PT92862A - Processo para a preparacao de nucleosidos de purina bem como de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos - Google Patents
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Classifications
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Description
invenção de BOEHRINGER MANNHEIM GMBH, alemã, industrial e comercial, com sede em 6800 Mannheim 31, República Federal Alemã, (inventores: Dr. rer.nat. Alfred Mertens, Dr. rer.nat. Harald Zilch, Dr. rer.nat. Bernhard Kõnig e Dr. rer. nat. Edith Koch, residentes na Ale manha Ocidental), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NUCLEÕSIDOS DE PURINA BEM COMO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE CONTÊM ESTES COMPOSTOS".
DESCRIÇÃO A invenção refere-se a nucleõsidos de 2', 31-didesoxi-21, 31-didesidropurina substituídos, a processos para a sua preparação, bem como a medicamentos que contêm estes compostos.
O objectivo da presente invenção são nucleõsidos e nucleótidos de fórmula geral I N. 1
na qual significa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, R2 significa um átomo de halogénio; um grupo alquilo-C^-Cg; um grupo alcenilo-C2~Cg; um grupo alcooxilo-C^-Cg; um grupo ci-cloalquil-C^-Cg-alcooxilo-C^-Cg; um grupo cicloalcooxilo-C^--Cg; um grupo cicloalquiltio-Cg-Cg; um grupo alquiltio-C^-Cg ou significa um grupo amino R^RgN-, em que um dos grupos R^ ou Rg pode significar um átomo de hidrogénio, ou então R^ e Rg podem ser iguais ou diferentes e significam, independente mente um do outro, um grupo alquilo-C^-Cg, um grupo alcenilo -C2~Cg, um grupo alcooxilo-C^-Cg, um grupo hidroxialquilo--CrC6, um grupo cicloalquilo-Cg-Cg, um grupo cicloalquil--Cg-Cg-alquilo-C^-Cg, um grupo cicloalcenil-Cg-Cg-alquilo--crc6, um grupo alcooxi-C^-Cg-alquilo-C^-Cg, um grupo dial-cooxi-C^-Cg-alquilo-C^-Cg, um grupo alcooxi-C^-Cg-carbonil--alquilo-C-^-Cg, um grupo arilo, um grupo aril-alquilo-C^-Cg, ou um grupo heteroaril-alquilo-C^-Cg; ou significa um grupo arilo, Ar-alquilo-C^-Cg, ariloxi, Ar-alco oxilo-C^-Cg, ariltio, Ar-alquiltio-C^-Cg, ou heteroariltio; e as componentes "arilo" e "heteroarilo" em todos os casos acima mencionados dos grupos contendo aril- ou heteroaril-, podem estas mono- ou poli-substituídos por grupos hidroxilo, alquilo-C^-Cg, alcooxilo-C^-Cg, amino ou halogénio; ou significa um anel heterocíclico saturado, insaturado ou aromático, com um átomo de oxigénio e/ou um átomo de enxofre e/ou um ou dois átomos de azoto e 3-7 átomos de carbono, podendo estes anéis estar substituídos por um ou mais grupos hidroxilo, alquilo-C^_Cg, halogénio ou cicloalquiltio-Cg-Cg; 2 ί
significa hidrogénio ou o grupo amino, e R^ significa hidrogénio ou um grupo alquil-C^-Cg-carbonilo ou um grupo mono-, di- ou tri-fosfato, bem como as respectivas formas opticamente activas, tautómeros ou os sais fisiologicamente assimiláveis de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos, bem como processos para a sua preparação e composições farmacêuticas contendo estes compostos.
Um vez que os compostos de formula geral I contêm átomos de carbono assimétricos, constituem também objec tivo da invenção as formas opticamente activas e as misturas ra-cémicas destes compostos.
Os compostos da presente invenção apresentam valiosas propriedades farmacológicas. São particularmente adequados para a terapia e a profilaxia de infecções causadas por vírus de DNA como por exemplo o vírus Herpes-Simplex o vírus Citomegalie, o vírus Papilloma, o vírus Varicella-Zoster ou o ví rus Epstein-Barr, ou por vírus de RNA como o vírus Toga, ou em especial por retrovírus como os onco-vírus HTLV-I e II, bem como pelos lentivírus Visna e pelos vírus da imunodificiencia humana HIV-1 e 2.
Os compostos de fórmula I revelam-se par ticularmente apropriados para o tratamento das manifestações clí nicas das infecções por HIV retrovirais em seres humanos, como a linfadenopatia persistente generalizada (PGL), o estado avançado do complexo relacionado com o SIDA (ARC) e o espectro clínico completo do SIDA.
Descobriu-se então surpreendentemente que os compostos de fórmula geral I inibem a multiplicação de ví rus de DNA ou de RNA na fase de transcripção de DNA ou de RNA es^ pecífica do vírus. As substâncias podem actuar sobre a multiplicação dos retrovírus em especial através da inibição do enzima transcriptase reversa (vide Proc. Natl. Acad. Sei. USA, £3, 1911, 1986 ou Nature, 325, 773, 1987).
De interesse terapêutico especial é o efeito inibitório sobre o vírus HIV, o causador da doença da imu nodeficiência, SIDA. Para o tratamento do SIDA administra-se hoje em dia aos pacientes apenas S^azido-S^desoxitimidina (regijs to de patente alemão DE-A-3,608,606). Contudo, os efeitos secun- 3
dãrios tóxicos da 3'-azido-3'-desoxitimidina sobre a medula óssea em cerca de 50% dos doentes tratados, tornam necessário o recurso a transfusões de sangue. Os compostos de fórmula geral I não têm estas desvantagens, têm um efeito antiviral sem serem citotóxicos em doses farmacologicamente relevantes.
Os compostos da presente invenção e as suas composições farmacêuticas podem aplicar-se também em combinação com outros medicamentos para o tratamento e profilaxia das infecções acima mencionadas. Exemplos destes outros medicamentos abrangem medicamentos aplicáveis para a profilaxia e tratamento de infecções por HIV ou de doenças que as acompanham, como 3’-azL do-3'-desoxitimidina; 2',3'-didesoxinucleósidos como por exemplo 2',3'-didesoxicitidina; 2',3'-didesoxiadenosina e 2',31-didesoxi inosina; nucleósidos acíclicos (por exemplo acilovir); interfe-rões como por exemplo interferão A; inibidores de secreção renal como por exemplo probemicida; inibidores de transporte de nucle-õxidos como por exemplo dipiramidol; e. ainda imunomoduladores co mo por exemplo interleucina II ou factores de estimulação como por exemplo o factor da colónia de granulõcitos-macrofagos. Os compostos da presente invenção e o outro medicamento adicional podem administrar-se isoladamente, simultaneamente numa única ou em duas formulações separadas, ou a intervalos regulares, de modo a obter-se um efeito sinergético.
Alguns compostos de fórmula geral I, que não são abrangidos pela presente invenção, são já conhecidos como medicamentos. Conhecem-se assim, da EP-A-0,286,425 9- f-D-2·, 3'-didesoxiribofuranósidos de purina, que são utilizados para o tratamento de infecções por HIV. Mitsuya et al. (Proc. Natl.
Acad. Sei. USA, j[2, 7096, 1985) e DeClercq et al. (Biochem. Pharni 37, 1317, 1988) descrevem também 9-^-D-2',3'-didesoxi-2',3'-dide sidroribofuranósidos derivados da adenina, da 2,6-diaminopurina e da 7-desazaadenina, com um efeito positivo contra ò vírus HIV in vitro. Conhece-se já também da literatura o composto 6-metil-amino-21,31-didesoxi-21,31-didesidro-9-^-ribofuranosilpurina (Biochem. Pharm., 3_7, 3543, 1988) com um efeito semelhante. En-contram-se ainda descritos, na EP-A-0,286,028, outros nucleósi-. dos de desazapurina, para a sequenciação de ácidos nucleicos e 1 como agentes antivirais. 4
Referem-se como exemplo os seguintes com postos de fórmula geral I, na qual R^ significa hidrogénio ou o grupo amino, R2 significa halogénio (p. ex. cloro); alcooxilo-C^-Cg (p. ex. propiloxi ou isopropiloxi), que pode estar substituído por cicloalquilo-C^-Cg (p. ex. ciclopropilmetoxi); cicloalquilo-xi-Cg-Cg (p. ex. ciclobutiloxi ou ciclopentiloxi); ariloxi (p. ex. feniloxi, arilalquilo (p. ex. benzilo) ou arilalqui-loxi (p. ex. benziloxi), cujos grupos arilo podem estar subs tituídos por hidroxilo, alquilo-C^-Cg (p. ex. metilo) ou halogénio; cicloalquiltio-Cg-Cg; alquiltio-C^-Cg; ariltio (p. ex. feniltio) ou arilalquiltio (p. ex. benziltio), cujos gru pos arilo podem estar substituídos por hidroxilo, alquilo--Ci-C6 (p. ex. metilo) ou halogénio, ou R2 significa um anel heterocíclico saturado, insaturado ou aromático com um átomo de oxigénio e/ou um átomo de enxofre e/ /ou um ou dois átomos de azoto e Cg-C^ átomos de carbono (p. ex. piperidino, pirrolidino ou furilo), e que pode estar substituído no anel por um ou mais grupos hidroxilo, alquilo -Ci-C6 (p. ex. metilo), halogénio, cicloalquiltio-Cg-Cg ou arilalquiltio (p. ex. benziltio), que pode eventualmente estar substituído no anel arilo por hidroxilo, alquilo-C^-Cg (p. ex. metilo) ou halogénio, ou R2 significa um grupo imidazoliltio em que o grupo imidazole po de estar substituído por alquilo-C-^-Cg e/ou por nitro no car bono, ou R2 significa um grupo amino, mono- ou di-substituído por alqui-lo-C^-Cg (p. ex. metilo, etilo ou isobutilo), alcooxilo-C^--Cg (p. ex. metoxi), hidroxi-alquilo-C^-Cg (p. ex. hidroxi-etilo) e/ou cicloalquilo-Cg-Cg (p. ex. ciclopropilo ou ciclo pentilo; arilo (p. ex. fenilo) ou arilalquilo (p. ex. benzilo) , cujos grupos arilo podem estar substituídos por hidroxi^ lo, alquilo-C^-Cg (p. ex. metilo) ou halogénio; ou alilo, que pode estar substituído por um ou mais grupos alquilo-C^--Cg (p. ex. dimetilalilo) ou alcooxilo-C^-Cg (p. ex. metoxi-alilo); , Rg significa de preferência um átomo de hidrogénio. 1 As componentes "alquilo" anteriormente 5 i \
mencionadas nas várias definições podem ser de cadeia linear ou ramificadas e conter de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4, como por exemplo os grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, isobutilo ou ter-butilo. Neste âmbito referem-se como exemplo para R2 os seguintes grupos: metilo, metoxi, etoxi, metiu tio, dimetilamino, alilamino, gama, gama-dimetilalilamino, hidro xilo, metilamino, hidroxipropilamino, ter-butilamino, isopropil-amino, isobutilamino ou etoxicarbonilmetilamino.
As componentes cicloalquilo dos grupos cicloalquilo, cicloalcooxilo, cicloalquiltio ou cicloalcenilo po dem conter de 3 a 8 átomos de carbono, de preferência 3 a 6, como por exemplo os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo. Neste âmbito referem-se como exemplo os seguintes grupos: ciclopropilmetilamino ou ciclopentilmetilamino.
Na definição de R2 o grupo amino pode es tar mono- ou di-substituído, de preferência contudo mono-substi-tuído por alquilo-C2-Cg, alcenilo-C2~Cg, alcooxilo, hidroxialqui lo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, alco-oxialquilo, dialcooxialquilo, alcooxicarbonilalquilo, arilalqui-lo, ou heteroarilalquilo, em que as partes alquilo dos grupos mencionados podem conter de 1 a 6 átomos de carbono, de preferên cia 1 a 4.
Para o grupo R^R^N- referem-se de preferência os grupos em que R^ e Rg significam simultâneamente um grupo alquilo-C^-Cg, ou R,. representa um átomo de hidrogénio e Rg um grupo alquilo-C2“Cg, alcooxilo-C^-Cg, alcenilo-C2-Cg, hi-droxilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, alcooxialquilo, dialcooxialquilo, alcooxicarbonilalquilo, arilal^ quilo ou heteroarilalquilo, como p. ex. um grupo furanilmetilo, tienilmetilo ou piridilmetilo.
Como arilo devem entender-se grupos aromáticos com 6-14 átomos de carbono, como p. ex. fenilo ou naftilo.
Por componente "heteroarilo" em todos os grupos contendo heteroarilo acima mencionados, entendem-se os grupos heteroaromãticos com um ou dois átomos de azoto e um anel de 5 a 7 átomos, como por exemplo piridinilo, pirimidinilo, fura nilo ou tienilo. 6 ϊι?
J
Os anéis heterocíclicos saturados ou in saturados com um átomo de oxigénio e/ou um átomo de enxofre e/ou um ou dois átomos de azoto, são por exemplo os anéis de morfoli-na, piperidina ou piperazina.
No caso de os anéis arilo, heteroarilo ou heterocíclicos anteriormente definidos estarem substituídos podem está-lo uma vez, duas vezes ou tris vezes, de preferência contudo uma vez. Como substituintes para as partes arilo ou hete roarilo referem-se os grupos hidroxilo, alquilo-C^-Cg, alcooxilo -Ci-C6 ou haloginio.
Como haloginio entende-se fluor, cloro ou bromo, de preferência aliás cloro.
No caso de os grupos anteriormente mencionados terem um grupo alquilo como ponte de ligação, como por exemplo no caso dos grupos cicloalquil-"alquilo", alcooxi-"alqui lo", alcooxicarbonil-"alquilo", aril-"alquilo" ou heteroaril-"al_ quilo", esse grupo "alquilo" i de preferência um grupo alquilo--C1-C3, em especial o grupo metileno. Neste contexto referem-se por exemplo os grupos fenilmetilo (benzilo), ciclopropilmetilami no, tienilmetilo ou piridilmetilo.
No caso de os componentes alquilo conte rem substituintes adicionais, como por exemplo no caso dos grupos hidroxialquilo-C^-Cg, cicloalquil-alcooxilo-C^-Cg, cicloal-quil-alquilo-C^-Cg, etc., estes substituintes (nos exemplos ante riores os grupos hidroxilo e cicloalquilo) podem encontrar-se em qualquer posição do componente alquilo, isto é nas posições 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Frequentemente encontram-se contudo na posição terminal do respectivo grupo alquilo.
No caso em que R2 representa um anel he terocíclico este pode estar ligado ao sistema purínico através de um heteroátomo ou de um átomo de carbono. 0 grupo imidazole pode assim estar, por exemplo, ligado através de um átomo de azo to ou de um átomo de carbono, por exemplo na posição 1, 2 ou 4, â posição 6 do anel de purina.
No âmbito da presente invenção referem--se por exemplo os substituintes seguintes como preferenciais: um átomo de hidrogénio ou o grupo amino, R2 um grupo alcooxilo-C^-C4, alquiltio-C^-C^, um grupo amino mo 7 ί\
no-substituído por um grupo alquilo-C^-C^, alcenilo-^-Cg, hidroxialquilo-C^-C^, cicloalquilo-Cg-Cg, cicloalquil-C^-Cg--alquilo-C^-C^, alcooxi-C^-C^-carbonil-alquilo-C^-C^, arilo, aril-alquilo-C^-C^, ou heteroaril-alquilo-C-^-C^; um grupo amino di-substituído por grupos alquilo-C1~C4; ou um anel he terocíclico de cinco ou seis membros com um átomo de azoto e de oxigénio; como por exemplo o grupo etoxi, metiltio, metijL amino, n-propilamino, isopropilamino, isobutilamino, ter-bu-tilamino, alquilamino-C2-Cg, 2-hidroxipropilamino, ciclopro-pilamino, ciclopentilamino, ciclopropilmetilamino, ciclopen-tilmetilamino, etoxicarbonilmetilamino, fenilamino, benzil-amino, feniletilamino, l-fenil-2-propilamino, em que os componentes fenilo podem estar substituídos por metilo, metoxi ou cloro, ou o grupo tienilmetilamino, piridilmetilamino, fu rilmetilamino ou morfolino, um átomo de hidrogénio, um átomo de hidrogénio, um grupo mono-, di- ou tri-fosfato ou um grupo acetilo.
Como sais possíveis dos compostos de fórmula geral I interessam principalmente os sais alcalinos, al-calinoterrosos e de amónio dos grupos fosfato. Como sais alcalinos preferem-se os de lítio, sódio e potássio. Como sais alcali-noterrosos referem-se em especial os de magnésio e de cálcio. Co mo sais de amónio entendem-se os sais de acordo com a invenção que contêm o ião amónio substituído por até quatro grupos alquilo com 1-4 átomos de carbono e/ou arilalquilo. Os substituintes do ião amónio podem ser iguais ou diferentes.
Os compostos de fórmula geral I podem conter grupos básicos, em especial grupos amino, que com ácidos apropriados se podem transformar em sais de adição de ácido. Como ácidos para tal fim referem-se por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumári co, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido lact_i co, ácido maleico ou ácido metanosulfónico.
Os compostos de fórmula geral I são com postos novos. Podem preparar-se por analogia a compostos relacio nados conhecidos (Robins, Hansske THL 25, 367, 1984 e literatura aí citada). Revelou-se como particularmente conveniente para 8 Λ
a preparação dos compostos de fórmula geral I um processo em que se faz reagir um composto de fórmula geral II
(II) ,
na qual
Rl' R2 e R3 Possuem os significados anteriormente mencionados, com um composto de fórmula geral III 0
(III)/ na qual
X significa halogénio, como fluor, bromo ou iodo, obtendo-se uma mistura dos isõmeros IV a, b e V a, b R„
(IV a,b) (V a,b) 9
a significa = H
nos quais R^, R2, R^, R^ e X possuem os significados anteriores, e em seguida se reduz a mistura dos isómeros IV a, b e V a,b com um agente redutor, como por exemplo o par zinco/cobre ou com reduto res semelhantes, obtendo-se o composto de fórmula geral I a partir do produto bruto obtido, após remoção dos grupos protectores dos compostos IV b e V b com amoníaco.
Para além deste processo encontram-se descritos na literatura outros processos para a didesoxigenação e introdução simultânea da ligação dupla (vide Jain et al. JOC 39, 30, 1974, Robins et al, JACS 98^, 8204 e 8213, 1976, Adachi et al. JOC j!4, 2404, 1979, Mengel et al. THL 4203, 1977, Classon et al. Acta Chem. Scand. B 3_6, 251, 1982, Chu et al. JOC 54, 2217, 1989) . Podem ainda preparar-se compostos de fórmula geral I a partir dos 21-desoxiriboses correspondentes, de acordo com processos conhecidos de monodesoxigenação com introdução simultâ nea da ligação dupla (vide Horwitz et al. JACS 86_, 1986) 1964;
McCarthy et al. JACS 88^, 1549, 1966; Samukov et al, Biorg. Khim. 9_, 52, 1982) . Um outro processo para a preparação de compostos de fórmula geral I consiste na reacção de uma 2',3'-didesoxi-21, 31-didesidroribose com um derivado de purina substituído adequado, como é conhecido, da literatura, pelos especialistas (vide p. ex. EP 0,286,028) . Um outro método para a preparação de substâncias análogas encontra-se descrito na US-A-3,817,982.
Os compostos de fórmula II ou são já co nhecidos da literatura ou podem preparar-se de acordo com proces sos conhecidos. Um método usual consiste por exemplo na reacção de derivados de 6-cloropurina (Nudeic Acid Chemistry, Editores: L.B. Townsend, R.S. Tipson, parte II, pag. 611, John Wiley & Sons, 1978) com nucleõfilos, como p. ex. aminas primárias ou secundárias, álcoois ou tiois.
Para a preparação de composições farma- 10
cêuticas misturam-se as substâncias de fórmula geral I, por processos em si conhecidos, com suportes, aromas, sabores e corantes farmacêuticos apropriados, transformando-se por exemplo em comprimidos ou drageias, ou suspendem-se ou dissolvem-se, adicio nando-se os veículos convenientes, em água ou óleo, como p. ex. azeite de oliveira. As novas substâncias de fórmula geral I, de acordo com a invenção, e os seus sais podem aplicar-se numa forma líquida ou sólida por via enteral ou parenteral. Como meio pa ra injecção utiliza-se preferencialmente água que contém os aditivos usuais para soluções injectáveis, como estabilizantes, so-lubilizantes ou tampões. Tais aditivos são p. ex. tampões de tar tarato e de citrato, etanol, complexantes (como ácido etilenodia minotetraacético e os seus sais não tóxicos) e polímeros de alto peso molecular (como óxido de polietileno líquido) para a regula ção de viscosidade. Os veículos sólidos são p. ex. amido, lactose, manite, metilcelulose, talco, sílica de alta dispersão, ácidos gordos de elevado peso molecular (como ácido esteárico), gelatina, agar agar, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, gor duras animais e vegetais e polímeros sólidos de alto peso molecu lar (como polietilenoglicois). Para aplicação oral as composições adequadas podem conter se se desejar sabores e adoçantes.
Os compostos de acordo com a invenção aplicam-se normalmente em quantidades de 0,1-100 mg, de preferên cia de 0,2-80 mg por dia e por kg de peso corporal. É preferível dividir a dose diária por 2-5 aplicações, administrando-se por cada aplicação 1-2 comprimidos com um teor em ingrediente activo de 0,5-1000 mg. Os comprimidos podem também ser retardados, redu zindo-se o número de aplicações por dia a 1-3. 0 teor em ingredi ente activo dos comprimidos retardados pode ser de 20-2000 mg. O ingrediente activo pode também administrar-se por injecção uma a oito vezes por dia ou por infusão prolongada, sendo para isso normalmente suficientes doses de 5-4000 mg por dia.
Para além dos compostos mencionados nos exemplos, preferem-se ainda em particular as seguintes substâncias : . 1. 6-piperidino-2',31-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^-D-ribofurano silpurina 11
2. 6-cloro-21,31 -didesoxi-2',31 -didesidro-9-^-D-ribofuranosilpu rina 3. 6-etilamino-21,3 *-didesoxi-21,3'-didesidro-9-{3-D-ribofurano silpurina 4. 6-etilmetilamino-21,31 -didesoxi-21,3 1 -didesidro-9-^-D-ribofu rano s ilpurina 5. 6-iodo-21,3'-didesoxi-2', 3'-didesidro-9-^-D-ribofuranosilpu rina 6. 6-ciclopropilmetilamino-2',3'-didesoxi-21,3'-didesidro-9-^--D-ribofuranosilpurina 7. 6-isopropilamino-21,3'-didesoxi-21,3'-didesidro-9-^-D-ribo-furano s ilpurina 8. 2-amino-6-n-propoxi-2', 3'-didesoxi-21,31-didesidro-9-^-D--ribofuranosilpurina 9. 6-etiltio-2 1,3'-didesoxi-2', 3'-didesidro-9-^-D-ribofurano-silpurina 10. 2-amino-6-benziltio-21,3'-didesoxi-2', 3'-didesidro-9-^-D--ribofuranosilpurina 11. 6-etoxi-2 ’ ,3’ -didesoxi-2', 3' -didesidro-9-^3-D-ribofuranosil-purina 12. 6-hidroxietilamino-2',3'-didesoxi-21,31-didesidro-9-^-D-ri-bofuranosilpurina 13. 6-ciclopentilamino-2 ', 3 ' -didesoxi-2', 3' -didesidro-9-^5-D-ri-bofuranosilpurina 14. 2-amino-6-metoxi-2 ^31-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^-D-ribo-furanosilpurina 15. 6-n-propoxi-21,31-didesoxi-2,31-didesidro-9-^-D-ribofurano-silpurina 16. 6-n-butoxi-21,31-didesoxi-21,31-didesidro-9-^-D-ribofurano-silpurina 17. 6-ciclopropilmetoxi-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^-D--ribofuranosilpurina 18. 6-ciclopentiloxi-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^-D-ribo-furanosilpurina 19. 6-ciclohexiloxi-2', 3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^-D-ribofu ranosilpurina 20. 6-ciclobutilamino-21,31-didesoxi-21,3 1-didesidro-9-^-D-ribo furanosilpurina 12 21. 6-dietilamino-2' , 3 ' -didesoxi-2 ', 3 ' -âidesidro-9-^»D_ri];,0fura nosilpurina 22. 6-pirrolidino-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-0_D-ribofura nosilpurina 23. 2-amino-6-morfolino-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-0-D--ribofuranosilpurina 24. 6-gama,gama-dimetilalilamino-2',3'-didesoxi-2',31-didesidrc -9-^-D-ribofuranosilpurina 25. 6-(2-furilamíno)-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^-D-ribo-furanosilpurina 26. 6-benzilmercapto-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^-D-ribo-furanosilpurina 27. 6-fenilamino-2', 3' -didesoxi-2 ', 3 ' -didesidro-9-j§-D-ribofura-nosilpurina 28. 2-amino-6-etoxi-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-£-D-furanc silpurina 29. 2,6,8-triamino-2', 3'-didesoxi-2', 3'-didesidro-9-^-D-ribofu-ranosilpurina 30. 2-amino-6-benzilamino-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^-D--ribofuranosilpurina 31. 2-amino-6-ciclopropilamino-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro--9^-D -ribofuranosilpurina 32. 2-amino-6-metilamino-2', 3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^-D--ribofuranosilpurina 33. 2-amino-6-n-propoxi-2', 3' -didesoxi-2', 3' -didesidro-9-|S-D-ri bofuranosilpurina 34. 6-benzilamino-2' ,3' -didesoxi-2', 3'-didesidro-9-(&-D-ribofura nosilpurina 35. 6-isopropoxi-2', 3' -didesoxi-2', 3' -didesidro-9-je-D-ribofura-nosilpurina 36. 6-ciclohexilamino-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^-D-ribc furano s ilpurina 37. 6-(2-metil)alilamino-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro~9-^-D--ribofuranosilpurina 38. 6-metil-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^-D-ribofuranosil-purina 39. 6-ciclopentilmetilamino-2', 3' -didesoxi-2', 3' -didesidro-9--A-D-ribofuranosilpurina 13 40.
6-(ciclopenteno-l-il)metilamino-2', 3'-didesoxi-2',3'-didesi dro-9-(3-D-ribofuranosilpurina 41. 6-hexilamino-2', 3' -didesoxi-2 ', 3' -didesidro-9-(3-D-ribofura-nosilpurina 42. 6-neopentilamino-2',3'-didesoxi-2', 3'-didesidro-9-^-D-ribo-furanosilpurina 43. 6-(2-hidroxi-l-propil)amino-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro--9-^-D-ribofuranosilpurina 44. 6-(2,2-dimetoxi-l-etil)amino-21,3'-didesoxi-2' ,3'-didesidro -9-@-D-ribofuranosilpurina 45. 6-etoxicarbonilmetilamino-2',3'-didesoxi-21,3'-didesidro-9--^-D-ribofuranosilpurina 46. 6-(4-clorobenzil)amino-21,3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^--D-ribofuranosilpurina 47. 6-(4-metoxibenzil)amino-21,3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9--β-D-ribofuranosilpurina 48. 6-(3-metilbenzil)amino-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^--D-ribofuranosilpurina 49. 6- (4-metilbenzil) amino-2 ' , 3 ' -didesoxi-2 ' , 3' -didesidro-9-^3--D-ribofuranosilpurina 50. 6-(2-furilmetil)amino-2',3'-didesoxi-2', 3'-didesidro-9-^S--D-ribofuranosilpurina 51. 6-(2-tienilmetil)amino-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^--D-ribofuranosilpurina 52. 6-(2-piridilmetil) amino-2 ',3 ' -didesoxi-2 ' , 3'-didesidro-9-|$--D-ribofuranosilpurina 53. 6-(3-piridilmetil)amino-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^--D-ribofuranos ilpurina 54. 6-(4-piridilmetil)amino-2', 3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-β--D-ribofuranosilpurina. EXEMPLO 1 6-propilamino-2',3'-didesoxi-2'# 3'-didesidro-9-^-D-ribofuranosil purina_ a) Colocaram-se 100 ml de clorofórmio, 2,1 ml de dimetilformami da destilada e 5,5 ml (76 mmol) de cloreto de tionilo sob 14
uma atmosfera de azoto e agitou-se a mistura durante 15 minu tos ã temperatura ambiente. Introduziram-se 10 g (25 mmol) de 2',3',5'-triacetilinosina e agitou-se a solução límpida durante 5 horas sob refluxo. Deitou-se a mistura reaccional sobre uma solução de 250 ml de água e 6,25 g de hidrogenocar bonato de sódio, extraiu-se várias vezes com diclorometano, neutralizou-se de novo a fase orgânica com 250 ml da solução de hidrogeno carbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e por fim evaporou-se até à secura. Obtêm-se 10,6 g de 6-cloro-9-($-D-ribofuranosilpurina, na forma de um óleo. b) Agitam-se 4,1 g do composto obtido em a) com 30 ml de isoprc panol e 2,3 g (39 mmol) de n-propilamina, durante 3 dias, a refluxo. Levou-se a mistura reaccional â mistura, dissolveu--se o resíduo em isopropanol e agitou-se com 10 ml de uma sc lução 1 M de metõxido de sódio, durante 1 hora a refluxo. Le vou-se a mistura reaccional à secura e purificou-se numa coluna de sílica gel (eluente: diclorometano/metanol 98:2). Ob têm-se 2,0 g (68%) de 6-propilamino-9-^-D-ribofuranosilpuri-na, de ponto de fusão 165-167QC. c) Dissolveram-se 2,0 g (6,47 mmol) do composto obtido em b) em 110 ml de acetonitrilo absoluto, adicionaram-se 4 ml (26 mmol) de brometo de -acetoxiisobutirilo e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Neutralizou-se a mistura reaccional com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extraiu-se com acetato de etilo, secou-se a fase orgâ nica sobre sulfato de sódio e evaporou-se por fim até ã secu ra. Obtêm-se 3,2 g de produto que se utiliza para a reacção seguinte sem purificação. d) Dissolveram-se 2 g do produto bruto obtido em c) em 32 ml de dimetilformamida absoluta, fez-se reagir com um excesso do par zinco/cobre e agitou-se durante uma hora ao abrigo da hu midade. Filtraram-se os resíduos sólidos e destilou-se o sol vente em alto vácuo. Tomou-se o resídio da destilação em 140 ml de metanol amoniacal e agitou-se durante 2 horas â temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional até â secu ra e purificou-se numa coluna de sílica gel (eluente: diclorometano/metanol 98:2) e agitaram-se com éter, após evaporação, as fracções pretendidas. Obtêm-se 0,3 g (68%) do compos; 15 to do título de ponto de fusão 146-15O0C. EXEMPLO 2
De modo análogo ao do Exemplo 1 a-d, ob têm-se os compostos seguintes: a) 6-(2-metilfenilmetilamino)-21,3'-didesoxi-2',31-didesidro-9--β-D-ribofuranosilpurina com rendimento (Rend.) de 58% e de ponto de fusão (p.f.) 141-142QC. b) 6-dimetilamino-2',3'-didesoxi-2',3'-didesoxi-2', 3'-didesidro -9-^-D-ribofuranosilpurina. Rend. 78%; p.f. 134-137QC. c) 6-alilamino-21,3'-didesoxi-2', 3'-didesidro-9-^-D-ribofurano-silpurina. Rend. 51%; p.f. 138-140QC. d) 6-isobutilamino-21,3'-didesoxi-2', 3'-didesidro-9-^-D-ribofu-ranosilpurina. Rend. 49% (obtido na forma de espuma). e) 6-morfolino-2131-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^-D-ribofurano-silpurina. Rend. 71%; p.f. 75-83QC (com decomposição). f) (L)-6-(l-fenil-2-propilamino)-2',3'-didesoxi-21,3'-didesidro -9-^-D-ribofuranosilpurina. Rend. 54%; p.f. 68-750 (decomposição) . g) 6-ciclopropilamino-2 ', 3' -didesoxi-2', 3' -didesidro-9-|S-D-ribo furanosilpurina; Rend. 47%; p.f. 112-1140C. h) 6-(2-feniletilamino)-21,3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^-D-ri bofuranosilpurina. Rend. 58%; p.f. 116-117QC. i) 6-metilmercapto-2', 3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^-D-ribofu-ranosilpurina. Rend. 57%; p.f. 133-1360C. j) 6-fenilamino-21,31-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^-D-ribofurano silpurina. Rend. 47%; p.f. 123-125QC. k) 6-metilamino-2',31-didesoxi-2',31-didesidro-9-^-D-ribofurano silpurina. Rend. 64%: p.f. 87-920C. l) 6-etoxi-2',3'-didesoxi-2', 3'-didesidro-9-^-D-ribofuranosilpu rina. Rend. 45%: p.f. 128-1310C. m) 6-gama-gama-dimetilalilamino-2',3'-didesoxi-21,31-didesidro--9_A_D-ribofuranosilpurina. Rend. 48%; p.f. 105-109QC. 16 Â
6-Propilamino-2',3'-didesoxi-2', 3'-didesidro-9-^-D-ribofuranosil purina-51-trifosfato x 3 mol de NEt^_
Suspenderam-se 55,1 g (0,2 mmol) de 6--propilamino-21,31-didesoxi-2' , 3'-didesidro-9-^-D-ribofuranosil-purina (Exemplo 1) em tolueno absoluto e levou-se a mistura à se cura em alto vácuo a uma temperatura ligeiramente acima da ambiente (2x1 ml). Dissolveu-se o resíduo em 2 ml de éster trimetí lico do ácido fosfórico, a 25QC, arrefeceu-se em gelo, adiciona-ram-se 85 mg (0,4 mmol) de "Proton Sponge" (1,8-bis-dimetilamino naftaleno), adicionaram-se gota a gota 0,027 ml (0,15 mmol) de oxicloreto de fósforo e após 15 minutos adicionaram-se 0,04 ml de DMF (dimetilformamida) absoluta. Agitou-se a mistura reaccio nal durante mais quinze minutos em banho de gelo e adicionou-se depois gota a gota a uma solução de 0,5 mmol de bis-tributilamó-nio-pirofosfato, 2 ml de DMF, 2 ml de piridina e 0,2 ml de tribu tilamina, sob arrefecimento em gelo. Após 5 minutos, adicionaram -se, para parar a reacção, 2 ml de uma solução aquosa 0,2 M de hidrogenocarbonato de trietilamõnio, após 30 minutos diluiu-se a mistura reaccional com água, aplicou-se a uma coluna de Sephadex DEAE e eluiu-se com um gradiante linear, 0,1-0,5 molar, de hidro genocarbonato de trietilamõnio. Reuniram-se as fracções pretendi das e obtiveram-se, após duas liofilizaçóes, 68 mg (41,7%) do composto do título na forma do respectivo sal de trietilamõnio. 31 P-NMR (D2O/H2O + acido etilenodiaminotetraacetico): = 7,70 (d,P- e P), -20,16 (t, P-£). EXEMPLO 4
De modo análogo ao do Exemplo 3, obtêm--se os compostos finais seguintes: a) 6- (2-metilfenilmetilamino)-21,3'-didesoxi-2',31-didesidro-9--^-D-ribofuranosilpurina-51-trifosfato x 3 mol de NEt^ 31P-NMR: $= -8,51 (d, P-OC e P- tf) , -21,04 (t, P-^ ) . b) 6-dimetilamino-2 ', 3 1 -didesoxi-2', 31 -didesidro-9-(S-D-ribofura - 17 - :*®>x Λ :*®>x Λ
m nosilpurina-5'-trifosfato x 3 mol de NEt3 32P-NMR:$ = -7,60 (d, P- oC) , -7,79 (d, P- *) . -20,14 (t, P- (3) . c) 6-alilaxnino-2 ', 3' -didesoxi-2 ', 3' -didesidro-9-^-D-ribofurano-silpurina-5'-trifosfato x 3 mol de Net3 31P-NMR: s = -8,50 (d, P-OC), -8,74 (d, P- fr) , -21,03 (t, P-0). d) 6-isobutilamino-21,3'-didesoxi-2',31-didesidro-9-^-D-ribofu-ranosilpurina-51-trifosfato x 3 mol de NEt^ 31P-NMR: &= -8,51(d, P-<*), -8,58(d, P- fr ), -21,08 (t, P- β). e) 6-morfolino-2 1,3 ' -didesoxi-21, 3'-didesidro-9-|S-D-ribofurano-silpurina-5'-trifosfato x 3 mol de NEt3 31P-NMR: £ = -8,62 (d, P-<*) , -8,73 (d, P-fc) / -21,08 (t, P-(3) . f) (L) -6-.(l-fenil-2-propilamino) -2' ,3' -didesoxi-2 ^31 -didesidro -9-^-D-ribofuranosilpurina-51-trifosfato x 3 mol de NEt3 31P-NMR: £ = -8,25(d, P-Λ) , -8,53(d, P-fr), -20,98 (t,P-£). g) 6-(2-feniletilamino)-2',3'-didesoxi-21,3'-didesidro-9-^-D-ri bofuranosilpurina-51-trifosfato x 3 mol de NEt3 31P- NMR:S = -8,53 (d, P-CC e P-Çí) , -20,97 (t, Ρ-β) . h) 6-metilmercapto-2 ' , 3 1 -didesoxi-2 ' , 3 1 -didesidro-9-^ô-D-ribofu-ranosilpurina-5'-trifosfato x 3 mol de NEt3 31P-NMR: & = -8,53 (d, P-oC) , -8,58(d, P-fr) , -21,14 (t, Ρ-β) . i) 6-metilamino-21,3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^-D-ribofurano silpurina-5'-trifosfato x 3 mol de NEt3 31P-NMR: J = -7,61 (d,P-oC) , -7,80 (d, P-fr) , -20,11 (t, Ρ-β) . EXEMPLO 5 2-Amino-6-metilamino-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^-D-ribofu ranosilpurina_ a) Dissolveram-se 3,5 g (11,8 mmol) de 2-amino-6-metilamino-9--@-D-ribofuranosilpurina em 70 ml de DMF absoluta e adiciona ram-se-lhe 1,93 g (28,3 mmol) de imidazole. Adicionou-se em seguida, gota a gota, sob agitação, 2,14 g (14,2 mmol) de cloreto de ter-butildimetilsililo e continuou a agitar-se du rante mais 20 horas. Destilou-se o solvente em alto vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica - 18 -
gel (eluente: diclorometano/metanol, 98:2). Obtêm-se 3,18 g de 2-amino-6-metilamino-5'-0-(ter-butildimetilsilil)-9-|3-D--ribofuranosilpurina, na forma de um sólido amorfo. b) Dissolveram-se 0,44 g (1,07 mmol) do composto obtido em a) em 3 ml de DMSO, adicionaram-se 0,27 g (3,58 mmol) de CS2 e 0,46 ml de uma solução 5 M de NaOH, após 20 minutos adiciona ram-se gota a gota 0,34 g (2,36 mmol) de iodeto de metilo e continuou a agitar-se durante 2 horas a 25QC. Destilou-se o solvente em alto vácuo e cromatografou-se o resíduo em sílica gel (eluente: acetato de etilo). Evaporaram-se as frac-ções contendo o produto principal e recristalizou-se de êter/isohexano. Obtêm-se 0,3 g de 2-amino-6-metilamino-5'-0--(ter-butildimetilsilil)-2',3'-bis-O-(metiltio)tiocarbonil--9-^-D-ribofuranosilpurina. c) Aqueceram-se â temperatura de refluxo 0,3 g (0,5 mmol) do composto obtido em b) em 24 ml de tolueno e adicionou-se gota a gota uma solução de 0,58 g (2,0 mmol) de hidreto de tri -n-butilestanho e 27 mg (0,16 mmol) de dinitrilo do ácido azoisobutírico em 25 ml de tolueno. Após 1 hora purificou-se o resíduo evaporado em sílica gel (eluente; acetato de etilo /metanol, 99:1), Obtêm-se 0,1 g de 2-amino-6-metilamino-2', 31-didesoxi-21,3'-didesidro-5'-O-(ter-butildimetilsilil)-9--^-D-ribofuranosilpurina de ponto de fusão 97-99ÕC. d) Fazem-se reagir 0,1 g (0,26 mmol) do composto obtido em c) em 5 ml de THF (tetrahidrofurano)absoluto com 0,8 ml de uma solução molar de fluoreto de tetrabutilamónio em THF. Após 5 horas a 25QC evapora-se a mistura reaccional até à secura, toma-se em C^C^, lava-se com água e seca-se. Após cromato-grafia em sílica gel (eluente: acetato de etilo) obtêm-se 60 mg do composto do título, de ponto de fusão 108-110QC. EXEMPLO 6
De modo análogo ao do Exemplo 5 a-d obtêm-se os seguintes compostos finais:
2-hidroxi-6-metilamino-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-p-D--ribofuranosilpurina; p.f. ? 19
b) 2-amino-6-etoxi-2',31-didesoxi-2', 3'-didesidro-g-A-D-ribo^. ranosilpurina; p.f. ?
c) 6-(2-tienilmetilamino)-2'/3'-didesoxi-21,31-didesidro-9-^-D--ribofuranosilpurina? p.f. 150-1522C d) 6-(2-piridilmetilamino)-21,3'-didesoxi-2', 3 '-didesidro-9-Λ-
-D-ribofuranosilpurina; p.f. 154-156QC
e) 6- (4-metilfenilmetilamino) -2',3 ' -didesoxi-2 ' / 3' -didesidro-9--^-D-ribofuranosilpurina; p.f. 133-135QC f) 6-isopropilamino-21,31 -didesoxi-2 ', 3' -didesidro-9-/3-D-ribofu
ranosilpurina; p.f. 132-133QC
g) 6-ciclopentilmetilamino-2', 3'-didesoxi-21,31-didesidro-9-
-D-ribofuranosilpurina; p.f. 131-133QC
h) 6-fenilmetilamino-2', 3 1-didesoxi-21,31-didesidro-9-^-D-ribo-furanosilpurina; p.f. 127-128QC
i) 6-(4-metoxifenilmetilamino)-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro--9-^-D-ribofuranosilpurina; p.f. 127-129QC j ) 6-ter-butilamino-2', 3' -didesoxi-2 ', 3' -didesidro-9-v#-D-ribofu
ranosilpurina; p.f. 184-185QC
k) 6-etoxicarbonilmetilamino-21,31-didesoxi-2', 3'-didesidro-9--^-D-ribofuranosilpurina; p.f. 118-1202C
l) 6-(2-hidroxipropilamino)-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9- -D-ribofuranosilpurina; espuma
m) 6-(4-clorofenilmetilamino)-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9--^-D-ribofuranosilpurina; p.f. 155-157QC
n) 6-(3-metilfenilmetilamino)-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9--β-D-ribofuranosilpurina; p.f. 102-105QC o) 6-(2-furil-metilamino)-2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-9-^-D--ribofuranosilpurina; p.f. 158-1592C. EXEMPLO 7 5'-Acetil-6-(2-metilfenilmetilamino)-2',3'-didesoxi-2',3'-didesi dro-9-/%-D-ribofuranosilpurina___
Fizeram-se reagir 250 mg (0/75 mmol) do composto obtido no Exemplo 2 a em 15 ml de diclorometano com 5 mg de dimetilaminopiridina e 113 mg (lfll mmol) de anidrido acét. 20
co e agitou-se a mistura durante 4 horas a 25QC. Em seguida destilou-se o solvente e cromatografou-se o resíduo em sílica gel 60 (eluente : C^C^/CH^OH, 99 : 1) . Obtêm-se 200 mg do composto do título, de ponto de fusão 125QC. 21
Claims (1)
- i tREIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparação de nucleósi-dos e nucleótidos de purina, de fórmula I,(I) , na qual significa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, R2 significa um átomo de halogénio; um grupo alquilo-C-^-Cg; um grupo alcenilo-^-Cg; um grupo alcooxilo-C^-Cg; um grupo ci-cloalquil-C2-Cg-alcooxilo-C^--Cg; um grupo cicloalcooxilo-Cg--Cg; um grupo cicloalquiltio-Cg-Cg; um grupo alquiltio-C^--Cg; ou significa um grupo amino R^RgN-, em que um dos grupos Rg ou Rg pode significar um átomo de hidrogénio, ou então R,- e Rg podem ser iguais ou diferentes e significam, independentemente um do outro, um grupo alquilo-C^-Cg, um grupo alcenilo-C2~Cg, um grupo alcooxilo-C^-Cg, um grupo hidro-xialquilo-C^-Cg, um grupo cicloalquilo-Cg-Cg, um grupo ciclo alquil-C^-Cg-alquilo-C^-Cg, um grupo cicloalcenil-Cg-Cg-al-quilo-C^-Cg, um grupo alcooxi-C1-Cg-alquilo-C2-Cg, um grupo dialcooxi-C^-Cg-alquilo-C^-Cg, um grupo alcooxi-C^-Cg-carbo-nilalquilo-C^-Cg, um grupo arilo, um grupo aril-alquilo-C^--Cg, ou um grupo heteroaril-alquilo-C^-Cgí ou significa um grupo arilo, Ar-alquilo-C^Cg, ariloxi, Ar-alco oxilo-C-^-Cg, ariltio, Ar-alquiltio-C^-Cg, ou heteroariltio; e ao componente "arilo" e "heteroarilo" em todos os casos 22acima mencionados dos grupos contendo aril- ou heteroaril-, podem estar mono- ou poli-substituídos por grupos hidroxilo, alquilo-C^-Cg, alcooxilo-C^-Cg, amino ou halogénio; ou significa um anel heterocíclico saturado, insaturado ou aromático, com um átomo de oxigénio e/ou um átomo de enxofre e/ou um ou dois átomos de azoto e 3-7 átomos de carbono, podendo estes anéis estar substituídos por um ou mais grupos hidroxilo, alquilo-C^-Cg, halogénio ou cicloalquiltio-C^-Cg; R^ significa hidrogénio ou o grupo amino, e 4 . . . R significa hidrogénio ou um grupo alquil-C^-Cg-carbonilo ou um grupo mono-, di- ou tri-fosfato, bem como das respectivas formas opticamente activas, autómeros ou sais fisiológicamente assimiláveis de ácidos e bases inorgâni cos ou orgânicos, com a excepção do composto 6-metilamino-2',31--didesoxi-2',3'-dideshidro-9-^-ribofuranosilpurina, caracteriza-do por se fazer reagir um composto de fórmula II, na qual(II) , Rl7 R2 e R3 t®m os significados acima mencionados, com um compos to de fórmula geral III, 0(III), na qual X significa halogénio, como flúor, cloro, bromo ou iodo, obtendo -se uma mistura dos isõmeros IV a, b e V a, b 23a significa b significa R^3 CH 3 Rjy R2/ R^, e X têm os significados acima mencionados, e se reduzir em seguida a mistura dos isómeros IVaebeVaeb, com um agente redutor como por exemplo a mistura zinco/cobre ou redutores semelhantes, e se isolar o composto de fórmula geral I a partir do produto obtido, após remoção dos grupos protectores, por meio de reacção dos compostos IV b e V b com amoníaco, e se transformarem, se se desejar, por processos usuais, os compostos preparados nos respectivos sais fisiológicamente assimiláveis. 2â - Processo de acordo com a. reivindicação 1, caracterizado por se prepararem nucleósidos e nucleotidos de * purina, de fórmula I, na qual • R^ significa hidrogénio ou o grupo amino, 24R2 significa halogénio; alcooxilo-C^-Cg, que pode estar substituído por cicloalquilo-C^-Cg; cicloalquiloxi-C^-Cg; ariloxi, arilalquilo ou arilalcooxilo, cujos grupos arilo podem estar substituídos por hidroxilo, alquilo-C-^-Cg ou halogénio; ci-cloalquiltio-Cg-Cgí alquiltio-C^-Cg; ariltio ou arilalquil-tio, cujos grupos arilo podem estar substituídos por hidroxi lo, alquilo-C^-Cg ou halogénio, ou R2 significa um anel heterocíclico saturado, insaturado ou aromático, com átomo de oxigénio e/ou um átomo de enxofre e/ou um ou dois átomos de azoto e C^-Cy átomos de carbono, e que pode conter no anel como substituintes um ou mais grupos hidroxilo, alquilo-C^-Cg, halogénio, cicloalquiltio-Cg-Cg ou arilalquiltio, que pode ter eventualmente no grupo arilo substituintes hidroxilo, alquilo-C-^-Cg ou halogénio, ou R2 significa um grupo imidazoliltio, no qual o grupo imidazole pode estar substituído por alquilo-C^-C^ e/ou C-substituído por um grupo nitro, ou 2 R significa um grupo amino que está mono- ou di-substituído por alquilo-C^-Cg, alcooxilo-C^-Cg, hidroxialquilo-C^-Cg e/ou cicloalquilo-Cg-Cg; um grupo arilo ou arilalquilo, cujos grupos arilo podem estar substituídos por hidroxilo, al-quilo-C^-Cg ou halogénio; ou um grupo alilo que pode estar substituído por um ou mais grupos alquilo-C^-Cg ou alcooxilo -crc6* - 3â - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se prepararem nucleósidos e nu-cleótidos de purina, de fórmula I, na qual R^ significa um átomo de hidrogénio. - 4S - 25 ¢5- I *- 4§ - Processo de acordo com qualquer das rei vindicações 1 a 3f caracterizado por se prepararem nucleósidos e nucleótidos de purina, de fórmula I, na qual 1*2 significa um grupo alcooxilo-C^-C^; um grupo alquiltio-C^--C^; um grupo amino mono-substituído por um grupo alquilo--C1-C4, alcenilo-C2-Cgf hidroxialquilo-C^-C^, cicloalquilo--C3-Cg, cicloalquil-Cg-Cg-alquilo-C^-C^, alcooxi-C^-C^-carbo nil-alquilo-C^-C^, arilo, aril-alquilo-C^-C^ ou heteroaril--alquilo-C^-C^; um grupo amino di-substituído por grupos al-quilo-C^-C^; ou um anel heterocíclico de cinco ou seis membros, com um átomo de azoto e um átomo de oxigénio. - 5§ - Processo de acordo com qualquer das rei vindicações anteriores, caracterizado por se preparar um dos seguintes compostos de fórmula I: 6-ciclopropilamino-21,31-didesoxi-21,3'-dideshidro-9-^-D-ribofu-ranosilpurina; 6- (2-metilf enilmetilamino) -2 ' , 3 ' -didesoxi-2 ' , 3 ' -dideshidro-9-|3--D-ribofuranosilpurina; 6-alilamino-2 1,3 ' -didesoxi-21 ,3' -dideshidro-9-^3-D-ribofuranosil-purina? 6-isobutilamino-2',31-didesoxi-2',31-dideshidro-9-^-D-ribofurano silpurina. - 6β - Processo para a preparação de uma compo sição farmacêutica com acção anti-viral, caracterizado por se in corporar como ingrediente activo um nucleósido ou nucleõtido de 26 * purina, de fórmula geral I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, com veículos e/ou aditivos famacêuticos usuais adequados e fisiológicamente assimiláveis. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 14 de Janeiro de 1989, sob o Nõ. P 39 00 964.5. Lisboa, 12 de Janeiro de 1990. © A®BSSB ®j?5CIAIi li, £321K?ixl31»A»S KílCSmMi27
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