PT92073B

PT92073B - Processo para a preparacao duma composicao farmaceutica util para melhorar a disfuncao miocardica pos-isquemica

Info

Publication number: PT92073B
Application number: PT92073A
Authority: PT
Inventors: William F Graney
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1988-10-24
Filing date: 1989-10-23
Publication date: 1995-06-30
Also published as: HU8905409D0; DK524889A; JPH02243634A; EP0366033A3; AU4281089A; CA2000469A1; HUT53540A; DK524889D0; HU207455B; PT92073A; EP0366033A2; AU630373B2; ZA898056B; NZ230808A

Description

REQUERENTE:

EPÍGRAFE:

E.R.SQUIBB & SONS INC., norte-americana, in dustrial,organizada segundo as leis do Esta do de Delaware,Lawrenceville-Princeton road, Princeton;New Jersey 08540-E.U.A.

” PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DUMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ÚTIL PARA MELHORAR A DIS FUNÇÃO MIOCARDICA POS-ISQUÉMICA

INVENTORES: William F.Graney.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

E.U.A., sob o n^e. 261,206 de 24 de Outu bro de 1988.

INPI. MOQ 113 RF 10732 i

Memória descritiva referente ao pedido de Patente de E.R.SQUIBB & SONS INC., norte-americana, industrial,com sede em Delaware, P.O.Box 4000, Princeton,New Jersey 08543-4000, Estados Unidos da América, para:

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DUMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA UTIL PARA MELHORAR A DISFUNÇÃO MIOCARDICA POS-1SQUEMICA .

E apresentado um método para melhorar a disfunção miocárdica pós-isquémica, tal como, disfunção contractil ou lesão de reperfusão através da administração dum inibidor de enzima que converte a angiotensina, só ou em combinação com um agente trombólitico, antes, durante ou imediatamente após (no prazo de 4 a 6 horas) um ataque isquémico.

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O presente invento - efere-se a u”) método para melhorar a disfunção miocardica pós-isquémica em espécies mamíferas pela administração dum inibidor do enzima que converte a angiotensina (ACE), só ou com um agente trombólitico, tal como, tPA que podem actuar agentes de lavagem de radicais de oxigénio livre para aumentar a recuperação da função cardíaca ao reduzir a necessidade de oxigénio no coração e a essa combinação dum inibidor ACE e agente tromboli tico.

As reduções de fluxo sanguíneo no coração pode ' resultar na disfunção deste orgão e morte de células se essa redução de fluxo for muito gasave. A restauração do fluxo sanguíneo nas coronárias pouco tempo depois dum ataque cardíaco está a tornar-se uma realidade clinica com o aparecimento e melhoramentos em intervenções trombóliticas, mecânicas e cirúrgicas. Embora a restauração rápida de fluxo sanguíneo, por exemplo, por trombólise ou o seguir a isquémia transiente, possa prevenir ou mitigar o grau de morte de células (infarte), a reperfusão pode ainda resultar num certo grau de disfunção cardíaca ou morte de células (também chamada miocardia aturdida). Deste modo, seria de elevado valor clínico encontrar um meio para conservar a função de reperfusão do coração.

De acordo com o presente invento, é apresentado um método para tratamento da disfunção miocardica pós—isqu mica em espécies mamíferas para melhorar a função do coaç segundo o qual ume quantidade terapêuticarente efectiva dum inibidor e enzima que converte a angiotensia (inibidor ACE) só ou em combinação com um agente trombolítico é administrado sistemicamente, tal como oral ou parenteralmente, ou por cateter, antes de, durante ou logo após reperfusão, isto é,

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num período de 4 a 6 horas dum infarte de miocárdio, para mitigar os efeitos nocivos pós-isquémicos de radicais livres na função cardíaca durante períodos de oclusão miocárdicâ e reperfusão, terno reperfusão ó aqui usado para referir a libertação de oclusão e o reatar do fluxo sanguíneo.

Além disso, de acordo com o presente invento, é apresentada uma combinação dum inibidor ACE e agente trombolítico, inibidor ACE e trombolitico são usados numa proporção de peso entre si no âmbito de desde aproximadamente

0,1:1 a aproximadamente 10:1 e de preferência de aproximadamente 0,4:1 a apro:;imadamente 2,5: I.

Descobriu-se que o inibidor ACE só ou en combinação com um agente trombolitico melhora o desempenho pós—is— quómico do coração melhorando a função contrâctil pós—isquó— mica quando administrado tanto durante o perío Io de oclusão ^c°ronária (primeiras 4 a 6 horas após infarte do miócardio) como só durante o período de reperfusão. Esse melhoramento no desempenho pós-isquómico do coração ó evidenciado pela re dução fia disfunção contrâctil, diminuição de necrose dos tecidos, redução da carga miocárdina, redução da necessidade de oxigénio no miócardio e redução do trabalho periférico do miócardio,

A combinação acima também uode ser administrada nas semanas e meses a seguir ao enfarte do miócardio para inibir o alargamento da camara ventricular esquerda e estrei tamento das paredes.

Os benefícios supracitados são atingidos em primei ro lugar pelo uso dum mercapto (-S-) contendo um inibidor AC só ou em conjunto com um agente trombolitico. Administrado simultaneamente com o agente trombolitico, os efeitos de lavagem dos radicais livres do inibidor ACE previnem a lesão fie reperfusão que se desenvolve quando é restabelecido o fluxo de sangue a uma área anteriormente isquémica, inibidor de enzima que converte a angiotensina que pode ser usado aqui inclue os que contém uma metadé mercapto (-S-) , tal como, derivados de prolina substituída,

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rais como, quaisquer dos revelados na Patente dos EUA N?.

4-.í)4b. bb 9 , .'e Ondetti et al, com captoprí. 1, isto é, sendo pref crivei 1-/f.?S )-3-mercapto-2-iie tilpropioni l/-Lprolina, e derivados de morcaptoacilo de prolinas substituídas, tais como as reveladas na Patente dos EUA n?. 4,,3.16.906, sondo preferido zofonopril

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Outros exemplos de inibidores ACE que podem ser usados aqui incluem rentiapril (f en tiapri. 1, Santen), revelados etn Clin. Exp. Pliarinaeol. Pliysiol. 1.0:131 (l9S3), bern como pivopril, isto c

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Λ roveiaçao das e outras referências estão pato , tes acima mencionadas aqui incorporadas por reΓ orência.

Agentes trombolíticos que podem sor aqui usados i cluem activador de plasminogono de tecidos, recombinante tPA, streptoquinase, uroquinase, prouroqcinase e complexo activador de streptoquinase de plasminogenc anisoilado (APSAC, Eininase, Beecliam Laboratories).

BAD ORIGINAL

Para realizar o método do presente invento, o inibidor ACE so ou em combinação com o agente trombolítico pode ser administrado a espécies mamíferas, tais como, macacos, cães, gatos, rates, humanos, etc. durante o período de oclusão das coronárias e/ou durante o período de reperiusão e/ou pouco depois de terminar o ataque isquémico, por exemplo, num período de 1 a 2 horas depois da isquémia, num período de 24 a 48 horas depois da isquémica e durante semanas e meses a seguir.

Embora o inibidor ACE ou a combinação supra possam ser administrados sistemicamente, tal como, oral ou parenteralmente, num período de 1 hora depois da isquémia, é preferível que a combinação seja administrada localmente, logo que seja possível apos o ataque isquémico, às artérias coronárias por cateter, tal como, por angiografia arterial ou injecção intracoronária.

Co.n respeito à dosagem do inibidor ACE só ou em combinação com um agente trombolítico, quando a droga é administrada por angiografia arterial, injecção intracoronária ou intravenosamente, o inibidor ACE deve ser usado numa quantidade desde aproximadamente 0,005 a aproximadamente 30 ng/lg/tratamento e de preferencia de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 3 mg/kg/tratamento.

número de tratamentos depende da duração do ataque isquémico e do progresso de reperfusão para atingir a função normal do coração. Vulgarmente são precisos de 1 a 5 tratamentos por dia durante todo o tempo em que continuar a disfunção contráctil.

Os agentes trombolíticos devem ser usados em quantidades conforme indicadas em Physician's Desk

Reference ÍPDR), 4c^?, Edição, 19SS, Assim, a marca de (v?) streptoquinase Streptase' da Iloechst pode ser administrada da maneira seguinte:

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BAD ORIGINA^

tPA aqui usado pode ser Genentech's Alteplase que, conforme descrito em Physiciar. Reference (RDR), 42- Pd., 1938, Suplemento A,

Activase s Cesk ρρ. A71 (R) e A72 é o seguinte.

(R)

ACTIVASE a esbranquiçado, intravenosa depois da para injecção, duto liofilisado é:

mg (29 milhões TU) ampola

Alteplase 50 mg (29 milhões IU )

L-arginina 1,7 S ácido fosfórico 0,5 g polisorbato 80, menos do que 4 mg , Alteplase, um po liofilisado, branoo esterilisado, destinado à administração da reconstituição com água esterilisaUSP. Λ composição quantitativa do pro— mg fll,6 milhões TU)ampola

Alteplase 20 mg (ll,6 milhões IU)

L-arginina 0,7 g ácido fosfórico 0,2 g polisorbato 80,menos do que 1,6 mg ácido fosfórico e/ou hidróxido de sódio podem ser usados antes da liofilização para ajustamento do pll,

Λ potência biológica é determinada por um ensaio de lise de coágulo in vitro e é expressa em Unidades Internacionais, conforme testado contra o padrão VII0. A actividade especifica de ACTTVASE(r), Alteplase, é 5θθ«000 TU/mg.

A dose recomendada é 100 mg administrada como 6θ mg (3^,8 milhões IU) na primeira hora (dos quais 6 a 10 mg são administrados como uma quantidade grande ao longo dos primeiros 1-2 minutos), 20 mg (ll,6 milhões IU) durante a segunda hora e 20 mg (ll,6 milhões TU) durante a terceira hora. Para pacientes com menor peso (menos do que 65 kgs), bad original

p_Ode ser usada uma dose de 1,25 mg/kg, administrada ao longo de 3 horas, conforme acima descrito.

A marca de uroquinase Abbokinase de Abbott pode ser administrada depois duma dosagem de heparine de 2.5θθ a 10.COO unidades IV, numa quantidade por infusão na artéria oom oclusão a uma velocidade de 4 ml por minuto (6.000 ^rU por minuto) durante períodos até 2 horas,

Prouroquinase pode ser administrada em dosagens convencionais usadas normalmente na prática clinica, tais como, uma pilula grande de 7,5 mg seguida de 40,5 mg TV ^urante 1 hora ou 66,5 mg ΤΎ durante 1 hora,

APSAC (iminase) pode ser administrada em dosagens convencionais usadas normalmente na prática clinica, tais como uma única dosagem de 3θ unidades IV.

Quando o inibidor ACE ou combinação se destinar a ser administrado por angiografia, intravenosamente ou injecção intracoronária, deve ser formulado em veículos convencionais, tais como, água destilada, salina, solução de Ringor, ou outros veículos convencionais.

O inibidor de .ACE ou combinação também podem ser incorporados numa forma de dosage¹ convencional, tal como, um comprimido, cápsula, elixir ou injectável.

As formas de dosagem acima deve também incluir o material transportador necessário, excipiente, lubrificante, tampão, anti-bacteriano, agente de formação de massa (tal como manitol), anti-oxidantes (ácido ascórbico de bisulfito de sódio) ou análogos. São preferidas as formas de dosagem orais, embora formas parenterais sejam igualmente satisfatórias de todo.

Com respeito a formulações sistémicas, doses úniOas ou divididas de aproximadamente 5 a aproximadamente 2500 mg, de preferencia de aproximadamente 10 a 200C mg/ uma a quatro vezes diárias, podem ser administradas em

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ORIGINALj

formas de dosagem sistémicas, conforme acima descritas durante um período suficiente para restabelecer a função cardíaca normal.

Λ dose administrada çiove ser ajustada cuidado— samen^e de acordo com a idade, peso e estado do paciente, bem como via de administração, forma de dosagem e regime o resultado desejado.

Assim, para administração oral, pode ser obtido um resultado satisfatório empregando o inibidor AC” numa q·lantidade dentro do âmbito de aproximadamente 0,01 mg/ kg a aproximadamente 100 mg/kg e de preferencia de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg. só ou em combinação com o agente trombolitico numa quantidade dentro dos limites de aproximadamente 0,01 mg/kg a aprowximadamente 100 mg/kg e de preferencia de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg sendo o inibidor ACE e o agente trombolitico usados em conjunto na mesma forma de dosagem oral ou em formas de dosagem oral, separadas, tomadas ao mesmo tempo.

Uma forma de dosagem oral, preferida, tal como, comprimidos ou cápsulas, contem o inibidor ACE numa quantidade de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5θ0 mg, de preferencia, de aproximadamente 125 a aproximadamente 200 mg e mais preferentemente de cerca d.e 25 a cerca de 150 mg, só ou com o agente trombolitico numa quantidade desde aproximadamente 1 a aproximadamente 35O mg, de preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 200 mg e mais preferentemente desde cerca de 30 a cerca de 15θ mg.

Para administração parenteral, o inibidor ACE deve ser usado numa quantidade dentro dos limites de aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 10 m e de preferencia de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, só ou com o agente trombolitico

BAD ORIGINAL

numa quantidade dentro dos limites de aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg e de preferencia de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 2 mg/kg,

Λ composição acima descrita pode ser administrada nas formas de dosagem acima descritas em doses únicas ou divididas de uma a quatro vezes, por dia.

É aconselhável que um paciente comece com uma combinação de dose baixa e suba gradualmente até uma combinação de dose elevada.

Podem ser preparados comprimidos de vários tamanhos, porex., de aproximadamente 50 a 700 mg de peso total, contendo uma ou ambas as substancias activas nos limites acima descritos, sendo o restante um veículo fisiologicamente aceitavel de outros materiais de acordo com a prática farmacêutica aceite. Estes com primidos podem ser ranhurados evidentemente para proporcionar doses fraccionadas. .Analogamente podem ser formuladas cápsulas de gelatina.

Igualmente podem ser preparadas formulações liquidas dissolvendo ou suspendendo uma ou a combinação de substancias activas num veículo liquido, convencional, aceitavel para administração farmacêutica, de forma a fornecer a dosagem desejada numa a quatro colheres de chá.

Podem ser administradas formas de dosagem ao paciente num regime de uma a quatro doses por dia.

BAD ORIGINAlJ

Os sejuintes Exemplos representa-, formas de execução preferidas do presente invento.

E?;emplo 1

Uma solução injectavel para uso na administração de inibidor ACE por meio de injecção intracoronária através de angiografia arterial ou intravenosamente é preparada da maneira seguinte:

Captopril 500 mg 'tetil parabⁿn 5 mg propil paraben l mg cloreto de sódio 25 g água para injecção qs. 5 1.

captopril, conservantes e cloreto de sódio são dissolvidos em 3 litros de água para injecção e a seguir o volume é elevado até 5 litros. Λ solução é filtrada através dum filtro esterilisado e com esta enchem-se assepticamente ampolas pré-esterilisadas que são então fechadas com rolhas de borracha pré-esterilisadas. Cada arnpolà cortem 5 ml de solução numa concentração de ICO mg de ingrediente activo por ml de solução para injecção .

Exemplo ?

Comprimidos para uso com o propósito de melhorar a disfunção contractil pós—isquém>ca são preparados como descrito no Exemplo 1 com a excepçâo de ser usado ?ofenopril em vez de captopril.

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Exemplo 3

Uma solução injectavel para uso com o propósito de melhorar a disfunção contráctil p's-isquémica é preparada como está descrito no Exemplo 1 com a excepção de se empregar 1-(3-::ercapto-2-D-metilpropanoil )-L—prolina em vez de captopril.

Exemplo 4

Uma formulação co ’ captopril apropriada para administração oral com o propósito de melhorar a função contráctil pós-isquémica está descrita a seguir.

100'· comprimidos contendo cada um 100 mg de captopril são preparados a partir dos seguintes ingred ientes:

Captoçril 100 g amido de milho 5^ g gelatina 7»5 S

Avicel (celulose mi rocristalina) 25 estearato de magnésio .2,5 S

Captopril e amido de milho são misturados com uma solução aquosa da gelatina. Λ mistura é secada e moída até ficar num pó fino, Avicel e a seguir estearato de magnésio são misturados com a granulação. A mistura é prensada num compriuido para formar 1000 comprimidos contendo cada um 100 mg de ingrediente activo que é usado para melhorar a função contráctil pós-isquémica.

Exgmplo 5

Uma solução injec'avel para uso na administração dum inibidor ACE pode ser usada em conjugação com

BAD ORIGINAL^

ι formas de dosagem convencionais de tPA para reduzir o tamanho do infarte do miocardio e melhorar a disfunção contractil pós-isquómica.

Exemplo 6

Uma solução injectavel para uso com o propósito de melhorar a disfunção contractil pós — isquém.i ca é preparada conforme descrito no Exemplo 5 com excepção de ser usado zofenopril como inibidor de ACE em vez de captopril.

Exemplo 7

Uma solução injectavel para uso na administração dum inibidor ACE e agente trombolitico por injecção intracoronária, por angiografia arterial ou intraveno— samente co.'tendo rentiapril como inibidor ACE e sireptoquinase (dosagem convencional) como agente trom— bolitico é preparada como está descrito no Exemplo 5.

Exemplo 8

Uma solução injectavel para uso para o propósito de melhorar a disfunção contractil pôs—isquómica é preparada como descrito no Exemplo 5 excepto que é usado pivopril como inibidor ACE e o agente trombolitico usado é uroquinase.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a preparação duma combinação farmacêutica útil para melhorar a disfunção do miocárdio pós-isquémica caracterizado pelo facto de compreender um inibidor do enzima que converte a angiotensina e um agente tromboiítico.
2. Processo para a preparação duma combinação como definida na reiivndicação 1, caracterizado pelo facto de o inibidor de enzima que converte a angiotensina e o agente trombolítico terem uma razão de peao entre si dentro dos limites de aproximadamente o,1:1 a aproximadamente 10:1.
3. Processo para a prearação duma combinação de acordo com o reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o inibidor de enzima que converte a angiotensina ser uma prolina substituída contendo mercapto e o agente trombolítico ser activador de plasminogeno de tecido,activador de plasminogeno de tecido recombinante,streptoquinase,uroquinase ou prouroquinase ou complexo de streptoquinase plasminogeno anisoilado (APSAC).
4. Processo para a preparação da combinação de acordo com o reivindicado na reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o inibidor de enzima que converte a angiotensina ser captopril ou zofenopril, fentiapril ou

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5. Processo para a preparação duma composição farmacêutica útil para melhorar a disfunção de miocárdio pós-isquémica numa espécie mamífera caracterizado por ter incorporado naquela um inibidor de enzima que converte a angiotensina e facultativamente um agente trombolíetico
6. Processo para preparar uma composição útil para melhorar a disfunção do miocárdio pós-isquémica numa espécie mamífera caracterizado pelo facto de se misturar um inibidor de enzima que converte a angiotensina e facultativamente um agente trombolítico com um veículo convencional usado para aplicação sistémica.
7. Processo para preparar uma composição farmacêutica útil para melhorar a disfunção do miocárdio pós-isquémica caracterizado pelo facto de se misturarem um inibidor de enzima que converte a angiotensina e um agente trombolítico.

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Lisboa, 23 de Outubro de 1989

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