): VERUCHSBEISPIELE 1c UND 2c
  • Die Tests wurden in derselben Weie wie in Versuchsbeispielen 1a bzw. 2a durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabellen 1c bzw. 2c angegeben.
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-d): VERSUCHSBEISPIEL 1d
  • Der Test wurde in derselben Weise wie in Versuchsbeispiel 1a durchgeführt, mit der Ausnahme, dass jede Testverbindung in der jeweiligen Lösung in destilliertem Wasser oder als Suspension in 0,5 %-iger Methylzelluloselösung verabreicht wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1d angegeben.
    • VERSUCHSBEISPIEL 2d
  • Der Test wurde in derselben Weise wie in Versuchsbeispiel 2a durchgeführt, mit der Ausnahme, dass jede Testverbindung in einer Lösung in destilliertem Wasser verabreicht wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2d angegeben.
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-e): VERSUCHSBEISPIEL 1e
  • Der Test wurde in derselben Weise wie in Versuchsbeispiel 1a durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 400 mg/kg D-Galactosamin und jede Testverbindung in einer Dosis von 100 mg/kg in einer Suspension einer 0,5 %- igen wässrigen Methylzelluloselösung verabreicht wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1e angegeben.
    • VERSUCHSBEISPIEL 2e
  • Der Test wurde in derselben Weise wie in Versuchsbeispiel 2a durchgeführt, mit der Ausnahme, dass jede Testverbindung in einer Suspension einer 0,5 %-igen wässrigen Methylzelluloselösung verabreicht wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2e angegeben.
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-f): VERSUCHSBEISPIEL 1f
  • Der Test wurde in derselben Weise wie in Versuchsbeispiel 1a durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 400 mg/kg D-Galactosamin in der entsprechenden physiologischen Kochsalzlösung und jede Testverbindung in einer Menge von 100 mg/kg in 0,5 %-iger Methylzelluloseflüssigkeit verabreicht wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1f angegeben.
    • VERSUCHSBEISPIEL 2f
  • Der Test wurde in derselben Weise wie in Versuchsbeispiel 2a durchgeführt, mit der Ausnahme, dass jede Testverbindung in einer Menge von 100 mg/kg in einer Suspension in 0,5 %-iger Methylzelluloselösung verabreicht wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2f angegeben.
    • TOXIKOLOGISCHER TEST DER VERBINDUNGSGRUPPEN (I-a) BIS (I-f):
  • Es wurden männliche ddy-Mäuse mit einem Alter von 7 Wochen und einem Gewicht von ca. 30 g herangezogen. 800 mg/kg der jeweiligen in Tabellen 1a, 1b, 1c, 1d und 1f angegebenen Verbindungen sowie der jeweiligen Verbindungen 1, 3, 6 und 7 der Tabelle 1e wurden den Mäusen 4 Tage lang oral verabreicht. Keine Maus starb. TABELLE 1a Verbindung Nr. (Beispiel Nr.) Inhibierungsverhältnis % TABELLE 2a Verbindung Nr. Inhibierungsverhältnis % TABELLE 1b Verbindung Nr. (Beisp. Nr.) Inhibierungsverhältnis % FORTSETZUNG TABELLE 1b Verbindung Nr. (Beisp. Nr.) Inhibierungsverhältnis % FORTSETZUNG TABELLE 1b Verbindung Nr. (Beisp. Nr.) Inhibierungsverhältnis % TABELLE 2b Verbindung Nr. Inhibierungsverhältnis % TABELLE 1c Verbindung Nr. (Beisp. Nr.) Inhibierungsverhältnis % TABELLE 2c Verbindung Nr. Inhibierungsverhältnis % TABELLE 1d Verbindung Nr. Strukturformel Inhibierungsverhältnis % FORTSETZUNG TABELLE 1d Verbindung Nr. Strukturformel Inhibierungsverhältnis % FORTSETZUNG TABELLE 1d Verbindung Nr. Strukturformel Inhibierungsverhältnis % TABELLE 2d Verbindung Nr. Inhibierungsverhältnis % TABELLE 1e Testverbindung Nr. Strukturformel Inhibierungsverhältnis % TABELLE 2e Verbindung Nr. Inhibierungsverhältnis (%) TABELLE 1f Testverbindung Nr. Strukturformel Inhibierungsverhältnis % FORTSETZUNG TABELLE 1f Testverbindung Nr. Strukturformel Inhibierungsverhältnis % TABELLE 2f Testverbindung Nr. Strukturformel Inhibierungsverhältnis %
  • Das Bezugszeichen * in Tabelle 1b gibt eine Verabreichung von 50 mg/kg an.
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. Typische Beispiele der Verfahren werden nachfolgend gemäss den jeweiligen Verbindungsgruppen beschrieben.
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-a): HERSTELLUNGSVERFAHREN A
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel -S- darstellt Säure
  • worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind und R&sup4; H oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt.
  • In diesem Verfahren wird ein Alkohol der allgemeinen Formel (II) mit einem Thiol der allgemeinen Formel (III) zur Reaktion gebracht, um eine Zielverbindung (IV) zu erhalten. Diese Reaktion wird durch ein übliches Verfahren ohne Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus aromatichen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, aus Ethern, wie Ethylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, aus Estern, wie Ethylacetat aus Ketonen, wie Aceton und Methylethylketon, sowie aus Acetonitril, Dimethylformamid und Essigsäure und zwar unter Kühlung mit Eis, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen für die Dauer von einigen Stunden. Die Reaktion läuft leicht ab, wenn eine Säure, wie Schwefel-, p-Toluolsulfon- oder D-10-Kampfersulfonsäure, als Katalysator verendet wird.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN B
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel -S- darstellt Base
  • worin Hal ein Halogenatom darstellt und R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind.
  • In diesem Verfahren wird eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel (V) mit einem Thiol der allgemeinen Formel (III) zur Reaktion gebracht, um eine Zielverbindung (IV) zu erhalten.
  • Diese Reaktion wird durch ein übliches Verfahren ohne Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, aus Ethern, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, aus Ketonen, wie Aceton, Methylethylketon, aus Alkoholen, wie Methanol und Ethanol, aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, sowie aus Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, und zwar unter Kühlung mit Eis, bei Raumtemperatur, oder unter Erhitzen für die Dauer von einigen Stunden. Die Reaktion läuft leicht ab, wenn ein Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, ein Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, eine organische Base, wie Triethylamin Pyridin oder Diethylanilin, oder Natriumhydrid als ein Dehydrohalogenierungsmittel verwendet werden.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN C
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel -S- darstellt
  • worin R¹ und R³ wie oben definiert sind, R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und R&sup5; und R&sup6; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl- Heteroalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe darstellen.
  • In diesem Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einem Thiol der allgemeinen Formel (III) zur Reaktion gebracht, um eine Zielverbindung (VII) zu erhalten. Diese Reaktion wird durch ein übliches Verfahren ohne Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, aus Ethern, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, aus Ketonen, wie Aceton und Methylethylketon aus Estern, wie Ethylacetat, sowie aus Acetonitril und Dimethylformamid und zwar unter Kühlung mit Eis, bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen unter Rückfluss. Läuft die Reaktion nur langsam ab, kann eine Säure, wie Schwefel-, p-Toluolsulfon- oder D-10-Kampfersulfonsäure, als Katalysator verwendet werden.
  • Die so erhaltene Verbindung (VII) ist eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (I), worin X -S- und R²
  • darstellen.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN D
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel -S- darstellt Base
  • worin Hal ein Halogenatom darstellt und R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind.
  • In diesem Verfahren wird ein Thiol der allgemeinen Formel (VIII) mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel (IX) unter denselben Bedingungen wie denen des Herstellungsverfahrens B zur Reaktion gebracht, um eine Zielverbindung (IV) zu erhalten. Bevorzugte Ergebnisse werden erhalten, wenn die bezüglich des Herstellungsverfahrens B angegebene Base verwendet wird.
  • Die in den Herstellungsverfahren B und D verwendeten Halogenatome schliessen Brom, Chlor und Jod ein. Gewöhnlich wird die Brom- oder Chlorverbindung verwendet.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN E
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel -S- und R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellen Hydrolyse
  • worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind und R4' dieselbe Bedeutung wie R&sup4; hat, jedoch unter Ausschluss des Wasserstoffatoms, und zwar stellt R4' eine Niedrigalkylgruppe dar.
  • Ein Ester der allgemeinen Formel (X), welcher eine der Zielverbindungen darstellt, kann durch ein übliches Verfahren hydrolysiert werden, um eine angestrebte Carboxylgruppe der allgemeinen Formel (IV') zu erhalten. Insbesondere wird die Hydrolyse durch ein übliches Verfahren in Gegenwart einer Base oder Säure in einem Lösungsmittel durchgeführt, in geeigneter Weise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasser, Methanol, Ethanol, wässrigem Methanol, wässrigem Ethanol, wässrigem Tetrahydrofuran, wässrigem Acetonitril und wässrigem Aceton. Die Basen schliessen Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- und Kaliumcarbonate, und Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxide, ein. Die Säuren schliessen z.B. Salz- und Schwefelsäuren ein.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN F
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel
  • - -
  • darstellt Oxidation
  • worin R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind. In diesem Verfahren wird eine Zielverbindung (XI) hergestellt, indem man z.B. eine Zielverbindung (IV), hergestellt durch das oben beschriebene Verfahren, oxidiert. Insbesondere wird die Verbindung (IV) in einem Lösungsmittel gelöst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, aus Wasser, Alkoholen, wie Methanol und Ethanol, aus Ethylacetat, Aceton und Essigsäure, und es wird eine äquimolare Menge eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Natriumhypochlorit unter Kühlung mit Trockeneis/Alkohol oder Eis/Wasser zugefügt, um die Reaktion in üblicher Weise durchzuführen und eine angestrebte Sulfoxidverbindung (XI) herzustellen.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN G
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel
  • darstellt Oxidation
  • worin R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind.
  • In diesem Verfahren wird eine Zielverbindung (XII) hergestellt, indem man eine Zielverbindung (IV), hergestellt durch z.B. das oben beschriebene Verfahren, oxidiert. Insbesondere wird die Verbindung (IV) in einem Lösungsmittel gelöst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Wasser, Alkoholen, wie Methanol und Ethanol, Ethylacetat, Aceton und Essigsäure, und es werden mindestens zwei Äquivalente eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Natriumhypochlorit oder Natrium-m-perjodat, unter Kühlung mit Eis oder bei Raumtemperatur zugefügt, um die Reaktion durchzuführen und dadurch eine angestrebte Sulfonverbindung (XII) zu erhalten.
  • In einem weiteren Herstellungsverfahren wird eine Sulfoxidverbindung (XI), hergestellt durch z.B. das Herstellungsverfahren F, in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, gelöst, und dann wird ein Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure, zugegeben, um die Reaktion durchzuführen.
  • Pharmakologisch verträgliche Salze der Zielverbindungen (I), die ebenfalls Zielverbindungen in der vorliegenden Erfindung darstellen, können hergestellt werden, indem man z.B. eine Carboxylsäureverbindung der allgemeinen Formel (I), worin R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Alkalihydrogencarbonat, wie NaHCO&sub3; oder KHCO&sub3;, einem Alkalicarbonat, wie Na&sub2;CO&sub3; oder K&sub2;CO&sub3;, oder einem Alkalihydroxid, wie NaOH oder KOH, zur Reaktion bringt, um ein pharmakologisch verträgliches Salz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz davon, zu erhalten.
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-b): HERSTELLUNGSVERFAHREN A
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel -S- darstellt Base
  • worin Hal ein Halogenatom darstellt und R wie oben definiert ist.
  • In diesem Verfahren wird 5-(2-Halogenethyl)-1,3-benzodioxol der allgemeinen Formel (II) mit einem Thiol der allgemeinen Formel (III) zur Reaktion gebracht, um eine Zielverbindung (IV) zu erhalten.
  • Diese Reaktion wird durch ein übliches Verfahren ohne Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzol, Ethanol, Xylol, Tetrahydrofuran, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, N,N-Dimethylformamid usw., und zwar unter Kühlung mit Eis, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen für die Dauer von einigen Stunden. Die Reaktion wird erleichtert, indem man eine anorganische Base, wie Natriumhydrogencarbonat Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, oder Natriumhydroxid, oder eine organische Base, wie Triethylamin Pyridin, Pyrimidin oder N,N-Diethylanilin, als das Dehydrohalogenierungsmittel verwendet.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN B
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel -S- darstellt Base
  • worin Hal ein Halogenatom darstellt und R wie oben definiert ist.
  • In diesem Verfahren wird 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol (V) mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel (VI) unter denselben Bedingungen wie denen des Herstellungsverfahrens A zur Reaktion gebracht, um eine Zielverbindung (IV) zu erhalten. Auch in diesem Verfahren werden bevorzugte Ergebnisse erhalten, wenn die oben bezüglich des Herstellungsverfahrens A beschriebene Base verwendet wird. Die in den Herstellungsverfahren A und B verwendeten Halogenatome schliessen Brom, Chlor und Jod ein. Gewöhnlich werden die Brom- oder Chlorverbindung verwendet.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN C
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel -S- darstellt
  • worin R&sup9; eine Niedrigalkylgruppe und R¹&sup0; eine Niedrigalkyloxycarbonyl-, N,N-Bis(niedrigalkyl)aminocarbonyl oder Carbamoylgruppe darstellen.
  • In diesem Verfahren wird ein Thiol (V) mit einer ungesättigten Verbindung der allgemeinen Formel (VII) durch ein übliches Verfahren ohne Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus z.B. Benzol, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid und Ethanol, unter Kühlung mit Eis, bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen unter Rückfluss zur Reaktion gebracht, um eine Zielverbindung (VIII) zu erhalten. Läuft die Reaktion nur langsam ab, kann ein Katalysator, wie Piperidin, Triethylamin, Natriummethylat, Triton B, Schwefel oder Schwefelsäure, verwendet werden.
  • Die so erhaltene Verbindung (VIII) ist eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (I), worin X -S- und R
  • darstellen.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN D
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel -S- darstellt
  • worin R wie oben definiert ist.
  • In diesem Verfahren wird 5-Ethenyl-1,3-benzodioxol (IX) mit einem Thiol der allgemeinen Formel (III) durch ein übliches Verfahren ohne Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, unter Kühlung mit Eis, bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen unter Rückfluss zur Reaktion gebracht, um eine Zielverbindung (IV) zu erhalten. Läuft die Reaktion nur langsam ab, können ein Peroxid, wie Benzoylperoxid oder Azobisisobutyronitril, als Katalysator verwendet werden.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN E
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel
  • - -
  • darstellt Oxidation
  • worin R wie oben definiert ist.
  • In diesem Verfahren wird eine Zielverbindung (X) hergestellt, indem man z.B. eine durch das oben beschriebene Verfahren hergestellte Zielverbindung (IV) oxidiert. Insbesondere wird die Verbindung (IV) in einem Lösungsmittel gelöst, ausgewählt aus der Gruppe, betehend aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Wasser, Alkoholen, wie Methanol und Ethanol, Ethylacetat, Aceton und Essigsäure, und es wird eine äquimolare Menge eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Natriumhypochlorit, unter Kühlung mit Trockeneis/Alkohol oder Eis/Wasser zugefügt, um die Reaktion in üblicher Weise durchzuführen und dadurch eine angestrebte Sulfoxidverbindung (X) herzustellen.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN F
  • Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel
  • - -
  • darstellt Oxidation
  • worin R wie oben definiert ist.
  • In diesem Verfahren wird eine Zielverbindung (XI) hergestellt, indem man eine durch das oben beschriebene Verfahren hergestellte Zielverbindung (IV) oxidiert. Insbesondere wird die Verbindung (IV) in einem Lösungsmittel gelöst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Wasser, Alkoholen, wie Methanol und Ethanol, Ethylacetat, Aceton und Essigsäure, und es werden zwei Äquivalente eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Natriumhypochlorit oder Natrium-m-perjodat, unter Kühlen mit Eis oder bei Raumtemperatur zugefügt, um die Reaktion durchzuführen und dadurch eine angestrebte Sulfonverbindung (XI) zu erhalten.
  • In einem weiteren Herstellungsverfahren wird z.B. eine durch das Herstellungsverfahren E hergestellte Sulfoxidverbindung (X) in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, gelöst, und es wird ein Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure, zugefügt, um die Reaktion duchzuführen.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN G
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel -S- darstellt
  • worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R¹¹ eine Niedrigalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe darstellen.
  • In diesem Verfahren wird das [2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl]thioderivat der allgemeinen Formel (XI), wie es ist, oder in Form einer Lösung in z.B. Benzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid mit einer Base, wie Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin oder Natriumcarbonat als das Dehydrohalogenierungsmittel vermischt. Ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel (XII) wird der Mischung zugefügt, um die Reaktion durchzuführen und dadurch eine Zielverbindung (XIII) zu erhalten. Pyridin kann sowohl als Lösungsmittel als auch als Dehydrohalogenierungsmittel verwendet werden. Die Reaktion wird durch Kühlen mit Eis oder durch Erhitzen unter Rückfluss durchgeführt.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN H
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel -S- darstellt
  • worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt.
  • Ein [2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl]thioderivat (XIV), hergestellt durch z.B. die oben beschriebenen Verfahren A, B oder D, wird in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform oder Dimethylformamid, gelöst ein Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, wird der Lösung zugefügt um die Reaktion unter Kühlung mit Eis, bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen unter Rückfluss durchzuführen, um ein von der Verbindung (XIV) abgeleitetes Säurechlorid zu erhalten. Es wird eine Lösung von Glycin (XV) in z.B. einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, wässrigen Natriumcarbonatlösung oder wässrigen Natriumhydroxidlösung unter Rühren unter Kühlung mit Eis/Wasser zugefügt, um die Reaktion duchzuführen und dadurch ein angestrebtes Glycinamid (XVI) zu erhalten.
  • Die durch dieses Verfahren hergestellte Verbindung (XVI) ist eine Zielverbindung der allgemeinen Formel (I), worin X -S- und R² -(CH&sub2;)n-CONHCH&sub2;COOH darstellen.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN I
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel -S- darstellt Alkali-hydrolyse
  • worin Hal ein Halogenatom darstellt.
  • Ein 5-(2-Halogenethyl)-1,3-benzodioxol der allgemeinen Formel (II) und Thioharnstoff der Formel (XVII) werden in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, gelöst, um die Reaktion bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen unter Rückfluss durchzuführen und ein Thiuroniumsalz (XVIII) zu erhalten, das dann in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem geeignet ausgewählten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, wässriges Methanol oder Ethanol, bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen unter Rückfluss hydrolysiert wird, um das angestrebte 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol (V) zu erhalten. Die Halogenatome schliessen Brom, Chlor und Jod ein. Gewöhnlich werden die Brom- oder Chlorverbindung verwendet.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN J
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel -S- darstellt
  • worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R³ und R&sup4;, gleich oder voneinander verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellen,
  • wobei die durch die Herstellungsverfahren A, B oder D hergestellte Carboxylsäure oder ihr reaktives Derivat mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel (XIX) zur Reaktion gebracht wird, um ein Amid zu bilden, das eine angestrebte Verbindung der Formel (XX) darstellt.
  • Die reaktiven Derivate der Verbindung (XIV) schliessen Säurehalogenide, wie Säurechloride und Säurebromide, Säureazide, aktive Ester davon mit N-Hydroxybenzotriazol und N-Hydroxysuccinimiden, symmetrische Säureanhydride und gemischte Säureanhydride mit Alkylcarbonsäuren und p-Toluolsulfonsäure ein.
  • Wird eine freie Carboxylsäure als Verbindung (XIV) verwendet, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1,1'-Carbonyldiimidazol, duchgeführt.
  • Die Reaktion wird durchgeführt, indem man eine Verbindung (XIV) oder ihr reaktives Derivat und eine Verbindung (XIX) in äquimolaren Mengen oder, alternativ, eine von ihnen in einer kleinen Überschussmenge in einem organischen, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ether, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Dimethylformamid, Ethylacetat oder Acetonitril, verwendet.
  • Abhängig von der Art des reaktiven Derivates ist es von Vorteil, um die Reaktion glatt durchzuführen, eine Base, wie Triethylamin, Pyridin, Picolin, Lutidin, N,N-Dimethylanilin, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid, zuzufügen.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders eingeschränkt, da sie, abhängig von der Art des reaktiven Derivates, schwankt.
  • Pharmakologisch verträgliche Salze der Zielverbindung (I), die ebenfalls Zielprodukte der vorliegenden Erfindung sind, können hergestellt werden, indem man z.B. eine Carboxylsäureverbindung der allgemeimen Formel (I), worin R -(CH&sub2;)n-COOH darstellt, eine Aminosäureverbindung der allgemeinen Formel (I), worin R
  • darstellt, oder eine Glycinamidverbindung (XVI), worin R -(CH&sub2;)n-CONHCH&sub2;COOH darstellt, mit einem Alkalihydrogencarbonat, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, einem Alkalicarbonat, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, zur Reaktion bringt, um ein pharmakologisch verträgliches Salz wie das oben genannte Natrium- oder Kaliumsalz zu erhalten.
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-c): HERSTELLUNGSVERFAHREN A
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt
  • worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind.
  • In diesem Verfahren wird eine Dicarboxylsäure der allgemeinen Formel (II) auf eine Temperatur von 150ºC oder hoher in Abwesenheit eines jeglichen Lösungsmittels erhitzt, um eine angestrebte Carboxylsäure (I) zu erhalten.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN B
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt Hydrolyse
  • worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind.
  • In diesem Verfahren wird ein Nitril der allgemeinen Formel (III) in üblicher Weise hydrolysiert, um eine angestrebte Carboxylsaure (I') zu erhalten.
  • Insbesondre wird die Hydrolyse durch ein übliches Verfahren in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt, das in geeigneter Weise ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasser, Alkoholen, wie Methanol, Ethanol und Ethylenglykol, wässrigen Alkoholen, wie wässrigem Methanol, Ethanol, Ethylenglykol, Diethylenglykol und Ethylenglykolmonoethylether usw.. Die dabei verwendeten Basen schliessen z.B. Kaliumhydroxid, Natriumhydoxid und Bariumhydroxid ein.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN C
  • Ist R¹ in der allgemeinen Formel (I) eine Niedrigalkoxy-niedrigalkylgruppe, kann die Zielverbindung durch das folgende Verfahren hergestellt werden:
  • worin R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, X ein Halogenatom, M ein Alkalimetallatom, "Alkyl" eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie oben bechrieben, und "Alkylen" eine von der vorstehend genannten Alkylgruppe abgeleitete Alkylengruppe darstellen.
  • In diesem Verfahren wird ein Halogenid der allgemeinen Formel (IV) mit einem Alkoholat der allgemeinen Formel (V) durch ein übliches Verfahren in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Methanol, Ethanol und 1-Propanol, unter Kühlung mit Eis, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen zur Reaktion gebracht, um eine Zielverbindung (VI) zu erhalten. Die in diesem Verfahren verwendbaren Halogenatome schliessen z.B. Brom-, Chlor- und Jodatome ein. Die Alkalimetallatome schliessen z.B. Natrium und Kalium ein.
  • Die in diesem Verfahren erhaltene Verbindung (VI) ist eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), worin R¹ -Alkylen-O-Alkyl darstellt.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN D
  • Wenn R¹ der allgemeinen Formel (I) eine Niedrigalkoxy-niedrigalkylgruppe der Formel -CH&sub2;-O-Alkyl darstellt, worin "Alkyl" eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, kann die Verbindung durch das folgende Verfahren hergestellt werden: Säure HO Alkyl
  • worin R², R³, R&sup4; und "Alkyl" wie oben definiert sind.
  • In diesem Verfahren wird eine Acetoxymethylverbindung der allgemeinen Formel (VII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) in Gegenwart eines Säurekatalysators bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen zur Reaktion gebracht, um eine Zielverbindung der allgemeinen Formel (IX) zu erhalten. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Niedrigalkohols, wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol oder 2-Propanol, durchgeführt.
  • Die Säurekatalysatoren schliessen z.B. Salz-, Schwefel-, p-Toluolsulfon- und D-10-Kampfersulfonsäure ein.
  • Die durch dieses Verfahren hergestellte Verbindung (IX) stellt eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung gemäss der allgemeinen Formel (I) dar, worin R¹-CH&sub2;-O-Alkyl darstellt.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN E
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) worin R¹ und R³ zusammen einen Ring bilden, kann auch durch das folgende Verfahren hergestellt werden: Zyklisierung
  • worin R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt.
  • Ein Acrylsäurederivat der allgemeinen Formel (X) wird intramolekular zyklisiert, um eine Zielverbindung (XI) der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Diese Reaktion wird durch ein übliches Verfahren ohne Einsatz eines Lösungsmittels oder in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, unter Kühlung mit Eis, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen für die Dauer von einigen Stunden durchgeführt. Die Reaktion läuft in Gegenwart einer Base, wie Natriumethylat, Kalium-t-butoxid oder Natriumhydrid, leicht ab.
  • Die durch das obige Verfahren erhaltene Verbindung (XI) stellt eine der Zielverbindungen der vorliegenden Erfindung dar.
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-d): HERSTELLUNGSVERFAHREN A
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel -S- darstellt
  • worin Y ein Halogenatom oder eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt und A, R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind.
  • In diesem Verfahren wird ein Thiol der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) zur Reaktion gebracht, um eine Zielverbindung (IV) zu bilden. Diese Reaktion wird durch ein übliches Verfahren ohne Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem organischen, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ethern, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketonen, wie Aceton und Methylethylketon, Alkoholen, wie Methanol und Ethanol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, unter Kühlung mit Eis, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen für die Dauer von einigen Stunden durchgeführt. Die Reaktion läuft leicht ab, wenn ein Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, ein Alkalihydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder eine organische Base, wie Triethylamin, Pyridin oder Diethylanilin, als Dehydrohalogenierungsmittel oder als ein Mittel zur Entfernung der Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN B
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel -S- darstellt
  • worin Y ein Halogenatom oder eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt und A, R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind.
  • In diesem Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einem Thiol der allgemeinen Formel (VI) unter denselben Bedingungen wie denen des Herstellungsverfahrens A zur Reaktion gebracht, um eine Zielverbindung (IV) zu erhalten. Ebenso werden in diesem Verfahren bevorzugte Ergebnisse erhalten, wenn eine bezüglich des Herstellungsverfahrens A oben genannte Base verwendet wird.
  • Die in den Hestellungsverfahren A und B verwendeten Halogenatome schliessen Chlor, Brom und Jod ein. Gewöhnlich werden eine Brom- oder Chlorverbindung eingesetzt.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN C
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel -S- darstellt
  • worin A, R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) wird mit einem Thiol der allgemeinen Formel (VI) zur Reaktion gebracht, um eine Zielverbindung (IV) zu erhalten. Diese Reaktion wird durch ein übliches Verfahren ohne Verwendung eines Lösungsmitels oder in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ethern, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Ketonen, wie Aceton und Methylethylketon, Estern, wie Ethylacetat, Acetonitril und N,N-Dimethylformamid, unter Kühlung mit Eis, bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen unter Rückfluss durchgeführt.
  • Läuft die Reaktion nur langsam ab, können ein Peroxid, wie Benzoylperoxid, oder ein Katalysator, wie Azobisisobutyronitril, zugefügt werden.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN D
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel -S- darstellt
  • worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind.
  • Eine Cyanoverbindung der allgemeinen Formel (VIII), die ebenfalls eine Zielverbindung darstellt, wird mit Kohlendioxid in Gegenwart einer Base zur Reaktion gebracht, um eine Zielcarboxylsäure der allgemeinen Formel (IX) zu erhalten. In diesem Verfahren wird eine Verbindung (VIII), wie sie ist, oder in Form einer Lösung in wasserfreiem Ether, wie wasserfreiem Ethylether, Tetrahydrofuran oder Ethylenglykoldimethylether, mit einer starken Base, wie n-Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Natriumamid, unter Kühlung mit Trockeneis/Alkohol oder Eis zur Reaktion gebracht, und das Reaktionsprodukt wird dann mit Kohlendioxid unter Kühlung mit Trockeneis/Alkohol oder Eis zur Reaktion gebracht, um die Verbindung (IX) zu erhalten.
  • Die Verbindung (IX) ist eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung gemäss der allgemeinen Formel (I), worin X -S- und A - -COOH darstellen.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN E
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel -S- darstellt
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup9;, R¹&sup0; und p wie oben definiert sind.
  • Ein Natriumsulfonat der allgemeinen Formel (X) wird in z.B. Benzol oder Chloroform suspendiert. Dann werden Thionylchlorid oder dergleichen zugefügt, und die Reaktion wird durch Erhitzen unter Rückfluss durchgeführt, um ein Säurechlorid der Verbindung (X) zu erhalten. Dieses Produkt wird mit einem Amin (XI) in Gegenwart einer Base in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Benzol, Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, zur Reaktion gebracht, um eine Zielverbindung (XII) zu erhalten. Die dabei verwendbaren Basen schliessen z.B. das Amin (XI) als solches, Pyridin, N,N-Dimethylanilin oder Triethylamin ein.
  • Die Verbindung (XII) ist eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung gemäss der allgemeinen Formel (I), worin X -S- und A
  • darstellen.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN F
  • Hestellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel
  • - -
  • darstellt. Oxidation
  • worin A, R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind.
  • Eine Verbindung (IV), die ebenfalls eine Zielverbindung darstellt, hergestellt durch z.B. das oben beschriebene Verfahren, wird oxidiert, um eine Zielverbindung (XIII) zu erhalten. In diesem Verfahren wird die Verbindung (IV) in einem Lösungsmittel aufgelöst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Wasser, Alkoholen, wie Methanol und Ethanol, Ethylacetat, Aceton und Essigsäure, und dann mit einer äquimolaren Menge eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, n-Chlorperbenzoesäure oder Natriumhypochlorit, durch ein übliches Verfahren unter Kühlung mit Trockeneis/Alkohol oder mit Eis/Wasser zur Reaktion gebracht, um die angestrebte Sulfoxidverbindung (XIII) zu erhalten.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN G
  • Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel
  • darstellt. Oxidation
  • worin A, R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind.
  • In diesem Verfahren wird eine Zielverbindung (IV), erhalten durch z.B. das vorstehend beschriebene Verfahren, oxidiert, um eine Zielverbindung (XIV) zu erhalten. Insbesondere wird die Verbindung (IV) in einem Lösungsmittel gelöst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Wasser, Alkoholen, wie Methanol und Ethanol, Ethylacetat, Aceton und Essigsäure. Mindestens zwei Äquivalente eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure m-Chlorperbenzoesäure, Natriumhypochlorit oder Natrium-m-perjodat, werden unter Kühlung mit Eis oder bei Raumtemperatur zugefügt um die Reaktion durchzuführen und dadurch eine angestrebte Sulfonverbindung (XIV) zu erhalten.
  • In einem weiteren Verfahren wird eine Sulfoxidverbindung (XIII), erhalten durch z.B. das Herstellungsverfahren F, in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, gelöst, und dann wird ein Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure der Lösung zugefügt, um die Reaktion durchzuführen.
  • Pharmakologisch verträgliche Salze der Zielverbindungen (I), die ebenfalls Zielprodukte der vorliegenden Erfindung darstellen, können hergestellt werden, indem man z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A
  • darstellen, mit Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid zur Reaktion bringt, um ein pharmakologisch verträgliches Salz, wie das Natrium- oder Kaliumsalz davon, zu erhalten.
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-e): HERSTELLUNGSVERFAHREN A
  • worin X, R¹ und Y wie oben definiert sind.
  • Das heisst, ein Thiol, dargestellt durch die allgemeine Formel (II), wird mit einem Thiol, dargestellt durch die allgemeine Formel (III), zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung (I) zu erhlten, die eine der Zielverbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung ist.
  • Genauer gesagt, wird die Reaktion einer Verbindung (II) mit einer Verbindung (III) in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittels, ausgewählt unter Alkoholen, wie Methanol, Ethanol und Propanol, Essigsäure und einer wässrigen Lösung von Kaliumjodid oder dergleichen, entweder unter Kühlung mit Eis oder unter Erhitzen oder bei Raumtemperatur durchgeführt, indem man ein Oxidationsmittel, wie Jod, Wasserstoffperoxid, Bleidioxid, Sauerstoff, Kupfersulfat, Eisen(III)chlorid, Kaliumpermanganat, Kaliumferricyanid, Sulfurylchlorid, Dimethylsulfoxid, Schwefeldioxid oder Phosphorpentachlorid gemäss einem üblichen Verfahren verwendet, um eine Verbindung (I) zu erhalten, die eine der Zielverbindungen darstellt. HERSTELLUNGSVERFAHREN B
  • worin X wie oben definiert ist und R² eine Niedrigalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe und Hal ein Halogenatom darstellen.
  • Genauer gesagt, wird die Reaktion eines Alkohols der allgemeinen Formel (IV) mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel (V) in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, unter Verwendung einer Base, wie Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat als Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt, um eine Verbindung (VI) zu erhalten, die eine der Zielverbindungen darstellt. In der Reaktion kann Pyridin sowohl als Lösungsmittel als auch Dehydrohalogenierungsmittel dienen. Die Reaktion wird entweder unter Kühlung mit Wasser oder durch Erhitzen unter Rückfluss durchgeführt.
  • Die Herstellung pharmakologisch verträglicher Salze der Verbindungen (I), die unter die Zielverbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung fallen, kann durchgeführt werden, indem man z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Y
  • ist, mit Salz-, Schwefel- oder Bromwasserstoffsäure reagieren lässt und auf diese Weise das Hydrochlorid, Sulfat oder Hydrobromid der Verbindung (I) erhält.
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-f): HERSTELLUNGSVERFAHREN A
  • worin in Formeln (II) und (IV) R¹, R² und R³ wie oben definiert sind.
  • Das heisst, ein Alkohol der allgemeinen Formel (II) wird mit der Mercaptoessigsäure der Formel (III) zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zu erhalten, die eine der Zielverbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung ist. Diese Reaktion wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines organischen, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittels, ausgewählt aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ethern, wie Ether, Isopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Estern, wie Ethylacetat, Ketonen, wie Aceton und Methylethylketon, Acetonitril, Dimethylformamid und Essigsäure, entweder unter Kühlung mit Eis oder unter Erhitzen oder bei Raumtemperatur für die Dauer von einigen Stunden gemäss einem üblichen Verfahren durchgeführt. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch Verwendung einer Säure, wie einer Sulfon-, p-Toluolsulfon- oder D-10-Kampfersulfonsäure, als Katalysator erleichtert. HERSTELLUNGSVERFAHREN B
  • worin in den Formeln (V) und (VI) Hal ein Halogenatom oder eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt und R¹, R² und R³ und n wie oben definiert sind.
  • Das heisst, eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) wird mit der Mercaptoessigsäure der Formel (III) zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) zu erhalten, die eine der Zielverbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung darstellt.
  • Genauer gesagt, wird die obige Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines organischen, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittels, ausgewählt aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ethern, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketonen, wie Aceton und Methylethylketon, Alkoholen, wie Methanol und Ethanol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, entweder unter Kühlung mit Eis oder unter Erhitzen oder bei Raumtemperatur für die Dauer von einigen Stunden gemäss einem üblichen Verfahren durchgeführt. Das Fortschreiten der Reaktion kann durch Verwendung eines Alkalaimetallcarbonates oder -hydrogencarbonates, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kalium- oder Natriumcarbonat, eines Alkalihydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, einer organischen Base, wie Triethylamin, Pyridin oder Diethylanilin, oder von Natriumhydrid als ein Dehydrohalogenierungsmittel oder ein Mittel zur Entfernung der Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe erleichtert werden.
  • In den Herstellungsverfahren A und B schliesst das Halogenatom Chlor, Brom und Jod ein, unter denen im allgemeinen die Brom- und Jodverbindung eingesetzt werden. HERSTELLUNGSVERFAHREN C
  • worin R&sup4; und R&sup5; gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellen und R¹, R², R³ und n wie oben definiert sind.
  • Das heisst, eine Carboxylsäure der allgemeinen Formel (VI) oder ein reaktives Derivat davon, welche z.B. durch die obigen Herstellungsverfahren A oder B hergestellt werden können, werden mit einem Amin der allgemeinen Formel (VII) zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) zu erhalten, die eine der Zielverbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung darstellt. Das reaktive Derivat der Verbindung (VI) schliesst Säurehalogenide, wie Säurechlorid und Säurebromid, Säureazid, reaktive Ester davon mit N-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid oder dergleichen, ein symmetrisches Säureanhydrid und ein gemischtes Säureanhydrid davon mit einer Alkylcarbon- und p-Toluolsulfonsäure ein.
  • Wenn eine Verbindung (VI) mit einer freien Carboxylgruppe verwendet wird, ist es bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1,1'-Carbonyldiimidazol, durchzuführen.
  • Die Reaktion wird durchgeführt, indem man eine Verbindung (VI) oder ein reaktives Derivat davon und eine Verbindung (VII) in äquimolaren Mengen oder in solchen Mengen, dass jedes von ihnen in leichtem Überschuss über das andere vorliegt, in einem organischen, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel verwendet, ausgewählt unter Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ether, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Dimethylformamid, Ethylacetat, Acetonitril und dergleichen.
  • Werden gewisse Arten der reaktiven Derivate eingesetzt, dient die Zugabe einer Base, wie Triethylamin, Pyridin, Picolin, Lutidin, N,N-Dimethylanilin, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid, in vorteilhafter Weise dazu, die Reaktion glatt ablaufen zu lassen.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders eingeschränkt und schwankt in Abhängigkeit von der Art des eingesetzten reaktiven Derivates. HERSTELLUNGSVERFAHREN D Base
  • worin R¹, R², R³ und n wie oben definiert sind.
  • Genauer gesagt, wird eine Verbindung (VI), die durch die Herstellungsverfahren A oder B hergestellt werden können, in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform oder Dimethylformamid, gelöst worauf die Zugabe von Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid erfolgt. Die erhaltene Mischung wurde entweder unter Kühlung mit Eis oder durch Erhitzen unter Rückfluss oder bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht, um ein Säurechlorid der Verbindung (VI) herzustellen. Eine Lösung des Glycins (IX) in einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid oder dergleichen wird in die erhaltene Reaktionsmischung unter Rühren und Kühlung mit Eis gegossen, um die Reaktion auszuführen. So wird ein Glycinamid (X), das eine der Zielverbindungen ist, erhalten.
  • Das vorstehend erhaltene Glycinamid (X) entspricht einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R&sup4; oder R&sup5; eine Carboxymethylgruppe sind, und es stellt somit eine der Zielverbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung dar.
  • Die Herstellung eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer Verbindung (I), das ebenfalls eine der Zielverbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung ist, kann durchgeführt werden, indem man z.B. eine Carboxylsäure (VI), entsprechend einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Y -CO&sub2;H oder ein Glycinamid (X) ist, entsprechend einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R&sup4; oder R&sup5; eine Carboxymethylgruppe sind, mit einem Alkalihydrogencarbonat, wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, einem Alkalicarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder einem Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, reagieren lässt.
    • (Beispiele der Erfindung)
  • Die Erfindung wird nun anhand von Beispielen zusammen mit der Herstellung von Ausgangsmaterialien für die Erfindungsverbindungen erläutert, und zwar gemäss den Verbindungsgruppen (I-a) bis (I-f).
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-a): HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-propanol
  • Etwa 600 ml 1,5 M Methyllithium (Lösung in Ether) wurden zu 500 ml Tetrahydrofuran gegeben. Eine Suspension von 93,45 g 5-Acetyl-1,3-benzodioxol in 900 ml Tetrahydrofuran wurde unter Kühlung bei -20ºC zugefügt. Die Mischung wurde unter diesen Bedingungen 1 Stunde lang gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung zugefügt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat eingeengt, um 97 g Zielverbindung in Form eines Öls zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,54 (s, 6H), 1,72 (bs, 1H), 5,88 (s, 2H), 6,6-7,0 (m, 3H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propen
  • 14,52 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-propanol wurden in 200 ml Benzol gelöst. Eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wurde der Lösung zugefügt und die Mischung unter Rückfluss in einem kurzhalsigen Kjeldahl-Kolben, ausgerüstet mit einem Dean-Stark-Rückflusskühler, 2,5 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat eingeengt, um 14,33 g Zielverbindung in Form eines Öls zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,08 (bs, 3H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,19 (bs, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,5-7,0 (m, 3H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol
  • 32 ml einer 1,4 M Lösung von Methyllithium in Diethylether wurden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung bei -40ºC in einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. 5,0 g fester (6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)carboxaldehyd wurden der Lösung zugefügt und die Temperatur stufenweise während 1 Stunde auf Raumtemperatur angehoben. Es wurde Wasser zur Reaktionsmischung gegeben. Nach Extraktion mit Ether wude die organische Schicht mit einer wässrigen Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert, um einen weissen Feststoff zu erhalten, der aus Diisopropylether/n-Hexan umkristallisiert wurde, um 2,8 g Titelverbindung in Form weisser Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 61 bis 62ºC
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,39 (d, J=7Hz, 3H), 1,72 (bs, 1H), 2,22 (s, 3H), 4,99 (m, 1H), 5,83 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,94 (s, 1H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propanol
  • Eine Lösung von 2,0 g (6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)carboxaldehyd in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur zu einem Grignard-Reagens getropft, das aus 0,32 g Magnesiumband, 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 1,4 g Bromethan hergestellt war. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Eine gesättigte Ammoniumchloridlösung wurde der Reaktionsmischung zugefügt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Nach Extraktion mit Ethylacetat und anschliessendem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan = 2:8) gereinigt, um 2,27 g Titelverbindung in Form weisser Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 71 bis 72ºC
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,92 (t, J=7Hz, 3H), 1,68-1,92 (m, 2H), 1,80 (bs, 1H), 2,20 (s, 3H), 4,72 (t, J=7Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,88 (s, 1H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 1-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propanol
  • Eine Lösung von 3,2 g (6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)carboxaldehyd in 10 ml wasserfreim Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur zu einem Grignard-Reagens getropft, das aus 0,54 g Magnesiumband, 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 2,4 g Bromethan hergestellt war. Die Reaktion wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden lang durchgeführt. Eine gesättigte wassrige Ammoniumchloridlösung wurde der Reaktionsmischung zugefügt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Nach Extraktion mit Ethylacetat und anschliessendem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck wurden 3,9 g des rohen Alkohols in Form eines gelben Öls erhalten, das in einer Anschlussreaktion ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,96 (t, J=7Hz, 3H), 1,18 (t, J=7Hz, 3H), 1,72 (m, 3H), 2,32-2,80 (m, 2H), 4,76 (t, J=7Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,88 (s, 1H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 6 5,6-Methylendioxyindan-1-ol
  • Eine Lösung von 30 g 5,6-Methylendioxyindan-1-on in 120 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 160 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Kühlen mit Eis getropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurden 2,4 ml Wasser, dann 2,4 ml 15 %-ige wässrige Natriumhydroxidlösung und schliesslich 7,2 ml Wasser zugegeben und unlösliche Substanzen abfiltriert. Das Filtrat wurde destilliert und der Rückstand mit Diisopropylether gewaschen, um 24,3 g Zielverbindung in Form schwach brauner Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 92 bis 94ºC
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,76 (d, J=7Hz, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,28-3,08 (m, 3H), 5,10 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,83 (s, 1H).
    • BEISPIEL 1 [(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)butyl)thio]essigsäure
  • Eine Mischung aus 103 g 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-butanol, 73,3 g Mercaptoessigsäure, 0,1 g D-10-Kampfersulfonsäure und 500 ml Benzol wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. 2000 ml Ether wurden zur Reaktionsmischung gegeben. Nach Waschen mit Wasser wurde das Produkt in 750 ml 1 N NaOH und dann in 100 ml davon aufgelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit Ether und dann mit Chloroform gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit 800 ml und dann 400 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 132 g Rohprodukt zu erhalten. Dieses wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan/Ameisensäure = 100:900:1) gereinigt, um 127 g Zielverbindung in Form eines farblosen Öls zu erhalten. Das Öl wurde aus n-Hexan kristallisiert, um 115 g Titelverbindung als ein weisses kristallines Pulver zu erhalten, das einen Schmelzpunkt von 59 bis 61ºC aufwies.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,88 (m, 3H), 1,12-1,52 (m, 2H), 1,78-1,94 (m, 2H), 2,92 und 3,03 (ABq, J=15Hz, 2H), 3,92 (t, J=7Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,68-6,80 (m, 3H).
    • BEISPIEL 2 Natrium[(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)butyl)thio]acetat
  • 100 g [(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)butyl)thio]essigsäure wurden in 500 ml Ethanol gelöst. 372 ml 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung wurden zugefügt. Ethanol und Wasser wurden aus der Reaktionsmischung durch azeotrope Destillation entfernt und dann zum Rückstand Ether gegeben, um ihn in eine feste Form zu überführen. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 102 g Titelverbindung in Form eines weissen Pulvers zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 193 bis 207ºC (Zersetzung)
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 0,82 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,11-1,26 (m, 2H), 1,59-1,77 (m, 2H), 2,64 und 2,73 ( ABq, J=13,9Hz, 2H), 3,87 (dd, J=9,2Hz, 6,2Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,71 (dd, J=8,1Hz, 1,8Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,1Hz, 1H), 6,84 (d, J=1,8Hz, 1H)
  • MS (FAB) m/z: 291 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 3 [(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)2-propyl)thio]essigsäure
  • 600 ml Benzol, 59,5 g Mercaptoessigsäure und eine katalytische Menge D-10-Kampfersulfonsäure wurden zu 97 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-propanol gegeben und die Mischung 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der pH des Rückstands mit 1 N wassriger Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt. Nach Waschen mit Ethylacetat wurde 4 N Salzsäure unter Kühlung mit Eis zugefügt, um die wässrige Schicht anzusäuern. Nach Extraktion mit Chloroform wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Er wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Die so gebildeten Kristalle wurden aus Diisopropylether umkristallisiert, um 62,70 g Zielverbindung in Form farbloser Kristalle zu erhalten.
  • 37,32 g Zielverbindung wurden auch aus 38,73 g 2-(1,3-Benzodioxol-5- yl)propen in derselben Weise wie oben erhalten.
  • Schmelzpunkt: 78,5 bis 80ºC
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,68 (s, 6H), 2,99 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,64 (d, J=8,3Hz, 1H), 6,86 (dd, J=8,3Hz, 2,5Hz, 1H), 6,99 (d, J=2,5Hz, 1H), 8,0-9,0 (br, 1H).
    • BEISPIEL 4 Natrium[(2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2- propyl)thio]acetat
  • 107,62 g Zielverbindung in Form farbloser Kristalle wurden aus 99,88 g [(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-propyl)thio]essigsäure in derselben Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 229,5 bis 230,5ºC
  • ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,54 (s, 6H), 2,69 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,80 (d, J=8,1Hz, 1H), 6,88 (dd, J=8,1Hz, 1,8Hz, 1H), 7,06 (d, J=1,8Hz, 1H)
  • MS (FAB) m/z: 277 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 5 [(1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure
  • 3,7 g Mercaptoessigsäure und eine katalytische Menge D-10-Kampfersulfonsäure wurden zu 3,2 g 1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl-)ethanol gegeben und die Mischung 1 Stunde lang unter Rückfluss in 100 ml Benzol erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und dann mit einer 1 N Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, um einen kristallinen Rückstand zu erhalten. Nach Umkristallisation aus Diisopropylether wurden 4,2 g Zielverbindung in Form weisser Kristalle erhalten.
  • Schmelzpunkt: 93,5 bis 94,5ºC
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,51 (d J=7Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,92 und 3,12 (ABq, J=16Hz, 2H), 4,39 (q, J=7Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 10,12 (m, 1H).
    • BEISPIEL 6 Natrium[(1-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]acetat
  • 4,0 g Zielverbindung in Form weisser Kristalle wurden aus 3,85 g [(1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure in derselben Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 189 bis 192ºC (Zersetzung)
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,39 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,78 (s, 2H), 4,28 (q, J=7,0Hz, 1H), 5,92 (m, 2H), 6,68 (S, 1H), 6,92 (s, 1H)
  • MS (FAB) m/z: 277 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 7 [(1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propyl)thio]essigsäure
  • 2,27 g 1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propanol, 0,1 g p-Toluolsulfonsäure und 1,52 g Mercaptoessigsäure wurden in 80 ml Benzol gelöst. Die Lösung wurde 12 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, wobei Wasser entfernt wurde. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde alkalisch gestellt und mit Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde dann angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen schwach gelben Feststoff zu erhalten. Dieser wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan = 2:8) gereinigt, um 2,83 g Zielverbindung in Form weisser Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 98 bis 99ºC
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,60-2,12 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,96 und 3,08 (ABq, J=14Hz, 2H), 4,26 (dd, J=9Hz, 7Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,98 (s, 1H).
    • BEISPIEL 8 Natrium[(1-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propyl)thio]acetat
  • 2,9 g Zielverbindung in Form weisser Kristalle wurden aus 2,83 g [(1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propyl)thio]essigsäure in derselben Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 215 bis 216ºC (Zersetzung)
  • ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 0,78 (t, J=7Hz, 3H), 1,62-1,69 (m, 1H), 1,78-1,86 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,71 und 2,73 (ABq, J=13,0Hz, 2H), 4,07 (dd, J=9,2Hz, 5,9Hz, 1H), 5,93 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,86 (s, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 291 (MH&supmin;)
    • BEISPIEL 9 Ethyl[(1-(6-ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propyl)thio]acetat
  • 3,9 g 1-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propanol 0,1 g p-Toluolsulfonsäure und 3,35 g Ethylmercaptoacetat wurden in 80 ml Benzol gelöst. Die Lösung wurde unter Rückfluss 12 Stunden lang erhitzt, wobei Wasser entfernt wurde. Danach wurde Wasser zugefügt. Nach Extraktion mit Benzol und anschliessendem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck wurde das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan = 1:9) gereinigt, um 4,0 g Zielverbindung in Form eines farblosen durchsichtigen Öls zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,92 (t, J=7Hz, 3H), 1,16 (t, J=7Hz, 3H), 1,26 (t, J=7Hz, 3H), 1,50-2,12 (m, 2H), 2,44-2,80 (m, 2H), 2,96 und 3,08 (ABq, J=l4Hz, 2H), 4,16 (q, J=7Hz, 2H), 4,24 (dd, J=9Hz, 7Hz, 1H), 5,92 (s 2H), 6,64 (s, 1H), 7,00 (s, 1H).
    • BEISPIEL 10 [(1-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl )-1-propyl)thio]essigsäure
  • 4,0 g Ethyl[(1-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propyl)thio]acetat und 2,6 g Natriumhydroxid wurden in einer Mischung aus 20 ml Wasser und 20 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Das Ethanol wurde abdestilliert und der Rückstand mit Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan = 2:8) gereinigt, um 2,8 g Titelverbindung in Form weisser Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 88 bis 89ºC
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,92 (t, J=7Hz, 3H), 1,16 (t, J=7Hz, 3H), 1,56-2,12 (m, 2H), 2,24-2,76 (m, 2H), 2,95 und 3,08 (ABq, J=16Hz, 2H), 4,20 (t J=7Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 9,72 (bs, 1H).
    • BEISPIEL 11 Natrium[(1-(6-ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propyl)thio]acetat
  • 3,0 g Zielverbindung in Form weisser Kristalle wurden aus 2,83 g [(1-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propyl)thio]essigsäure in derselben Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 221 bis 223ºC (Zersetzung)
  • ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 0,79 (t, J=7Hz, 3H), 1,09 (t, J=7Hz, 3H), 1,63-1,70 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 1H), 2,47-2,56 (m, 1H), 2,60-2,67 (m, 1H), 2,73 und 2,77 (ABq, J=13,9Hz, 2H), 4,06 (dd, J=8,4Hz, 6,2Hz, 1H), 5,93 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,87 (s, 1H)
  • MS (FAB) m/z: 305 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 12 [(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)thio]essigsäure
  • Eine Suspension von 6,0 g 5-Chlormethyl-6-methyl-1,3-benzodioxol, 6,0 g Mercaptoessigsäure und 6,5 g Natriumhydroxid in 130 ml 50 %-igem wässrigen Ethanol wurde unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt. Es wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Chloroform wurde der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform) isoliert. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Diisopropylether umkristallisiert, um 1,6 g Titelverbindung in Form weisser Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 90-92ºC
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,30 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,70 (s, 1H).
    • BEISPIEL 13 Natrium[((6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)thio]acetat
  • 1,7 g Zielverbindung in Form weisser Kristalle wurden aus 1,6 g [((6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)thio]essigsäure in derselben Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 214 bis 215ºC (Zersetzung)
  • ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 2,23 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,81 (s, 1H)
  • MS (FAB, Neg) m/z: 239 (M-Na&supmin;).
    • BEISPIEL 14 [(5,6-Methylendioxyindan-1-yl)thio]essigsäure
  • 0,94 g 5,6-Methylendioxyindan-1-ol, 0,98 g Mercaptoessigsäure und eine katalytische Menge D-10-Kampfersulfonsäure wurden in 30 ml Benzol unter Rückfluss 30 Minuten lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform) isoliert, um 1,14 g Zielverbindung in Form eines schwach braunen Öls zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,07-3,09 (m, 4H), 3,22 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 5,88 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 9,72 (m, 1H).
    • BEISPIEL 15 Natrium[(5,6-methylendioxyindan-1-yl)thio]acetat
  • 2,3 g Zielverbindung in Form weisser Kristalle wurden aus 2,4 g [(5,6-Methylendioxyindan-1-yl)thio]essigsäure in derselben Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 210-224ºC (Zersetzung)
  • ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 2,01 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,67 (ddd, J=15,4Hz, 8,4Hz, 4,4Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,89 und 2,94 (ABq, J=13,6Hz, 2H), 4,28 (dd, J=7,3Hz, 4,0Hz, 1H), 5,96 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,84 (s, 1H)
  • MS (FAB, Neg) m/z: 251 (M-Na&supmin; ).
    • BEISPIEL 16 [(6,7-Methylendioxytetralin-1-yl)thio]essigsäure
  • 1,2 g 6,7-Methylendioxy-1-tetralon wurden zu einer Suspension von 0,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran unter Kühlung mit Eis gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit Eis/Wasser gekühlt. Es wurden 0,2 ml Wasser, dann 0,2 ml einer 15 %- igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und schliesslich 0,6 ml Wasser zugegeben. Unlösliche Substanzen wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um einen kristallinen Rückstand zu erhalten. 1,1 g Mercaptoessigsäure und eine katalytische Menge D-10-Kampfersulfonsäure wurden zum Rückstand gegeben und die Mischung in 30 ml Benzol 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen. Nach Extraktion mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung wurde die wässrige Schicht mit 1 N Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Chloroform wurde der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene kristalline Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform) gereinigt, um 1,4 g Zielverbindung in Form weisser Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 138 bis 139ºC
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,6-2,2 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,20 und 3,34 (ABq, J=16Hz, 2H), 4,18 (m, 1H), 5,83 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,79 (s, 1H).
    • BEISPIEL 17 Natrium[(6,7-methylendioxytetralin-1-yl)thio]acetat
  • 1,3 g Zielverbindung in Form weisser Kristalle wurden aus 1,3 g [(6,7-Methyldioxytetralin-1-yl)thio]essigsäure in derselben Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 180 bis 184ºC (Zersetzung)
  • ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,63 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,89 und 3,04 (ABq, J=13,9Hz, 2H), 4,18 (m, 1H), 5,91 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,93 (s, 1H)
  • MS (FAB) m/z: 289 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 18 [(1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)sulfinyl]essigsäure
  • 1,7 g 80 %-ige m-Chlorperbenzoesäure wurden zu einer Lösung von 2,0 g [(1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure in 40 ml Chloroform unter Kühlen mit Eis gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, und es wurde ein kristallines unlösliches Material durch Filtration gewonnen und mit Ether gewaschen, um 0,24 g Titelverbindung (als Einzeldiastereomer) in Form weisser Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 129 bis 130ºC (Zersetzung)
  • ¹H-NMR (90MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,53 (d J=7Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,13 und 3,54 (ABq, J=14Hz, 2H), 4,26 (q, J=7Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,86 (s, 1H).
  • Das durch die oben beschriebene Behandlung erhaltene Filtrat wurde eingeengt, um einen kristallinen Rückstand zu erhalten, der mit Benzol gewaschen wurde. Die Waschflüssigkeit wurde eingeengt, um einen kristallinen Rückstand zu erhalten, der mit Ether gewaschen wurde, um 1,4 g Zielverbindung (als das andere Diastereomer) in Form weisser Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 111 bis 112ºC (Zersetzung)
  • ¹H-NMR (90MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,52 (d, J=7Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,51 und 3,60 (ABq, J=14Hz, 2H), 4,27 (q, J=7Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,73 (s, 3H).
    • BEISPIEL 19 [(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-butyl)sulfinyl]essigsäure
  • 2,0 g Titelverbindung (als 3:1-Diastereomerenmischung, bestimmt durch NMR) in Form eines farblosen Öls wurden aus 2,9 g [(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-butyl)thio]essigsäure in derselben Weise wie in Beispiel 18 erhalten.
  • ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 0,86 (t, J=7,3Hz, 3Hx3/4), 0,88 (t, J=7,6Hz, 3Hx1/4), 1,14-1,33 (m, 2H), 1,80-2,07 (m, 2H), 2,89 und 3,55 (ABq, J=14,4Hz, 2Hx1/4), 3,40 und 3,43 (ABq, J=14,3Hz, 2Hx3/4), 3,85 (dd, J=9,2Hz, 7,0Hz, 1Hx1/4), 4,04 (dd, J=11,9Hz, 3,9Hz, 1Hx3/4), 6,02 (s, 2H), 6,74-6,95 (m, 3H).
    • BEISPIEL 20 [(1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)sulfonyl]essigsäure
  • 3,4 g 80 %-ige m-Chlorperbenzoesäure wurden zu einer Lösung von 2,0 g [(1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure unter Kühlung mit Eis gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Benzol wurde zugefügt und die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden in Ethylacetat gelöst und eine unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der so gebildete kristalline Rückstand mit Ether gewaschen, um 0,9 g Zielverbindung in Form weisser Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 143 bis 144ºC (Zersetzung)
  • ¹H-NMR (90MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,62 (d, J=7Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,96 und 4,36 (ABq, J=15Hz, 2H), 4,92 (q, J=7Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,87 (s, 1H).
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-b): BEISPIEL 1 - Verbindung 1 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol
  • 750 g 5-(2-Bromethyl)-1,3-benzodioxol wurden in 1 l Ethanol gelöst. 312 g Thioharnstoff wurden der Lösung zugefügt und die Mischung unter Rückfluss über einem siedenden Wasserbad 2 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt. Es wurde eine Lösung von 300 g Natriumhydroxid in 1 l Wasser zugefügt und die Mischung unter Rückfluss über einem siedenden Wasserbad 45 Minuten lang erhitzt. Nach Abkühlen wurden 3 l Wasser zugegeben und das Produkt mit 5 l Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Danach wurde er mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit im wesentlichen neutral wurde, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei 40ºC abdestilliert, um ca. 570 g eines schwach gelben Öls zu erhalten. Dieses wurde durch Säulenchromatografie an ca. 3 kg Kieselgel (Hexan/Benzol = 2:1) gereinigt, um 310 g Zielverbindung in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
  • NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,36 (m, 1H), 2,6-2,9 (m, 4H), 5,87 (s, 2H), 6,50-6,74 (m, 3H).
    • BEISPIEL 2 - Verbindung 21 Natrium-2-amino-3-[(2-(1,3-benzodioxol-5-yl )ethyl)thio]propionat
  • 406 g L-Cystein.HCl.H&sub2;O wurden in einer Mischung aus 1 l Wasser und 500 ml Ethanol suspendiert. Eine Lösung von 370 g Natriumhydroxid in 1,5 l Wasser wurde zur Suspension gegeben. 527 g 5-Ethenyl-1,3-benzodioxol und dann 500 ml Ethanol wurden zugefügt und die Mischung unter Rückfluss 2,5 Stunden lang erhitzt, um die Reaktion durchzuführen. Das Ethanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure angesäuert, um farblose Kristalle zu bilden, die durch Filtration gesammelt und aus 3 l Wasser umkristallisiert wurden, um 250 g 2-Amino-3-[(2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]propionsäure in Form farbloser Nadeln zu erhalten.
  • Die Kristalle wurden in einer Lösung von 37 g Natriumhydroxid in 1 l Wasser gelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat auf ca. die Hälfte des Volumens eingeengt. 1,5 l Ethanol wurden zugefügt, um das Produkt umzukristallisieren. Es wuden 100 g Zielverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten.
  • Schmelzpunkt: 170 bis 172ºC
  • NMR (400MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 2,64-2,74 (m, 5H), 2,91 (dd, J=12,8Hz, 3,7Hz, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,68 (dd J=8,1Hz, 1,8Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,1Hz, 1H), 6,83 (d, J=1,8Hz, 1H)
  • MS (FAB) m/z: 314 (M&spplus;+Na), 292 (M&spplus;+1)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;NO&sub4;SNa:
  • berechnet (%) C 49,48 H 4,84 N 4,81
  • gefunden (%) 49,48 4,91 4,91
    • BEISPIEL 3 - Verbindung 8 Natrium[(2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]acetat
  • 100 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol und 75,1 g Bromessigsäure wurden in 1 l Ethanol gelöst. Eine Lösung von 44 g Natriumhydroxid in 125 ml Wasser und anschliessend 2 l Ethanol wurden zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. 2,5 l Wasser wurden zugefügt. Die Mischung wurde mit einer 1 N Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt, mit 35 %-iger Salzsäure gewaschen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser viermal gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um 121 g [(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure in Form eines schwach gelben Öls zu erhalten.
  • NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,80 (s, 4H), 3,20 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,44-6,74 (m, 3H), 10,24 (bs, 1H)
  • MS (EI) m/z): 240 (M&spplus;), 135 (Basis).
  • Eine Lösung von 20,27 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser wurde zu dem öligen Produkt gegeben, um eine Lösung zu erhalten. Nach Umkristallisation aus verdünntem Ethanol wurden 102,5 g Zielverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten.
  • Schmelzpunkt: 224 bis 226ºC
  • NMR (400MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 2,69(m, 4H), 2,95 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,66 (dd, J=7,7Hz, 1,5Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,7Hz, 1H), 6,81 (d, J=1,5Hz, 1H)
  • MS (FAB) m/z: 285 (M&spplus;+Na), 263 (M&spplus;+1)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;O&sub4;SNa
  • berechnet (%) C 50,38 H 4,23
  • gefunden (%) 50,27 4,31.
    • BEISPIEL 4 - Verbindung 17 3-[(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]propionamid
  • 5 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol und 4 g Acrylamid wurden in 100 ml Ethanol gelöst und die Lösung unter Rückfluss erhitzt, um die Reaktion 20 Stunden lang durchzuführen. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis gekühlt. Es wurden 100 ml Ethanol zugegeben und die so gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt, um 4,2 g Zielverbindung in Form farbloser Nadeln zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 103 bis 104ºC
  • NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,50 (m, 2H), 2,89 (s, 4H), 2,73-2,93 (m, 2H), 5,6 (br, s, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,68 (m, 3H)
  • MS (EI) m/z: 253 (M&spplus;), 149, 136 (Basis).
    • BEISPIEL 5 - Verbindung 25 Ethyl[(2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]acetat
  • 3,24 g Ethylthioglykolat wurden zu 6 g 5-Ethenyl-1,3-benzodioxol gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Benzol/Ethylacetat = 40:1) gereinigt, um 5 g Zielverbindung in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
  • NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,27 (t, J=7Hz, 3H), 2,80 (s, 4H), 3,18 (s, 2H), 4,15 (q, J=7Hz, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,62 (m, 3H)
  • MS (EI) m/z: 268 (M&spplus;), 149 (Basis).
    • BEISPIEL 6 - Verbindung 26 5-[2-(Methylsulfinyl)ethyl]-1,3-benzodioxol
  • 3 g 5-[2-(Methylthio)ethyl]-1,3-benzodioxol wurden in 100 ml Chloroform gelöst. Eine äquimolare Menge m-Chlorperbenzoesäure wurde der Lösung unter Rühren unter Rückfluss über Trockeneis/Alkohol zugefügt, um die Reaktion 1 Stunde lang durchzuführen. 300 ml Chloroform und 300 ml Wasser und danach Natriumcarbonat wurden zu der Mischung gegeben, bis die wässrige Schicht alkalisch wurde. Nach Trennung der Schichten wurde die Chloroformschicht zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das ölige Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform/Methanol = 20:1) gereinigt, um 1,6 g Zielverbindung in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
  • NMR (90MHz, CDCl&sub3;) detla: 2,55 (s, 3H), 2,74-3,12 (m, 4H), 5,87 (s, 2H), 6,64 (m, 3H)
  • MS (EI) m/z: 212 (M&spplus;), 196, 148 (Basis).
    • BEISPIEL 7 - Verbindung 28 5-[2-(Methylsulfonyl)ethyl]-1,3-benzodioxol
  • 3,5 g 5-[2-(Methylthio)ethyl]-1,3-benzodioxol wurden in 100 ml Chloroform gelöst. 8,8 g m-Chlorperbenzoesäure wurden der Lösung unter Kühlung mit Eis/Wasser zugefügt, um die Reaktion 2 Stunden lang durchzuführen. 300 ml Chloroform und 300 ml Wasser und danach Natriumcarbonat wurden zu der Mischung gegeben, bis die wässrige Schicht alkalisch wurde. Nach Trennung der Schichten wurde die Chloroformschicht zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Umkristallisation aus Ethylacetat/Isopropylether wurden 3 g Zielverbindung in Form farbloser Nadeln erhalten.
  • NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,80 (s, 3H), 2,93-3,36 (m, 4H), 5,88 (s, 2H), 6,65 (m, 3H)
  • MS (EI) m/z: 228 (M&spplus;), 148 (Basis).
    • BEISPIEL 8 - Verbindung 22 [(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]ethylnicotinat
  • 4 g [(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]ethanol, hergestellt in derselben Weise wie in Beispiel 2, wurden in 20 ml Pyridin gelöst. 50 ml Benzol wurden zu der Lösung gegeben. 4,7 g Nikotinsäurechlorid-hydröchlorid wurden unter Rühren zugefügt und die Mischung über einem siedenden Wasserbad 2 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eis/Wasser gegossen. 100 ml Wasser und Natriumhydrogencarbonat wurden zugefügt, um sie alkalisch zu stellen. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die Ethylacetatschicht viermal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Benzol/Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um 2 g Titelverbindung in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
  • NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,80 (s, 4H), 2,85 (t, J=7Hz, 2H), 4,44 (t, J=7Hz, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,61 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 9,13 (m, 1H)
  • MS (EI) m/z: 331 (M&spplus;, Basis), 148.
    • BEISPIEL 9 - Verbindung 23 N-[2-((1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio)-1-oxoethyl]aminoessigsäure
  • 5,3 g [(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure, hergestellt wie in Beispiel 2, wurden in 20 ml Benzol gelöst. 6,43 ml Thionylchlorid wurden der Lösung zugefügt und die Mischung unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt, um die Reaktion durchzuführen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. 3 g Glycin wurden zu einer Lösung von 1,6 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser gegeben. Dazu wurde das wie oben erhaltene Reaktionsprodukt unter Rühren und Kühlen mit Eis/Wasser gegeben. Die Mischung wurde bei ca. 10ºC 15 Minuten lang gerührt und dann die Reaktion bei Raumtemperatur 2 Stunden lang durchgeführt. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben, die mit konzentrierter Salzsäure angesäuert wurde. Die so gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und wiederholt aus verdünntem Ethanol umkristallisiert, um 3 g Zielverbindung in Form farbloser Nadeln zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 121,5 bis 122,5ºC
  • NMR (90MHz, CDCl&sub3;-CD&sub3;OD) delta: 2,84 (s, 4H), 3,26 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,71 (m, 3H), 7,54 (s, 1H)
  • MS (EI) m/z: 297 (M&spplus;), 149 (Basis), 148.
  • In den folgenden Beispielen 10 bis 27 wurden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I') hergestellt, worin R eine nachfolgend angegebene Gruppe war.
  • Die Herstellungsverfahren A, B, C, D und E waren dieselben wie diejenigen der Beispiele 2, 3, 4, 5 bzw. 9.
    • BEISPIEL 10 - Verbindung 2
  • R = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; (Herstellungsverfahren B)
  • NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,98 (t, J=7Hz, 3H), 1,4-1,8 (m, 2H), 2,51 (t, J=7Hz, 2H), 2,75 (s, 4H), 5,91 (s, 2H), 6,7 (m, 3H)
  • MS (EI) m/z: 224 (M&spplus;), 148, 135, 77 (Basis).
    • BEISPIEL 11 - Verbindung 3
  • R = -CH&sub2;CH&sub2;OH (Herstellungsverfahren B)
  • NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,72 (t, J=6Hz, 2H), 2,78 (s, 4H), 3,72 (q, J=6Hz, 2H), 5,92 (2, 2H), 6,6-6,8 (m, 3H)
  • MS (FD) m/z: 226 (M&spplus;)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;O&sub3;S
  • berechnet (%) C 58,39 H 6,24 S 14,17
  • gefunden (%) 58,61 6,22 13,83
    • BEISPIEL 12 - Verbindung 4
  • R = -(CH&sub2;)&sub3;OH (Herstellungsverfahren B)
  • NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,59 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,66 (t, J=7Hz, 2H), 2,78 (s, 4H), 3,76 (m, 2H), 5,93 (s, 3H), 6,70 (m, 3H)
  • MS (EI) m/z: 240 (M&spplus;), 148 (Basis), 135
    • BEISPIEL 13 - Verbindung 5
  • R = -CH&sub2;- -CH&sub2;OH (Herstellungsverfahren A)
  • NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,02 (t, J=6Hz, 1H), 2,6-2,9 (m, 3H), 2,80 (s, 4H), 3,4-3,9 (m, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,70 (m, 3H)
  • MS (EI) m/z: 256 (M&spplus;), 149, 135, 91, 77, 65 (Basis)
    • BEISPIEL 14 - Verbindung 6
  • R = -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; (Herstellungsverfahren B)
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,68 (t, J=7Hz, 2H), 2,76 (s, 4H), 3,33 (s, 3H), 3,52 (t, J=7Hz, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,62 (m, 3H)
  • MS (EI) m/z: 240 (M&spplus;), 148, 135, 77 (Basis) BEISPIEL 15 - Verbindung 7 (Herstellungsverfahren B)
  • NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,5-2,2 (m, 4H), 2,46 (m, 2H), 2,79 (s, 4H), 2,6-3,1 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 6,68 (m, 3H)
  • MS (EI) m/z: 266 (M&spplus;), 149 (Basis)
    • BEISPIEL 16 - Verbindung 9
  • R = -CH&sub2;CH&sub2;COOH (freie Form) (Verfahren A, B oder D)
  • Schmelzpunkt: 63,0 bis 64,0ºC
  • NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,77 (m, 4H), 2,50-2,90 (m, 4H), 5,91 (s, 2H), 6,67 (m, 3H), 8,0 (br. s, 1H)
  • MS (EI) m/z: 254 (M&spplus;, Basis), 148, 135
  • R = -CH&sub2;CH&sub2;COONa (Herstellungsverfahren A, B oder D)
  • Schmelzpunkt: 187 bis 189ºC
  • NMR (400MHz, d&sub6;-DMSO) delta: 2,11 (m, 2H), 2,62-2,74 (m, 6H), 5,95 (s, 2H), 6,68 (dd, J=7,7Hz, 1,5Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,7Hz, 1H), 6,82 (d, J=1,5Hz, 1H)
  • MS (FAB) m/z: 299 (M&spplus;+Na), 277 (M&spplus;+1)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;O&sub4;SNa
  • berechnet (%) C 52,17 H 4,74
  • gefunden (%) 52,15 4,80
    • BEISPIEL 17 - Verbindung 10
  • R = -(CH&sub2;)&sub3;COONa (Herstellungsverfahren B)
  • NMR (90MHz, D&sub2;O) delta: 1,90 (m, 2H), 2,30 (t, J=7Hz, 2H), 2,59 (t, J=7Hz, 2H), 2,85 (s, 4H), 5,94 (s, 2H), 6,80 (m, 3H)
  • MS (FAB) m/z: 313 (M&spplus;+Na), 291 (M&spplus;+1)
    • BEISPIEL 18 - Verbindung 1
  • R = -(CH&sub2;)&sub4;COONa (Herstellungsverfahren B)
  • NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,69 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,74 (s, 4H), 5,87 (s, 3H), 6,61 (m, 3H), 7,20 (br, 1H),
  • MS (Na-Salz) (FAB) m/z: 327 (M&spplus;+Na), 305 (M&spplus;+1)
    • BEISPIEL 19- Verbindung 12
  • R = -(CH&sub2;)&sub5;COONa (Herstellungsverfahren B)
  • Schmelzpunkt: 248 bis 251ºC
  • NMR (90MHz, D&sub2;O) delta: 1,16-1,70 (m, 6H), 2,17 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,66 (s, 4H), 5,82 (s, 2H), 6,66 (m, 3H)
  • MS (FAB) m/z: 341 (M&spplus;+Na), 319 (M&spplus;+1) BEISPIEL 20 - Verbindung 13 (freie Form) (Herstellungsverfahren B)
  • NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,35 (d, J=7Hz, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,76 (s, 4H), 3,18 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,62 (m, 3H), 7,2 (br, 1H) (Herstellungsverfahren B)
  • Schmelzpunkt: 126 bis 128,5ºC
  • NMR (400MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,18 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,88 (dd, J=14,7Hz, 9,9Hz, 1H), 2,20 (dd, J=14,7Hz, 4,4Hz, 1H), 2,69 (m, 4H), 3,14 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,68 (dd, J=8,0Hz, 1,8Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,82 (d, J=1,8Hz, 1H)
  • MS (FAB) m/z: 313 (M&spplus;+Na), 291 (M&spplus;+1)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;O&sub4;SNa.3/4H&sub2;O
  • berechnet (%) C 51,39 H 5,47
  • gefunden (%) 51,22 5,52
    • BEISPIEL 21 - Verbindung 14
  • R = - H&sub2;COOH (Herstellungsverfahren D)
  • Schmelzpunkt: 139 bis 140ºC
  • NMR (90MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 2,77 (br, s, 4H), 3,28 (br, s, 2H), 3,50 (m, 1H), 5,88 (s, 2H), 6,69 (m, 3H)
  • MS (EI) m/z: 298 (M&spplus;), 280, 148 (Basis) BEISPIEL 22 - Verbindung 15 (Herstellungsverfahren D)
  • NMR (90MHz, D&sub2;O) delta: 1,40 (d, J=7Hz, 3H), 2,86 (s, 4H), 3,43 (q, J=7Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,80 (m, 3H)
  • MS (FAB) m/z: 299 (M&spplus;+Na), 277 (M&spplus;+1).
    • BEISPIEL 23 - Verbindung 16
  • R = -CH&sub2;CONH&sub2; (Herstellungsverfahren B)
  • Schmelzpunkt: 93,5 bis 94,5ºC
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,78 (s, 4H), 3,18 (s, 2H), 5,6-6,9 (br. s, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,61 (m, 3H)
  • MS (EI) m/z: 229 (M&spplus;), 148 (Basis)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;O&sub3;NS
  • berechnet (%): C 55,21 H 5,48 N 5,85 S 13,40
  • gefunden (%): 55,38 5,42 5,82 13,34 BEISPIEL 24 - Verbindung 18 (Herstellungsverfahren B)
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,17 (q, J=7Hz, 6H), 2,86 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,37 (q, J=7Hz, 2H), 3,39 (q, J=7Hz, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (m, 3H);
  • MS (EI) m/z: 295 (M&spplus;), 148 (Basis) BEISPIEL 25 - Verbindung 19 (Herstellungsverfahren C)
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,44-2,85 (m, 4H), 2,75 (s, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 5,84 (s, 2H), 6,61 (m, 3H);
  • MS (EI) m/z: 281 (M&spplus;), 149 (Basis) BEISPIEL 26 - Verbindung 20 (Herstellungsverfahren A)
  • Schmelzpunkt: 146 bis 148ºC
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,79 (s, 6H), 2,84 (s, 4H), 3,06 (m, 4H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (m, 3H);
  • MS (EI) m/z: 253 (M&spplus;), 149, 135, 105, 91 (Basis) BEISPIEL 27 - Verbindung 24 (Herstellungsverfahren E)
  • Schmelzpunkt: 152 bis 153ºC;
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;-CD&sub3;OD) delta: 2,53 (m, 2H), 2,73-2,92 (m, 6H), 3,94 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,69 (m, 3H), 7,58 (s, 1H);
  • MS (EI) m/z: 311 (M&spplus;) 149 (Basis), 148
  • Im folgenden Beispiel 28 wurde eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (I") hergestellt, worin R eine unten angegebene Gruppe war.
  • Diese Verbindungen wurden in derselben Weise wie in Beispiel 6 hergestellt.
    • BEISPIEL 28 - Verbindung 27
  • R = -CH&sub2;CH&sub2;OH
  • Schmelzpunkt: 107 bis 108ºC;
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,8-3,3 (m, 7H), 4,18 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (m, 3H);
  • MS (FAB) m/z: 243 (M&spplus;+1)
  • In den folgenden Beispielen 29 bis 32 wurden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I''') hergestellt, worin R eine unten angegebene Gruppe war.
  • Diese Verbindungen wurden in derselben Weise wie in Beispiel 7 hergestellt.
    • BEISPIEL 29 - Verbindung 29
  • R = CH&sub2;CH&sub2;OH
  • Schmelzpunkt: 78 bis 80ºC
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,37 (t, J=6Hz, 1H), 2,9-3,5 (m, 6H), 4,12 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (m, 3H);
  • MS (EI) m/z: 258 (M&spplus;), 149, 119 (Basis)
    • BEISPIEL 30 - Verbindung 30
  • R = -CH&sub2;COOH
  • Schmelzpunkt: 144,5 bis 145ºC
  • NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;-CDCl&sub3;) delta: 3,04 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 5,3 (br, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,86 (m, 3H);
  • MS (EI) m/z: 272 (M&spplus;), 148 (Basis)
    • BEISPIEL 31 - Verbindung 31
  • R = -CH&sub2;CH&sub2;COOH
  • Schmelzpunkt: 176,5 bis 177,5ºC
  • NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 2,60-3,10 (m, 4H), 3,24-3,50 (m, 4H), 5,98 (s, 2H), 6,81 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 12,3 (br, 1H);
  • MS (EI) m/z: 286 (M&spplus;, Basis)
    • BEISPIEL 32 - Verbindung 32
  • R = -(CH&sub2;)&sub3;COOH
  • Schmelzpunkt: 153.5 bis 155,5ºC
  • NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,95 (m, 2H), 2,40 (t, J=7Hz, 2H), 2,80-3,46 (m, 6H), 5,96 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 12,5 (br, 1H);
  • MS (EI) m/z: 300 (M&spplus;), 149 (Basis), 148
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-c) BEISPIEL 1 3-(6-Propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propionsäure (1) Synthese von 5-Chlormethyl-6-propyl-1,3-benzodiosol:
  • 22 g einer 37 %-igen wässrigen Formaldehydlösung und 20 ml Ethylacetat wurden in 10 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Mischung wurde auf 55ºC erhitzt. Eine Lösung von 10,9 g 6-Propyl-1,3-benzodioxol in 100 ml Ethylacetat wurde zu der Mischung getropft, wobei Chlorwasserstoffgas eingeleitet wurde. Die Mischung wurde 2 Stunden und 45 Minuten lang gerührt. Es wurden 300 ml Ethylacetat und 300 ml Wasser zugefügt. Die gebildeten Schichten wurden getrennt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser dreimal gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um 16,1 g rohe Zielverbindung in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,99 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,36-1,86 (m, 2H), 2,64 (t, J=7,2Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,83 (s, 1H). (2) Synthese von Diethyl(6-propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methylmalonat:
  • 24,3 g Diethylmalonat, 42 g Kaliumcarbonat, 300 ml Aceton und eine katalytische Menge Tetrabutylammoniumbromid wurden zu den 16,1 g rohem 5-Chlormethyl-6-propyl-1,3-benzodioxol gegeben und die Mischung 25 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der Rückstand mit Aceton gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat vereinigt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. 500 ml Ethylacetat und 500 ml Wasser wurden zugefügt und die so gebildeten Schichten getrennt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser dreimal gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um 16,5 g rohe Zielverbindung in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,96 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,22 (t, J=7,2Hz, 6H), 1,30-1,80 (m, 2H), 2,32-2,60 (m, 2H), 3,10 (d, J=7,2Hz, 2H), 3,50 (t, J=7,2Hz, 1H), 4,14 (q, J=7,2Hz, 4H), 5,83 (s, 2H), 6,58 (s, 2H). (3) Synthese von 6-Propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-methylmalonatsäure:
  • 16,5 g Diethyl(6-propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methylmalonat wurden in 150 ml Ethanol gelöst. 20 g Natriumhydroxid und 50 ml Wasser wurden zur Lösung gegeben und die Mischung auf einem siedenden Wasserbad 30 Minuten lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt. 300 ml Ethylacetat und 300 ml Wasser wurden zugegeben und die so gebildeten Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesauert. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die Ethylacetatschicht dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um 15,2 g Zielverbindung in Form eines weissen Pulvers zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 0.91 (tJ=7,2Hz, 3H), 1,31-1,66 (m, 2H), 2,50 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,98 (d, J=7,2Hz, 2H), 3,47 (t, J=7,2Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,74 (s, 2H), 12,7 (bs, 2H). (4) Synthese von 3-(6-Propyl-1,3-benzodioxol-s-yl)propionsäure:
  • 10 g (6-Propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methylmalonsäure wurden bei 150 bis 160ºC auf einem Ölbad 1 Stunde lang erhitzt. Sie wurde dann durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform/Methanol = 20:1) gereinigt und aus Isopropylether umkristallisiert, um 6,9 g Zielverbindung in Form farbloser Kristalle zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,95 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,28-1,80 (m, 2H), 2,08-3,00 (m, 6H), 5,85 (s, 2H), 6,58 (s, 2H).
    • BEISPIEL 2 Natrium-3-(6-propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propionat
  • 29,2 ml 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung und 100 ml Ethanol wurden zu 6,9 g 3-(6-Propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)priopionsäure gegeben, um eine Lösung zu erhalten. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und Ether zum Rückstand gegeben. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 7,5 g Zielverbindung in Form eines farblosen Pulvers zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 213 bis 216ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 0,90 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,20-2,71 (m, 2H), 1,92-2,22 (m, 2H), 2,26-2,80 (m, 4H), 5,82 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,64 (s, 1H);
  • MS (FAB) m/z: 281 (MNa&supmin;), 259 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 3 3-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propionsäure
  • 1,42 g Zielverbindung in Form farbloser Kristalle wurden aus 5,4 g 5-Ethyl-1,3-benzodioxol in derselben Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,20 (t, J=7Hz, 3H), 2,32-3,08 (m, 6H), 5,84 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,64 (s, 1H).
    • BEISPIEL 4 Natrium-3-(6-ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propionat
  • 1,53 g Zielverbindung in Form farbloser Kristalle wurden aus 1,42 g 3-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propionsäure in derselben Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 202 bis 204ºC (Zersetzung)
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,10 (t, J=7Hz, 3H), 2,06 (t, J=8Hz, 2H), 2,51 (g, J=7Hz, 2H), 2,66 (t, J=8Hz, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,71 (s, 1H);
  • MS (FAB) m/z: 245 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 5 3-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propionsäure
  • 80 g der Zielverbindung in Form farbloser Kristalle wurden aus 150 g 5-Methyl-1,3-benzodioxol in derselben Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 129 bis 132ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,20 (s, 3H), 2,36-2,98 (m, 4H), 5,81 (s, 2H), 6,56 (s, 2H), 11,24 (bs, 1H).
    • BEISPIEL 6 Natrium-3-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propionat
  • 0,59 g Zielverbindung in Form eines weissen Pulvers wurden aus 0,54 g 3-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propionsäure in derselben Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 209 bis 212ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 2,54 (s, 3H), 1,86-2,84 (m, 4H), 5,80 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,63 (s, 1H);
  • MS (FAB) m/z: 253 (MNa&supmin;), 231 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 7 3-(6-Methoxymethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propionsäure
  • 1,6 g 3-(6-Acetoxymethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propionsäure wurden in 100 ml Methanol gelöst. Eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure wurde zur Lösung gegeben und die Mischung unter Rückfluss 4 Stunden und 15 Minuten lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Eine Lösung von 1 g Natriumhydoxid in einer Mischung aus 5 ml Wasser und 45 ml Ethanol wurde zum Rückstand gegeben und die Mischung unter Rückfluss 20 Minuten lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert. 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser wurden dem Konzentrat zugefügt. Die Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die so gebildeten Schichten wurden getrennt. Das Produkt wurde dreimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um 1,25 g Zielverbindung in Form eines weissen Pulvers zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,24-3,10 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,74 (s, 1H).
    • BEISPIEL 8 Natrium-3-(6-methoxymethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propionat
  • 1,3 g Zielverbindung in Form eines weissen Pulvers wurden aus 1,25 g 3-(6-Methoxymethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propionsäure in derselben Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 155 bis 159ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,88-2,90 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,74 (s, 1H);
  • MS (FAB) m/z: 283 (MNa&supmin;), 261 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 9 3-(6-Ethoxymethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propionsäure
  • 0,6 g metallisches Natrium wurden in 100 ml Ethanol gelöst. 2,0 g 3-(6-Chlormethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propionsäure wurden in kleinen Anteilen der Lösung zugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 50ºC erwärmt. Das Lösunsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit 1 N Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Chloroform wurde die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Nach Auftrennung durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform) wurden 0,73 g Zielverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten.
  • Schmelzpunkt: 97 bis 98ºC
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,23 (t, J=7Hz, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,51 (q, J=7Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,76 (s, 1H).
    • BEISPIEL 10 Natrium-3-(6-ethoxymethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propionat
  • 0,7 g Zielverbindung in Form farbloser Kristalle wurden aus 0,71 g 3-(6-Ethoxymethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propionsäure in derselben Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 165 bis 182ºC (Zersetzung);
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,13 (t, J=7,0Hz, 3H), 2,07 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,45 (g, J=7,0Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (s, 1H);
  • MS (FAB) m/z: 297 (MNa&supmin;), 275 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 11 (5,6-Methylendioxyindan-2-yl)carboxylsäure (1) Synthese von 5,6-Methylendioxyinden
  • Eine Lösung von 10,8 g 1-Hydroxy-5,6-methylendioxyindan und 15 ml Essigsäure in 100 ml Toluol wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Wasser und eine kleine Menge Kaliumcarbonat wurden der Reaktionsmischung zugefügt. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Schicht mit Wasser und einer wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform/Hexan = 1:3) gereinigt, um 9,0 g Zielverbindung in Form farbloser Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 85 bis 86ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 3,29 (m, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,43 (dt, J=2Hz und 6Hz, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,95 (s, 1H). (2) Synthese von 5,6-Methylendioxyindan-2-ol:
  • Eine Lösung von 9,0 g 5,6-Methylendioxyinden in 23 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0ºC in einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Eine Lösung von 2,2 ml 10,0 M Boran/Methylsulfid-Komplex in 5 ml Tetrahydrofuran wurde zugetropft. Die Temperatur der Mischung wurde von 0ºC auf Raumtemperatur über die Dauer von 4 Stunden angehoben, und dann wurden 1,8 ml Wasser zugetropft. 7,4 ml einer 3 M wässrigen Natriumhydroxidlösung und dann 5,5 ml einer 35 %-igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung wurden unter Kühlung mit Eis zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit einer wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösunsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert, um 6,4 g Zielverbindung in Form weisser Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 99 bis 100ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,73 (m, 1H), 2,79 (dd, J=4Hz und 16Hz, 2H), 3,14 (dd, J=6Hz und 16Hz, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,71 (s, 2H). (3) Synthese von 2-Cyano-5,6-methylendioxyindan:
  • 7,45 g Methansulfonylchlorid wurden zu einer Lösung von 5,8 g 5,6- Methylendioxyindan-2-ol und 9,1 ml Triethylamin in 150 ml Dichlormethan unter Kühlung mit Eis getropft. Die Mischung wurde bei 0ºC 1 Stunde lang gerührt. Eine Mischung aus Eis und Wasser wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und die sich ergebende Mischung mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um 8,0 g des Methansulfonates zu erhalten, das der anschliessenden Reaktion ohne weitere Reinigung unterzogen wurde.
  • Eine Mischung aus 2,6 g des Methansulfonates, 1,0 g Natriumcyanid und einer Lösung einer katalytichen Menge von Natriumjodid in 20 ml Dimethylformamid wurde bei 80ºC 6 Stunden lang erhitzt. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben. Nach Extraktion mit Ether wurde die wässrige Schicht mit Wasser und einer wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie aufgetrennt, um 0,4 g Zielverbindung in Form farbloser Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 124 bis 125ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 3,19 (m, 5H), 5,87 (s, 2H), 6,60 (s, 2H). (4) Synthese von (5,6-Methylendioxyindan-2-yl)carboxylsäure:
  • 3,9 ml 35 %-ige wässrige Wasserstoffperoxidlösung wurden zu einer Mischung aus 1,4 g 2-Cyano-5,6-methylendioxyindan, 50 ml einer 30 %-igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung und 50 ml Ethanol getropft. Dann wurde die Mischung auf 60ºC 2 Stunden lang erhitzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Verdünnte Salzsäure wurde zum Rückstand gegeben. Nach Extraktion mit Chloroform wurde die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Diisopropylether umkristallisiert, um 1,4 g Zielverbindung in Form farbloser Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 168 bis 169ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 3,00-3,44 (m, 5H), 5,85 (s, 2H), 6,60 (s, 2H), 10,0 (bs, 1H).
    • BEISPIEL 12 Natrium(5,6-methylendioxyindan-2-yl) carboxylat
  • 1,5 g Zielverbindung in Form farbloser Kristalle wurden aus 1,4 g (5,6-Methylendioxyindan-2-yl)carboxylsäure in derselben Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC;
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 2,77-3,04 (m, 5H), 5,89 (m, 2H), 6,68 (s, 2H)
  • MS (FAB) m/z: 251 (MNa&supmin;), 229 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 13 (7,8-Dihydro-5H-1,3-dioxolo[4,5-g][2]benzopyran-5-yl)essigsäure (1) Synthese von Ethyl(7,8-dihydro-5H-1,3-dioxolo[4,5-g][2]benzopyran-5-yl)acetat:
  • 1,3 g Ethyl-3-[6-(2-hydroxyethyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]acrylat wurden in 30 ml Ethanol gelöst. Eine katalytische Menge Natriumethylat wurde zur Lösung gegeben und die Mischung unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und 1 N Salzsäure und Wasser zum Rückstand gegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat und anschliessendem Waschen mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat = 85:15) gereinigt um 0,78 g Zielverbindung in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,27 (t, J=7,2Hz, 3H), 2,35-3,1 (m, 4H), 3,5-4,37 (m, 2H), 4,17 (q, J=7,2Hz, 2H), 5,09 (dd, J=7,2Hz und J=5,6Hz, 1H), 5,85 (s 2H), 6,46 (s, 1H), 6,51 (s, 1H). (2) Synthese von (7,8-Dihydro-5H-1,3-dioxolo[4,5-g][2]benzopyran-5- yl)essigsäure:
  • 0,78 g Ethyl(7,8-dihydro-5H-1,3-dioxolo[4,5-g][2]benzopyran-5-yl)acetat wurden in 20 ml Ethanol gelöst. Eine Lösung von 0,35 g Natriumhydroxid in 4 ml Wasser wurde zugefügt und die Mischung unter Erhitzen bei 60ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und Wasser zum Rücktand gegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat gewaschen und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Chloroform wurde der Extrakt mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand an einer Kieselgelsäule (Chloroform) chromatografiert, um 0,67 g Zielverbindung in Form farbloser Kristalle zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,35-3,20 (m, 4H), 3,5-3,95 (m, 1H), 3,92 -4,28 (m, 1H), 4,95-5,25 (m, 1H), 5,87 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,2-8,6 (nr. 1H).
    • BEISPIEL 14 Natrium(7,8-dihydro-5H-1,3-dioxolo[4,5-g][2]benzbenzopyran-5-yl)acetat
  • 0,69 g Zielverbindung in Form farbloser Kristalle wurden aus 0,66 g (7,8-Dihydro-5H-1,3-dioxolo[4,5-g][2]benzopyran-5-yl)essigsäure in derselben Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 257,5 bis 258ºC (Zersetzung);
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 2,26 (d, J=6,5Hz, 2H), 2,3-2,55 (m, 2H), 3,35-4,05 (m, 2H), 4,89 (t, J=6,5Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,75 (s, 1H);
  • MS (FAB) m/z: 281 (MNa&supmin;), 259 (MH&supmin;).
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-d): HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol
  • 750 g 5-(2-Bromethyl)-1,3-benzodioxol wurden in 1 l Ethanol gelöst. 312 g Thioharnstoff wurden zur Lösung gegeben und die Mischung unter Rückfluss über einem siedenden Wasserbad 2 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und es wurde eine Lösung von 300 g Natriumhydroxid in 1 l Wasser zugefügt. Die entstehende Mischung wurde unter Rückfluss auf einem siedenden Wasserbad 45 Minuten lang erhitzt. Nach Abkühlung wurden 3 l Wasser zugefügt. Nach Extraktion mit 5 l Ethylacetat wurde der Extrakt mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit fast neutral wurde. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat und anschliessender Destillation des Lösungsmitels bei 40ºC wurden ca. 570 g eines schwach gelben Öls erhalten. Dieses Produkt wurde durch Säulenchromatografie (Hexan/Benzol = 2:1) an ca. 3 kg Kieselgel gereinigt, um 310 g Zielverbindung in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,36 (m, 1H), 2,6-2,9 (m, 4H), 5,87 (s, 2H), 6,50-6,74 (m, 3H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 3-Acetoxy-4-(2-hydroxyethyl)-5-methylisoxazol
  • 7,8 g 4-(2-Hydroxyethyl)-5-methylisoxazol-3-ol wurden in 1 l Tetrahydrofuran gelöst. 1,70 g Natriumhydrid wurden zur Lösung unter Kühlung mit Eis gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann erneut mit Eis gekühlt. 4,7 g Acetylchlorid wurden zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und Wasser zum Rückstand gegeben. Nach Extraktion mit Chloroform wurde der Extrakt mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel abdestiliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform) gereinigt, um 2,96 g Zielverbindung als farblose prismatische Kristalle zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,30 (s, 3H), 2,49 (t, J=6,1Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,76 (t, J=6,1Hz, 2H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 5-(2-Hydroxyethyl)-2-methyl-1,3-benzodioxol
  • Eine Suspension von 1,0 g 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure, 1,4 g Vinylacetat, 6 mg Quecksilberoxid (gelb) und 0,03 ml Borfluorid/Ethyletherat in 9 ml Toluol wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und einer wässrigen Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das so erhaltene Öl wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung zu einer Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Kühlung mit Eis getropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. 0,5 ml Wasser, dann 0,5 ml einer 15 %-igen wässrigen Natriumhydrosidlösung und schliesslich 1,5 ml Wasser wurden zugefügt und unlösliche Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und an einer Kieselgelsäule (Ethylacetat/Hexan = 1:1) chromatografiert, um 0,8 g Zielverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,66 (d, J=5Hz, 3H), 1,74 (m, 1H), 2,73 (t, J=6Hz, 2H), 3,72 (m, 2H), 6,14 (q J=5Hz, 1H), 6,59 (s, 3H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 2,2-Dimethyl-5-(2-hydroxyethyl)-1,3-benzodioxol
  • 1,7 g 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure, eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure, 10 ml Aceton und 10 ml Benzol wurden unter Rückfluss 18 Stunden lang erhitzt. Die am Rückfluss gehaltene Lösung wurde mit Molekularsieb 4A dehydratisiert. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und das erhaltene dunkelbraune Öl in 20 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Lösung wurde zu einer Suspension von 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran unter Kühlung mit Eis gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann mit Eis/Wasser gekühlt. 0,8 ml Wasser, dann 0,8 ml einer 15 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und schliesslich 2,4 ml Wasser wurden zugegeben und unlösliche Substanzen abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und an einer Kieselgelsäule (Ethylacetat/n-Hexan = 1:1) chromatografiert, um 1,1 g Zielverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,67 (s, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,73 (t, J=6Hz, 2H), 3,75 (bt, J=6Hz, 2H), 6,56 (m, 3H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 2-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol (a) 5-(2-Benzyloxyethyl)-6-brom-1,3-benzodioxol
  • 15,0 g 5-(2-Acetoxyethyl)-1,3-benzodioxol wurden in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. 4,6 g Brom wurden zur Lösung unter Kühlung mit Eis gegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur angehoben und die Reaktion 2 Stunden lang durchgeführt. Eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugefügt. Nach Extraktion mit Chloroform wurde der Extrakt mit einer wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengung unter vermindertem Druck wurde die rohe Bromverbindung als braune Nadeln erhalten.
  • Dieses Produkt (ungereinigt) wurde zu einer Lösung von 8,6 g Natriumhydroxid in Methanol gegeben und die Reaktion bei 60ºC 1,5 Stunden lang durchgeführt. Das Methanol wurde entfernt und Wasser zum Rückstand gegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen gelben öligen Rückstand zu erhalten.
  • Dieser Rückstand (ungereinigt) wurde zu einer Lösung von 3,8 g Natriumhydrid in 150 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde bei 60ºC 30 Minuten lang gerührt und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt. 13,7 g Benzylchlorid wurden zugetropft und die Reaktion bei 60ºC erneut 1 Stunde lang durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde in Eis/Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um den rohen Benzylether zu erhalten. Nach Reinigung durch Kieselgel- Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan = 3:97) wurden 12,0 g Zielverbindung als schwach gelbes Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,98 (t, J=7Hz, 2H), 3,66 (t, J=7Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,34 (s, 5H). (b) 5-(2-Benzyloxyethyl)-6-methyl-1,3-benzodioxol
  • 3,0 g 5-(2-Benzyloxyethyl)-6-brom-1,3-benzodioxol wurden in 100 ml wasserfreiem Ether gelost. 8,5 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden zu der Lösung bei -78ºC gegeben und die Reaktion bei -50ºC 2 Stunden lang durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde erneut auf -78ºC abgekühlt. 6,4 g Methyljodid wurden zugefügt und die Temperatur stufenweise auf Raumtemperatur angehoben. Methanol und Wasser wurden zur Reaktionsmischung gegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um die rohe Methylverbindung zu ergeben. Nach Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan = 2:98) wurden 1,9 g Zielverbindung als blassgelbes Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,20 (s, 3H), 2,82 (t, J=7Hz, 2H), 3,58 (t, J=7Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,60 (s 1H), 7,44 (s, 5H). (c) 2-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol
  • 1,9 g 5-(2-Benzyloxyethyl)-6-methyl-1,3-benzodioxol wurden in 80 ml Ethanol gelöst. Es wurden 0,2 g 10 %-iges Palladium/Kohlenstoff (enthaltend 50% Wasser) und 4 ml Essigsäure zugefügt und die katalytische Reduktion unter 3 Atm/cm² 1 Stunde lang durchgeführt. Nach Entfernung des Palladium/Kohlenstoff-Katalysators wurde das Ethanol abdestilliert und das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan = 2:3) gereinigt, um 1,0 g Zielverbindung als schwach gelbes Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,88 (bs, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,88 (t, J=7Hz, 2H), 3,88 (t, J=7Hz, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,76 (bs, 2H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 6 2-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol (a) (6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)essigsäure
  • Gasförmiger Chlorwasserstoff wurde in eine Mischung aus 500 ml konzentrierter Salzsäure, 1 l Ethylacetat und 900 ml einer wässrigen Formaldehydlösung eingeleitet. Eine Lösung von 600 g 5-Ethyl-1,3-benzodioxol in 300 ml Ethylacetat wurde bei 55ºC zugetropft und die Reaktion 1 Stunde lang durchgeführt. Es wurde Benzol zugegeben und das Produkt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um die rohe Chlorverbindung als schwach gelbes Öl zu erhalten.
  • Die rohe Chlorverbindung wurde in 4 l Dimehylsulfoxid gelöst. 400 g gründlich zermahlenes Natriumcyanid wurden zur Lösung bei Raumtemperatur gegeben und die Mischung 12 Stunden lang gerührt. Es wurde Wasser zugefügt. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um die rohe Cyanoverbindung als braunes Öl zu erhalten.
  • Eine Lösung der rohen Cyanoverbindung, hergestellt wie oben, in 2 l Ethanol, wurde zu einer Lösung von 800 g Natriumhydroxid gegeben und die Mischung unter Rückfluss 16 Stunden lang erhitzt. Das Ethanol wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert und Wasser zum Rückstand gegeben. Nach Waschen mit Ether wurde die wässrige Schicht angesäuert. Nach Extraktion mit Chloroform wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
  • Der feste Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 400 g Zielverbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 114 bis 115ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,16 (t, J=7Hz, 3H), 2,52 (q, J=7Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,62 (s, 2H). (b) 2-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol
  • 62 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 1,5 l wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Eine Lösung von 200 g (6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5- yl)essigsäure in 200 ml Tetrahydrofuran wurde zu der Suspension getropft und die Reaktion bei Raumtemperatur 12 Stunden lang durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zugefügt und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und Wasser zum Rückstand gegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet- unter vermindertem Druck eingeengt und durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/n-Hexan = 1:4) gereinigt, um 169 g Zielverbindung als schwach gelbes Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,16 (t, J=7Hz, 3H), 2,80 (bs, 1H), 2,54 (q, (J=7Hz, 2H), 2,78 (t, J=7Hz, 2H), 3,74 (t, J=7Hz, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,62 (s, 1H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 7 2-(6-Propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol (a) (6-Propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)acetonitril
  • 15 g Piperonylbutoxid und 300 ml konzentrierte Salzsäure wurden in 100 ml Benzol gelöst und die Lösung unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Wasser zugefügt. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 12 g 6-Propyl-5-chlormethyl-1,3-benzodioxol als schwach braunes Öl zu erhalen.
  • 2,0 g des Produktes wurden in 30 ml Dimethylsulfoxid gelöst. 1,5 g gründlich zermahlenes Natriumcyanid wurden zur Lösung gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 2 Stunden lang durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan = 7:93) gereinigt, um 1,7 g Zielverbindung als farblose Nadeln zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 66 bis 67ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,98 (t, J=7Hz, 3H), 1,60 (Sext. J=7Hz, 2H), 2,52 (t, J=7Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,84 (s, 1H). (b) 2-(6-Propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol
  • 1,7 g (6-Propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)acetonitril wurden zu einer Lösung von 1,7 g Kaliumhydroxid in 40 ml 50 %-igem wässrigen Ethanol gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss 14 Stunden lang erhitzt. Das Ethanol wurde aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert und Wasser zum Rückstand gegeben. Nach Waschen mit Ether wurde die wässrige Schicht angesäuert. Nach Extraktion mit Chloroform wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 2-(6-Propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)essigsäure zu erhalten..
  • Dieses Produkt wurde zu einer Lösung von 0,64 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran bei 0ºC gegeben und die Reaktion 1 Stunde lang durchgeführt. Es wurde Wasser der Reaktionsmischung zugefügt und der so gebildete Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan = 3:7) gereinigt, um 1,4 g Zielverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,96 (t, J=7Hz, 3H), 1,56 (Sext. J=7Hz, 2H), 2,52 (t, J=7Hz, 2H), 2,80 (t, J=7Hz, 2H), 3,78 (t, J=7Hz, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,68 (s, 2H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 8 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)2-methyl-1-propen
  • 62,5 ml einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan wurden zu 500 ml wasserfreiem Ether gegeben. Es wurden 38,5 g Isopropyltriphenylphosphoniumbromid in einem Stickstoffgasstrom zugefügt und die Mischung 4 Stunden lang gerührt. 18 g Piperonal wurden zur Reaktionsmischung gegeben und die sich ergebende Mischung 5,5 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 1 l Ether gewaschen, unter vermindertem Druck eingeengt und durch Kieelgel-Säulenchromtografie (Hexan/Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um 13,1 g Zielverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,83 (d, J=1Hz, 3H), 1,86 (d, J=1Hz, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,15 (m, 1H), 6,56-6,82 (m, 3H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 9 2-[(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ehtyl)thio]ethansulfonylchlorid (a) Natrium-2-[(2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]ethansulfonat
  • 15 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol und 17,4 g Natrium-2-bromethansulfonat wurden in einer Mischung aus 280 ml Ethanol und 120 ml Wasser aufgelöst. 3,3 g Natriumhydroxid wurden zur Lösung gegeben und die Mischung 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und es wurden 500 ml Ethylacetat und 500 ml Wasser zugefügt. Nach Trennung der Schichten wurde die wässrige Schicht mit Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit n-Butanol wurde der Extrakt mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um 19 g eines schwach gelben Rückstands zu erhalten. Dieses Produkt wurde in einer Lösung von 2,94 g NaOH in verdünntem Methanol aufgelöst und daraus umkristallisiert, um 14,7 g Zielverbindung in Form farbloser Kristalle zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 2,72 (s, 8H), 5,94 (s, 2H), 6,56-6,88 (m, 3H). (b) 2-[(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]ethansulfonylchlorid
  • 1,9 g Natrium-2-[(2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-ethyl)thio]ethansulfonat wurden in 4 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. 0,89 g Thionylchlorid wurden zur Suspension unter Kühlung mit Eis/Wasser getropft. Die Mischung wurde unter Kühlung mit Wasser 30 Minuten lang geruhrt. Nach Zugabe von Eis/Wasser und dann von einer Mischung aus 200 ml Chloroform und 200 ml Wasser zur Reaktionsmischung wurden die so gebildeten Schichten getrennt. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um 2,1 g Zielverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,83 (s, 4H), 2,92-3,15 (m, 2H), 3,65-3,94 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,56-6,85 (m, 3H).
    • BEISPIEL 1 [(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]propan-2-on
  • 10 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol und 5,1 g 1-Chlor-2-propanon wurden in 200 ml 90 %-igem Ethanol gelöst. 2,2 g Natriumhydroxid wurden zur Lösung gegeben und die Mischung unter Rückfluss 10 Minuten lang erhitzt, um die Reaktion durchzuführen. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. 200 ml Ethylacetat wurden zugefügt, um eine Lösung zu erhalten, die dreimal mit Wasser gewaschen wurde. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Benzol/Ethylacetat = 30:1) gereinigt, um 11,1 g Zielverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,25 (s, 3H), 2,50-2,90 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,40-6,75 (m, 3H);
  • MS m/z: 238 (M&supmin;), 149.
    • BEISPIEL 2 [(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]acetonitril
  • 8,5 g Zielverbindung als farbloses Öl wurden aus 4,2 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol und 4,2 g Chloracetonitril in derselben Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,76-3,03 (m, 4H), 3,22 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,56-6,82 (m, 3H);
  • MS m/z: 221 (M&supmin;), 135.
    • BEISPIEL 3 2-Methyl-2-[(2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]propionsäure
  • 6 g Zielverbindung als farbloses Öl wurden aus 6 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol und 4,6 g 2-Brom-2-methylpropionsäure in derselben Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,53 (s, 6H), 2,70-2,90 (m, 4H), 5,90 (s, 2H), 6,52-6,80 (m, 3H).
    • BEISPIEL 4 Natrium-2-methyl-2-[(2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]propionat
  • Eine Lösung von 0,90 g Natriumhydroxid in 9,0 ml Wasser wurde zu 6 g 2-Methyl-2-[(2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]propionsäure gegeben, um eine Lösung zu erhalten. 100 ml Ethanol wurden der Lösung zugefügt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen. Nach Filtration wurde das Produkt unter vermindertem Druck getrocknet, um 6 g Zielverbindung als weisses Pulver zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 261 bis 265ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,32 (s, 6H), 2,52-2,82 (m, 4H), 5,90 (s, 2H), 6,48-6,80 (m, 3H);
  • MS (FAB) m/z: 313 (MNa&supmin;), 291 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 5 2-Oxo-3-[(2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]propionsäure
  • 0,21 g Zielverbindung wurden als Keto-Enol-Tautomerie-Mischung von 2:1 als schwach gelbe Kristalle aus 0,50 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol und 0,43 g 3-Brombrenztraubensäure in derselben Weise wie in Beispiel 1 erhalen.
  • Schmelzpunkt: 131 bis 132ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;) delta: 2,40-3,08 (m, 2H+1Hx1/3), 5,87 (s, 2H), 6,20 (s, 1Hx2/3), 6,40-6,84 (m, 3H), 8,10 (bs, 1H);
  • MS m/z: 268 (M&supmin;).
    • BEISPIEL 6 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl(pyridin-4-yl)methylsulfid
  • 3,30 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol wurden in 30 ml Ethanol gelöst. 1,65 g Natriumhydroxid und dann 2,70 g 4-Picolylchlorid-hydrochlorid wurden zur Lösung gegeben und die Mischung unter Rückfluss bei 70ºC 30 Minuten lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und Wasser zum Rückstand gegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde 1 N Salzsäure zum Extrakt gegeben. Die wässrige Schicht wurde angesäuert und mit Ethylacetat aufgenommen und gewaschen. Der pH der wässrigen Schicht wurde mit Kaliumcarbonat auf 8 eingestellt. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde der Extrakt mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan = 1:4) gereinigt, um 2,69 g Zielverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,4-2,87 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,35-6,75 (m, 3H), 7,05-7,25 (m, 2H), 8,25-8,57 (m, 2H);
  • MS (FD) m/z: 273 (M&supmin;).
    • BEISPIEL 7 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl(pyridin-2-yl)methylsulfid
  • 2,3 g Zielverbindung als farbloses Öl wurden aus 3,0 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol und 2,7 g 2-Picolylchlorid-hydrochlorid in derselben Weise wie in Beispiel 6 erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,55-2,9 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,45-6,8 (m, 3H), 7,0-7,3 (m, 1H), 7,33 (bd, J=7,9Hz, 1H), 7,61 (td, J=7,9 und 2,2Hz, 1H), 8,51 (bd, J=5,8Hz, 1H);
  • MS (FD) m/z: 273 (M&supmin;).
    • BEISPIEL 8 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl(imidazol-4-yl)methylsulfid
  • 40 ml Thionylchlorid wurden zu 2,50 g 4-Hydroxymethylimidazolhydrochlorid gegeben. Die Mischung wurde unter Erhitzen bei 70ºC 1 Stunde lang gerührt. Das Thionylchlorid wurde abdestilliert. 3,39 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol, 40 ml Ethanol und 1,50 g Natriumhydroxid wurden zum Rückstand gegeben und die Mischung unter Erhitzen bei 70 bis 80ºC 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und Wasser zum Rückstand gegeben. Nach Extraktion mit Chloroform, enthaltend 5 % Methanol, wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmitel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methanol/Chloroform = 1:49) gereinigt, um 1,94 g Zielverbindung als farblose prismatische Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 81 bis 83ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,45-2,9 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 5,8-6,9 (breit, 1H), 6,4-6,75 (m, 3H), 6,86 (bs, 1H), 7,53 (bs, 1H);
  • MS m/z: 262 (M&supmin;).
    • BEISPIEL 9 4-[2-(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]ethyl-5-methylisoxazol- 3-ol
  • 100 ml Tetrahydrofuran und 4,66 g Triethylamin wurden zu 2,84 g 3-Acetoxy-4-(2-hydroxyethyl)-5-methylisoxazol gegeben. 4,39 g Methansulfonylchlorid wurden bei 15ºC zugetropft und die Mischung bei 0ºC oder darunter 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Nach Zugabe von Eis/Wasser und anschliessender Extraktion mit Chloroform wurde der Extrakt mit 1 N Salzsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das sich egebende Methansulfonat zu einer Lösung gegeben, enthaltend 4,19 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol 30 ml Ethanol und 1,53 g Natriumhydroxid, und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 70ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und Wasser zum Rückstand gegeben. Nach Extraktion mit Chloroform, enthaltend 5 % Methanol, wurde der Extrakt mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat eingeengt, durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt und aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 0,9 g Zielverbindung als farblose Nadeln zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 81 bis 81,5ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,25 (s, 3H), 2,35-2,85 (m, 8H), 5,87 (s, 2H), 5,4-6,5 (br, 1H), 6,45-6,75 (m, 3H);
  • MS m/z: 307 (M&supmin;).
    • BEISPIEL 10 Natrium-4-[2-(2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]ethyl-5-methylisoxazol-3-olat:
  • 1,01 g der gewünschten Verbindung wurden als weisses Pulver aus 4-[2-(2-(1,3-Benzoxodioxol-5-yl)ethyl)thio]ethyl-5-methylisoxazol-3-ol in derselben Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 144 bis 152ºC (Zersetzung);
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,98 (s, 3H), 2,1-2,8 (m, 4H), 2,68 (bs, 4H), 5,88 (s, 2H), 6,48-6,9 (m, 3H);
  • MS (FAB) m/z: 352 (MNa&supmin;), 330 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 11 [(2-(2-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure
  • 0,97 g Methansulfonylchlorid wurden zu einer Lösung von 0,76 g 5-(2-Hydroxyethyl)-2-methyl-1,3-benzodioxol und 1,2 ml Triethylamin in 10 ml Methylenchlorid gegeben und die Msichung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform verdünnt, mit kaltem Wasser, dann einer gesattigten Natriumhydrogencarbonatlösung und schliesslich einer wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. 0,9 g Mercaptoessigsäure, 10 ml einer 10 %-igen Natriumhydroxidlösung und 10 ml Ethanol wurden dem so erhaltenen Öl (Mesylat) zugefügt und die Mischung bei 80ºC 30 Minuten lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und die wässrige Schicht mit Ethylether gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäue angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methanol/Chloroform = 1:99) gereinigt, um 1,0 g Zielverbindung als schwach braunes Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,66 (d, J=5Hz, 3H), 2,84 (s, 4H), 3,24 (s, 2H), 6,20 (q, J=5Hz, 1H), 6,63 (m, 3H), 9,95 (m, 1H).
    • BEISPIEL 12 Natrium[(2-(2-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]acetat
  • 0,7 g Zielverbindung als weisses Pulver wurden aus 1,0 g [(2-(2- Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure in derselben Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 200 bis 205ºC (Zersetzung);
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,58 (d, J=4,8Hz, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,96 (s, 2H), 6,28 (q, J=4,8Hz, 1H), 6,62-6,75 (m, 3H);
  • MS (FAB) m/z: 299 (MNa&supmin;), 276 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 13 [(2-(2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure
  • 3,4 g Zielverbindung als farbloses Öl wurden aus 4,3 g 2,2-Dimethyl- 5-(2-hydroxyethyl)-1,3-benzodioxol in derselben Weise wie in Beispiel 11 erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,65 (s, 6H), 2,84 (s, 4H), 3,25 (s, 2H), 6,61 (m, 3H), 9,84 (m, 1H).
    • BEISPIEL 14 Natrium-[(2-(2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]acetat
  • 3,3 g Zielverbindung als weisses Pulver wurden aus 3,3 g [(2-(2,2- Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure in derselben Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 199 bis 202ºC (Zersetzung);
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,60 (s, 6H), 2,68 (s, 4H), 2,95 (s, 2H), 6,60-6,71 (m, 3H);
  • MS (FAB) m/z: 313 (MNa&supmin;), 291 (MH&supmin;)
    • BEISPIEL 15 [(2-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure
  • 1,5 g Zielverbindung als weisses Pulver wurden aus 1,5 g 2-(6- Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol in derselben Weise wie in Beispiel 11 erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,22 (s, 3H), 2,82 (s, 4H), 3,26 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 10,56 (bs, 1H).
    • BEISPIEL 16 Natrium[(2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]acetat
  • 1,6 g Zielverbindung als weisses Pulver wurden aus 1,5 g [(2-(6- Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure in derselben Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 194 bis 195ºC;
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 2,17 (s, 3H), 2,59-2,63 (m, 2H), 2,67-2,72 (m, 2H), 2,96 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (s, 1H);
  • MS (FAB) m/z: 277 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 17 [(2-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure
  • 85 g Zielverbindung als weisses Pulver wurden aus 169 g 2-(6- Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol in derselben Weise wie in Beispiel 11 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 63 bis 64ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,16 (t, J=7Hz, 3H), 2,52 (q, J=7Hz, 2H), 2,82 (s, 4H), 3,24 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 9,80 (bs, 1H).
    • BEISPIEL 18 Natrium[(2-(6-ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]acetat
  • 91 g Zielverbindung als weisses Pulver wurden aus 85 g [(2-(6- Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure in derselben Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 193 bis 196ºC (Zersetzung);
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,10 (t, J=7Hz, 3H), 2,51 (q, J=7Hz, 2H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,69-2,74 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,75 (s, 1H);
  • MS (FAB) m/z: 291 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 19 [(2-(6-Propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure
  • 1,4 g Zielverbindung als farblose Kristalle wurden aus 1,4 g 2-(6- Propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol in derselben Weise wie in Beispiel 11 erhalten.
  • Schemlzpunkt: 72,5-73,5ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,96 (t, J=7Hz, 3H), 1,56 (sext. J=7Hz, 2H), 2,52 (t, J=7Hz, 2H), 2,84 (s, 4H), 3,48 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,64 (s, 2H).
    • BEISPIEL 20 Natrium-[(2-(6-propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]acetat
  • 1,5 g Zielverbindung als weisses Pulver wurden aus 1,4 g [(2-(6- Propyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure in derselben Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 189 bis 190ºC;
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 0,96 (t J=7Hz, 3H), 1,49 (Sext. J=7Hz, 2H), 2,46 (t, J=8Hz, 2H), 2,62-264 (m, 2H), 2,69-2,72 (m, 2H), 3,00 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,75 (s, 1H);
  • MS (FAB) m/z: 305 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 21 3-[6-(2-Ethylthio)ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl]propionsäure
  • 2,2 g Zielverbindung als weisses Pulver wurden aus 3,5 g Ethyl-3-[6- (2-methansulfonyloxy)ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl]propionat und 1 g Ethylmercaptan in derselben Weise wie in Beispiel 11 erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,28 (t, J=7,2Hz, 3H), 2,50-3,10 (m, 10H), 5,99 (s, 2H), 6,75 (s, 2H).
    • BEISPIEL 22 Natrium-3-[6-(2-ethylthio)ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl]propionat
  • 1,9 g Zielverbindung als weisses Pulver wurden aus 2,2 g 3-[6-(2- Ethylthio)ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl]propionsäure in derselben Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 218 bis 222ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,20 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,94-2,26 (m, 2H), 2,28-2,88 (m, 8H), 5,84 (s, 2H), 6,67 (s, 2H);
  • MS (FAB) m/z: 327 (MNa&supmin;), 305 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 23 [[[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,1-dimethyl)ethyl]thio]essigsäure
  • 30 ml Benzol wurden zu einer Mischung aus 5 g 1-(1,3-Benzodioxol-5- yl)-2-methyl-1-propen, 2,6 g Mercaptoessigsäure und einer katalytischen Menge alpha,alpha'-Azobisisobutyronitril gegeben. Die Mischung wurde 2 Tage lang am Rückfluss gehalten. 2,6 g Mercaptoessigsäure wurden zugefügt und die Mischung 1 Woche lang am Rückfluss gehalten. 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser wurden zur Reaktionsmischung gegeben und die so gebildeten Schichten getrennt. Eine wässrige Natriumcarbonatlösung wurde zu der Ethylacetatschicht gegeben, um die Zielverbindung zu extrahieren. Die wässrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösunsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat/Essigsäure = 20:80:1) gereinigt. Das Produkt wurde in Ethylacetat aufgelöst, zur Entfernung von Essigsäure mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um 3,33 g Zielverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,29 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,52-6,80 (m, 3H).
    • BEISPIEL 24 Natrium-[[(2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1,1-dimethyl)ethyl]thio]acetat
  • 2,1 g Zielverbindung als farblose Kristalle wurden aus 3,33 g [[(2- (1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,1-dimethyl)ethyl]thio]essigsäure in derselben Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 206 bis 210ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,14 (s, 6H), 2,68 (s, 2H), 3,02 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,52-6,88 (m, 3H);
  • MS (FD) m/z: 313 (MNa&supmin;), 291 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 25 [[1-((1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl)propyl]thio]essigsäure
  • 2,2 g 5-(1-Butenyl)-1,3-benzodioxol und 5,4 g Mercaptoessigsäure wurden bei 60ºC 3 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und einer wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform) abgetrennt, um 1,8 g Zielverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1.00 (t, J=7Hz, 3H), 1,54 (m, 2H), 2,69-3,00 (m, 3H), 3,14 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,62 (m, 3H), 8,7 (m, 1H).
    • BEISPIEL 26 Natrium[[1-((1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)propyl]thio]acetat
  • 1,7 g Zielverbindung als weisses Pulver wurden aus 1,7 g [[1-((1,3- Benzodioxol-5-yl)methyl)propyl]thio]essigsäure in derselben Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 184 bis 188ºC (Zersetzung);
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 0,89 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,31 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 2,43-2,59 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,90 und 2,96 (ABq, J=13,2Hz, 2H), 5,96 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,77-6,82 (m, 2H);
  • MS (FAB) m/z: 291 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 27 [(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]cyanoessigsäure
  • 5,0 g [(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]acetonitril wurden in 50 ml wasserfreiem Ether gelöst. 22 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden zur Lösung bei -78ºC gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei -50ºC gerührt. Sie wurde erneut auf -78ºC abgekühlt, und es wurden 10 g Trockeneis zugefügt. Die Temperatur der Mischung wurde auf Raumtemperatur angehoben. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben. Nach Extraktion mit Chloroform wurde der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und danach eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform) gereinigt und aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 0,7 g Zielverbindung als farblose Nadeln zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 106 bis l07ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 2,62-3,10 (m, 4H), 5,12 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,50-6,86 (m, 3H);
  • MS (FAD) m/z: 265 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 28 Natrium[(2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]cyanoacetat
  • 0,59 g Zielverbindung als weisses Pulver wurden aus 0,70 g [(2-(1,3- Benzodioxol-5-yl)ethyl]thio]cyanoessigsäure in derselben Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 202 bis 208ºC (Zersetzung);
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 2,80-2,84 (m, 2H), 2,88-2,92 (m, 2H), 4,25-4,50 (bs, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,70-6,86 (m, 3H);
  • MS (FAB) m/z: 310 (MNa&supmin;).
    • BEISPIEL 29 N,N-Dimethyl-2-[(2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-ethyl)thio]ethansulfonamid
  • 4 g 2-[(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]ethansulfonylchlorid wurden in Chloroform gelöst. Gasförmiges Dimethylamin wurde unter Rühren eingeleitet. Die Chloroform-Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform) gereinigt. Das Produkt wurde aus Isopropylether/Ethanol umkristallisiert, um 3,0 g Zielverbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 93 bis 94,5ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,75 (s, 4H), 2,83 (s, 6H), 2,68-3,19 (m, 4H), 5,86 (s, 2H), 6,48-6,76 (m, 3H);
  • MS m/z: 317 (M&supmin;), 149, 135.
    • BEISPIEL 30 [(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)sulfinyl]propan-2-on
  • 4 g [(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]propan-2-on wurden in 70 ml Chloroform gelöst. 3,2 g 90 %-ige m-Chlorperbenzoesäure wurden zur Lösung unter Kühlung mit Eis/Wasser gegeben. Die Mischung wurde 40 Minuten lang gerührt. 150 ml Chloroform und eine wässrige Natriumcarbonatlösung wurden zur Reaktionsmischung gegeben. Nach Trennung der so gebildeten Schichten wurde die Chloroformschicht dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Isopropylether umkristallisiert, um 3,5 g Zielverbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 82 bis 84,5ºC;
  • ¹H-NMR (90MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,32 (s, 3H), 2,99 (s, 4H), 3,65 und 3,77 (ABq, J=13,5Hz, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,50-6,77 (m, 3H);
  • MS (FAB) m/z: 255 (MH&supmin;), 149.
    • BEISPIEL 31 5-[2-(Ethylsulfinyl)ethyl]-1,3-benzodioxol
  • 3,0 g Zielverbindung als farblose Kristalle wurden aus 4 g 5-(2- Ethylthio)ethyl-1,3-benzodioxol in derselben Weise wie in Beispiel 30 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 60,5 bis 61,5ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,33 (t, J=7,2Hz, 3H), 2,71 (q, J=7,2Hz, 2H), 2,72-3,18 (m, 4H), 5,92 (s, 2H), 6,54-6,83 (m, 3H);
  • MS (FAB) m/z: 227 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 32 5-[2-(1-Methylethylsulfinyl)ethyl]-1,3-benzodioxol
  • 3,7 g Zielverbindung wurden als farbloses Öl aus 4 g 5-[2-(1-Methylethyl)thio]ethyl-1,3-benzodioxol in derselben Weise wie in Beispiel 30 erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,24 (d, J=5,4Hz, 3H), 1,31 (d, J=5,4Hz, 3H), 2,45-3,27 (m, 5H), 5,88 (s, 2H), 6,53-6,78 (m, 3H);
  • MS (FAB) m/z: 241 (MH&supmin;), 149.
    • BEISPIEL 33 [(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)sulfinyl]acetonitril
  • 3,0 g Zielverbindung wurden als farblose Kristalle aus 3 g [(2-(1,3- Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]acetonitril in derselben Weise wie in Beispiel 30 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 57 bis 59,5ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,76-3,34 (m, 4H), 3,53 und 3,69 (ABq, J=16,4Hz, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,52-6,79 (m, 3H);
  • MS (FAB m/z: 238 (MH&supmin;), 149.
    • BEISPIEL 34 [(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)sulfonyl]propan-2-on
  • 4 g [(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]propan-2-on wurden in 70 ml Chloroform gelöst. 8,1 g 90 %-ige m-Chlorperbenzoesäure wurden zur Lösung unter Kühlung mit Eis/Wasser gegeben und die Mischung 2 Stunden lang gerührt. 150 ml Chloroform und eine wässrige Natriumcarbonatlösung wurden zur Reaktionsmischung gegeben. Nach Trennung der so gebildeten Schichten wurde die Chloroformschicht dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Ethylacetat/Isopropylether umkristallisiert, um 4,1 g Zielverbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 97 bis 99ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,39 (s, 3H), 2,88-3,47 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,50-6,77 (m, 3H);
  • MS (FAB) m/z: 270 (M&supmin;), 149.
    • BEISPIEL 35 5-[2-(Ethylsulfonyl)ethyl]-1,3-benzodioxol
  • 3,5 g Zielverbindung wurden als farblose Kristalle aus 4 g 5-(2- Ethylthio)ethyl-1,3-benzodioxol in derselben Weise wie in Beispiel 34 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 90 bis 91ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,38 (t, J=7,4Hz, 3H), 2,92 (q, J=7,4Hz, 2H)(, 3,00-3,22 (m, 4H), 5,93 (s, 2H), 6,57-6,81 (m, 3H);
  • MS (FAB) m/z: 243 (MH&supmin;), 149.
    • BEISPIEL 36 5-[2-(1-Methylethylsulfonyl)ethyl-1,3-benzodioxol
  • 4,0 g Zielverbindung wurden als farblose Kristalle aus 4 g 5-[2-(1- Methylethyl)thio]ethyl-1,3-benzodioxol in derselben Weise wie in Beispiel 34 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 83 bis 85ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,39 (d J=6,8Hz, 6H), 2,82-3,27 (m, 5H), 5,90 (s, 2H), 6,44-6,78 (m, 3H);
  • MS m/z: 256 (MH&supmin;), 149.
    • BEISPIEL 37 [(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)sulfonyl]acetonitril
  • 2,95 g Zielverbindung wurden als farblose Kristalle aus 3 g [(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]acetonitril in derselben Weise wie in Beispiel 34 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 93 bis 95ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,95-3,30 (m, 2H), 3,33-3,67 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,56-6,88 (m, 3H);
  • MS m/z: 253 (M&supmin;), 149.
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-e): HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol
  • 750 g 5-(2-Bromethyl)-1,3-benzedioxol wurden in 1 l Ethanol gelöst, worauf 312 g Thioharnstoff zugegeben wurden. Die Mischung wurde unter Rückfluss auf einem siedenden Wasserbad 2 Stunden lang erhitzt und dann abgekühlt, worauf eine Lösung von 300 g Natriumhydroxid in 1 l Wasser zugegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss auf einem siedenden Wasserbad 45 Minuten lang erhitzt und dann abgekühlt, worauf 3 l Wasser zugegeben wurden. Die erhaltene Mischung wurde mit 5 l Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten neutral wurden, dann wurde er über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei 40ºC zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Etwa 570 g eines gelben Öls wurden erhalten. Dieses Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Benzol = 2:1) gereinigt, um 310 g Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,36 (m, 1H), 2,6-2,9 (m, 4H), 5,87 (s, 2H), 6,50-6,74 (m, 3H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propanthiol
  • 25 g Thioessigsäure wurden zu 53,5 g Safrol in Anteilen gegeben, wobei die Mischung bei Raumtemperatur oder unter Kühlung mit Eis/Wasser gerührt wurde. Die Reaktion wurde 30 Minuten lang durchgeführt. Eine Lösung von 20 g Natriumhydroxid in einer Mischung, enthaltend 100 ml Wasser und 200 ml Ethanol, wurde zur Reaktionsmischung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 20 Minuten lang erhitzt dann abgekühlt, mit verdünnter Schwefelsäure neutralisiert und mit 1 l Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und die Benzolschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan) gereinigt, um 42,8 g Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,20-1,46 (m, 1H), 1,68-2,10 (m, 2H), 2,34-2,78 (m, 4H), 5,84 (s, 2H), 6,44-6,75 (m, 3H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-methylethanthiol
  • 5 g wasserfreis Zinnchlorid wurden zu 100 g Safrol gegeben. Chlorwasserstoffsäuregas wurde durch die Mischung unter Kühlung mit Eis 1,5 Stunden lang geleitet. Es wurden 2 l Ethylacetat zur Reaktionsmischung gegeben, worauf die Auflösung erfolgte. Die erhaltene Mischung wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Benzol = 10:1) gereinigt, um 41,7 g 5-(2-Chlorpropyl)-1,3-benzodioxol als farbloses Öl zu erhalten. Dieses Öl wurde in 150 ml Ethanol gelöst, worauf 48 g Thioharnstoff zugegeben wurden. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 7 Tage lang erhitzt, dann wurde sie abgekühlt und filtriert. Eine Lösung von 12,8 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser wurde zum Filtrat gegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt, dann abgekühlt und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. 1 l Benzol und 1 l Wasser wurden zur Mischung gegeben, um die Phasentrennung durchzuführen. Die Benzolschicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsinittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Benzol = 10:1) gereinigt, um 8,5 g Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,32 (d, J=6Hz, 3H), 1,54 (d, J=6Hz, 1H), 2,61-2,84 (m, 2H), 2,90-3,35 (m, 1H), 5,86 (s, 2H) 6,46-6,76 (m, 3H).
    • BEISPIEL 1 - Verbindung 1 2-[(2-(1-Benzodioxol-5-yl)ethyl)dithio]ethanol
  • 35 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol und 75 g 2-Mercaptoethanol wurden in 150 ml Ethanol gelöst, worauf 43 g Jod zugegeben wurden. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, worauf 2 l Ethylacetat und 2 l Wasser zugegeben wurden. Die Mischung wurde in zwei Phasen getrennt. Die Ethylacetatschicht wurde zweimal mit Wasser, dann zweimal mit 1 l 1 %-iger wässriger Natriumhydrogensulfitlösung und schliesslich dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Benzol/Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um 11,5 g Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,98 (t, J=7Hz, 1H), 2,85 (t, J=7Hz, 2H), 2,91 (s, 4H), 3,89 (q, J=7Hz, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,55-6,84 (m, 3H);
  • MS m/z: 258 (M&supmin;), 149.
    • BEISPIEL 2 - Verbindung 2 Bis [2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]disulfid
  • 2 g Titelverbindung wurden aus 3 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethanthiol als farbloses Öl gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 76 bis 78ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,87 (s, 8H), 5,90 (s, 4H), 6,51-6,81 (m, 6H);
  • MS m/z: 362 (M&supmin;), 149.
    • BEISPIEL 3 - Verbindung 3 2-[(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)dithio]ethylnicotinat
  • 4 g des 2-[(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)dithio]ethanols, hergestellt in Beispiel 1, wurden in einer Mischung aus 20 ml Pyridin und 50 ml Benzol gelöst. 4 g Nicotinylchlorid-hydrochlorid wurden der Lösung zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt und in Eis/Wasser gegossen. Die erhaltene Mischung wurde mit Natriumhydrogencarbonat schwach basisch gestellt. Ethylacetat wurde zur Mischung gegeben, um die Phasentrennung durchzuführen. Die Ethylacetat- Schicht wurde fünfmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um 5,4 g Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,92 (s, 4H), 3,06 (t, J=7Hz, 2H), 4,62 (t, J=7Hz, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,40-6,86 (m, 3H), 7,30-7,50 (m, 1H), 8,20-8,41 (m, 1H), 8,68-8,85 (m, 1H), 9,14-9,34 (m, 1H);
  • MS m/z: 363 (M&supmin;), 149.
    • BEISPIEL 4 - Verbindung 4 2-[(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)dithio]ethylnicotinat-hydrochlorid
  • 2,5 g des 2-[(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl)dithio]ethylnicotinats, hergestellt in Beispiel 3, wurden in 20 ml Ethylacetat gelöst, worauf eine Salzsäurelösung in Ethylacetat zugegeben wurde. Die Mischung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde in einer Methanol/Ethanol-Mischung gelöst, dann wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und aus einer Ethanol/Isopropylether-Mischung umkristallisiert, um 2,5 g Titelverbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 113 bis 122ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 2,66-3,00 (m, 4H), 3,11 (t, J=7Hz, 2H), 4,53 (t, J=7Hz, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,48-6,92 (m, 3H), 7,62-7,91 (m, 1H), 8,36-8,60 (m, 1H), 8,78-9,02 (m, 1H), 9,02-9,24 (m, 1H);
  • MS m/z: 363, 149;
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NS&sub2;.HCl
  • berechnet (%): C 51,06 H 4,54 N 3,50 Cl 8,87
  • gefunden (%): 51,05 4,51 3,59 8,84
    • BEISPIEL 5 - Verbindung 5 2-[(3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propyl)dithio]ethanol
  • 8,4 g Titelverbindung wurden aus 27,8 g 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propanthiol und 5,5 g 2-Mercaptoethanol als farbloses Öl gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,72-2,14 (m, 3H), 2,48-2,72 (m, 4H), 2,80 (t, J=7Hz, 2H), 3,84 (q, J=7Hz, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,44-6,74 (m, 3H);
  • MS m/z: 272 (M&supmin;), 135.
    • BEISPIEL 6 - Verbindung 6 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propylphenethyldisulfid
  • 1,5 g Titelverbindung wurden aus 5 g 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propanthiol und 5 g Phenethylmercaptan als farbloses Öl gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,70-2,20 (m, 2H), 2,50-2,80 (m, 4H), 2,92 (s, 4H), 5,85 (s, 2H), 6,44-6,78 (m, 3H), 7,00-7,52 (m, 5H);
  • MS m/z: 332 (M&supmin;).
    • BEISPIEL 7 - Verbindung 7 2-[(3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propyl)dithio]ethylnicotinat
  • 56,1 g Titelverbindung wurden aus 50 g 2-[(3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propyl)dithio]ethanol und 50 g Nicotinylchlorid-hydrochlorid als farbloses Öl gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 3 hergestellt.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,72-2,12 (m, 2H), 2,65 (q, J=7Hz, 4H), 3,00 (t, J=7Hz, 2H), 4,56 (t, J=7Hz, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,42-6,70 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 1H), 8,10-8,30 (m, 1H), 8,58-8,78 (m, 1H), 9,06-9,22 (m, 1H);
  • MS m/z: 377 (M&supmin;).
    • BEISPIEL 8 - Verbindung 8 2-[(3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propyl)dithio]ethylnicotinat-hydrochlorid
  • 48,5 g Titelverbindung wurden aus 46,1 g 2-[(3-(1,3-Benzodioxol-5- yl)propyl)dithio]ethylnicotinat als farblose Kristalle gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 4 hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 105 bis 110ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,68-2,08 (m, 2H), 2,71 (q, J=7Hz, 4H), 3,13 (t, J=7Hz, 2H), 4,58 (t, J=7Hz, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,54-6,87 (m, 3H), 7,69-7,90 (m, 1H), 8,44-8,64 (m, 1H), 8,87-9,02 (m, 1H), 9,12-9,24 (m, 1H);
  • MS m/z: 377;
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;O&sub4;NS&sub2;.HCl
  • berechnet (%): C 52,23 H 4,87 N 3,38 Cl 8,56
  • gefunden (%): 52,32 4,80 3,47 8,58
    • BEISPIEL 9 - Verbindung 9 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propylnonyldisulfid
  • 6,2 g Titelverbindung wurden aus 10 g 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propanthiol und 5 g Nonylmercaptan als farbloses Öl gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,74-1,02 (m, 3H), 1,08-1,48 (bs, 14H), 1,80-2,12 (m, 2H), 2,50-2,76 (m, 6H), 5,86 (s, 2H), 6,46-6,75 (m, 3H);
  • MS m/z: 354 (M&supmin;).
    • BEISPIEL 10 - Verbindung 10 2-[((1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl)dithio]ethylnicotinat
  • 2,8 g Titelverbindung wurden aus 2 g 2-[((1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl)dithio]ethanol und 2,2 g Nicotinylchlorid-hydrochlorid als farbloses Öl gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 3 hergestellt.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,76 (t, J=7Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,45 (t, J=7Hz, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,52-6,91 (m, 3H), 7,12-7,42 (m, 1H), 8,10-8,34 (m, 1H), 8,64-8,87 (m, 1H), 9,07-9,28 (m, 1H);
  • MS m/z: 349 (M&supmin;).
    • BEISPIEL 11 - Verbindung 11 Bis[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-methylethyl]disulfid
  • 3,5 g Titelverbindung wurden aus 4 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1- methylethanthiol als farbloses Öl gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,24 (d, J=7Hz, 6H), 2,32-2,71 (m, 2H), 2,72-3,16 (m, 4H), 5,91 (s, 4H), 6,48-6,82 (m, 6H);
  • MS m/z: 390 (M&supmin;).
    • BEISPIEL 12 - Verbindung 12 2-[(2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-methylethyl)dithio]ethanol
  • 5,0 g Titelverbindung wurden aus 8,4 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1- methylethanthiol und 2,24 g 2-Mercaptoethanol als farbloses Öl gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,27 (d, J=7Hz, 3H), 1,80-2,20 (br, 1H), 2,40-2,80 (m, 1H), 2,68-3,25 (m, 4H), 3,60-4,10 (br, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,50-6,88 (m, 3H);
  • MS m/z: 272 (M&supmin;).
    • VERBINDUNGSGRUPPE (I-f): HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-propanol
  • Etwa 600 ml einer 1,5 M Lösung von Methyllithium in Ether wurden zu 500 ml Tetrahydrofuran zum Erhalt einer Mischung gegeben. Eine Suspension von 93,45 g 5-Acetyl-1,3-benzodioxol in 900 ml Tetrahydrofuran wurde zur Mischung gegeben, wobei sie durch Kühlung bei -20ºC gehalten wurde, und die erhaltene Mischung wurde als solche 1 Stunde lang gerührt. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben und die erhaltene Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die sich ergebende Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, um 97 g Titelverbindung als Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,54 (s, 6H), 1,72 (bs, 1H), 5,88 (s, 2H), 6,6-7,0 (m, 3H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propan
  • 14,52 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-propanol wurden in 200 ml Benzol gelöst, worauf eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss in einem kurzhalsigen Kijeldahl-Kolben, ausgerüstet mit einem Dean-Stark-Rückflusskühler, 2,5 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um 14,33 g Titelverbindung als Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2.08 (bs, 3H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,19 (bs, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,5-7,0 (m, 3H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol
  • 32 ml einer 1,4 M Lösung von Methyllithium in Diethylether wurden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre auf -40ºC abgekühlt, worauf 5,0 g fester (6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)carboxaldehyd zugegeben wurde. Die Temperatur der Mischung wurde über die Dauer von 1 Stunde auf Raumtemperatur angehoben, worauf Wasser zugegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde mit Ether extrahiert und die erhaltene organische Schicht mit einer wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der erhaltene weisse Feststoff wurde aus Diisopropylether/n-Hexan umkristallisiert, um 2,8 g Titelverbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 61 bis 62ºC
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,39 (d, J=7Hz, 3H), 1,72 (bs, 1H), 2,22 (s, 3H), 4,99 (m, 1H), 5,83 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,94 (s, 1H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propanol
  • Eine Lösung von 2,0 g (6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)carboxaldehyd in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur zu einem Grignard-Reagens getropft, hergestellt aus 0,32 g Magnesiumband, 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 1,4 g Bromethan, worauf 2 Stunden lang gerührt wurde. Eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung wurde zur Reaktionsmischung gegeben und die erhaltene Mischung zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan = 2:8) gereinigt, um 2,27 g Titelverbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 71 bis 72ºC
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,92 (t, J=7Hz, 3H), 1,68-1,92 (m, 2H), 1,80 (bs, 1H), 2,20 (s, 3H), 4,72 (t, J=7Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,88 (s, 1H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 1-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propanol
  • Eine Lösung von 3,2 g (6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)carboxaldehyd in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur zu einem Grignard-Reagens getropft, hergestellt aus 0,54 g Magnesiumband, 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 2,4 g Bromethan, um die Reaktion bei derselben Temperatur 2 Stunden lang durchzuführen. Eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung wurde zur Reaktionsmischung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3,9 g des rohen Alkohols als gelbes Öl zu erhalten. Dieses Öl wurde als solches in den nachfolgenden Reaktionen verwendet.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,96 (t, J=7Hz, 3H), 1,18 (t, J=7Hz, 3H), 1,72 (m, 3H), 2,32-2,80 (m, 2H), 4,76 (t, J=7Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,88 (s, 1H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 6 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-butanol
  • 15 ml Tetrahydrofuran und eine katalytische Menge Jod wurden zu 340 mg Magnesiumband gegeben, um eine Mischung zu erhalten. 1,59 g Bromethan wurden stufenweise zur Mischung in einem Stickstoffstrom in einer solchen Weise gegeben, dass das Reaktionssystem schwach am Rückfluss siedete. Die entstehende Mischung wurde unter Rückfluss 30 Minuten lang erhitzt und dann abgekühlt, worauf eine Lösung von 2 g 5-Acetyl-1,3-benzodioxol in Tetrahydrofuran zugegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt, worauf eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und Wasser zugegeben wurden. Die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. 2,27 g Titelverbindung wurden als rohes Öl erhalten.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 7 5-Chlormethyl-6-isopropyl-1,3-benzodioxol
  • Eine Mischung aus 30 g 37 %-igem Formalin, 13 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Ethylacetat wurde auf 55ºC erhitzt, wobei ein Chlorwasserstoffsäuregas durch die Mischung geleitet wurde. Eine Lösung von 7,5 g 5-Isopropyl-1,3-benzodioxol in 20 ml Ethylacetat wurde zur sich ergebenden Mischung getropft und die erhaltene Mischung als solche 2,5 Stunden lang gerührt und dann abgekühlt, worauf Benzol zugegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um 10,22 g Titelverbindung als rohes Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,18 (d, J=7,2Hz, 6H), 3,31 (sept. J=7,2Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,91 (s, 1H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 8 5-Brom-6-isopropyl-1,3-benzodioxol
  • 2,94 g 5-Isopropyl-1,3-benzodioxol wurden in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Eine Lösung von 3,15 g Brom in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde zu der Lösung bei einer Temperatur von -5 bis 5ºC getropft. Die erhaltene Mischung wurde bei 10ºC 8,5 Stunden lang gerührt. Stickstoffgas wurde durch die sich ergebende Mischung geleitet, worauf eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und eine wässrige Natriumthiosulfatlösung zugegeben wurden. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um 4,38 g Titelverbindung als rohes Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,18 (d, J=7,2Hz, 6H), 3,31 (sept. J=7,2Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,91 (s, 1H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 9 5-(6-Isopropyl-2,3-benzodioxol)carboxaldehyd
  • 7,8 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden zu einer Lösung von 2,34 g 5-Brom-6-isopropyl-1,3-benzodioxol (rohes Öl) in 50 ml wasserfreiein Ether bei -40ºC gegeben. Die Temperatur der erhaltenen Mischung stieg auf -10ºC an und wurde erneut auf -50ºC abgekühlt, worauf 4,48 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben wurden. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren vorsichtig erwärmt, um die Temperatur auf 0ºC langsam ansteigen zu lassen. Dann wurde die sich ergebende Mischung mit 1 N Salzsäure angesäuert, 30 Minuten lang gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rücktand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan) gereinigt, um 1,40 g Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,28 (d, J=6,5Hz, 6H), 3,84 (sept. J=6,5Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,23 (s, 1H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 10 alpha-(6-Isopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)benzylalkohol
  • 8,1 ml einer 2,0 M Lösung von Phenyllithium in einer Cyclohexan/Diethylether (7:3)-Mischung wurden zu einer Lösung von 2,08 g 5-(6-Isopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)carboxaldehyd in wasserfreiem Ether bei -60ºC gegeben. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht in einer solchen Weise gerührt, dass die Temperatur langsam auf Raumtemperatur anstieg. Eis/Wasser wurden zur sich ergebenden Mischung gegeben und die erhaltene Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulft getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan = 2:98) gereinigt, um 2,49 g Titelverbindung als farblose prismatische Kristalle zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,03 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,18 (d, J=6,8Hz, 3H), 2,03 (d, J=1,8Hz, 1H), 3,18 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,05 (d, J=1,8Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,05-7,4 (m, 5H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 11 5-Cyanomethyl-6-isopropyl-1,3-benzodioxol
  • 6,9 g 5-Chlormethyl-6-isopropyl-1,3-benzodioxol wurden in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst, worauf 3,12 g Natriumcyanid zugegeben wurden. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Ethylacetat wurde zum Rückstand gegeben und die erhaltene Mischung mit Wasser und anschliessend einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um 6,26 g Titelverbindung als rohes Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,21 (d, J=7,2Hz, 6H), 2,96 (sept. J=7,2Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,73 (bs, 2H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 12 (6-Isopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)essigsäure
  • 6,22 g 5-Cyanomethyl-6-isopropyl-1,3-benzodioxol (rohes Öl) wurden in 120 ml Ethanol gelöst worauf 40 ml Wasser und 12,24 g Natriumhydroxid zugegeben wurden. Die erhaltene Mischung wurde 20 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur auf einem Ölbad bei 100ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, worauf Wasser zugegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um 6,31 g Titelverbindung als rohe Kristalle zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,17 (d, J=6,5Hz, 6H), 2,99 (sept. J=6,5Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,72 (s, 1H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 13 2-(6-Isopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol
  • Eine Lösung von 6,25 g (6-Isopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)essigsäure (rohe Kristalle) in 30 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von 1,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran unter Kühlung mit Eis getropft. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt. 1,6 ml Wasser, 1,6 ml 15 %-ige wässrige Natriumhydroxidlösung und 4,8 ml Wasser wurden zu der sich ergebenden Mischung nacheinander unter Kühlung mit Eis gegeben. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt, um 4,51 g Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,19 (d, J=6,8Hz, 6H), 1,3-1,6 (br, 1H), 2,82 (t, J=6,8Hz, 2H), 3,10 (sept. J=6,8Hz, 1H), 3,5-3,9 (br, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,72 (s, 1H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 14 (6-Benzyl-1,3-benzodioxol-5-yl)essigsäure
  • 6,0 g 5-Benzyl-1,3-benzodioxol wurden in 100 ml Ethylacetat gelöst. Diese Lösung wurde bei 55ºC zu einer Mischung aus 10 ml konzentrierter Salzsäure, 20 ml Ethylacetat und 22 g 37 %-igem Formalin getropft, und es wurde Chlorwasserstoffgas durch die Mischung geleitet. Die Reaktion wurde bei derselben Temperatur 1,5 Stunden lang durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde viermal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 10,6 g des rohen Chlorderivates als blassgelbes Öl zu erhalten.
  • 7,1 g des rohen Chlorderivates (ungereinigt) wurden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst, worauf 2,0 g gut zermahlenes Natriumcyanid zugegeben wurden. Die Reaktion wurde 2 Stunden lang durchgeführt. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben, worauf mit Chloroform extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 4,4 g des rohen Cyanoderivates als gelbes Öl zu erhalten.
  • Dieses Cyanoderivat und 7 g Natriuinhydroxid wurden in einer Mischung aus 20 ml Ethanol und 20 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter Rückfluss 20 Stunden lang erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zur Entfernung des Ethanols destilliert, worauf 200 ml Wasser zugegeben wurden. Die erhaltene Mischung wurde mit Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 6 N Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen braunen Feststoff zu erhalten. Dieser Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 1,83 g Titelverbindung als blassgelbe Nadeln zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 116 bis 117ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 3,48 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,80-7,40 (m, 5H), 8,40-10,0 (bs, 1H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 15 2-(6-Benzyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol
  • Eine Lösung von 1,82 g (6-Benzyl-1,3-benzodioxol-5-yl)essigsäure in 22 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei 0ºC zu einer Suspension von 0,38 g Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran getropft. Die erhaltene Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, um die Reaktion 4 Stunden lang durchzufiihren, worauf Wasser zugegeben wurde. Die Mischung wurde zur Entfernung des Niederschlages filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt um ein gelbes Öl als Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan = 2:8) gereinigt, um 1,42 g Titelverbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 64 bis 65ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,76 (t, J=7Hz, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,80-7,34 (m, 5H).
    • BEISPIEL 1 [(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)butyl)thio]essigsäure
  • Eine Mischung aus 103 g 1-(1,3-Benzodiosol-5-yl)-1-butanol, 73,3 g Mercaptoessigsäure, 0,1 g D-10-Kampfersulfonsäure und 500 ml Benzol wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt, worauf 2000 ml Ether zugegeben wurden. Die erhaltene Mischung wurde mit Wasser gewaschen und mit 750 ml und dann mit 100 ml 1 N Natriumhydroxid gewaschen. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Ether und anschliessend mit Chloroform gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (800 ml und 400 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 132 g Rohprodukt zu erhalten. Dieses Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan/Ameisensäure = 100:900:1) gereinigt, um 127 g farbloses Öl zu erhalten. Dieses Öl wurde aus n-Hexan umkritallisiert, um 115 g Titelverbindung als weisses kristallines Pulver zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 59 bis 61ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,88 (m, 3H), 1,12-1,52 (m, 2H), 1,78-1,94 (m, 2H), 2,92 und 3,03 (ABq, J=15Hz, 2H), 3,92 (t, J=7Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,68-6,80 (m, 3H).
    • BEISPIEL 2 [(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-methylethyl)thio]essigsäure
  • 600 ml Benzol, 59,5 g Mercaptoessigsäure und eine katalytische Menge D-10-Kampfersulfonsäure wurden zu 97 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-propanol gegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der pH des Rückstandes wurde mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt. Die sich ergebende Mischung wurde mit Ethylacetat gewaschen. 4 N Salzsäure wurde zur Mischung unter Kühlung mit Eis gegeben, um die wässrige Schicht anzusäuern. Die entstehende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um rohe Kristalle zu erhalten. Diese rohen Kristalle wurden aus Diisopropylether umkristallisiert, um 62,70 g Titelverbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
  • Das obige Verfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 38,73 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propen anstatt des entsprechenden Propanols verwendet wurden, um 37,32 g Titelverbindung zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 78,5 bis 80ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,68 (s, 6H), 2,99 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,64 (d, J=8,3Hz, 1H), 6,86 (dd, J=8,3Hz, 2,5Hz, 1H), 6,99 (d, J=2,5Hz, 1H), 8,0-9,0 (br, 1H).
    • BEISPIEL 3 [(1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure
  • 3,7 g Mercaptoessigsäure und eine katalytische Menge D-10-Kampfersulfonsäure wurden zu 3,2 g 1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol gegeben, worauf 100 ml Benzol zugegeben wurden. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt, mit Wasser gewaschen und mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde aus Diisopropylether umkristallisiert, um 4,2 g Titelverbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 93,5 bis 94,5ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,51 (d, J=7Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,92 und 3,12 (ABq, J=16Hz, 2H), 4,39 (q, J=7Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 10,12 (m, 1H).
    • BEISPIEL 4 [(1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propyl)thio]essigsäure
  • 2,27 g 1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-propanol, 0,1 g p-Toluolsulfonsäure und 1,52 g Mercaptoessigsäure wurden in 80 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wurde unter Rückfluss 12 Stunden lang erhitzt, wobei das erzeugte Wasser entfernt wurde. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde basisch gestellt und mit Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen blassgelben Feststoff zu erhalten. Dieser Feststoff wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan = 2:8) gereinigt um 2,83 g Titelverbindung als weisse Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 98 bis 99ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,60-2,12 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,96 und 3,08 (ABq, J=14Hz, 2H), 4,26 (dd, J=9Hz, 7Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,98 (s, 1H).
    • BEISPIEL 5 [(1-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propyl)thio]essigsäure
  • 4,0 g Ethyl[(1-(6-ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propyl)thio]acetat und 2,6 g Natriumhydroxid wurden in einer Mischung aus 20 ml Wasser und 20 ml Ethanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt und zur Entfernung des Ethanols destilliert. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan = 2:8) geeinigt, um 2,8 g Titelverbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 88 bis 89ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,92 (t, J=7Hz, 3H), 1,16 (t, J=7Hz, 3H), 1,56-2,12 (m, 2H), 2,24-2,76 (m, 2H), 2,95 und 3,08 (ABq, J=16Hz, 2H), 4,20 (t, J=7Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 9,72 (bs, 1H).
    • BEISPIEL 6 [((6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)thio]essigsäure
  • Eine Suspension von 6,0 g 5-Chlormethyl-6-methyl-1,3-benzodioxol, 6,0 g Mercaptoessigsäure und 6,5 g Natriumhydroxid in 130 ml 50 %-igem wässrigen Ethanol wurde unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt und eingeengt, worauf Wasser zugegeben wurde. Die Mischung wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule chromatografiert und mit Chloroform eluiert, um rohe Kristalle zu erhalten. Diese rohen Kristalle wurden aus Diisopropylether umkristallisiert, um 1,6 g Titelverbindung als farblose Kristalle zu erhalten:
  • Schmelzpunkt: 90 bis 92ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,30 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,70 (s, 1H).
    • BEISPIEL 7 [(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-methylpropyl)thio]essigsäure
  • Eine Mischung aus 2 g 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-methyl-1-propanol 1,3 g Mercaptoessigsäure, einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Benzol wurde unter Rückfluss 5,5 Stunden lang erhitzt, worauf Ethylacetat zugegeben wurde. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen und mit einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform/Methanol = 20:1) gereinigt, um 2,14 g Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,81 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,09 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,80-2,23 (m, 1H), 2,88 und 3,01 (ABq, J=15,1Hz, 2H), 3,73 (d, J=9,0Hz, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,61-6,89 (m, 3H), 8,18-8,69 (bs, 1H).
    • BEISPIEL 8 Natrium[(1-(1,benzodioxol-5-yl)-2-methylpropyl)thio]acetat
  • 3,99 ml 2 N wässrige Natriumhydroxidlösung wurden zu 2,14 g [(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-methyl-1-propyl)thio]essigsäure gegeben, um eine Lösung zu erhalten, worauf Ethanol zugegeben wurde. Die Mischung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Ether wurde zum erhaltenen Rückstand gegeben, um einen Niederschlag zu erzeugen. Dieser Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und getrocknet, um 2,2 g Titelverbindung als weisses Pulver zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 243 bis 250ºC (Zersetzung);
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 0,75 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,01 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,61-2,22 (m, 1H), 2,62 und 2,70 (ABq, J=13,5Hz, 2H), 3,63 (d, J=8,3Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,50-7,02 (m, 3H);
  • MS (FAB) m/z: 313 (MNa&supmin;).
    • BEISPIEL 9 [(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)pentyl)thio]essigsäure
  • 2,0 g Titelverbindung wurden als farbloses Öl aus 2 g 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-pentanol gemäss dem Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,70-0,98 (m, 3H), 1,04-1,54 (m, 4H), 1,60-2,02 (m, 2H), 2,90 und 3,02 (ABq, J=14,4Hz, 2H), 3,88 (t, J=7Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,62-6,90 (m, 3H), 6,62-7,34 (bs, 1H).
    • BEISPIEL 10 Natrium[(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)pentyl)thio]acetat
  • 1,9 g Titelverbindung wurden aus 2,0 g [(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)- pentyl)thio]essigsäure als weisses Pulver gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 8 hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 232 bis 242ºC (Zersetzung);
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 0,62-0,80 (m, 3H), 0,94-1,38 (m, 4H), 1,54-1,88 (m, 2H), 2,67 und 2,75 (ABq, J=13,3Hz, 2H), 3,83 (t, J=7,0Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,60-6,90 (m, 3H);
  • MS (FAB) m/z: 327 (MNa&supmin;).
    • BEISPIEL 11 [(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-methylpropyl)thio]essigsäure
  • 50 ml Benzol, 1,29 g Mercaptoessigsäure und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wurden zu 2,27 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)- 2-butanol (rohes Öl) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 11 Stunden lang erhitzt und dann abgekühlt worauf Benzol zugegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde mit Wasser gewaschen, worauf 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben wurde. Die alkalische Schicht wurde abgetrennt, mit Ethylacetat gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mit Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform) gereinigt, um 1,11 g Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,82 (d, J=7,2Hz, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,7-2,1 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,65 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,82 (dd, J=7,9Hz und 1,8Hz, 1H), 6,96 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,4-8,6 (br, 1H).
    • BEISPIEL 12 Natrium[(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-methylpropyl)thio]acetat
  • 1,00 g Titelverbindung wurden aus 1,04 g [(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)- methylpropyl)thio]essigsäure als weisses Pulver gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 8 erhalten.
  • Schmelzpunkt: > 280ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 0,72 (bt, J=7,2Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,6-2,1 (m, 2H), 2,70 (ABq, J=13,3Hz, Delta ny = 20,5), 5,97 (s, 2H), 6,5-7,1 (m, 3H);
  • MS (FAB) m/z: 313 (MNa&supmin;), 291 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 13 [[1-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-phenyl)ethyl]thio]essigsäure
  • 5,5 g Titelverbindung wurden aus 5,0 g (1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2- phenyl)ethan-1-ol als farblose Nadeln gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 99 bis 100ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,92 und 3,04 (ABq, J=14,4Hz, 2H), 2,88-3,36 (m, 2H), 4,20 (t, J=7,2Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,48-6,76 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,88-7,36 (m, 5H), 9,50-10,00 (br, 1H).
    • BEISPIEL 14 Natrium[[1-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-phenyl)ethyl]thio]acetat
  • 1,7 g Titelverbindung wurden aus 2,0 g [[1-(1-(1,3-Benzodioxol-5- yl)-2-phenyl)ethyl]thio]essigsäure als weisses Pulver gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 8 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 201 bis 215ºC (Zerstzung);
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 2,71 und 2,79 (ABq, J=13,9Hz, 2H), 3,00 (dd, J=9,2Hz und 13,7Hz, 1H), 3,12 (dd, J=6,2Hz und 13,9Hz, 1H), 4,19 (dd, J=6,2Hz und 9,5Hz, 1H), 5,95 (m, 2H), 6,64 (dd, J=1,5Hz und 8,1Hz, 1H), 6,72 (d, J=7,7Hz, 1H), 6,865 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,08-7,19 (m, 5H);
  • MS (FAB) m/z: 339 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 15 [(1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)butyl)thio]essigsäure
  • Eine Lösung von 5,0 g (6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)carboxaldehyd in 20 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur zu einem Grignard-Reagens getropft, hergestellt aus 0,86 g Magnesiumband, 10 ml Tetrahydrofuran und 4,4 g 1-Brompropan. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, worauf eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. 5,6 g (6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)butan-1-ol wurden erhalten.
  • Schmelzpunkt: 65,5 bis 66,5ºC (Isopropylether/Petrolether)
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,92 (m, 3H), 1,16-1,80 (m, 5H), 2,21 (s, 3H), 4,83 (m, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,92 (s, 1H).
  • Dieses Produkt wurde in der folgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Eine Lösung von 5,6 g (6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)butan-1-ol, 4,8 g Mercaptoessigsäure und einer katalytischen Menge D-10-Kampfersulfonsäure in 60 ml Benzol wurde unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt, worauf Ethylacetat zugegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde mit Wasser gewaschen und mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule chromatografiert und mit Chloroform eluiert, um farblose Kristalle zu erhalten. Diese Kristalle wurden aus Isopropylether/Hexan umkristallisiert, um 4,1 g Titelverbindung als farblose prismatische Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 77,5 bis 78ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,88 (m, 3H), 1,10-1,50 (m, 2H), 1,60-1,90 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,89 und 3,05 (ABq, J=16Hz, 2H), 4,26 (t, J=7Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,89 (s, 1H).
    • BEISPIEL 16 Natrium[(1-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)butyl)thio]acetat
  • 3,2 g Titelverbindung wurden aus 3,0 g [(1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)butyl)thio]essigsäure als weisses Pulver gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 8 hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 233 bis 236ºC (Zersetzung);
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 0,82 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,12-1,27 (m, 2H), 1,58-1,68 (m, 1H), 1,70-1,79 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,67 und 2,71 (ABq, J=13,9Hz, 2H), 4,15 (dd, J=6,2Hz und 8,8Hz, 1H), 5,93 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,87 (s, 1H);
  • MS (FAB) m/z: 327 (MNa&supmin;), 305 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 17 [((6-Isopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)thio]essigsäure
  • Eine Suspension von 3,3 g 5-Chlormethyl-6-isopropyl-1,3-benzodioxol (rohes Öl) in 10 ml Ethanol wurde zu einer flüssigen Mischung aus 2,1 g Mercaptoessigsäure, 3 g Natriumhydroxid, 25 ml Ethanol und 25 ml Wasser gegeben, um die Reaktion bei 80ºC 40 Minuten lang durchzuführen. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt worauf Wasser zugegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat gewaschen. Konzentrierte Salzsäure wurde zur Mischung zugegeben, um die wässrige Schicht anzusäuern, worauf mit Chloroform extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie gereinigt, um 2,45 g Titelverbindung als farblose prismatische Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 83 bis 84ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,21 (d, J=7,2Hz, 6H), 3,16 (s, 2H), 3,18 (sept. J=7,2Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,6-8,0 (br. 1H).
    • BEISPIEL 18 Natrium[((6-isopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)thio]acetat
  • 2,01 g Titelverbindung wurden aus 2,03 g [((6-Isopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)thio]essigsäure als weisses Pulver gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 8 hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 213 bis 215ºC (Zersetzung);
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,13 (d, J=6,8Hz, 6H), 2,87 (s, 2H), 3,20 (sept. J=6,8Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,76 (s, 1H);
  • MS (FAB) m/z: 313 (MNa&supmin;) 291 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 19 [(alpha-(6-Isopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)benzyl)thio]essigsäure
  • 1,2 g alpha-(6-Isopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)benzylalkohol wurden in 10 ml Benzol gelöst, worauf 490 mg Mercaptoessigsäure und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugegeben wurden. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt und dann abgekühlt, worauf Benzol zugegeben wurde. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, worauf eine 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben wurde. Die alkalische Schicht wurde abgetrennt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Chloroform = 3:7) gereinigt, um 1,42 g Titelverbindung als farblose prismatische Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 113,5 bis 114,5ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,05 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,22 (d, J=7,2Hz, 3H), 3,10 (s, 2H), 3,28 (m, 1H), 5,73 (s, 1H) 5,7-6,0 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,05-7,60 (m, 5H).
    • BEISPIEL 20 Natrium[(alpha-(6-isopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)benzyl)thio]acetat
  • 1,21 g Titelverbindung wurden aus 1,28 g [(alpha-(6-Isopropyl-1-3- benzodioxol-5-yl)benzyl)thio]essigsäure als weisses Pulver gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 8 hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 199 bis 203ºC (Zersetzung);
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 0,93 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,14 (d, J=6,8Hz, 3H), 2,78 (s, 2H), 3,0-3,7 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,8-6,05 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05-7,45 (m, 5H);
  • MS (FAB) m/z: 389 (MNa&supmin;).
    • BEISPIEL 21 [((6-Benzyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)thio]essigsäure
  • 0,93 g Titelverbindung wurden aus 3,5 g 6-Benzyl-5-chlormethyl-1-3- benzodioxol als farblose Kristalle gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 17 hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 99,5 bis 100,5ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 3,10 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,92-7,35 (m, 5H), 8,00-8,80 (br, 1H).
    • BEISPIEL 22 Natrium [((6-benzyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)thio]acetat
  • 0,95 g Titelverbindung wurden aus 0,93 g [((6-Benzyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)thio]essigsäure als weisses Pulver gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 8 hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 195 bis 205ºC (Zersetzung);
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 2,86 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,00 (s 2H), 5,94 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,16-7,18 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 2H);
  • MS (FAB) m/z: 339 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 23 [(2-(6-Isopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure
  • 2,41 g 2-(6-Isopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, worauf 3,51 g Triethylamin zugegeben wurden. 3,31 g Methansulfonylchlorid wurden zu der erhaltenen Mischung bei -10ºC getropft. Die erhaltene Mischung wurde bei -10ºC 10 Minuten lang gerührt, worauf Eis/Wasser zugegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt um das Methansulfonatderivat als rohes Öl zu erhalten.
  • Eine Lösung dieses Derivates in 15 ml Ethanol wurde zu einer Mischung aus 1,60 g Mercaptoessigsäure, 2,3 g Natriumhydroxid, 15 ml Ethanol und 15 ml Wasser getropft. Die erhaltene Mischung wurde bei 80 bis 90ºC 2 Stunden lang gerührt und eingeengt, worauf Wasser zugegeben wurde. Die Mischung wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform) gereinigt, um 2,72 g Titelverbindung als farblose prismatische Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 75,5 bis 76ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,18 (d, J=7,2Hz, 6H), 2,81 (bs, 4H), 3,04 (sept. J=7,2Hz, 1H), 3,24 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 8,1-9,0 (br, 1H).
    • BEISPIEL 24 Natrium[(2-(6-isopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]acetat
  • 2,45 g Titelverbindung wurden aus 2,36 g [(2-(6-Isopropyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure als weisses Pulver gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 8 hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 213 bis 215ºC (Zersetzung);
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,12 (d, J=6,8Hz, 6H), 2,45-2,85 (m, 4H), 2,96 (s, 2H), 3,04 (sept. J=6,8Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,74 (s, 1H);
  • MS (FAB) m/z: 327 (MNa&supmin;), 305 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 25 [(2-(6-Benzyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure
  • 0,93 g Titelverbindung wurden aus 1,4 g 2-(6-Benzyl-1,3-benzodioxol- 5-yl)ethanol als farbloses durchsichtiges Öl gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 23 hergestellt.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 2,44-2,96 (m, 4H), 3,14 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,76-7,36 (m, 5H).
    • BEISPIEL 26 Natrium[(2-(6-benzyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]acetat
  • 1,0 g Titelverbindung wurden aus 0,93 g [(2-(6-Benzyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure als weisses Pulver gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 8 hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 185 bis 205ºC (Zersetzung);
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 2,50-2,54 (m, 2H), 2,66-2,70 (m, 2H), 2,89 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,12-7,18 (m, 3H), 7,25-7,28 (m, 2H);
  • MS (FAB) m/z: 353 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 27 [(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-methylethyl)thio]acetamid
  • 500 mg [(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-methylethyl)thio]essigsäure wurden in 10 ml Benzol gelöst worauf 0,79 ml Thionylchlorid zugegeben wurden. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. 3,5 ml Tetrahydrofuran wurden zum Rückstand gegeben. Die erhaltene Mischung wurde zu 30 ml wässrigem Ammoniak getropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan = 4:6) gereinigt, um 240 mg Titelverbindung als farblose Nadeln zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 70 bis 71,5ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,67 (s, 6H), 2,95 (s, 2H), 5,2-5,7 (bs, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,2-6,7 (bs, 1H), 6,68 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,87 (dd, J=7,9Hz und 1,8Hz, 1H), 6,99 (d, J=1,8Hz, 1H);
  • MS (FAB) m/z: 507 (2MH&supmin;), 254 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 28 N-Methyl-[(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)butyl)thio]acetamid
  • 2,5 g Titelverbindung wurden aus 2,7 g [(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)- butyl)thio]essigsäure unter Verwendung einer 40 %-igen wässrigen Methylaminlösung als farbloses Öl gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 27 hergestellt.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,87 (m, 3H), 1,10-1,50 (m, 2H), 1,67-1,93 (m, 2H), 2,72 (d, J=5Hz, 3H), 3,00 (s, 2H), 3,62 (t, J=7Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 6,50-6,73 (m, 3H), 6,58 (m, 1H);
  • MS m/z: 281 (M&supmin;).
    • BEISPIEL 29 [(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)butyl)thio]acetamid
  • 1,8 g Titelverbindung wurden als weisses Pulver aus 2,7 g [(1-(1,3- Benzodioxol-5-yl)butyl)thio]essigsäure gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 27 hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 91 bis 92ºC (Ethylacetat/Isopropylether);
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,88 (m, 3H), 1,11-1,50 (m, 2H), 1,68-1,94 (m, 2H), 2,93 und 3,02 (ABq, J=17Hz, 2H), 3,68 (t, J=7Hz, 1H), 5,46 (brs, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,45 (brs, 1H), 6,52-6,75 (m, 3H);
  • MS m/z: 267 (M&supmin;).
    • BEISPIEL 30 [(1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]acetamid
  • 1,5 g Titelverbindung wurden als weisses Pulver aus 2,6 g [(1-(6- Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 27 hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 121 bis 122ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,53 (d, J=7Hz, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,93 und 3,05 (ABq, J=16Hz, 2H), 4,21 (q, J=7Hz, 1H), 5,68 (brs, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,50 (brs, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,87 (s, 1H);
  • MS m/z: 253 (M&supmin;).
    • BEISPIEL 31 [(2-(6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]acetamid
  • 1,1 g Titelverbindung wurden als farblose Kristalle aus 2,0 g [(2- (6-Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 27 hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 98 bis 99ºC;
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,10 (t, J=7,5Hz, 3H), 2,49-2,54 (m, 2H), 2,68-2,77 (m, 4H), 3,11 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,43 (s, 1H);
  • MS (FD) m/z: 267 (MH&supmin;).
    • BEISPIEL 32 N,N-Dimethyl-[(1-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]acetamid
  • 2,6 g [(1-(6-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure wurden in 20 ml Benzol gelöst worauf 1,4 ml Thionylchlorid zugegeben wurden. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt und im Vakuum eingeengt, um das Säurechloridderivat als braunes Öl zu erhalten.
  • Getrennt davon wurden 2,0 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser gelöst. Dimethylamin-hydrochlorid wurde zur Lösung unter Kühlung mit Eis gegeben. Das obige Derivat wurde zur erhaltenen Mischung getropft. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, worauf Wasser zugegeben wurde. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan = 5:95) gereinigt, um 2,1 g Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 1,53 (d, J=7Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,08 und 3,19 (ABq, J=14Hz, 2H), 4,34 (q, J=7Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,94 (s, 1H);
  • MS m/z: 281 (M&supmin;).
    • BEISPIEL 33 N,N-Diethyl-[(2-(6-ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]acetamid
  • 2,1 g Titelverbindung wurden als blassgelbes Öl aus 2,0 g [(2-(6- Ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)thio]essigsäure unter Verwendung von 2,7 g Diethylamin gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 32 hergestellt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 1,01 (t, J=7,1Hz, 3H), 1,10 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,12 (t, J=7,1Hz, 3H), 2,52 (q, J=7,3Hz, 2H), 2,68-2,78 (m, 4H), 3,25 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,33 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,39 (s 2H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,76 (s, 1H);
  • MS (FD) m/z: 323 (M±).
    • BEISPIEL 34 N-[2-[((1,3-Benzodioxol-5-yl)butyl)thio]-1-oxoethyl]aminoessigsäure
  • 1,4 g [((1,3-Benzodioxol-5-yl)butyl)thio]essigsäure wurden in 10 ml Benzol gelöst, worauf 0,8 ml Thionylchlorid zugegeben wurden. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 1,5 Stunden lang erhitzt und im Vakuum eingeengt, um einen Rückstand zu erhalten. Getrennt davon wurden 0,43 g Natriumhydroxid in 4 ml Wasser gelöst, worauf 0,8 g Glycin zugegeben wurden, um eine Mischung zu erhalten. Der obige Rückstand wurde in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran aufgelöst. Diese Lösung wurde zur obigen Mischung unter Kühlung mit Eis/Wasser getropft. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, worauf Wasser zugegeben wurde. Die Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Auf diese Weise wurde ein braunes Öl erhalten. Dieses Öl wurde aus Isopropylether kristallisiert, um 1,0 g Titelverbindung als hellbraune Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 95 bis 96ºC;
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) delta: 0,87 (m, 3H), 1,10-1,50 (m, 2H), 1,68-1,93 (m, 2H), 3,02 und 3,07 (ABq J=17Hz, 2H), 3,76 (t, J=7Hz, 1H), 3,99 (t, J=5Hz, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,63-6,75 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,49 (brs, 1H).
    • BEISPIEL 35 Natrium-N-[2-[((1,3-benzodioxol-5-yl)butyl)thio]-1-oxoethyl]aminoacetat
  • 0,5 g Titelverbindung wurden als weisses Pulver aus 0,5 g N-[2- ((1,3-Benzodioxol-5-yl)butyl)thio]-1-oxoethyl]aminoessigsäure gemäss demselben Verfahren wie in Beispiel 8 hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 264 bis 270ºC (Zersetzung);
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) delta: 0,82 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,11-1,28 (m, 2H), 1,67-1,80 (m, 2H), 2,80 und 3,03 (ABq, J=15,0Hz, 2H), 3,25 (d, J=4,0Hz, 2H), 3,91 (dd, J=6,6Hz und 8,8Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,73 (dd, J=1,5Hz und 7,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,7Hz, 1H), 6,87 (d, J=1,5Hz, 1H), 7,44 (brs, 1H);
  • MS (FAB) m/z: 370 (MNa&supmin;), 348 (MH&supmin;).

Claims (31)

1. Benzodioxolderivat der Formel (I) und pharmakologisch verträgliches Salz davon:
worin T, U, V und W jeweils gemäss der nachfolgend angegebenen jeweiligen sechs Gruppen (a) bis (f) definiert sind:
(a) T ist Wassertoff, U ist Wasserstoff, V ist R³ und W ist
worin R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe, ausgewählt aus Benzyl und Phenethyl, oder eine Heteroarylalkylgruppe darstellen, worin der Heteroring ein 5- oder 6-gliedriger Ring mit Stickstoff oder Furan ist, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-, Aralkyl- oder Heteroarylalkylgruppe, worin Aralkyl und Heteroarylalkyl dieselbe Bedeutung wie in R¹ und R² haben, und R&sup4;
TEXT FEHLT
oder worin R² und R³ zusammen einen mindestens 4-gliedrigen Ring bilden können, und worin X eine Gruppe der Formel darstellt:
-S-, - - oder
mit der Massgabe, dass R¹ eine Alkyl-, Aralkyl- oder Heteroarylalkylgruppe mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen ist, wenn X eine -S-Gruppe und R³ und R² jeweils ein Wasserstoffatom sind;
(b) T ist Wasserstoff, U ist Wasserstoff, V ist Wasserstoff und W ist
-(CH&sub2;)&sub2;-X-R
worin X eine Gruppe der Formel darstellt:
-S-, - - oder
und R darstellt:
(1) ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe,
(2) eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n-COOR¹, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellen,
(3) eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n-OR², worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R² ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Acylgruppe einer organischen Säure darstellen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend eine aliphatische, carbozyklische und heterozyklische Carboxylsäure,
(4) eine Gruppe der Formel
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R³ und R&sup4;, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Carboxymethylgruppe darstellen,
(5) eine Gruppe der Formel
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R&sup5; und R&sup6;, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellen,
(6) eine Gruppe der Formel
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellen,
(7) eine Gruppe der oben unter (2) gezeigten Formel, worin aber eines oder mehrere der Kohlenstoffatome der Alkylenkette mit n Kohlenstoffatomen anstatt eines Wasserstoffatoms verbunden sind mit einer Niedrigalkylgruppe oder einer Gruppe der Formel -COOR&sup8;, worin R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt,
(8) eine Gruppe der oben unter (3) gezeigten Formel, worin aber eines oder mehrere Kohlenstoffatome der Alkylenkette mit n Kohlenstoffatomen anstatt eines Wasserstoffatoms verbunden sind mit einer Hydroxylgruppe, oder
(9) eine Gruppe der Formel
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und m die Zahl 3 oder 4 darstellen,
mit der Massgabe, dass, wenn X eine Gruppe der Formel -S- und R eine Niedrigalkylgruppe darstellen, die Niedrigalkylgruppe keine Methylgruppe sein kann, und mit der Massgabe, dass, falls R eine Niedrigalkylgruppe ist, X dann nicht
- -
ist;
(c) T ist Wasserstoff, U ist Wasserstoff, V ist R¹ und W ist
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxy-Niedrigalkylgruppe, R² ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellen, oder worin R¹ und R² oder R¹ und R³ zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, mit der Massgabe, dass alle Reste R¹, R² und R³ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sein können;
(d) T ist R&sup4;, U ist R&sup5;, V ist R³ und W ist
worin R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)nCOOH darstellen, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt,
R&sup4; und R&sup5; gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe,
X eine Gruppe der Formel
-S-, - - oder
A eine Niedrigalkylgruppe, eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n'-Het, worin n' eine ganze Zahl von 1 bis 3 und Het einen substituierten oder unsubstituierten heterozyklischen Ring, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol und Isothiazol, eine Gruppe der Formel
-CH&sub2;- -COOH, eine Gruppe der Formel - -COOH, eine Gruppe der Formel
darstellen, worin R&sup6; und R&sup7; gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-CN, eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- -R&sup8; darstellen, worin R&sup8; eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel
darstellt, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R&sup9; und R¹&sup0;, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils eine Niedrigalkylgruppe darstellen,
mit der Massgabe, dass, falls sowohl R&sup4; als auch R&sup5; Wasserstoff und R³ Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe sind, X dann nicht
- -
ist;
(e) T ist Wasserstoff, U ist Wasserstoff, V ist Wasserstoff und W ist
worin X eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;oder
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und
Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Hydoxyl-, Carboxyl-, Arylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe aus Phenyl, Tolyl, Xylyl, Biphenyl, Naphthyl und 1,3-Benzodioxolyl, oder eine Heteroarylcarboxyloxygruppe, abgeleitet von einem stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigen Ring oder Furan, sind; und
(f) T ist Wasserstoff, U ist Wasserstoff, V ist R³ und W ist
worin R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-, Aryl-, ausgewählt aus der Gruppe aus Phenyl, Tolyl und Naphthyl, oder eine Arylalkylgruppe, abgeleitet von Phenyl, Tolyl und Naphthyl,
n die Zahl 0 oder 1,
Y eine Gruppe der Formel -COOH oder
(worin R&sup4; und R&sup5; gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- oder Carboxymethylgruppe darstellen) und
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- oder Arylalkylgruppe, abgeleitet von Phenyl, Tolyl und Naphthyl, darstellen,
und worin eine Niedrigalkylgruppe in den obigen Resten der Gruppen (a) bis (f) eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
2. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (a) definiert ist, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
3. Benzodiozolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe von (a) definiert und X -S- sind, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
4. Benzodioxolderivat gemäss Anspuch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (a) definiert und X -SO- sind, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
5. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (a) definiert und X -SO&sub2;- sind, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
6. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (a) definiert, X -S-, R³ Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe und R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe sind, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
7. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (a) definiert, X -S-, R³ Wasserstoff und R¹ und R² jeweils Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe sind, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
8. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (b) definiert ist, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
9. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (b) definiert und X -S- sind, sowie ein pharmakologisch verträglches Salz davon.
10. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (b) definiert, X -S- und R -(CH&sub2;)n-COOR¹ sind, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R¹ Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe sind, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
11. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (b) definiert, -S- und R -CH&sub2;-COOH sind, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
12. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (b) definiert, X -S- und R -(CH&sub2;)nCH(NH&sub2;)-COOR&sup7; sind, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
13. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (b) definiert, X -S- und R -(CH&sub2;)n-CH(NH&sub2;)-COOH sind, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
14. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (a) oder (f) definiert und R³ Wasserstoff sind, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
15. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (a) oder (f) definiert und R³ eine Niedrigalkylgruppe sind, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
16. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (a) oder (f) definiert und R³ eine Arylalkylgruppe sind, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
17. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (c) definiert ist, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
18. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (d) definiert ist, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
19. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (e) definiert ist, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
20. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (f) definiert ist, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
21. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (a), X -S- und R³ Wasserstoff sind, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
22. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin in der Formel (I) T, U und V jeweils Wasserstoff und W -CH(n-C&sub3;H&sub7;)-S-CH&sub2;COOH sind, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
23. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 22, worin das Salz ein Natriumsalz ist.
24. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin in der Formel (I) T, U und V jeweils Wasserstoff und W -C(CH&sub3;)&sub2;-S-CH&sub2;COOH sind, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
25. Benzodiozolderivat gemäss Anspruch 1, worin die Formel (I) mit der Gruppe (a) definiert, R³ eine Niedrigalkylgruppe, R¹ Wasserstoff und R² eine Niedrigalkylgruppe sind, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
26. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 1, worin in der Formel (I) T, U und V jeweils Wasserstoff und W -(CH&sub2;)&sub2;-S-CH&sub2;COOH sind, sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
27. Benzodioxolderivat gemäss Anspruch 26, worin das Salz ein Natriumsalz ist.
28. Benzodioxolderivat gemass jedem vorhergehenden Anspruch zur Verwendung als Medikament.
29. Benzodioxolderivat gemass jedem vorhergehenden Anspruch zur Verwendung in der Behandlung von Leberleiden.
30. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Benzodioxolderivat gemäss jedem Anspruch 1 bis 27 oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, sowie einen pharmakologisch verträglichen Träger.
31. Verwendung eines Benzodioxolderivates gemäss jedem Anspruch 1 bis 27 zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Leberleiden.
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