PT94306B - Processo para a preparacao do acido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfonico ou dos seus sais - Google Patents

Description

-PROCESSO PARA A PEEPARAçSO DO ACIDO 4~AMINQ-í~HIDRQXXSUTILIDEW0~ -1₅Í-BISFOSFóMICO OU DOS SEUS SAÍS”

MEMÓRIA DESCRITIVA

O presente invento dis respeito a um processo para a preparação do ácido 4—amino—1~hxdroxibufciiideno-i₅í—bisfosfónico ou dos seus sais que compreendes (a) a reacçSo do ácido 4-aminobutírico com uma mistura de ácido fosforoso e PCl^. na presença de ácido metanossulfónicos e •d?

<b) a recuperação do referido ácido 4-amino-l-hidroKÍbuti1 ideno-í =, t-hisf osf ónico ou dos seus sais.

LíiiláâSgaÍ£L™Ja™ iavento

Este invento refere-se a ua processo melhorado para a pr-sparação do ácido 4-amino-i~hidrox ibutí 1 ideno-í.1-bisf osf ónico ou dos seus sais, onde o produto final é obtido numa forma particularmente pura a com elevados níveis de rendimento num processo de recipiente único.

Sahe-sa_? de acordo cos a U.S. Patent 4 407 761_? preparar o ácido 4-aroino-l-hidroKibutilideno-l_si-bisfosfénico pela rsacçSo ds ua ácido aminocarboxílico com us reagente de fosfonação e_? as seguida, hidrolizando a mistura de rescçlo pela adição de ãcido clorídrico concentrado cos aquecimento. Resultam problemas desta reacção visto que não permanece homogénia e ocorre uma solidificação local. Esta solidificação é causa da rendimentos variáveis, os quais resultam es parte da natureza exotérmica da reacção cos desenvolvimento ds pontes quentes. Além disso₅ para ss faser o sal de sódio utilizando os processos da técnica anterior requer-se o isolamento do ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-í31-bisfosfónico e u« passo adicional para o converter para o sal monossódico.

presente invento resolve estes problemas permitindo cus a reacção permaneça fluida e homogénia_? tornando possível o fabrico comercial, reduzindo o numero de passes do processo e proporcionando uma grande melhoria no rendimento do isolado, de 43.....50 % para 85-9©

Symário__do___Inverito presente invento proporciona um processo para a preparação do ácido 4-amino-í-hidroxibtttilideno-í ₅ í-bisfcsfónico ou dos ssus sais que compreendes (a) -5. reacção dc ácido 4-aminobuiirico cos uois mistura de ácido fosforoso % tricloreto ds fósforo írCl_3 as presença ds ácido metanossulfónicag e íb) a recuperação do referido ácido 4-aminc—l-hidroxibutiIideno-í5í-bisfosfónico ou dos seus sais»

A reacção pode ser conduzida, se desejado, na presença de -um diluente orgânico inerte qus não solubilize o produto de reacção s a uma temperatura desde 45 ^Í?C atê 125 °C, ainda qus isto não seja necessário quando ê utilizado o ácido m-etanossui fónico»

S.^il.SM__..J2gtaIha^_^o.^nvsn.to

Verificou-se agora que o ácido 4-amino-í-hidroxibutilideno-í,1-bisfosfónico ou os seus sais cristal içados e puros podem, surpreendenteroente, ser obtidos com rendimentos elevados quando se utiliza o processo do invento» 0 invento envolve a reacção de um ácido aminoalcanocarboxílico com reagentes ds fosfonação na presença de ácido metanossul fónico e & recuperação do ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-l,i-bisfosfónico ou dos seus sais» 0 composto s directamente cristalizado a partir da mistura do reacção com um rendimento de cerca tíe 90 5S após o término da reacçSo, hidrólise e ajustamento do pH até 4,3, ses necessidade do nenhuma purificação posterior»

O ácido sminoalcanocarboxí1ico que pode ser utilizado ê o ácido 4-aminobuiírico» A reacção de fosfonilação tem geralmente lugar a temperaturas entre 45 * até 125 ^ÔC, preferivelmente a cerca ds 65

São utilizadas5 por mais de ácido aminocarboxílico» preferivelmente ds í até 2» particularmente 1»5 moles ds Η-,ΡΟ. s ds 1 até 2,5$ particularmente 2»4 moles ds PCI Ss desejado» .Je podem ser utilizados ns reacção diluentes orgânicos inertes» que não solubilizem c produto da reacção» particularmsnte hexano ou hidrocarbonetos clorados, tais co» clorobsnzsno, tetraclorceiano» tetracloroetileno e tricloroetileno» Não é necessário utilizar us» diluente quando é utilizado ácido metanossulfónico na rs&cçao·.·

Em geral» a horas ds ebulição sob gráfico da solução ds hidrólise está completa após cerca ds 3 refluxo, coíbo se mostrou por teste croaatoreacçã-o„ raacção & esquematicamente representada como se h₂nch₂ch₂ch₂co₂h

1) PC1₃/H₃PO₃/ CH₃SO₃H

2) H₂0

3) NAOH +

h₃n-ch₂-ch₂·

OH ^{Z x}P-0Na

I •CH₂-C-0H.3H₂0

P-0 c₄h₉no

OH

MW 103.12

C₄ ^H12NNaO₇P₂.3H₂O MW 325.13 tri-hidrato do sal monossódico do ácido 4-amino-l-hidroxifouti1ideno—í»í-bisfosfónico aqui descrito é útil como composição farmacêutica e para o tratamento ou prevenção ds doenças que envolvem a reabsorção óssea. Tais doenças» como z hipsrcalcemia maligna» doença de Paget e csstecasrisss, são vantajosaraente tratadas com tri~hidrato do sal monossódico do ácido 4-amino“l-hidroKÍhuti 1 ideno-i _? 1-bisfosfónico feito ds acordo com o processo do presente invento.

Outros sais farmaceuticamente aceitáveis₅ tais como por exemplo sais de cálcio e de potássio_s podem ser preparados ds acordo com os processos do presente invento s estão incluídos dentro do ssu âmbito.

Os exemplos seguintes são ilustrativos da prática do invento sem de qualquer maneira ser limitantes.

EXEHPLO_i

Preparação_do tri-hidrato da sal mooossódico do ácida íi:ãCÍílíbLlsÍiÍÁ2OSÍfeutÍ ÍÍ;3SÍÍO2ll..JçL2jçddi2i^Í£Ci

Um frasco de 250 ®L foi equipado com um agitador mecânico_s uai termopar_s um funil de carga e um condensador de refluxo através do qual se fas circular água salgada a --2© ‘^SC= □ sistema foi ligado a um depurador de gás cáustico que coloca uma _-~s pressão de suporta ds 7-1® psi (48-69 kNm no sistema. 0 sistema foi passado por jacto de azoto e carregado com 2® g (®_?Í9 mol 5 ds ácido amiriofautírico, 8® mL da ácido metanossul fónico e 24 g (0^29 mol) ds ácido fosforoso.

Para operações era maior escala₅ o ácido metanossulfónico poda ssr carregado em primeiro lugar, seguido pelo ácido 4-aminobutírico e ácido fosforoso.

Ao fazer-se a mistura_? o calor da neutralização s de solução aumenta a temperatura ds reaeção até 75 *C. A suspensão foi curada durante 15 minutos a 70-75 °C do que resultou uma solução incolor e límpida. A solução foi arrefecida até 35 *C e foi adicionado cuidadosamente durante 2® minutos 4© mL <®_P46 mol) de tricloreto de fósforo CPC1_?). A mistura de reaeção foi em seguida aquecida até 65 °C e curada a esta temperatura durante 2© hOraS ::

Não se deverá permitir que a temperatura de reacçao suba muito acima dos 65 °C. A reaeção torna—se de auto-aquecimento acima dos 85 °C e sob condições adiafeáticas a temperatura aumentará regularmente. A cerca de 150 graus ocorre uma sxotermia acompanhada por uma grande libertação de pressão. Recomenda-se • X X por conseguinte que a reacção seja imediatamente extinta em água fria ss a temperatura alcançar 35 °C«

A mistura de reacção foi em seguida arrefecida até 25 *C s adicionada a Ξ0© mL de água desionisada durante 5 minutos» 0 frasco foi lavado com um adicional ds i@© mL. ds água e a solução combinada foi curada a 95-10® °C durante 5 hcras«

A mistura de reacção foi arrefecida até 25 °C e mantida a 20-25 °C enquanto o pH foi ajustado para 4-3 com cerca ds 8© mL de NsOH a 5® X. A suspensão branca resultante foi sa seguida arrefecida até ®-5 °C s curada durante 1 hora_B 0 pH foi ajustado para 4,3, se necessário, e a suspensão foi curada a 0-S durante um adicional ds 2 horas.

G produto foi recolhido por filtração, ea seguida foi lavado com 2x5© mL de água fria <0-5 e 1@© mL de EtOH a 95 X, 0 rendimento, após secagem ao ar a 4© *C atê ss obter peso constante, foi de 56,4 g (9© X)«

fflonsss6oiop do acido âzã£ÍQ2rldlÍdEa>ÍÍbyÍÍlÍâBM3zlfalzãÍlÍSSi;.ánÍ£a.

oroduto de reacção do Exemplo í foi analisado, cc® os seguintes resultados?

fetes cor, forma, apartncia

Tamanho da partícula Ponto ds fusão

Ensaio <titulaçWo por NaOH)

En sa i o < t X. tu l a ç So ccmplexométrica)

KPLC

Karl Fishsr

Perda es secagem SC - etanol residual TLC para outros ácidas Metais pesados mH ds solução H^G 0,5 % IV

Raios—X

Tosto ds chama para Na

Bssuliados pó cristalino, fino, branca, que flui lívremenfe 10-100 μ, média < 50 intercalado a 245, começa a fundir a 257, decompSe-ss a

262,5

99,7 X

99,9 %

99,3 X

16.6 % (teoria 16,6 X)

16.7 X < 0,01 X < 0,01 X Cnão detectado) < 20 ppm

4,36 conforas conforme conforme

Análise microquímicas

	Ia?» ia	Encontrado
Carbono	14,77	14,67
Hidrogénio	5,54	5,53
Azoto	4,31	4,22
Sódioí1)	7,33	7,33
Sás-foro	19,33	19,33
Cloreto residual		<3,35

íl) Determinado por Aã gXH21£LQ__3 óMsíSdiáiiiçQ

Para isolar o ácido bisfosfónico, o pH foi ajustado para i,S, melhor do que 4,32, como ss segues a mistura de reacção foi arrefecida até 2® ^,5C e mantida a 20-25 °C enquanto o p-H foi ajustado até 1,© com cerca de 8© mL de NaOH a 5© X, A suspensSo branca resultante foi sa seguida arrefecida até 0-5 °C e curada durante 1 hora, 0 pH foi ajustado até 1,8 e & suspensão foi curada a 3-5 *C durante mais 2 heras„

G produto foi recolhido por filtração, foi lavado com 13© ml_ os água desionizada a 28 °C e, e® seguida, foi seco ao ar a 4© °C produzindo-se 44,© g (86 %> de produto cristalino branco.

EXEHPL0__4

Análise do ácido 4-aroino-i-hidroxibutilideno-í,í-bisfosfánico produto de reacção do Exemplo 1 foi analisado, com os ssguintes resuItados s

Testes

ESSlil-tados ccr, forma Titulação Titulação Perda so , a p a r s n ^£._ /. «i por NaOH compiexcmétrica secagem pH da solução a 8,5 X pó limpo, cristalina e branca 99,5 %

99,8 T

6,79 a (teoria 6,74)

2,15

?··:Π álise oioroquioica ο.,Η^ΝΟ^Ρ.-,,Η^Ο •τ Ã Ο ί Λ, -<

Carbono 17_?97

Hidrogénio 5_?62

Asoto 5,24

SódioC2) --Fósforo 23₅21

17jQ4 5 ₅ bb 3._;i 16 0_?05

23,02

As incorporações especificas precedentes slo ilustrativas da prática do invento= Deve ser entendido^ no entanto^ que outros expedientes conhecidos pelos peritos na técnica ou aqui revelados podem ser empregues₃ sem afastamento do espirito do invento ou do âmbito © alcance das reivindicações apensas, (2) ror espectroscopia de absorção atómica. Os outros elementos são determinados por análise de combustão.

Claims (5)

1. lê» - Processo para a preparação do ácido 4-sffiino-l-hidroxibuti1ideno-1,1-bisfosfónico ou dos seus sais caracterizado por compreenderπ

   Ca) a reacção do ácido 4-aminobutirico com usa mistura de ácido fosforoso e PC1_» na presença de ácido tnetanossulfónico? e íb) a recuperação do referido ácido 4-a<niriO-l-hidrcxihuti~ 1ideno-1,i-bisfosfónico ou dos seus sais»
2. 2ã. -· Processo de acordo com a reivindicação 1, caractarizado -por a referida reacção ser conduzida a u®a temperatura desde 45 °C atê 125 *C =
3. 3â. - Processo de acordo coa a reivindicação 2, caracterizado oor Si referida reacção ser conduzida a uma temperatura de cerca ds &5
4. 4ã» - Processo de acordo coa a reivindicação 3, caracterizado por ser recuperado o tri-bidrato do sal roonossódico do ácido 4-amino—i-hidroxibutilideno-i,1-bisfosfónico.
5. 5ã. - Processo ds acordo com a reivindicação 3, caracterizado per ser recuperado o ácido 4-âmino-l-hidro;íibutilidenoi , í-fcisfosfónico.