PT96550A

PT96550A - Processo para a libertacao percutanea de ibuprofeno utilizando gel hidro-alcoolico

Info

Publication number: PT96550A
Application number: PT96550A
Authority: PT
Inventors: Stephen J Wisniewski; Mark Gemborys
Original assignee: Mcneil Ppc Inc
Priority date: 1990-01-24
Filing date: 1991-01-23
Publication date: 1991-10-15
Also published as: US5093133A; AU6991991A; EP0439344A2; KR910014117A; GR910100027A; JPH04210914A; EP0439344A3; AU632655B2; CA2033499C; IE910232A1; CA2033499A1; NZ236797A; GR1001025B; ZA91504B

Description

Descrição da patente de invenção de MoNeil-PPC, Inc., norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Van Liew Ave., Millttown, NJ 08850, Estados Unidos da América, (inventores: Stephen J. Wisniewski e Mark Gemborys, residentes nos E.U.A.), para "PROCESSO PARA LIBERTAÇÃO PERCUTAEEA DE IBUPROPEIO UTILIZANDO GEL HIDRO-ALCO (5LIC 0"

Descrição A presente invenção refere-se a um método para a libertação tópica do fármaco iluprofeno através da pele para tratar estados nas articulações ou tecidos macios sob a pele (por exemplo, inflamações e/ou dores),

Mais particularmente, a invenção refere-se a um sistema de libertação percutânea em que o ibuprofeno, de preferência, como o enantiomero S essenoialmente puro é incorporado num gel bidro-alcoolico de pH 3,5 a 6,0 e à composição de gel de ibuprofeno.

Estado anterior da técnica 0 ibuprofeno é um fármaco não es-teróide, anti inflamatório (NSAID) bem conhecido possuindo 1

propriedades analgésicas. E administrado prineipalmente por via oral mas pode ser também administrado por via tépioa. 0 ibuprofeno tem sido vendido na forma de um creme em vários países estrangeiros, por exemplo, como "Dolgit" na Alemanha e "Brufen" em Portugal. Estes cremes ibuprofe-no são para aplicação tópica de tal forma que se liberta de uma forma percutânea através da pele para aotuar sob a pele. 0 creme de ibuprofeno e, contudo, um sistema de libertação deficiente, e a quantidade de ibuprofeno que realmente penetra a pele é muito pequeno. A Patente lorte Americana 418500 intitulada "Topical Anti-Inflamatory Drug Therapy" descreve um método de tratamento tópico de um estado inflamatório da pele constituído pela aplicação à área afectada de um agente não esteróide, anti-inflamatório e, ooncorrentemente, um cortico-esteróide anti-inflamatório topicamente activo, os quais se aplicam num veículo tópico farmaceuticamente aceitável seleccionado do grupo constituído por cremes, geles, unguentos, pós, aerossóis e soluçães adequadas para administração tópica. Esta patente não indica um veículo que seja mais eficaz do que qualquer outro.

Kyuki et al., "Anti-Inflamaatory Effect of Diclofenac-Sodium Ointment (Gream) in Topical Application" Japão J. Pharmacol. 53, 121-152 (1985) descreve o efeito anti-inflamatorio de um diclofenaco-sodio. Prepararam-se os unguentos com três tipos de bases: bases litofíliças, emulsães (creme) e gel e compararam-se os seus efeitos anti-inflamatórios. A base de creme foi referida por Kyaki et al. como possuindo um efeito mais potente. 0 pedido de Patente Europeu 0151953 de Beecham G-roup saído em 17 de Janeiro de 1985, publicado em 21 de ^unho, 1985 intitulado "Sopical Drug Release System" descreve nas página 10 e 11 um sistema de gel de iduprc feno CARBOPOL contendo ibuprofeno, propileno-glicol, água, OARBOPOL 949 (polímero de ácido poli-acrílico) e di-iso- - 2 -

propanolamina, como um exemplo ilustrativo de uma composição farmacêutica para absorção pertucanea, por aplicação tópl ca efectuada èm duas fases líquidas 4ontendo o fármaoo, que são misturadas in situ antes de se utilizarem para formar um gel contendo um fármaoo sobresaturado. 0 pedido EPO descreve um sistema de gel não alcodlico para a libertação de ibuprofeno por via tópica. Descobriu-se, inesperadamente, que os geles de ibuprofeno hidro-alcoólicos, da presente invenção, a pH de 3,5 a 6,0 eram mais eficazes para a liberta' ção do ibuprofeno através da pele de um mamífero do que os geles de ibuprofeno não alcoólicos, como descrito no pedido de Patente Europeu Beecheam ou que os geles a pH superiores de Kishi et al. A Patente forte Americana ns 4533546 intitulada "Anti-Inflamaatory Analgesic G-elled Ointments" de Kisbl et al. descreve FSAID, por exemplo, geles hidro--alcoólicos contendo ibuprofeno possuindo um pH compreendido entre 7·0 e 9.0. 0 unguento gel inclui um composto anti-in-flamatório ácido fenil-acético, um polímero carboxívinilo. uma amina orgânica solúvel em água, por exemplo, tri-etanol--amina e agua em que a quantidade de amina orgânica é tal que o unguento gel possui um pH compreendido entre 7>0 e 9,0, e, de preferência, entre 7,3 e 7,8. 0 ácido ibuprofeno-(+)-2-(p-isobutil--fenil)propiónico e uma mistura racémica de enantiómeros "S" e "R". E reconhecido na especialidade que a forma "S" é o componente activo de ibuprofeno in vitro mas acredita-se que in vivo a mistura racémica e de potência essencialmente equivalente devido à conversão metabólica de "R" a "S" pelo corpo. Vâr, por exemplo, Adams et al., Ourrent Medicai Research and Opinion, "The Optical Isomers of Ibuprofen",

Vol. 3, H2 8 página 552 (1975) e J. Pharm. Pharmao.. "Pharmacological Differences Between the Optical Isomer of Ibuprofen: Evidence for Metabolic Oonversion of the (-) Isomer", Vol. 28 página 256 (1976); lee et al., Br. J. Olin. - 3 -

Pharmao., "Stereoseleetive Disposition of Ibuprofen Enatiomers in Man" Vol. 19, páginas 669-674 (1985)> e Williams et al., 1985 Birkhauser Verlay, Basel "Stereoselec-tive Disposition Basis for Variability in Response to NSAIB’s" páginas 119-126. Descobriu-se contudo que a aplicação tópica do enantiómero S essencialmente puro de ibupro-feno aplicado topicamente proporciona maior actividade analgésica e anti-inflamatória ao local terapêutico sem depender da con/ersão metabólica do enantiómero R inaotivo.

Resumo da ifivencão E, assim, um objectivo da presente invenção proporcionar um gel hidro-alcoólico de pH 3,5 a 6,0 que seja um veículo significativamente mais eficaz do que um creme, um gel não alcoólico ou hidro-alcoólico de pH superior a 7,0 para objèctivos de libertação percutânea de ibuprofeno através da pele.

Como uma forma de realização e, como totalmente aqui deecrito, a presente invenção proporciona uma composição de gel de ibuprofeno hidro-alcoólico com um pH compreendido entre 3,5 e 6,0. Mas formas de realização preferidas desta invenção, um gel hidro-alcoólico de ibuprofeno inclui, em peso do peso total do produto de gel, de 5 a 15$ de ibuprofeno; de 0 a 20$ de um solvente não volátil, de preferência, propileno-gliool; de 40 a 60$ de água; de 2,0 a 5,0$ de agentes de gelifioação; base suficiente para ajustar o pH a um valor compreendido entre 3,5 e 6,0; e água.

Mas formas de realização mais preferidas desta invenção o ibuprofeno está presente numa quantidade compreendida entre 5 e 10$; o álcool utilizado ê etanol ou álcool isopropílico; o agente de gelifioação utilizado e hidroxipropil-celulose ou polímero áoido poli-acrílico; a base utilizada é tri-etanol-amina; e o pH está compreendido entre aproximadamente 4,7 e 5,7. - 4 -

Noutras formas de realização desta invenção, a invenção inclui um método para a libertação do ibu-· profeno através da pele para tratar estados sob a pele o qual consiste em incorporação de ibuprofeno num veíoulo com um pH compreendido entre 3,5 e 6,0 e administração tópica do ibuprofeno à pele de um paciente, las formas de realização mais preferidas o método consiste na incorporação de ibupro-feno num gel Mdro-alooólioo; o afustamento do pH do gel entre 3,5 e 6,0j e a administração tópica do gel contendo o ibuprofeno à pele de um paciente.

Noutras formas de realização desta inven ção, o ibuprofeno utilizado na composição e métodos desta invenção é o enantiómero essencialmente puro de ibuprofeno (aqui "ibuprofeno-S". Esta invenção inclui também um método para proporcionar eficácia analgésica, anti-inflamatória, ou anelgésica e anti-inflamatória e velocidade de acção do ibuprofeno aumentadas o qual inclui o passo de administração tópica de ibuprofeno S essencialmente puro, à pele de um paciente.

Descrição resumida dos desenhos A Figura 1 representa um gráfico da quantidade total de ibuprofeno difundida através da pele de ratos sem pelo em função do tempo, para diferentes formulações de amostra do gel da invenção e exemplos comparativos. A figura 2 apresenta um gráfico da difusão do ibuprofeno em função do tempo de formulações de amostras de geles de acordo com esta invenção para vários pHs, A figura 3 representa um gráfico do efeito do pH na difusão do ibuprofeno através da pele de ratos sem pelo.

Descrição pormenorizada da invenção

Os geles hidro-alcoólicos de ibuprofeno utilizados no processo da presente invenção são geles transparentes, com capacidade de se espalharem, semi-sólidos, - 5 -

semelhantes a geleia. Estes geles são feitos de álcool e água, utilizando um agente de gelificação tal como, por exemplo, hidroxi-propil-celulose (HPC) (desponível de Hercules, Inc. oomo ILUGEL HE), polímero ácido poli-acrí-lico (PAA) (disponível de B.E. Goodrich Chemical Ool como CARBOPOL ou CARBOMER 934P), sendo o propileno-gliool o ingrediente opcional mais preferido. Uma quantidade eficaz de ibuprofeno e, de preferência, ibuprofeno S essencialmente puro e incorporado no gel. 0 ibuprofeno adequado, de acordo com esta invenção, inclui a mistura racémica convencionalmente utilizada que incorpora os enantidmeros S e E de ibuprofeno e, de preferência, o ibuprofeno S essencialmente puro. O ibuprofeno S essencialmente puro, para os objectivos desta especificação, significa, pelo menos, 90$ em peso de ibuprofeno S e 10$ ou menos, em peso, do enantidmero R de ibuprofeno, 0 enantidmero S é conhecido, como sendo o componente act-fvo (isto é, analgdsioo e anti-inflamatdrio nos mamíferos) da mistura racémica oonvencional de ibuprofeno, mas considera-se que a actividade in vivo da mistura e do ibuprofeno S essencialmente puro é essencialmente equivalente, ver, por exemplo, Adams et al., Ourr. Med. resp. Opin., 3, 552 (1975), e J. Pharm. Pharmaool·., 28, 256-257 (1976). Adams et al, acretidou que esta equivalência essencial de potência in vivo para a mistura racémica e formas S é devida à conversão metabdlica de R e S em mamíferos. A presente invenção verificou, como uma diferença de Adams et al., que a forma ibuprofeno S é mais potente de acção mais rápida em termos de actividade analgésica e anti-inflamatdria para aplicaçães tdpicas.

As formulaçães de gel hidro-aleodli-cas preferidas para utiilização num processo da presente invenção são como se segue: - 6 - t ϊ

5 - 15# 0 - 20# 40 - 60# aproximadamente 2,5# aproximadamente 4.0# q_.li, até 100 uma quantidade suficiente para ajustar o pH a 3.5--6

Ibuprofeno

Propileno-glicol Álcool USP (etanol-95#)

Agente de gelifi cação:

Hidroxipropil-Gelulose (HPO) (KLU0B1 HF) Z‘ou polímero ácido poli-acrílico) (PAA) (0ARB0P01 934P) n20

Base (por exemplo Irolamina I.P.) las formulaçães de gel hidro-aloodlico de Íbuprofeno adequadas na presente invenção, é possível utilizar quantidades menores ou maiores de íbuprofeno do que as atrás apresentadas, se desejado, por exemplo, podem utilizar-se quantidades pequenas como 1#, particularmente, se se utiliza o íbuprofeno S essencialmente puro mais activo, ou podem utilizar-se quantidades tão elevadas como 20# ou mais, se se desejar. Obtem-se os melhores resultados em termos de velocidade de libertação de íbuprofeno através da pele, utilizando uma quantidade preferida compreendida entre 5 e 15#, em peso, de Íbuprofeno ou íbuprofeno S essencialmente puro.

Be preferência, utiliza-se um solvente não volátil, por exemplo, propileno-glicol, nos geles da presente invenção, como um ingrediente opcional para melhorai as propriedades de aspersão e a estética do gel para, por exemplo, minimizar qualquer congelamento ou formação de bolas nu secagem do gel quando é esfregado na pele. - 7 -

Este ingrediente não é crítico no sentido que não parece alterar a velocidade de libertação de ibuprofeno através da pele. Pelas razães anteriores é um ingrediente preferido em quantidades de aproximadamente cinco porcento (5$). 0 propileno-glicol funciona também como um humectante dos geles hidro-alcoolicos desta invenção. Os substituintes para o propileno-glicol podem incluir, por exemplo, ésteres de propileno-glicol e glicerina.

Nos geles hidro-alcodlicos da presente invenção, é possível variar as quantidades de etanol utiliza dos além das quantidadades preferidas (40-60$) atrás especificadas. De preferência, a quantidade utilizada produz uma solução saturada ou quase saturada de ibuprofeno na preparação de gel final. A quantidade mínima de álcool aplicado e a quantidade necessária para dissolver apenas muito ligeiramente o ibuprofeno soldvel em água (particularmente a pH ácidos). Assim, utiliza-se, normalmente, mais álcool com uma quantidade maior de ibuprofeno do que com uma quantidade menor de ibuprofeno. Comercialmente, utiliza-se, muitas vezes, álcool desnaturado tal como, SDA-40 em vez do álcool USP (etanol), e pode utilizar-se aqui também. Embora o etanol seta o álcool preferido, podem também utilizar--se álcool isopropilico e outros álcoois farmaceuticamente aceitáveis, nesta invenção.

Yerifica-se também que se obtem bons resultados substituindo PAA, por exemplo, CAKBOPOL 934P por HPC, por exemplo, KLUCEL HP; como o agente de gelificação. Podem utilizar-se outros agentes de gelificação, alternativamente, nesta invenção, desde que sejam compatíveis com o sistema hidro-alcoélico, isto é, sejam slsceptíveis de formarem um gel com uma quantidade de álcool e água necessários para solubilidade o ibuprofeno. Gontudo, muitos dos agentes de gelificação conhecidos podem não formar geles, sob estas condições, neste sistema. 8

A quantidade exigida de agente de ge-lificação utilizado nesta invenção é uma quantidade necessária para obter o gel desejável. Se se utiliza muito agente de gelifioação o gel resultante será demasiado duro.

Assim, deve utilizar-se uma quantidade de agente de gelifioação tão pequena quanto a necessária para se obter a forma fisica do gel desejado, em geral, uma quantidade compreendida entre 2,0 e 5,0$, De preferência, esta quantidade é de aproximadamente 2,5$ com HPO, ou 4,0$ com PAA como o agente de gelifioação . Os geles resultantes desejáveis são transparentes, com capacidade de se espalharem e semi-sólidos semelhantes a geleia.

De preferência, os geles hidro-alcoóli-cos são para utilização no processo da presente invenção possuem uma viscosidade compreendida entre aproximadamente 150000 e aproximadamente 400000 centipoise (cp.s), mas é possível utilizar um intervalo maior de viscosidade. A formulação de gel deve comportar-se como um sólido para forças de corte iguais a 0 e ainda ser de espalhamento fácil, sob condiçSes de forças de corte fracas, tais como, quando se esfrega a formulação de gel na pele.

Verificou-se, surpreendentemente, que a velocidade de libertação percutânea do ibuprofeno depende do pH, de tal forma que o pH dos geles tem que ser ajusts.-do até níveis desejados, As velooidades óptimas de libertação percutânea correspondem a geles hidro-alooólicos com um pH compreendido entre 3,5 e 6,0 e, de preferência, 4,7 e 5,7. A Patente anteriormente discutida de Kishi et al. perceitua, contrariamente, que o gel hidro-alcoólico para libertação de NASAIDs incluindo ibuprofeno deve possuir um pH entre 7*0 e 9,0.

Muitos dos agentes de gelifioação utilizáveis de acordo com a presente invenção, são, geralmente, muito ácidos e, assim, baixam o pH para valores in- - 9 -

riores à gama desejável de 3,5 a 6,0. Ajusta-se, de preferên· cia, o pH por adição de tri-etanolamina (trolamina H,3?,), ou hidróxido de sódio ou qualquer outra "base ou agente de alcalinizaçao compatível, farmaeeuticamente aceitável. Os geles hidro-alcoólicos de ibuprofeno da presente invenção são adequados no intervalo do pH 3,5 a 6,0, sendo preferido o intervalo de pH de 4,5 a 5,7 para se obter a velocidade de libertação óptima, como demonstra nos exemplos da secção adiante.

Podem adicionar-se conservantes, tais como, metil-parabeno e propil-parabeno e outros conservantes farmaeeuticamente aceitáveis, aos geles para aumentar a actividade microbiana.

Podem adicionar-se as formulações básicas desta invenção, agentes emulsionantes, humectantes, anti-irritantes e outros exeipientes farmacêuticos, assim como, aromas. Verificou-se, ao ensaiar, a quantidade relativa de ibuprofeno susceptível de penetrar na pele, num ensaio de rato, que a quantidade de ibuprofeno libertada utilizando o gel hidro-alcoólico mais preferido da presente invenção e um pH compreendido entre 3,5 e 5,0, de preferência entre 4,7 e 5,7, é muito superior à quantidade libertada utilizando uma base de creme. Os geles da presente invenção são, assim, várias vezes mais eficazes do que uma base de creme para a libertação percutanea de ibuprofeno. A eficácia desta invenção é demonstrada nos exemplos da secção seguinte.

Esta invenção ó, em seguida, ilustrada pelos exemplos. Mo se podem considerar (os exemplos como limitantes do âmbito da presente invenção, mas sim para em conjunção com a descrição pormenorizada geral anterior, proporcionarem uma melhor compreensão da presente invenção e um esquema de um processo para a preparação das composições desta invenção. 10

Exemplos

Exemplo I : Gel íbuprofeno tópico, 10$ p/p.

Utilizou-se a formulação seguinte no exemplo e produziu-se um gel pelo procedimento que se segue A. Ingredientes g/lOQg ibuprofeno-S (S1PRA00R,II0.) 10.0 (aproximadamente 97$ p/p de isopro-feno-S essencialmente puro) Álcool USP 54.0

Propileno-Gliool USP (PG) 5.0 Água purificada USP 28.25

Metil-parabeno P 0.1

Propil-parabeno EB1 0.1

Trietanolamina (TROLAMIEA UF) 0.25

Hidroxipropil-celulose IP (HPO) 2.5 (EIUCEI HG)

Viscosidade aparente 1500-2500 cps) B. Direotrizes de fabrico 1. Dissolve-se o íbuprofeno ou o ibuprofeno S essencial[-mente puro no álcool, num recipiente de aço inoxidável adequado, com agitação suave. 2. Dissolve-se o propileno-glicol, o metil-parabeno e o propil-parabeno na solução de álcool-ibuprofeno. 3. Adiciona-se a água e trolamina e continua-se a mistura. - 11 -

4. Adiciona-se a hidroxipropil-celulose à solução e continua-se a mistura até formar um gel transparente (aproximadamente 4 horas). 5. Veda-se o recipiente e permite-se que as bolhas de ar saiam do gel. 6. Deita-se em tubo de alumínio de 30 gramas e vedam-se. 7. Obtem-se um gel hidro-alooólico de ibuprofeno a pH aparente de aproximadamente 5.1.

Exemplo II a VIII:

Seguindo o procedimento descrito no exemplo I, mas utilizando as formulaçães seguintes apresentadas como os seus ingredientes, obteve-se em cada caso um gel hidro-alcoélico possuindo um pH indicado.

Exemplo II

Utilizou-se a mesma formulação do exemplo I, com excepção de que se utilizou ibuprofeno racémico convencional em vez de ibuprofeno S essencialmente puro. 12

Exemplo III

Ibuprofeno (racémico) 5.0 Álcool USP 43.9 Metil-parabeno 0.1 Propil-parabeno 0.1 Propileno-Glicol 10.0 KLUOEI HE 2.5 Trieijanolamina 0.1 Água 38.3 pH:4,7

Exemplo IV pH:5.1

Ibuprofeno (racémico) 5.0 Álcool USP 44.2

Agua 37.9

Metil-parabeno 0.1

Propil-parabeno 0.1

Propileno-glicol 10.0 K1U0E1 HE 2.5

Irietanolamina 0.25

Exemplo V pH: 5.7

Ibuprofeno (racémico) 5.0 Álcool USP 43.9

Metil-parabeno 0.1

Propil-parabeno 0.1 Água 37.9

Propileno-glicol 10.0 K1UCEL HE 2.5

Irietanolamina 0.5 13 -

Exemplo VI

Ibuprofeno (raoémico) 5.0 Álcool USP 43.4 Metil-parabeno 0.1 Propil-parabeno 0.1 Agua 37.9 Propileno-gliool 10.0 KLUGBl HP 2.5 {Orietanoikamina 1.0 Exemplo Comparativo VII Ibuprofeno (racémico) 5.0 Aloool USP 42.9 Metil-parabeno 0.1 Propil-parabeno 0.1 Água 36.9 Propileno-gliool 10.0 KLUCEL HP 2.5 Trietanolamina 2.0 Exemplo Comparativo VIII Álcool USP 45.9 Ibuprofeno (racémioo) 5.0 Metil-parabeno 0.1 Propil-parabeno 0.1 Agua 42.4 K1UCBL HP 2.5 Trietanolamina 4.0 (pH:6.0 pH: 6.2 pH:7.3 - 14

Procedimento de ensaio utilizado

Ensaiaram-se as várias formulaçSes de ibuprofeno hidro-alcoolicas aqui referidas para o seu efeito relativo na libertação de ibuprofeno através da pele, no procedimento de ensaio de ratos, como se segue:

Refrigerou-se a pele, cortada, de fresco, da região abdominal de ratos sem pelo de 8 a 12 semanas de idade a 15°0 durante a noite. Removeu-se a pele e colooou-se numa osélula Pranz (Crown Glass) modificada com o lado dermal em contacto com um tampão fosfato a pH 7,4 + 0.1, a uma temperatura controlada por termostato a 57°C + 0.5. Colocou-se a formulação na camada da córnea. Ensaiaram--se as camadas de tampão fosfato para ibuprofeno em intervalos regulares utilizando cromatografia líquida de eleváda capacidade. Preparou-se um gráfico da quantidade total de ibuprofeno transportado através da pele em função do tempo, para identificar a formulação com a velocidade mínima de libertação percutânea.

Resultado do ensaio

Ensaiaram-se vários geles desta invenção (cujas formulaçães são apresentadas atrás nos exemplos) e da técnica anterior, de acordo com o procedimento do ensaio de rato, anterior. Os ensaios mediram a quantidade total de ibuprofeno (em miligramas) que se difunde através da pele do rato em vários intervalos de tempo, e fizeram-se gráficos dos resultados gráficos da figura 1 e àa figura 2 nos desenhos que acompanham esta invenção. A figura 1 representa um gráfico que compara a quantidade total do ibuprofeno difundido através da pele do rato, em vários intervalos de tempo entre a hora 0 e as 8 horas para cada uma seguintes seis formulaçães de amostras diferentes em que as amostras 1 a 4 correspondentes - 15 -

aos exemplos 9 a 12 foram preparadas de acordo com esta invenção e o procedimento do Exemplo I

Amostra do Ensaio M Ingredientes fo em peso 1. Ibuprofeno (triturado) 5.0 Álcool USP 50.0 Metil-parabeno 0.1 Propil-parabeno 0.1 Água 42.5 Klucel HE 2.5 2. Ibuprofeno (triturado) 5.0 Álcool USP 47.0 Metil-parabeno 0.1 Propil-parabeno 0.1 Água 40.5 Klucel HE 2.5 Propileno-glicol 5.0 3. Ibuprofeno (triturado) 10.0 Álcool USP 47.0 Metil-parabeno 0.1 Propil-parabeno 0.1 Água 35.5 Klucel HE 2.5 Ureia 5.0 Exemplo com-parativo ns IX XI

X - 16 -

4. Ibuprofeno (triturado) 10.0 211 Álcool USP 40.0

Propileno-glicol 5.0

Agua 59.0

Carbopol 934P 4.0

Trietanolamina 2.0

Composto A Creme BRUEEI COEIEIDO 10$ de ibuprofeno, (Bcn>ts Ltd., Itália e Portugal)

Composto B Creme D01GIT contendo 5$ de ibuprofeno, (Dolorgiet Pharmaceuticals, Alemanha),

Nota: Os valores apresentados são quantidades totais definidas em unidades de miligramas.

Como se pode ver, as amostras comparativas A e B, que representam os cremes de ibuprofeno da técnica anterior, são muito menos eficazes do que os geles desta invenção. A figura 2 representa um gráfico que compara seis formulaçães de gel, contendo todas 5$ de ibuprofeno, mas a pH diferentes, como se segue:

Exemplo de

Correspondente HS pH III 4.7 IV 5.1 V 5.7 VI 6.0

Comp. VII 6.2

Comp.VIII 7.3 - 17 -

Como se pode ver da figura 2, a amostra 5 que está fora do intervalo de pH preferido desta invenção e a amostra 6 oujo pH está fora do âmbito desta invenção são muito menos eficazes do que os geles que possuem um pH no intervalo reivindicado por esta invenção em termos de difusão através da pele. A figura 3 representa um gráfico da velocidade de difusão (mg/horas) de ibuprofeno através da pele de rato sem pelo com vários pHs como referido atrás para os exemplos III - comparativo VIII (isto é, pH entre 4,7 e 7.3). 0 âmbito da presente invenção não é limitado pela descrição, exemplos e utilizações aqui sugeridas e podem ser feitas modificações sem afastamento do espírito desta invenção. Por exemplo, podem adicionar-se outros medicamentos ou anti-irritantes tais como, salici-lato de metilo ou mentol ao gel hidro-alcodlico para proporcionar uma medicação combinada. Pode substituir-se o álcool por um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável que proporcione a função equivalente de solubilização do ibuprofeno. Além disso, os geles farmacêuticos desta invenção podem utilizar-se como ingredientes não medicamentosos incluindo ingredientes Gosméticos ou nutrientes, tais como, vitaminas ou minerais. A aplicação das composições e o método da presente invenção para utilizações médicas e farmacêuticas pode efectuar-se por quaisquer dos métodos e técnicas clinicas, médicas e farmacêuticas como presente ou prospec-tivamente conhecido pelos especialiãlistas. E. assim, de considerar que a presente invenção cobre as modificações e variações desta invenção desde que elas estejam dentro do âmbito das reivindicações em apendice e seus (equivalentes. 18 -

Claims

ΒΕΙ ΥΙ3Π)Ι Ο AQ ÕES - ϋ - Processo para a libertação de ibuprofeno através da pele para tratar inflamação ou dor sob a pele caracterizado por: se incorporar uma quantidade eficaz anti-inflama$ória ou analgésica de ibuprofeno num gel h.idro-alcoélico$ se ajustar o pH do gel para valores compreendidos entre 3,5 e 6,0; e se administrar topicamente o gel que contém ibuprofeno à pele do paciente. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o gel iiidro-alcoólico de ibuprofeno administrado possuir a seguinte .^formulação em percentagem em peso do peso total do gel; cerca de 5 a 15$ de ibuprofen cerca de 0 a 20$ de um solvente não volátil; cerca die 40 a 60$ de álcool; cerca de 2,0 a 5,0$ de um agente gelifioante; base suficiente para ajustar o pH entre 3,5 e 6; e água para perfazer 100$. - 3 § - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o álcool ser o etanol. 19 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o agente gelificante ser constituído por cerca de 2,5Í° de Mdroxipropil celulose ou cerca de 4,0°/o de polímero de ácido poli-acrílico e o solvente não volátil ser propileno glicol. - - Processo de acordo com a reivindicação 4> caracterizado por se utilizar na formulação cerca de 5°/o de propileno glicol. - 6ã - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o áloool ser álcool isopropílico. - 7§ _ Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o gel Mdro-alcoolico possuir uma viscosidade entre 250 000 e 400 000 centipoises. - 8a - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a base ser tri-etanolamina. - 9& _ _ ga _ Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o álcool utilizado ser etanol ou álcool isopropílico e o agente gelificante ser hidroxi-propil-ce-lulose ou polímero de ácido poli-acrílico. - loa - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a quantidade do ibuprofeno estar compreendida entre 5 e 10$. - lia - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o pH estar compreendido entre 4,7 e 5.7. - 12a _ Processo para a libertação de um farmaco constituido por S-ibuprofeno substáncialmente puro através da pele para tratar inflamação ou dor sob a pele caracterizado pori se incorporar uma quantidade efioaz anti-inflamatéria ou analgésica de ibuprofeno num gel hidro-alcoélico; se ajustar o pH do gel a um valor compreendido entre 3,5 e 6.0$ e se administrar topicamente o gel que contém S--ibuprofeno à pele de um paciente. - 13» - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o gel Mdro-alcoólico de ibuprofeno - 21 -

administrado possuir a formulação seguinte em percentagem em peso do peso total do gel; cerca de 1 a 15$ de S-ibupro-feno; cerca de 0 a 20$ de um solvente não volátil; cerca de 40 a 60$ de álcool; 2,0 a 5,0$ de um agente gelificante; "base suficiente para ajustar o pH a um valor entre 3,5 e 6; e água para perfazer 100$. - 14 § - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o áloool ser etanol ou álcool isopro-pílico, o agente gelificante ser cerca de 2,5$ de hidroxi--propil celulose ou cerca de 4,0$ de polímero de ácido po-liacrílico e o solvente não volátil ser cerca de 5$ de pro-pileno glicol. - 15§ - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o álcool utilizado ser etanol ou álcool isopropílico, e o agente gelificante ser hidroxi--propil-celulose ou polímero de ácido poli-acrílico e a "base ser tri-etanolamina. - 16 § - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a quantidade de S-iPuproíeno estar compreendida entre 5 e 10$. 22 - 17 a - Processo para tratar um paciente que sofra de inflamação ou dor sol a pele caracterizado por a quantidade de S-ibuprofeno requerida ser pelo menos metade da quantidade de ibuprofeno racémico que seria necessário para conseguir uma efioacia equivalente. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americana apresentado em 24 de Janeiro de 1990 sob o número de série 469,649. Lisboa, 23 de Janeiro de 1991

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