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PT96420B - Processo para a preparacao de derivados de benzodiazepinona antagonistas de receptores muscarinicos - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de benzodiazepinona antagonistas de receptores muscarinicos Download PDF

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PT96420B
PT96420B PT96420A PT9642091A PT96420B PT 96420 B PT96420 B PT 96420B PT 96420 A PT96420 A PT 96420A PT 9642091 A PT9642091 A PT 9642091A PT 96420 B PT96420 B PT 96420B
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alkyl
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PT96420A
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Peter Edward Cross
David Alker
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Pfizer
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Publication date
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Publication of PT96420B publication Critical patent/PT96420B/pt

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Description

.-0 j ΗΛ % λΝ e “Het" é piritíilo* pirasinilo ou tienilo=
De preferência R1 é H„ X é de preferência N ou CH„ m ê de preferência I * 2 ou 3. π é de preferência 2„ RA é de preferência meti Io5 Y é de preferência uma ligação directa ou 0« E'~ é de preferência 2—naftilo* piridiio ou um grupo da ΤοΠΠϋ. 1 e. s
onde H~ e R” são cada um independentemente H* alquilo alcoKi 0,-0Λ, halo ide preferência cloro), trifluorometiloj ciano A **' 1 _ ou alcano U^-C^-sulfonamxdOs ei é u ou Ci-L*,,
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem sais de adição de ácidos* tais como sais hidroclaretOp hidrobrometo* sulfata ou hissulfato* fosfato ou hidrogenofosfato* acetato* besilsto* citrato* fumarato* glucona-to* lactato* maleato* mesilato* succinato e tartarato. Parp· uma lista mais ampla de sais farmaceuticamente aceitáveis ver* por exemplo* o Journal of Pnarmaceutical Sciences* Vol 66* No» 1* Janeiro de 1977* páginas 1-19. Estes sais podem ser preparados convencionalmente * e»g» por mistura de uma solução da base livre e do ácido num solvente adequado* s,g= etanol* e rscupsraçlo do sal ds adição de ácidas quer na forma de precipitado* quer par evaporação da solução,, Ν
Os compostos do fórmula de estrutura <I) podem ser preparados pelas seguintes viass
Esta via envolve a reaeçSo de uma henzodiazepinona da fórmula <II) com um agente de alquilaçlo da fórmula (III), como se segues
(II) r , Compostos < i)
No esquema anterior X, Y, R^? R~, R"’, m e n são como definidos rslativamsnts à fórmula (Γ) e Q é um grupo separável„ e«g» Br, Cl, 2, alcano C1-C^-sulfoníIdkí, (e«g= metano-sulfoni- loxi), benzeno-sulfonilGKis tolueno-sulfoniloxi (e.g. p—tolqêno— -sulfonilo>:i) ou trifluorometano-sulfoniloxi, Preferivelmente, Q representa Cl, Br, I ou metanossulfoniloKi, Hais preferivelmente, Q é Br, A reacçao è, preferivelmente, levada a cabo na presença de um aceitador de ácidos, tal como hítirogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio ou de potássio,, trietilamina ou piridina5 e num solvente orgânico adequado, e„g. acetonitrilo, a uma
J
J S. .2 „ 1
4_ein ps r a cu r a nâu superior a as temperaturas de rescção de ό0~12Θ °C s é sisis conveniente levar a
ScU_UdU SOU ÍS! iUKUi
0 iodo s HiUitsb V8ísb um uruuQ ca dg a . í-~ *2. separável particu.l arments adsQU.a.do$ mas uãs ves qu.s os- msteriaií ÚB partida (III) estão algumas Va iSb rnais convenientemen ts di sponiveis na forma de cloretos OU ! brom S^tfGS - 3. reaccão também pu ds ssr lev ada a cabo utilizando O CGfiVpOS to (IÍI ) na forma de um — 1 u s. O!“ 0 C O O U. b ; i~ (3 m Ο" ΐ10 ^ (Ti 3. S- Π·3 Ο f** O S S O C 3. H ço fi fn iode to tal como iodeto O O sòdxo ou. tís potássio. LJs «ia Le c x tos conhecidos cionaxs, ver e oe pa.rtxc-a da tõrn\u] £ T ou comcos- ou pão em sós*~ d re p*3. c3.c50o por” proc^d imen ,S_ __ ^ cunvsn— g. Jp Med«ϊ CheíB.. , 1 ;9ώ·3. ó? 0s~= Γ man Pa tent- -3ò ô/w. e ds tente BntSrsics No í: 1 5B1 οΘΘρ. T ) ina teria.is- de par Lida. dai iõrmula í c Dfil postos C i_*H REl í d O to OU. OuG-trííi 5ΕΓ prep ρ repa rau ão d OS POVOS compostos da 4* i . i or rn templos é de τ s.c to Π t—* £·».} Γ" ^ ; i í f | .^í toWMUfeí * vxa podo são também ou sradQ-íí convenciona 1 mentes a nu 13. \ I ϊ I ) u. 1.111 Z 3.0 OS Π GS -:3q de PreoaraeSes oue se
Lcsmen* soou. O l
(IV)
+ R2NH-(CH„) -y-r3. 2 n (VI)
Composto (I)
(V) 1 _ 2 _ 3 R“? K =* K"X* V5 m e n são coma detinidos relativa-mente à fórmula (I) e Q ê um grupe? separável tal coma é descrito n& Via A. A reacçSo. pode ser levada a cabo de modo semelhante à Via A» Evidententemente que a utilização do composto (V) produzirá compostos (!) nos quais m é 2«
Quando m ê 2* pode ser utilizada uma mistura dos compostos ll”(3“CloropropionilD) s 11-acriloi los tal mistuffa é preparad na Preparação i * As técnicas cromatogràficas para separar os compostos pode csrtaments ser utilizada*
Os compostos (IV) s (V) sSo ou conhecidos (ver e,.g0 GB í 581 50Θ e DT—PS 1 936 6*7©) ou podem ser preparados por técnicas convencionais tais como as descritas nas Preparações í a 3 adiante aprssentadas*
Os COfiipQS tos <VI) preparados convencionalmente adianta apresantadas« são ou são como è '.ÍJ Q λ conhecidos ou podem ser ilustrado nas preparações A selactivitiade dos compostos como antagonistas de re— ceptares muscarinicos pode ser medida como se segue»
Bacrificam-se porquinhos-da-fndia machos s sao removidos o íleo, a traqueia, a bexiga e a aurícula direita que se suspendem numa solução salina fisiológica sob uma tensão de repouso da 1 g a 32 °C arejada com Q», a 95 Ϊ s C0o a 5 %. As contracções do íleo, bexiga e traqueia sao registadas utilizando um transdutor isotónico (íleo) ou isométrico (bexiga e traqueia). A frequência da contracção da aurícula direita de batimento espontâneo é derivada a partir de contracções registadas isome-tricamen te.
As curvas de resposta à dose quer de acetilcolina (íleo) quer de carbacol (traqueia, bexiga e aurícula direita) sSa determinadas5 uti 1 i;rando-se um tempo de contacto de 1—5 minutos para cada dose da agonista, até se alcançar a resposta máxima» Remove-se o banho do órgão e torna-se a encher o recipiente com solução salina fisiológica, que contém a dose mais baixa da composto de teste» Deixa-se o composto de teste a equilibrar com o tecido durante 20 minutos, e a curva de resposta à dose de agonista é repetida até se obter a resposta máxima. Remove—se o banho do órgão e torna-se a encher a recipiente com solução salina fisiológica que contém a segunda concentração do composto de teste e repete-se a procedimento anterior. Tipicamente, são avaliadas quatro concentrações do composto de teste em cada tecido»
Determina—se a concentração do composto de teste que causa a duplicação da concentração de agonisia para produzir a resposta inicial Cvalor pA? - Arunlakshana and Schild (1.9595 , Brit. J. Pharmcol. , i_4·, 48-563» Utilizando as técnicas analíticas anteriores, é determinada a selectividade do tecido relati-vamente a antagonistas de receptores stuscarinicos. A actividade contra o agonista induz broncoconstricção or contractilidade do intestino ou da beKiga em comparação com as mudanças no ritma cardíaco, e é determinada em cies -anestesiados.-. A actividade oral ê calculada em cães conscientes determinando os efeitos do composto, por exempla, na ritmo cardíaco, no diâmetro da pupila e na motilidade do intestino.. A afinidade do composto por outros locais colinérgicos é determinada em ratinhos, após administração quer intravenosa quer intraperitoneal» Desta maneira é determinada a dose que causa a duplicação do tamanho da pupila bem como a dose que inibe as respostas de salivação e tremor à oxotremorina intranevosa em m %u
Para administração ao homem no tratamento curativo ou profiláctica de doenças associadas com a motilidade alterada s/ou o ténus dos músculos lisas, tais como a síndroma do intestino irritável, doença diverticular, incontxnfncia urinária, acalásia esofágica s doença obstrutiva crónica das vias respiratórias, as dosagens orais dos compostos situar-se-ão numa gama desde 3,5 até 35Θ mg por dia para um doente adulto médio (7Θ kq) .. Por conseguinte, para um doente adulto típico, os comprimidos ou cápsulas individuais conterão tipicamente desde 1 até 25® mg de composto activo, num adequado veiculo ou -agente de suporte farmaceu-ticamente aceitável para administração em dosas únicas ou múltiplas, uma vez ou várias vezes por dia. As dosagens para - s ífOí',· - - * administração intravenosa situar-se-ão tipicamente dentro da gama de 0,.35 até 35 mg por dose única,, conforme o requerido,. Na prática, o médico determinará a dosagem actual que será. melhor adequada para um paciente individual e ela variará com a idade, peso e resposta do paciente específico. As dosagens anteriores slo exemplares do caso médio, mas existirão, com certeza, situações individuais em que são merecidas gamas de dosagem mais elevadas ou mais baixas e estas estão dentro do espírito e de Smbito do presente invento»
Para d utilização no homem, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados isoladamente, mas serão geralmente administrados misturados com um agente de suporte farmacêutica escolhido tendo em vista a via de administração pretendida e a prática farmacêutãca padrSo» Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente na forma de comprimidos, que contêm excipien-tes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, quer isoladamente quer misturados com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões, que contêm agentes aromatizantes e corantes. Os compostos podem ser injectados parentericamente, ρο-r exemplo, intravenosamsnts, intramuscularmente ou subcutaneamente. Para administração parentérica, eles sSd melhor utilizados na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose em quantidade suficiente para tornar a solução isotónica com o sangue»
Num outro aspecto, o invento proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conjuntamente' com um rfiluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável« 0 invento também inclui um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmacsuticamente aceitável, para utilização como
Hífcjdicaifento5 par Lx>_ularmesi L« ijar-ci utiixi __ __ ·γ~Ί i H jj no t. ra tafiisn to da síndroma do intestino irritável, 0 invento inclui além dlSSU Ulí! c OffipQS to de ----.Ί .. .· τ 5 Or i!!U A d \ J. ) n ou. um seu sal farmacsuticamente aceitável _ p -¾ a o f abrico de um fiieoícamento para o tratamento de tíoenças assoe iadas com a fi)ot 1“ 1 idade alterada e/ou o tónus d OS ffsÚSCU 1 Γΐ^ΐ 1 i SOS y tais como a síndroma do intestino xrritável, doença, di verti cu j. ar 5 incontine r cia urinária, acal-âsia esofágica e doença obstr u ti va crónica d as*
J U i π vsn to inclui -a i n d a Ltm método de t r a t a. m s n t o ds Uf ser humano para curar du prevenir uma doença sssociads com a. mo·· ade B. 1 ts •rada e/ou o tónus dos músculos lisos ·, tal como a· orna do i ntestino i rri tável r, qu e compreende o tratamsnto do ido •ο,ρ /·" humano com uma qua ntid ade eficaz de u fn composto d© ,1a i 1 X } <3 ou ds um seu sal ou comoosiç-âo far mãe ou xi x o aíiíOri i to scsitsvei' n<~. empios i j. U tzt t. Γ cí ΓΓ» a preparação dos compostos cia fórmula (I)? tB as Prep sr5cSss ix Listram a preparação de alguns 00*3 materiais de ps rtitís u tiIizados nos hKsmplDs que as precedem *
J
NH— CO
drodibenzatb?e!ltl ?4Jdiazepin— ií-ana <®,2© g) (d= Med*Chem.5 Í963s pjp 2θϋ) r, br umeto de 4—metiIfenetilo (0,1 4 g) e h 1 d r ug ei 1 uc a r bi r-»r» rj f* pj ' sódio (61¾ niQ ) acetonitrilo (2Θ ml) foi aq uecida sob re f la mo du rante 16 horas e evaporada.= 0 resíduo foi 1JíáíT tilhsdo entre água θ d ic1orometano pz & camada oroãnica foi lava OS c οπϊ sa 1 sou ra = sec s t3 obre SlgSu. evsporada» 0 re ísíduo foi purificado por meio di
J cromatografía sobre sílica utilizando diclorometano iiietanol como elusnte» As- frsccoes- 3. d r o o ri a cl a. s for.30¾ combinadas evaporadas s o resíduo cristalizado a partir de éter obter—se o composto 6Θ mg (21%)» iduo cristalizado a par mais Θ—20% de em epígrafe sob a forma de um sólido incolor
Análise %=
Encontrados C.-ir H.-j-jN-í-O.-. rsousr n. N, 10n 2 = EXEMPLO 2~4 λ -L-C '
Os Exemplos da tabela seguinte com a fórmula gerais
NH—CO
foram preparados como descrito relativamenfce ao Exemplo 15 por meie de reacçSo da 5-<3"-metiIâffiineípropÍQnil Ι-Ί®, ll-di-hidrodiben-2oCb5e] C í ,4idiasepin-l i--ona com um ligeiro excesso do brometo de 2~ariIetiIo na presença de hidrgsnoearbonato de sódio, utilisando acetonitrilo como solvente.
Exemplo R5 l-orma c a r a c: t er i 2 a d a 1 Análise % ] : 2 -H Sólido incolor., p.f. 63-64°C Encontrados 0,74,7? H?ó?4: Ν510,3? L,--"-"rO 1 7—. ’Γ , ^ ° Λ C75, 2 ? H=,ò,3? N,l®,5. 7^ -Cl Sólida incolor,, p.f. 68~7©°C Encontrados C,,ó9 = 5| H55_Ss [4,9,4? C^H^CIN-^CU requer g " " " “C,69,25 B,5,óí 14,9,7, i 4 i -OCH^ óleo incolor« í i l_ Enc on trado s C, 72 , 5 s H = 6,5 ?, N, 1Θ, 1 ? requer s " Cr,72,7η H,6,3s N,9,8,
5^ildMz±MEgzllzl^~Iífc:ͱ::ffigL^
IslC C í , 43faengod,iagepin--Ã-ona
Uma mistura de 1 í—cloroacetiI-5, í 1-di~hidro~6H-pirido-C2j3-t)3C 1 543bensDdiazepin-Q-Dna (288 mg) (Patente Alemã í 936 670) 5 N-(4--metD;íifenetil )metilamina (92 mg) e hidrogano-carbonato de sódio (92 mg> em acetonitrilo (25 ml) foi aquecida sob refluxo durante 16 horas e evaporada» 0 resíduo foi partilhado entre solução aquosa 2H de hidrogenocarbonato de sódio e diclorometano s a camada orgânica foi lavada com salmoura 5 seca sobre nqSCK e evaporada» 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano mais Θ-1$% de metanol como elusnta» As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas e o resíduo cristalizado a partir de acetato de etilo de modo a obter—se o composto em epígrafe sob a forma de um sólido incolor, 216 mg (52%)»
Análise %s c, 69,2-r H, 5,8; N,': 13,5; C, 69,2; B, 5,8; N, 13,4; b.ncon trados C24H24N4°3 reSuers exBWLázlâ.
Os Exemplos da tabela seguinte com a fórmula gerais
foram preparados coma descrito relativacnente ao Exemplo S5 por meio de reacçSo da 5—clorDacetil-iô?il-di-hidrDbenzDCbse3Cl ;,43·“ diazepin~6~ona apropriada com um equivalente de arilalquilmetil-·· amina apropriada na presença de dois equivalentes de hidrogeno-carbonato de sódio? utilizando acetoniirilo como solvente» 0 produto do Exemplo foi caracterizado como contendo Θ31Θ equivalentes de diclorometano (derivado da cromatografia) enquanto que o produto do Exemplo B foi caracterizado como um hidrato,. A preparação do material de partida para os Exemplos é-8 é descrita na Preparação 2 enquanto que a preparação do material de partida para o Exemplo 9 é descrita na Preparação 3» 0 material de partida para o Exemplo 1Θ foi preparada de acorda com a Patente Alemã Να, 1 936 670. Ό 00 &
Ê (Π I UI ^co η σι ra (1)w •rH i—I 'dc <=3;
co vD <N rH 00 • a · λ ΙΛ 1 /"ί e-' \G rH pc ju • · CM CO rH r-* A ft « Λ r II N C0 /-N ΪΓ3 v-*' PC 0 α vo 00 rH CO /-S II co a o co · co Ό rH CJ >-i co (d O Λ · Λ <r N CJ CN •H ^ PC • S* CM CM <D pi co rH λ • Λ -P • N /-N 0 fN. cn PC cd • 00 00 £_ is ♦ #s • cd 1 ^ II «» ffi 33 e « OiH 00 ^ CM
,· <r • CM * cr* O σ* Λ co * PC JZ & rH é A O • r> cr* MD 00 • CM • ΙΛ P= m Λ VD Λ PC CM pn O • *· cd ·♦» u co • cd • cr» cx CTv vO \o «l 0 * Ό O cd rH ‘3 • p O rH Π cd M O • #\ 0 • rH CNl 00 • Etí cr» • 00 Λ 00 ·* Í3 0 2: m ··* !Z • #v tn cr* vO • CM • vO w n 00 r> rn CM PC U • r. • *\ CM cd 0 • p • rH cd rH r^· α Γ"* r * O o O Ό cd rH 3 0 O 1—1 c cd w 0
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σ> cd • a LO rH • r- cd MD A ÍX Λ O o SC • T3 cd rH i o • CM ϋ rH r-* A c cd a ω O td x) d N *H U 0 -P d o S d ÍH uo td fc o o TJ Ήt, O rH O Oo 0) Ό (D o O Ό o Ό r~* c •H -v 0) cd ÍH O -P -P O c ω i—I o ω a O 73 Η o o c cd <D > O o *P •H rH 0 c o 1—1 o Ό* •H Ό o ω T3 i
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NH-CO
OMe =U_ { J.ÍU mistura da il-5,11—di-hidro-6H-pirido- E2»õ—b3C1,43bensodiaseoin—ó—ana íÍS5 mo) (ver PreDsrscão i) N-(4-metox ifenetil)meti lamina ( 127 mq) em dioKsno (13 ijy 1 ) foi ao u i d a s Db refluxo durante 4 horas e G: V* a. o o r a cl a.« t resíduo foi pa rtilhad o entre água e cficlor ometano e s camada o rcjàn xCtí foi soca sobro MgSO, e evsDorsdâ„ 0 rSSidUC: í f o .1 pu. r i í .1 c ada por meio d e c r omatoqr af ia 5GbΓB S-i 1 ica r_·ti 1 izando di clorom etanu ma is 0-2¾ de me ta.no 1 c GíTio 01 uerι to« As trscçSes apropr iadas f oram COíTib inadas e eva coradas de modo a Οδ1·5{'™“"50 o compos rfj f~\Tí epigr 1 a τ e sob a forma. de um sólido amarei O pá 1 ido r. 1H 2 mg ( &0%) = paf. ÍÓ3- Íé4*C„ o que. 1 foi c aractericado como um hemi — H i fi e"fi to K HiiãÍXS-Ír? /n t
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cie iro ei; Cesso da arilalquilmetil amina na presença de arbonato de sódio a ítj a κ c a ee o» u ando acetonitri n te* Os produtos 8*1l. - \—· b. Λ y? ÍTl J, â ^*7**· v?-vp t o rsín c a r ac t. pr L>V -SO 3. ; DiTíD hidra-s como N— í 4-fnetano—su 1 fonamidofeneti 1) meti lamina como hem i ·- h i d r a tos „ f u 1.11 i x ad a. n q E k ® ® ρ 1 α EP-A-245 997„ j 'w·/
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CQ <u 'cd G < cd E g o lx*
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—cr~ 1(0 o 1 ° O *G 1 i(0 cd d I 01 60 (0 (0 (0 (0 G •H -P 60 -P 60 +3 rH O •H o j ·Η o φ rH (0 ! H <u uma G •H Ό uma G •H Ό (0 s j 3 *- •H X) CM cn 1 NT j CM CM CM i i
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J
29
materiais de partida utilizados nos Exemplos anteriores»
PrssarasMJL ll::iHcri.lgi.l~5^Ãi;^i;"M.áíigrBtÍzBi^dg£2^5H33£1^43tenz^ia^pirv2É~ -ona e uma sua mistura.com o.....composto 11—(3-cloro&ignilo)_çorresr pendente
J
Soluções de cloreto de S-cloropropionilo íó,3 g) em dioxano (6® ml) s trietilamina (8,4 g> em dioxano <6® ml) foram adicionadas símultaneamente a uma suspensSa ao refluxo de 5,11--di—hidro-”6H---piridol233-b3 l 1 ?43benzodiazepin--6-ona (9,45 g ~ ver DT-PS 1179943) em dioxano (3ΘΘ ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante fe horas e evaporada de modo a obter-se urná mistura dos dois compostos em epígrafena qual predominava o composto acriloílo» Misturas brutas dos compostos 11—acriloílo s 11—í3-cloropropiDnilo), preparadas utilizando este procedimento, foram utilizadas nos Exemplos 22---3Θ» Q resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica utilizando dicloromstano mais Θ-2% de metanol como eluente» As fracçSes apropriadas" foram combinadas e evaporadas de modo a obter-se o composto ;li~acrí-loílo em epígrafe sob a forma de um solido incolor, 3,2 g (27%) o qual foi utilizado directamente nos Exemplos 11—21«
j λ ζ·; i, - b-<4"-Clorobutlrí 1 )-10,, l.l-di-hidrodibgnHoCb^e!] C 1,4 JdiaseDin-l i—ona
Cl Q> 1Θí i”tíi“nidrotíibenkcLb , e 3 L 1 f 43d iasepin—i i-ona < 4 ;i 2 g> (J = ned , Criem, ,, 1963, 6, 767) em acetona. <9€? ml) foi aquecida sob refluxo durante 8 horas ε evaporada» 0 resíduo foi purificado por meio de c rama fcoq r afia sobre sílica utilizando heK-ano ma is 0~1ΘΘ% de dic Ioroisetano como elus nte» í-V- írâuçSes · a ρ r u ρ r x a d a s f oram uofflbi- n B.Ci θ\'\ζ· 0 0V 6: pO Γ β.Οο’Ξ· 0 — resíduo triturado com hSKSfío, /diclor q ϊΤι 0 r s n o de modo a obter-ss 3 O composto em epíg, rafe sob a forma de usTi >lido incolor, 1,62 q (26%) » p.f. i5Í~-Í52°C = finalise "As
J 4 ? ò J H r Λ 8 F 3 7 5 N, 85B 4,9-, H, 4,8¾ N5 859
Encontrados oj -jH^ r.-4 i, M-sU.—, requer ppgpjomg.....è 5:~i 4 ~ C.1 d r d bu t i r i 1 ) -1 ®,, i .1 -di - h i d r ο-1, ®~«ia t i 1 d i bens d tb , e_3 ,E ,1,4 3 d iazB-pjn-í.l"Qn.a
Uma mistura de cloreto de 4-clorDbutirilD (®,88 g> ε i®, í 1-dx—hidro-IO-jnetildibenzoCb jsl-í 1 „ 4I!diazspin-l®-ona (1 ;i 12 g } (J. Med» Ghenu, 1963, 6, 767) em acetona (25 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas e evaporada. 0 residuo foi dissolvido em acetato de stilo e a solução lavada com solução aquosa a 107. de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre MaF2RS0íi e evaporada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica utilizando hexano mais ®·--1®Θ% de diclorometano como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas a evaporadas da modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo incolor, 1,1® g (67%)»
Análise %s N, 8,4h N, 8,5?
Encontrados C, 65,9? H, 5,4s C1RH17C1N202 requers C, 65,7, H, 5,2? ti *>
rregaraçgto 4
Im~ C3~HetiIfenet 11) meti lamina
Me
NHMe
Uma mistura de brometo de 34-fnetilfenetiIo <2,22 g) s solução etanólica a 33% de metilamina (3® ml) foi aquecida numa bomba a 8®°C durante 16 horas s evaporada» 0 resíduo foi partilhado entre água e diclorometano e a camada orgânica foi seca sobre ilqSO* e evaporada» 0 resíduo foi purificado por meio de crossâtograf ia sobre sílica utilizando diclorometano ma is ô-l®% de metanol como eluente» As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas de modo a obter-se o composto am epígrafe sob a forma ds uni óleo incolor, ©,44 g (27%), o qual foi utilizado directa-mente na preparação do Exemplo 21 sem caracterização»
Preparações 5-10
As Preparações da tabela seguinte com
Is NHMe
foram preparadas como descrito para a Preparação 4 por meio de reacção do brometo de ariletilo apropriado com solução etanólica a 33% de metilamina» fcm cada caso o produto foi .çaracterizado Ί pelo seu espectro de " H-K = M = r4 = A preparação dos materiais de partida relativaments às Preparações 7, i®, 6 s 8 é descrita nas Preparações 11, 12, 13 s 14= 0 produto da Preparação 1Θ foi obtido sob a forma ds um sólido incolor,:
Br
c_f o..
J
Qu iL.S .=
□ 0 TÒSTOrO <·>·.{ 3 USI nidrO;·: ÍBui I ) 1Γidã.nO au X tada a QOtâ S C. i 4 0 Q ) to de carbono í 1 00 m 2 ^ a A mist ura foi. nte durante 0 , 5 horas s em seguida π ο ν' a. ”« Foi adielonad O Qslo C í 00 Q) e a mistura foi partilhada entre diclorometano e solução aquosa a s.rhonato de sódio. As camadas foram separadas e a camada
OuiB' fca.no (2 ;·; 1Θ0 ml). Os SMtractos ram 000 c 3S (ngS04 ) e concentrados i.n leo qus foi pu.ri τ içado por* Π·0xo q0 vacuo de modo a obter—se ucn cromatoqrafia de coluna sobre sílica sluindo com dicloromatano* SCCd^'*' f~ ontendo o produto foras ΐ combin de modo a obter-se o composto em epig incolor .,· produção 10S5 Q.
J s-»1 B ? * 3 <CDC1 τ) 6' — /s 0Θ-7 s 3© ímj 3H> g 3560 (m5 2H > s 3 ?2© ( 3 : s 85- 3560 (m 5 4H) « ·? A®7,—*7 \H-i if Λ- :: vw* ti a-V Cm, 2H)=
Pregaraslo.......12- IA
As Preparações da tabela seguinte com a fórmula gerais
R 3
Br foram preparadas como descrito para a preparação 11 por meio de reacção do álcool ariietílico apropriado com tribrometo de fósforo em tetracloreto de carbono» Em cada caso o produto foi obtido sob a forma de um óleo amarelo o qual foi caractsrizado pelo seu espectro de ‘H-R.H.N, A preparação dos materiais de partida relativamente ès Preparações 12 e 13 á descrita nas Preparações 15 e lò5 respectivamente»
/
Pregaraçáo 15 5zi2zHÍdmHi.et 1.1,)-2 , 3-di-hidrobenzofurano 4
HO
Uma saluçSo de ácido C2,3~di“hidrofosnzofuran--5-iI ) acético (4,9 g) ~ ver ΕΡ-Α-13213Θ) em tetra—hidrofurano anidro i5Φ ml) foi adicionada gota a gota durante i€> minutos a uma suspensão agitada de hidrato de alumínio e lítio <1,57 g> em tetra-hidrofurano anidro (50 ml) a 0°C = A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Foi adicionada água (1,5 ml), cuidadosamente, gota a gota, seguida por hidróxido de sódio aquoso a Ιθ% (1,5 ml) e, finaiments, água <4,5 íbD, A mistura foi filtrada e os sais inorgânicos lavados com acetato de etilo i2 x 5® ml)« 0 filtrado e os líquidos das lavagens foram combinados a concentrados in. vácua de modo a obter—se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo,, produção 3,3 g, N=n=R= (CDCl^) β = 7=10 (s, 1H)j 7,6Θ (d, J = SHz, 1H)p 6,75 (m3 1H)p 4,55-4,65 <m, 2H> p 3,75-3,90 Cm, 2H>, 3=15-3,30 Cm, 2H)p 2,80-2,90 ím, 2H>§ 1,75-1,85 Cs largo, ÍH)=
álSg^JÍr±f^ÍImrmgtillaneti 1 ico CF,
OH
Este campaste- foi obtida pelo método descrito na Preparação 15 utilizando ácido 4~trifluorometilfenilãcêiico em vez de ácido <2?3—di—hidrobenzofuran-5-il)acético como material de partida» 0 composto em. epígrafe foi obtido sob a forma de um óleo incolor, 3,75 q (8Θ%), o qual foi carscterizado pelo seu espectro de
N.W.R. (CDC1.„) « 2H) ΐ, 3,94 ít, J = 7H 7,59 td, J = 8Hz, 2H>5 7,38 (d, 3 = 8Hz, 2H)j 2,97 (t, 3 = 7Hz, 2H>? 1,62 (s, 1H>.
unuí i Λ és H OU. sIquí ln
J R'' é H ou alquilo L‘ -C.s 1 *t' m é um número inteiro de desde 1 até 4? é 1- ou 2-naftilo ou um grupa da fórmula;

Claims (1)

  1. \ -3 -1 3 r feí-BuÇaD DS UHíi CDtllpQSTO dei T οΓΗΚ_ί .1 ·:
    III) onde κ 5 Y e n sáo como antenorniente aetinxdo e y ê um grupo 3 0 p -Ξι V~ cl V 01 5 ou (b> a reacção de um composto da fórmula (IV) ou (V)
    (IV) J» V
    K Ο II Ν — C
    (V) onde Fi% X e m sao coma anterior-mente definido e U e um grupo IJ seoarável, com um composto da fórmulas R“ NH — (CH) p'- (VI) onde K s rt « Y b π cuíhíj snterxoriíurri; Le dsfxj>xdd sendo os referidos processos (a) e íb) seguidos par facultatxvamente? cdnversSu do pruduLo \ 1) nu»· sal tarmacsuLics-mente aceitável» _jr *-»ιΏ ι·;ηϊ = - rrocsssD de acordo com a reivindicação i3 carácter izad o por 0 ser Cl 5 Brs I ou. metano—sulfoni loxi *, e po J e íoa» reacçuss s-wi- em levadas a cabo na pr essnca de u»i dor de ácidos. aceixê Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2? caracterizado por ser utilizado para a preparação de um composto oa Toríiisjua . j.^ na. qual ρ~ .¾ P „ χ P meti Io 5 Y é unia ligação directa ou. 0 ou. u/η qrt-ipo da 'fórmulas ou CH, m é **J*mJ”J *V* ·?* *7 | .* piridiIo
    .is.bc H*=* USlfSl Γ de OQ ·ί. 1
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial· da Propriedade Industrial -RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.“ 1200 LISBOA
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