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PT92324A - Processo para a preparacao de oxadiaminobutanos substituidos - Google Patents

Processo para a preparacao de oxadiaminobutanos substituidos Download PDF

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PT92324A
PT92324A PT92324A PT9232489A PT92324A PT 92324 A PT92324 A PT 92324A PT 92324 A PT92324 A PT 92324A PT 9232489 A PT9232489 A PT 9232489A PT 92324 A PT92324 A PT 92324A
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PT
Portugal
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hydrogen
lower alkyl
formula
hydroxy
compounds
Prior art date
Application number
PT92324A
Other languages
English (en)
Inventor
Jaroslav Stanek
Jorg Frei
Giorgio Caravatti
Hans-Georg Capraro
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
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Filing date
Publication date
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Description

fc % Ά
Ο presente inventa diz respeito k ufcilizaçSo de compos-tos de fórsula Is
Ru X /H \u2/ CHZ K3 (I) em que X é halogénio, hidrcxi , alcoKi inferior, aciioxi, alqui! inferior-sulfoniloKi ou arilsulfoniloKip cada um de R1 e indspsndsntemente do outro, é hidrogénio, alquilo inferior, cicloslquilo, aril-alquilo inferior ou hetari1-alquilo inferior, ou R, s R^, sm conjunto, formam um radical
R 4 \ /
RS em que cada um de K„ e K*-, independentemente do outro, á hidrogé-nio, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alconi inferior-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, aril-alquilo inferior, hetsril--· -•alquilo inferior, arilo, hetarílo, carboxi ou alcoKi infsrior--carbonilo, ou em que R„ é poli-hidroMi-alquila inferior e ê “i* ; hidrogénio ou hidroximetilo, ou em qus e R,_, em conjunto, sac; alqui leno C„--C_, ou benzo substituído ou insubstituido-alqui leno •li / C^-C^s e R.? é hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, insubstituídos ou substituídos com hidroxi ou halagénia e/ou aminoxi, ou é hidroxi livre ou eterificadop s dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (para a otatençSo de preparações farmacêuticas) para o tratamento terapêutico ds doenças do corpo humano ou animal que reajam á inibiçSo tía *
ornitina descarboxiiase, por exemplo tumores ou infeoçSss por protozoários, e também a novos compostos de fórmula 1= 0 presente invento diz também respeito a compostos de fórmula Is k
XCH
/V (I), em que X é halogénio5 hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi, alquil infsrior-sulfaniloxi ou arilsulfonilaxií cada um de R, e indspsndsntênssnte do outro, é hidrogénio, alquilo inferior, cicloslquilo, aril-alquilo inferior ou hetaril-alquilo inferior, ou R, s R^, em conjunto, formam um radical J. .£« ‘
R 4 \ / R5 em que cada um és Ra e K=.3 independer»temente da outro, é hidrogé- *Ύ ·_· * nio3 alquilo irrfsrior3 hidroxi-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, aicoxi inferior-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, aril-alquilo inferior, hetaril™ --alquilo inferior, arilo, hetarilo, carboxi ou alcoxi inferior-· -carbonilo, ou em que R„ é poli-hidroxi-alquilo inferior e R,- é hidrogénio ou hidrcximetilo, ou em que R„ e R^, em conjunto, s;lo *" -J * alquileno C^-C^ ou benzo substituído ou insubstituído-alquileno C„-C,j s R_, ê hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, insubstituídos ou substituídos com iiidroxi ou haloqênio s/ou aminoxi, ou é hidroxi livre ou sterifiçados com a ¢-
condição de quando K for hidroxi e Ri e HoS em conjunto, forem um radical
C - / R5 entaa R.„ é hidrogénios com a condiçlo ds quando X for hidroxi s RV for hidrogénio, então os radicais Fq e R^, em conjunto, nao w ã. podem ser i,i-dimeti1-mstiIideno, 1—n-buti1idsno ou nitro-<furs-nil ou imiclacolil/-mstilideno? com a condição ds quando X for hidroxi s R.~ for hidrogénio, hidroxi ou alquilo inferior, então as radicais R« s R„ nao podem ser ambos hidrogénios e com a J. condição de quando X for hidroxi s R, e R_t forem cada um, inds— pentísntemente, hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, aril-alquiio inferior ou hsteraril-alquilo inferior, mas nao forsm ambos hidrogénio, então è hidrogénio, metiio, etilo ou n-propilop e seus sais? a processos para a preparação destes compostos, a preparações farmacêuticas contenda estes compostos, á utilização destes compostos para o tratamento terapêutico do corpo humano ou animal ou para a obtenção ds preparações fsnsa-cfaticas,=
Os termos gerais aqui utilizados, quer anterioroente quer daqui em diante, têm os significados seguintes, no contexto do presente pedido de patentes 0 prefixo !5inferior55 indica um radical tendo até, s incluindo, 7, e espscialmente até, e incluindo, 4 átomos de carbono,
Alquila inferior ê5 por e>iesiplo5 n-propila5 isoprapilo? n~butila? isobutilo, sec«-butila5 terc=~foutiIo5 n-psntilo5 neapsntila, n-hexila ou n~hsotila5 d® preferência atilo e especial ®en te metilo=
Aquenilo inferior ê9 por exemplo,, vinilog &lilo= 1—propenilo, isopropeni 1 o? 2- ou 3-aietalila ou 3“butenila=
Alquinilo inferior ê9 por exe©plD5 etinilo ou 2-butinΙ-Ιο e especial isente propargilo»
Cicloaiqoilo contam,, por exemplo,, desde 3 até 0 a especialmente 5 ou é átomos da carbono no anel a é= por exemplo, ciclopropilog ciclopsntilog ciclo—hexila ou ciclo—hsptilQ,,
Hidroxi sterificatío é5 por exemplo =, slcoxi inferior ou fanil—alcoxi inferior.
Alcoxi inferior #, por exemplo, rt—propoxi, Isopropoxi, rs-fcutOMi ou tsrCo-butoMig da preferência stoxi a especialmante mstoKij enqunto que fenil—alcoxi inferior é, por exemplo, benzi— laxi o ficiloxi é de preferência alcanoil infsrior-oxi, mas também, por exemplo, arilcarboniloxi {= aroiloxi) cu hetarilcar- boniloKí hstaroiloxi)=
Arilcarboniloxi é, por exemplo, bensoiloxi.
Heierarilcarboniloxx é, por exemplo, piridoilcxi ou tisnailaxi»
Alquil inferior-sulfoniloxi és por exempla, meti1sulfc-
Arilsulfοηϋοκχ é, por exemplo» fenilsulfoniloxi que é insubstituído ou substituído por alquilo ou halogénio» tal como fenil- ou 4-met.il fenil-sul foniloxi.
Alccsxi inferior-carbonilo és por exemplo, propaxicarbo-ni. lo ou butoxicarbonilo, de preferencia metox icarboni 1 o ou etoxicarbonilo»
Halogénio & qeralmente, por exemplo, flúor ou iodo» especia 1 mente bromo e mais especialmente cloro»
Um radical halogénio X num composto de fórmula I ê sspscialmente cloro e ssais sspecialmsnis flúor» mas pode ser também, por exemplo» bromo ou iodo»
Halo-alquilo inferior é, por exemplo» difluorometilo ou trif1uorometi1o5 também 1-cloroetilo»
Hidroxi-aquilo inferior é, por exempla, hidrameiilo ou 2~hid roK istilo» AIcdkí inferior-alquilo inferior é, por exemples» mstox imetila»
Poli—hidroxi—alquilo inferior é,} por exemplo, 1,2—di— —hidroxietilo ou 1,2»3 -1 r i - h i d ro x i. p r ο ρ i. 1 o» de preferencia i,2,3,4-tetra-hidroxibuiiIo e especialmente is2,35455~penta~hi~·-droxipsntilo»
X , ,·;: ν' '
Alquilo inferior substituída por hiaroxi ou halogánia s/ou por aminoxi è5 por exemplo* hidroxi-alquilo inferior ou halo-alquilo infsriar» também hidroxiarainoxi—alquila inferior·;: por exempla 3~-aminoxi-2-hidraxi propilo., ou hidroxi-halo-alquilo inforior;: por sxsaiplo 3—aminoxi-2-fluoropropilo»
Compostos de fórmula 1 em que Ri e Fu,* em conjunto, slo um radical R.-.R-C-» Ra ê poli-hidroxi-alquilo inferior e R,_ é
vJ *'V *“í· -J hidrogénio ou hidroximetilos são de preferência derivados a partir ds açúcares 5 sspaeialnísnts a partir ds a ido- ou ceto-<tri™ osss5 pentoses ou hexoses). 0 radical ^RaC=s em que R é i ;2?3s4s5-penta-hidroxipsntilo (derivado a partir de D-qiucose) s S'5R é hidrogénio s é especial mente preferido.
Alcanoilo inferior é? por exemplo., formi!o? propionila ou butirilo5 e espacialmente acetilo»
Alcanoil inferior—oxi ês par exemplo., farmilaxi 9 propioniloKi ou butiriloxi» e especialmente acetoxi»
Arilo â? por exemplo? fenila ou naftila» tal como 1·-- ou 2-naftilo» Os radicais fenilo ou naftilo podem ser insubstituídos ou substituídos» Arilo é ds preferência fenilo que é insubstituí-do ou substituído por alquilo inferior» halo—alquilo inferior» hidroxi-alquilo inferior» halogénia* hidroxi* alcoxi inferior» alcanoil inferior-oxi e/ou por nitro» e é especialmente fenilo.
Aril-alquilo inferior è ds preferência fsnil-alquilo inferior s espscialmsnte bensilo»
Hsterarila5 tal qual ou sm termos conipcistos» tal como» por exemplo? hetaril-alquilo inferior? deve ser entendido como senda especialmente um radical heterocíclico monociclico» mas também bi- ou pali~c£cIicos da carácter aromática, Hetarila bi- s polΙ-cie 1ico pode ser composto de vários aneis hstsrocíc1icos ou; de prefer@nc:ias de um hetsrociclo e uai ou mais5 por exemplo um ou dois e espacialmente um, anel caroocic1ico condensado5 especial-ngrits um anel benzo.
Cada anel individual contem5 por exemplo, 35 5? 65 ou 7 e especialmente 5 ou 6 membros no anel, Hetarilo é sspecialmenta um radical azs-, tia-~5 o;ía-? tiaza, tiadiasa-? oxaza~5 diaza5 triaza- ou tetraza-cíc1ico«
Hetarilo é especial mente um radical monociclico mono-azfi™, monatia- ou inonooxs-cíc 1 ico? tal como pirrilo, par exemplo 2-pirrilo ou 3—pirriIo5 piridilo,: por exemplo 2~5 3— ou 4-piridi"·· la, tisniia, par exempla 2™ ou 3-tienila, ou furila, par exempla 2- furilop um radical biciclico monoaza--5 monooxa·- ou monotia~cία lica, tal cama indalilo, par exempla 2- ou 3-indolila, quinaii- I oquínolinilCj por exemplo 2- ou 4-~quinoIinilo5 isoquinolinilo, par exemplo i-isaquinalinila? benzafurani 1 α ? por exempla 2- ou 3- -benzofuranilo, ou benzofcienilos por exemplo 2- ou 3-benzotieni-lag um radical monociclico diaza-, triaza·-, tetraza-, oxaza-, ti. az a-- ou tiadiaza-ciclicoH tal como imidazolilo5 por exemplo 2-ifflidazolilo5 pirimidinila, por exempla 2- ou 4~pirxmidinilo, trxazoliloj por exemplo 1 ?2?4-triazol--3-ilo? tstrazolilo, por exempla 1- ou 5-tetrazolila, oxazolila, par exempla 2-axazolilo, isaxazolilo, por exemplo 3- ou 4~isoxazoiiIo,: tiazolilo5 por exempla 2-tiazalila, isaiiazolilo5 par exemplo 3- au 4-isoiiazo- II lo ou 1,2 = 4-- ou i s3s4-tiadiazolilos por exemplo I =2,4-tiadia-so 1--3-1 la au 1 ?354—tiadiazal-2—ilag ou um radical biciclico diaza-f oxaza- ou tiaza-cíclicos tal como benzimidazolilo, por exemplo 2-benzimidazolila5 benzoxazolila, par exempla 2-benzaxa-zoliloj ou benzotiazolilo» por exemplo 2-benzotiazolilo»
V
Os radicais heterarilo podem ser Ínsubstituídcss ou tsr substituints» Substituintes adequados em átomos decarbono do anel slOj oor exemplo ? os substituir» tes indicados an ter iormen te relativente a radicais arilo e? além dessess fosfcnD-aximetilo t-CH^-Q-P< ~C H OH > .-* 3 5 e também oxo (= 0>= Átomos do azoto do anel λΓ. podem ser substituídos, por exemplo, por alquilo inferior, aril-alquila inferior, alcanoilo inferior, bsnzoilo, carbaxi, al-coxi inferior—carbonilo, bidroxi, alcoxi inferior, aleanoil infs-rior-axi ou por óxido t —0 j )
Hstarilo é especia1rnente piridilo, quinolilo, tienilo, pirrilo ou imidazolilo»
Hetaril-alquilo inferior ê especialmente piridil-, tienil-, pirril-·· ou imidasolil-metilo»
Um radical R^R^O, em que e R^, em conjunto, s&o alquileno C„~C^ é para ser entendido como sendo cicloslquilidsno tendo desde 3 até 8 átomos de carbono no anel, por exemplo ciclopropilideno, ciclopentilideno ou ciclo-hexi1ideno=
Um radical RilR=íC=, em que Rfl e R^, em conjunto, sã:o benzo Ínsubstituído ou substituído-alquileno C^-C^ é para ser entendido como senda ciclopentilideno au ciclo—hexil. idena, cada um dos quais transporta um anel benzo condensado que é Ínsubsti-tuido au substituído par alquilo inferior, alcoxi inferior, carbaxi5 alcoxi inferiar-carbonilo, carbamoilo e/ou por ciano» Exemplas de tais radicais sSo indan-i-~il idsno, 4-eiano-indan-l"--i1ideno e 1,2¥3P4-tetra-hidro-l~nafti 1ideno =
Um radical R^R^C^, em que é 3-hidroxi~5-<hidroxinie-til ou fosfono-oxomstil)-2-metil-4-piridila e R,_ é hidrogénio, ou
*-J um radical 3-hidroxi-~5-< hidroximetil ou fosfono-oxoraetil>-2-roetil-4~piridilffistilidena formado por R„ cs Ru sai conjunto, é derivada a partir da piridoxal ou da 5-fosfato da piridoxal, respectivamente» Um radical fosfooo carrssponds ao g ru ρο “PC =0)£ OH)^ =
Aiquiiidsno C.,-0* é de prsferância atilideno ou i ,l-di-msti1meti1ideno , e também, por exemplo, l-n-butilideno C=*CH-CH?-CH7-CH^3 du 2—n-buti 1 idano l-CH_-C(-)-CH^--CH.tj .
Sais de compostos de acordo com este invento são especialmente sais farmacsutieamente aceitáveis» não tóxicos» Por exemplo, compostos de fórmula I tendo grupos básicos podem formar sais de adição de ácidos, por exemplo com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou com ácidos orgânicos carboxílicos ou sulfónicos adequados, por exemplo ácido acético, ácido fumârico, ácido oxálico ou ácido me i&no-su1fónico, ou, por exemplos, com amino-écidos, tais como arginina ou lisina. Se vários grupos básicos estiverem presentes, podem ser formados mono- ou poli—sais» Compostos de fórmula I tendo um grupo acídico, por exemplo carboxi, e um grupo básico, por exemplo amino, podem estar, por exemplo» na forma de sais internos, quer isto dizer na forma zwitteriónica, ou uma parte da molécula pode estar na forma de um sal interno s outra parta pode estar na forma de um sal normal»
Para fins de isolamento ou purificação é também possível usar sais farmacsuticamente não aceitáveis, por exemplo picratos ou percloratos» Unicamente os sais f a rreac eu t i c amen te aceitáveis, não tóxicos são utilizados terapeut i c amen te e estes são, por consequência, preferidos»
Dependendo de fsetores estruturais* os compostos do presente invento podem estar na forma de misturas isomérieas ou na forma de isómeros puros.
Os compostos de acordo com o presente invento tem propriedades valiosas, em especial propriedades farmacologicamsn-te úteis. Em particular* eles iãm uma accão inibidora forte especifica sobre a encima ornitina descarbaxi1ase (ODC)„ A ODC* como enzima chave* desempenha um importante papel na síntese de polianinas* a qual am lugar em virtualmente todas as células tíe mamíferos, incluindo seres humanos. A concentração tíe pollaminas na célula é regulada pela ODC. A inibição da enzima ODC resulta numa redução na concentração de pollaminas. Visto que uma redução na concentração de aminas tem efeito na inibição do crescimento celular, é possível por administração de substâncias inibidoras da ODC* inibir o crescimento tíe células quer eucariéticas quer procariéticas, e especia1mente de células que suportam crescimento rápido ou incontrolável* e mesmo matar células ou inibir o inicio da diferenciação celular. A inibição da enzima GDC pode ser demonstrada* por exemplo, utilizando o método de 3. E. Sesly s A. E. Psgg* Orni~ thine decarboxylase <mouse kidney). páginas i5Q-ièl* em H. Tabor fatal tinha sido adicionado» num incubador humidificada a 37°C a 5%, em volulme, de CCL, no ar» As células do carcinoma C10Θ0-150Φ) foram inoculadas em placas de mierototulação de 96 cavidades e incubadas de um dia para o outro sob as condições antsriormante mencionadas» 0 composto de teste ê adicionado em diluições seriadas na dia l« As placas são incubadas durante 5 dias sob as condições anieriormenie mencionadas» Durante este período, as culturas de controla sofrem pelo menos 4 divisões celulares» Após incubação as células são fixadas com uma solução aquosa de glutara!deido a 3,3% (peso/volume), lavadas com água a manchadas com uma solução aquosa de acu! de metileno a 0,05% (p/v)= Após a lavagem» ao corante é eluido com ácida clorídrica aquosa a 3% (p/v)» A dendidade óptica CDO) por cavidade? que è directamente proporcional ao número de células, é então medida utilizando um fotómetro CTitertek multiskan) a é65 m. Os valores CI_... sao ou calculados com um sistema computador utilizando a fórmula
DO 665 í teste)
DO 665 C inicial) x 100
DO 665 (teste)
DO 665 (inicial)
Os valores CI^ são definidos como a concentração ds ingsdients activo à qual o número de células por cavidade no fim do período de incubação cont.itui apenas 50% da número de células nas culturas de controlo» Os valores de CI^ resultantes para os compostos de fórmula I são cerca de 1 pmol de valor mínimo»
Os compostos ds fórmula I são, por conseguinte, por exempla, úteis para α tratamento de tumores benignos a malignos» Eles podem causar a regressão de tumores e prevenir também a difusão das células tumorais s α desenvolvimento as micronstasta·--ses. Para além disso, eles podem ser utilizados, por exemplo» cara α tratamento de infecções por protozoários» por exemplo
tripanosomíase ? roaiária ou inflamaçSo pulmonar causada por Pnaunocvstís carinii. 0 presente invento diz respeito? ds prsferfncia? à utilizaçlo? anteriorments mencionada? dos compostos ds fórmula I, em que a é halogênio? hirfrcxi? alcoxi inferior? alquii inferior··" -sulfoniloxi ou fenilsulfoniloxip cada um de R, e R0? independen-temente do outro? é hidrogénics? alquilo inferior? cicloalquilo C^,“C„5 ou fsnil-alquiio inferior? ou R? e R„? em conjunto? formam
·„> C· i- ,-L um radical
R 4 \ C = / R5 em que cada um de H„ e R,-? independeniemente do outro? é hidrogé-nio? alquila inferior? hidraxi-alquila inferior? hala-alquila inferior? cicloalquilo C^-C„? fenil-alquilo inferior ou fenilo? ou em que Rf. é 3-hidroci-S-?hidro;·:imsti 1 ou fosfono-oximstil )---2- .....mstil.....4-piridilo e Rj. é hidrogénio? ou em que Ra ê 1 ?2?3?4~te~- tra-hidroxibutilo ou 1?2?3?4?5“ pen ta-hid rox i pen t i 1 o e R!=. á 'ui hidrogénio ou hitiroximetilo? ou em que RJ é quinolilo? carboxi ou alcoxi inferior-carhonilo e R,_ é hidrogénio ou alquilo inferior? ou em que e R^? em conjunto? slo alquileno Ο,,-C-y ou benso insubstituído ou substituída com ciano-a 1 qui 1 eno C^-Cc-p e é ‘V w * v·* hidrogénio? alquilo inferior? alquenilo inferior? aiquinilo inferior? slcoxi inferior? benziloxi ou hidroxi| sendo os grupos fenilo insubsti tuídos ou substituídos por alquilo inferior? ha1o-a1quilo inferior? halogênio? hidroxi? sIcokí inferior? alcanoil inferior-oxi e/ou por nitrop e dos seus sais farmaceuti-camente aceitáveis» 0 presente invento diz respeita, em especial. & utilização, anteriorment© mencionada? dos compostos da fórmula I. em que K á flúor5 cloro. hidroxi, alqu.il inferior-sulfonilori ou fsnilsuifoniloxis cada um de R, e R,» independentemente do outro, é hidrogénio5 alquilo inferior, cicloalquilo 0.--0-,, ou fenil-al-quilo inferior, ou em que R„ e R„„ em conjunto, formam um radical 1 j£. *
KS em qus cada um de ¥l„ s R^s independentsmsnts do outro, é hidrogé-
“I" -.J nio, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, cicloalquilo 0..,.-0-,, ' ’ ' ' w / fenil-alquilo inferior ou fanilo, ou em que Fq, é quinolilo, 3~hidroxi-5~<hidroximetil ou fosfono-oximeti1)-2—meti 1—4—piridila s Ri- é hidrogénio, ou em que R. é csrboxi ou alcoxi inferior-car-bonilo e R;_ é alquilo inferior, ou em que R„ e R.r-, em conjunto, slo -(0-1,.).- ou -CCH„ >,_-? e R-r ê hidrogénio, alquilo inferior,
Z ·'· ;· Z o ' O alquenilo inferior, alquinilo inferior ou hidroxiq sendo os grupos fenilo insubstituidas ou substituídos por alquilo inferior, tri f 1 uoromeiiI o * halogénio, hidroxi, slccsxi inferior s/ou por nitros a dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, 0 presente invento diz respeito, em especial, è utilização, antsrionssnta mencionada, das compostos da fórmula 1, em que λ é flúors cloro, hxdroxx ou metil-sulfoniloxig R, é hidrogé..... nio, R,., á hidrogénio, alquilo C* -C„, bensilo ou 2-hidroxibsnzi lo, ou R, e R„, em conjunto, sao ciclcalquilideno C^-Ch , alquilidsno .1 * * W w C.-C., benzilitíeno» 2--hidroxihens.ilideno ou 3-h.idro>íi-5“( hidroxi- A 41. metil ou fosfono—oximetil>—2-meii1-4—piridiImeiilideno, e R^ é hidrogénio, alquilo 0,~0Λ, alquinilo C^-C^ ou hidroxig e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 presente invento dis respeito., em especial * è utilização, anteriormente mencionada, da 3-aminoKÍ-2-hidrDKÍpropilaini-na e da 3-aminoKi~2~fluoropropilamina e dos seus sais farmaceuti- camsnts aceitáveis= 0 presente invento dis respeito* de preferfncia* a compostos da fórmula I * em que X é halogénio* hidroni, alcoKi inferior* alquil inferior-sulfoniloKi ou feniIsulfoniloaig cada um da R, e R,,* independentemente do outro* é hidrogénio* alquilo inferior, cicloalquilo 0,.-0,,, ou fenil-alquilo inferior* ou R„ a J: O ’ Í. R.,* Eir. conjunto* formam um radical
R 4 \ C = / R5 em que cada um de R„ e K,_* independentemente do outro, é hidrogé-
—;· UJ nio* alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior* halo-alquilo inferior, cicloalouilo 0--0,,, fanil-alauilo inferior ou fenilo, O Cf * ou em que R„ é 3-hidroxi-5-(hidroKimeti1 ou fosfono-OKimeti1>-2~ -meti1-4-piridi1o e R„. é hidroqénio, ou em oue R„ ê 1,2,3,4-te-t r a- hidrsxibutilo du 1 *2*3*4r,5~ penta^hidroxipeniilo 0 é t-r hidrogénio ou hidroxiroetilo, ou em que R* é quinolilo, carboxi ou. alcoxi inferior—carbonilo e R- é hidrogénio ou alquilo inferior* ou si que R^ a R,-* em conjunto* slo alquileno 0,,-0-, ou banco insuhstituido ou substituído com ciano-alquileno 0,-0, ;i s R... é •*í* w C* hidrogénio* alquila inferior* alquenila inferior* alquinilo inferior* alcoxi inferior* hsnsiloxi ou hítíroxif com a condiçáo da quando X for liidroxl e R1 e R^* em conjunto* foram um radical 4
'C
R \ C = então é hidrogénios com a condição ds quando X for hidroKi s Γξ_.Γ for hidrogénios então os radicais R„ e R^? sm conjuntoj nao podem ssr i si-diinstil-metilideno ou l-n-butxlidsnog com a condição do quando X for hidra;;i e R-,. for hidrogénio,, hidrori ou alquilo inferior,, sntlo os radicais R1 e R0 nlo podem ssr ambos hidrogénios s com a condição ds quando X for hidroai e R* ® R._; forem catía um5 independentemente9 hidrogénio,, alquilo inferior., cicloalquiio ou fsnil-alquilo inferior, mas nao forem ambos hidrogénio,, então R_* é hidrogénio.j mstilo, stilo ou n-propilo; . . ... sendo os grupos feniio insubstituídos ou substituídos por alquilo inferior;, halo-alquilo in feriar 5 halogénios hidro«i=, alcori inferiors alcanoii inferior-OKi e/ou por nitro; © os seus sais» 0 presente invento diz respeita, ds preferfncia, a compostos de fórmula I ? sm que X é flúor,, cloro,, hidrozi, alquii inferior—su 1 foni 1 οκi ou fenilsulfoniloKif cada um ds R.= @ R^s independen temen te do outro3 é hidrogénio, alquila inferior, cicloaiquilo C._-C.^, ou fenil-alquilo inferior, com a condição de que os radicais R, e R0 nlo podem ser ambos hidrogénio quando X for hidroKi , ou em que R, e R„, em conjunto,, formam um radical
R \ C = 4 em que cada um de R- e R,_* independentemente do outro, é hidrogé--· nio* alquilo inferior* halo-alquilo inferior, cicloalquilo C^-C-, * fenil-alquilo inferior ou fenilo* ou em que Rá é quinolilo* 3-hidroxi-5-Chidroxiraetil ou fosfono-oxiraetil)-2-meti1-4-piridi1o s R,_ é hidrogénio* ou. sm que R, ê carbcxi ou alcoxi inferior-ear-bonilo e R,_ é alquilo inferior, ou em que R. e Rc.? em conjunto, sId ™íCí“U).-- ou --CCiLJs.-p e R„. ê hidrogénio? com a condiçlo de
.•Õ. *V oi. -_J * O quando X for hidroxi* então os radicais R1 e R„* em conjunto, nao podem ser 1Pl-dimetil-metilideno ou i-n-hutilideno? sendo os grupos fsnilo insubstituidos ou substituídos por alquilo inferior, trif1uorcmeti1o3 hãloqéniQj hidroxi* alcoxi inferior e por s1canal1 inferior—oxi? e os seus sais, 0 presente invento diz respeito* em especial* a compostos de fórmula I * em que X é flúor, cloro ou metil-sulfoni™ loxiii cada um de R, s R0, independentsmente do outro, é hidrogénio, alquilo inferior* cicloalquilo C--C-* ou fenil-alquilo inferior* ou em que R.f e R0* em conjunto, formam um radical 8 \ \ C = /
Kj_ * inaependentemente do outro* é hidrogé— em que cada um de e nio* alquilo inferior, halo-alquilo inferior* cicloalquilo C~,-C..,* fenil-alquilo inferior ou fsnilo* ou em que R;, & quinolilo* 3~hidroxi-5-Chidroximetil ou fosfono-oxiroeti1>-2-meti1-4-pirídilo s R^ é hidrogénio* ou em qus R, ê carfcoxi ou alcoxi inferior—cas1— ·.«? *? bonilo s R,. é alquilo inferior, ou em qus Rp e R_, em conjunto, ·..? * O ‘ sSo ·~<0Η„> ou e R~ ê hidrogénio* alquilo inferior* alqusnilo inferior* alquinilo inferior ou hidroxi? sendo os grupos fenilo insubsti tuídos ou substituídos por alquilo inferior, trifluoroineiilo, halogánio, hidroxi, alcoxi inferior e por nitros e ns ssus sais,, 0 presente invento diz respeito, ma is especialmente, a compostos de fórmula 1,, em que X è flúor, cloro ou meti 1-sulfoni-1 o; ·: i , R., é hití rogén io, é hidrogénio, alquilo 0.,-0,,, benzi lo ou 2-nidroKibenzilo, ou R., e R^, em conjunto, sao cicloalquilideno C--C. » alauilideno 0..-0,., benzi 1 ideno- 2-hidrcKibenzilideno ou D O ' 1 ' 3™hifiro?ci—5- í hidroxifiísti 1 ou fosfono--osimet.il) —2—meti 1-4-piridi 1 — meti 1 idenos e R_, é hidrogénio, alquilo Cí~Cii. alquinilo C^-CA ou hidroxis e seus sais»
Aos seguintes sub-grupos de um grupo as compostos as fórmula I deve ser feita, a cada um, especial mençSos (a) compostos de fórmula I em que R., e sSo hidrogénio e J. X ê halogénioj; <b) compostos de fórmula I em que R, s R^, em conjunto, sao um radical C - / %
Cc) compostos de fórmula I em que R.T é hidrogénio» 0 presente invento diz respeito, em especial, aos compostos descritos nos Exemplos e aos seus sais farmaceuticamen-ts aceitáveis»
Os novos compostos d® fórmula I podem ser preparados de uma maneira conhecida per se, por exemplo como se segues (a) para a preparação de compostos de fórmula ϊ em que K é haloqénio, se fazer reagir um composto de fórmula 11s
(II) em que R, , H,-, s H.., sSo como definidos para a fórmula ϊ e Y é um
J. * .i'. O grupo que pode ser convertido em halogenio ou substituído por halogênio,; com um agente de halogenação,, ou (b) para a preparação de compostos de fórmula I em que X ê hidroii;; se fazer reagir um composto de fórmula Uls ,0
(III) sm que R, s R0 sao como definidos para a fórmula I? com amoníaco i .-i ou com uma arnica de fórmula WH0R_,,; e«i que R._. ê como definido para a fórmula I, ou
Cc) para a preparação de compostos de fórmula 1 em que , é hidrogénio5 num composto de fórmula IV = k S'
X (IV) sm que K., s K„ são corno definidos para a fórmula Ϊ e cada um de S .1 e S* irtdependentemente do outro, é um grupo protector de amino ou hidrogénio5 sendo pelo menos um dos grupos S s S' um grupo protector de amino,j ou em que S e Ro5 em conjunto * são um grupo bivalente protector de amino, se remover(em) oCs) grupo(s) protector(es) de amino,, ou (d) se fâssr reagir um composto de fórmula Vs
Ri
(v) em qus Hí e K_ são como definidos fiara a fórmula I, com um composto da fórmula VIs \h/ w (VI) em que R~ e X são como definidos para a fórmula ϊ,: Z é hidroiíi ou um grupo nucleófgo separável e S é um grupo protector de amino ou hidrogénio e, quando aplicável, se remover o grupo protector ds amino,, ou
Ce) para a preparação de compostos os fórmula I em c:jus R-, é hidrogénio, num composto de fórmula VI Is
(VII) em qus R., , R„ e X sSo como definidos para a fórmula I s W é um radical que pode ser convertido em amino5 se converter o radical W em sodnQi ou
Cf) para a preparação de compostos de fórmula I em que R_, é hidrogénio ou especialmente hidroxi ou alquilo inferior, ss reduzir um composto de fórmula VIIIs
(VIII) em que Ri5 R,, e X são como definidos para a fórmula I s H.„ é hidrogénio, hidroxi ou alquila inferior? s/gu, se desejado, se converter um composto resultante de fórmula num composta diferente de fórmula I, e/ou? ss desejados se converter um sal resultante no composto livre ou num sal diferente5 e/ou5 se desejado, se converter um composto livre resultante num sal
X s/ou ss separar uma mistura resultante ds compostos iscméricos da fórmula I nos isémeros individuais*
Na descriçlo mais específica qus se segue dor processa <a) a Cf), a menos que seja indicado de outro modo, os símbolos X, R.. , R0 e R^. sSo, cada um, como definido para a fórmula I*
F±S£esss_íaI
Uni grupo Y que pode ser convertido em halogènio ou substituído por halogènio á, por exemplo* hidroxi ou sulfoniloxi alifeticamente ou aromaiicamenfce substituído, por exemplo metil-sulfaniloxi ou 4-meti1feni1su1foni1oki (tosiloxi)« De preferfncia Y é hidroxi*
Agentes de halogenaçao qus são adequados para a conversão de Y - hidroxi* por exemplo, em X - flúor, por exemplo, são, por exemplo, fluoreto de hidrogénio, tetrafluoreto de enxofre, aspecia1mente uma mistura de fluoreto de hidrogénio s tetrafluo™ reto de enxofre e também, por exemplo, trifluoretos de amino substituído-enxofre, tais como trifluoreto de dietilamimo~enxofrs (DAST) ou trifluoreto de piperidino-enxofrs„
Agentes de halogenaçSo que são adequados para a conver™ ?;sd de Y = hidrcxi, por exemplo, em X = cloro, bromo ou iodo sSo, por exemplo, haletos de hidrogénio, por exemplo cloreto, brometo ou iodeto de hidrogénio, haletos de tionilo, por exemplo cloreto ou brometo ds tionilo, haletos de sulfurilo, por exemplo cloreto ou brometo de sulfurilo, ou haletos de fósforo, por exemplo ir i brome to, tri-iodeto, pentabrometo, penta-iotístci, fcriclorsto ou pentac1oreto ds fósforo.
Compostos da fórmula ϊ I em que Y é arilsulfoniloxi, por exemplo tosiloxi , podem ser convertidos por rsacçso cca haletos de matai alcalino,, especia 1 aiente cloretos, brometos ou iodetos da matai alcalino, ds prefertncia em dimeti1formamida, em compostos de fórmula I em que X é cloro, bromo ou iodo.
Compostos de fórmula II em que Y é arilsulfoniloxi, por exempla tasilaxi, podem também ser convertidos em compostos ds férmula I em que X é flúor, por exemplo por reacçSo com KHF0, por exemplo em 1 = 2“-di--hidroxietanc? =
Particularmente no caso das duas últimas reacçSes pode ser necessário, antes da reacçSo ser levada a cabo, proteger os grupos amino nos compostos de formula 3J por grupos protectorss da amino, por exemplo aqueles a seguir mencionados,: Depois da reacçSo, os grupos protectores de amino sáo removidos novamente de uma maneira conhecida osr se.
Os compostos de partida de fórmula II, em que Y é hidroxi, sSo preparados , por exemplo, de acordo com o processo íbS, a seguir apresentado. Os compostos de partida de fórmula II, em que Y é sulfoniloxi alifeticamente ou aromaticamente substituído , sSo de prefertncia preparados de uma maneira conhecida par se a partir de compostos de fórmula II, em que Y é hidroxi, por exemplo por reacçSo com cloretos ds alquil inferior-sulfonilo ou ds ari1su1fonilo. t£g£ssso_Lb) A reacçSo de substituição nucleofílica de acordo com o processo Cb) é levada cabo sem solvente ou na presença de um solvente, por exemplo um alcanol inferior ou éter, tais como Ν' - ί ; . ' isopropanol ou tstra-hidrofurarso» s facultativamente sob pressão elevada a toma lugar se1ec tivamente no átomo da carbono terminal do radicai. oxiranilo»
Os compostos de partida de fórmula III sáo obtidos, por exemplo* por reacçlo de uma hidroxilsraina ou anima de fórmula V coms por exemplo* epicloridrina* epibroraidrina ou 3-tosiloxi--i *2~ -epoxiprops.no. Esta rsacçSo é de preferencia levada a cabo na presença de uma base, por exemplo hidróxido de sódio, e sem solvente ou na presença de um solvente* por exemplo acetona ou aceicnitrilo,
Se epicloridrina* epibromidrina ou especialmente 3—tcsiloxi-l*2-epoxipropana* oticamente estivos, são utilizados na preparação de compostos de fórmula III5 então são ai obtidos, esterea—sslsctivamenta* as compostas correspondentes de fórmula Ιϊϊ s opticamente activos. Se o último é utilizado no processo <b)5 sntlo sãa obtidas os compostas ooticamsnts activos de fórmula 1,
Os compostos de fórmula III podem ser também obtidos a partir de compostos de fórmula VII, em que X é hidroxi e W é* por exemplo, cloro* por meio de fecho do anel epoxi na presença de uma base.
Processo (c)
Grupos protectores ds amino monovalentes preferidos Q e S' sao grupos éster * por exemplo ésteres de alquilo inferior s especialmente·de terc.-butilcarfaonilo (BOC), ou radicais acilo* por exemplo alcanoilo inferior ou halo-alcanoilc inferior* tais como sspecialmente acetilo* cloroacstilo ou trifluoroacetilo.
Srupos protectores de amino hivalent.es preferidos, farinados pelos radicais S e ou S' s R^, sSo grupos mstilideno mona- ou di-substituídos, tais como grupos i-alcoxi inferior-al~ quilidsno inferior, por exempla =CÍCH^)íOC^H-)s e também, por exempla, -CCCI-w)^ ou =CH-fenil, sendo todos eles utilizados, de preferencia, para a proieeçlo do átomo de azoto no agrupamento M-G, s radicais taisacilo, por exemplo o do ácido ffcâixca, qus forma um grupo ftalicnido juntamente com o átomo tíe azoto a ser protegido. 0 modo de acçKo dos grupos protectares, por exemplo grupos protectores de amirso, s os métodos pelos quais eles podem ser introduzidos e removidos são conhecidos per se e são descritos 5 por exemplo, em J. F. W» McOsiie, "Protective Sroups in Organic Chemistry", plenum Press, London e New York 1973, s T = W = Grsene, “Protective Sroups In Organic Synthesis”, Wilay, New York 1984, A remoção dos grupos protectores pode ser sfsctuatía, por exemplo, por hidrólise, especialmente num meio acidico, por exemplo com cloreto de hidrogénio, ácido sulfúrico diluído, ácidos sulfónicas orgânicos, potr exemplo ácido tolueno-4-sulfónico, ou ácido trifluoroacético»
Certos grupos protectores de amino, par exemplo grupos metilidena mono- e di-substituidos e alcanoila inferior, podem ser convertidos por redução, por exemplo com hidretos complexos, por exemplo LiAlH* ou NaBH-CN, num grupo R., ou R,., na fórmula I, par exemplo -CCCH.,.)^ pode ser convertido em isopropílo ou acetilo em eti. la==
Os compostos de fórmula IV são preparados, por exemplo, levando a cabo um dos processos Ca), Cb),
Cd), Cs) e Cf) com grupais) protegidos no amimo, Os compostos ds formula IV podem ssr também preparados a partir ds compostos ds fórmula 1s por exempla para fins ds purificaçlo»
Processo Cd)
Nos compostos de fórmula Vi α grupo separável nuclsófu--qo Z tem exactaroente a mesma definição que um grupo separável nucleófugo Wnos compostos de fórmula VII no processo Cs), 0 grupa pratector de amino S num composto de fórmula VI corresponde aos grupos pratec tares de ansina S e S* definidos em compostas de fórmula IV no processo Ccí
Ss? num composto de fórmula VI? Z é hidroxi, então á possível levar a cabo, por exemplo, uma reacção de desaidratação intermo1ecu1ar» Especialmsnta adequada para este fim é a rsacçlo ds Mitsunobu Evsr Buli» Chem, Soe» Japan 4©, 238© (1967)1 na qual os compostos ds fórmula V s VI são feitos reagir coms por exemplo, trifsnilfosf ina e éster etílico do ácido N5N; -azodicarboxí--· li ca»
Se5 num composto de fórmula VI, Z έ um grupo separável nucleófugo, sntao o processo Cd) corresponde a uma substituição simp1ss CO-aIquilação)«
Ses num composto de fórmula VI, I é hidroxi, então pode ser aconselhável, antes do processo Cd) ser levado a cabo, proteger esse grupo hidroxi com um grupo protsctor de hidróxido o qual é removido novamente quando a reacção de acordo com o processo Cd) estiver completa» Srupos protsetores de hidroxi adequados são, por exemplo, derivados acila (ésteres), per sxsm Pio alcanoilo inferior, benzoilo, benziloxicarbonilo ou alcoxi inferior-carbonilo, ou derivados alquilo (éteres), por -V,-'s ' exemplo alcoxi inferior—alquilo inferior» 2-teira-hidropirani 1 o, iritilo ou benzilo, e também tri-alqail inferior-si1i!o»
Se;i num composto de fórmula VI» X â hidroxi» então esse grupo hidroxi pode ser também protegido j uri temente com o grupo amino -NSR.,:: Isto pode ser efectuado» por exemplo» pelos radicais X s 8 num composto de fórmula VI que formam em conjunto um grupo “Q~CH^“5 pelo que fica formado um anel azalidina* Ua composto protegido desta maneira ê obtido» por exemplo» a partir do composto hidroxiamino livre por meio de condensação com formal™ d si. d o dum modo conhecido per se» Este grupo protsctor é novament® removido num meio scidico após o processo íd) ter sido levado a cabo,.
Compostos de fórmula VI, em que X e Z sSo íiidroxi slo preparados» por exemplo., por reacçSo de 2s3-epoxipropanol com amoníaco ou com uma amina de fórmula NH„R~ e em seguida, se necessário:; se introduzir um grupo protsctor de hidroxi e/ou de amino»
Processo (e)
Num composto de fórmula vil» um radicalW que pode ser convertido em amino é» por exemplo5 um grupo azido que pode ser convertido sm amino por redução, por exemplo com hidretos complexos de metal, por exemplo LiAlH* , cloreto de estanho-C II) ou coo hidrogénio na presença de um catalisador,, por exemplo paládio sobre carbono» Pode ser aconselhável, antes do processo Ce) ser levado a cabo, proteger um grupo hidroxi X e/ou o grupo amino R. R,,_N~ no composto de fórmula VII, com um grupo proiec tor tíe hidroxi e/ou de. amino» Tais grupos protectores são removidos navaments após α processo Ca) ter sido levado a cabo»
Compostos de fórmula VII, em que W é acida pode ser obtido» por exemplo, por meio da reacçlo de compostos de fórmula III ou Illa com» por exemplo, azsto da sódio ou ds amónio» 0 radical W num composto de fórmula VI1 pode também ser, por exemplo, um grupo separável nucleéfugo» Tal grupo separável nucleótuqa W é de preferencia balogénio, por exemplo cloro, bromo ou iodo, mas também, por exemplo, sulfoniloxi a1ifaticamente ou a r orna t i camente substituído, por exemplo metil-sulfoniloxi ou 4-metilfenilsulfonilaxi»
Tal composto as fórmula VIí pode ser convertido nim composto de fórmula I por reacçâa com amoníaco ou com uma amina de fórmula NH„RT, de acordo com uma racçSCo de substituiçlo nucleofilica»
Os compostos de partida de fórmula VII sao preparados, por exemplo, a partir de compostos de fórmula III ou a partir de compostos de fórmula IX
i<2 por reacçSo com os nucleófilos correspondentes, por exemplo haleto, metano-~sL.ilfonato ou p-tolueno-sulfcnato»
Compostos de fórmula VII, em que X é hidroxi e W é, por sxemplo , balogénio ou tosiloxi, podem ser também obtidos por rsacçSo de compodtos de fórmula V com epi-balidrina ou com 3.....tosiloxi-i,2-epoxipropano, especialmente num meio acidico»
Garapastos de fórmula IX „ era que X é hidroxi, podem ser obtidos analogamente a partir cie compostos cie fórmula v por rsacção com 2 5 3~epoxiproparto1,
Compostos de fórmula IX podem também ser obtidos5 por exempla ;i partindo de compostos de fórmula v com;i por exemplo, 3*-haIo-2--X--propanois, em que o grupo hidroxi está, se apropriado, na forma proiegida.
Processo (f) A redução pode ser levada a c:aha5 por exemplo., utilizando os mesmos agentes de redução que os indicados no processo (a) para a redução de grupos acido.
Os compostos de partida de fórmula VIII podem ser preparados, por exempla5 a partir de aldeídos análogos í-0 em vez de ==:MRfl na fórmula VIII) por reacção com amoníaco, hidroxilamina ou alquil infsrior-aminas.
Os mencionados aldeídos análogos à fórmula VIíl podem ser preparados a partir de compostos hidroximetilo correspondentes, par exemplo, por oxidação? or exemplo com clorocroraato de piridínio tiver 3» Org» Chem, 46» 4797 < 1981 > 3« Eles podem ser também obtidos por redução dos correspondentes ésteres de alquilo interior, por exemplo com hidreto de di-isobutilalumínio tiver Cbera» Pbarra. Buli, 25» 3Θ81 (1975)1 ou par redução das cloretos de ácido correspondentes, por exemplo com hidreto de tri-n-butil-estanho tver J, Org, Chera= 25» 284 <1961) ou J« ftraer» Chem, Soc,
Os mencionados aldeídos análogos è. fórmula VIU podem ser também obtidos espec ia Imanta- através da seguinte seqafncia reaccionals Π) RsacçSo cie 3 9 4-0 ? O-isopropi 1 ideno-3 s 4-di-hidroxi- 1 ? 2- -•epoKibutano Cver J„ Org. Chem. 52, 2341 (1987) ou DE--A~ -3 15® 9173 com éster etílico do ácido aceto-hidronSmico para formar 3 , 4-0 0-isopropi 1 itíeno-2 , 3 4-tri-hidra;= i—1 - < 1 -etOKieti 11-denoaminoxi)-butano * No último composto o grupo 2~hidroxi pode ser facultativamente convertido de uma maneira conhecida osr se num radical X diferente na fórmula I» por e>;smplo5 ou ser protegido por um grupo protector» (2) Remoção do grupo isopropi1ideno » por exemplo por tratamento com ácidc? diluído» (3) Clivagem glicólica do grupo j5-~di-hidrDKietilo até formilo» por meio de reacçáo de NaXCU ou RbCOCOCH^.) = (4) Remoção do grupo l-etoKietiIidenos por exemplo por tratamento com ácido»
Os compostos ds fórmula I podem ser convertidos em compostos diferentes de fórmula í.
Os compostos de fórmula Is em que X é hidroxi5 podem ser convertidos de uma maneira conhecida per se era compostos de vórmUa I, em que X é alcoxi inferior, aciloxi ? alquil inferior--sulfoniloxi ou arilsulfonilcxi par reacçlo do primeiro com agentes de alquílaçao inferiores, por exemplo haletos* tosi1atos ou mesilatos de alquilo inferior, ou sulfatos de di-alquilo inferior inferior* ou com agentes de acilaçSo, por exemplo anidridos ou haletos de ácido, cu haletos de alquil infsrior-suIfonilc-5 ou halsios de arilsulfonila. par exempla cloreto de 4-metilfenil5ulfonilo. Nestas reacçSes os dois grupos afíiino nos compostos de fórmula Ϊ estio* de preferência. protegidos.
Quando se está a sfsctuar usa alquilaçlo* coso ante-riormente referido* de X = OH em X - alcoxi inferior* o grupo amino -NR.jR^ CR^ e R0 sáo hidrogénio) pode também se alquilado
i. ,L inf eriorments* ao mesmo tempo* ainda que tehna sido protegido por um grupo protestar de amino. por exemplo BOC.
Os compostos de fórmula I * em que Ri e Fi,* em conjunto* sao um radical Rj-R.C-* podem ser convertidas em compostos difs- ·_= Hr rentes de fórmula 1. em que R1 é hidrogénio s á um radical -CHR^Rss.j,· por redução* por exemplo com cianoboro-hidreto»
Os compostos de fórmula I* em que R* s sao hidrogs- ώ ,Ίι nio podem ser convertidos em compostos diferentes de fórmula I * em que os radicais R., e R„* em conjunto* slo um grupo Re_RflC=* por reacção com um composto carbonilo R^.R.D^O* no qual o grupo ·_= ·’*; carbonilo pode também estar numa forma modificada* por exemplo na forma acstal ou csial.
De modo inverso* é possível* relativamente a compostos de fórmula l em que R. a R„., em conjunto. sSo um qrupo R_R„C="=i i X. ’ ' O ‘í serem convertidos em compostos de fórmula 1* em que R*;_, slo hidrogénio, por exemplo por hidrólise ácida.
Compostos livres de fórmula 1* tendo propriedades tís formação de sais. obteníveis de acordo com o processo* podam ser convertidos nos seus sais de uma maneira conhecida per ses compostos tendo propriedades básicas podem ser convertidos por tratamento com ácidos ou com seus derivados adequados.
Os compostos? incluindo os seus saiss podem também ssr obtidos na forma dos seus hidratos* ou os seus cristais podem incluir9 por exemplo, o solvente utilizado para a cristalizsçlo.
As misturas de isómeros obteníveis de acordo com o invento podem ser separados nos isómeros individuais de uma maneira conhecida per seg os racsmatos podem ser separadoss por ExãínplC; pela formação de sais com reagentes formadores de sais opiicamenta puros e separação da mistura resultante ds diastereó-meross por exemplo por meio de cristalização fraccionada»
As reacçSes anteriormente mencionadas podem ser levadas a cabo sob condições de reacçSo conhecidasoer se. na ausência ou? habitua1msnte3 na presença de solventes ou dilusntss, ds preferencia aqueles solventes ou diluentes que são inertes relativamente aos reagentes utilizados e são solventes para esse fim3 na presença ou ausfncia de de catalisadores, de agentes de condensação ou de agentes de neutralização e5 dependendo da natureza da reacçlo e/ou dos reagentess a temperatura reduzida^ normal ou elevadag por exemplo numa gama de temperaturas de desde aproxi-madamente -80°C até aproximadamente i90°C, de preferência desde aproximadamente -20°C até aproximadamente i50°Cs por exemplo no ponto de ebulição do solvente utilizado, sob pressão atmosférica ou num recipiente fechado9 facultativamente sob pressão reduzida, e/GU numa atmosfera inerte? por exemplo sob uma atmosfera de azoto.
Os materiais de partida utilizados no processo do presente invento são, de preferência, aqueles que resultam nos compostos descritos no inicio como sendo especialmente valiosos, 0 invento diz também respeita aquelas formas do processo em que um composto obtenível como intermediário em qualquer V ' -- > ’ etapa do processo é utilizado coroo material de partida e se levam a cabo os restantes passos do processo , ou em que um material de partida â formado sob as condições da reacção ou é utilizado na forna d© um derivado, por exemplo de um ssu sal» 0 presente invento diz também respeito a preparações farmacêuticas que contêm um dos compostos farmacologicamente activos de fórmula I, como ingrediente activo. As preparações para administração entérica, especialmente oral, ® administração parentêrica, são especialmente preferidas. As preparações confim a ingrediente activo na sua própria forma ou, de preferência, juntamente com um veículo farroaceuticaroente aceitável« A dosagem do ingrediente activo depende da doença a ser tratada, s da espécie, sua idade, peso e condição individual, s do modo de ad rn i n i s t rsç ão»
As preprações farmaciuticas contêm desde sprox imadamen--ts 5% até aprox imadamente 95% de ingrediente activo, as formas de administração que estão na forma de dose individual contêm de preferência desde aprox imadamen te 20% até aprox imadamen te 9Φ% de ingrediente activo, e as formas de administração que não estão na forma de dose individual contêm de preferência desde aproximada * mente 5% até aproximadamente 20% de ingrediente activo. As formas unitárias de dosagem, tais como drageias, comprimidos ou cápsulas, contêm desde aproximadamente 0,05 g até aprox imadamen te 1,0 g de ingrediente activo.
As preparações farmacêuticas do presente invento são preparadas de uma maneira conhecida per se, por exemplo por meio de processo convencionais de mistura, confecção, dissolução ou liofilisação. Por exemplo, as preparações farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas através da combinação do ingrediente activo com ura ou mais veículos sólidos, da granulação facultativa da mistura resultante e da pracessamento da mistura ou granulado» se desejado s/ou apropriado» coo a adição de adjuvantes adicionais» para formar núcleos de comprimidos ou dregeias.
Os veículos adequados são especialmente agentes de enchimentos tais como açúcares» por exemplo lactose, sacarose,; manitol ou sorhitol, preparações de celulose e/ou fosfates de cálcio,, por exemplo fosfato tricàlcico ou hidrogenofosfato de cálcio,, também ligantes, tais como amidos, por exemplo amido de milho., trigoP arroz e batatarasti 1 -ce1u 1 ose, hidroxiprapil-me--til-celulose, carboximetil-celulose sódica s/ou polivinilpirroli-dona, e/ouse desejado, desinteçrantes, tais como os amidos antsriomente mencionados» também carboximetil-amido, polivinil-pirrolidona de 1igação cruzada, ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio» Adjuvantes adicionais são especia1mente agentes reguladores de fluxo e lubrificantes, por exemplo ácido S3.li.cico, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como esteara-to ds magnésio ou da cálcio, e/ou polistileno-glicoi, ou seus derivados„
Ds núcleos tíe draqeias podem ser fornecidos com revestimentos adequados que podem ser resistentes aos sucos gástricos, sendo neles utilizados inter ai ia soluções concentradas de açúcar que podem conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidana, polietileno-glicol e/ou dióxido de titlnio, ou soluções de laca em solventes ou misturas de solventes orgânicos adequados ou, para a preparação de revestimentos que são resistentes aos sucos gástricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tais como ftalato de aceti1-ce1u1ose ou ftalato de hidroxipropil-me-til-celulose» Podem ser adicionados corantes o pigmentos aos revestimentos dos comprimidos ou dragsias, por exemplo para fins da identificação ou para indicar dosas diferentes da ingrediente activo.
As composições farmacêuticas para administração orai são também cápsulas cheias a saco constituídas por gelatina, s cápsulas seladas moles constituídas por gelatian e plastificados"., tal como glicerina ou sorbitol« As cápsulas cheias a seco podem conter o ingrediente activo na forma de um granulado, por exemplo em mistura com outros agentes de enchimento, tais como amido de milho, ligantes e/ou deslizantes, tais como talco ou estearato de magnésio, s facultativaments estabilizadores. Nas cápsulas moles o ingrediente activo ê de preferência dissolvido ou suspenso em adjuvantes líquidos, tais como óleos gordos, óleo de parafina s polistileno-glicois, sendo de igual modo possível adicionar sstabi1izadores,
Dutras formas orais ds administração são, por exemplo, xaropes preparados de maneira habitual, que contlã o ingrediente activo, por exemplo, na forma suspensa e numa concentração de aproximadamente desde 5% até 2©%5 de preferência cerca de 1θ%; ou numa concentração semelhante que forneça uma dose individual quando administrada, por exemplo, em medidas de 5 ou 10ml, SSo também adequados, por exemplo, concentrados líquidos ou em pó para a preparação de batidos, por exemplo no leite. Tais concentrados podem ser também embalados em quantidades de dose individual ,
As preparações farmacêuticas rectalmente administerá-veis adequadas são, por exemplo, supositórios que são constituídos por uma combinação do ingrediente activo com um material para base de supositórios, Oa materiais para base tís supositórios são5 por exemplo, triqlicerideos naturais e sintéticos, hidrocar-bcnetos parafinicos, polietileno~g1icois ou alcanois superioras.
Para administração parentérica slo adequadas? especial-mente? soluções aquosas de um ingrediente sctivo numa forma solúvel siu água5 por exemplo na forma de um sal. solúvel em água, ou suspensões aquosas para injscçao que contfm subtâncias que aumentam a viscosidade? por exemplo crboximeti1—celulose sódica? sorbitol e/ou dextrano e? se desejado? estabilizadores» 0 ingrediente activo? facultativament® em conjunta com adjuvantes? pode estar também na forma de de um liofilizado e pode ser posto em solução antes da administração parentérica por meio da adição de solventes adequados»
As soluções utilizadas? por exemplo? para administração parentérica? podem também ser utilçizadas como soluções de infusão» 0 invento diz também respeito a um método para o tratamento das condições patológicas mencionadas anteriormante» Os compostos do presente invento podem ser administrados profi-lacticamente ou terapeuticamente? e são de preferencia administrados na forma de preparações farmacêuticas. Uma dose diária de desde aproximadamente ®?3 g até aproximadamente 15 g? de preferência desde aprox imadamen te 0?5 g até aprox imadamen te 5 g ? de um composto do presente invento poderá ser administrada no caso de um peso corporal de aproximadamente 7® kg»
Os Exemplos seguintes ilustram o presente inventos as temperaturas slo dadas em graus Celsius» São usadas as seguintes abreviaturas s BOC - tare»-butoxicarhonilos THF - tetra-hidrofurano ρ hexana - n-hsxano § éter - éter dietílicop mssila ~ metilsulfanilo,,
Num autoclve revestido a ouro» de 5® midisso!vsram-se 3,2 g tís !\i~"(3“aminoKÍ-“2“hidroííipropil)— isopropilamina a -7S°C em 2® g ds fluoreto de hidrogénio anidro, e adicionaram-se a esta solução 5,4 g ds tetrafiuorsto ds enxofre. 0 autoclave foi vedado, agitado com uma vareta magnética durante 3 horas a ~780C, aquecido até 0°C s depois ds um período de Ξ4 horas dssgassifica-do» 0 resíduo foi. retomado em 3® ml de ácido clorídrico 2N, filtrada s aplicado a uma coluna de 35 x 27® mm com ura permutatíor iónico de Isvemente básico HWA—í (Do^ Chemicals)» A coluna é lavada com água» As fracçoes positivas à ninhidrina slo combinadas, neutralisadas com ácido clorídrico e concentradas por evaporação» 0 resíduo higroscópico corresponde a di—hidrocloreto de N~(3-aminoxi-2-f1uoropropi1)-isopropi1amina% é cristalizado a partir tis acetato ds etilo e seca sobre osntêxido ds fósforos valor R-£. = .€>,55 (gel de silica/clorsto de metileno;;metanol aaménia concentrada 15®s5®s i)» A N-í3-aminoxi-2-hid roxipropi1)-isopropi1amina utilizada coma material de partida é libertada do di-hidroclorsto correspondente (ver DE-C-2 651 ®83> por filtração sobre um permutador iónico fortemente básico, por exemplo 50 vezes a quantidade de DOMEX 1x4 <0H>; txemfi!çJ2
Adicionaram-se 3® ml de uma solução aproximadamente 2N de cloreto ds hidrogénio em acetato de etilo a uma solução de 3 g ds íM,N' -d i—BOC—N—<3—aminoxi—2—fI uoropropi 1 )—isopropi lamina em acetato de etilo e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas com a exclusão da humidade» 0 produto precipitado é filtrado com sucção, lavado com acetato tís etilo e éter e seco» produzindo di-hidrocloreto da N“(3-smincn;i-”2-f luoropropil )- “iscpropi 1 smina na forma de um pó higroscópicDg valor R.{. = 9*55 (gsl ds silica/clorsfco da matilsnoamatanol§aménia concentrada 150s5®s1), 0 material ds partida è preparado como se seques 0 produto bruto da lote produzido na fluoraçSo descrita no Exemplo i 3 partindo de 2® mmol de N-i3-aminoKi-2-f1uoropro-pil )--isopropilamina3 é dissolvido em 3® ml tis ácido clorídrico ?··'.Esta solução ê diluída com 5® ml ds água s 5® ml ds THE s neutral içada sm porções com hidrogenocarbonato de sódio sólida» Esta mistura é em seguida tratadas gota a gotas com uma solução ds 12 g tíe dicarbonato de di-terc*—butilo CFluka) sm 5® ml ds THF snquanto se arrefecia cdih gelo s é depois agitada è temmpsratura ambiente durante 2® horas» A mistura reaccional é diluida com 2Ξ® ml ds éter» A camada superior ê lavada com água e com uma solução saturada de cloreto ds sódio? seca sobra sulfato tíe magnésio s concentrada por svaporaçSo» 0 óleo que permanece è c rema tog r a fado sobre gel de sílica com uma mistura de hexano/ace-tato de eiiio C i s i > s produzindo N * N' -d i—BOC-M— (3—affiinoxi-2-f 1 ur o— prop.il >~isopropilamina na forma de um óleo incolor;; vaolr Rf = ®j32 Cgsl ds silica/hexanosacetato ds stilo 2;1>»
Adicionaram-se 2 ml de solução tíe hidróxido de sódio 2N s ®»2 ml C2 mmol) d© benzaldeído a uma solução de 3é® mg C2 mmol) ds di-hidroclorsto de S-aminoxi-Z-hidrojíiprapilamina em 5 ml tíe stanel s a mistura é agitada á temperatura ambiente durante ió horas» A mistura reaccional é concentrada por evaporação» adicionam-se 1Θ ml de água s 1 ml de solução de hidróxido de sódio 2M s a mistura é extraída duas vezes com 5® ml de éter. As fases de
éter são lavadas com solução de diluída ds cloreto de sódio5 combinadass filtradas s concentrada por evaporação, 0 resíduo e cristal içado a partir de uma pequena quantidade de éter e corresponde a 3-beri2ilidsnoaminoKi-2-hidroKÍpropilamina, p«f« é5°C? valor R_j - 0,32 (gel de sílica/cloreto de metilenoirostanol samónia concentrada i®s1)» ÍHefflali2._3a
Adicionaram-se 4© ml de amónia concentrada a uma solução de i ,,77 o < 10 mmol) de i-hensi 1 idenoamincxi-293~epaxipro-pano Cver, por exemplo,, Zh» Org» Khimii 5? 1353 (1969)1 em 10 ml de THF e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas= A mistura reaccional é concentrada por evaporação s retomada em ΙΘΦ ml de éter» Esta solução é saca sobre sulfato de sódio» filtrada a concentrada,, e a 3-bensi1 idenoaffiinoKi-2-hidro-xipropilamina separa-se por cristal izaçtlo após arrefecimanto» p==f,= 65°C»
Analogamente ac processo descrito no Exempla 3» a d i-hidrac1areto de 3-aminoxi-2-hidraxiprQpilamina é feito reagir com ciclGpsntanona, produslndo 3-ciciapentiIidsnosminGxi“2“hidra~-xipropilamina na forma de uma cera, valor R.,. = 0,33 (gel de sílica/cloreto de metilenoimetanol saménia concentrada fyds 10s 1 > ., E.uem&lp_4a
Analogamente ao Exemplo 3a* o i-ciclopenti1idsnosmino- xi-2»3.....spoxipropsno Ever J, Fled, Chem» 2BS Í53 (1985)3 é feiro reagir com amónia concentrada e processado, 0 produto bruto á cromatcgrafado com o sistema cloreto de metileno/metanol/amónia concentrada (4®s i&s 1) „ produzindo 3-eiclapentilidsnoaminaKÍ-2“-hi-drox ipropi 1 amina na forma de uma cera* valor = ©533 (gal tíe sí 1 ica/c 1 oreto de metilenosmetanolsamónia concentrada 4©il©g i > =
Exemplo 5
Num rssctor de Teflon de 2©@ ml 5 disso!verasn-ss 2?5 g d =s 3“aisinoi·;i-2-hidrokipropilamina (ver DE-C-2 65i ©83) ? a -73°C5 em fluorsto de hidrogénio (HF) liquido» tntroduziram-ss» adicionalmente,, 5?6 y de tetrafluoreto de Bnsíofrs. A mistura no rssctor foi vedada e agitada com uma vareta magnética durante 3 horas a ~7S°C? aquecida até ®°C s desgaseifiçada após um período adicional da 24 horas5 produzindo 3-aminoKÍ-2~fluorapropilamina na forma do hidrocloreto o qualé convertido no di-hidrocloreto puro correspondente utilizando um dos dois métodos seguintes^ s> 0 resíduo é retomado em 5Θ ml de HC1 2N» filtrado e aplicado a uma coluna de 35 x 27(¾ mm com permutador de iSes ligeiramente básico MWA-i (Dqn Chemicals)» A coluna é lavada com água» As fracçoes positivas à ninhidrina slo combinadas* neutralizadas com HC1 1M e concentradas por evaporação» 0 resíduo ê cristalizado a partir de acetato de etilo* produzindo di-hidra-cloreto de 3-amino5íi-2”fluaroprapilamina tendo um ponto de fusão tis 2©4-2©7°C„ b) 0 resíduo foi retomado em 5Θ ml de HC1 2H e 10® ml de água» filtrado e diluido com 10© ml ds THF» Esta mistura é neutralizada até pH 7»S em porçSes com hidrogsnocarbonato de sódio enquanto se arrefece com gelo, e depois adiciona-se» gota a gota3 a esta mistura» uma solução de 13*® g de dicarbonato de di-terc = -bu.tilo (Fluka) em 7® ml de THF» A mistura rasccional ds duas fases é agitada à temperatura ambienta durante 16 horas s» em seguida, diluída com 10Φ ml de éter» A fase orgânica é separada ? lavada com 100 ml de água e 5Θ ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfata de magnésio e, depois do agente de secagem ter sido separado» concentrada por evaporação» 0 resíduo é cristalizado a partir de éter e hexano e corresponde a N, N' -di-B0C“3-aeiinoKi-2-f 1 uoropropi 1 amina tendo um ponto de fusão de 67—69°C=
Adicionaram-se 20 ml de uma solução 1,BN de cloreto de Hidrogénio em acetato de atilo a uma solução de 1,3 g de Ν,Μ'-di-—B0C-3-aminoKÍ-2-fluoropropilamina em 10 ml de acetato de etilo e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas» 0 produto que se separa por cristalização é filtrado com sucção, lavada com éter $ seco. Ele corresponde ao di-hidroc1oreto de 3-aiTiinoKi-2-f 1 uoropropi 1 amina tendo um ponto de fusão de 2Φ4--207-0= £iL£2SÍ2_Ã
Analogamente ao Exemplo 2, 3=4 g de NJÍ1—di-BOG-3.....ami- noxi-2-mesiloxipropilamina são tratados com 3Φ ml de uma solução aprox imadamente 195N de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo e processados, produzindo o di-hidrocloreto de 3~aminoxi~2-maii1-sulfonilox ipropilamina na forma de cristais higroscópicos brancos, valor R.c = 0,37 Cgel d© si 1 ica/cloreto de meti 1 enosmetanol s amónia concentrada 40o i@s i)» 0 material de partida é preparado como se segue s
Enquanto se arrefece com água com gelo, uma solução de 43 g {0 = 22 mol} de dicarbonato de di~terc«—butilo <Flu!--:a) em 100 ml de THF é adicionada, gota a gota, com agitação, a uma solução de 18 g <0,1 mol) de d i—h id roc1ore to de
I 3-aminoxi-2-hidrox ipropilaraina e 21?2 g <ôs2 mal) de carbonata de sódio anidro em i®® mi de água 1ΘΘ ml de THF e a mistura é agitada á temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura rsac-cional â diluída com 25® ml de éter. A camada superior é separa··" da5 lavada com água s com uma solução saturada de cloreto de sódio? seca sobre sulfato de magnésio e concentrada por evaporação. A N?N'~di-B0C-3-afliinoKi-2-hidraKiprapilamina que fica remanescente é cristalizada a partir de éter/êter de petróleo, p.f. i.®é”i®aoc„
Enquanto se arrefece com água com gelo e com skclusSo da humidade9 slo adicionados 1.26 g <11 mmol) da clorato da matano-su1foni1o? com agitação, a uma soluçlo de 2975 g (9 mmol) da M, tr -d i. -- BOC ~ 3 -a m i η o >; i --2 -- h i d r o x i p ro p i 1 am i n a em 1® ml da piri™ dina s s mistura é agitada á temperatura ambiente durante ié horas. Adie .tonam-se 5 em seguida, 2 ml de água e a mistura é concentrada por evaporação. São adicionados ao resíduo i®@ ml de éter & 5® ml de água. A camada superior é separada5 lavada sucessivamente com uma soluçlo diluída de hidogenooarbonato de sódio, água5 uma soluçlo saturada de hidrogenocarbonato de sódio e novamente com água e5 após secagem sobre sulfato de magnésio, concentrada por evaporação, produzindo NsN'-di-B0C-3-aminoHi~2-
J
.....snssi 1 c;<ipropi 1 assina na forma os um óleo amarelo, valor R_, ~ ®52B ígsl de s£ 1 ica/hsxano:acetato de stilo 1 g 1) „
Exemplo /
Analogamente ao Exemplo 25 ls3 g de N?N'-di-BOC-S-me-tilafflinoxi-2-setOKipropilamina são tratados com 2® ml de uma solução aproximatíamsnte 1?5N de cloreto de hidrogénio em acetato rfs etilo s processados, 0 produto bruto é dissolvido numa pequena quantidade de água,, e filtrado sobre 1ΘΘ ml de DOMEX 1x4 < f orma OH > * 0 filtrado é concentrado por evaporação e o resíduo é cristalizado a partir de 1® ml de metanol com a dição da 7©® mg de ácido DKálicDj produzindo o dio^alato de 3-metilamino}<i~2~inS” ioxipropilamina? p» f» 153-154°G» 0 material ds partida s preparado como se segues
Enquanto se aqita e com exclusSo ds humidade,, são adicionados í s7 g <40 mraol) de uma dispersão de Mar! a 55-6®% em éleo a uma solução tís 33©6 g (i® mmol) de NSN'-di-BOC-3-aminoKÍ--2-hidroKipropi1amina em 1®® ml de THF* Em seguidas ê adicionada a esta mistura,, gota a gota,, uma solução isv ml <2® meol > ds sulfato de dimetilo em 1® ml ds THF e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 15 horas» A mistura reaccional é concentrada por evaporação e o resíduo ê retomado em éter? lavado com água? seco sobre sulfato de magnésio e novamente concentrado por evaporação» 0 élao que fica é crornatografado sobre gel ds sílica com uma mistura de hexano/acsiatcí ds etilo < í s 1 > 5 produzindo N5N'-di-BQC-3-metiIaminoni-2-metoKipropi1amina na forma ds um óleo amarelo pálido,, valor - ©53ó (gel ds sílica/hena-nosacetato de etiio 1 s i ) „
Analogamente ao Exemplo 3=, o di-hidrocloreto de 3™ami™ noxi-2---hidroxiprDpi 1 amina é feito reagir com sal ici laldsido,, produzinda 3-salicilidenaaminosíi-2~hidraKiprapilamina C~ 3-< hi-droKibenzilidenoaminoKi)-2-hidrDKipropilamina3 na forma ds cristais amarelos tendo um ponto de fusão de 94-97°0=
bKSfflalo......9
Analogamente ao Exemplo 3, o di-hidroeloreto de 3-ami·-noxi--2~hidroxipropi lamina é feita reagir coai acetona, produzindo 3“-ieopropilidenO"-3-~a£BÍnoxi-2-hidroxipropilamina o qual é cristã-· w Usado na fornia hidroclorsto a partir de isopropanol/éter= Os cristais hiqroscópicos brancos são secos sobre pentéxido de fósforo .3 valor R,e = ΘΛ Cgsl de sílica/cloreto de meti lenas metano 1 j-i amón ia concsn trada i 5Θ ;í ΞΘ s í > *
Exemplo 9a
Analogamente ao Exemplo 3a, α i-isopropil idsnoaminaxi --•~2,3-spoxipropano Lver Zfu Orgr Khimii 5, 1353 (1969)1 ê feito reagir com amónia concentrada» A mistura reaccional è concentrada até á secura por evaporaçlo, produzindo 3-isQpropilidenoaminoxi- .....2"hidroxipropilidenoaffiinoKi-2-hidroKxpropila«nina na forma de um óleo amarelo pálido, Rj. = 0,1 (gel de sí lica/cloreto de meti le no s metanol §amónia concentrada 15Θϊ5Θϊ i)„
Exemplo I®
Analogamente ao Exemplo 2, 4,5 g de W-B0C-(3-isopro- pilaminoxi—2--hidroxipropi 1)—amina sSo tratados com 5® ml de uma solução aproximadamsnte 1S5M de cloreto de hidrogénio em acetato tíe etilo» A mistura reaccional é concentrada por evaporação s o produto bruto é dissolvido numa pequena quantidade de água s filtrada sobre 200 ml de DOMEX 1x4 (forma OH ). 0 filtrado é concentrado por evaporação e o resíduo oleoso é retomado em acetato de etilo, seco sobre sulfata de sódio e libertado nova-mente do solvente» A S-isopropilaminoxi-^-hidrQprDpilamina, que cristaliza lentemente, é sublimado a 50°C/®?Í mbar» 0 material ds partida è preparado coma 5= segue·:
Uma solução de 28 g de diearbonato de di-terc ,,-butilo (Fluka) só 15® ml de THF é adicionada,, gota a gota,, corri agitação e enquanto se arrefece com água com gslo5 a uma solução ds 13548 g de 3-isopropi 1 idenoaminoKi-2-hidro>j ipr opi 1 amina em 15® ml de THF e 15® ml de água e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas,. A mistura reaccionsl é libertada da THF in vácuo s extraída com éter » A fase orgSnica ê lavada com água e com solução saturada de cloreto de sóiido5 seca sobre sulfato de magnésio e concentrada por evaporação* 0 resíduo è cromatografado sobre gel de sílica com uma mistura da hsxano/acetato ds siilo (ísi).= produzindo N-BOC-3-isopropi 1 idenoaminoKi-2--'fiidro>ripropilamina na forma ds um óleo amarelo pálido,, valor R,? - © * lê (gel de sílica/heManosacstato de etilo 1. π 1) * 17s3 ml Í3®4 mmol) de ácido acético glacial s 9*6 g (152 mmol) ds cianoboro-hidreto de sódio são adicionadas a uma solução de 10;!3Ξ q <41*95 mmol) de N-BOC-3-isopropi 1 itíenQaminoKi·-~2~hidrox ipropilamina em 23® ml ds THF e a mistura é agitada á temperatura ambiente durante iò horas* São adicionados 10,,32 g ds hidrogsnocarbonato de sódio a uma mistura reaccional que é5 em seguida,, agitada durante 3® minutos e concentrada por evaporação* G resíduo é retomado em éters lavado com água* seco sobre sulfato ds magnésio s libertado do solvente* 0 produto è cromatografado sobre gel de sílica com uma mistura ds hexano/acetato de etilo < 1 ?, 1}~ produzindo M-BOC-<3-isopropi 1 aminoKi-2-hidroK ipropi 1)—amina na forma ds um óleo amarelo pálida* vaiar R* = ©*©5 Cgsl de si1ica/hexanonacetato ds stila Isl)* catais..1! 10 ml de uma solução aprox imadamente 5?5N de HC1 em stanal são adicionados a uma solução de 25ò g de M-BQC-í3-isopro-pilaminoxi-2-fluoropropi1)-amina em 25 ml de etanol e a mistura é deitada a repousar à temperatura ambiente durante 18 horas com exclusão de humidade e» em seguida, concentrada até à secura por evaporação, 0 rsíduo é dissolvido em água e extraído uma vez cam éisrv A fase aquosa é filtrada com carvão activado e liofilizada, produzindo o di-hidrocloreto de 3-isoprapilaminox i-2-f1uoropro-pi lamina na forma de um pó higroscópico amarelado* valor = fl,59 (gel de silica/cloreto de meti1enosmetano1 §amónia concentrada 40;ISsl}„ 0 material de partida é preparado como ss segues
Analogamente ao Exemplo 5, 2;,é5 g <17,9 mmai) de 3-isopropilaminoKi”2”isopropilamina em 2Θ ml de fluoreto de hidrogénio anidro são fluoradas com 4,2 g <40 mmal) de tetrafluoreto de enxofre e convertidos no correspondente derivado imo..... no-)BOC com 10 g de dicarbonato de di-terc·-butila íFluka), 0 produto bruto é cromatografado sobre gel de sílica com uma mistura de hexano/acetato de stilo Í2s 1) * produzindo N-B0C~<3·---isopropilamino;<i-2~f luoropropil)—amina na forma de um óleo-amarela pálido, valor = 0,12 (gel de silica/hexanosacetato de stilo 2π 1),
Exemplo 12
Analogamente ao Exemplo 3;, 537 mg <3 mmol) ds di-hldro™ cloretc de de 3-aminaxi-2-hidroKipropilamina em 10 ml de etanol e 3 ml de uma solução de hidróxido de sódio ÍN9 são feitos reagir
com β5Μ g (3 mraol) de hidrocloreto de piridoxal» A mistura re&ccional é concentrada por evaporação e o resíduo cristalino é cristalizado a partir de metanol? pradusindo di-hidrocloreto de 3~piridaxalaminoxi~2-hidroxipropilamina na forma de cristais brancos 5 p,f,>185°C (decomposição), valor R_, = Θ,ΙΙ (gel da si.1 ica/cloreto de metilenosmeianol s amónia concentrada 40=1Θ=1>,
ExMUâio_13 ®si4 ml de acetaldsido slo adicionados a uma solução de 45Θ mg <2*5 mmol) de di-hidrocloreto de 3-aminoxi-2—f luoropropil-amina (ver Exemplo 5) em 5 ml de stanol e 2*5 ml de solução de hidróxido de sódio IN e a mistura é agitada á temperatura ambiente durante 16 horas» A mistura reaccional é concentrada por evaporação s o resíduo é partilhado entre água e éter, A fase inferior á concentrada a liofilizada, produzindo q hidroclonsta da 3-eti1idenoaminoKÍ-2-fluoropropilamina na forma de um pó branco contenda 1 mal de cloreto de sócia, valor = ®527 (gel da s£lica/cloreto de metilenasmetanolsamónia concentrada 300S50s1)„ Ε}1®Ι3θ1ο....14 A 3-eti1idenoaminox i—2-f1uoropropi1amina (ver Exemplo 13) é reduzida com cianoboro-hidreto os de uma maneira análoga à descrita no Exemplo 10 de modo a formar-se a 3-stilaminoxi-S---? luoropropilamina, valor R.f - @,2 (gel de sá. 1 ica/c 1 ore to de meti1enosmetanolsamónia concentrada 40210=1), ®„44 ml <è mmol) de acetona são adicionados a uma solução tís 9®@ mg C55® iãsnol) de di-hidrocloreto da 3--a«iino>;i~2--fXuoropropi 1 amin® íver Exemplo 5) em 1® ml de etanol e S;,® mi de solução da hidróxido da sódio IN s a mistura ê agitada â temperatura ambiente durante 16 horas» A mistura reaccional ê concentrada por svaporação e o resíduo é partilhado entre água e stsr = A fase inferior é concentrada e liofIHzada* produzindo o hidroei ore to de 3-isQprc/pilidenoafliinosi-2-fluorcpropixlamina na forma de um pó branco contendo 1 mo! de cloreto de sódio? p.f» 9®°CS valor Rj. - ®s3® (gel de silica/cloreto de meti leno s metanol samónia concen trada 3®® :t5® si)»
Exemplo__16 A 3-isopropi1idenoaminox i-2-fluoropropilamina <ver
Exemplo 15) ê reduzida com cianohoro—hidreto de sódio de uma maneira análoga à descrita no Exemplo 1® de modo a formar-se a 3-isopropilaminoxi-2-fluoropropilamina. 0 sal di—hidrocloreto è obtido na forma de um pé amarelado, valor Rx = ®.59 (gel de silica/cloreto de metilenas metanolsamónia 4®s i®s í >„ 0 produto á id@nti.so ao tío Exemplo 11.
Exempla 17 ®34 ml de benzaIceido são adicionados a uma solução de 724 mg (4 mmol) de di-hidrocloreto de 3-aminoxi-2-fluoropropi1-amina (ver Exemplo 5) em I® ml de etanol e 4 ml de solução de Hidróxido de sódio IN e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional è concentrada por evaporação e o resídua é partilhado entre 4 ml de hidróxido de sódio IN e 1® ml de éter. A fase de éter é lavada com 1® ml de uma solução saturada ds cloreto ds sódio5 ssca sobra sulfata ds sódio e concentrada até à secura por evaporação» 0 resíduo oleoso é retomado em 7 ml de acetato ds etilo5 e adicionam-se 337 ml de uma solução ln tís gas HC1 em acetato ds etilo» 0 di-hidroclorsto de 3-bert2ilidenoaminoxi-2—fluoropropilamina que se separa por cristalização é filtrado com sucção e 5SCOs p.f» 150-152°C9 valor RJ: = ®,,4é Cqel ds sílica/cloreto de metilenosmetanol § amónia concentrada 3ΘΘs 5® s í >«
Exemplo 18 A 3~bsnEilidenoaminGxi-2~fluoropropilamina (ver Exemplo 17) é reduzida com cianoboro-hidreto ds sódio dsuma maneira análoga â descrita no Exemplo 1® de modo a formar-se a 3-bsnziI-aminoxi-2-flucropropi lamina,, valor R^ = ®?35 Cgsl ds sílica/clo-rsto ds metiIenosmetanolsamónia concentrada 4®sl®s:l> =
Exemplo 19 3?2 ml ds salicilaldsído são adicionados a uma solução ds 5?43 g (3® mmol5 de di-hidrocloreto ds 3-aminox.i-2~fluoropro-pilamina Cvsr Exemplo 5) em 6® ml de etanol s 3® ml ds solução ds hidróxido tís sódio iN s a mistura á agitada à temperatura ambiente durants 16 horas» A mistura rsaccional é concsntrada por evaporação s o resíduo é partilhado sntre 3® ml tís hidróxido ds sódio 1H s I®@ ml ds éter» A fass ds éter s lavada com 3® ml ds uma solução saturada tís cloreto tís sódio» seca sobre sulfato de sédio s concentrada até à secura por evaporação» 0 resíduo oleoso é retomado em 7® ml de acetato ds etilo,; e adicionam-se 14 ml ele uma solução 2»2N ds gas HC1 em acetato de etilo» D hidroclcreta ds 3-C2“hidroxibenzilidenoaminQxi)-2-fluoropropilamina que se separa por cristalizaçlo é filtrado com sucção s secos 7 \ 51
p::í= r/4”lVb°C, valor = 0sáó (gel ds sílica/cloreto de metile-no;;metanol 5amónia concentrada 3008508 15« 257 -g <13 iThTsqI ) de pentacloreto de fósforo sãa adicionados , em porções? durante um período de 15 minutos a uma suspensão de 23j. q <1® mmol > de hidrocloreto de 3-<l“etoí::istilidsnoami·-nco-ii )“2-hidropropxlamina (Patente dos E„U»A,. tio. 4 4Θ4 384/ em 2® ml ds clorsta ds meti lena s a mistura á agitada á temperatura ambiente durante 2 horas, Após a adição de 2 mi de água» a mistura reaccional é agitada durante um período adicional de 2 horas à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada por evaporação» 0 resíduo é tratado com permutador iónico fortemente básico nWA-i (Dow Chemicals) 3 analogamente ao Exemplo 1 s produ-cinda a di-hidroc loreta de 3-etilaminoKi-2-clcsroprapilamina5 valor R.f - ®s3i {gel de sílica/cloreto de meti leno s metanol o amónia concentrada 408Í0sí)= Mã,
Analogamente ao Exeínplo 2S a N,N' -di-BGC-3-amInoKÍ—2--cloropropilamina é tratada com clorsta de hidrogénio em acetato ds etilo, produzindo o di-hidrocloreto de 3-aminoKi-2-cloropropi lamina 5 valor Rj. = Θ531 {gel ds sílica/cloreto de metilenosms-tano 1 ;íamónia concentrada 4Θε10s i)„ 0 material de partida é preparado como se seques A mistura reaccional do Exemplo 2Θ5 após hidrólise por adição de água, é cuidadosamente tratada com i® g de hidrogeno-carbonato de sódio s aspais feita reagir com 2,5 g de dicarfconato ds di~terc»-toutila análogamente ao EKemplo 2 de modo a formar a Μ * N ’-d i-B0C-3~*aminox i-2-c1oropropi1amina. A substância ura é isolada na forma ds cristais incolores tendo um ponto ds fusão de 111-113°C, θ*4 ml de éster etílica ds ácido 2-axopropiónico são adicionados a uma solução de 4ΞΦ mg (2*5 mmol> de di-bidroc1orsto de 3~aminoxi~2--f luoropropi lamina Cver Exemplo S) em 5 ml de stanol s 2*5 ml de solução de hidróxido de sódio iM e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. ft mistura reaccional â concentrada por evaporação e o resíduo e partilhado entre água e éter. A fase inferior é concentrada e liof.iliçada* produzindo o hidrocloreto de 3-(l-etoxicarbaniletilidenoaminoxi)--2-~fluoropropilamina na forma de um pó branco contendo 1 mol de cloreto de sódio* valor R, = ®*3Φ (gel de sílica/cloreto ds metiIsnosmetanol samónia concentrada í ) ,=
Exemplo, ,2.1a 450 mg (2*5 mmol) de di-hidroclorsto de 3~a®inoxi~2~ --f luoropropilamina são feitos reagir de uma maneira análciga & descrita no Exemplo 21 com ®*4 ml de éster metílico de ácido 2-oxapropiónicc* produzindo o hidrocloreto de 3~< l-metoxicarbo-“ niletilidenoaminoxi>-2—f luoropropilamina na forma de um pó branca* p,f= 15®*C (decomposição)»
Exemplo,.,22a. A 3-aminGxi—2—fluoropropilamina (ver Exemplo 5) é feita reagir com ácido 2-oxopropiónico* de uma maneira análoga à descrita no Exemplo 3* produzindc? a 3- (1 -carfaoxieti 1 idsnoaminox í) ~:z~f luoropropi 1 amina =
Exemplo 23 ft 3“a<ninoxi--2~-f luoropropilamina ivar Exemplo 5) é feita reagir com roetOK lace tona* cie uma maneira análoga á descrita no Exemplo 21, produzindo a 3~<l-metoximetiletilidenoaminoxil-S- - f luoropropi lamina 5 psf * 70°C5 valor R., = 0,33 (gel de si li— ca/cloreto de meti lenosmetanolsamónia concentrada 3e0s50si)n E^gMo.....24
A 3"-aminoHi--2—f luoropropi lamina (ver Exemplo 5) é feita reagir com ac: rol sina ? ds uma maneira análoga á descrita no Exemplo 3* produzindo a 3-<prop-2—en-i-iiidenoaminoKi>“2~fluoro™ propil siTiirsa , valor R. = 0,35 (gel de si 1 ica/c 1 ore to de meti leno s metanol samónia concentrada 30©s50slK
Exemplo 24a 0 tíi-hidrocloreto de 3-amincxi—2-fluoropropilamina é feito reagir com acrolsina, de uma maneira análoga â descrita no Exemplo 21* produzindo o hidrocloreto ds 3-í2-propsnilidenoam.i--· noxi)“2-hidroKÍpropilamina? valor R. = 0,23 (gel ds siIica/clo- reto de metilsnogmetanolgamónia concentrada 40gi@gi>« A 3--aminoxi-2~fluoropropilamina (ver Exemplo 5) é feita reagir com metil-vinil-cetona, de uma maneira análoga à descrita no Exemplo 3, produzindo a 3-íl-meiilprop2-en-l~i!idenoaminoKÍ>~ -2~fluoropropilamina, valor « 0,35 (gel de sílica/cloreto ds meti leno g metanol s amónia concentrada 300g5€?g 1)„ hxmoM-26 9,5 ml (5,5 mmol) cia etil-metil-cetona sao adicionados a uma solução de 9Φ0 mg (5,© mmol ) de di~hidrocloreto de 3---smi--· noKÍ-2~fluoropropilamina (ver Exemplo 5) em I© ml de etanol s 5;;© ml ds solução de hidróxido de sódio IN e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas» A mistura reacciena! é concentrada por evaporação s o rssiduo é partilhado entre água e éter a A fase inferior é concentrada e liofilizada, produzindo o hidrocloreto de 3-(1-meti1-1—propi1idenoaminox i)-2—fluoropropi1-amina na forma de um pó branco contendo í mol ds cloreto ds sódio, valor = 0,31 (gel de s£lica/cloreto de metileno:metanol s amónia concentrada 3©θs5©s 1) , órgmpI,D.,aóa
Uma solução ds dl—hidrocloreto de 3—aminoxi~2™hidroxi-·· propilamina em 2© ml ds stanol ê feita reagir com metoxiacetona, de uma maneira análoga á descrita no Exemplo 21, com i© ml ds NaOH IN s ©,9? ml CI1 ml) ds stil-mstil-cstona, produzindo a 3~ < i ~meti1-1-propi1idenoaminox i >-2-hidrox ipropi1aroina na forma de um pó branco contendo 1 mol de cloreto de sódio, valor R. - 0,29 (gel de silica/cloreto de metilenosmetanolsamónia concentrada 5© 5 30 Si):: feSsmalo_27
Uma solução de 85© mg de W-BOC-N-proparqi 1--3-( 1-stoxi-g ti1idenoaminoxi >-2~hidroxipropi1amina em 5 ml ds dioxano s 5 ml ds ácido clorídrico 2N é fervida sob refluxo durante 3© minutos s depois concentrada por evaporação» 0 resíduo é dissolvido numa pequena quantidade de água, filtrado até ficar límpido e seca por congelação, produzindo o di-hidroclorsto ds M-prcparg i 1 -3-aminox i-2-hidrox ipropilamina na forma ds um pó amorfo castanho contendo í moí de cloreto de sódio? valor R_ = ®.3 ígel d® sí iica/cloreto de metilenosmetanol samónia concentrada 150:;50ϋ1), 0 material de partida é preparado como se segues
Ss5 ml i13353 mmol) da propargilamina slo adicionados a uma solução de 2,ji2 q <13.3 mmol) de éster etílico do ácido 0-2s3-spox ipropil-aceto-hidroximico em ΐ®.5 ml de isopropanal s a mistura é deixada a repousar â temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reaccional é concentrada por evaporação s5 sm ssguids? retomada em 3® ml de cloreto de mstilsno. Enquanto se arrefece com gelo. uma solução de ló5à y de dicarbonato de tíi-tsre.-butilo em 3ê ml de cloreto de metileno ê então adicionada. gota a gota5 à mistura e esta é deixada a reagir à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 processamento de uma maneira análoga à descrita na Exemplo 2 e cramatografia sobre gel de sílica em cloreto de metileno/acetato de etilo íSSuiS). produziu a N-BOC-N-proparg i1-3-<i-etoxieti1idenoaminoxi)-2-hidroxipropil-amina na forma ds um óleo amarelo? valor R^ - ®=;38 (gel de sí 1 ica/c lorsto ds instilemos acetato de etilo 85ii15).
Exemplo 27a
Uma solução de is15 g (5 mmol) de N-inetali 1-3-(1-etoxi-eti1idenoamincxi)-2-hidroxipropilamina em 9 ml ds dloxano s 9 ml de ácido clorídrico 2N é fervida sob refluxo durante 3® minutoiã5 filtrada s concentrada até à secura por evaporação» 0 resíduo é cristalizado a partir de etanol/áter9 produzindo o di-hidroclo-rsto ds N-metalil-3-aminoxi-2-hidroxiprDpilamina na forma de um pé hiqroscópico branco , valor - Θ.33 (gel de sí 1 ica/c 1 ore to de fiietilenosmetanol ?amónia concentrada 4Θ;ι 1® n i } =
0 material ds partida é preparado como se segues 858 g de hidroeiDreio de 2~mstalilamina s 74=,4 ml de solução ds metanolato de sódio 1,IN slo adicionados a uma solução de 2==82 g <17,5 mmol) de éster etílico de ácido 0-2,3-epoKipro-pil-aceto-hidroíSmico em 2© ml ds metanol s a mistura é fervida sob refluxo durante 5 horas= A mistura rsaeeional é filtrada e concentrada por evaporação» 0 resíduo é cromatograíado sobre 25® g de gel de sílica com cloreto de metilenosmetanol πamónia concentrada 150sS0s1, produzindo a N~roetali1-3-(i—etoxietilideno-aminoil)-2-hidro;íipropi 1 amina, valor R.* = ©,45 ígel ds sí 11- cs/cloreto de meti 1 snossr.etanol samónia concentrada 3©# s 5© ;i 1 > =
Exemplo 2/b
Uma soluçlo de 2,75 g í:l2,5 mmol) de N-alil~3—íl-eto;ti-stilidsnoaminoMi)-2-hidroxipropilamina em 3© ml ds ácido clorídrico 2N á fervida sob refluxo durante 4© minutos, filtrada e concentrada até à secura por evaporação, produzindo o di-hidro-cloreto de N-alil-3-aminoKi-2-hidrDKÍpropilamina na forma ds um óleo amarelo, valor = ©,23 ígel de sílica/cloreto de metile- ruosmetanol 5 amónia concentrada 4©si©si)=. u material de partida ê preparado como se seguei; Γ- é==:L ml <81,8 mmol) ds alilamina são adicionados a uma solução ds 2,82 g (17,5 mmol) de éster etílico do ácido 0-2,3--spoxipropi1-aceto-hidroxSmico em 35 ml de metanol e a mistura é agitada a 5@*C durante 16 horas = A mistura rsaeeional é concentrada per evaporação e o resíduo é cromatografado sobre 25© g tíe gel ds sílica com cloreto de metilenosmetanolsantónia concentrada íoôsS©!; 1, produzindo a X. ' 57 N-aIil-3-(1 -eto>íiefci 1 idenoaminoxi)-2~hidro>íi propilam! na., valor R_p = 0sé.® (gel de sílica/clorelo de metilenasmetanolsamónia concentrada 15®S 50 g 1 > „
Exemplo 28 3 rol de NaOH IN e ®354 g (3 mmol) eis glucose, sSa adicionados a uma solução de 543 mg (3 mtmi) de di-hidrocloretc da 3-aminoii.-2-f luarapropilamina em 8 ml de etanol s a mistura ê deixada a repousar à temperatura ambiente durante 16 Horas e5 sm seguidaP concentrada até à secura par evaporação» 0 resíduo é retomado em 1Θ ml de água, filtrado s liofilizado, produzindo o hidroclorata da oxima da 0-<3-amino-2—f luoropropil)--glucase =, valor Rx = 0,16 (gel de sí 1 ica/n-butanol s pi ridinasamónia câncer.-tradaságua 2ΘΦ§12θ§30§150)=
EiiiinDla.^9
Uma solução de 21Ξ mg (1 mmol > de hidrocloreto de 3-< l~etoxietilidenoaminoxi}-2S-hidraxiprapilainina em 3 ml de ácido clorídrico 2N é fervida sob refluxo durante I hora s5 em seguida, concentrada por evaporação* 0 resíduo é cristal içada a partir ds etanol/éter? produzindo o di-hidrocloreto de 3-aminoxi--2S-hidroxipropilamina? p»f« 150-155°C, Cal^<20) +3,0° <c ·- 1 ?ΦΘ9 em água). U material de partida é preparado como se segues 4*4 ml de solução ds hidróxido de sódio 5M são adicio-nadoss gota a gota5 a uma solução de 2*25 g <22 mmol) de éster etílica da ácido 0-2,3-epox ipropil-aceto-hidroxãmico e 3,0 g <22 ίπίηοΐ) ds éster glicidílico do ácido 2ix--q-tolueno-sulfónica (:5i 3-tosiI oxi-1,2R-epoKipropano) em 5Θ ml de acetona e a mistura é
fervida sob refluxo durante i hora.· Após srrsfecimsnto * a mistura é filtrada s o filtrado é concentrado por evaporação in vacuo* 0 resíduo ê rstomado so 5Θ ml de éter* Esta solução ê lavada duas vezes com 1® ml ds água* seca sobre sulfato de magnésio s novamente concentrada por evaporação* 0 éster etílico do ácido 0-2S?3-epoiíipropi 1 aeeto-bid roKSmico oleoso resultante é destilado in vácuo* p.e. 85-90°C/18 mbsr* 10® ml de amériia concentrada são adicionados a 352 q (20 inmol/da éster etílico do ácido 0--2S53-epoxipropilaceto--hidro-xSfflico e a mistura é agitada num recipiente fechado* á temperatura ambiente* durante lè horas s* sm seguida* concentradaatê à secura por evaporação* 0 resíduo é retomado novamente m 50 ml de água e ajustado a pH 3 com ácido clorídrico 1N„ A solução é concentrada por evaporação e o resíduo cristalino de hidrocloreto de 3-( i-etoxietii.idenoaminoxi)-2S-hitíroxiprQpilamina é recrista-lizado a partir de etanol/acetato ds stilo* p»f» 103-106°C»
ExemPlo 50
Analogamente ao Exemplo 29* partindo do éster etílico do ácido aceto-hidroxSmico e do éster glicidilico do ácido 2S-p“tolueno-sulfénico C~ 3-tosiloxí-··! ;i2S--epoxipropano) * obteve-—se o di-hidrocloreto ds 3~aminoKi-2R-hidroKipropilamina* ρ * f * ÍS7-i58°C * lα Ϊ n(20) -3P©* (c = i5©39 em égua)* :KSsnpiD *^1
Uma solução ds i?2 g <4*1 mmai) ds N-E3-C1-eiaxιοί! 1 idsnoaminoxi )-2~hidroiíipropi 1 3-N-BOC-h.idroxilamina sm 1Θ ml dioxano e 5 ml ds HCL 2N é fervida soa refluxo durante 1 hora s* sm seguida5 concentrada até á secura por evaporaçlo5 produzindo o di-hidroclorsto as N~ (3~aniinox i-2-hidrox ipropi 1 l-hidroxi lamina* valor κΛ = Θ,Φ5 (gel de sí1ica/cloreta de metileno?metanoi samónia concentrada 40s Í0s i)» 0 material os partida & preparado como se segues
Uma solução de 4,8 g (30 mmol) de éster etílica da ácido 0~(2,3-epoKipropil >-aceto-hidroKã'mico em 40 ml de metanol ê adicionado a uma mistura de 10,4 g (0315 mol) de hidrocloreto da hidroKilamina e 5,9 g de solução de hidróxido de sódio em 4Θ ml de de metanol e a mistura é agitada à temperatura ambienta durante 24 horas« A mistura reaccional ê concentrada por evaporação ? retomada em 25 ml de cada um de água e THF e feita reagir com 8?€í g de dicarbonato de di-terc«-butilo CFluka) em 40 ml ds THF, 0 processamento e purificação por cromatografia sobre gel ds sílica com hexanosacetato ds etilo (lsl>, produziu a N-E3-C i-eto-ά is ti 1 idenoaminox i > -2-hidroK i propi 1 j-w-BOC-hidrow i lamina na forma de um óleo amarelo pálido, valor R.p = 0,05 (gel de silica/hexa-no = acetato ds etilo a í 1) .·.
Exemplo 35 2,54 g (11,53 mmol) de éster etílico do ácido 0-13-(2--hidroKÍstilaminD)-2-hidroKiprDpil3-aaceto-hidroKãmico em 5Θ ml de ácido clorídrico 2N são fervidos sob refluxo, com agitação, durante 3 horas» Após arrefecimento, a mistura reaccional è concentrada até à secura por evaporação, sob um vácuo de jacto de água, produzindo o di-hidrocloreto ds 0-E3-(2~hidroKistilamino)-”2”hitíroKipropil3-hidroKilamina na forma de um óleo amarelo pálido, valor R.? * 0,43 (gel de sí 1 ica/c 1 oreto de metilenonmetano! §amónia concentrada 5s3s1>» 0 material de partida é preparadocomo se segues
Uma solução ds 6?4 g <4© mmol > ds èstsr etílico do ácido 0-“C2?3-spo;íiprDpil )”acstD“hidrDKSfflIcc3 e 8 ml de etanolamina sííí 8© ml tís isopropanol é agitada a è©°C durante 18 horas s* em seguida5 concentrada até ã secura por evaporação» 0 resíduo resultante é cromatografado sobre 25© g de gel de sílica utilizando o sistema cloreto ds metilenosmetanolsamónia concentrada 3®®s5®si., As fracçoes tendo um valor E.» = ®51 (no mesmo sistema) são combinadas e concentradas por evaporação» 0 èleo amarelo que ficá é o éster etílico do ácido 0-C3~<2-hidroKÍeti1aroino>-2--hi-d r o x i p r op i 1 Ϊ-sc e t o-h i d r o x Èm i c d »
Exemolo. 53
Uma mistura ds 6,4 g (34 mmol) ds éster etílico tío ácido 0-i3-meii1affiino-2-hidroxipropi1)-aceto-hidroKSmico em 15© ml de ácido clorídrico 2N é fervida sob refluxo durante 4 horas s5 em seguida» concentrada até á secura por evaporação» u resíduo sesíelhsnte a cera de di-hidrocloreto ds N-C3-aminoxi--2~· .....hidrcxipropil>-meti lamina é retomado numa pequena quantidade de água, convertido na base livre por filtração sobre 15@ ml tís resina de perrnta iónica Dowex 1x4 (na forma básica) e cristaliza..... do na forma sal oxalatoP p=f 13®--1.33°C (a partir de metanol)5 valor E,, - ©,43 íqel ds sí 1 ica/c 1 ore to de metilenos metanol s amónia concentrada 4®si©5Í» 0 material de partida é preparado como se segueo
Uma solução de 8?® g (5© mmol) de éster etílica da ácido 0-<233-epoKipropi1)-aceto-hidroKãmico e 5© ml de uma solução de metilamina etanólica em 1ΘΘ ml de isopropanol é agitada a 85°C durante 48 horas e» em seguida» concentrada até à secura por evaporação» 0 resíduo resultante é cromatografado sobra 25© g de gel de sílica com acetato de etilo» = As fraeçSes
V tendo ura valor = 0,1 Cgsl de silica/cloreto de metileno smetanol samén ia concentrada 150s5@sl) são combinadas e concentradas por ev&poraçlo» 0 óleo amarelo que fica é o éster etilico do ácido O-í3-metilamino--2-hidroHÍpropi 1> - ac e to-hidr o x ara i c o» iigialg-Ji
Uma mistura de θ,8 g de bis—i ,7-etoKÍetilidenoaminoKÍ > — •™4---aza-25ò"“di-"hidro;íi-“heptano em 2Θ ml de ácido clorídrico 2M é fervida sob refluxo durante 0,5 horas s, em seguida, concentrada até à secura por evaporação= 0 resíduo higrocépico semelhante a cera de tri-hidrocloreto de bis-l s7-aminoKi-4~aza“2?è-“di-hidroKi--heptano é cristalizado a partir de metanol/éter, valor R^. = 0,44 (gel de sílica/cloreto de metilenasmetanol § amónia concentrada Ss3s i). 0 material de partida á preparado como se seques
Uma solução ds 6,4 g (40 mmol > de éster etílico do ácido 0-<2,3-epcKipropi 1)-aceto—hidrosíSmico e 7,04 g de éster etílico do ácido 0-(3-amino-2~hidroKÍpropil)~aceto~hidroKSmico em 100 ml de isopropanol é agitada a 70°C durante 3,5 horas e, em seguida, concentrada atá è secura por evaporação= 0 resíduo resultante ã cromatografado sobre 700 g ds gel de sílica com acetato ds efcilo» As fracçSes tsndo um valor » 0,30 (gel ds si1ica/acetato de efcilo) são combinadas e concentradas por evaporação0 óleo amarelo que fica & o bis—1,7-stoKÍsfcilidsno-am i n&ni~4 -a z s.-2,6-d i-hidro>íi - hep t ano = ÍlLE0U2l.£L^3. 26 ml de cic 1opentanona são adicionados a uma solução de 0554 mg <4 remoí) de di-hidrocloreto de 3-aminoxi-2~fluoropro-pilamina (vsr Exemplo 5) em 8 ml tis stanol s 3 ml tis solução de hidróxido de sódio J.N e a mistura é agitada á temperatura ambiente durante 16 horas* A mistura reaccionai é concentrada por evaporação e o resíduo é partilhado entre 3 ml de hidróxido de sódio IN e 10 ml de éter» A fase de éter é lavada com 10 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio* seca sobre sulfato de sódio e concentrada até à secura por evaporação» 0 resíduo oleoso à retomado em 10 ml de acetato de etilo? e adic ionam-se 2*5 ml de uma solução ÍH de gás HC1 em acetato de etilo» 0 hidrocloreto de 3-(ciclopentilidenoamino>ÍÍ)-2--fluoropropilamina que se separa por cristalização é filtrado com sucção e seco, p»f« 109-112°C»
Exsibe1o_36 5 ml de HC1 metanólico 6N são adicionados a uma solução de 2343 q de N-BGC“3-piridaxalaffiinoxi~2~fluoropropilamina em 10 ml de metanol & deixados a repousar com exclusão de humidade» 0 di-hidrocloreto de 3-piridoxa!aminoxi-2-fluoropropilamina que se separa por cristalização é filtrado com sucção, lavado com acetato de etilo e seco, p.f» 210-213°C. 0 material de partida é preparado como se seguei; 814 mg ds hidrocloreto de piridoxal e 8 ml de solução de hidróxido de sódio IN são adicionados a uma solução de 724 mg (4 mmol) tíedi-hidrocloreto de 3—aminoxi-2~fluoropropilamina (ver Exemplo 5) em 13 ml de etanol e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas» Um adicional de 4 ml de solução de Hidróxido de sódio IN e uma solução ds 1*08 g de dicarbonato ds di---tsrc:,-butilo íFluka) em 2& ml de THF? slo adicionados â mistura reaccional» Após processamento convencional e purificação por cromatografia, a mistura reaccional produsiu a N~B0C-3-piri-ciQKaIarninD:<i-2“fluoropropilamina na forma de uma espuma amarela, valor Rx = -®525 (gel da sílica/cloreta de sieti 1 enosmetano 1 10s 1) =,
l&BffiBljGLgZ
Uma solução de i?8 g (1Θ mmol) de dihidroclorsto de 3~aninoKi-2-hidro}íipropilafflina em 2® ml de de etanol ê feita reagir com 1Φ ml de NaQH IN e i5©2 ml (11 mmol) de msto>;.iacetona, A mistura reaccional á concentrada por evaporação e o resíduo é partilhado entre água s éter, A fase inferior à concentrada s 1 iof i 1 izada, produzindo o hidrocloreto de 3~í i-meti1 ™2~metoKi®ti~ 1idsncaminoxi)~2-hidroxiprapilamina na forma de um pé branco contendo 1 mol de cloreto de sódio, valor Rx = Θ52 Cqel de sílica/cloreta de metilenasmetanolsamónia concentrada 150s50s1)«
Uma solução de is8 g <10 mmol) de dihidroclorsto de 3.....aminoKi-2-hidroxipropilamina em 20 ml de de etanol ê feita reagir com 1© ml de NaOH IN e 0,72 cnl ií& mmol) de éster metilico do ácido pirúvico, A mistura reaccional é concentrada por evaporação a o resíduo ê partilhado entre água e éter, A fase inferior é concentrada s liofilizada5 produzindo o hidrocloreto de 3-< i-•"mstoi-íicarboniletilidenoaminoMi )-2~ n 1 droriρrαρi. 1 amina na forma de um pó branco contendo Ϊ mol de cloreto de sódio* p.f. i3ó-140°C? valor - @ = 38 (gel de sílica/cloreta de meti lenoκmetanolgamónia concentrada 40sl©sl)= 4 ml de WaOH IN e ©s72 g (4 mmcl) de glucose, são adicionados a uma solução de 0972 g (4 mmol) ds di-hidroclorsto ds 3--aminoKÍ-2"hitíroKipropilamina em 1© ml de etanol e a mistura é deixada a repousar à temperatura ambiente durante 16 horas e, em seguida3 concentrada até á secura por evaporação» 0 resíduo ê retomado em 1© ml de água, filtrado s iiofilisado, produzindo o hidrocloreto da oKima de 0- C 3-aoino-2-hidro;«i propi 1 > -g 1 uc ose , valor R, ” ©;i©5 Cgel ds sí 1 ica/n-butanol spiridinasamónia concen-tradaságua 2€>0s 12©s30s 15Θ)»
Exemplo 4© 5 ml cie HC1 5,5N/EtOH são adicionadcss a uma solução da 75© mg (3 mmol) de 3—<2“butilaminoxi >—2-hidroKÍ“-N—BOC—propilamina em 1© ml ds etanol e a mistura é deixada a repousar à temperatura ambiente durante 16 horas e, em seguida, concentrada até à secura por evaporação, produzindo o di-hidrocioreto de 3-(2~butilamino-κi)-2~-hidroxipropi 1 amina, valor R,. = ©514 (gel de síIica/cloreto ds meti lenosmetanolsamónia concentrada 4®si©sl)„ 0 material de partida é preparado como se segues 2?5 ml de ácido acético glacial s ©?27 g <3,9 mmol) ds cianabaro-hidreto de sódio são adicionados a unia solução da 1 ;;©5 g (3,9 mmol) cfe 3-í 1 -meti 1 propi 1idenoaminoni-2-hidrc*;<i-N--EOC-propilamina em 25 ml de THF e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. Após a adição de 4 g ds hidroçe— nocarbonato ds sódio, uma mistura reaccionai é concentrada por evaporação e o resíduo é partilhado entre água e éter, A fase orgânica é seca sobre sulfata de magnésio, concentrada por evaporação e cromatografada sobre 75 g de gel de sílica coo hsMarvos acetato ds stilo C í s 1 >» produzindo 3-<2-butilamino;d. >-2- .....hidr3Ki-NHBOC-propi 1amina na forma ds um óleo amarelo pálido, valor = 0,10 ígsl ds s£Iica/hexanosacetato ds etilo 1 = 1) = ΕκεπιρΙο 41 4 ml de NaOH IN s Θ 5Po g \4 iísfisoi / c’ xnaanona, sao adicionados a uma solução de 0,72 g (4 mmol) ds di-hidroclorsto ds 3“aminoKÍ~2-hidroKÍpropilamina em 1Θ ml ds stanol s a mistura á agitada a 56°C durante 16 horas e, em seguida, concentrada até à secura por evaporação» 0 rssiduo é dissolvido em í& ml ds água s.: após a adição da 4 ml de NaOH IN, é eKtraido com éter» A fase tís éter ê lavada com solução saturada ds cloreto d® sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação, A resultante o;;ima da 0-<3~a<uino-2-hidroKipropil)-indanona é cristalizada a partir de éter/éter de petróleo» p„f» 88-92*0, valor R^. ~ Θ»16 (gal ds sílica/cloreto de metileno2 metanolsamónia concentrada ? água 300s50sl> *
Exemplo 42 3 ml ds NaOH IN e 471 mg (3 mrol) de 4-cianoindanana;; são adicionados a uma solução de 543 mg (3 mmol) de di-hidroclo-reto ds 3-aminoMi-2-fluoropropilamina em 8 ml ds etanol ® a mistura é agitada a 50°C durante 16 horas s5 em seguida, concentrada até á secura por evaporação» 0 rssiduo é dissolvido em 10 ml de água e, após a adição de 3 ml de NaOH IN» é eiítraido com éter» A fase de éter é lavada com solução saturada da cloreto da sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação, A resultante oKima de 0-< 3-affiina~2~-f luoropropil>-4-cianoindanona é cristalizada a partir ds éter/éter de petróleo, p„f„ 90-92*0, valor = 0,46 (gel ds sí lica/cloreto de meti 1 eno?metanol samónia ccncenirada s água 3ΘΘ s5Θ =1)„
Exemplo......45
Uma solução ds 72© sia {3*2 mmol) d© dihidroelorsto d© 3--amincKÍ--2-hidra>;ipropilamina s?n 2© ml tís ds stanal é feita reagir com 4 ml de NaOH IN © ©*22 ml (4*4 mmol > de hidroxiacsto-· na,; A mistura rsaceional é concentrada por evaporação s o resíduo é partilhado entre água e éter, A fase inferior é concentrada s liofilizada* produzindo o hidroclareta de 3-<1-h iti roκ imet i1me til-stililidsnoaminoKÍ}---2-hidrQKÍpropilamina na forma d© um óleo castanho contendo 1 mol de cloreto de sódio* valor " Θ* 10 (gel ds sílica/cloreto de metilenosmaianolsaroónia concentrada 40 E10 sI).
Esemplo 44
Uma solução ds 1*22 g (3522 mmol) ds 3~C l-stoxistili--· denoaminoni)-2—hid roxi-N-BOC-benz i1ακ ipropi 1 amina em 3© ml ds HC1 IN é fervida soo refluxo durante i hora s concentrada até à secura por evaporação* 0 resíduo ê cristalizado a partir ds acetato de ©tilo* lavado com acetato ds etilo/éisr s seco, produzindo o di-hidroclorsto d© 3-aminoKi~2”hidroMiN--beri2ilOMi-“ propilamina* p.f» 140-143*0» 0 material de partida é preparado como se segues
Uma solução ds 1*6 g (1© mmol> de éster etílica do ácido O-<253-epoKipropi1)-aceto-hidronSmico em 16 ml ds metanol ê adicionado,, gota a gota* a uma solução ds 16 g (©*1 mol > de Hidrocloreto de D-benzil-hidroxilamina em 7© ml ds metanol e 9© ml ds metsnolato ds sédio 1*2M s a mistura é agitada á tsmps-ratura ambiente durante 24 horas, A mistura reaccional é concentrada por evaporação* retomada em 1©© mi de THF s feita reagir com 28*8 g ds dicarbonato ds di~terc,-butilo íFluks) em 10® ml ds T.HF« 0 processamento convencional e purificação por cramatografia sobro 7Θ® g de gel de sílica cosi hsxanoaacetato tis stiilo (2o)? produziu a 3-"·{1-efcoxietilidenoaminoxi í-2~hidroxi-N-BOC-benzi 1 αχi-propilamina na forma de um óleo amarelo pálido,, valor R,; = @*41 (gel de silica/hexanosaeatato de atilo 2si)„ siLsmpI.ip Jv5 53Θ mg (2 mmol) de fosfato de piridoxal são adicionados a uma saluçSo de 362 mg de (2 mmol) de hidrocloreto de 3-smino;;i--2~flucropropi1amina Cver Exemplo 5) em 2® ml de NauH θ* IN e a mistura s agitada á temperatura ambiente durante 3® minutos* em seguida filtrada e liofilizada» 0 resultante liofilizado higroscópios é o hidrocloreto do fosfato de 3-amino-2-fIuoropropoxi--imino-piridoxal contendo 1 mol de cloreto tís sódio,, valor R.s -:: 13 (gel de sí 1 ica/meti1-eti 1 -cetona«etano 1 ságuasamónia concentrada 15s5s5s5? valor R.f do fosfato de piridoxal ~ 0*26)» iMamaio.....4,4 265 mg (12 mmol) de fosfato de piridoxal são adicionados a uma solução de 180 mg de (1 mmol) de hidrocloreto de 3-aminoxi-2”hidroxipropilafflina em 1© ml de NaQH ®,ÍN s a mistura á agitada á temperatura ambiente durante 3® minutos,, em seguida filtrada e liofilizada. 0 resultante liofilizado higroscópico é o hidrocloreto do fosfato de 3-affiino-2-hidroxipropoxi-imino-pirido-xal contendo 1 mol de cloreto de sódio* valor = ©*1Θ (gel ds si 1ica/meti1-etiI-cetonasetano1ságua:amónia concentrada ISsSsSsS; valor R* do fosfato de piridoxal - ©,;26> = li x emolo 4/
Uma solução de 4*21 g (13,,7 mmol> de S-fl-stoxisiiilide-ríDaminoKi)-2“hidroKi“N“B0C“ir»etaxipropilafflina em 13® ml de ácido clorídrico 2N é fervida sob refluxo durante 1 hora s5 em seguida9 concentrada até à secura por evaporação* Q resíduo é cristalisatío a partir de etanols lavado com acetato de etilo/éter e seco9 produzindo o di-hidrocloreto de 3-aminaxi-2“hidroxi-N~ínetaxipra~ pi lamina,: ρ , i ,. 142-152*0,, 0 material de partida é preparado como se segues
Uma solução de 352 g C20 mmol) de éster etílico do ácido 0~(233-epoKipropi1)-aceto-hidroiãmico em 3® ml de metanol ê adicionado9 gota a gota,, a uma solução de 25 g í®93 mol) de hidrocioreto de Q-metil-hidrcxilamina em 1ΘΦ ml de metanol e 30® ml de metanolato ds sódio IN e a mistura ê agitada à temperatura ambiente durante 24 horas * A mistura reaccional é concentrada por evaporação5 retomada em 15® ml de cada um de água e INF e feita reagir com 5® g de dicarbonato de di-terc«~butilo em 15® ml de THF„ 0 processamento e purificação por c romatogra fia sobre 75® q de qsl de sílica com hsxanoi;acetato ds stilo 3s i ? produziu a 3-C1-etoxieti1idenoaminoxi >~2—hidroxi-N-BOC-metoxipropi1amina na forma ds um óleo amarelo pálido,, valor R_* = ®32 (gel tís s£lica/hsxarsogacetato ds stilo 3=1)*
Exsmvlj2_Jâ
Uma solução de 5S® g <24*7 mmol) de 3--C l-etoxietilide-noaminoKi)-i-a2idoisopropanol em 5® ml de HC1 2M é fervida sob refluxo durante 1 hora e9 em seguida, concentrada até à sseurs por evaporação* produzindo o di-hidrocloreto de 3-aminoxi-l-azi-dopropanol na forma de um óleo castanho-amarelado,, valor = θ,35 (gel de sílica/cloreto de metilenosmetanol'í#s1), IV (olore-to ds mstiisno)s 2I0W on 0 material de partida é preparado como se segues 3,25 g (50 mmol) ds azsto de sódio e 1,35 g (25 mmol) da clorato de amónio slo adicionados s uma solução de 4S0 g (25 mmol) de éster etílico do ácida 0-<2?3—®po«iprapilJ-aceto™ -•hidroxlmicD em 5® ml de éter monometílico de etileno-glicol e 2,5n»l ds água e a mistura é agitada a 13@°C durante 12 horas * Após arrefecimento, a mistura rsaccional è diluída com 5Φ& ml de acetato ds stila, filtrada e concentrada por evaporação» 0 resíduo ê retomado em 3ΘΘ ml de éter, lavado com água, seco sobre sulfato ds magnésio s libertado do solvente, produzindo 3-(i-sto-KistilidenoaminoKi)i-asidoisopropanol na forma de um óleo amarelo, valor R,{; = ®,®5 (gel ds sílica/henanosacetato ds atilo i s I9p iv (cloreto ds metileno)s 21ΘΘ* 3200-3650 cm
Exemplo, 49
Uma solução ds ô,84bg (5 mmol) de hidroclorsto ds 3-aminoKÍ-I-azidoísopropanol em 5 ml de stanol s 5 ml de HC1 alcoólico IN ê hidrogsnada com hidrogénio na presença de Θ,ί g ds Pd a 5%/C» Quando a redução está completa s d catalisador tiver sido separado, o filtrado é concentrado por evaporação s o resíduo á cristalizado a partir de álcool/éter, produzindo o hidroclorsto de 3-aminoxi-2-hidrox ipropi 1 amina, p»f * i53-1.56°C =
Enamplo 5Θ 18® mg (1,15 mmol) de quinaiina-4-altíeído são adicionados a 2ΘΘ mg (1,1 mmol) de di-hidrocloreto ds 3-aminoKÍ-2-fluoro-propilamina em 1,1 ml de NaOH IN s 4 ml ds stanol s a mistura é. em seguida., agitada a 5©°C durante 22 horas.. A soluçSCo é concentrada e o resíduo crornatografado com água sobre Opti-Up 0-12« As fracçSes que contêm o produto são combinadas e concentradas até á secura.. 0 resíduo è triturado com éter s deixado a repousar de um dia para o outro num frigorífico, e o precipitado é separado por fíltraçao com sucção., produsindo a 4—C3-amino~2-fluoropropoxi-· ··!·* -líiiinoaietiD-quinalina na forma da ura pá incolor.. EM-BftRs CrH-H) - 2485 IV (KBr) inter aliaslà25, 1598, 157® cm"1.
Exemplo 51 4,64 ml da MaOH IN seguidos por 142 mg de difluorome-til-fenil-cetona <ver EP 298 478) slo adicionados a 114,7 mg í ®,é;4bíTimol) de di-ftidroc1areto de 3-aminoxi-2-hidroxi 1 propiIamina em i ml do etanol« Após agitaçlo durante 2® horas a 50 °C, sSo adicionados ma is 28,7 mg di-hidrocloreto de 3~aminoxi-2-hidrQX.iL ].-propi lamina, seguidos por 0,16 ml de NaOH s i ml de eta.no 1« A mistura raaccional é aquecida a 8®°C durante um período adicional de 2,5 horas, em seguida concentrada num evaporador rotativo, e o resíduo è cromatografado sobra Opti-Up C-12-gsl ds sílica Celuen-teuágua). As fracçSes contendo o produto hidroclorsto ds 3-(2,.2--•d i f luoro-1 ~fen ilstil idenoaminox i) -2-hidrox i propi 1 amina sSa concentradas s secas sob um vácua elevada, EM-BAR s (rH-H) ’ - 245, IV (KBr) inter alia;; lé>ô4, 1488, 1457 cm “ = EHMimÍH^52
De uma maneira análoga à descrita no Exemplo 51, partindo de di-hidrocloreto de 3-aminoxi-2-f1uoropropi1amina e ds difluoromstil-fenil-cetona em 1 ml ds etanol, é obtido o hidro-c 1 o reto d s 3- í 2,2-d i f 1 uo r o— 1 - f sn i 1 e t i 1 i d sn oam i η o x i ) - 2- f 1 uo r ο ρ r o— pilamina. EM-BfiRs CγΉΉ) = 2473 IR CNujol) intsr alias 16®Θ5 Í49ô? 1446, i369 cm"1,
Exemplo 5-S 0 di-hidrocloreto de 3--aminoxi--2-f luoropropil&mina pode ser também preparado como se segues
Uma mistura de ®,,25 g í®568 mmol) de N-E2~fluoro-3-fta~ j.imidoproppKÍj—ítalimida? 2 ml de água e 2 ml de ácido clorídrico concentrado é aquecida sob refluxo durante 2 horas? em seguida arrefecida a ®°C b filtrada com sucçSo„ s o resíduo da filtraçao á lavado com uma pequena quantidade de água e o filtrado é concentrado por evaporaçao in vacua» 0 resíduo cristalino resul··· tante é cristalizado atá à secura por evaporação,, duas vezes5 utilizando 1@ ml de metanol de cada vez es em seguida5 suspenso em 1® ml de etanol. A suspensão é filtrada s os cristais são lavados com éter e secos a 70 °C sob um vácuo elevado,, 0 composto em epígrafe resultante funde a 2θο“·2#7ο0,, 0 material de partida é preparado como se segues a> N— i3-hidrox1-2-fIuorooropi1)-ftalimida
Uma mistura tís 2=5 g (®s®51 mol) rfs 3-brorao-2“fluoro-propan-1—ol (95%) CFoster st a jU 3 J = Med.CheííU 24» 1399 (1981) e 1„ Chehidi et al.» ? Tetrahedron Lstters? 3@s 3167 C1989) 3 a 3?243 g <0S0175 mol) de ftalimida-potássio em 1® da dimetilfor-mamida é agitada a 100°C durante 6 horas,, A mistura á arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada,, o filtrado ê concentrado por evaporação in vacuo e o resíduo oleoso á partilhado entre água s cloreto de metileno» A fase orgânica é seca sobre sulfato ds sódio s = em seguida,, concentrada por evaporaçao e o resíduo é cristalizada a partir de acetato de etilo/ftexana . 0 composto em epígrafe resultante funde a 97“990C=, b > N-C2-f luoro-f talimidopropoKil-f tal.imida @5273 g <0*00157 mol) de éster tiietílico do ácido azodicarboKÍlico são adicionados* com agitação* a uma solução de 0*335 g <0*0015 mol > de N-<3--hidro;<i2--f luoropropil >-f talimida* 0 5 245 g <0*0015 mal) de N-hidrox i f ta 1 imida s ©=,394 g <0*0015 mol) de trifenilfosfina em 5 ml de tetra-hidrofurano= A mistura ê agitada à temperatura ambiente durante 2 horas s a suspensão resultante é diluida com aproximadamente 5 ml o© tetra-hidrofu~ rano* arrefecida até 0°C e filtrada* e os cristais sSo lavados com tetra-hidrofurano» Após secagem sob um vácuo elevado* o composto em epígrafe resultante funda a 184~Í85°C» EKempl,o_54 Cápsulas contendo ®*2o g da ingrediente activer per exemplo um dos compostos dos Exemplos i a 53* podem ser preparadas como sa segues
Composição (para 5®®® cápsulas) ingrediente actlvo 125® g talco 180 y amido da trigo 12® q estearato ds magnésio 8® g lactose Ξ® g
As substâncias puivsrulentas são forçadas através de um crivo de 0*6 mm de dimensão de malha e misturadas ccnjuntamenta = >
Ν
Porçoss cls ®s33 g da mistura sáo introduzidas sra cápsulas da gelatina utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas» i i

Claims (2)

  1. REIνINDICAÇSES s Sã» - Processo para a preparação de compostos de fórmula 1; Ri
    (I) em que X ê halogénios hidroKi, alconi inferior., acilOMi, alquil inferior—sulfoniloxi ou arilsulfanilaxip cada um de R., e R„, indepsndsntemente do outro. é hidrogénio-, alquilo inferior, ciclDaiquilo, aril-alquilo inferior ou hstaril-aiquilo inferior, ou R, e R^, em conjunto, formam um radical R 4 \ C = / % em que cada um ds e N,-, independentemente do outro, é Hiarogá- i w nio- alquila inferior, hidroxi-alquila inferior, hala-alquila inferior, alcoKi inferior-alquilo inferior, alquenilo inferior, alqainilo inferior, cicloalquilo, aril-alquilo inferiar, hetaril- .....alquilo inferior, arilo, hetarilo, carboxi ou aicoKi inferior— -carbonila, ou sm que Râ é pol.i-hidraxi~alquilo inferior e Rb- é hidroqénio ou hidro>;imeti 1 o, ou sm que R, s R_„ em conjunto, são -í -,j alquileno C^~C7 ou hsnza substituído au insubstituída-alquilena d ,-Có ; & R.z ê hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, insubstituídos ou substituídos com hidroxi ou halogênio e/ou aminoxi, ou é hidroxi livre ou eterificadof com a >
    condição ds quando X for hidroni e K., s em conjuntas forem um radical R 4 \ C * R5 sniao R-j é hidrogénios cora a condição de quando X for hidroxi e R~ for hitíroyéniQg então os radicais R.s e em conjunto» não O i. ί ' podem ser i »i-diffletil-ffletilideno» i-n-buti1idsno ou nitro-{fura- nil ou imitíacoliI)-metiiidenon com a condição de quando X for hidroxi e RT for hidrogénio» hidroxi ou alquilo inferior» então os radicais R, s nSo podem ser ambos hidrogénios s com a condição de quando X for hidroxi s R„ s R„ forem cada um» intís™ psndsntemente5 hidrogénio» alquilo inferior» cicloalquilo» aril-alquilo inferior ou heteraril-alquilo inferior;, mas nao forem ambos hidrogénio» então R..^. é hidrogénio» meti lo» stilo ou ·-> n~propilo| a dos seus sais;; caractsricado por compreender § <a) para a preparação de compostos ds fórmula I em que X é halogénio» a reacção de im composto ds fórmula Os
    (II) em que R*» hU e R.? slo coma definidos para a fórmula I e V é um >L ,u.\ ·_ί* grupo que pode ser convertido em halogénio ou substituído por halogénio» com um agente ds halogenaçio» ou Ch) para a preparação da compostos da fórmula I csm que X é hidrcxi, a reacção d® um composto d© fórmula IIIs
    (III) as» que Kj, e K0 são como definidos para a fórmula 15 coo amoníaca au com uma amina ris fórmula NfURTP em que RT é como definido para .-d. O ·*«* a fórmula I5 ou ?c> para a preparação de compostos tie fórmula í em que á hidrogénio;s num composto de fórmula Iva
  2. 2 (IV) sm que R.? © sSo corno definidos para a fórmula I s cada um de S s 5‘ 5 independeutemente da outro? é um grupo protectcr cie amina ou hidrogénio5 sendo pelo menos um dos grupos S © S' um grupo protsctor de amino? ou sm que S e R^, em conjunto* são um grupo hivalenta protectcr de amino, a remoção dois) grupoCs) protsctor C es > de aminos ou Cd) a reacção de um composto de fórmula vs (V)
    affi que R, s Rn são como definidas para a fórmula I, com um compcstç ds fórmula VIs Z \ ch2
    (VI) em que R_, s X são como definidos para a fórmula 1 , Z ê hidro:-<i ou •Jj um grupo nucieófqo separável e S é um grupo protector de amino ou hidrogénio e, quando aplicável, a remoção do grupo protector de amimo, ou Ca> para a preparação de compostos de fórmula I em que R~, ê hidrogénio, num composta de fórmula VIIs xch2/ í \ CHz-u (VII) ®m que R„ , R„ e X são como definidos para a fórmula I e W é um i. ' i radical que pode ser convertido em amino, a conversão do radical W em amino; ou Cf) para a preparação de compostos ds fórmula I em que R.,r á hidrogénio ou sspscia 1 ments hidro?;i ou alquilo inferior, a redução de um composta de fórmula VIII s Ri
    CH=N-R3 (VIII) em que R13 s X são como definidas para a fórmula ϊ s é hidrogénio, hidroni ou alquilo inferiorf s/ou, se desejados a conversão de um composto resultante de fórmula num composto diferente de fórmula x , s/ou.5 se desejado, a conversão de um sal resultante no composto livre ou num sal diferente, e/ou;- se desejado, a conversão de um composto livre resultante num sal a/csu a separação de uma mistura resultante de compostos isoméri-cos de fórmula I nos isómeros individuais,, 2â„ - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac— terisada por se prepararem compostos ds fórmula I, em que X e halogénio, hidro;<i, alcoKi inferior, alquil inferior-suIÍQnilDKi ou fsnilsul fonilG>;i s cada um de Ri e R„? indspsndentsmsnts do outra, è hidraqènia, alquilo inferior, cicloalquilo ou ó fcS * fenil-alquilo inferior, ou Fq s R0„ em conjunto, formam um radical ♦
    asa que cada um de R., s R^, independentemente da outra, é hidrogénio,, alquilo inferior* hidroMi-alquiio inferior., halo-alquilo inferior, cicloalquilo C_..~CQ, fenil-aiquilo inferior ou fenilos ou em que R* é S-hidroxi-õ-Chidroximetil ou fosfono-OKimetil >~2~ ~metil~4-piridilo s Rc é hidrogénio* ou em que R„ é i*2s3,,4--is~ ·„.· ci‘ tra~hidroxibuti 1 o ou i s253*4?5- penta-hidroKipsntilo s R,., á hidrogénio ou hidroximetilo, ou em qus é quinolilo, carboi ou alcoKi inferiar—carboni 1 α e R*. é hidrogénio ou alquila inferior, •_= ou em que -s R,-., sas conjunto, são alquileno C^-C-j ou bsnsa insubstifcuído ou substituído com ciano-alquileno 0Λ~0Λ§ s R-, é hidrogénio, alquila inferior, alquenilo inferior,; alquinilo inferior» alcoKi inferior, benziIokí ou hidroxi? com a condição da quando X for hidroKi e R, e R^, em conjunto, forem um radicai R 4 \ C = / Ro então R~, ê hidrogénios com a condição de quando X for hidroxi e R^r for hidrogénio, então os radicais R, e R„, em conjunto, não O 1 ' podem ser 1, Í--dimstil-mstilideno ou 1—n—butiiidenon com a condição de quando X for hidroxi e R~ for hidrogénio, hidroxi ou alquila inferior, entSa os radicais R, a nio podem ser ambos l hidrogénio? e com a condição de quando K for hidroxi s Ri s R_, •L ώ. forem cada um, indepandentemente, hidrogénio, alquila inferior, cicloalquilo ou fenil-alquilo inferior, mas não forem ambos hidrogénio, então RT é· hidrogénio, metiIo* etilo ou n-propiIo? s sendo os grupos fenilo insubstituídos ou substituídos por alquilo inferior, halo-alquilo inferior, halogénio, nidroxi, alcoxi inferior, alcancil inferior-oxi s/ou por nitro? e os seus sais. csrac-·- 3s= - Processo de acorda com a reivindicação 15 terixsdo por se prepararem compostos de fórmula 1= em que X é flúor,, cloro, hidro>d., alquil inferior-suIfonilOMi ou fenilsulfo-ηΐΐοκχρ cada um de R% e R_,: independentemente do outro, é hidrogénio,, alquilo inferior, eioioaiquilo C^-C-j., ou fenil-alquilo inferior, com a condição de que os radicais R, e R„ nao podem ser ambos hidrogénio quando X for hidroKi, ou em que R, e R,.,,, em “ * X λ. conjunto,! formais um radical R 4 \ C = / Ro em que cada um de R„ e independentemente do outro, é hidrogé- nio? alquilo inferior, halo-alquilo inferior,, cxeloslquilo C^,--C_,5 fenil-alquilo inferior ou fenilo5 ou em que é quinolilo,, 3--hidrof?i-5'”í hidroKimstil ou f csfono-oximetiI) --2—metiΙ-4-piridilo s R_. é hidrogénio5 ou em que Rn é carbaxi ou alcoKi infsrior-car— hcnilo e Rj» é alquilo inferior, ou em que R^ s em conjunto, •:sSo -(ChU) ou ~(CH._,)j e é hidrogénios com a condição ds .*.m. "'v s. *~J ’ ·_> quando X for hidroKi, então os radicais R, s R_s,, sm conjunto,, não i. -£L * podem ser i 3l-dimetil-metilideno ou l-n-buti1idenos e sendo os grupos fenilo insubstituidos ou substituidos por alquilo inferior,, trif 1 uorometi 1 o<, halcgénio? hidroíci? alcoai inferior e por alcanoil inferiar-οχiρ e os seus sais, 4s„ - Processo de acordo com a reivindicação i, carac-terizado por se prepararem compostos de fórmula I,, em que X é flúor, cloro ou metil-sulfoniioKi? cada um de R, s indepen der» temente do outros é hidrogénios alquilo inferior, eicloaiquilo C.V--C-, ou fsnil-alquilo inferior,, ou em que R., e em conjunto,, formam um radical R 4 \
    / ΐ* em que cada um de Rn e R^, independentemente do outro, é hidrogénio, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, cicloalquilo Cy-C-y, fenil-alquila inferior ou fenilo, ou sai que R^ ê quinolilo, 3-hidroKi-5-Chidro>iimetil ou fosfona-OMimetil)-2-metil-4-piridilo s Rj- é hidrogénio, ou em que R„ é carboKi ou alcoxi inferior—car-fconilo e R,. é alquilo inferior, ou em que R„ e R^, em conjunto, são ou < CH _ >— ρ e R.^ é hidrogénio, alquilo inferior, Uj. ··';* jÍ ·_ί * ò alquenilo inferior, alquinilo inferior ou hitíroKif s sendo os grupos fenilo insubstituídos ou substituídos por alquila inferior, irif1uorometilo, halogénio, hiaroKi, alcoxi inferior s por nitro|i s cs seus sais» 5s» - Processo de acordo com a reivindicação I, csrac-terisado por se prepararem compostas de fórmula I, em que X á flúor, cloro ou metil-sulfoniloxx% R, é hidrogénio, R„ é hidro- Í. “ ' Á. génio, alquilo 3.,--0,, benzilo ou 2-hidroxibenziIo, ou R, e R„, em 1 * * 1 λ' ’ conjunto, são cicloalquilideno 0-.-0^, alquilideno 0,-0*» benzili-deno, P-hidroxibenzil ideno ou 3-hidroxi-5—< hidroximetil ou fosfono-oxiroe ti 1)-2-meti 1 -4—piridiImsti1 ideno, e é hidrogénio, alquilo alquinilo 0ο~0Λ ou hidroxig a seus sais» 6ã. ~ Processo da acordo com a reivindicação 1, carsc-tsrizado por se preparar a 3-benzx1idenoaminoKÍ-2-fluoropropi1-amína e seus sais farmaceufcicamente aceitáveis» 7^* - Processo de acordo com a reivindicação t, carac-terisada por se preparar a 3--ciclopentilidenoaínino>?i-2-fluoropro-pilamina s seus sais farmaceuticamente aceitáveis» * ♦
    -- Β2 - 8ã» - Processo de acordo com a reivindicação i , carac- teriz&do por ss preparar a 3-aminoKÍ-2~f luoropropilamina o seus sais farmaceuticamente aceitáveis= 9=1,= - Processo de acordo com a reivindicação í 5 carácter is ado por se preparar a 3-piritíoHalaminoKÍ-2“fluoropropilamina e seus sais farmacauiicamente aceitáveis= i©§= - Processo de acordo com a reivindicação 1? caracterizado por se preparar o fosfato de 3-aiiíina-2—f2uoropropo-zi--imino-piridoKaI s seus sais farreaceuticamente aceitáveis» 111:= - Processo de acordo com a reivindicação l5 caracterizado por se preparar a 3-aiBinoKi-2-iBetilsuifonilOMipro-pilamina s seus sais farmaceuticamente aceitáveis» 121== - Processo de acordo com a reivindicação 1, oaraciarizado por se preparar a 3-<2-hidro5<i-faenz i 1 idenoaminoKi) -—2™fluoropropilamina e seus sais farmaceutieamente aceitáveis» 131== - Processo de acordo com a reivindicação 1 5 earacterizado per se preparar a 3--C1 -metoxi-mefcilidenoaminozi )-2----fluoropropilamina e seus sais farmaceut icamen te aceitáveis» 141== - Processo de acordo com a reivindicação 1, earacterizado por se preparar a 3- í 1-meti1-propi1idenoaminoKi)-2--hidroMipropilamina s seus sais farmaceutieamente aceítáveis== 151== - Processo de acordo com a reivindicação I == earacterizado por se preparar a 3-<232--dif Iuoro-1—fsnil-stil ide-· noaminoKi)-2~f1uoropropi1amina e seus sais farmac eut icamen te aceitáveis» - 83 -· « lói« - processo de acordo com a reivindicação 1 caractsrizado por se preparar a 4- C3-a»’nino-2-'f 1 uoropropoKi-imino nset.il)-QuinQiina e ses-ss sais farmaceuticamente aceitáveis,: Lisboa,, i& de Novembro de 1989
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Cíísy éa Proprleáaus* Ináustrial «UA VICTOa CCftDêN, 10-A, 1.* 1200 LISSGA
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