PT94801B - Processo de preparacao de uma composicao de pastilha elastica com libertacao controlada acelerada dos agentes activos - Google Patents

Description

Processo de preparação de Lima composição de pastilha elástica com libertação controlada, acelerada dos aqentes activos.

para que

FERTIN1 LABORATORIES LTD.(DANSK TYGGEGUMMI FABRIL A/S), pretende obter privilégio de invenção em Portugal.

RESUMO

presente invento refere-se ao processo de preparação de uma composição de pastilha elástica com libertação controlada, acelerada, de agentes activos, compreendendo um ou mais agentes activos, uma base de pastilha elástica e, opcionalmente, aditivos e agentes auxiliares convencionais. A pastilha elástica é preparada a partir de uma base de pastilha elástica, tendo um componente de resina contendo, pelo menos, 257. em peso de uma resina particular. A libertação controlada, acelerada, dos agentes activos é obtida adicionando, pelo menos, um solubi1izante á composição da pastilha elástica, numa quantidade de 0,1 a 307. em peso.

O flELNQRIA DESCRITIVA

Campo Técnico ϋ presente invento refere-se a uma composição de pastilha, elástica com libertação controlada, acelerada, de agentes activos, compreendendo um ou mais agentes activos, uma base de pastilha elástica e, opcionalmente, aditivos e agentes auxiliares, usuais. Para além disso, a invenção diz respeito a um processo para. a. preparação de uma composição de pastilha elástica e a utilização de um so1ubi1izante, para a libertação controlada, acelerada, dos agentes activos de uma composição de pastilha elástica.

Arte Antecedente

Nos Últimos anos, tem havido grande interesse na pesquisa de métodos de libertação controlada de agentes activos, a partir de pastilhas elásticas. Esse interesse generalizado é devido quer ao desejo de utilizar as pastilhas elásticas como sistemas de distribuição, por exemplo de drogas, quer ao desejo de dispor da possibilidade de libertar ingredientes dispendiosos, tais como agentes saborizantes (aromas) e edulcorantes muito potentes (ou intensos), em quantidades moderadas, durante o período relativamente curto, de mastigação da pastilha.

Muitos factores determinam a extensão e a velocidade da libertação de uma substância, a partir de uma pastilha elástica. Um aspecto decisivo é a solubilidade da substância. Uma substância francamente solúvel em água é, então, liberta com rapidez, enquanto que uma substancia francamente solúvel em gorduras está mais ou menos firmamente ligada aos ingredientes insolúveis em água da pastilha, causando isto uma libertação insuficiente e, por vezes, lenta durante o período habitual de mastigação.

A razão entre composição da pastilha elástica, bem como salivar da pessoa que os ingredientes solúveis e insolúveis na elástica, o tamanho do pedaço da pastilha a intensidade da mastigação e a secreção mastiga são, também, importantes para a /’ϊ 305 elõ90 FMS/Ve

libertação. Normalmente, não é nem possível nem desejável alterar os últimos factores.

Assim sendo, é necessário recorrer a outros métodos quando se pretende influenciar a libertação. Em geral, tais métodos oaseiam-se numa influência na velocidade de dissolução da substancia, através de revestimento, absorção ou adsorção, ou por encapsulação noutros materiais. Para substâncias com uma fraca solubilidade em água podem ser usados compostos hidrofílicos, como meio para a obtenção de uma libertação melhorada e mais rápida. Exemplos de tais substâncias, com uma solubilidade re1ativamente limitada, são os agentes edulcorantes escassamente solúveis, que t.êm edulcorante, tal como a sacarina e o aspartâmo, bem como muitas d roaas.

saborizantes e um forte efeito e um problema bem conhecido na preparação de pastilhas elásticas, que apenas uma pequena parte dos agentes aromatizantes adicionados seja liberta pela pastilha elástica, dentro do período usual de mastigação, de 2 a 10 minutos. Não é raro que a quantidade liberta do agente aromatizante, apresentada na forma de percentagem da quantidade total de agente aromatizante adicionado, seja das ordens de grandeza seguintes:

Após	uma	mastigação	de		minutos: 5	a	157.
Após	uma	mastigação	de	5	minutos: 7	a	207.
Após	uma	mastigação	de	10 minutos:	10	a 2
	Isto significa	i que	uma grande	parte

aromatizantes adicionados é desperdiçada, quando a pastilha elástica é deitada fora, é esta a razão pela qual se usa, nas pastilhas elásticas, uma quantidade de agentes aromatizantes relativamente elevada, quando comparadas com outras artigos de pastelaria e confeitaria. Sendo os agentes aromáticos, muitas vezes, ingredientes dispendiosos, a sua quantidade numa composição de pastilha elástica, apesar de normalmente se situar entre cerca de 0,57. e 2,07., é de grande importância para o preço e, consequentemente, para a competitividade do produto.

Nos últimos anos tem sido feita ampla investigação, quanto á

3 veto 1 õ 7 r I’i to / v e

-4utilização de pastilftas elásticas como sistemas de distribuição □e meaicamentos. Este sistema de distribuição, provou ser especialmente adequado quando se deseja um efeito local, na cavidade oral ou na faringe, ou quando é requerida uma absorção do medicamento através da membrana mucosa da boca, nos casos em que é desejável evitar o assim chamado efeito de primeira passagem, isto é, o catabolismo no fígado aquando da primeira passagem, ou quando o medicamento é sensível às condições no tracto gastrintestinal.

Foram desenvolvidos vários métodos para a preparação de uma composição de pastilha elástica capaz de libertar componentes específicos de uma forma controlada. Assim, é conhecido um conjunto de processos para a obtenção de uma libertação melhorada de agentes aromatizantes específicos e de edulcorantes muito potentes, com objectivo de prolongar a percepção do sabor quando a pastilha elástica é mastigada.

A patente US N° 4 238 475 descreve uma pastilha elástica que compreende um componente terapêutico insóluvel em água, o qual é revestido com um agente de revestimento solúvel em água, para impedir a reabsorção do componente terapêutico pela base de goma.

A libertação do componente terapêutico, no entanto, é condicionada pela manutenção do revestimento intacto durante a mastigação. Como resultado, o componente terapêutico não entra em contacto directo com a cavidade oral e, portanto, não pode ser usado para medicamentos que se pretende serem localmente efectivos na cavidade oral e na faringe. Para além disso, o método de preparação é elaborado e ainda mais complicado pelo facto de que o resvestimento não pode ser destruído durante a preparação.

D pedido de patente EP n° 227 603 descreve um sistema de distribuição mastigável, compreendendo um agente activo revestido com lecitina, polioxialquileno, glicerídeos, etc, e, a seguir, incorporado num sistema de matriz que compreende, entre outras coisas, gelatina, água e edulcorante. Também, neste caso, o agente activo atravessa a cavidade oral numa forma revestida, não ο 1890 FMS/Ve

-5produzindo, portanto, um efeito local.

□ pedido de patente EF' n2 229 COO descreve um processo e uma pastilha elástica para a protecção e a libertação controlada dum agente activo, incluindo medicamentos, edulcorantes muito potentes e agentes aromatizantes. 0 agente activo é munido de um revestimento hidrofóbico, utilizando uma mistura fundida de poli (.acetato de vinílo) e p1astificante, depois do que a combinação é arrefecida, moída, peneirada e misturada com os ingredientes usuais das pastilhas elásticas, é afirmado que pode ser obtida uma libertação retardada da ordem de 10 a 20 minutos, contudo, isto não resulta, automaticamente, num aumento da quantidade total de substâncias libertas. 0 processo é bastante complicado e requer que o agente activo seja capaz de suportar as temperaturas envolvidas no processo, pedido de patente EF‘ n2 217 109 descreve uma pastilha elástica na qual a libertação controlada e prolongada de, entre outras coisas, agentes farmacâuticos, ingredientes de alimentos e ingredientes de pastelaria e confeitaria, é obtida através de micro-encapsulação múltipla com, por exemplo, compostos da celulose, polivini1pirrolidona, amido ou sacarose, etc. Contudo, o processo é complicado e difícil de controlar.

As patentes US n° 4 493 849 e n2 4 597 970 descrevem que a lecitina pode ser utilizada nas pastilhas elásticas, para melhorar a sensação da pastilha elástica na boca e para melhorar as propriedades de humedecimento e a textura.

pedido de patente DK n2 5386/83 descreve um método para a obtenção de tempos de acção na cavidade oral mais prolongados,ao se tratar infecçBes fúngicas na cavidade oral. Isto é obtido através da formulação de compostos activos antifúngicos, especialmente derivados do imidazolo e do triazolo, com agentes de gel especiais, tais como éteres de celulose, alginato de sódio e alginato de propi1enog1ico1, de modo a se obter uma melhor do agente activo adesão cavidade oral. No entanto, é desagradável e difícil manter tais preparaçBes gelatinosas na boca, durante muito tempo, e a acção do agente activo varia òi 0 r⁸i’ió/Ve consideravelmente dependendo de quanto tempo é conservado na ooca.

A patente US nS 4 514 382 descreve um método para a solubilização do agente anti-gengivite, insolúvel em água, imidacolil-l , 1- ( p-clorofenóxi ) -3,3-dime ti 1 -2-butanona , em ccmposiçBes orais. São mencionados líquidos para a lavagem da toca, pastilha elástica, pó dentífrico e pasta dentífrica como composiçfies orais, mas apenas está documentada a utilização em líquidos para a lavagem da boca e pastas dentífricas. Se, com base no que é afirmado na patente dos EUA acima, um perito na arte tentar preparar uma pastilha elástica, com as quantidades de solubilizante indicadas, verificará que, para a maior parte das bases de goma, a base da pastilha elástica também é solubi1izada, o que significa que a pastilha elástica se desintegra quando mastigada, pelo que é totalmente inaceitável.

Assim, subsiste a necessidade de uma composição aceitável de

um agente activo de para ser efectivo pastilha elástica, que possa libertar solubilidade relativamente limitada, localmente, na cavidade oral ou na faringe, ou para ser absorvido através da membrana mucosa da boca, mantendo-se agradável ao tomar—se ou na utilização, quer se pretenda um efeito medicinal, quer se deseje uma sensação de prazer, como nos casos em que o um medicamento ou agente activo é por exemplo, aromatizante, respectivamente.

um agente

Surpreendentemente, verificou-se que é possível obter uma composição de pastilha elástica com libertação controlada, acelerada, de agentes activos compreendendo um ou mais agentes activos, uma base de pastilha elástica particular, seleccionada, e aditivos e aqentes auxiliares usuais.

DescriçSo do invento

A composição de pastilha elástica de acordo com o invento caracteriza-se pelo facto do · componente de resina da base da pastilha elástica, conter pelo menos 257., em peso, de uma resina seleccionada de entre as resinas terpénicas, o éster do glicerol com colofónia polimerizada, o éster do penta-eritritol

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-7com colofónia de madeira ou colofónia de goma, o éster do penta-eritritol com colofónia de madeira ou de goma parcialmente hidrogeriadas, o éster do glicerol com colofónia de madeira ou de goma parcialmente hidrogenadas e resinas de poli(acetato de vinilo) de elevado peso molecular, com um peso molecular de pelo menos 30 000 e de « pelo menos, um so1ubi1izante ser adicionado á composição de pastilha elástica, numa quantidade de 0,1 a 307., em peso.

Assim, de acordo com o invento, verificou-se que é possível obter um aumento substancial na quantidade liberta, de substâncias com reduzida solubilidade em água, se compararmos com a libertação a parti.r de composiçBes convencionais, que não utilizam o solubi1izante.

Tem sido, em geral, assumido que apenas pequenas quantidades de surfactante podem ser adicionadas á pastilha elástica e, de um ponto de vista teórico, seria assumido que a adição de maiores quantidades resultaria, normalmente, num extremo amolecimento e na solubi1ização de toda porção de base da pastilha elástica. Contudo, verificou-se não ser este o caso, quando se selecciona, como base da pastilha elástica, uma base onde a porção de resina consiste em, pelo menos, 25%, em peso, das resinas específicamente adequadas, referidas acima. Em alguns casos, tais bases de pastilha elástica podem conter, per se, um surfactante com um efeito solubi 1 izante ligeiro, se bem que, usualmente., apenas em pequenas concentraçBes como, por exemplo 0-127., em peso, da base de goma e , usualmente, apenas de 0 a 67., em peso, dessa base. Tais surfactantes, usualmente, na forma de emulsionantes, afectam a base de goma emulsionando-lhe água. Verificou-se que esses emulsionantes podem ter um efeito de solubi1ização ligeiro sobre um agente activo adicionado à pastilha elástica, mas esse efeito é, em regra, de pequena dimensão quando comparado com o efeito de solubilização obtido de acordo com indicadas pelos solubi1izantes sugeridos, quantidades de solubi1izantes especificação e reivindicaçOes, não incluem os surfactantes opcionais, já habitualmente contidos na base de pastilha o invento. As na presente

305 to 1890 PMS/Ve

-8elástica, usada como material de partida.

De acordo com o invento, verificou-se que é possível obter, de sem aquecimento, por simples adição e mistura so1ubi1ízante, opcionalmente, por simples pré-mistura, uma libertação melhorada dos agentes activos, sem que tenha lugar um amolecimento inaceitável da pastilha elástica, quando for usada a referida base de pastilha elástica.

'Verificou-se, que a quantidade do solubilizante é decisiva, na extensão da libertação de um agente activo pré-determinado. No caso de agentes activos que são libertos em menor extensão sem o uso de solubi1izante (por exemplo, 10-407., em peso, minutos de mastigação), é frequentemente necessário mais do que 17., em peso, de solubi1izante, para se efeito positivo. No caso de agentes activos que libertação muito reduzida sem a adição de solubi1izantes (por exemplo, uma pequena percentagem ponderai , após 10 minutos de mastigação), observa-se um aumento considerável na libertação, adicionando apenas 17., em peso, de solubi 1 izante. 0 limite superior para a adição de solubi1izantes depende da formulação da pastilha elástica, do tipo de base de goma, do tipo de agente activo e da sua quantidade, e não apenas do tipo de solubi1izante. Em regra, não será possível adicionar mais do que 307., em peso, de solubi lizante, sem que a consistência da se torne totalmente um após 10 ad ic ionar obter um têm uma pastilha elástica inaceitável frequentemente, tão grandes quantidades não são necessárias e, ou desejáveis, uma vez que, com frequência, se traduzirão numa libertação demasiado rápida. A selecção do tipo de solubi1izante utilizado e da sua quantidade, dependerá, então, do tipo e quantidade do agente activo e da formulação da pastilha elástica em questão. Testes demonstraram que se obtém uma boa libertação com uma concentração de solubi 1 izan te de 1-107., em peso, de preferência 3-67., em peso, sem que, por isso, a consistência se torne inaceitável.

é uma vantagem adicional do invento que o solubilizante utilizado é, em geral, um ingrediente pouco dispendioso, que não

c.c?·. rhS/Ve afecta. Qe modo significativo, o preço da composição da eiastica. nas concentrações usadas, e que não necessita a equipamentos especiais dispendiosos.

Dsst 11 na.

o recurso e uma vantagem adicional da composição de pastilha elástica, cie acordo com o invento, ser agora possível preparar produtos com um novo perfil de gosto e/'ou novos efeitos, já que se libertam agentes activos que, devido á sua reduziria taxa de libertação, não era economicamente vantajoso utilizar antes, ou não era possível utilizá-los de todo e porque eles podem, também, ser utilizados noutras proporções.

Para além disso já foram aprovados, diversas para utilização em produtos alimentares ou utilização em medicamentos.

solubi1izantes aceites para

É sabido que, aplicando agentes activos na camada de revestimento duma pastilha elástica, se pode obter uma mais rápida e maior libertação, relativamente à que se obtêm, por incorporação convencional do agente activo no núcleo da pastilha elástica. Contudo, a experiência mostra que o uso deste princípio significa que, apesar de se libertar uma maior porção do agente activo, uma grande porção do dito agente activo é rapidamente pela base de goma, no princípio do período de pelo que, globalmente, apenas se obtém uma vantagem relativamente pequena, na forma de uma maior libertação durante o primeiro minuto de mastigação. Com uma composição de pastilha elástica de acordo com o invento é, por outro lado, possível obter uma libertação consideravelmente mais completa, ao longo de um período de mastigação mais prolongado e é, também, tecnologicamente mais fácil incorporar o agente activo no núcleo da própria pastilha elástica, relativamente à incorporação na camada de revestimento.

reabsorvida mastigação,

Alcances adicionais na aplicabi1 idade do invento tornar-se-ão aparentes a partir da descrição detalhada dada abaixo. Contudo, deve ser entendido que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indiquem concretizações preferidas do invento, são dados apenas de forma ilustrativa, uma vez que ν 1 3 Ub

618 7 (.) Ρ Μ 6 / 'ν' e

ιόdiversas alterações e modificações, dentro do espírito e do âmbito do invento, se tornarão aparentes aos peritos na arte, a partir dessa descrição detalhada.

ConcretizaçOes Preferenciais do Invento

Uma concretização particular da composição da pastilha elástica é caracterizada por o componente de resina da base da pastilha elástica conter, pelo menos, 407. duma resina, seleccionada de entre as resinas terpénicas, o éster do glicerol com colofónia polimerizada, o éster do penta-eritritol com colofónia de madeira ou de goma vegetal, o éster do penta-eritritol com colofónia de madeira ou de goma vegetal parcialmente hidrogenadas, o éster do qlicerol com colofónia de madeira ou de goma vegetal parcialmente hidrogenadas e resinas de poli(acetato de vinílo), de elevado peso molecular, pelo menos 30 000.

Numa concretização adicional, vantajosa, a composição de pastilha elástica é caracterizada por o componente de resina da base de pastilha elástica, conter uma resina terpénica de origem natural ou sintética.

Em princípio, podem ser usados como so1ubi1izantes, todos os tipos de surfactantes que não manifestem uma toxicidade inaceitável na concentração utilizada. Para exemplos de tipos de surfactantes a serem utilizados como solubilizantes numa composição de pastilha elástica conforme com o presente invento, remetemos para H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe fur Pharmacie, Kosmetik und Angrenzende Gebiete, página 63-64 (1981) e para as listas dos emulsionantes aprovados para. alimentos de cada pais .

Podem ser usados solubilizantes aniónicos, anfotéricos e não-iónicos, mas, usualmente, o utilizado é ou aniónico ou não-iónico, uma vez que esses, os solubilizantes aprováveis para utilização ou medicamentos. Nos casos em que o agente activo é normalmente, uma vantagem utilizar um solubilizante pois estes são muito reactivos e, portanto, catión icos, solubi1izante são sobretudo em alimentos reactivo. é, não-iónico, não afectam

Ί ι α J. S 7 ij r TI S / V e

11desiavoravelmente a estabilidade da aoente activo.

úuando se selecciona um so1ubi1izante. também deve ser tido em conta. o facto de que esse sol ubi 1 i zan te deve ter um gosto Assim, será natural encontrar as substâncias aceitável. adequadas, entre emulsionantes emu1sionantes aceitáveis para administração orai.

aprováveis para alimentos e uso em medicamentos de ils solubi 1 izantes adequados incluem lecitinas, estearato de polioxietileno, ésteres do polioxietileno-sorbitanc com um ácido gordo, sais de ácidos qordos, ésteres dos ácidos mono- e diaceti1-tartárico com mono- e diglicéridos de ácidos gordos eoíveis, ésteres do ácido cítrico com mono- e diglicéridos de ácidos gordos edíveis, ésteres da sacarose com ácidos qordos.

ésteres do polia 1icerol ín ternamente poliqlícerol com ácidos gordos, ésteres do esterifiçado lauri1 sul fato com ácido do óleo de rícino (E476), esteareilacetilato de sódio, de sódio e ésteres do sorbitano com ácidos gordos, os quais são todos conhecidos na utilização como emulsionantes em alimentos e óleo de rícino polioxietilado, hidrogenado (por exemplo, o que é vendido sob o nome comercial CREMOPHOR), copolímeros de blocos de óxido de etileno e óxido de propileno (por exemplo, os que são vendidos sob os nomes comerciais PLURONIC ou POLOXAMER), éteres do polioxietileno com álcool gordo, ésteres do políoxietileno-sorbitano com ácido gordo, ésteres do sorbitano com ácidos qordos e éster do po1ioxieti1eno com o ácido esteárico, todos conhecidos na CEE para utilização como emulsionantes em farmácia ou cosmética.

So1ubi1izantes particularmente adequados são os estearatos do políoxietileno, tais como, por exemplo, o políoxieti1eno(8)-estearato e o po1íoxieti1eno-(40 bestearato os ésteres do políoxietileno-sorbitano com ácido gordo, vendidos sob o nome comercial de TWEEN por exempla, o TWEEN 20 (mono-laurato), o TWEEN 80 (mono-oleato), o TWEEN 40 (mono-palmitato), o TWEEN 60 (mono-estearato), ou o TWEEN 65 (triestearato), ésteres dos ácidos mono- e diaceti1-tartárico com mono- e diglicéridos de aciaos ooroos ecixveis. esteres do acico cítrico com mono- eoiQiicenaos ce ácidos qoraos eoíveis, estearoi 1 acetilato cie sódio,, iauri lsul f ata ae sódio, óleo de rícino hiorogenaoo doíioxieti 1 aao, eopolímeros a'e blocos de sódio de etileno e óxido ae propileno e éter do polioxietileno com Álcool gorda. 0 solubi1izante oode ser quer um composto único quer uma combinação cie diversos compostos. E expressão “solubilizante'¹ é uri1ízada descrever no presente texto, para possibilidades de o so1uoi1izante utilizado dever ser para utilização em alimentas e/ou medicamentos.

ambas as adequado

Verificou-se que é possível que haja uma ligaçSo entre o perfil de solubilidade do agente activo e o valor de HLB do solubi1izante utilizado. Contudo, n£o foi passível estabelecer uma correlação. entre os parâmetros de solubilidade do agente activo e o valor de HLB do solubi1izante. Na prática, verificouse que, em geral, é obtido um bom efeito, utilizando um solubi 1 izante com um valor de HLB na gama. de 14 a 20, de preferência 14-18. Contudo, foram também verificados bons efeitos, com solubi1izantes com valores de HLB na gama de 6 a 10, de preferência 7-8. Os valores de HLB usados na presente especificação e reivindicaçBes, sSo recolhidos da literartura ou baseiam-se em informaçBes dos fornecedores. Para a determinação dos valores de HLB como para os valores de HLB para diferentes solubi1izantes pode ser feita referência ao acima mencionado H.. P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe fcir Pharmacie, Kosmetik und Anqrenzende Gebiet, página 65-69, 1981.

A base invento é, aquecimento elastómeros, emulsionantes de? goma usada na pastilha elástica., de acordo com o em geral, preparada, de uma formai convencional , por e mistura dos diferentes ingredientes, tais como resinas, cargas inorgânicas, ceras, gorduras e , etc .

Pode ser usado qualquer um dos elastómeros usuais, numa quantidade típica de 3-257., em peso. 0 elastómero, pode ser de origem natural, por exemplo, tal como consta em Food and Drug Administration, CFR, Título 21, SecçSo 172.615, sob o título /1 3·? 5 £31890 PMS/Ve

-13hasticatorv Substances of Natural Veoetable Origiri'^;, ou pode ser um eiastOmero sintético, tal como a goma de estireno e butadieno (SBR), a goma butília (copolímero de iso-butileno e isopreno), ou o poli-iso-butileno (tal como consta na secção referida acima, da FDA, sob o título Masticatory Substances, Synthetic ,

As cargas inorgânicas que formam parte da base da pastilha elástica podem estar presentes numa?, quantidade de até 507., em peso, de preferência 0-30'Z, em peso. Podem ser mencionadas como suportes adequados o carbonato de cálcio, o talco, o sulfato oe sódio, o óxido de alumínio, o carbonato de magnésio, o caulino, o Oxido de silício e fosfatos de cálcio, sozinhos ou numa mistura de mais do que um de entre eles. Ceras e gorduras, são convencionalmente utilizadas para ajustar a consistência e para amolecer a base da pastilha elástica, quando se preparam bases de pastilha elástica. Em relaçSo ao presente invento, pode ser utilizado qualquer tipo de cera, adequado e usado convencionalmente, como, por exemplo, ceras do farelo do arroz, cera de polietileno, cera de petróleo (parafina refinada e cera mícro-cristalina), parafina, cera de abelhas, cera de carnaúba, eufórbio, manteiga de cacau, pó de cacau desengordurado e, também, qualquer óleo ou gordura apropriado, como por exemplo, óleos vegetais, completa ou parcialmente hidrogenados ou gorduras animais, completa ou parcialmente hidrogenadas. A quantidade de cera usada pode situar-se na gama de 0-50%, em peso .

Podem, em geral, ser adicionados, um ou mais emulsionantes ds ra he con feri r amolecer mais a base de goma e para propriedades ae ligação com a água, que conferem á base de goma uma superfície lisa, agradável e reduzem as suas propriedades adesivas. Mono- e diglicéridos de ácidos gordos edíveis, ésteres do ácido láctico e ésteres do ácido cítrico com mono- e diglicéridos de ácidos gordos, edíveis, ésteres de açúcares com ácidos gordos edíveis, estearatos de Na, K, Mg e Ca, lecitina, lecitina hidroxilada e semelhantes, podem ser mencionados como exemplos de emulsionantes legais e usados convencionalmente, que /1 30 b

1 ΒύΌ PMS / Ve

.4são adicionados á base da pastilha elástica.

íal como foi referido anteriormente, os emu1sxonantes mencionados, que sSo convencionalmente usados em quantidades de 0-127., em peso, de preferência 0-67., em peso, da base de goma, podem ter um efeito de solubi1izaçSo sobre o agente activo, adicionado posteriormente a uma pastilha elástica preparada a partir de uma base de pastilha elástica, contendo tais emu1sionantes. Contudo, esse efeito é, em geral, de pequena extensão quando comparado com o efeito dos solubi1izantes que, na pratica do presente invento, sSo, normalmente, adicionados durante a preparação da pastilha elástica e não à base de pastilha elástica.

Para além disso, a base de pastilha elástica pode conter os aditivos habituais, tais como anti-oxidantes, por exemplo, BHT, BHA, gaiato de propilo e tocoferóis, conservantes e corantes.

As resinas devem ser mencionadas como mais um componente da base de pastilha elástica, sendo as ditas resinas necessárias para se obter a necessária consistência ao mascar e para agirem como solubi1izantes dos elastómeros da base de pastilha elástica.

Tal como foi referido acima, a resina usada tem importância na composição da pastilha elástica de acordo com o invento. Assim, verificou-se que nem todas as resinas convencionalmente usadas sSo utilizáveis numa base de pastilha elástica, a ser usada numa pastilha elástica que contenha, também, um so1ubi1i zante.

Assim, a adição de um so1ubi1izante, mesmo em pequenas quantidades, por exemplo, a partir de 0,57., em peso, resulta, frequentemente, na obtenção pela pastilha elástica de uma consistência inaceitável, quer seja tornando-se invulgarmente mole quer seja desintegrando-se totalmente nos primeiros minutos da mastigação, o que, em geral, acontece.

Contudo, verificou-se que isso pode ser evitado se pelo menos 257. da quantidade total de resinas, forem constituídos por uma ou mais das seguintes resinas essenciais: resinas terpénicas

30 ο

61890 PMS/Ve

15naturais ou sintéticas (como, por exemplo, ο Λ - e o 13-pineno, o aipenteno ou o de 1 ta-1imoneno), éster do glicerol com colofónia polimerizada, éster do penta-eritrito1 com colofónia de madeira ou de goma, éster do penta-eritritol ou éster do glicerol com colofónia de madeira ou de goma pareialmente hidrogenadas, ou resinas de poli (acetato de vinilo) de elevado peso molecular, superior a 30 000.

Tal como foi mencionado, as resinas essenciais referidas terão que constituir pelo menos 257., particu 1 armente 407., da totalidade da resina da base de goma para garantirem propriedades aceitáveis á base de goma. A base de goma poderá conter uma das resinas essenciais ou uma mistura de duas ou mais das resinas essenciais.

Com ressalva da condição mencionada acima, de que pelo menos 257., em peso, das resinas essenciais mencionadas têm de estar presentes, podem ser usadas, na base de goma, qualquer uma das resinas convencionalmente utilizadas, isto é, éster do glicerol com colofónia de madeira ou de goma, éster do glicerol com colofónia pareialmente dimerizada, éster metílico de colofónia pareialmente hidrogenada e poli (acetato de vinilo),de baixo peso molecular, isto é, com um peso molecular inferior a 30 000.

é, sem dúvida, óbvio, quantidade mínima, exacta, para um perito na arte, que das resinas essenciais, que necessária, pode depender de muitas circunstâncias diferentes formulação, quer da base da pastilha elástica quer da pastilha a

é da

Por exemplo, o uso de elastómeros, de peso molecular predominantemente baixo, e de um elevado teor de amaciadores, gorduras e ceras, tornará, frequentemente, necessário o uso de uma maior quantidade de resinas essenciais, para se obter uma unidade satisfatoriamente coesa de pastilha elástica.

Uma outra concretização da composição, de acorda com o invento, é caracterizada por a pastilha elástica conter, ainda, até 607., em peso, de pelo menos um portador, portador (es) que forma(m) dispersão sólida com o agente activo.

305 t> 1 õ 9 Ο F' ΙΊ S / V e

-16D portador usado para formar a dispersão sólida pode ser seleccionado dentre todas as substâncias que reve1 aram seme1hantes, g1obulares compostos de utilizáveis para esse propósito, por exemplo, polietilenog1icóis, ureia, pol ivini. 1 pirrol idona, edulcorantes tais como sorbitol, xilítol, manitol, açúcar e dextrose, ácidos cítrico e succínico, ácido da bílis e seus derivados, esteróis e surfactantes. penta-eritritol e compostos corresponoentes, tanto polímeros como uretano, ácidos gordos tal como oleato de glicerilo, cic 1 ode;·: trinas, ácido ascórbico, acetamida, ácido nicotínico, succinamida, citrato de sódio, dextranos, metilcelulose, alginato de sódio, gelatina, carragenano, pectina, carboximetilcelulose de sódio, álcool poliviní1ico, goma arábica, tragacanto, goma de guar e qualquer substâncias mencionadas, ou polivini1pirrolidona, preferível é o polietilenoglicol 1000-20000, po1ietilenog1icol 6000. Podem ser usados um só portador ou quando conveniente, uma combinação de mais do que um portador. A expressão portador, é utilizada no presente texto para descrever ambas as possibilidades.

combinação das polietilenoglicol preferencialmente particularmente especialmente o pode

O método de preparação da dispersão sólida seleccionado de entre todos os métodos que provaram poder ser utilizados para esse propósito. 0 agente activo e o portador podem, por exemplo, ser fundidos em conjunto, sendo a seguir arrefecidos bruscamente. A mistura é, então, moída e até um tamanho de partícula adequado. Em alternativa, activo e o portador são dissolvidos num líquido, evaporado, para dar origem a um co-precipitado do agente activo e do suporte, co-precipitado esse que é, a seguir opcionalmente, moído e peneirado. Destes métodos, o primeiro, também designado por método de fusão, é, frequentemente, o preferido, uma vez que os solventes utilizados no segundo método são, muitas vezes, perigosos para a saúde e, por isso, evitados.

ser peneirada, o agente o qual é invento provou ser vantajoso, para

1ibertação controlada, acelerada, de agentes activos, seleccionados de entre Ό

30 b ol b-xO

FMS/Ve — 17—

grupo de suplementos dietéticos, composições orais e denteis, agentes anti-sépticos, agentes correctores do pH, agentes anti-tabágicos, edulcorantes, agentes saborizantes ou drogas, como, por exemplo, paracetamol, benzocaína, cinarizina, mentol, carvona, caféina, cloro-hexidina-di-acetato, hidrocloreto de ciclizina, 1,8-cineol, nandrolona, miconazolo, mistatina, aspartâmo, fluoreto de sódio, nicotina, sacarina, cloreto de cetilpiridino, outros compostos de amónio quaternário, vitamina E, vitamina A, vitamina D, g1ibenclamida ou seus derivados, progesterona, ácido acetilsalicí1ico, dimenidrinato, ciclizina, metronidazo1 o, hidrogenocarbonato de sódio, os componentes activos do gincgo, os componentes activos da propolis, os componentes activos do ginsengue, metadona, óleo de hortelS-pimenta, sa1ici1amida, hidrocortisona ou astemizolo.

Os agentes activos a usar, no âmbito do presente invento, podem ser qualquer substância que se deseje que seja libertada a partir da pastilha elástica. Os agentes activos, para os quais se deseja uma elevada velocidade de libertação, são, fundamentalmente, substâncias com uma solubilidade em água limitada, tipicamente inferior a 10g/100 ml, incluindo substâncias totalmente insolúveis em água. São exemplos medicamentos, suplementos dietéticos, composições orais, agentes anti-tabágicos, edulcorantes muito potentes, agentes correctores do pH, agentes saborizantes, etc.

nutricional niacina,

Exemplos de agentes activos, na forma de suplementos dietéticos, são, por exemplo, sais e compostos com o efeito da vitmina ^2 (ribof1avina), Eqo, ácido folínico, biotina, g1icerofosfatos fracamente solúveis, aminoácidos, as vitaminas A, D, E e K, minerais na forma de sais, complexos e compostos contendo cálcio, fósforo, magnésio, ferro, zinco, cobre, iodo, manganês, crómio, selénio, molibdénio, potássio, sódio ou cobalto.

Para além disso, faz-se referência ás listas de nutrientes aceites pelas autoridades de diferentes países, como, por exemplo o US code of Federal Regulations, Título 21, Secção

305 ο1890 PMS/Ve

-18182.5013,182.5997 e 182.8013-182.8997.

Exemplos de agentes activos, na forma de compostos para a protecção ou o tratamento da cavidade oral e dos dentes, são, por exemplo, peróxido de hidrogénio ligado e compostos capazes de cederem ureia durante a mastigação.

Exemplos de agentes activos, na forma de anti-sépticos, são, por exemplo, sais e compostos da guanidina e da biquaniriina (por exemplo, cloro-hexidina-di-acetato) e os tipos seguintes de substâncias com solubilidade em água limitada: compostos de amónio quaternário (por exemplo, ceramina, cloroxilenol, violeta de cristal, cloramina), aldeídos (por exemplo parafcrmaldeído), compostos da dequalina, polinoxi1ina, fenóis (por exemplo, timol, hexaclorofeno, compostos da anilida halogéneos (iodo, iodóforos, cloramina, sais do ácido diclorocianúrico), alcoóis (álcool 3,4□ iclorobenzí 1 ico, á 1 cociL benzí 1 ico, fenóxietanol, feniletanol)-; confrontar com Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28si edição, página 547-578; também devem ser incluídos sais de metais, complexos e compostos, com solubilidade em água limitada, tais como sais de alumínio (por exemplo, sulfato de alumínio e potássio A1K(SO4)2· I2H2O) e igualmente sais, compostos de boro, bário, estrôncio, ferro, (acetato de zinco, cloreto de zinco, gluconato de zinco), cobre (cloreto de cobre, sulfato de cobre), chumbo, prata, magnésio, sódio, potássio, lítio, molibdénro, vanádio; outras composições para a protecção da boca e dos dentes: por exemplo, sais, complexos e compostos contendo flúor (como o fluoreto de sódio, o manof1úorofosfato de sódio, aminofluoretos, fluoreto estanoso), fosfatas, carbonatos e selénio.

ρ-clorofenol, cresol), salicílica, triclosano, complexos e cálcio, zinco

Ver também J. Dent. Res., Vol. 28, n5 2, páginas 160-171, 1949, onde é mencionado um conjunto alargado de compostos testados.

Exemplos de agentes activos, na forma de agentes correctores do pH na cavidade oral, incluem, por exemplo: ácidos aceitáveis, como o ácido adipínico, o ácido succínico, o ácido fumárico, ou õúõ ¢51890 PMS/Ve

-19seus sais, ou sais do ácido cítrico, do ácido tartárico, do ácido malico, do ácido acético, do ácido láctico, do ácido fosfórico e do ácido glutárico, e bases aceitáveis, como carbonatos, hidrogenocarbonatos, fosfatos, sulfatos ou óxidos de sódio, potássio, amónio, magnésio ou cálcio, sobretudo magnésio e cálcio.

Exemplos de agentes activos, na forma de agentes anti-tabágicos, incluem, por exemplo: nicotina, tabaco em pó ou sais de prata, por exemplo, acetato de prata, carbonata de prata e nitrato de prata.

Exemplos de agentes activos, na forma de edulcorantes, incluem, por exemplo, os assim designados edulcorantes muito potentes, como, por exemplo, a sacarina, o ciclamato, o aspartâmo, a taumatina, di-hidrocalconas, a esteviosida, a glicirrizina ou os seus sais ou compostos.

Exemplos adicionais de agentes activos são, por exemplo, agentes aromatizantes de qualquer tipo, bem como medicamentos de qualquer tipo.

Exemplos de agentes activos, na forma de medicamentos, incluem cafeína, ácido salicílico, sa1icilamida' e substancias relacionadas (ácido acetilsa1icí1ico, salicilato de colina, salicilato de magnésio, salicilato de sódio), paracetamol, sais da pentazocina (hidrocloreto de pentazocina e lactato de pentazocina), hidrocloreto de buprenorfina, hidrocloreto de codeína e fosfato de codeína, morfina e sais de morfina (hidrocloreto, sulfato, tartarato), hidrocloreto de metadona, cetobemidona e sais da cetobemidona (hidrocloreto), bloqueantes da posição p, (propanolol ) , antagonistas do cálcio, hitíroc. loreto verapamil, nifedinpina, (bem como suas substâncias e seus sais adequados, mencionados em F'harm. Int., Nov.85, páginas 267-271, Barney H. Hunter e Robert L. Talbert), nitrog1icerina, tetranitrato de eritritilo, estricnina e seus sais, lidocaína, hidrocloreto de tetracaína, hidrocloreto de etorfina, atropina, insulina, enzimas (por exemplo, papaína, tripsina, amiloglucosidade, glucose-oxidase, estreptoquinase, estreptodornase, dextranase, alfa-amilase), polipeptídeos

305 ο 1880 PMS/Ve

20(oxitocina, qonadoreIina, (LH,RH), acetato de desmopressina lúDrtVP), hidrocloreto de isoxuprina, compostos da ergotamina, cloroquina (fosfato, sulfato), isosorbido, demoxitocina, heparina.

)

Uma outra preparação particularmente preferida, de acordo com o invento compreende até 507., em peso, de preferência 0,1-107, em peso, do agente activo na forma de uma sua dispersão sólida num portador - até 607, em peso, de preferência, aproximadamente, 207, em peso, do portador, sendo utilizado para obter a dispersão sólida, 0,1-307, em peso, de preferência 0,1-107, em peso, de solubi1izante, 15-807, em peso, de preferência, aproximadamente, 357, em peso, de base de pastilha elástica, e ate 857, em peso, de preferência aproximadamente 357, em peso, de aditivos e substâncias auxiliares.

Uma preparação particu1armente preferida, de acordo com o invento, compreende até 507, em peso, de preferência 0,1-107, em peso, de agente activo misturado com pelo menos um solubilizante, 15-807, em peso, de preferência, aproximadamente, 357, em peso, de base de pastilha elástica, até 857, em peso, de preferência, aproximadamente, 50-607, em peso, de aditivos e agentes auxiliares e 0,1-307, em peso, de preferência, aproximadamente 57, em peso, de solubilizante.

□ invento diz, ainda, respeito a um processo de preparação de uma composição de pastilha elástica, processo esse que é caracterizado pela preparação de uma base de pastilha elástica, a partir de consttuintes convencionais de bases de pastilha elástica, em que a porção de resina consiste de pelo menos 257, em peso, de uma resina, seieccionada de entre, as resinas terpenicas, éster do glicerol com colofónia polimerizada, éster do penta-eritritol com colofónia polimerizada, éster do penta-eritritol com colofónia de madeira ou de goma, éster do penta-eritritol com colofónia de madeira ou de goma pareialmente hidrogenadas, éster do glicerol com colofónia de madeira ou de goma pareialmente hidrogenadas e resinas de poli (acetato de vinilo) de elevado peso molecular, pelo menos 30000 e, a seguir,

305

..) toi890 PMS/Oe pela preparação, de um modo convencional, de uma composição de pastilha elástica, enquanto se adicionam agente activo, solubilizante e outros ingredientes convencionais.

Uma concretização específica, de acordo com o invento, é caracterizada por o agente activo ser intimamente misturado com o solubilizante, opcionalmente, durante aquecimento, antes de ser adicionado à composição da. pastilha elástica.

Se for utilizado um portador, o processo pode ser conduzido, com vantagem, através da formação de uma dispersão sólida do agente activo, num portador, antes de se misturar o agente activo com o solubilizante.

O invento diz, ainda, respeito, à utilização de um solubilizante numa composição de pastilha elástica, para libertação controlada, acelerada dos agentes activos. Através desta utilização é possível obter um acréscimo na velocidade de libertação e, portanto, um acréscimo na quantidade total liberta durante um dado período de mastigação.

Qualquer aditivo ou agente auxiliar, convencionalmente utilizado em pastilhas elásticas, pode ser seleccionado para utilização como aditivo ou agente auxiliar, na composição de pastilha elástica inventada. São disso exemplas, edulcorantes, agentes aromatizantes, corantes e amaciadores e agentes reguladores da consistência.

□s edulcorantes utilizáveis na composição das pastilhas elásticas incluem, por exemplo, sorbitol, xilítol, manitol, palatinite, malbite, lactitol, xarope de glucose hidrogenado, sacarose, xarope de glucose, frutose, dextrose, lactose, sorbose e edulcorantes naturais ou sintéticos intensos, tais como sacarina, ciclamato, aspartãmo, acesulfamo K, taumatina, glicirrizina, di-hidroca1conas e seus sais e derivados. A escolha do ou dos, edulcorantes, dependerá, em parte, de ser ou não pretendido um produto sem açúcar, e, em parte, da consistência e da doçura da composição requeridas, de acordo com o invento.

e possível utilizar quantidades mais pequenas, dos

305 òlB^O PMS/Ve edulcorantes muito potentes, convencionalmente utilizados, devido ao acréscimo na sua libertação.

Os agentes aromatizantes utilizáveis, na composição de pastilhas elásticas, são por exemplo, agentes saborizantes naturais, e sintéticos (incluindo agentes saborizantes idênticos aos naturais), na formai de óleoí essenciais, essências, outras substâncias extractos, pós, susceptíveis de incluindo ácidos influenciar o perfil aqentes saborizantes líquidos ou pulverizados são cóco, café, chocolate, baunilha, toranja, mentol, alcaçus, aniz, damasco, aroma de caramelo, aroma de mel, ananás, morango, framboesa, frutos tropicais, cerejas, canela, horte1ã-pimenta, hortelã, eucalipto e menta. Tal como foi referida aqentes aromatizantes podem ser utilizados em quantidades menores do que as que convencionalmente são usadas.

de gosto. Exemplos de gau1téria, acima, os

Não há exigências especiais relativamente aos corantes, que podem ser de origem natural ou sintética, excepto que terão de ser aprovados para utilização em alimentos e em medicamentos.

□ glícerol, o propi1eno-g1ico1, a lecitina, a triacetina, o xarope de glucose hidrogenado, o sorbitol a 707., o xarope de glucose, ceras e óleos, podem ser mencionados como amaciadores e agentes reguladores de consistência, apropriados para utilização na composição, de acordo com o invento. Como resultado, o produto adquire uma consistência agradável para ser mascado, durante o período de mastigação desejado.

A formulação da base de pastilha elástica, depende do tipo de pastilha elástica desejado, tal como descrito acima, ou cio tipo de estrutura requerido. As matérias-primas adequadas, para a base de goma, incluem substâncias conformes com as U.S. Chewing Gum Base Regulations-Code of Federal Regulations, Título 21, Secção 172.615.

É uma vantagem específica do invento, que a composição de pastilha elástica possa ser preparada, utilizando ingredientes convencionais, equipamento convencional e métodos de preparação

ueoois α& o açsnts acxivo ter siao incorporado na veicula aa pastilna elástica, este produto pode ser de qualquer tipo conneciao, tal como em pequenas pedaços, opcionaimente revestidos, na forma ae draaeia, e em pequenas barras, ou como pastiiha elástica de qualquer outra forma eesejada. Os pedaços de pastilha elástica podem ser revestidos com uma variedade de cera, um filme de revestimento ou um assim designado revestimento de rebuçado convencional, baseado em substâncias

com ou sem	açúcar.
U m a	pasti1 ha	elástica pesa, em regra, de 0,4 a 20,0	g. A
Tabela seguinte.	indica os	intervalos preferidos, para	os
oiterentes	tipos de	produtos:
Pasti1 ha	e 1 ástica	em pequenos	pedaços 500- 3 500	mg
Past11 ha	elástica	revestida	600-6000	mg
Pasti1 ha	elástica	em pequenas	b a r r a5 1000-5000	mg

Guando os ingredientes individuais, que fazem parte de uma composição de pastilha elástica, de acordo com o invento, são mencionados individualmente, essa menção também compreende uma combinação de diversos desses ingredientes, excluindo as situações onde seja mencionado um ingrediente específico.

O invento é ilustrado mais detalhadamente abaixo, através de Exemplos, os quais não limitam o presente invento.

Exemp1 os

Métodos Gerais

Preparação da Base de Pastilha Elástica

Uma base de pastilha elástica é preparada a partir dos ingredientes seguintes:

E1astómeros	4 Λ	em	peso
Pesina terpénica	28'/.	em	peso
PVA de baixo peso molecular	297.	em	peso
Emu1sionante	87.	em	peso
Ceras	317.	em	peso

'/ 2 >‘.'7 “1 MV’.,¹ V»?

α£—

ã.— rara a preparação da oastilha elástica e da base cie* goma, eiastotnero e moído, num misturador convencionai, enquanto é aquecido a .110-130° e se adicionam, lentamente e em pequenas porções, resina terpénica e PVA de baixo peso molecular. Por fim, são aoicionadas ceras e emulsionante. Parai garantir uma base nomoaenea, e importante oue todos os ingredientes sejam adicionados em pequenas porçBes e que as porções subsequentes não sejam adicionadas antes de a porção precedente não estar moída.

Verificou-se que a base de pastilha^ elástica se desintegra quando se adiciona o solubilizante.

Preparação da Pastilha Elástica resu1tan te não

A pastilha elástica preparada nos exemplos foi formulada com base na formulação básica seguinte:

Formulação Básica 1

Base de goma			357.	em	peso
Sorbitol em pó			107.	em	peso
Xarope de glucose hidrogenado			107.	em	peso
Agente activo		0,01	- 307.	em	peso
Solubilizante		1	- 207.	em	peso
Agente saborizante, opcional			1,97.	em	peso
Sorbitol em pó adicional opcional	q.s.		1007.	em	peso
As unidades de pastilha elástica são	preparadas	segundo a
forma convencional de preparação de	pas t i 1 ha	elástica,	utilizando

um aparelho convencional de preparação de pastilha elástica.

A base de pastilha elástica é fundida ou moída, num misturador de pastilha elástica, convencional. Quando a base de pastilha elástica estiver homogénea, os outros ingredientes são adicionados e misturados, um a um, na ordem mencionada. 0 solubilizante e o agente activo podem ser adicionados e misturados separadamente, ou na forma de uma pró-mistura ou numa solução. Dependendo do estado dos ingredientes e dos seus pontos de fusão, essa pré-mistura pode ser uma mistura simples de dois ou mais pós, uma mistura de um ou mais pós num ou mais líquidos, ou uma mistura de líquidos, á temperatura ambiente ou a

30b &i89>._> F'l'iS/9e

-25temperatura superior ou inferior á temperatura ambiente. Para assegurar uma ooa disperçSa dos ingredientes, pode ser vantajoso adiciona-los na forma de uma mistura líquida ou de uma solução, quando tal for possível, sobretudo quando se têm de adicionar quantidades muito pequenas de um ou mais dos componentes da pré-mistura.

também é possível pré—misturar ou dissolver o agente activo e o solubilizante, noutros ingredientes da formulação, por exemplo, xarope de glucose hidrogenado, agentes saborizantes, sordtol , ou na própria base de goma, se julgado adequado.

com primeiro con tudo, excepção da adição e mistura da base de goma, feita em lugar, a ordem de adição e mistura não é crítica.

o tempo de mistura, após adição e mistura do agente activo e do solubilizante, deverá ter uma duração suficientemente prolongada, para garantir uma dispersão suficientemente boa desses ingredientes na base de pastilha elástica. Opcionalmente, são, em geral, adicionados, agentes saborizantes suplementares, seguindo-se-1hes uma mistura durante 2 a 3 minutos.

Uma vez concluída a mistura, a massa homogénea de pastilha elástica é removida do misturador e é cortada, sendo depois deixada a arrefecer, em pequenos pedaços, ou sendo extrudida na forma de uma lâmina fina, que é dirigida através de um dispositivo de arrefecimento. A massa arrefecida é, então, extrudida, na forma de uma lâmina fina, que é laminada, num sistema de cilindros para pastilha elástica convencional, e cortada, em pequenos pedaços de forma e tamanho apropriadas.

Os pedacinhos são deixados a enrijecer durante dois a cinco dias, e são, depois, separados, por rotação, num tambor rotativo para revestimentos, convencional . A seguir, os pedaçirihos são acabados, aplicando uma camada de polimento fina, através de revestimento com um filme, ou assegurando o revestimento com uma camada de cobertura.

Nos Exemplos 1 a 143, abaixo, os pedaçinhos de pastilha elástica, com um peso de 800 mg, são talhados e revestidos com uma camada fina de sorbitol, contendo uma pequena quantidade de zl 30b £>±890 PMS/Ve

um agente saborizante. Ds pedacinhos de pastilha elástica passam a pesar 820 mg cada um.

A libertação do agente activo. Nos Exemplos 1 a 143, é determinada, quer in vitro, quer in vivo.

In vitro testes in vitro, são conduzidos numa máquina de mascar

IL. Dhristrup et. al.	, Arch.	Pharm. Chem.	Sc i. , 1986,	14,	pági	nas
30—36> , mascando um	pedaço	de pastilha	elástica com	um	peso	de
820 mg, durante 30	minutos,	num tampão	de fosfato de	pH	7,4.	Os

resultados transcritos nas Tabelas são as libertaçBes relativas do agente activo, tendo-se fixado em 1007. a libertação sem solubi1ízante.

In vivo

□s testes in vivo, são todos conduzidos deixando uma pessoa mascar a pastilha elástica, durante 2,5 e 10 minutos, respectivamente, após o que é analisado o teor remanescente do agente activo, no pedaço mastigado, para se determinar a quantidade libertada.

Nos textes in vivo, os resultados também indicam libertaçães relativas, tendo-se fixado em 1007. a libertação sem solubi1izante.

Exemplos 1-12

D uso, como solubi1izante do éster monog1icérico do ácido diaceti1-tartárico PANODAN 165, da Grindsted Products A/S, Denmark, HLB 7, foi testado in vitro, do modo descrito acima. Os resultados constam da Tabela 1.

>'7 —

Tabela 1

LxempIo	PANODAN	Agente	T eôr (7.)	Libertação Relativa
nâ.	165 7„em peso	ac tivo		2 min .	10 min .	30 min
1	5	NISTATINA	6,25	2600	12000	7400
2	7;	NISTATINA	6,25	360	3100	2000
i	1	NISTAIINA	6,25	80	170	240
4	o	NISTATINA	6,25	100	100	100
c.	5	MICONAZOLE	6,25	u	54000	3600
6	7,	MICONAZOLE	6,25	u	31000	2000
7	1	MICONAZOLE	6,25	u	8700	400
8	o	MICONAZOLE	6,25	100	100	100
9	5	NANDROLONA	0,625	100	267	245
10	0	NANDROLONA	0,625	100	100	100
11	5	BENZOCAíNA	12,5	708	452	100
12	0	BENZOCAíNA	12,5	100	100	100

U - infinito

Exemplos 13-28

PANODAN 165 foi testado, in vivo, pastilha elástica, do modo descrito acima. Os da Tabela 2.

em composiçBes de resultados constam

Tabela 2

Exemp1o

PANODAN

Agen te

TeSr (7.)

Libertação Relativa

n2	165 ‘/.em peso	ac tivo	2 min. 5 min.10 min
13	5	PARACETAMOL	10	163	144	152
14	0	PARACETAMOL	10	100	100	100
15	5	MENTOL	1,3	37	100	123
16	0	MENTOL.	1,3	100	100	100
17	5	1,8 CINEOL	1,0	(segue	10 Tabela	178 2)

l· ·;.υ5 uití9'J Ι-ΊΊ'6/Ve

— .·· 8 -

18	0		1,8 CINEOL.	1,0	100'	100	100
i9	b		ANETOL	0,2	16	-	109
	o		ANETOL	0,2	100	100	100
21	c. ,_l		CARVONA	0,5	135	201	202
	0		CARVONA	0,5	100»	100	100
·3	c. ._!		CIN ARIZINA	0,825	u	u	Ll
24 3 ò	o 5 0		CINARIZINA CICLIZINA, Hcl CICLIZINA, Hcl	0,,625 6,25 6,25	100 420 100	100 179 100	1.00 53 100
27	5		CAFEÍNA	4,4	O T “Γ	157	137
28 Exemplos	o 29-31		CAFEÍNA	4,4	100	100	100
A	Ll t í 1 i Z	ação do éster monog1icérico	do ácido	láctico, de
LACTODAN	B30	, da	Grinsted	Products	A/S, HLB	8.-2	, como
solubilizante, foi testada, in vitro, do modo descrito acima. Os resultados constam da Tabela 3. Tabela 3
Exemplo	LACTODAN	fíqente	TeSr (7.)	Libertação Relativa
n2 -	O 3U ‘/.em	peso	activo		2 min .	10 min	.30 min.
29	£2		NISTATINA	6,25	113	210	560
30			NISTATINA	6,25	40	106	200
31	0		NISTATINA	6,25	100	100	100

Exemplos 32—37

LACTODAN B30 foi testado, in vivo. em composiçBes de pastilha elástica, do modo descrito acima. Os resultados constam da Tabela 4.

ti'to? v'e

.)

-,9fabela 4

x em o 1 o	LALT DL'AN	Açien te	Ί eor	Libertação Pe	1 a 1.1
MÇ? -	B30	activo	C 7)	2 min	. 5 min	. 10
	7 em peso
•Z z	“j	CLORO-HEXIB.
		DI . AC	0 - 625	155	10E	1 03
3-z	o	CLORO-HEXIB.
		L 1 . AC	0, 6 2 5	10 0	100	100
34	5	PARACETAMOL	10	4120	178	108
j» 3	0	PARACETAMOL	10	100	100	100
36	cx	MENTOL	1.3	100	156	120
.· /	IJ	MENTOL	1,3	100	100	100

Exemplos 3B-41

A utilização de um éster do po1ieti1enog1ico1 com ácido gordo, PGE-400-MS, 400-monoestearato de polietilenog1icol da Hefti AG, Zurich, HLB 11,5, como solubi1izante, foi testada, in vitro, do modo descrito acima. Os resultados constam da Tabela 5.

Tabela 5

Exemplo	PGE-400-	Agente	Teor	Libertação Relativa
Ne.	-MS 7em peso	activo	(7.)	2 min	.10 min.30 min
38	c	NISTATINA	6,25	440	1550	1600
39	0	NISTATINA	6,25	100	100	100
40	cx ^.1	MICONAZOLO	6,25	u	u	u
41	o	MICONAZOLO	6,25	100	í 00	1 00

Exemplos 42--43

PGE-400-MS foi testado.

in vivo.

em composiçBes de pastilha elástica, do modo descrito acima. Os resultados constam da Tabela 6.

305 toitíVU l-MS/Ve

Tabela 6

Exemplo	PGE-400-	Agente	7 eÊr	Libertaç: ão	Relativa
rO	-MS	aetivo	(7-)	2 m i n . 5 m i n	.10 min.
	’/.em peso
42	5	PARACETAMOL	10	4020 242	162
43	o	PARACETAMOL	10	100 100	100
ExemD1 os	44-53
A utilização do	éster do po1ioxieti1eno-sorbitano	com ácido
gordo,	TWEEN 60, HL	B 14,9, como	solubi1i	zante, foi testada, in
vitro, do modo descrito acima. Os	resultados constam da	Tabela 7.
		Tabela 7
Exemplo	TWEEN	Agen te	T eor	Li bertação	Re lativa
NO.	60	aetivo	(7.)	2 min.10 min.30 min.
	’/.em peso
44	5	NISTATINA	6,25	4350 8400	5320
45	3	NISTATINA	6,25	2100 6900	4600
46	1	NISTATINA	6,25	180 1000	1000
47	0	NISTATINA	6,25	100 100	100
48	5	MICONAZOLO	6,25	U 100000	5000
49	3	MICONAZOLO	6,25	U 65000	3300
50	1	MICONAZOLO	6,25	U 7800	590
51	0	MICONAZOLO	6,25	100 100	100
52	5	NANDROLONA	0,625	300 403	3 3 9
53	0	NANDROLONA	0,625	100 100	100
Exemplos	54-81
0 TWEEN 60 foi	testado, in vivo, em	composiçSes de	past i1 ha
elástica	, do modo descrito acima.	Os resultados constam	da Tabela

B · eis?·· PMS/'ve

-31Tabela 8

xempio	7WEEN	Agente	T e£r	Libertação Relat
o.	60	activo	(7.)	2 o i n	.5 min	. 10
	‘/.em peso
54	5	PARACETAMOL	10	289	240	151
5 b	3	PARACETAMOL	10	268	2 3 0	149
56	1	PARACEI amol	10	116	140	106
57	0	PARACETAMOL	10	100	100	100
58	5	MENTOL.	1,3	348	392	188
59	Τ-	MENTOL	1,3	226	235	157
60	Ι	MENTOL	1 , 3	109	146	61
61	0	MENTOL	1,3	100	100	100
62	5	1,8 CINEDL	1,0	201	152	107
63	0	1,8 CINEOL	1,0	100	100	100
o4	5	ANETOL	0,2	202	173	129
65	0	ANETOL.	0,2	100	100	100
66	5	FLUORETO DE
		SÓDIO	0,075	160	145	125
67	0	FLUORETO DE
		SÓDIO	0,075	100	100	100
68	5	CINARIZINA	0,625	u	u	U
69	0	CINARIZINA	0,625	100	100	100
70	5	HIDROCLORETO DE
		CICLIZINA	6,25	2540	775	216
71	0	HIDROCLORETO DE
		CICLIZINA	6,25	100	100	100
72	5	CAFE1NA	4,4	300	210	190
73	Τ-	CAFEÍNA	4,4	210	190	190
74	Ι	CAFEÍNA	4,4	125	115	160
75	0	CAFEÍNA	4,4	100	100	100
76	5	NICOTINA	0,25	250	210	160
77	0	NICOTINA	0,25	100	100	100
78	5	SACARINA	0,1	U	370	200
79	0	SACARINA	0,1	100	100	100
80	5	aspartãmo	0,1	247	141	81
81	0	ASPARTÃMO	0,1	100	100	100

1 305

61S90 PMS/Ve

Exemplos 81 ~8ί

A utilização de copolímeros de blocos de óxido de etileno e de óxido de propileno, PLURONIC L64, HLB 15, como solubi1izante, toi testada, io vitro, do modo descrito constam da Tabela 9.

Tabela 9 icima. Us resultadas

Exemp1o	PLURO-	Agente	Teor	Li ber	taç So	F<e 1 ativa.
NQ.	NIC L64	activo	(7.)	2 min	.10 min.30 min.
	7.em peso
82	1	NISTATINA	6,25	SOO	3000	2100
83	o	NISTATINA	6,25	100	100	100
84	CZ	MICONAZOLO	6,25	u ·	62000	4500
85	0	MICONAZOLO	6,25	100	100	100
ExemDlos	86-93
0 PLURONIC L64 foi testado,	in vivo	, em	composiçBes de
pasti1 ha	e1ástica,	do modo descrito acima.	Os resultado	s constam
da Tabela	10.
		Tabela	i 10
Exemplo	PLURO-	Agente	Teôr	Libertação	Relativa
NO.	NIC L64	activo	(7.)	2 min	.5 min	.10 min.
	7-emi peso
Só	cz	PARACETAMOL	10	525	334	199
87	o	PARACETAMOL	10	100	100	100
88	CZ	MENTOL	0,9	95	122	149
89	o	MENTOL	0,9	100	100	100
90	5	1,8 CINEOL	1,0	76	108	117
91	o	1,8 CINEOL	1. o	100	100	100
92	5	ANETOL	0,2	87	109	95
93	0	ANETOL	0,2	100	100	100

Exemplos 94—9/ η utilização □□ Úieo de rícino pol10x11-40- -hidrogenado CREMOPHOR RH 40, ds. BASF', HL.B 15, como solubi1izante, toi restada, in vitro, do modo descrito acima. Os resultados constam da Tabela 11.

Tabela 11

t xemp 1 0	CREMO-	Agen te	Te Sr	Libertaç«0 Re 1a11va
NL	FHOR	activo	(7-)	2 min	.10 min.	30.min.
	RH 40
	7.em peso
94	1	NISTATINA	6,25	13700	15000	9400
95	£«	NISTATINA	6,25	100	100	1 oc*
96	5	MICONAZOLO	6,25	u	U	4846
97	0	MICONAZOLO	6,25	100	1O0	100
Exemplos	98-105
0	CREMOPHOR RH	40 foi testado, in	vitro, em	composiçOes de

pastilha elástica, do modo descrito acima. Os resultados constam da Tabela 12,

Tabela 12

Exempl0	CREMO-	Agente	T eSr	Libertação Relativa
n°.	PHOR RH 40 '/.em peso	activo	(7.)	2 min	. 5 min	.10 min.
98	5	PARACETAMOL	10	555	328	189
99	ij	PARACETAMOL	10	100	100	100
100	5	MENTOL	0,9	144	155	123
101	0	MENTOL	0,9	100	100	100
102	5	1,8 CINEOL	1,0	156	138	104
103	0	1,8 CINEOL	1, 0	100	100	100
104	5	ANETOL	0,2	124	120	84
105	0	ANETOL	0,2	100	100	100

A utilização do ester do polioxietileno-sorbitano com ácido gordo TWEEN 20, HLB 1<5,7, como solubilizante, foi testada, in vitro, do modo descrito acima. Os resultados constam da Tabela 13.

Ϊabe la 13

uxemp1 o	TWEEN	Agente	T eôr	Libertação R	e1 ativa
nS.	20 /.em peso	activo	(7.)	2 min	.10 min	.30 min.
106	1	NISTATINA	6,25	16910	12450	8600
107	0	NISTATINA	6,25	100	100	100
108	5	MICONAZOLO	6,25	u	12BO00	23550
109	o	MICONAZOLO	6,25	100	100	100

Exemplos 110-113

A utilização do 49-estearato do polioxietileno, RS.55-40, da Hefti AG, Zurich, HLB 17,5, como solubi1izante, foi testada, in vitro. do modo descrito acima. Os resultados constam da Tabela 14.

Tabela 14

Exemplo	RS-55-	Agente	Teôr	Libertação Relativa
N2	40	activo	(7.)	2 min	.10 min.30 min.
	/.em peso
110	1	NISTATINA	6,25	1725	7840	1 5460
111	o	NISTATINA	6,25	100	100	1 100
112	5	MICONAZOLO	6.25	U	148000:	> 27000
h i :· J. .1 ·_·	o	MICONAZOLO	6,25	100	100	1 100
Exemplos	114-117
A utilização de	copolímeros	de blocos	de óxido de	eti leno e

de óxido de propileno, PLURONIC F127, HLB 22, como solubi1ízante, foi testada, in vitro. do modo descrito acima. Os resultados constam da Tabela 15.

3'J?

& ± 6 7 ϋ F* í^T1 ώ / V e

-Λ5--

I g. b e 1 a 15

	FLURO-	Aaer. te	T eôr	Libertação	Fe 1 ativa
n 7 .	MIO	activo	(7.)	2 min.10 min.30 mm
ií4	P127 /.em peso 1	N18 TATINA	6,25	620 1300	950
115		MISTATINA	6,25	100 100	100
116	5	MICONAZOLO	6,25	U 83800	16900
117	0	MICONAZOLO	6,25	100 100	1.00
Exemplos 118-121 A utilização de	copo1ímeros	de blocos	de óxido de e	tileno e

de óxido de propileno, PLURONIC FB7 , HLB 24, como solubi1izantes, foi testada, in vitro, do modo descrita acima. Os resultados constam da Tabela 16.

Tabela 16

Exemplo PLURQ-	Agente	Teôr	Libertação Relativa
n°. NIC	activo	(7)	2 min	.10 min.30 min.
F87
7em peso
118 1	NISTATINA	6,25	400	1100 800
119 0	NISTATINA	6,25	100	100 1.00
120 5	MICONAZOLO	6,25	Ll	30000 1654
121 0	MICONAZOLO	6,25	100	100 100
Exemplos 122-129
0 PLURONIC F87	foi testado	. in vivo.	GíTi	composições de
pastilha elástica, do	modo descrito acima. Os;	. resu	11a ri os constam

□a Tabela 17.

7l 305 tolS40 PMS/Oe

Tabela 17
8:: em ο ί o	PLURO-	ftçen te	Teôr	Libertação	Rei ativa
nti.	NIC F87	activo	(7)	2 min . 5 min	.10 min.
	/.em peso
122	CL	PARACETAMOL	10	457 850	630
1.23	o	PARACETAMOL	10	100 100	100
i24	5	MENTOL	A O ·-· ( /	74 80	107
12b	ÍJ	MENTOL	0,9	100 100	100
126		1,8 CINEOL	1,0	69 63	82
127	o	1,8 CINEOL	1,0	100 100	100
128	c	ANETOL	0,2	48 43	66
128	o	ANETOL	0,2	100 100	100
Exemp1os	130-133
A utilização	do éster do	poliglicerol com ácido gordo.
TRIODAN	R90, da	Grindsted Products	A/S, HLB 5	,4, como
solubi1iz	ante, foi	testada, in vitro, do	modo descrito	acima. 0s
resultado	s constam	da Tabela 18.
		Tabela 18
Exemplo	TRIO-	Agente	Teôr	Libertação	Relativa
n°	DAN R90	activo	(7.)	2 min.10 min.30 min.
	7.em peso
130	1	NISTATINA	6,25	1 <_>6 366	364
131	0	NISTATINA	6,25	100 100	100
132	cç	MICONAZOLO	6,25	U 12000	650
133	o	MICONAZOLO	6,25	100 100	100
Exemp1 os	134-137

A utilização do estearoí lacetilato ARTODAN SF'55 de Srindsted Products A/S, Denmark, HLB 2, como solubilizante, foi testada, in vitro, do modo descrito acima. Os resultadas constam da Tabela

Exempla	hR í'0-	Agente	T e 6 r	Libertação Relativa
	DAN SP55	activo	(7.)	2 miη.10 min.30 mιn
	7.em peso
134	1	NISTATINA	6,25	9100	18100 11100
135	o	NISTAT INA	6,25	100	100 100
136	12 v.·	MICONAZOLO	6,25	LI	10000 7200
137	<	MICONAZOLO	6,25	100	100 100
Exemplos	138-141
A utilização de	lauriIsulfato	de sódio	, como	solubi1izante.
foi tes	tada. m vitro, do modo descrito	ac ima.	□s resultados
constam	da Tabela 20.
		Tabela	20
Exemplo	Lauri1su1-	Agente	T eSr	Libertação Relativa
n2.	sulfato de	activo	(7.)	2 min	.10 min.30 min.
	sódio
	7.em peso
13Θ	1	NISTATINA	6,25	14000	18500 11300
139	0	NISTATINA	6,25	100	100 100
140	5	MICONAZOLO	6,25	U	12000 650
141	0	MICONAZOLO	6,25	100	100 100
Exemplos	142-143
A utilização de	lecitina como	solubi1i	zante,	foi testada, in
vitro. do modo descrito acima. Os	resu1tado	s constam da Tabela 21
		Ta.be 1 a	21
Exemp1os	Lee i tina.	Agen te	Teôr	Libertação Relativa
n2 -	7. em peso	activo	7.	2 min	.10 min.30 min.
142	1	NISTATINA	6,25	170	290 410
143	0	NISTATINA	6,25	100	100 100

')

7i 305 ο1890 PMS/Ve

Exemolo 144

ϋ presente invento, ilustra a utilização de uma dispersão do agente activo num suporte, numa composição de pastilha elástica conforme com o invento.

Ingrediente base de goma

Aarope de glucose hidrogenado Miconazolo Lecitina AEG 8000

Sorbitol

Agente aromatizante

Misturou-se em peso

35.8 10,0

5.6

6.6

21.8 18,3

1,9 g de miconazolo com 21,8 g de ρο1ietilenog1icol 6000. A mistura é aquecida até 85°0, durante 5 a 10 minutos. A mistura fundida é arrefecida, até 10-15°C, sobre folhas de alumínio, antes de ser moída e peneirada, até um tamanho de partícula de, aproximadamente, 300 pm. A dispersão sólida pulverizada é misturada com 6,6 g de lecitina e adicionada à massa da pastilha elástica.

□s pedaços de pastilha elástica são então preparados conforme foi descrito nos métodos gerais.

No exemplo presente, os pedaços são cortadas em pedacinhos de 900 mg que são, subsquentemente, revestidos com uma camada fina de sorbitol, ao qual fora adicionado um pouco de aromatizante. £] peso de cada pedacinho é, então, de 920 mg.

Exemplos 145-148 e exemplos de comparação A-B

Outras composições de pastilha elástica, análogas exemplo 144, são preparadas do modo descrito acima.

á Ou /L L olõ9ú rrts/Ve

Exenip I o__145 ínoreoiente 7. eiri pesa

Base de gome. 35,8 Xarope de glucose hidrogenado 10,0 fticonazolo 5,5 Lecitina 6,6 s> o r b i t. o 1 4 0,2 Agente aromatizante 1,9

í)

A preparação decorre de forma análoga á do excepto no facto de que, como é evidente, não preparação de qualquer dispersão sólida.

exemplo 144, tem lugar a

Exemplo de comparação A

Ingrediente 7 em peso

Base de goma 35,8 Xarope de glucose hidrogenado 10,0 Miconacolo 5,6 Sorbitol 46,7 Agente aromatizante 1,9

Exemplo 146

Ingrediente 7 em peso

Base de goma 35,8

Xarope de glucose hidrogenado 10,0

Nistatina 6,25

Tweenl**! 60 6,25

Sorbitol 39,8

Agente aromatizante

305 o1890 FTÍS/Ve

40Exemplo 14/

Ingrediente 7. em peso

Base de goma. 35,8

Xarope de glucose hidrogenado 10,0

Nistatina 6,25

Cremophor'^M RH 40 6,25

Sorbitol 39,8

Agente aromatizante 1,9

Exemplo 148

Ingrediente 7, em peso

Base de goma 35,6

Xarope de glucose hidrogenado 10,0

Nistatina 6,25

Panodan™ AB 90 6,25

Sorbitol 39,8

Agente aromatizante 1,9

Exemplo de comparação B

Ingrediente 7. em peso

Base de goma 35,8 Xarope de glucose hidrogenado 10,0 Nistatina 6,3 Sorbitol 46,0 Agente aromatizante 1,9

Resultados dos testes in vitro e in vivo, de composiçBes de pastilha elástica de acordo com o invento.

Os resultados indicados na Tabela 22,abai xo,são o resultado de um teste, in vivo.de uma composição de pastilha elástica de acor— do com os exemplos 144-145, comparada com a composição de pastilha elástica de acordo com o exemplo de comparação A, levado a cabo em 6 pessoas de teste, e com mediçSes depois da mastigação de um pedaço de pastilha elástica, com um peso de 900 mg, durante 30 minutos. Os valores indicam pg de miconazolo por ml de saliva.

—41 —

Ίaoela 22

t. eiTio 1 o N

Tempo i, m1n . )

		10	30	ÓO	120
144	36,6	6,5	8,7	1,4	0,7
145	18,8	12,7	10,7	2,0	1,2
Exemplo c	5e compa-
Γ ' c< Ç «Λ O H	3,7	i , 8	1,9	0,5	0 .. 3
Como	se torna evidente	da Tabela acima	, são	obtidos uma
veiocidade	de libertação claramente	superior	e um	acréscimo na

quantidade liberta, com as preparações de acordo com o invento, quando comparadas com a composição de comparação.

Para além disso, foram levados a cabo testes, in vitro, numa maquina de mascar, das preparações de acordo com os exemplos 146, 147 e 148 e o exemplo de comparação E-t, através da mastigação de um pedaço de pastilha elástica, com uma massa de 800 mg, durante 30 minutos. Os valores representam o valor médio de três mastigações,e são apresentados na forma de μα de nístanina por ml de tampão fosfato de pH 7,4.

Tabela 23

Exemplo	nS.		T empo	(min
		2	10		30
146		807,7	70,6		7,0
147		1680,9	57,8		*-· «i ·*-
148		191.7,8	44,1		2,6
Exemplo	oe compa-
i~ õ ç 3 o b		6,4	5,9		3,2
È	mais uma	vez evidente	que se	cons	eguem

significativos na velocidade de libertação e na quantidade liberta de composições de acordo com o invento, quando comparados com a composição de comparação.

Exemplo 149

Adicionalmente á formulação básica 1,anterior,foi testado um conjunto de outras formulações de pastilha elástica. Foram,

assim, levados a cabo, testes, quer com a mesma base de goma, quer com outras bases de goma.

a) Com a mesma base de goma

Nestes testes, foram usados aqentes activos, e TWE.FN 60 como

nistatina e paracetamol, como solubi1izante. As formulaçBes testadas diferem da formulação básica 1, por terem: maior ou menor teor de base de goma, adição e mistura de uma carga inorgânica, outros agentes saborizantes (fruta, hortelã) e outros edulcorantes (xilítol, glicerol). Nestes testes foi demonstrado o efeito conhecido, de que um maior teor de base resulta numa libertação maiss lenta e menor, muito embora, exceptuando este aspecto, se tenha observado o mesmo padrão de libertação melhorada, como resultado da adição do solubilizante.

b) Com outras bases de goma

Para além disso, foram efectuados testes, em que a resina terpénica da formulação básica 1, foi substituída por outras das resinas essenciais declaradas na reivindicação 1. Foram obtidas pastilhas elásticas estáveis á mastigação, com a libertação acelerada do agente activo pretendido.

Muito embora o invento tenha sido descrito deste modo, é obvio que ele pode ser modificado de muitas formas. Tais variantes não devem ser encaradas como desvios da ideia e ao âmbito do invento, e, tal como será obvio para os especia 1istas nesta matéria, todas essas modificações se pretendem incluídas no âmbito das reivindicações seguintes.

Claims (10)

1. ^INDICAÇÕES ls. - Processo de preparação de uma composição cie pastilha eiastica, com Libertação controlada e acelerada dos agentes activos. compreendendo um ou mais aditivos e agentes activos, uma Dase de pastilha elástica e, opcionaimente, agentes auxiliares habituais, contendo o componente de resina da base da pastilha eiastica, pelo menos, 25/. em peso, de uma resina, seleccionada de entre as resinas terpénicas, éster do glicerol com colofónia pol imenzada, éster do penta-eritritol com colofónia de goma ou de madeira, éster do penta-eritrito1 com colofónia de goma ou de madeira parcialmente hidrogenadas, éster de glicerol com colofónia de goma ou de madeira parcialmente hidrogenadas e res;i~ nas de poli(acetato de vinilo) de elevado peso molecular, com um peso molecular de, pelo menos, 30 000; e com, peio menos, um solubilizante adicionado à composição da pastilha elástica, numa quantidade de 0,1-307., em peso, caracterizado por se preparar uma base de pastilha elástica, a partir de ingredientes para a base de pastilha elástica, na qual a parte de resina consiste de, pelo menos, 257., em peso, de uma resina seleccionada de entre resmas terpénicas, éster de glicerol com colofónia polimerizada, éster do penta-eritritol com colofónia polimerizada, éster do penta-eritritol com colofónia de goma ou de madeira, éster do penta-eritritol com colofónia de goma ou de madeira parcialmente hidrogenadas, éster do glicerol com colofónia de goma ou de madeira parcialmente hidrogenadas, e resinas de poli(acetato de vinilo) de elevado peso molecular, com um peso molecular cie, pelo menos, 30 000; e, a seguir, se preparar, uma composição de pastilha elástica, enquanto se adiciona o agente activo, o solubilizante e outros inqredientes convencionais.
2. 2s. - Processo de acordo com a reivindicação .1, caracterizado por se misturar, intimamente, o agente activo com o solubilizante, possivelmente durante aquecimento, antes de se adicionar a composição da pastilha elástica..
3. 3si. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por antes de se misturar o agente activo com o solubilizante,

   71 303 e>lts9ú PMS/Ve

   -44se formar uma dispersão sólida do agente activo num portador.

   42. - Processo de acordo com as reivindicações .1 ou 2, caracterizado por o componente de resina da base da pastilha elastica, conter, peio menos, 407. de uma resina, seleccionada de entre as resinas terpénicas, o éster do glicerol com colofónia pol imerizada, o éster do perita-eritritol com colofónia de goma ou de madeira, o éster do penta-eritritol comi colofónia de goma ou de madeira parcialmente hidrogenadas, o éster do glicerol com colofónia de goma ou de madeira parcialmente hidrogenadas e resmas de poli(acetato de vinilo) de elevado peso molecular, com um peso molecular de, pelo menos, 30 000.

   52. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o componente de resina da base dai pastilha elástica conter uma resina terpénica, de sintética.

   origem natural ou (52. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solubi1izante da composição ser seleccionado de entre lecitina, ésteres do polioxietileno-sorbitano com ácido gordo, sais de ácidos gordos, ésteres dos ácidos mono- e diaceti1-tartárico com mono- e diglicéridos de ácidos gordos edíveis, ésteres do ácido cítrico com mono- e diglicéridos de ácidos gordos edíveis, ésteres da sacarose com ácidos gordos, poliglicerol com ácidos gordos, ésteres de com ácido de óleo de rícino esterificado estearoí1acetilato de sódio, laurilsulfato de sódio, ésteres do sorbitano com ácidos gordos, óleo de rícino hidrogenado polioxieti1ado, copolímeros de blocos de óxido de etileno e de óxido de propileno, éter de álcool gordo do políoxieti1eno, éster do sorbitano com ácido gordo ou éster do polioxietileno com ácido esteárico.

   ésteres de políglicerol internamen te, caracterizado

   72. - Processo de acordo com a reivindicação 6, por o solubilizante ser estearato de políoxietileno, éster do polioxieti1eno-sorbitano com ácido gordo, ésteres dos ácidos mono- e diaceti1-tartárico com mono- e diglicéridos de ácidos gordos edíveis, éster do ácido cítrico com

   -45mono- e diglicéridos de ácidos gordos edíveis, estearoílacetilato □ e sócia, laurilsulfato de sódio, óleo de rícino hidrogenado polioxietilado, copolíraeros de blocos de óxido de etileno e oe oxioo de propileno ou éter de álcool gordo do polioxietileno.
4. 8s!. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se usar um solubi 1 izante com um valor de HLE< de 14—20.
5. 9ê. - Processo de caracterizado por se usar acordo com as reivindicações um solubi1izante com um valor de ou /,

   HLE< de e>-10.

   lóê. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se adicionarem 1-107-, em peso, de solubi 1 izante a composição da pastilha elástica.

   llê. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por se adicionarem 3-67., em peso, de solubi 1 izante a composição da pastilha elástica.
6. 12â. - Processo de acordo com a caracterizado por a composição conter, ainda, de, pelo menos, um portador, portador(es) dispersão sólida com o agente activo.

   reivindicação 3, até 607., em peso, que forma(m) uma
7. 13â. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o portador ser seleccionado de entre polietilenog1icol e polivini1-pirrolidona.
8. 14è. caracterizado

   Processo de por o portador acordo com a reivindicação 13, ser polietilenoq1icol 1000-20 000.
9. 15é. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o(s) agente(s) activo(s) terem uma solubilidade em água inferior a 10 g/100 ml.
10. 16ã. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o agente activo ser seleccionado de entre o grupo compreendendo suplemento dietético, composições orais e dentais, anti-sépticos, agentes correctores de pH, agentes anti-tabágicos, edulcorantes, agentes de acção gustativa,

    81690 Fi*IS/Ve

    -46aromatizantes ou medicamentos.

    i/S. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o agente activo ser seleccionado de entre parecetamol, benzocaína, cinarizina, mentol, carvona, cafeína, cloro-hexidina-diacetato, hidrocloreto de ciclizina, l,B-cineol, nanoroiona, miconazolo, nistatina, aspartâmo, fluoreto de sódio, nicotina, sacarina, cloreto de ceti 1 piri.dínio, outros compostos □e amónio quaternário, vitamina E, vitamina A, vitamina D, g1ibenclamida ou seus derivados, progesterona, ácido aceti1sa1ící1ico, dimenidrinato, · ciclizina, metronidazolo, hidrogenocarbonato de sódio, os componentes activos do gincgo, os componentes activos da propolis, os componentes activas do qinsenque, metadona, óleo de horte1S-pimenta, salicilamida, nidrocortisona ou astemizolo.