ES2184593B2 - Uso de composiciones que comprenden inhibidores de la fibrinolisis y compuestos de ascorbato para el tratamiento del cancer. - Google Patents
Uso de composiciones que comprenden inhibidores de la fibrinolisis y compuestos de ascorbato para el tratamiento del cancer.Info
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Abstract
Composiciones que comprenden lisina y compuestos de ascorbato para el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares o estados patológicos relacionados con la degradación de la matriz extracelular, que incluyen pero no se limitan a enfermedades degenerativas, en particular ateroesclerosis, cáncer, enfermedades infecciosas u otras enfermedades inflamatorias, que comprende compuestos preferentes de lisina, prolina, ascorbato y sus derivados y análogos sintéticos y vitaminas, pro-vitaminas y oligoelementos.
Description
Uso de composiciones que comprenden inhibidores
de la fibrinolisis y compuestos de ascorbato para el tratamiento del
cáncer.
A partir de estudios de ovulación en mamíferos,
parece ser que la gonadotropinas, prostaglandinas y determinadas
otras sustancias estimulan la liberación de activador de
plasminógeno (PA) a partir de células del folículo embutidas en el
estroma del ovario (Strickland, S., et al., (1976) J. Biol.
Chem. 751:5694-5702) (Figura 1). PA estimula
entonces la activación extracelular de plasminógeno para dar
plasmina. Es conocido que plasmina activa la procolagenasa para dar
colagenasa, que luego se degrada en colágeno.
Un papel particular en la regulación de este
mecanismo ha sido propuesto para la lipoproteína (a)
(Lp(a)), una partícula similar a lipoproteína de baja
densidad que lleva una única glicoproteína, denominada apoproteína
(a) (apo(a)). Se ha propuesto que esta partícula participa
en la curación de heridas y en la reparación general de las células
(Brown, M., et al., (1987) Nature 330:
113-114). La secuencia de ADNc de apo(a)
muestra una notable homología con el plasminógeno, con múltiples
repeticiones de kringle 4, un kringle 5 y un dominio de proteasa.
La isoformas de apo(a) varían en el intervalo de 300 a 800
kDa y difieren principalmente en su número de estructuras kringle 4
determinado genéticamente (McLean, J.W., et al. (1987)
Nature 300:132-137). Mientras que
apo(a) no tiene ninguna actividad de proteasa similar a
plasmina (Eaton, D.L., et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 84:3224-3228) se ha demostrado la
actividad de proteasa de serina (Salonen, E., et al. (1989) EMBO J.
8:4035-4040).
A pesar de su carencia de homología funcional, la
fuerte similitud estructural con el plasminógeno es decisiva en la
comprensión del papel fisiológico y patológico de Lp(a). Al
igual que el plasminógeno, se ha demostrado que Lp(a) fija
lisina-sefarosa, fibrina inmovilizada y fibrinógeno,
y el receptor de plasminógeno en células endoteliales (Harpel, P.C.
et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
86:3847-3851;
Gonzalez-Gronow, M. et al. (1989)
Biochemistry 28:2374-2377 Miles, L. et
al. (1989) Nature 339:301-302 Hajjar,
K.A., et al. (1989) Nature
339:303-305). Además, se ha demostrado que
Lp(a) se une a otros componentes de la pared arterial tales
como fibronectina y glicosaminoglicanos. Sin embargo, se entiende
deficientemente la naturaleza precisa de estas uniones. Se
encuentra que los niveles en plasma de Lp(a) son elevados en
el caso del cáncer, aterosclerosis y otras enfermedades. A la
inversa, bajos niveles de ascorbato han sido asociados con elevadas
incidencias de estas enfermedades (Knox, E.A. (1973) Lancet, i.e.
1465-1467; Wright, L.C. et al. (1989) Int. J.
Cancer 43:241-244). Basado en ésta y en
otras observaciones, se sugirió que Lp(a) es un sustituto
del ascorbato (Rath, M. y L. Pauling (1990) Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 87:6204-6207).
La patente de EE.UU. nº 5.198.465, expedida a
Francesco S. Dioguardi recoge una composición basada en aminoácidos
y exenta de compuestos de prolina, útil para prevenir y tratar
deficiencias en la síntesis de colágeno.
La patente de EE.UU. nº 5.626.465, expedida a
Metagenics Inc. describe composiciones de ácido ascórbico que
proporcionan una actividad reforzada del sistema inmunitario
humano.
El documento WO 91/19488 se dirige a la reducción
de oclusiones de los vasos sanguíneos utilizando inhibidores de
ascorbato y lipoproteína (a).
La patente de EE.UU. nº 5.650.418, expedida a
Therapy 2000 se dirige a una composición terapéutica de sal de
lisina para el tratamiento y la prevención de enfermedades
cardiovasculares. Dicha composición incluye al menos un compuesto
de ascorbato, ácido nicotínico y al menos un compuesto de
lisina.
La patente europea EP 0 891 771 de Health Now,
Inc. reivindica composiciones que comprenden lisina y compuestos
de ascorbato, que están destinadas al tratamiento y la prevención
de enfermedades cardiovasculares.
Journal of Applied Nutrition, volumen 48, número
3, 1996 se ocupa de un programa de suplemento nutricional
constituido por vitaminas, aminoácidos, minerales y oligoelementos
para uso en la prevención de enfermedades cardiovasculares.
Existe la necesidad de una composición
terapéutica para reducir la degradación de la matriz extracelular,
particularmente debida a la proteolisis y, respectivamente,
fibrinolisis inducidas por plasmina e inducidas por radicales
libres. Sería de particular valor una composición que redujera
simultáneamente la degradación y reforzara la síntesis de colágeno,
el componente primario de la matriz extracelular y, con ello,
ayudara a prevenir la proliferación de enfermedades.
Se proporciona el uso de ascorbato, al menos un
inhibidor de la fibrinolisis y un vehículo farmacéutico para
preparar una composición farmacéutica para el tratamiento del
cáncer.
Se describe también el tratamiento de
enfermedades degenerativas que tienen sus orígenes en la
destrucción de la matriz extracelular, que comprende administrar
una composición terapéutica que comprende al menos un inhibidor de
la fibrinolisis en una cantidad suficiente para disminuir la
producción de colagenasa, mediada por plasmina y por radicales
libres, a un sujeto que necesita de un tratamiento de este tipo.
También se describe una composición que comprende un activador
adecuado para el refuerzo de la síntesis de colágeno.
La composición comprende ascorbato y,
opcionalmente, uno o más antioxidantes. El término antioxidante a
lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones pretende
excluir el ascorbato que, por sí mismo, es un potente
antioxidante.
También se describe una composición terapéutica
que comprende al menos un inhibidor de la fibrinolisis, un
activador de la síntesis del colágeno, ascorbato y, opcionalmente,
uno o más antioxidantes, en cantidades suficientes para disminuir
la producción de colagenasa mediada por plasmina y por radicales
libres.
Lo que antecede y otros aspectos de la invención
se comprenderán más fácilmente tras la consideración de los
siguientes dibujos y la descripción detallada de realizaciones de
la invención.
La Figura 1 es un diagrama de flujo de la
degradación tisular inducida por plasmina en condiciones
fisiológicas que conducen a la ovulación;
la Figura 2 es un diagrama de flujo de la
fisiología de la génesis de la degeneración de la matriz
extracelular como resultado de la proteolisis inducida por
radicales libres;
la Figura 3 es un diagrama de flujo que muestra
el papel fisiológico de apo(a) en la
co-regulación de la proteolisis inducida por
plasmina y por radicales libres; y
la Figura 4 es un diagrama de flujo del efecto
sinérgico del ascorbato e inhibidores de la fibrinolisis en la
terapia de la proteolisis inducida por plasmina y por radicales
libres.
La presente invención se refiere al uso de
métodos y composiciones que ralentizan o inhiben la degradación de
la matriz extracelular, demostrando con ello ser útiles para el
tratamiento del cáncer, enfermedades degenerativas, infecciones u
otras enfermedades inflamatorias o estados patológicos relacionados
con la degradación de la matriz extracelular. Parece ser que un
cierto número de enfermedades surgen o resultan agravadas como
resultado de la degradación de la matriz extracelular. El cáncer,
por ejemplo, se convierte en la mayor amenaza de la vida después de
haberse metastasizado un tumor individual, es decir después de que
células individuales se hayan desprendido de la matriz extracelular
y hayan sido transportadas fuera hacia otras partes del cuerpo en
las que pueden proliferar. Junto al cáncer, otras enfermedades
degenerativas tales como una aterosclerosis avanzada, tienen
mecanismos similares mediante los cuales prolifera la enfermedad.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "enfermedades
degenerativas ligadas a colagenasa" incluye enfermedades
degenerativas, enfermedades neoplásticas, infecciones u otras
enfermedades inflamatorias o estados patológicos relacionados con la
degradación de la matriz extracelular. Tal como se muestra en la
Figura 2, dos mecanismos patológicos básicos son la proteolisis
inducida por plasmina y la proteolisis inducida por radicales libres
que pueden actuar bien sinérgicamente en la progresión fulminante de
la enfermedad. Particularmente, en el caso del cáncer, el
tratamiento ha sido enfocado para eliminar o exterminar tumores, y
se ha otorgado poca atención a inhibir la proliferación o métodos de
hallazgo de la represión de tumores, que no sean la cirugía. Esta
represión se puede conseguir mediante sustancias que interfieren
con o bloquean a estos mecanismos patológicos, tales como
inhibidores de la fibrinolisis. En unos pocos casos, se ha
administrado ácido tranexámico en un intento para detener la
proliferación del cáncer, con resultados no concluyentes (Marcus,
G. (1984) Sem. Thromb. Hemost 10:61-70).
La presente invención se basa en parte en el
descubrimiento que la proteolisis inducida por plasmina es una
característica fisiológica fundamental en seres humanos responsable
de la regulación de muchos procesos patológicos diferentes y
aparentemente no relacionados. En particular, células cancerígenas y
tejidos normales similares dentro del cuerpo segregan PA que activa
plasmina y, con ello, da como resultado la degradación de colágeno,
en que una degeneración de la matriz extracelular es beneficiosa
para el tejido segregante. Por ejemplo, el estroma del folículo del
ovario humano debe degenerarse con el fin de liberar el óvulo al
tracto reproductor. Células del folículo segregan PA que activa
plasminógeno para formar plasmina. La plasmina fomenta la colagenasa
que, a continuación, proteoliza la matriz extracelular del estroma
permitiendo que se expanda el folículo, se rompa y descargue el
óvulo. Muchas células cancerígenas producen también grandes
cantidades de PA que luego actúa dentro de la misma vía fisiológica,
conduciendo en última instancia a la degeneración de colágeno y de
la matriz extracelular. Excepto en este caso, la degeneración tiene
el efecto perjudicial de permitir que se liberen células
individuales dentro de un tumor, de modo que éstas pueden ser
transportadas a partes distantes del cuerpo Parece ser que la
metástasis en todos los cánceres depende en gran medida de la
degradación de la matriz extracelular. Tal como se recoge con mayor
detalle en la solicitud de patente de EE.UU. nº de Serie 07/533.129,
se ha descubierto también que determinadas sustancias compiten con
el plasminógeno y Lp(a) en cuanto a sitios de unión sobre las
células endoteliales de las paredes de los vasos sanguíneos. Se ha
descubierto ahora que estas sustancias, previamente denominadas
inhibidores de unión a Lp(a) y denominadas en esta memoria
inhibidores de la fibrinolisis, son antagonistas a la plasmina en su
conversión de procolagenasa en colagenasa. Así, se describe que la
administración de estos inhibidores de la fibrinolisis,
especialmente en combinación con ascorbato que fomenta la síntesis
de colágeno, pueden prevenir o al menos retardar la degradación de
la matriz extracelular debida a una activación incrementada de
plasmina.
La expresión inhibidor de la fibrinolisis a lo
largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones pretende
incluir todas la sustancias que actúan como un antagonista para la
actividad proteolítica inducida por plasmina, en particular la
producción de colagenasa inducida por fibrinolisis. Algunos de estos
compuestos, a dosis elevadas, se encuentran en uso clínico para el
tratamiento de estados hiperfibrinolíticos.
En la iniciación y propagación de la mayoría de
los estados patológicos, los macrófagos activados juegan un
importante papel. Cuando se activan, estas células segregan una
diversidad de productos, incluidas enzimas tales como
procolagenasas. Además de ello, tal como se muestra en la Figura 2,
estas células segregan compuestos intermedios de oxígeno reactivo
tales como superóxido, peróxido de hidrógeno y un radical hidroxilo,
denominados aquí en lo que sigue "radicales libres". Nathan, C.
(1987) J. Clin., Invest. 79:319-326. Así,
otro mecanismo de la proliferación de la enfermedad viene mediado
por radicales libres de peroxilo. Estos radicales oxidantes pueden
generarse por parte de macrófagos activados y otras células,
particularmente en condiciones patológicas. De manera similar a la
proteolisis inducida por plasmina, los radicales libres inducen la
degradación de la matriz extracelular y, con ello, fomentan la
progresión de la enfermedad. Se sabe que los radicales libres
inducen la proteolisis de varias maneras, siendo una importante la
activación de procolagenasa en colagenasa. El ascorbato es un
potente antioxidante y, así, es un agente terapéutico importante
para limitar la proteolisis por radicales libres. Tal como se
muestra en la Figura 4, los efectos beneficiosos del ascorbato
sugieren que el ascorbato, en combinación con estos inhibidores de
la fibrinolisis, tiene un efecto sinérgico e inhibe la proteolisis
inducida por plasmina así como la proteolisis inducida por radicales
libres. El ascorbato fomenta la producción de colágeno (Murad, et
al. 1981 Proc. Natl. Acad. Sci. USA
78:2879-2882), y estimula también la
producción de linfocitos que pueden ser de utilidad para combatir
células cancerígenas ya formadas (Yonemoto, et al. 1976 Proc.
Amer. Assoc. Canc. Res. 17:288).
Los inhibidores de la fibrinolisis inhiben la
disolución de coágulos sanguíneos, teniendo así un efecto
procoagulante. Hasta la fecha, estas propiedades han limitado o
evitado el uso de estos agentes en el tratamiento del cáncer y otras
enfermedades, ya que se sabe que los neoplasmas se asocian
frecuentemente con complicaciones tromboembólicas. Se sabe que el
ascorbato tiene propiedades anticoagulantes al estimular, por
ejemplo, prostaciclina e inhibir la formación de tromboxano. Así, el
aspecto de la invención en el que inhibidores de la fibrinolisis se
combinan con ascorbato aumentarla grandemente el uso de está terapia
al eliminar efectos secundarios indeseados de una monoterapia. La
presente invención proporciona métodos y composiciones tanto para el
tratamiento como para la prevención de enfermedades asociadas con la
degradación de la matriz extracelular. Cada una de estas
realizaciones se comenta, a su vez, a continuación.
La presente invención proporciona un método y una
composición para el tratamiento y la prevención de enfermedades
degenerativas ligadas a colágeno tales como cáncer y muchas otras,
al administrar a un sujeto una cantidad eficaz de al menos un
inhibidor de la fibrinolisis que inhibe la conversión de
procolagenasa en colagenasa mediada por plasmina y por radicales
libres. De este modo, se reduce o elimina la destrucción de la
matriz extracelular que está constituida predominantemente por
colágeno. Inhibidores de la fibrinolisis preferidos incluyen, pero
no se limitan a ácido \epsilon-aminocaproico
(EACA), lisina, ácido tranexámico (ácido
4-aminometilciclohexanocarboxílico) ácido
p-aminometilbenzoico (PAMBA), ácido
p-bencilamina-sulfúrico, éster
metílico de
\alpha-N-acetil-lisina,
ácido
cis/trans-4-aminometilciclohexanocarboxílico-(1)
(AMCHA), ácido
trans-4-aminometilciclohexanocarboxílico
(AMCA) y ácido
4-aminometilbiciclo-2,2,2-octanocarboxílico
(AMBOCA). También se puede utilizar una cantidad eficaz de un
inhibidor de la fibronilisis o una mezcla de uno o más inhibidores
de la fibrinolisis. Así, mediante la combinación de dos o más
inhibidores de la fibrinolisis, se podría aumentar potencialmente el
efecto terapéutico, al tiempo que se disminuyera la toxicidad, dado
que las sustancias fibrinolíticas pueden tener diferentes vías
catabólicas. Además, el presente método y composición pueden incluir
ascorbato en combinación con los inhibidores de la fibrinolisis. Tal
como se utiliza en esta memoria, el término "ascorbato" incluye
cualquier sal de ascorbato farmacéuticamente aceptable, incluido
ascorbato de sodio, así como el propio ácido ascórbico. También se
pueden co-administrar otras sustancias utilizadas en
el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, incluidos
antioxidantes tales tocoferol, caroteno, selenio,
N-acetilcisteína, probucol y sustancias
relacionadas; vitaminas; provitaminas; y oligoelementos. Aunque el
ascorbato se puede utilizar solo debido a sus efectos estimulantes
sobre la síntesis del colágeno, se prefiere, cuando se trata una
enfermedad degenerativa pre-existente, combinar el
ascorbato con al menos uno de cada uno de los inhibidores de la
fibrinolisis y antioxidantes en las dosificaciones (por kilogramo de
peso corporal por día (kg/pc/d)) proporcionadas en la Tabla 2. Debe
señalarse que la Tabla 2 proporciona intervalos de concentración
diferentes de cada constituyente, dependiendo de si la composición
se ha de administrar por vía oral o parenteral. La varianza en las
dosificaciones refleja la variación en la gravedad de la enfermedad.
Se reconocerá, por lo tanto, que si el sujeto ha sido diagnosticado
de etapas avanzadas de una enfermedad degenerativa particular, se
podrían utilizar dosificaciones en el extremo más alto de este
intervalo. Sin embargo, si se desea la prevención de la degradación
de colágeno antes del brote de los síntomas graves, se pueden
utilizar dosificaciones en el extremo más bajo de este
intervalo.
intervalo.
Como alternativa, se puede emplear una
composición farmacéutica idéntica a la que se acaba de describir,
pero omitiendo el ascorbato. En los casos en los que el ascorbato y
los inhibidores de la fibrinolisis se utilizan en la misma
composición, éstos se pueden simplemente mezclar o se pueden
combinar químicamente utilizando métodos de síntesis bien conocidos
en la técnica tales como compuestos en los que el ascorbato y el
inhibidor están unidos de manera covalente, o forman sales unidas
iónicamente. Por ejemplo, el ascorbato se puede unir covalentemente
a lisina, otros aminoácidos o ácido
\epsilon-aminocaproico mediante enlaces éster.
Ejemplos de este tipo son \epsilon-aminocaproato
de ascorbilo o ácido
ascorbil-aminometilciclohexanocarboxílico. En esta
forma, el resto ascorbato puede ser particularmente eficaz también
para prevenir una indeseable peroxidación de lípidos.
Ascorbato e inhibidores de la fibrinolisis solos
o en cualquier combinación se pueden utilizar junto con otros
agentes utilizados en el tratamiento quimioterapéutico del cáncer.
Estos agentes incluyen, pero no se limitan a compuestos de los
grupos de derivados de antibióticos,
anti-estrógenos, antimetabólicos, hormonas, agentes
citotóxicos, derivados de nitrógeno-mostaza o
esteroides y combinaciones de éstos. En el caso de la administración
por vía oral, se puede emplear un vehículo farmacéuticamente
aceptable o inerte de otro modo. Así, cuando se administra por vía
oral, los ingredientes activos se pueden administrar en forma de
comprimido. El comprimido puede contener un aglutinante tal como
tragacanto, almidón de maíz o gelatina; un agente desintegrante tal
como ácido algínico y/o un lubricante tal como estearato de
magnesio. Si se desea la administración en forma líquida, se pueden
utilizar agentes edulcorantes y/o saboreantes. Si la administración
es por inyección parenteral, como vehículo farmacéuticamente
aceptable se puede utilizar una solución salina isotónica, una
solución tamponada con fosfato o similar.
Además, en la prevención y el tratamiento de los
estados patológicos descritos en esta patente se pueden utilizar el
aminoácido prolina, sales de prolina o análogos de prolina
sintéticos.
Además de su papel como un inhibidor de unión a
LP(a), la prolina también se requiere como un componente
aminoácido para la síntesis de proteínas. El colágeno y otras
proteínas de la matriz extracelular son particularmente ricos en
restos lisina y prolina que constituyen aproximadamente el 25% de la
masa total de colágeno.
Mientras que la prolina - en oposición a la
lisina - se puede sintetizar en el cuerpo, la tasa de síntesis este
aminoácido es sub-óptima, especialmente en enfermedades crónicas. En
estos estados patológicos, en los que existe un exceso de la
degradación de colágeno que perdura a lo largo de meses o incluso
años de la síntesis de colágeno y otras moléculas de la matriz
extracelular, una disponibilidad suficiente de prolina se convierte
en un factor crítico, determinando una producción óptima de nuevo
colágeno y, con ello, conteniendo el progreso de las
enfermedades.
Por lo tanto, es esencial que en el cuerpo esté
disponible una cantidad adecuada de prolina, sales de prolina y
análogos de prolina.
La conveniencia de utilizar inhibidores de la
fibrinolisis para tratar cáncer, angiohematoma u otras enfermedades
de este tipo dependerá en cierta medida de la salud general del
sujeto, en particular en lo que se refiere a condiciones
hiperfibrinolíticas. La mayoría de los inhibidores de la
fibrinolisis (exceptuada la lisina) se utilizan también clínicamente
para tratar estados de este tipo. Como resultado, antes y durante el
tratamiento se recomienda la vigilancia del sistema de coagulación y
fibrinolítico del sujeto. Sin embargo, se debería señalar que son
improbables complicaciones hemostáticas, ya que estos inhibidores de
la fibrinolisis son inhibidores generales de proteasa que también
han demostrado inhibir la coagulación. Aoki, N. et al. (1978)
Blood 52:1-12. La administración a largo
plazo de inhibidores de la fibrinolisis requerirá formulaciones en
las que las dosificaciones de los inhibidores de la fibrinolisis se
encuentran en los intervalos inferiores de las dosificaciones dadas
en la Tabla 2. Tal como se ha mencionado antes, se sabe que el
ascorbato estimula la síntesis de prostaglandina y prostaciclina y
disminuye los niveles de tromboxano, ejerciendo así un efecto
anti-agregatorio. Estas propiedades pueden ser
particularmente deseables en combinación con el uso de inhibidores
fibrinolíticos para contrarrestar efectos secundarios coagulantes
potenciales.
El ascorbato y los inhibidores de la fibrinolisis
descritos anteriormente se pueden administrar por separado Se puede
lograr una optimización adicional del efecto terapéutico utilizando
una composición de liberación en el tiempo para conseguir
concentraciones de suero relativamente constantes del agente a lo
largo del tiempo.
| Administración oral | Administración parenteral | |
| \underline{Ascorbato:} | 5-500 mg/kg pc/d | 25-2500 mg/kg |
| EACA | 1-1500 mg/kg pc/d | igual |
| ácido tranexámico | 1-500 mg/kg pc/d | igual |
| ácido para-amino-metilbenzoico | 1-500 mg/kg pc/d | igual |
| lisina | 1-1500 mg/kg pc/d | igual |
| prolina | 1-1500 mg/kg pc/d | igual |
| \underline{Antioxidantes:} | ||
| tocoferol | 0,1-500 IU/kg pc/d | igual |
| caroteno | 0,1-10.000 IU/kg pc/d | igual |
| N-acetil-cisteína | 0,1-5000 mg/kg pc/d | igual |
Haciendo referencia a la Figura 3, otros aspecto
de la invención es el descubrimiento que Lp(a) es un
co-regulador de la proteolisis inducida por plasmina
críticamente implicada en la transformación y reparación de tejidos.
Debido a su homología a plasminógeno y plasmina, es un inhibidor
fisiológico competitivo de la proteolisis inducida por plasmina.
Además de ello, la apoproteína (a) tiene más de 100 enlaces
disulfuro y, por lo tanto, actúa como un antioxidante al igual que
otras proteína-tioles.
Todas las publicaciones y solicitudes de patente
citadas en esta memoria descriptiva se incorporan en ella como
referencia como si cada publicación o solicitud de patente
individual estuvieran especifica e individualmente patente
individual estuvieran especifica e individualmente indicadas a ser
incorporadas como referencia. Es ahora evidente que las
composiciones y los métodos terapéuticos de la presente invención
para la prevención y el tratamiento de estados patológicos
relacionados con la degeneración de la matriz extracelular muestran
acusadas mejoras frente a métodos conocidos, y ha de entenderse que
a pesar de que se han descrito, ilustrado y reseñado anteriormente
determinadas realizaciones preferidas, son posibles otras
realizaciones sin apartarse de las que constituyen la invención
descrita en esta memoria. Por lo tanto, se pretende que la invención
quede definida por las reivindicaciones que siguen así como sus
equivalentes.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ A = proteolisis inducida por plasmina durante la ovulación;\cr
\+\cr \+ H = hormonas;\cr \+\cr \+ CF = célula del folículo;\cr
\+\cr \+ P = plasmina;\cr \+\cr \+ PL = plasminógeno;\cr \+\cr \+
PC = pro-colagenasa;\cr \+\cr \+ CL =
colagenasa;\cr \+\cr \+ C = colágeno;\cr \+\cr \+ DE = degradación
del estroma del ovario;\cr \+\cr \+ OV = ovulación;\cr \+\cr \+ B
= vías de la proliferación de la enfermedad: degradación de la
matriz extracelular inducida por plasmina y por\cr \+ radicales
libres;\cr \+\cr \+ MA = macrófago activado, célula cancerígena,
célula transformada viralmente;\cr \+\cr \+ D = degradación;\cr
\+\cr \+ F = funciones de la apoproteína (a) en la represión de la
enfermedad;\cr \+\cr \+ SU = sustitutos;\cr \+\cr \+ G =
sinergismo terapéutico de ascorbato e inhibidores de proteasa en la
represión de la enfermedad;\cr \+\cr \+ AS = ascorbato;\cr \+\cr
\+ LI =
lisina\cr}
Claims (6)
1. Uso de ascorbato, al menos un inhibidor de la
fibrinolisis seleccionado del grupo que consiste en ácido
\varepsilon-aminocaproico, ácido tranexámico,
ácido p-aminometilbenzoico, ácido
p-bencil-aminosulfúrico, éster
metílico de
\alpha-N-acetil-lisina,
ácido
cis-trans-4-aminometilciclohexanocarboxílico-(1),
ácido
trans-4-aminometilciclohexanocarboxílico
y ácido
4-aminometil-biciclo-2,2,2-octanocarboxílico
y un vehículo farmacéuticamente aceptable, parea la preparación de
una composición farmacéutica para tratar el cáncer.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho
ascorbato se selecciona del grupo que consiste en sales ascorbato
farmacéuticamente aceptables, ácido ascórbico y sus mezclas.
3. la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha
composición comprende, además, al menos un miembro seleccionado del
grupo de prolina o sales farmacéuticamente aceptadas de la misma o
análogos de prolina sintéticos.
4. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 que comprende, además, al menos un
antioxidante.
5. El uso de la reivindicación 4, en el que dicho
antioxidante se selecciona del grupo que consiste en tocoferol,
caroteno, selenio, N-acetilcisteína, probucol y sus
mezclas.
6. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que dicha composición comprende,
además, ingredientes activos para la prevención y el tratamiento de
enfermedades degenerativas ligadas a colágeno, seleccionados del
grupo que consiste en vitaminas, pro-vitaminas y
oligoelementos.
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2001
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