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PT94019A - Processo de preparacao de n-fenilamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo de preparacao de n-fenilamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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PT94019A
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PT
Portugal
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radical
formula
alkyl
phenyl
alkoxy
Prior art date
Application number
PT94019A
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English (en)
Inventor
Jean-Dominique Bourzat
Marc Capet
Claude Cotrel
Claude Guyon
Franco Manfre
Gerard Roussel
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
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Description

J 70 812 SR 89011 4
MEMÓRIA DESCRITIVA O presente invento refere—se ao processo de preparação de compostos derivados de N-fenilamida com a fórmula: R1 \ N - CO - R2 - NH - CO - R3 (I)
e de composições farmacêuticas que os contêm.
Na fórmula (I):
Rl representa: - um radical fenilo ou fenilo substituído por um radical alquilo, alcóxilo, ciano ou por um átomo de halogéneo, - uma cadeia -CHfRg)-C00R4 na qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalqui-lo, fenilalquilo ou fenilo e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou fenilo, - uma cadeia -CH2-CO-NR5R0 na qual R5 e Rg, que são iguais ou diferentes, representam um radical alquilo ou formam, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, um radical 1-pirrolidinilo eventualmente substituído por um radical alquilo ou - um radical fenilalquilo, R2 representa um radical metileno, etileno ou -CH(Ry)- onde Ry representa um radical alquilo, benzi lo, alquiltioalquilo, cujas porções alquilo contêm 1 ou 2 átomos de carbono, ou fenilo, R3 representa um radical 1- ou 2-naftilo, 2- ou 3-indolilo, ou fenilamíno cujo grupo fenilo está, eventualmente, substituído por um radical alquilo, alcóxilo, nitro, hidroxilo ou alquiltio ou por 1 ou 2 átomos de halogéneo, estando pressuposto que, quando R3 representa um radical 1- ou 2--naftilo ou 2- ou 3-indolilo, Ry não pode representar um radical
J 70 812 SR 89011
-5-benzilo, alquiltioalquilo ou fenilo.
Nas definições anteriores e nas que a seguir se apresentam, salvo menção em contrário, os radicais alquilo e alcoxilo, e as porções alquilo e alcoxilo, contêm 1 a 4 átomos de carbono, em cadeia linear ou ramificada.
Na fórmula (I), os átomos de halogéneo são, de preferência, átomos de cloro, de bromo ou de flúor.
Os compostos de fórmula (I), para os quais R2 representa um radical -CH{Ry)-, apresentam formas isoméricas. As misturas racémicas e os enantiómeros destes compostos fazem igualmente parte do presente invento.
Os compostos com a fórmula (I) para os quais - R2 representa um radical metileno, etileno ou -CHtRy)- onde Ry representa um radical alquilo, - R3 representa um radical fenilamina cujo anel fenilo está, eventualmente, substituído por um radical alquilo, alcoxilo, nitro, alquiltio ou por 1 ou 2 átomos de halogéneo e - Rj tem os mesmos significados que anteriormente, podem ser preparados por reacção de um derivado de fórmula:
Rj \ N - CO - R2 - NH2 (II)
na qual R2 tem os mesmos significados que anteriormente e Rj tem os mesmos significados que na fórmula (I), com um fenilisocianato cujo anel fenilo está, eventualmente, substituído por um radical alquilo, alcoxilo, nitro, alquiltio ou por 1 ou 2 átomos de halogéneo.
Esta reacção efectua-se, geralmente, no seio de um solvente orgânico inerte, tal como tetra-hidrofurano, dimetilformamida, um -6- 70 812 SR 89011 solvente clorado (por exemplo, clorofórmio, diclorometano), um solvente aromático (por exemplo, benzeno, tolueno), a uma temperatura compreendida entre 10SC e a temperatura de ebulição do solvente.
Os fenilisocianatos cujo anel fenilo está substituído por um radical alquilo, alcóxilo, nitro, alquiltio ou por 1 ou 2 átomos de halogéneo, podem ser obtidos por aplicação ou adaptação do método descrito por R. RICHTER et al_. The Chemistry of cyanate and their thio derivatives, S. Patai, part 2, Víiley New York (1977).
Os derivados com a fórmula (II) podem ser obtidos por aplicação ou adaptação do método descrito por T. WIELAND et al. , Justus Liebigs Ann. Chem., 613, 84 (1958) ou por adaptação do método de GABRIEL (GIBSON et al., Angew. Chem. Int. Ed., 7,919 (1968)) que consiste em fazer reagir o hidrato de hidrazina com um composto de fórmula 0
(III) na qual R^ e R2 têm os mesmos significados do que na fórmula (II).
Essa reacção efectua-se, de preferência, no seio de um solvente inerte tal como um álcool (metanol, etanol ou propanol, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 0&C e a temperatura de ebulição do solvente.
Os derivados com a fórmula (III), com excepção daqueles para os quais R^ representa, quer uma cadeia -CH(RgJ-COOR^, na qual R4
J 70 812 SR 89011 -7- representa um átomo de hidrogénio, quer uma cadeia -CHjj-CO-NRgRg, podem ser obtidos por reacção de uma ftalimida potassada com um derivado com a fórmula: R1 (IV)
N - CO - R2 - X na qual Rj tem os mesmos significados que anteriormente, R2 tem os mesmos significados que na fórmula (III) e X representa um átomo de halogéneo, de preferência, cloro ou bromo.
Essa reacção efectua-se, geralmente, no seio de um solvente inerte, tal como a dimetilformamida, num solvente aromático (por exemplo, tolueno ou xileno), a uma temperatura próxima de 100OC.
Os derivados com a fórmula (IV) podem ser obtidos por reacção de uma amina com a fórmula:
Rl \ NH (V) na qual Rj tem os mesmos significados que na fórmula (IV), com um derivado di-halogenado com a fórmula: X - CO - R2 - X (VI) na qual R2 tem os mesmos significados que na fórmula (IV) e X representa um átomo de halogéneo, de preferência, cloro ou bromo.
Essa reacção efectua-se, de preferência, na presença de uma amina terciária, tal como a trietilamina, no seio de um solvente clorado (clorofórmio, cloreto de metileno ou 1,2~dicloroetano, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre OeC e a
J 70 812 SR 89011 -8- temperatura de ebulição do solvente.
As aminas com a fórmula (V), para as quais Rj representa um radical fenilo substituído por um radical alquilo, alcoxilo, ci ano ou por um átomo de halogéneo, podem ser preparadas por aplicação ou adaptação dos métodos descritos em K. NAKAMURA et al., Synthesis, 882 (1974); J. KULAGOWSKI et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2725 (1985), I. GOLDBERG, Chem. Ber., S.40, 4541 (1907) e R. WILLSTATTER et al., Chem. Ber., 42, 4135 (1909).
As aminas com a fórmula (V), para as quais Ri representa um radical fenilalquilo podem ser obtidas por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por SPRINZAK, J. Am. Chem. Soc., 78, 3207 (1956) ou SCHELLENBERG, J. Org. Chem., 28, 3259 (1963).
As aminas com a fórmula (V), para as quais Rj representa uma cadeia -CH(Rg)-C00R4, na qual R4 representa um radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilalquilo ou fenilo e Rg representa um átomo de hidrogénio, podem ser obtidas por reacção da anilina com um derivado halogenado com a fórmula: X - CH2 - COOR4 (VII) na qual R4 tem os mesmos significados que anteriormente e X representa um átomo de halogéneo, de preferência cloro ou bromo.
Essa reacção efectua-se, geralmente, num solvente inerte tal como um solvente clorado (clorofórmio, 1,2-dicloroetano ou cloreto de metileno, por exemplo), à temperatura de ebulição do solvente.
As aminas com a fórmula (V), para as quais R4 representa uma cadeia -CH(Rg)-C00R4 na qual Rg representa um radical alquilo ou fenilo, podem ser obtidas por aplicação ou adaptação do método descrito por M. JULIA et al., Buli. Soc. Chim. France, 661 (1958).
Os derivados halogenados de fórmula (VII) podem ser obtidos por aplicação ou adaptação do método descrito por H. J. BACKER et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas, 58, 1048 (1939) e nos exemplos.
J 70 812 SR 89011 -9-
Os derivados di-halogenados com a fórmula (VI), para os quais Rg representa um radical -CH(Ry) no qual Ry representa um radical alquilo, podem ser preparados por halogenação e, de preferência, por bromação ou cloração do ácido correspondente. A halogenação efectua-se por qualquer método conhecido do perito na arte para passar de um ácido a um halogeneto de ácido. É particularmente vantajoso operar com tribrometo de fósforo, oxibrometo de fósforo ou cloreto de tionilo, num solvente inerte, tal como benzeno, tolueno ou clorofórmio, a uma temperatura compreendida entre 10ôC e a temperatura de ebulição do solvente.
Os derivados com a fórmula (III), para os quais R4 representa uma cadeia -CH(Rg)-C00R4, na qual R4 representa um átomo de hidrogénio, podem ser obtidos por hidrólise do derivado com a fórmula (III) correspondente para o qual R4 representa uma cadeia -CH(Rg)-C00R4 na qual R4 representa um radical alquilo.
Essa hidrólise efectua-se por qualquer método conhecido do perito na arte para passar de um éster a um ácido carboxílico sem tocar no resto da molécula. É particularmente vantajoso operar com ácido trifluoroacético, no seio de um solvente clorado, inerte, tal como o clorofórmio, o diclororoetano ou o 1,2--dicloroetano, à temperatura de ebulição do solvente.
Os derivados com a fórmula (III) para os quais Rj representa uma cadeia -CHg-CO-NRgRg podem ser obtidos por reacção de uma amina com a fórmula:
HN
(VIII) na qual R5 e Rg, que são iguais ou diferentes, representam um radical alquilo ou formam, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, um radical 1-pirrolidinilo, eventualmente, substituído por um radical alquilo, com um derivado com a fórmula (III) correspondente, para o qual R4 representa uma cadeia -CH(Rg)-COOR4 na qual R4 e Rg representam um átomo de hidrogénio ou com um derivado reactivo desse ácido.
J 70 812 SR 89011 -10-
Quando se usa o ácido, opera-se na presença de um agente de condensação peptídica tal como uma carbodi-imida (por exemplo, a diciclo-bexilcarbodi-imida) ou o Ν,Ν’-carbonildi-imidazolo, num solvente inerte tal como um éter (por exemplo, THF ou dioxano), uma amida (por exemplo, DMF) ou um solvente clorado (por exemplo, cloreto de metileno, dicloroetano ou clorofórmio) a uma temperatura compreendida entre OQC e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.
Quando se usa um derivado reactivo do ácido, é possível fazer reagir o anidrido, um anidrido misto, um halogeneto de ácido ou um éster (que pode ser escolhido de entre os ésteres activados ou não activados do ácido).
Opera-se então, quer num meio orgânico, eventualmente na presença de um aceitador de ácido tal como uma base orgânica azotada (por exemplo uma trialquilamina, uma piridina, o 1,8--diaza-biciclo[5.4.0]undeceno-7 ou o 1,5-diaza-biciclo[4.3.0]no-neno-5), num solvente tal como um dos que anteriormente se referiram, ou numa mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre OsC e a temperatura de refluxo da mistura reaccional, quer num meio hidro-orgânico bifásico, na presença de uma base de metal alcalino ou alcalino-terroso (tal como hidróxido de sódio ou potássio) ou de um carbonato ou bicarbonato de um metal alcalino ou alcalino-terroso a uma temperatura compreendida entre 0 e 40qc.
Os derivados de fórmula (III) para os quais Rj representa um radical fenilo, eventualmente substituído, podem igualmente ser obtidos por reacção de uma arnina com a fórmula (V) com um derivado com a fórmula:
J 70 812 SR 89011 -11-
0 ClGO - R2 - N
(IX) 0 na qual Rg tem os mesmos significados do que na fórmula (I).
Essa reacção efectua-se, de preferência, no seio de um solvente inerte tal como um solvente clorado (por exemplo, cloreto de metileno, dicloroetano ou clorofórmio), a uma temperatura compreendida entre 15 e 70eC.
Os derivados com a fórmula (IX) podem ser preparados por aplicação ou adaptação do método descrito por W. GRASSMANN et al., Chem. Ber., 83, 244 (1950).
Os compostos com a fórmula (I) para os quais - Rg representa um radical metileno, etileno ou -CH(Ry)-, onde R7 representa um radical alquilo, - R3 representa um radical fenilamino, cujo anel fenilo está, eventualmente, substituído por um radical alquilo, alcoxilo, alquiltio, nitro, hidroxi ou por 1 ou 2 átomos de halogéneo, e - Rj tem os mesmos significados que anteriormente, podem ser preparados por reacção de um derivado com a fórmula:
na qual Rj e Rg têm os mesmos significados que anteriormente, com uma anilina eventualmente substituída por um radical alquilo,
J 70 812 SR 89011 -12- alcoxilo, alquiltio, nitro, hidroxilo ou por 1 ou 2 átomos de halogéneo.
Essa reacção efectua-se, geralmente, num solvente inerte tal como o tetra-hidrofurano, a dimetilformamida, um solvente clorado (por exemplo, clorofórmio, diclorometano, 1,2-di-cloroetano), um solvente aromático (por exemplo, benzeno ou tolueno), a uma temperatura compreendida entre 20oC e a temperatura de ebulição do solvente.
As anilinas substituídas podem ser obtidas por aplicação ou adaptação do método descrito por R. SCHROTER, Methoden der Organischen Chemie, Houben Weil, Band XI/1 p. 360-380.
Os derivados com a fórmula (X) podem ser obtidos, por acção de um derivado com a fórmula (II) sobre a N,N’-carbonildi--imidazolo.
Essa reacção efectua-se nos mesmos solventes que anteriormente se referiram para a reacção de um composto com a fórmula (X) com uma anilina, a uma temperatura compreendida entre 15 e 50qc. É possível não isolar o composto com a fórmula (X) e pode-se fazer reagir in situ com uma anilina.
Os compostos com a fórmula (I) para os quais - R£ representa um radical metileno, etileno ou -CH(Ry)-, onde Ry representa um radical alquilo - R3 representa um radical 1- ou 2-naftilo, ou, 2- ou 3-indolilo, e - R1 tem os mesmos significados que anteriormente, podem ser obtidos por reacção de um derivado com a fórmula (II) na qual Rj e R2 têm os mesmos significados que anteriormente, com um derivado com a fórmula: HOOC - R3 (XI) na qual R3 representa um radical 1- ou 2-naftilo, ou 2- ou 3-in-dolilo, ou com um derivado reactivo desse ácido.
Essa reacção efectua-se nas mesmas condições que anterior-
J 70 812 SR 89011 -13- mente se descreveram para a reacção de uma amina com a fórmula (VIII) com um derivado com a fórmula (III).
Os compostos com a fórmula (I) para os quais - R3 representa um radical fenilamino cujo anel fenilo está eventualmente substituído por um radical alquilo, alcoxilo, nitro, alquiltio ou por 1 ou 2 átomos de halogéneo, - R2 tem os mesmos significados que anteriormente, - R3 tem os mesmos significados que anteriormente, com a excepção de representar uma cadeia -CH(RgJ-COOR^ na qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou uma cadeia -CHg-CO-NRgRg, podem ser obtidos por reacção de uma amina com a fórmula (V) na qual R4 tem os mesmos significados que na fórmula (I), com um derivado com a fórmula: HOOC - R2 - NH - CO - R3 (XII) na qual R3 representa um radical fenilamino cujo anel fenilo está, eventualmente, substituído por um radical alquilo, alcoxilo, nitro, alquiltio ou por 1 ou 2 átomos de halogéneo, e Rg tem os mesmos significados que na fórmula (I).
Essa reacção efectua-se, de preferência, na presença de cloreto de tionilo, no seio de um solvente clorado (por exemplo, clorofórmio, cloreto de metileno ou 1,2-dicloroetano), à temperatura de ebulição do solvente.
Os derivados com a fórmula (XII) podem ser obtidos por reacção de um aminoácido com a fórmula: HOOC - R2 - NH2 (XIII) na qual Rg tem os mesmos significados que na fórmula (XII) com um isocianato de fenilo, cujo anel fenilo está, eventualmente, substituído por um radical alquilo, alcoxilo, nitro, alquiltio ou por 1 ou 2 átomos de halogéneo.
Essa reacção efectua-se, geralmente, em água, na presença de uma base tal como um carbonato de metal alcalino (por exemplo, bicarbonato de sódio ou de potássio), a uma temperatura próxima -14- 70 812 SR 89011 de 20qC.
Os compostos com a fórmula (I), para os quais, - Rg representa um radical fenilamino cujo anel fenilo está, eventualmente, substituído por um radical alquilo, alcoxilo, nitro, alquiltio ou por 1 ou 2 átomos de halogéneo, - Rg tem os mesmos significados que anteriormente e - Rj representa uma cadeia -CH(Rg)-COOR4 na qual R4 representa um átomo de hidrogénio, podem ser obtidos por hidrólise do derivado de fórmula (I) correspondente, para o qual Rj representa uma cadeia -CH(Rg)--COOR4 na qual R4 representa um radical alquilo.
Essa hidrólise efectua-se por qualquer método conhecido do perito na arte para passar de um éster a um ácido carboxílico sem tocar no resto da molécula. É particularmente vantajoso operar com ácido trifluoroacético, no seio de um solvente clorado, inerte, tal como o clorofórmio, o diclorometano ou o 1,2--dicloroetano, ã temperatura de ebulição do solvente.
Os compostos com a fórmula (I) para os quais - Rg representa um radical fenilamino cujo anel fenilo está eventualmente substituído por um radical alquilo, alcoxilo, nitro, alquiltio ou por 1 ou 2 átomos de halogéneo, - Rg tem os mesmos significados que anteriormente e, - R4 representa uma cadeia -CHg-CO-NRsRg podem ser obtidos por reacção de uma amina com a fórmula (VIII) com um ácido com a fórmula (I) correspondente, para o qual Rj representa uma cadeia -CH(Rg)-C00R4 na qual R4 representa um átomo de hidrogénio, ou com um derivado reactivo desse ácido.
Essa reacção efectua-se nas condições descritas anteriormente para a preparação dos compostos com a fórmula (III) na qual Rj representa uma cadeia -CHg-CO-NRsRg.
Os compostos com a Fórmula (I), para os quais R3 representa um radical fenilamino cujo anel fenilo está substituído por um
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-15-radica] hidroxilo, podem ser obtidos por desalquilação de um derivado com a fórmula (I) correspondente para o qual Rg representa um radical fenilamino cujo anel fenilo está substituído por um radical alcoxilo.
Essa desalquilação efectua-se, geralmente, com uma solução clorometilénica de tribrometo de boro no seio de um solvente clorado (por exemplo, clorofórmio, cloreto de metileno ou 1,2--dicloroetano, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre -50QC e +20QC.
Os compostos com a fórmula (I) para os quais Rj representa uma cadeia -CH(Rg)-C00R4, na qual R4 representa um radical fenilo, podem ser igualmente preparados por acção de fenol sobre um composto com a fórmula (I) correspondente para o qual R4 representa um átomo de hidrogénio.
Essa reacção efectua-se, geralmente, no seio de um solvente inerte, tal como um solvente clorado (por exemplo, clorofórmio ou cloreto de metileno), na presença de uma base, tal como uma trialquilamina e de hexafluorofosfonato de 1-benzotriazoliloxi-trÍs(dimetilamino)fosfónio, a uma temperatura próxima de 25óC.
Os enantiómeros dos compostos com a fórmula (I) para os quais Rg representa um radical -CHfRy)- podem ser obtidos por desdobramento de misturas racémicas, por exemplo, por cromatografia em coluna quiral, de acordo com W.H. PIRCKLE et al. , Asymetric synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) ou por síntese a partir de precursores quirais.
Os compostos com a fórmula (I) podem ser purificados pelos métodos conhecidos habituais, por exemplo, por cristalização, cromatografia ou extracções.
Os compostos com a fórmula (I) apresentam propriedades farmacológicas interessantes. Estes compostos possuem uma forte afinidade pelos receptores de colecistoquinina (CCK) e, assim, são úteis no tratamento e na prevenção de desordens associadas à CCK ao nível do sistema nervoso e do aparelho gastrintestinal.
Deste modo, estes compostos podem ser utilizados para o
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-16-tratamento ou para a prevenção de psicoses, de problemas anxiolíticos, da doença de Parkinson, da disquinésia tardia, do síndroma do cólon irritável, da pancreatite aguda, de úlceras, de desordens da mobilidade intestinal, de certos tumores do esófago inferior, do cólon e do intestino, e como reguladores do apetite.
Estes compostos têm igualmente um efeito de potenciação da actividade analgésica de medicamentos narcóticos e não narcóticos. A afinidade dos compostos com a fórmula (I) para os receptores de CCK foi determinada de acordo com uma técnica inspirada na de À. SAITO et al., J. Neuro. Chem., 37, 483-490 (1981).
Neste teste, o valor de CI50 dos compostos com a fórmula (I) é inferior ou igual a 1000 nM.
Os compostos com a fórmula (I) apresentam uma fraca toxicidade. No ratinho o seu valor de DL50 é geralmente superior a 40 mg/kg por via subcutânea.
De interesse particular são os compostos com a fórmula (I) para os quais Rj representa um radical fenilo, eventualmente, substituído por um radical alcoxilo ou um átomo de halogéneo, uma cadeia -CH(Rg)-C00R4 na qual R4 representa um radical alquilo ou cicloalquilalquilo e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical fenilo e Rg e R3 são definidos como anteriormente.
Os compostos preferidos são os seguintes: - 2-[3-(3-metiltiofenil)ureído]-N,N-dimetilacetamida, - 3—[3—(3-metilfenil)ureído]-N,N-difenilpropionamida, 2—{2—[3—(3-metilfenil)ureído]-N-fenilacetamido}-acetato de terc-butilo, - N-{2-[3-(3-metilfenil)ureído]-3-fenilpropionil}-N-fenilglicina-to de terc-butilo-(RS), - 2-(3-(2,3-diclorof eni 1 Jurei do] -N , N-di f eriil acetamida,
J 70 812 SR 89011 -17- - 2—{2— £3—(3-metilfenilJureído]-N~fenilacetamido}-fenilacetato de etilo-(RS), - N-(3-clorofenil)—2—[3—{3-metilfenilJureído]-N-fenilacetamida, - N-(4-metoxifenil)-N-fenil-2-[3-(3-metilfenilJureído]acetamida, N-{2-[3-(3-metiltiofenil)ureído]acetil}-N-fenilglicinato de terc-butilo, N—{2—[3—(3-metoxifenil)ureído]acetil}-N-fenil glicinato de terc-butilo, - N-(N-terc-butoxicarbonilmetil fenilcarbamoilmetil)-indole-2--carboxamida, N-[N-(3,4-diclorobenzoíl)glicil]-N-fenilglicinato de terc--butilo, - N-[N-(2-naftoil)glicil]-N-fenilglicinato de terc-butilo, 2-{2-[3—(3-metilfenil)ureído]-N-fenilacetamido}~acetato de ciclopropilmetilo, - 2-{2-[3-{3-metilfenilJureído]-N-fenilacetamido}-acetato de sec--butilo-(RS).
Os exemplos seguintes ilustram o presente invento sem o limitar. EXEMPLO 1 A uma solução de 1 g de 2-amino-N,N-difenilacetamida em 20 3 cm de tetra-hidrofurano anidro, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 25qC, 0,59 g de isocianato de 3-metilfenilo. Agita-se a suspensão obtida, durante 4 horas a uma temperatura próxima de 25qc, e separa-se o produto insolúvel, por filtração. Obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 0,8 g de N,N-difenil-2-[3--(3-metilfenilJureído]acetamida que funde a 240QC. A 2-amino-N,N-difeni.lacetamida pode ser preparada de acordo com o método descrito por T. WEILAND e H. URBACH, Justus Liebigs Ann. Chem., 613, 84 (1958).
70 812 SR 89011 EXEMPLO 2
Procedendo de uma maneira análoga à que se descreve no Exemplo 1, mas a partir de 1 g de 2-amino-N,N-difenilacetamida e de 0,59 g de isocianato de fenilo, obtêm-se, após recristalização numa mistura de dimetilformamida e de acetonitrilo (20-80 em volume), 1,2 g de N,N-difenil-2-(3-fenilureído)acetamida que funde a 240ec. EXEMPLO 3
Procedendo de uma maneira análoga à que se descreve no exemplo 1, mas a partir de 2 g de 2-amino-N,N-difenilacetamida e de 1,3 g de isocianato de 3-metoxifenilo, obtêm-se, após recristalização a partir de acetonitrilo, 2,6 g de 2-(3-(3--metoxifenil)ureído)-Ν,Ν-difenilacetamida que funde a 182sc. EXEMPLO 4 A uma solução de 1,6 g de 2-(3-(3-metoxifenil)ureido]-N,N— 3 difenilacetamida em 25 cm de diclorometano, mantida sob uma atmosfera de azoto, adicionam-se, em 15 minutos, a uma g temperatura próxima de -50õC, 25 cm de uma solução 1 M de tribrometo de boro em cloreto de metileno. A mistura obtida é agitada durante 2 horas a uma temperatura próxima de -50oC, e, depois, durante 20 horas a uma temperatura próxima de 20sc.
Separa-se o precipitado formado, por filtração, lava-se 6 vezes 3 com 10 cm de água destilada e seca-se ao ar. Obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 0,5 g de 2-[3-(3-hidroxifenil)-ureído]-Ν,Ν-difenilacetamida que funde a 244QC. EXEMPLO 5 A uma solução de 1 g de 2-amino-N,N-difenilacetamida em 15 3 cm de tetra-hidrofurano anidro, adicionam-se 0,72 g de N,N’~ -carbonildd-imidazolo. A solução é agitada durante 2 horas a uma temperatura próxima de 25QC e, depois, adicionam-se 1,2 g de 3--metiltioanilina. A solução obtida é agitada ao refluxo durante 12 horas e, depois, concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Retoma-se o resíduo obtido, com 60 cm de água destilada, e agita-se durante 30 minutos a uma temperatura -19- -19- 70 812 SR 89011 j|f r -T- próxima de 20£>C. O produto insolúvel é separado por filtração, lavado com água destilada e seco ao ar. Obtêm-se, após recrista-lização em acetonitrilo, 1 g de 2-[3-(3-metiltiofenil)ureído]- -Ν,Ν-difenilacetamida que funde a 182qc. EXEMPLO 6 A uma solução de 3,2 g de N-(difenilcarbamoilmetil)imidazo- 3 lo-l-carboxamida em 35 cm de tolueno anidro, adicionam-se 2,8 g de 3-nitroanilina. A solução obtida é agitada ao refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento, lava-se a mistura reaccional com 40 3 cm de uma solução aquosa de ácido metanossulfónico 1 N e 2 vezes 3 com 30 cm de água destilada. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40QC. Agita-se o resíduo durante 20 3 minutos em 25 cm de diclorometano. O produto insolúvel é 3 separado por filtração, lavado com 5 cm de diclorometano e seco ao ar. Obtêm-se, após recristalização em acetato de etilo, 0,7 g de 2-[3-(3-nitrofenil)ureído]-N,N-difenilacetamida que funde a 180QC. A N-(difenilcarbamoilmeti1)imidazolo-l-carboxamida pode ser preparada da seguinte forma · a uma solução de 7,3 g de N,N’- 3 -carbonildi-imidazolo em 100 cm de tetra-hidrofurano anidro, adiciona-se uma solução de 10,2 g de 2-amino-N,N-difenilacetamida em 30 cm de tetra-hidrofurano anidro. A solução obtida é agitada durante 3 horas a uma temperatura próxima de 25eC e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40õC. 3
Dissolve-se o resíduo em 150 cm de acetato de etilo e lava-se a 3 sol\ição obtida com 2 vezes 100 cm de água destilada, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40oC. Obtém-se assim 14 g de N-(difenilcar-bamoilmetil)imidazolo-l-carboxamida que funde a 162QC. EXEMPLO 7
Procedendo de uma maneira análoga à que se descreve no exemplo 1, mas a partir de 1,2 g de 2-amino-N,N-difenilpropiona-mida-(RS) e de 0,66 g de isocianato de 3-metilfenilo, obtêm-se, após recristalização em metanol, 0,8 g de 2-[3-(3-metilfenil)-
J 70 812 SR 89011 -20- ureído]-N,N-difenilpropionamida-(RS) que funde a 197SC. A 2-amino-N,N-difenilpropionaniida-(RS) pode ser preparada da seguinte forma: a uma solução de 10,7 g de 2-ftalimido-N,N- 3 -difenilpropionamida-(RS) em 150 cm de metanol, adicionam-se 2,9 g de hidrato de hidrazina. Agita-se a solução obtida ao refluxo 3 durante 3 horas, e, depois, adiciona-se a 150 cm de uma solução aquosa de ácido clorídrico 4 N. Separa-se, por filtração, o produto insolúvel e concentra-se o filtrado até um volume de g cerca de 120 cm , sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40ec. Após neutralização com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N, 3 extracta-se a solução com 3 vezes 50 cm de acetato de etilo. As 3 fases orgânicas reunidas são lavadas com 4 vezes 50 cm de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio e, depois, concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40SC. Obtêm-se assim 5,8 g de 2-amino-N,N-difenilpropionamida-(RS) que funde a 82oC. A 2-ftalimido-N,N-difenilpropionamida-(RS) pode ser preparada da seguinte forma: a uma solução de 8,9 g de 2-cloro-N,N- 3 -difenilpropionamida-(RS) em 160cm de dimetilformamida, adicionam-se 12,6 g de ftalimida potassada. Agita-se a mistura a uma temperatura próxima de lOOoc durante 5 horas e, depois, 3 adiciona-se a 1500 cm de água destilada. Separa-se o produto 3 insolúvel, por filtração, lava-se com 3 vezes 60 cm de água destilada e seca-se ao ar. Obtêm-se assim 10,7 g 2-ftalimido-N,N--difenilpropionamida-(RS) que funde a 1529C. A 2-cloro-N,N-difenilpropionamida-(RS) pode ser preparada da seguinte forma: a uma solução de 10,2 g de difenilamina e de 8 g 3 de trietilamina em 60 cm de 1,2-dicloroetano mantido a uma temperatura próxima de 15oc, adicionam-se 10,2 g de cloreto de 2- -cloropropionilo. A mistura é agitada durante 6 horas a uma temperatura próxima de 60sC. Após arrefecimento, lava-se com 3 3 vezes 100 cm de água destilada. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40ec. Obtêm-se assim 8,9 g de 2-cloro-N,N--difenilpropionamida-(RS) que funde a 89eC. -21-
-21- J 70 812 SB 89011 EXEMPLO 8
Procedendo de uma maneira análoga à que se descreve no exemplo 1, mas a partir de 1 g de 3-amino-N,N-difenilpropionamida e de 0,55 g de isocianato de 3-metilfenilo, obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 0,85 g de 3-[3—(3-metilfenil)- ureído]-N,N-difenilpropionamida que funde a 179í>C. A 3-amino-N,N-difenilpropionamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no Exemplo 7 para a preparação da 2-amino-N ,N-difenilpropionamida, mas a partir de 8,4 g de 3--ftalimido-N,N-difenilpropionamida e de 2,3 g de hidrato de hidrazina. Obtêm-se assim 3,9 g de 3-amino-N,N-difenilpropionami-da que funde a 50oC. A 3-ftalimido-N,N-difenilpropionamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 7 para a preparação da 2-ftalimido-N,N-difenilpropionamida-(RS), mas a partir de 6,3 g de 3-cloro-N,N-difenilpropionamida e de 9 g de ftalimida potassada. Obtêm-se assim 8,5 g de 3-ftalimido-N,N--difenilpropionamida que funde a 140QC. A 3-cloro-N,N-difenilpropionamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 7 para a preparação de 2- cloro-N,N-difenilpropionamida-(RS), mas a partir de 8,5 g de difenilamina, de 7,1 g de trietilamina e de 8,8 g de cloreto de 3- cloropropionilo. Obtêm-se assim 6,3 g de 3-cloro-N,N-difenilpropionamida que funde a 92PC. EXEMPLO 9 A uma solução de 2,15 g de ácido indolo-2-carboxílico e de 3 3 0,1 cm de dimetilformamida em 30 cm de éter etílico anidro, mantido sob atmosfera de azoto, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 10qC, 1,7 g de dicloreto de oxalilo, dissolvidos em 5 3 cm de éter etílico anidro. Agita-se a solução obtida, durante 2 horas a uma temperatura de 20©c e, depois, adiciona-se, gota a gota, a uma solução de 1,3 g de 2-amino-N,N-difenilacetamida e de 3 1,2 g de trietilamina em 30 cm de 1,2-dicloroetano. Agita-se a suspensão obtida, durante 18 horas, a uma temperatura próxima de 3 20QC e, depois, adiciona-se a 60 cm de água destilada. Separa-se
J 70 812 SR 89011 -22- o produto insolúvel, por filtração, lava-se com água destilada e seca-se ao ar. Obtém-se, após recristalização numa mistura de dimeti1formarei da e de acetonitrilo (1-25 em volume), 1 g de N--(difenilcarbamoilmetil)indolo-2-carboxamida, que funde a 218SC. EXEMPLO 10
Procedendo de uma maneira análoga à que se descreve no exemplo 9, mas a partir de 0,95 g de ácido naftaleno-2- -carboxilico, de 0,7 g de dicloreto de oxalilo, de 1,2 g de 2--amino-N,N-difenilacetamida e de 0,8 g de trietilamina, obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 1,2 g de N-(difenilcarba-moílmetil)naftaleno-2-carboxamida que funde a 205QC. EXEMPLO 11
Procedendo de uma maneira análoga à que se descreve no exemplo 9, mas a partir de 1,3 g de ácido indolo-2-carboxílico, de 1 g de dicloreto de oxalilo e de 1,2 g de 2-amino-N,N- -difenilpropionamida-(RS), obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 1,6 g de N-(1-difenilcarbamoiletil)indole-2--carboxamida-(RS) que funde a 2420C. EXEMPLO 12
Procedendo de uma maneira análoga à que se descreve no exemplo 1, mas a partir de 1,25 g de 2-{2-amino-N-fenílacetami-do)acetato de terc-butilo e de 0,63 g de isocianato de 3--metilfenilo, obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 0,8 g de 2-{2-[3-(3-metilfenil)ureído]-N-fenilacetamidoJacetato de terc-butilo que funde a 180eC. 0 2“(2-amino-N-fenilacetamido)acetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma: a uma solução de 2 g de 2-(2- 3 -ftalimido-N-fenilacetamido)acetato de terc-butilo em 20 cm de metanol, adicionam-se 0,25 g de hidrato de hidrazina. Agita-se a mistura reaccional ao refluxo durante 1 hora e, depois, separa-se o produto insolúvel, por filtração. Concentra-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30QC. O resíduo obtido é 3 agitado com 25 cm de éter isopropílieo e o produto insolúvel é separado por filtração. Concentra-se o filtrado até à secura sob -23-
-23- J 70 812 SR 89011 pressão reduzida (2,7 kPa) a 30QC. Obtêm-se assim 0,8 g de 2-(2--amino-N-fenilacetamido)acetato de terc-butilo sob a forma de um óleo amarelo. 0 2-(2-ftalimido-N-fenil acetamido)acetato de terc-butilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 7 para a preparação da 2-ftalimido-N,N-difenilpropionami-da-(RS), mas a partir de 8,9 g de 2-(2-cloro-N-fenilacetamido)-acetato de terc-butilo e de 12,8 g de ftalimida potassada. Obtêm--se assim 8,8 g de 2-(2-ftalimido-N-fenilacetamido)acetato de terc-butilo que funde a 126QC. 0 2-(2-cloro-N-fenilacetamido)acetato de terc-butilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 7 para a preparação da 2-cloro-N,N-difenilpropionamida-(RS), mas a partir de 21,6 g de N-fenilglicinato de terc-butilo e de 17,8 g de cloreto de cloroacetilo. Obtêm-se assim 9 g de 2-(2-cloro-N--fenilacetamido)acetato de terc-butilo que funde a 86qc. 0 N-fenilglicinato dê terc-butilo pode ser preparado da 3 seguinte forma: a uma solução de 56 g de anilina em 600 cm de 1,2-dicloroetano, adicionam-se 58 g de bromoacetato de terc- -butilo. Agita-se a solução obtida, ao refluxo durante 48 horas.
Após arrefecimento, separa-se o produto obtido, por filtração e 3 lava-se o filtrado com 200 cm de uma solução aquosa de ácido 3 clorídrico 0,1 N e com 3 vezes 200 cm de água destilada. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40QC. Obtêm-se assim 54 g de N-fenilglicinato de terc-butilo sob a forma de um óleo castanho. EXEMPLO 13
Procedendo de uma maneira análoga à que se descreve no exemplo 1, mas a partir de 0,7 g de 2-amino-N-feni1-N-[2-oxo-2--(1-pirrolidini 1 )etil]acetamida e de 0,36 g de isocianato de 3--metilfenilo, obtêm-se, após recristal ização a partir de acetonitrilo, 0,55 g de 2-[ 3-( 3~meti 1 feni 1 )ureí.do]-N-f eni 1-N-[ 2~ -oxo-2-(1-pirrolidinil}etil]acetamida que funde a 2069C. A 2-amino-N-fenil-N-[2-oxo-2-(3-pirrolidinil )etil]acetamida
J 70 812 SR 89011 -24- pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 7 para a preparação da 2-amino-N,N-difenilpropionamida--(RS) mas a partir de 1,9 g de 2-ftalimido-N-fenil-N-[2-oxo-2-(1--pirrolidinil)etil]acetamida e de 0,49 g de hidrato de hidrazina. Obtêm-se assim 0,7 g de 2-amino-N-fenil-N-[2-oxo-2-{1-pirrolidi-nil)etil]acetamida sob a forma de um óleo amarelo. A 2-ftalimido-N-fenil-N-[2-oxo-2-( 1-pirrolidinil)etil]aceta~ mida pode ser preparada da seguinte forma: a uma suspensão de 2 g 3 de ácido 2-(2-ftalimido-N-fenilacetamido)acético em 20 cm de tetra-hidrofurano anidro, adiciona-se 1 g de N,N’-carbonildi-imi- dazolo. Agita-se a mistura durante 2 horas a uma temperatura próxima de 25oC e, depois, adicionam-se 0,46 g de pirrolidina.
Agita-se a solução obtida, ao refluxo durante 1 hora, e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40oC. 3
Dissolve-se o resíduo em 40 cm de acetato de etilo e lava-se a 3 solução obtida com 20 cm de uma solução aquosa de ácido 3 clorídrico 1 N e, depois, com 2 vezes 20 cm de água destilada. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40QC. Obtêm-se assim 2 g de 2-ftalimido-N-fenil-N-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil )etil]acetamida sob a forma de um pó branco amorfo. O ácido 2-(2-ftalimido-N-fenilacetamido)acético pode ser preparado da seguinte forma: a uma solução de 8 g de 2-(2- 3 -ftalimido-N-fenilacetamido)acetato de terc-butilo em 30 cm de d:l clorometano, adicionam-se 17,9 g de ácido trifluoroacético. Agita-se a solução obtida ao refluxo durante 1 hora, e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40sc. Obtêm-se, após recristalização em éter isopropilico, 5,9 g de ácido 2-(2-ftalimido-N-fenilacetamido)acético que funde a 224QC. EXEMPLO 14
Procedendo de uma maneira análoga à que se descreve no exemplo 1, mas a partir de 1,9 g de 2-amino-N-benzil-N-fenilaoe-tamida e de 1,1 g de isocianato de 3-metilfenilo, obtêm-se, após recristalização em acetonitri 1 o, 2,3 g de N-benzi1-N-feni1-2-[3--(3-meti1feni1)ureído]acetamida que funde a 175QC.
J 70 812 SR 89011 -25- A 2-amino-N-benzil-N-fenilacetamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 7 para a preparação da 2-amino-N,N-difenil propionamida-(RS), mas a partir de 12,5 g de 2-ftalimido-N-benzil-N-fenilacetamida e de 3,44 g de hidrato de hidrazina. Obtêm-se assim 8,1 g de 2-amino-N-benzil-N--fenilacetamida sob a forma de um óleo amarelo. A 2-ftalimido-N-benzil-N-feni] acetamida pode ser preparada de iíma forma análoga à que se descreve no exemplo 7 para a preparação da 2-ftalimido-N,N-difenilpropionamida-(RS), mas a partir de 10,3 g de N-benzil-2-cloro-N-fenilacetamida e de 14,8 g de ftalimida potassàda. Obtém-se assim 12,5 g de 2-ftalimido-N--benzil-N-fenilacetamida que funde a 150oC. A N-benzil-2-cloro-N-fenilacetamida pode ser preparada de acordo com o método descrito por Y.V. SVETKIN A.N. Minlibaeva, Zh. Obshch. Khim., 33(4), 1108 (1963) (C.A. 59, 9920a (1963)). EXEMPLO 15
Aquece-se uma suspensão de 4,5 g de ácido 2-[3-(3- -metilfenil)ureído]-4-metiltiobutanóico-(RS) e de 3,3 g de 3 anilinoacetato de terc-butilo em 300 cm de 1,2-dicloroetano anidro, ao refluxo, até se obter uma solução. Adicionam-se então 3 1,16 cm de cloreto de tionilo mantendo o refluxo até ao fim da libertação de gás. Adiciona-se então a mistura reaccional a 100 3 cm de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 3 lava-se a fase orgânica com 100 cm de água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 409C. 0 resíduo oleoso obtido é purificado por cromatograf ia em 350 g de gel de sílica (0,04-0,063 mm) contidos numa coluna de 5 cm de diâmetro [eluenteí cloreto de meti!eno-metanol (98-2 em volume)] usando uma sobrepressão de 40 3 kPa de azoto e recolhendo fracções de 100 cm . As fracções 12 a 28 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40QC. Por recristalização do resíduo assim obtido em óxido de dietilo obtêm-se 2,8 g de N-{2-[3-(3-metilfenil)ureído]~ -4-meti1tiobutiri1}-N-feni1glicinato de terc-butilo-(RS) que funde a 142QC. -26- SR 89011 0 ácido 2-[3-( 3-metilfen.il )ureíd.o]-4-metiotiobutanói co-(RS ) pode ser preparado da seguinte forma: a uma suspensão de 6 g de 3 DL-metionina e de 3,36 g de bicarbonato de sódio em 60 cm de água destilada, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 2090, 5,2 g de isocianato de 3-metilfenilo e agita-se a mistura durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20QC. Seguidamente, separa--se o produto insolúvel, por filtração, e acidifica-se o filtrado até pB 1 com uma solução aquosa de ácido clorídrico 4 N. Separa--se o sólido obtido, por filtração, lava-se com água e seca-se ao ar. Obtêm-se assim 9,6 g de ácido 2-[3-(3-metilfenil)ureído]-4--metiltiobutanoico-(RS) que funde a 143oC. EXEMPLO 16
Procedendo como no exemplo 15, mas a partir de 4,8 g de ácido 2-[3-(3-metilfenil)ureído]-3-fenilpropanóico-(RS) e de 3,3 3 g de anilinoacetato de terc-butilo em 300 cm de 1,2-dicloroetano 3 anidro e de 1,16 cm de cloreto de tionilo. Obtêm-se, recristali-zando, sucessivamente, em óxido de dietilo e, depois, em isopropanol, 3,2 g de N-{2~í3-(3-metilfenil)ureído]-3-fenilpro-pionil}-N-fenilglicinato de terc-butilo-(RS) que funde a 198sc. O ácido 2—[3—(3-metilfenil)ureído]-3-fenilpropanóico-(RS) pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 15 para a preparação do ácido 2-[3-(3-metilfenil)ureído]- -4-metiltiobutanóico-(RS), mas a partir de 6,6 g de DL- 3 -feni lalanina, de 3,36 g de bicarbonato de sódio, de 100 cm de água e de 5,3 g de isocianato de 3-meti lf eni lo. Obtêm-se assim 9,7 g de ácido 2-[3-(3-raetilfeni3)ureído]-3-fenilpropanóico-(RS) qxie funde a 182QC. EXEMPLO 17 A uma solução de 3,6 g de Ν,Ν’-carbonildi-imidazolo em 80 3 cm de 1,2-dicloroetano anidro, adiciona-se uma solução de 4,53 g 3 de 2-aroino-N,N-difenilacetaroida em 50 cm de 1,2-dicloroetano anidro. Agita-se a mistura obtida durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20oC, depois adicionam-se 6,4 g de 2,3--dicloroanilina e agita-se a mistura durante 20 horas ao refluxo. Após arrefecimento, lava-se a mistura reaccional com 3 vezes 75
c.m de água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo oleoso obtido é purificado por cromatografia sobre 250 g gel de silica (0,04-0,063 mm) contidos numa coluna de 4,2 cm de diâmetro [eluente: cloreto de metileno-metanol (98-2 em volume)] usando uma sobrepressão de *0 kPa de azoto e recolhendo fracções 3 de 20 cm . As fracções 11 a 20 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40QC e o resíduo obtido é recristalizado em dioxano. Obtêm-se assim 1,4 g de 2-[3--(2,3-d.iclorofenil )ureído]-N,N-difenilac-etamida que funde a 210QC. EXEMPLO 18
Procedendo de uma maneira análoga à que se descreve no exemplo 15, mas a partir de 1,56 g de ácido 2-(3-(3- -metilfenil)ureído]acético, de 1,45 g de 2-anilinopropionato de 3 etilo-(RS) em 30 cm de 1,2-dicloroetano anidro e de 0,89 g de cloreto de tionilo, obtêm-se, após recristalização numa mistura de acetato de etilo e de óxido de isopropilo (12-1 em volume), 1 g de 2—{2—[3—(3-metilfenil)ureído]-N-fenilacetamido}propionato de etilo-(RS) que funde a 113-820. 0 2-anilinopropionato de etilo-(RS) pode ser preparado de acordo com o método descrito por M. JULIA e G. TCHERNOFF, Buli. Soc. Chim. France, 661 (1958). EXEMPLO 19
Procedendo de uma maneira análoga à que se descreve no exemplo 15, mas a partir de 0,95 g de ácido 2-[3-(-metilfenil)- ureídojacético, de 1,15 g de 2-anilinofenilacetato de etilo--(RS) 3 em 15 cm* de 1,2-di cloroetano anidro e de 0,53 g de cloreto de tionilo, obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 1,1 g de 2-(2-(3-(3-metilfenil )ureído]-N-fenilacetamido}fenilacetato de etilo-(RS) que funde a 120PC. 0 2-ani1inofeni1 acetato de etilo-(RS) pode ser preparado de acordo com o método descrito por M. JULIA e G. TCHERNOFF, Buli. Soc. Chim. France, 661 (1958). 28-
28- J 70 812 SR 89011 EXEMPLO 20 A uma solução de 2 g de 2-amino-N-(3-clorofenil)-N-fenil-3 acetamida eni 30 cm de tetra-bidrofurano anidro, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20&C, 1,06 g de isocianato de fenilo. Agita-se a suspensão obtida durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20sC e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40QC. Obtêm-se assim, após recristalização do resíduo em acetonitrilo, 2,3 g de N-(3-clorofenil)-2-[3-(3-me-tilfenil)ureído]-N-fenilacetamida que funde a 184QC. A 2-amino-N-(3-clorofenil)-N-fenilacetamida pode ser preparada da seguinte forma: a uma solução de 5,2 g de 2- 3 -ftalimido-N-(3-clorofenil)-N-fenilacetamida em 40 cm de metanol, adicionam-se 1,33 g de hidrato de hidrazina. Agita-se a mistura reaccional ao refluxo durante 3 horas, depois, arrefece--se até uma temperatura próxima de 20oC e adiciona-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 5 N até um pH próximo de 1. O produto insolúvel é separado por filtração e eliminado; concentra-se o
filtrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40sC. O 3 óleo residual é dissolvido em 50 cm de acetato de etilo e à 3 solução obtida adicionam-se 50 cm de água destilada e, depois, uma solução aquosa de hidróxido, de sódio 1 N até um pH próximo de 8. A fase aquosa é separada por decantação e, depois, de novo 3 extractada com 2 vezes 30 cm de acetato de etilo. Reunem-se as 3 fases orgânicas, lavam-se com 2 vezes 10 cm de água destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40PC. Obtém-se assim 1 g de 2-amino-N-(3-clorofeni1)-N-fenilacetamida sob a forma de um óleo amarelo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. A 2-ftalimido-N-(3-clorofenil}-N-fenilacetamida pode ser preparada da seguinte forma: a uma solução de 6,1 g de 3-clorodi- 3 fenilamina em 50 cm de 1,2-dicloroetano, mantida sob uma atmosfera de árgon, adicionam-se 4,2 g de trietilamina e, depois, gota a gota, a uma temperatura próxima de 20õC, uma solução de 3 9,7 g de cloreto de 2-ftalimidoacetilo em 20 cm de 1,2-dicloro-etano. Agita-se a solução obtida durante 4 horas a uma
J 70 812 SR 89011 -29- temperatura próxima de 20sC, depois, durante 1 hora a 60oC, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20qc e adicionam-se 50 3 cm de água destilada. Separa-se a fase aquosa por decantação e, 3 depois, extracta-se de novo com 2 vezes 30 cm de 1,2- -dicloroetano. Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 2 vezes 3 20 cm de água destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40qC. Obtêm-se assim, após recristalização numa mistura de acetato de etilo e de óxido de di-isopropilo (70--30 em volume) 5,4 g de 2-ftalimido-N-(3-clorofenil)-N--fenilacetamida que funde a 185oC. 0 cloreto de 2-ftalimidoacetilo pode ser preparado de acordo com o método descrito por W. GRASSMANN et al. , Chem. Ber., 83, 244 (1950). EXEMPLO 21
Procedendo de uma maneira análoga à que se descreveu no exemplo 20 mas a partir de 2,9 g de 2-amino-N-( 4-metoxifenil )-N--fenilacetamida e de 1,65 g de isocianato de fenilo, obtêm-se, após recristalização em acetato de etilo, 1,78 g de N-(4--metoxifenil)-N-fenil-2-[3-(3-metilfenil)ureído]acetamida que funde a 182QC. A 2-amino-N-(4-metoxifenil)-N-fenilacetamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 20 para a preparação da 2-amino-N-(3-clorofenil)-N-fenilacetamida, mas a partir de 5 g de 2-ftalimido-N-(4-metoxifenil)-N--fenilacetaroida e de 1,3 g de hidrato de hidrazina. Obtêm-se assim 3,3 g de 2-amino-N-(4-metoxifenil)-N-fenilacetamida sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. A 2-ftalimido-N-(4-metoxifenil)-N-fenilacetamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 20 para a preparação do 2-ftalimido-N-(3-clorofenil)-N-fenilacetami-da, mas a partir de 6 g de 4-metoxidifenilamina, de 4 g de trietilamina e de 8,7 g de cloreto de 2-ftalimidoacetilo. Obtêm--se assim, após recristalização em acetato de etilo, 5,1 g de 2-
J 70 812 SR 89011 -30- -ftalimido-N-(4-metoxifenil)-N-fenilacetamida que funde a 192QC. A 4-metoxidifenilamina pode ser preparada de acordo com o método descrito por R. WILLSTATTER e H. KUBLI, Chem. Ber., 42. 4135-4151 (1909). EXEMPLO 22
Procedendo de uma maneira análoga à que se descreve no exemplo 1 mas a partir de 1,7 g de 2-(2-amino-N-fenilacetamido)--Ν,Ν-dipropilacetamida e de 0,77 g de isocianato de 3-metilfeni-lo, obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 1,1 g de 2--{2-[3-(3-metilfenil)ureido]-N-fenilacetamido}-N,N-dipropilaceta-mida que funde a 182QC. A 2-(2-amino-N-fenilacetamido)-Ν,Ν-dipropilacetamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 7 para a preparação da 2-amino-N,N-difenilpropionamida mas a partir de 2,7 g de N,N-dipropil-2-(2-ftalimido-N-fenilacetamido)acetami-da e de 1,2 g de hidrato de hidrazina. Obtêm-se assim, 1,7 g de 2-(2-amino-N-fenilacetamido)-Ν,Ν-dipropilacetamida sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. A N,N-dipropil-2-(2-ftalimido-N-fenilacetamido)acetamida pode ser preparada da seguinte forma: a uma suspensão de 4 g de g ácido 2-( 2-ftalimi.do-N-fenilacetamido )acético em 50 cm de 1,2- -dicloroetano, adicionam-se 1,7 g de dicloreto de oxalilo e, depois, uma gota de dimetilformamida. Agita-se a mistura, durante 2 horas, a uma temperatura próxima de 20óC, e, depois, adicionam- 3 -se 2,4 g de dipropilamina em solução em 20 cm de 1,2- -dicloroetano. Agita-se a solução obtida durante 2 horas a uma 3 temperatura próxima de 25QC, depois, lava-se com 2 vezes 30 cm de água destilada, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra--se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40oC. Obtêm-se, após recristalização em óxido de di-isopropilo, 2,7 g de N,N--dipropi1-2-(2-ftalimido-N-fenilacetamido)acetamida que funde a 130SC. 0 ácido 2-(2-ftalimido-N-fenilacetamido)acético pode ser preparado da seguinte forma: a uma solução de 8 g de 2-(2- 3 -ftaliroido-N-fenilacetamido)acetato de terc-butilo em 30 cm de
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diclorometano, adicionam-se 17,9 g de ácido trifluoroacético. Agita-se a solução obtida ao refluxo durante 1 hora e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40oC. Obtêm-se, após recristalização em éter isopropílico, 5,9 g de ácido 2-(2-ftalimido-N-fenilacetamido)acético que funde a 224sc. 0 2-{ 2-ftalimido-N-fenilacetamido)acetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma: a uma solução de 207 g de 3 N-fenil glicinato de terc-butilo em 500 cm de 1,2-dicloroetano, adicionam-se 92,4 g de hidrogenocarbonato de sódio. Agita-se a suspensão a uma temperatura próxima de 5qC e adiciona-se uma 3 solução de 223 g de cloreto de 2-ftalimidoacetilo em 1100 cm de 1.2- dicloroetano. Agita-se a mistura reaccional ao refluxo durante 4 horas. Após separação do produto insolúvel, por 3 filtração, lava-se o filtrado com 300 cm de água destilada, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40QC. Obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 236 g de 2-(2-ftalimido-N-fenilacetamido)acetato de terc-butilo que funde a 128ôC. 0 N-fenilglicinato de terc-butilo pode ser preparado da 3 seguinte forma: a uma solução de 56 g e anilina em 600 cm de 1.2- dicloroetano, adicionam-se 58 g de bromoacetato de terc- -butilo e agita-se a solução obtida ao refluxo durante 48 horas.
Após arrefecimento, separa-se o produto insolúvel, por filtração, 3 e lava-se o filtrado com 200 cm de uma solução aquosa de ácido 3 clorídrico 0,1 Ne com 3 vezes 200 cm de água destilada. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,8 kPa) a 40qc. Obtêm-se assim 54 g de N-f enilglicinato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. 0 cloreto de 2-ftalimidoacetilo pode ser preparado de acordo com o método descrito por W. GRASSMANN e E. SCHULTE-UEBLING, Chem. Ber 83, 244, (1950). EXEMPLO 23 A uma solução de 1,78 g de Ν,Ν’-carbonildi-imidazolo em 50 3 cm de 1,2-dicloroetano anidro, adiciona-se uma solução de 2,64 g
J 70 812 SR 89011 -32- 3 2- (2-amino-N-fenilacetamido)acetato de terc-butilo em 25 cm de 1,2-dicloroetano anidro. Agita-se a solução obtida durante 1 hora a uma temperatura próxima de 20QC, depois, adicionam-se 1,4 g de 3- metiltioanilina e aquece-se a mistura durante 4 horas ao 3 refluxo. Após arrefecimento, adicionam-se 100 cm de 3 diclorometano e lava-se a mistura reaccional com 3 vezes 75 cm 3 de água, 3 vezes 75 cm de uma solução aquosa de ácido clorídrico 3 0,1 N e depois com 3 vezes 75 cm de água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é purificado por cromatografia em 250 g de gel de silica (0,04-0,063 mm) contidos numa coluna com 3 cm de diâmetro [eluente: diclorometano-metanol (97,5-2,5 em volume)] usando uma sobrepressão de 40 kPa de azoto 3 e recolhendo fracções de 20 cm . Reunem-se as fracções 8 a 14 e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40SC e o resíduo obtido é recristalizado em acetonitrilo. Obtêm-se assim 1,6 g de N-{2-[3-(3-metiltiofenilJureído]acetil}-N-fenil-gli cinato de terc-butilo, que funde a 139QC. EXEMPLO 24
Procedendo de uma maneira análoga à que se descreve no exemplo 23, mas a partir de 0,9 g de N,N’-carbonildi-imidazolo em 3 25 cm de 1,2 -dicloroetano anidro, de 1,35 g de 2-(2-amino-N-fe- 3 nilacetamido)acetato de terc-butilo em 10 cm de 1,2-dicloroetano anidro e de 0,62 g de 3-metoxianilina. Obtêm-se, após recristali-zação em acetonitrilo, 0,7 g de N-{2-[3-(3-metoxifenil)ureído]~ acetil}-N-fenilglicinato de terc-butilo, que funde a 136eC. EXEMPLO 25 A uma solução de 1,2 g de 2-(2-amino-N-fenilacetamido)aceta- 3 to de terc-butilo em 35 cm de 1,2-dicloroetano, agitada, a uma temperatura próxima de 25ôC, adicionam-se 0,7 g de trietilamina, e depois 1,2 g de cloreto de indole-2-carbonilo em solução em 35 3 cm de 1,2-dicloroetano. Agita-se a mistura reaccional durante 18 horas a uma temperatura próxima de 25.QC. Adicionam-se então 250 3 3 csi'< de diclorometano e depois 125 cm de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Lava-se a fase orgânica
J 70 812 SR 89011 -33- 3 2 vezes com 125 cm de água destilada, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 fcPa) a 40QC. Obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 1 g de N-(N-terc-butoxicarbonilmetil fenilcarbamoilmetil)indole-2--carboxamida, que funde a 203oC. 0 cloreto de indole-2-carbonilo pode ser preparado da seguinte forma: a uma suspensão de 1,85 g de ácido indole-2-car- 3 boxilico em 40 cm de óxido de dietilo anidro, a uma temperatura 3 próxima de 5£>C, adicionam-se 0,1 cm de dimetilf ormamida, e 3 depois 1,5 g de dicloreto de oxalilo em solução em 10 cm de óxido de dietilo anidro. Agita-se a mistura reaccional a uma temperatura próxima de 25QC durante 2 h. Concentra-se a fase etérea até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30QC. Obtêm--se assim 1,8 g de cloreto de indole-2-carbonilo que funde a 120QC. EXEMPLO 26 A uma solução de 1,91 g de ácido 3,4-diclorobenzóico em 50 3 cm de 1,2-dicloroetano anidro, adicionam-se 5 mg de 4-dimetil- aminopiridina e depois 1,78 g de Ν,Ν-carbonildi-imidazolo. Agita- -se a solução obtida, durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20SC, e depois adicionam-se 2,64 g de 2-(2-amino-N- -fenilacetamido)acetato de terc-butilo e agita-se a mistura durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20óC. Lava-se então 3 a mistura reaccional com 3 vezes 75 cm de água, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo obtido é pxirificado por cromatograf ia em 250 g de gel de sílica (0,04- 0,063 mm) contidos numa coluna de 4,2 cm de diâmetro [eluente: diclorometano-metanol (98-2 em volume)] usando uma sobrepressão 3 de 40 kPa de azoto e recolhendo fracções de 20 cm . As fracções 7 a 15 são reunidas e concentradas, até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40qC, e o resíduo é recristalizado numa mistura de ciclo-hexano e de 2-propanol (80-20 em volume). Obtêm--se assim 1,5 g de N-[N—(3,4-diclorobenzoil)glicil]-N- -fenilglicinato de terc-butilo, que funde a 95QC. -34- 70 812 SR 89011 EXEMPLO 27
Procede-se de uma maneira análoga à que se descreve no exemplo 26, mas a partir de 1,72 g de ácido 2-naftoico, de 5 mg de 4-dimetilaminopiridina, de 1,78 g de N,N’-carbonildi-imidazolo e de 2,64 g de 2-(2-amino-N-fenilacetamido)acetato de terc--butilo. Obtêm-se assim, após recristalizaçâo numa mistura de heptano e de 2-propanol (70-30 em volume), 2,3 g de N-[N-(2--naftoil)glicil]-N-fenilglicinato de terc-butilo que funde a 108QC. EXEMPLO 28
Aquece-se ao refluxo uma suspensão de 2,9 g de 2- -anilinoacetato de ciclopropilmetilo e de 2,9 g de ácido 2-(3-(3- 3 -metilfenil)ureído]acético em 50 cm de 1,2-dicloroetano anidro. 3
Adicionam-se então 1,0 cm de cloreto de tionilo mantendo o refluxo até ao fim de libertação de gás. Adiciona-se depois a 3 mistura reaccional a 30 cm de uma solução aquosa saturada de 3 hidrogenocarbonato de sódio e depois adicionam-se 50 cm de 3 cloreto de metileno. Lava-se a fase orgânica com 50 cm de água destilada, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40oc. Obtêm-se assim, após recristalizaçâo em acetonitrilo, 1,6 g de 2—{2—[3—(3-metil-fenil)ureído]-N-fenilacetamido}acetato de ciclopropilmetilo que funde a 158QC. O 2-anilinoacetato de ciclopropilmetilo pode ser preparado 3 da seguinte formai a uma solução de 3,7 g de anilina em 50 cm de acetonitrilo adicionam-se 4 g de bromoacetato de ciclopropilmetilo e agita-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Separa-se o produto insolúvel por filtração e concentra-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40QC. 0 produto obtido é purificado por cromatograf ia em 50 g de gel de silica (0,065--0,200 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro, [eluente: ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 em volume)], recolhendo 3 fracções de 20 cm . As fracções 3 a 5 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40OC. Obtêm-se assim 2,9 g de 2-ani.linoacetato de ciclopropilmetilo sob a forma
J 70 812 SR 89011 -35- de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. 0 bromoacetato de ciclopropilmetilo pode ser preparado da seguinte forma: a uma solução de 2,3 g de ciclopropilmetanol e de 3 3,3 g de trietilamina em 40 cm de éter etílico, mantida a uma temperatura próxima de 5qc, adicionam-se, em 20 minutos, 6 g de brometo de bromoacetilo e depois agita-se a mistura durante 2 horas a uma temperatura próxima de 25QC. Separa-se o produto insolúvel por filtração e lava-se o filtrado, sucessivamente, com 3 .3 20 cm de uma solução aquosa de ácido clorídrico 4 N, 20 cm de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 25 3 cm de água destilada, depois seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30QC. Obtêm-se assim 4 g de bromoacetato de ciclopropilmetilo sob a forma de um óleo utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. O ácido 2-[3-(3-metilfeni1)ureídojacético pode ser preparado da seguinte forma: a uma solução de 30 g de glicina e de 53 g de 3 hidrogenocarbonato de sódio em 600 cm de água destilada, adicionam-se, em 15 minutos, 53 g de isocianato de 3-metilfenilo.
Agita-se a mistura reaccional durante 4 horas a uma temperatura 3 próxima de 25SC, depois lava-se com 200 cm de acetato de etilo e 3 acidifica-se a pH 1 com 200 cm de uma solução de ácido clorídrico 4 N. Separa-se o produto obtido por filtração, lava-se com água e seca-se ao ar. Obtêm-se assim 72 g de ácido 2-(3-(3--metilfenil)ureído]acético que funde a 208SC. EXEMPLO 29
Procede-se de uma maneira análoga à que se descreve no exemplo 28 mas a partir de 1,5 g de 2-anilino-2-fenilacetato de terc-butilo (RS), de 1,1 g de ácido 2-(3-(3-metilfenil)ureído]- acético e de 0,63 g de cloreto de tionilo. 0 produto obtido é purificado por cromatograf ia ( em 30 g de gel de silica (0,063- -0,200 mm) contidos numa coluna de 2,2 cm de diâmetro [eluente: cloreto de metileno-acetato de etilo (97-3 em volume)] recolhendo - 3 fracçoes de 20 cm . As fracçoes 12 a 35 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40OC. Obtêm-se, após recristalização numa mistura de óxido de di-
J 70 812 SR 89011 -36- -isopropilo e de hexano (65-35 em volume), 0,85 g de 2—{2—(3—(3— -meti 1 f eni 1 )ureido] -N-feni 1 acetamido}f eni ] acetato de terc-butilo (RS) que funde a 131oC. O 2-ani1ino-2-fenilacetato de terc-butilo (RS) pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 28 para a preparação do 2-anilinoacetato de ciclopropilmetilo, mas a partir de 6,7 g de α-bromofenilacetato de terc-butilo e de 3,7 g de anilina. 0 produto obtido é purificado por cromatografia em 25 g de gel de silica (0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 2,7 cm de diâmetro [eluente: éter de petróleo-acetato de etilo (85-15 3 em volume)] recolhendo fracções de 20 cm . As fracções 6 a 10 sao reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40ôC. Obtêm-se assim 1,6 g de 2-anilino-2-fenilacetato de terc-butilo-(RS) que funde a 94SC. 0 α-bromofenilacetato de terc-butilo pode ser preparado de forma análoga à que se descreve no exemplo 28 para a preparação do bromoacetato de ciclopropilmetilo, mas a partir de 21,8 g de 2-meti. 1-2-propanol, de 21,4 g de Ν,Ν-dimetilanilina (em substituição da trietilamina) e de 16 g de cloreto de a-bromofenilace-tilo. Obtêm-se assim 8,1 g de σ-bromofenilacetato de terc-butilo sob a forma de um óleo amarelo. 0 cloreto de α-bromofenilacetilo pode ser preparado de acordo com o método descrito por V.L. NARAYÀNAN e C.F. MARTIN, J. Med. Chem., 9, 616 (1966). EXEMPLO 30
Procede-se de uma maneira análoga à que se descreve no exemplo 28 mas a partir de 1,8 g de 2-anilinoacetato de sec- -butilo-(RS), de 1,8 g de ácido 2—[3—{3-metilfenil)ureído]acético 3 e de 0,6 cm de cloreto de tionilo. 0 resíduo oleoso obtido é purificado por cromatograf ia em 30 g de gel de silica (0,063- -0,200 mm) contidos numa coluna de 1,5 cm de diâmetro [eluente: diclorometano-metanol (70-30 em volume)] recolhendo fracções de 3 20 cm . As fracções 10 a 12 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40QC. Obtêm-se, após recristalização em óxido de isopropilo, 0,7 g de 2—{2—[3—(3—
J 70 812 SR 89011 -37-
-metilfenil)ureído]-N-fenilacetamido}acetato de sec-butilo-(RS) que funde a 136qC. O 2-anilinoacetato de sec-buti]o-(RS) pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 28 para a preparação do 2-anilinoacetato de ciclopropilmetilo, mas a partir de 2,7 g de bromoacetato de sec-butilo-(RS) e de 2,7 g de anilina. O produto obtido é purificado por cromatografia em 50 g de gel de silica (0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro [eluente: ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 em volume)] recolhendo fracções de 20 cm . As fracções 2 a 5 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40QC. Obtêm-se assim 1,8 g de 2-anilinoacetato de sec--butilo-(RS) sob a forma de um óleo utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. 0 bromoacetato de sec-butilo-(RS) pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 28 para a preparação do bromoacetato de ciclopropilmetilo mas a partir de 2,2 g de 2--butanol-(RS), de 3,2gde trietilamina e de 6 g de brometo de bromoacetilo. Obtêm-se assim 2,7 g de bromoacetato de sec-butilo--(RS) sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. EXEMPLO 31
Procede-se de uma maneira análoga à que se descreve no exemplo 28, mas a partir de 2,2 g de 2-anilinoacetato de etilo, de 2,6 g de ácido 2—[3—(3-metilfenil)ureído]acético e de 1,50 g de cloreto de tionilo. Obtêm-se, após recristalização em isopropanol, 2 g de 2-{2-[3-( 3-metil feisi 3 )ureí do]-N-fenilacetami -do]acetato de etilo que funde a 181QC. 0 2-anilinoacetato de etilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 28 para a preparação do 2--anilinoacetato de ciclopropilmetilo, mas a partir de 10,8 g de anilina e de 9,3 g de bromoacetato de etilo. Obtêm-se assim 7 g de 2-anilinoacetato de etilo que funde a cerca de 40ec. -38-
-38- J 70 812 SR 89011 EXEMPLO 32
Procede-se de uma maneira análoga à que se descreve no exemplo 28 mas a partir de 3,6 g de 2-anilinoacetato de benzilo, de 3,1 g de ácido 2-[3-(3-metilfenil)ureídoJacético e de 1,65 g de cloreto de tionilo. 0 produto obtido é purificado por cromatografia em 60 g de gel de silica (0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro [eluente: ciclo-hexano-acetato de 3 etilo (50-50 em volume)] recolhendo fracções de 20 cm . As fracções 5 a 9 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40sC. Obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 1,4 g de 2-{2-[3-(3-metilfenil)ureido]-N- -fenilacetamidojacetato de benzilo que funde a 140QC. O 2-anilinoacetato de benzilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 28 para a preparação do 2-anilinoacetato de ciclopropilmetilo, mas a partir de 3,9 g de anilina e de 4,9 g de bromoacetato de benzilo. O produto obtido é purificado por cromatograf ia em 50 g de gel de silica (0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 1,5 cm de diâmetro [eluente: ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 em volume)] 3 - recolhendo fracções de 20 cm . As fracções 3 a 6 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40PC. Obtêm-se 3,8 g de 2-anilinoacetato de benzilo sob a forma de um óleo utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. O bromoacetato de benzilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 28 para a preparação do bromoacetato de ciclopropilmetilo mas a partir de 2,7 g de álcool benzilico, de 2,8 g de trietj1amina e de 5 g de brometo de bromoacetilo. Obtêm-se assim 4,9 g de bromoacetato de benzilo sob a forma de um óleo utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. EXEMPLO 33
Procede-se de uma maneira análoga à que se descreve no exemplo 28, mas a partir de 8,6 g de 2-anil 1 noaceíato de ciclo— -hexilo, de 7,7 g de ácido 2—[3—{3-metilfenilJureído]acético e de 3 2,7 cm de cloreto de tionilo. O produto obtido é purificado por cromatografia em 150 g de gel de silica (0,063—0,200 mm) contidos -39- -39- 70 812 SR 89011 Èt: numa coluna de 3,5 cm de diâmetro [eluente: cloreto de roetileno--metanol (99-1 em volume)] recolhendo fracções de 20 cm . As fracções 6 a 18 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40QC. Obtêm-se após recristalização em isopropanol, 2,3 g de 2-{2-[3-(3-metilfenil)ureído]-N--fenilacetamido}acetato de ciclo-hexilo que funde a 176QC. 0 2-anilinoacetato de ciclo-hexilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 28 para a preparação do 2-anilinoacetato de ciclopropilmetilo, mas a partir de 11,5 g de bromoacetato de ciclo-hexilo e de 9,7 g de anilina. O produto obtido é purificado por cromatografia em 180 g de gel de silica (0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de diâmetro [eluente: ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 em volume)] 3 recolhendo fracções de 20 cm . As fracções 2 a 10 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40QC. Obtêm-se assim 8,6 g de 2-anilinoacetato de ciclo-hexilo que funde a cerca de 50pc. 0 bromoacetato de ciclo-hexilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 28 para a preparação do bromoacetato de ciclopropilmetilo mas a partir de 9 g de ciclo-hexanol, de 9,9 g de trietilamina e de 18 g de brometo de bromoacetilo. 0 produto obtido é purificado por cromatografia em 200 g de gel de silica (0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de diâmetro [eluente: ciclo-hexano-acetato de etilo (80-20 3 em volume)] recolhendo fracções de 20 cm . As fracções 3 a 12 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40PC. Obtêm-se assim 11,5 g de bromoacetato de ciclo--hexilo sob a forma de um óleo utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. EXEMPLO 34 0 2-{2-[3-(3-metilfenil)ureído]~N-fenilacetamido}acetato de fenilo pode ser preparado da seguinte forma: a uma suspensão de 1 g de ácido 2-{2-[3—(3-metilfeni1)ureído]-N-fenilacetamido}acético 3 e de 0,28 g de fenol em 60 cm de cloreto de meti leno, adieionam-- se 0,6 g de trietilamina e 1,28 g de hexafluorofosfonato de 1- -40- -40- 70 812 SR 89011 /i6a^.,uné yjjír -benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)fosfónio. Agita-se a solução obtida, durante 2 horas a uma temperatura próxima de 25qC, depois 3 adiciona-se a 50 cm' de uma solução aqxiosa saturada de cloreto de sódio. Separa-se a fase orgânica e extracta-se a fase aquosa com 3 3 vezes 80 cm de acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas 3 reunidas, sucessivamente, com 2 vezes 30 cm de uma solução 3 aquosa de ácido clorídrico 2 N, 2 vezes 30 cm de uma solução 3 aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 50 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40SC. Obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 0,7 g de 2-{2-[3-(3-metilfenil)ureído]-N-fenilace-tamido}acetato de fenilo que funde a 206QC. O ácido 2-{2-[3-(3-metilfenil)ureído]-N-fenilacetamido}acé- tico pode ser preparado da seguinte forma: a uma solução de 3,3 g de 2-{2-[3-(3-metilfenil)ureido]-N-fenilacetamidojacetato de 3 terc-butilo em 25 cm de diclorometano,, adicionam-se 7 g de ácido trifluoroacético. Agita-se a solução obtida ao refluxo durante 4 horas e depois concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40oC. Obtêm-se, após recristalização em éter isopropí1ico, 2 g de ácido 2-{2-[3~(3-metilfenil)ureído]-N-fenil-acetamidojacético que funde a 188QC. EXEMPLO 35
Aquece-se ao refluxo, com agitação, uma suspensão de 5 g de N-(3-metilfenilcarbamoi1)fenilglicina-(RS) e de 3,6 g de 3 anilinoacetato de terc-butilo em 300 cm de 1,2-dicloroetano 3 anidro. Seguidamente, adicionam-se 1,3 cm de cloreto de tionilo mantendo o refluxo, durante 10 minutos. Após arrefecimento, 3 adiciona-se a mistura reaccional a 100 cm de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e lava-se a fase orgânica com 3 100 cm de água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40óC. 0 resídtio obtido é purificado por cromatografia em 250 g de gel de sílica (0,04-0,063 mm) contidos numa coluna de 5 cm de diâmetro [eluente: diclorometano-metanol (98-2 em volume)] usando uma 3 sobrepressão de 40 kPa de azoto e recolhendo fracções de 100 cm .
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As fracções 16 a 21 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40SC, e o resíduo obtido é recristalizado em óxido de di-isopropilo. Obtêm-se assim 4,3 g de N-{2-[3-(3-metilfenil)ureído]-2-fenilacetil}-N-fenilglicinato de terc-butilo que funde a 178QC. A N-(3-metilfenilcarbamoil)fenilglicina-(RS) pode ser preparada da seguinte forma: a uma suspensão de 6,05 g de fenilglicina-(RS} e de 3,36 g de hidrogenocarbonato de sódio em 3 . 3 100 cm de água, adicionam-se em 1 minuto, 5,14 cm de isocianato de 3-metilfenilo. Agita-se a mistura durante 20 horas a uma temperatura próxima de 20oC depois extracta-se com 3 vezes com 75 3 cm de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com 2 vezes 50 3 cm de água, acidificam-se os extractos aquosos reunidos até pH 1 com uma solução aquosa de ácido clorídrico 4 N. Separa-se o precipitado obtido, por filtração, lava-se com água e seca-se sob pressão reduzida (0,07 kPa) a 40SC. Obtêm-se assim 5 g de N-{3--metilfenilcarbamoil)fenilglicina-(RS) que funde a 198QC. EXEMPLO 36
Procede-se como no exemplo 35, mas a partir de 5,7 g de N~ -(3-metilfeniIcarbamoil)fenilglicina-(RS), de 3,38 g de difenil- 3 3 amina em 350 cm de 1,2-dicloroetano anidro e de 1,45 cm de cloreto de tionilo. Após recristalização em óxido de dietilo, obtêm-se 2 g de 2-[3-(3-metilfenil)ureído]-2-fenil-N,N-difenil- acetamida-(RS) que funde a 181QC. EXEMPLO 37
Procede-se como no exemplo 35, mas a partir do 4,8 g de N- -(3-metilfenilcarbamoi 1 )-fi-alanina, de 4,5 g de anilinoacetato de 3 terc-butilo e de 1,6 cm de cloreto de tionilo. Após reoristali-zaç.ão em óxido de dietilo, obtêm-se 4,1 g de 2-{3-[3-(3~metilfe-ni1)ureído]-N-fenilpropionamido}acetato de terc-butilo-(RS} que funde a 142óC. A N-( 3-metilf enilcarbamoil )-J}-alanina pode ser preparada de forma análoga à que se descreve no exemplo 35 para a preparação da N-(3-metilfenilcarbamoil)fenilglicina-(RS) mas a partir de 3,56 g de β-alanina, de 3,36 g de hidrogenocarbonato de sódio e 42- 70 812 SR 89011 de 5,14 cm de isocianato de 3-metilfenilo. Obtêm-se assim 4,87 g de N-(3-metilfenilcarbamoil)-£-alanina que funde a 166QC. EXEMPLO 38
Procede-se como no exemplo 35, mas a partir de 5 g de N-(3- -metilfenilcarbamoil)-valina-(RS), de 4,1 g de anilinoacetato de 3 terc-butilo e de 1,45 cm de cloreto de tionilo. Após 2 recristalizações sucessivas, primeiro em óxido de di-isopropilo e depois em ciclo-hexano, obtêm-se 3,5 g de 2 — {2 —[3-(3-metilfenil)-ureído]-3-metil-N-fenil-butiramino}acetato de terc-butil-(RS) que funde a 154õC. A N-(3-metilfenilcarbamoil)valina-(RS) pode ser preparada de forma análoga à que se descreveu no exemplo 35 para a preparação da N-(3-metilfenilcarbamoil)fenilglicina-(RS), mas a partir de 4,7 g de valina-(RS), de 3,36 g de hidrogenocarbonato de sódio e 3 de 5,14 cm de isocianato de 3-metilfenilo. Obtêm-se assim 6,6 g de N-(3-metilfenilcarbamoil)valina-(RS) que funde a 170QC. O presente invento refere-se igxialmente ao processo de preparação de composições farmacêuticas constituídas por, pelo menos, um composto com a fórmula (I), no estado puro, ou sob a forma de uma composição na qual ele está associado a um outro produto farmaceuticamente compatível, podendo ser inerte ou fisiologicamente activo. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser usadas por via oral, parentérica, rectal ou tópica.
Coroo composições sólidas para administração oral podem-se utilizar comprimidos, pílulas, pós (cápsulas de gelatina ou hóstias) ou grânulos. Nestas composições1 o princípio activo de acordo com a invenção, é misturado com um ou com vários diluentes inertes, tais como, amido, celulose, sacarose, lactose ou silica. Estas composições podem compreender, igualmente, outras substâncias para além dos diluentes, por exemplo, um ou vários lubrificantes tais como o estearato de magnésio ou o talco, um corante, um revestimento (drageias) ou um verniz.
Como composições líquidas para administração oral, podem-se utilizar soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires,
J 70 812 SR 89011 -43- farmaceuticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes tais como a água, o etanol, o glicerol, os óleos vegetais ou o óleo de parafina. Estas composições podem compreender outras substâncias para além dos diluentes, por exemplo, produtos molhantes, edulcorantes, espessantes, aromatizantes ou estabilizantes.
As composições estéreis para administração parentérica podem ser, de preferência, soluções aquosas ou soluções não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veiculo, pode-se usar a água, o propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular o azeite, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo, o oleato de etilo, ou outros solventes orgânicos convenientes. Estas composições podem conter, igualmente, adjuvantes, em particular, agentes molhantes, isotónicos, emulsionantes, dispersantes e estabilizantes. A esterilização pode fazer-se de várias formas, por exemplo, por filtração asseptizante, incorporando na composição agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Podem igualmente ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas, aquando da utilização, num meio estéril injectável.
As composições para administração rectal são supositórios ou cápsulas rectais que contêm, para além do produto activo, excipientes tais como manteiga de cacau, glicéridos semi--sintéticos ou polietilenoglicois.
As composições para administração tópica podem ser, por exemplo, cremes, pomadas, loções, colírios, colutórios, gotas nasais ou aerossóis.
Em terapêutica humana, os compostos de acordo com a invenção são particularmente úteis no tratamento e na prevenção de desordens associadas à CCK ao nível do sistema nervoso e do aparelho gastrintestinal. Deste modo, estes compostos podem ser utilizados no tratamento e na prevenção de psicoses, de problemas de ansiedade, da doença de Parkinson, da disauinesia tardia, do síndroma do col*n irritável, da pancreatite aguda, de úlceras, de desordens da motilidade intestinal, de certos tumores do esófago inferior, do cólon e do intestino, coroo potenciadores da -44- 70 812 SR 89011 actividade de medicamentos analgésicos, narcóticos e não narcóticos, e como reguladores do apetite.
As doses dependem do efeito pretendido, da duração do
As doses dependem do efeito pretendido, da duração do tratamento e da via de administração utilizada; estão geralmente compreendidas entre 0,05 g e 1 g por dia, por via oral, para um adulto com as doses unitárias estando compreendidas entre 10 mg e 500 mg de substância activa.
De uma forma geral, o médico determinará a posologia apropriada em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprios do sujeito a tratar.
Os exemplos seguintes ilustram as composições de acordo com a invenção.. -·,
EXEMPLO A
Preparam-se, de acordo com a técnica habitual, cápsulas doseadas para 50 mg de produto activo com a composição seguinte: - N,N-di.fenil-2-[3-(3-metilfenilJureído- acetamida ..................... 50 mg - celulose ............ 18 mg - lactose ............ 55 mg - silica coloidal ................................... 1 mg - carboximetilamido sódico .......................... 10 mg - talco ............................................. 10 mg - estearato de magnésio ............................. 1 mg
EXEMPLO B
Preparam-se, de acordo com a técnica habitual, comprimidos doseados para 50 mg de produto activo com a composição seguinte: - N,N-difenil-2-(3-fenil ureído)acetamida ........... 50 mg - lactose ........................................... 104 mg - celulose .......................................... 40 mg - polividona ........................................ 10 mg - carboximetilamido sódico ........... 22 mg - talco ............................................. 10 mg - estearato de magnésio ......... 2 mg 2 mg - silica coloidal ........................... - mistura de hidroximetilcelulose, glicerina, óxido de titânio (72-3,5-24,5) ............. q.s.p. 1 comprimi do revestido com 245 mg
EXEMPLO C
Prepara-se uma solução injectável contendo 10 mg de produto activo com a composição seguinte: - 2-{2-[3 - ( 3-metilfeni 1 )ureído]-N-feni.1 aceta- mido}ac@tato de terc-butilo ................. 10 mg - ácido benzóico ............................. 80 mg 3 - álcool benzilico ........................... 0,06 cm - benzoato de sódio .......................... 80 mg 3 - etanol a 95¾ ............................... 0,4 cm - hidróxido de sódio ......... ................ 24 mg - propilenoglicol 1 * 1 1,6 cm 1

Claims (2)

  1. J 70 812 SR 89011 -46- REIVINDICACÕES 1 - Processo de preparação de N-fenilaroidas com a fórmula Rl
    na qual R^l representa: - um radical fenilo ou fenilo substituído por um radical alquilo, alcóxilo, ciano ou por um átomo de halogéneo, - uma cadeia -CH( Rg )~C00R4, na qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um radical · alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilalquilo ou fenilo, e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou fenilo, - uma cadeia -CHg-CO-NRgRg, na qual Rg e Rg, que são iguais ou diferentes, representam um radical alquilo ou formam, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, um radical 1-pirrolidinilo, eventualmente, substituído por um radical alquilo, ou - um radical fenilalquilo, R2 representa um radica.] meti leno, etileno ou -CHfRy)-, no qual R7 representa um radical alquilo, benzilo, alquiltioalquilo, cujas porções alquilo contêm 1 ou 2 átomos de carbono, ou fenilo, R3 representa um radical ]- ou 2-naftilo, 2- ou 3-indolilo ou fenilamino, cujo anel fenilo está, eventualmente, substituído por um radical alquilo, alcoxilo, nitro, hidroxilo ou alquiltio, ou por 1 ou 2 átomos de halogéneo, estando pressuposto que, quando R3 representa um radical 1- ou 2--naftilo ou 2-ou 3-indolilo, R7 não pode representar um radica] benzilo, alquiltioalquilo ou fenilo, e que, salvo menção em contrário, os radicais alquilo e alcoxilo e as porções alquilo e
    70 812 SR 89011 -47- alcoxiío, contêm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, bem como das suas misturas racémicas e dos seus estereoisómeros, quando R2 representa um radical -CHfRy)-, caracterizado por compreender: A. para a preparação dos compostos com a fórmula (I) para os qtjais R2 representa um radical metileno, etileno ou -CH(R7)~, no qual R7 representa um radical alquilo, R3 representa um radical fenilamino cujo anel fenilo está, eventualmente, substituído por um radical alquilo, alcoxilo, nitro, alquiltio ou por um ou dois átomos de halogéneo, a reacção de um derivado com a fórmula: R1 \ N CO - Rg - NHg (II) na qual Rj e Rg têm os mesmos significados que anteriormente, com um fenil-isocianato cujo anel fenilo está, eventualmente, substituído por um radical alquilo, alcoxilo, nitro, alquiltio ou por um ou dois átomos de halogéneo e, depois, o isolamento do produto, B. para a preparação dos compostos com a fórmula (I) para os quais Rg representa um radical metileno, etileno ou -CH(R7)-, 110 qual R7 representa um radical alquilo, R3 representa um radical fenilamino, cujo anel fenilo está, eventualmente, substituído por um radical alquilo, alcoxilo, nitro, alquiltio, hidroxilo ou por um ou dois átomos de halogéneo, a reacção de um composto com a fórmula: SEGUE FÓRMULA (X) -48- 70 812 SR 89011 R
    N - CO - R2 - NH - CO - N
    (X) na qual Rj e Rg têm os mesmos significados do que anteriormente, com uma anilina, eventualmente, substituída por um radical alquilo, alcoxilo, alquiltio, nitro, hidroxilo ou por um ou dois átomos de halogéneo, e, depois, o isolamento do produto, C. para a preparação dos compostos com a fórmula (I) para os quais Rg representa um radical metileno, etileno ou - CHfRy)-, no qual R7 representa um radical alquilo, e R3 representa um radical 1-ou 2-naftilo, ou 2-ou 3-indolilo, a reacção de um derivado com a fórmula: (XI) HOOC-R3 na qual R3 representa um radical 1-ou 2-naftilo, ou 2-ou 3-in-dolilo, ou de um derivado reactivo desse ácido, com um derivado com a fórmula: Rl
    N - CO - R2 - NH2 (II)
    na qual Rj e R2 têm os mesmos significados que anteriormente, e, depois, o isolamento do produto, D. para a preparação dos compostos com a fórmula (I) para os quais R3 representa um radical fenilamino, cujo anel fenilo está, eventual mente, substituído por um radical alquilo, alcoxilo, nitro, alquiltio ou por um ou dois átomos de halogéneo, e Rj e 8¾ têm os mesmos significados que anteriormente, com a excepção de Rj[ representar uma cadeia -CH(R8)-C00R4, na qual R4 representa um átomo de hidrogénio, ou uma cadeia -CHg-CO-NRgRg, a reacção de J 70 812 SR 89011
    -49- uma amina com a fórmula: R1 \
    Ή (V) na qual tem os mesmos significados que anteriormente, com um derivado com a fórmula: (xii) HOOC - R2 - NH - GO - R3 na qual R2 e R3 têm os mesmos significados que anteriormente e, depois, o isolamento do produto, E. para a preparação dos compostos com a fórmula (I) para os quais R3 representa um radical fenilamino, cujo anel fenilo está, eventualmente, substituído por um radical alquilo, alcoxilo, nitro, alquiltio ou por um ou dois átomos de halogéneo e R4 representa uma cadeia -CH(Rg)~C00R4, na qual R4 representa um átomo de hidrogénio, a hidrólise de um derivado com a fórmula (I) correspondente, para o qual Rj representa uma cadeia -CH(Rg)--COOR4, na qual R4 representa um radical alquilo e, depois, o isolamento do produto, F. para a preparação dos compostos com a fórmula (I) para os quais R3 representa um radical fenilamino cujo anel fenilo está, eventualmente, substituído por um radical alquilo, alcoxilo, nitro, alquiltio, ou por um ou dois átomos de halogéneo, e R4 representa uma cadeia -Cí^-CO-NRgRg, a reacção de um ácido com a fórmula (I) correspondente para o qual R4 representa uma cadeia -CH(Rg)~C00R4, na qual R4 representa um átomo de hidrogénio, ou de um derivado reactivo desse ácido, com uma amina com a fórmula: HN
    (VIII) na qual Rg e Rg têm os mesmos significados que anteriormente e, -50- 70 812 SR 89011 depois, o isolamento do produto, G. para a preparação dos compostos com a fórmula (I) para os quais R3 representa um radical fenilamino, cujo anel fenilo está substituído por um radical hidroxilo, a desalquilação de um composto com a fórmula (I) correspondente para o qual R3 representa um radical fenilamino, cujo anel fenilo está substituído por um radical alcoxilo e, depois, o isolamento do produto, H. para a preparação dos compostos com a fórmula (I) para os quais Rj representa uma cadeia -CH(Rg )-C00R4, na qual R4 representa um radical fenilo, a reacção de fenol com um composto com a fórmula (I) correspondente para o qual R4 representa um átomo de hidrogénio e, depois, o isolamento do produto.
  2. 2 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizada por compreender associar um composto com a fórmula (I), preparado de acordo com a reivindicação 1, com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
    Por RHÕNE-POULENC SANTÉ - 0 AGENTE OFICIAL -
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