JP3032576B2

JP3032576B2 - ヌクレオシドの新規なリン脂質誘導体、それらの製造法、並びに抗ウイルス性医薬としてのそれらの使用

Info

Publication number: JP3032576B2
Application number: JP3513882A
Authority: JP
Inventors: ツィルヒ，ハラルド; ライナート，ハーバート; マーテンス，アルフレッド; ヘルマン，ディーター
Original assignee: ロシュダイアグノスティックスゲーエムベーハー
Priority date: 1990-08-20
Filing date: 1991-08-14
Publication date: 2000-04-17
Anticipated expiration: 2015-04-17
Also published as: KR970011307B1; JPH06500543A; TW207544B; HUT62910A; CZ18093A3; KR930701470A; CZ287942B6; RU2104282C1; HU220611B1; ZA916542B; MX9100676A; RO115163B1; NZ239422A; HU9300468D0

Description

【発明の詳細な説明】ヌクレオシドの新規なリン脂質誘導体、それらの製造
法、並びに抗ウイルス性医薬としてのそれらの使用本発明の対象は、一般式I: 〔式中、R₁は、直鎖または分枝鎖の、８〜15個の炭素
原子を有する飽和または不飽和のアルキル鎖を表し、こ
れは、フェニル、ハロゲン、C₁〜C₆−アルコキシ、C₁〜
C₆−アルキルメルカプト、C₁〜C₆−アルコキシカルボニ
ル、C₁〜C₆−アルキルスルフィニルまたはC₁〜C₆−アル
キルスルホニル基で、１回以上、場合により置換されて
いてもよく、R₂は、直鎖または分枝鎖の、８〜15個の炭
素原子を有する飽和または不飽和のアルキル鎖を表し、
これは、フェニル、ハロゲン、C₁〜C₆−アルコキシ、C₁
〜C₆−アルキルメルカプト、C₁〜C₆−アルコキシカルボ
ニルまたはC₁〜C₆−アルキルスルホニル基で、１回以
上、場合により置換されていてもよく、R₃は、水素また
はヒドロキシル基を表し、R₄とR₅は、それぞれの場合に
おいて、水素を表すか、もしくは、R₄およびR₅基の一つ
が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたはアジド基を
表し、更に、R₃およびR₄は、Ｃ−２′とＣ−３′間の結
合を表すことができ、ｎは０、１または２であり、Ｂは
以下の化合物の一つを表す：（ここで、R₆は、水素、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル鎖もしくはハロゲンでありうる）（ここで、R₇は、水素、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル鎖もしくはハロゲンでありうる）（ここで、R₈は、水素、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル鎖、ハロゲンまたはヒドロキシルもしくはアミノ
基でありうる）（ここで、R₉は、水素またはアミノ基であり、R₁₀は、
水素、ハロゲン、C₁〜C₆−アルコキシ、C₁〜C₆−アルキ
ルメルカプト、アミノ基またはアリル（これは、モノー
またはジアルキルまたはアルコキシ基で場合により置換
されていてもよい）を表し、該アミノ基は、C₁〜C₆−ア
ルキル、C₁〜C₆アルコキシ、ヒドロキシ−C₂〜C₆−アル
キルおよび／またはC₃〜C₆−シクロアルキル、アリー
ル、ヘトアリール、アラルキルまたはヘトアリールアル
キル基（これは、アリールまたはヘトアリール基が一つ
以上のヒドロキシル、メトキシまたはアルキル基もしく
はハロゲンで場合により置換されていてもよい）でモノ
またはジ置換されていてもよい）〕で表されるヌクレオ
シドの新規なリン脂質誘導体、それらの互変異性体、無
機および有機の酸および塩基との生理学的に許容される
それらの塩、およびそれらの製造法並びにこれら化合物
を含有する医薬である。

一般式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を含むので、これ
ら化合物のすべての光学活性型とラセミ混合物も本発明
の対象である。

J.Biol.Chem.265,6116（1990）には、リポヌクレオチ
ドを製造し、抗ウイルス性医薬として使用することが記
載されている。しかし、ここでは、AZTおよびddcなどの
公知のヌクレオシドのみが研究され、合成されただけで
あり、これらは、脂肪酸エステル構造を有するジミリス
トイルホスファチジルおよびジパルミトイルホスファチ
ジル基に結合されたものである。

J.Med.Chem.33,1380（1990）には、抗腫瘍活性を示
し、腫瘍学に利用を見い出しうる、チオエーテル脂質と
シチジンジホスフェートとのヌクレオシド複合体の記載
がある。

Chem.Pharm.Bull.36,209（1988）には、抗白血病活性
を有する５′−（３−SN−ホスファチジル）−ヌクレオ
シド、並びに、対応するヌクレオシドとホスホコリンか
ら、トランスフェラーゼ活性を有するホスホリパーゼＤ
の存在下で、それらを酵素的に合成することが記載され
ている。

リポヌクレオチドの酵素的合成は、とりわけ、Tetrah
edron Lett.28,199（1987）およびChem.Pharm.Bull.36,
5020（1988）にも記載されている。

本発明の化合物は、貴重な薬理学的性質も示す。特
に、それらは、DNAウイルス、例えば単純疱疹ウイル
ス、サイトメガロウイルス、パポバウイルス、水疱瘡帯
状疱疹ウイルスまたはエプスタイン−バールウイルス、
またはRNSウイルス、例えばトガウイルス、または特に
レトロウイルス、例えばオンコウイルスHTLV−Ｉおよび
II、並びにレンチウイルス・ビスナおよびヒト免疫不全
ウイルスHIV−１および２により引き起こされる感染の
治療と予防に適する。

式Ｉの化合物は、ヒトにおけるレトロウイルスHIV感
染の臨床的発現の治療、例えば、持続性全身リンパ腺症
（persistent generalised lymphadenopathy（PG
L））、エイズ関連コンプレックス（ARC）の進行段階お
よびエイズの完全な臨床像に特に適していると思われ
る。

驚くことに、一般式Ｉの化合物は、ウイルスに特異的
なDNAおよびRNA転写の段階で、DNAおよびRNAウイルスの
増殖を抑制することが今回発見された。本物質は、逆転
写酵素の阻害によるレトロウイルスの増殖に影響を与え
ることができる（Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83,1911,198
6およびNature 325,773,1987を参照）。特に治療上興味
深いのは、免疫不全症エイズの原因であるHIVウイルス
に対する抑制効果である。現在、エイズの治療のために
は、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（DE−Ａ−
3608606）のみがエイズ患者の場合に認められているに
すぎない。しかし、３′−アジド−３′−デオキシチミ
ジンの骨髄に与えるある毒性作用により、治療した約50
％の患者の場合に輸血が必要になっている。一般式Ｉの
化合物はこれらの欠点を持たない。これら本化合物は、
生理学的に適切な投与量で細胞毒を示さずに、抗ウイル
ス的に作用する。

本発明の化合物およびそれらの医薬調整品は、他の医
薬と組み合わせても、上記感染の治療および予防のため
に用いることができる。HIV感染またはこの病気に伴う
症状の治療と予防のために利用可能な他の医薬を含むこ
れらの薬剤として、例えば、３′−アジド−３′−デオ
キシチミジン、２′,3′−ジデオキシヌクレオシド、例
えば、２′３′−ジデオキシシチジン、２′３′−ジデ
オキシアデノシンおよび２′３′−ジデオキシイノシ
ン、非環式ヌクレオシド（例えばアシクロビル）、イン
ターフェロン、例えば、Ａ−インターフェロン、腎臓排
出インヒビター、例えばプロベニシド、ヌクレオシド輸
送インヒビター、例えばシピリダノール、並びに免疫活
性調節因子、例えばインターロイキンII、または促進因
子、例えば顆粒球・マクロファージコロニー因子が挙げ
られる。本発明の化合物およびその他の医薬は、それぞ
れの場合において、相乗効果が達成されるように、別々
に、同時に、場合により１つもしくは２つの別個の処方
物として、または異なる回数で投与することができる。

一般式Ｉの化合物の可能な塩として、なかでも、アル
カリ金属、アルカリ土類金属およびアンモニウムのリン
酸基との塩が挙げられる。アルカリ金属塩として、リチ
ウム、ナトリウムおよびカリウム塩が好適である。アル
カリ土類金属塩として、特にマグネシウムおよびカルシ
ウム塩が挙げられる。本発明によるアンモニウム塩と
は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基および／ま
たはアラルキル基、好適にはベンジル基により、最大４
回置換できるアンモニウムイオンを含む塩と理解され
る。ここで、置換基は、同じであっても異なってもよ
い。

一般式Ｉの化合物は、適当な酸により酸付加塩に変換
しうる塩基性の基、特にアミノ基を含むことができる。
酸として、この目的のためには、例えば、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、ク
エン酸、乳酸、マレイン酸またはメタンスルホン酸が考
慮に入れられる。

一般式Ｉにおいて、R₁は、好適には、C₁〜C₆−アルコ
キシまたはC₁〜C₆−アルキルメルカプト基で置換されて
もよい直鎖のC₁₀〜C₁₄−アルキル基を示す。特に、R
₁は、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルまた
はテトラデシル基を表す。R₁のC₁〜C₆−アルコキシ置換
基として、好適には、メトキシ、エトキシ、ブトキシお
よびヘキシルオキシが挙げられる。R₁が、C₁〜C₆−アル
キルメルカプト基で置換されている場合、該置換基は、
特に、メチルメルカプト、エチルメルカプト、プロピル
メルカプト、ブチルメルカプトまたはヘキシルメルカプ
ト基であり、ｎは、０、１または２の数の一つであると
理解される。

R₂は、好適には、C₁〜C₆−アルコキシ基またはC₁〜C₆
−アルキルメルカプト基で置換されてもよい直鎖のC₁₀
〜C₁₄−アルキル基を意味する。特に、R₂は、デシル、
ウンデシル、ドデシル、トリデシルまたはテトラデシル
基を表す。R₂のC₁〜C₆−アルコキシ置換基として、好適
には、メトキシ、エトキシ、プロポキシブトキシおよび
ヘキシルオキシ基が挙げられる。

R₂が、C₁〜C₆−アルキルメルカプト基で置換されてい
る場合、この置換基は、特にメチルメルカプト、エチル
メルカプト、ブチルメルカプトおよびヘキシルメルカプ
ト基であると理解される。

R₄とR₅は、好適には、それぞれが水素を示すか、もし
くは、その二つの基の一つが、好適には、シアノまたは
アジド基もしくはハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、
臭素またはヨウ素である。

特に好適であるのは、R₃とR₄が水素原子を表し、かつ
R₅がシアノ、アジドまたはフッ素に等しいか、もしくは
R₅が水素に等しく、かつR₃／R₄がＣ−２′およびＣ−
３′間の結合を表す化合物である。

一般式Ｉの塩基Ｂにおいて、R₆およびR₇の基は、好適
には、水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはブチ
ル基もしくはハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を示す。R₆またはR₇に特に好適なのは、水
素原子、メチルまたはエチル基もしくは塩素または臭素
原子である。

R₈基は、好適には、水素原子、メチル、エチル、プロ
ピルまたはブチル基、アミノ基であるか、またはハロゲ
ン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好
ましくは塩素か臭素である。

R₁₀は、好適には、水素、フッ素、塩素または臭素原
子、C₁〜C₆−アルコキシ基、特に、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシまたはヘキシルオキシ基、C₁
〜C₆−アルキルメルカプト基、特に、メチルメルカプ
ト、エチルメルカプト、ブチルメルカプトまたはヘキシ
ルメルカプト基、またはアミノ基であり、該アミノ基
は、C₁〜C₆−アルキル基、例えば、メチル、エチル、ブ
チルまたはヘキシル基により、ヒドロキシル−C₂〜C₆−
アルキル基、例えば、ヒドロキシルエチル、ヒドロキシ
プロピル、ヒドロキシブチルまたはヒドロキシヘキシル
基により、C₃〜C₆−シクロアルキル基、例えば、シクロ
プロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基によ
り、アリール、好適にはフェニルにより、アラルキル
基、例えば、特にベンジルによりモノまたはジ置換され
ていてもよく、該アリール基は一つ以上のヒドロキシル
またはメトキシ基により、C₁〜C₆−アルキル基、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはヘキシル
基により、またはハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素
または臭素により場合により置換されていてもよい。該
アミノ基は、また、ヘテロアリールアルキルまたはヘト
アリール基、例えば、特にチエニル、フリルまたはピリ
ジル基によって置換されてもよい。ヘテロアリールアル
キル基は、好適には、チエニルメチル、フリルメチルま
たはピリジルメチル基であると理解される。

一般式Ｉの請求の範囲に請求されたリポヌクレオチド
において、好適な結合されたヌクレオシドは、以下の通
りである： −２′,3′−ジデオキシ−３′−アジドウリジン −２′,3′−ジデオキシイノシン −２′,3′−ジデオキシグアノシン −２′,3′−ジデオキシシチジン −２′,3′−ジデオキシアデノシン −３′−デオキシチミジン −２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロ−N⁶−
（ｏ−メチルベンジル）−アデノシン −２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロ−N⁶−
（２−メチルプロピル）−アデノシン −２′,3′−ジデオキシ−３′−アジドグアノシン −３′−デオキシ−３′−アジドチミジン −２′,3′−ジデオキシ−３′−フルオロ−５−クロロ
ウリジン −３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン −２′,3′−ジデオキシ−３′−フルオロアデノシン −２′,3′−ジデオキシ−３′−フルオロ−２′−６−
ジアミノプリンリボシド −２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロシチジ
ン −３′−デオキシ−２′,3′−ジデヒドロチミジン −３′−デオキシ−３′−アジドチミジン一般式Ｉの化合物は以下の通りで製造できる： 1.一般式IIの化合物（ここで、R₁、R₂およびｎは、前記の意味を有する）
を、一般式IIIの化合物（ここで、R₃′は水素または当業者に慣例的な酸素保護
基で保護されたヒドロキシル基であり、R₄′およびR₅′
は、それぞれ、水素、ハロゲン、アジド、シアノである
か、または、R₄′およびR₅′基の一つは、当業者にとっ
て慣例的な酸素保護基で保護されたヒドロキシル基を表
し、または、R₃′およびR₄′は結合を表し、Ｂは前記の
意味を有している）と、オキシ三塩化リンおよびリン酸
エステルおよび３級窒素塩基、例えばピリジンまたはト
リエチルアミンの存在下で、不活性溶媒、例えばトルエ
ン中で反応させ、加水分解が起こった後、場合により、
ヌクレオシド化学における通常の方法に従って、酸素保
護基を除去するか、もしくは 2.一般式IVの化合物（ここで、R₁、R₂およびｎは、上記の意味を有する）
を、一般式IIIの化合物（ここで、R₃′、R₄′、R₅′お
よびＢは、上記の意味を有する）と、ホスホリパーゼＤ
の存在下で、不活性溶媒、例えばクロロホルム中で、適
当な緩衝液の存在下で反応させ、反応が起こった後、場
合により、ヌクレオシド化学における通常の方法に従っ
て、酸素保護基を除去する。

一般式IIとIVの化合物の製造は、Lipids 22,947（198
7）およびDE−Ａ−3039629中に記載されている。

一般式IIIの化合物の製造は、例えば、EP−A 0 286 0
28およびWO 90/08147に記載がある。

一般式Ｉに類似した化合物は、EP−Ａ−0350287に記
載されている。しかし、そこには、グリセロールの1,2
−ジエステルのみが記載されているだけである。

ウイルス感染の治療のための式Ｉの化合物を含む医薬
は、経小腸的か非経口的に、液体もしくは固体の形で投
与できる。ここでの通常の投与形態として、例えば、錠
剤、カプセル、糖衣錠、シロップ、溶液または懸濁液が
挙げられる。注射溶媒として、注射液の場合の通常の添
加剤、例えば安定剤、可溶化剤および緩衝剤などを含有
する水が好適に用いられる。そのような添加剤は、例え
ば、酒石酸およびクエン酸緩衝液、エタノール、錯体形
成剤（エチレンジアミン−テトラ酢酸およびその非毒性
塩など）、高分子ポリマー（粘度調整のための液体ポリ
エチレンオキシドなど）である。注射液のための液状担
体物質は無菌でなければならず、好適にはアンプルに詰
められている。固体担体物質は、例えば、デンプン、ラ
クトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、
高度に分散されたケイ酸、高分子脂肪酸、例えば、ステ
アリン酸、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、動物および植物脂肪、固体高分子
ポリマー、例えばポリエチレングリコール等である。経
口投与に適当な組成物は、必要ならば、香料物質または
甘味物質を含有できる。

投薬量は、多様な要因、例えば投与形態、人種、年令
または個々の健康状態などに応じて変わりうる。本発明
による化合物は、１日あたり体重1Kgあたりで、通常、
0.1〜100mg、好適には0.2〜80mgの量で投与される。１
日の投与量を２〜５回の投与に分けることが望ましく、
それにより、それぞれの投与の場合に、0.5〜500mgの活
性物質含量を有する１〜２個の錠剤が投与される。該錠
剤の放出を遅らすこともでき、１日あたりの投与の回数
は、１〜３回に減少させることができる。持続放出錠剤
の活性物質の含量は、２〜1000mgまで増加させることが
できる。該活性物質はまた、連続注入により投与するこ
とができ、その場合は１日あたり５〜1000mgの量で通常
充分である。

本発明の意味において、実施例に記載された化合物も
しくは、請求の範囲で置換基について定義された全ての
意味の組合せによる化合物に加えて、式Ｉの以下の化合
物もまた対象化合物である： 1.（２′,3′−ジデオキシ−３′−フルオロ−５−クロ
ロウリジン）−５′−リン酸（３′−ドデシルメルカプ
ト−２−デシルオキシ）−プロピルエステル 2.（３′−デオキシ−３′−アジドチミジン）−５′−
リン酸（３−ドデシルスルフィニル−２−デシルオキ
シ）−プロピルエステル 3.（３′−デオキシ−３′−アジドチミジン）−５′−
リン酸（３−ドデシルスルフォニル−２−デシルオキ
シ）−プロピルエステル 4.（２′３′−ジデオキシシチジン）−５′−リン酸
（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロ
ピルエステル 5.（２′,3′−ジデオキシイノシン）−５′−リン酸
（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロ
ピルエステル 6.（２′３′−ジデオキシグアノシン）−５′−リン酸
（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロ
ピルエステル 7.（２′３′−ジデオキシアデノシン）−５′−リン酸
（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロ
ピルエステル 8.（３′−デオキシチミジン）−５′−リン酸（３−ド
デシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエス
テル 9.（３′−デオキシ−２′,3′−ジデヒドロチミジン）
−５′−リン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシル
オキシ）−プロピルエステル 10.（３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン）−
５′−リン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオ
キシ）−プロピルエステル 11.（２′３′−ジデオキシ−３′−アジドグアノシ
ン）−５′−リン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デ
シルオキシ）−プロピルエステル 12.（２′３′−ジデオキシ−３′−フルオロ−2,6−ジ
アミノプリンリボシド）−５′−リン酸（３−ドデシル
メルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステル 13.［２′３′−ジデオキシ−２′３′−ジデヒドロ−N
⁶−（２−メチルプロピル）−アデノシン］−５′−リ
ン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−
プロピルエステル 14.［２′３′−ジデオキシ−２′３′−ジデヒドロ−N
⁶−（ｏ−メチルベンジル）−アデノシン］−５′−リ
ン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−
プロピルエステル 15.（２′３′−ジデオキシ−２′３′−ジデヒドロシ
チジン）−５′−リン酸（３−ドデシルメルカプト−２
−ドデシルオキシ）−プロピルエステル 16.（２′３′−ジデオキシ−３′−フルオロアデノシ
ン）−５′−リン酸（３−ウンデシルメルカプト−２−
ドデシルオキシ）−プロピルエステル 17.（２′３′−ジデオキシ−３′−アジドウリジン）
−５′−リン酸（３−デシルスルホニル−２−ドデシル
オキシ）−プロピルエステル 18.（２′３′−ジデオキシシチジン）−５′−リン酸
（３−デシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピ
ルエステル 19.（２′３′−ジデオキシイノシン）−５′−リン酸
（３−テトラデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−
プロピルエステル 20.（３′−デオキシ−３′−アジドチミジン）−５′
−リン酸（３−テトラデシルメルカプト−２−デシルオ
キシ）−プロピルエステル 21.（３′−デオキシ−３′−アジドチミジン）−５′
−リン酸（３−ペンタデシルメルカプト−２−デシルオ
キシ）−プロピルエステル 22.（２′３′−ジデオキシイノシン）−５′−リン酸
（３−トリデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プ
ロピルエステル 23.（２′３′−ジデオキシイノシン）−５′−リン酸
（３−ドデシルメルカプト−２−オクチルオキシ）−プ
ロピルエステル実施例1a （３′−デオキシ−３′−アジドチミジン）−５′−リ
ン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−
プロピルエステル 40mlの無水エーテル中の1.25g（3mmol）の３−ドデシ
ルメルカプト−２−デシルオキシ−１−プロパノールと
1.2ml（8.6mmol）トリエチルアミンの溶液に、窒素下、
０℃で、0.42ml（4.5mmol）POCl₃を滴下し、その後45分
間攪拌した。次に、室温まで温めて、そこに15mlの無水
エーテルと20mlの無水トルエンの混合液中の800mg（3mm
ol）の３′−デオキシ−３′−アジドチミジン（AZT）
を滴下し、６時間還流下で攪拌した（TLCコントロー
ル）。

冷却後、50mlの水を添加し、混合物を激しく２時間攪
拌した後、有機相を分離し、Na₂SO₄上で乾燥して、ロー
タリーエバポレーター中で蒸発させた。残留物を調製用
カラムクロマトグラフィーでシリカゲル60により、ジク
ロロメタン／メタノール（9:1）を溶出液として用いて
精製した。

収量540mg（理論値の24％）。

融点187℃、焼結、褐色に変色するとともに、220〜223
℃で分解、³¹P-NMR：＝0.59ppm。

実施例1b （３′−デオキシ−３′−アジドチミジン）−５′−リ
ン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−
プロピルエステル Chem.Pharm.Bull.36,5020（1988）の方法と同様に、2
mmolのAZTおよび5000UのホスホリパーゼＤを4mlの酢酸
ナトリウム緩衝液／（CaCl₂中に懸濁し、これを160mlク
ロロホルム中の6mmolの３−ドデシルメルカプト−２−
デシルオキシプロピル−１−リン酸モノコリンエステル
の溶液と混合し、８時間45℃に加熱した。次に、Na₂SO₄
上で乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物を実施例１に
おけるようにカラムクロマトグラフィーで精製した。収
率51％。生成物は実施例1aの生成物と同一であることが
判明した（融点、TLC、¹H-および³¹P-NMR）。

実施例（３′−デオキシ−３′−アジドチミジン）−５′−リ
ン酸（３−ウンデシルメルカプト−２−ウンデシルオキ
シ）−プロピルエステルは、実施例1aと同じように製造
した。収率27％。融点218〜220℃（分解）。

実施例３［２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロ−N⁶−
（ｏ−メチルベンジル）−アデノシン−５′−リン酸
（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロ
ピルエステル 20ml無水ピリジン中の680mg（1.37mmol）のリン酸
（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロ
ピルエステルの溶液を337mg（1mmol）の２′,3′−ジデ
オキシ−２′,3′−ジデヒドロ−N⁶−（ｏ−メチルベン
ジル）−アデノシンと混合し、1.37g（6.7mmol）のDDC
の添加後、24時間室温にて混合した（TLCコントロー
ル）。ピリジンを減圧下で除去し、残留物をエーテル中
に懸濁し、未溶解の尿素から濾別した。ろ液は、溶媒の
蒸発後に、カラムクロマトグラフィーでシリカゲル60に
より、ジクロロメタン／メタノール（95/5）を溶出液と
して用いて精製した。収量220mg（理論値の26％）。

Rf＝0.68（CH₂Cl₂／CH₃OH／H₂O＝13/5/0.8）実施例４（３′−デオキシ−３′−アジドチミジン）−５′−リ
ン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−
プロピルエステル実施例３と同様に、350mlの無水ピリジン中の13.5gの
リン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）
−プロピルエステル、5.4gのAZTおよび27gのDCCを、30
時間室温にて攪拌し、上記のように精製し、対応するリ
ポヌクレオチドを62％の収率で製造した（分析データは
実施例１のものと同じ）。

実施例５（３′−デオキシチミジン）−５′−リン酸（３−ドデ
シルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステ
ル実施例３と同様に、40mlの無水ピリジン中の1.3gのリ
ン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−
プロピルエステル、500mgの３′−デオキシチミジンお
よび2.6gのDCCを、24時間室温にて攪拌し、クロマトグ
ラフィーで精製して、対応するリポヌクレオチドを51％
の収率で製造した。Rf＝0.45（CH₂Cl₂／CH₃OH／H₂O＝12
/5/0.8）実施例６（２′,3′−ジデオキシイノシン）−５′−リン酸（３
−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピル
エステル実施例３と同様に、40mlの無水ピリジン中の1.3gのリ
ン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−
プロピルエステル、500mgの２′３′−ジデオキシイノ
シンおよび2.6gのDCCを、40時間室温にて攪拌し、クロ
マトグラフィーで精製して、該リポヌクレオチドを61％
の収率で製造した。Rf＝0.38（CH₂Cl₂／CH₃OH／H₂O＝13
/5/0.8）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/708 Ａ６１Ｋ 31/708 Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 (72)発明者マーテンス，アルフレッドドイツ連邦共和国Ｄ―6905 シュリーシャイムベートーベンシュトラーセ 20 (72)発明者ヘルマン，ディータードイツ連邦共和国Ｄ―6900 ハイデルベルクアンデアネッカースピッツェ 13 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 19/10,19/20 A61K 31/7068 - 31/708 A61P 31/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式I: 〔式中、R₁は、直鎖または分枝鎖の、８〜15個の炭素原
子を有する飽和または不飽和のアルキル鎖を示し、R
₂は、直鎖または分枝鎖の、８〜15個の炭素原子を有す
る飽和または不飽和のアルキル鎖を示し、およびで示される基が −２′,3′−ジデオキシ−３′−アジドウリジン、 −２′,3′−ジデオキシイノシン、 −２′,3′−ジデオキシグアノシン、 −２′,3′−ジデオキシアデノシン、 −３′−デオキシチミジン、 −２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロ−N⁶−
（ｏ−メチルベンジル）−アデノシン、 −２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロ−N⁶−
（２−メチルプロピル）−アデノシン、 −２′,3′−ジデオキシ−３′−アジドグアノシン、 −２′,3′−ジデオキシ−３′−フルオロ−５−クロロ
ウリジン、 −３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン、 −２′,3′−ジデオキシ−３′−フルオロアデノシン、 −２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロシチジ
ン、 −３′−デオキシ−３′−アジドチミジン、 −２′,3′−ジデオキシ−３′−フルオロ−2,6−ジア
ミノプリンリボシド、から選択された基を表し、ｎは0,1または２を表す〕で表される化合物、それらの互変異性体および無機およ
び有機の酸および塩基との生理学的に許容されるそれら
の塩。
【請求項２】R₁が、C₁₀〜C₁₄−アルキルを表す、請求項
１記載の化合物。
【請求項３】R₂が、C₈〜C₁₂−アルキルを表す、請求項
１または２記載の化合物。
【請求項４】R₁がドデシルを表し、R₂がデシルを表し、
およびで示される基が２′３′−ジデオキシ−２′３′−ジデヒドロ−N⁶−
（ｏ−メチルベンジル）−アデノシン、３′−デオキシ−３′−アジドチミジン、３′−デオキシチミジンまたは２′３′−ジデオキシイノシン基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】一般式Ｉの化合物が、（３′−デオキシ−３′−アジドチミジン）−５′−リ
ン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−
プロピルエステル、（３′−デオキシ−３′−アジドチミジン）−５′−リ
ン酸（３−ウンデシルメルカプト−２−ウンデシルオキ
シ）−プロピルエステル、２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロ−N⁶−
（ｏ−メチルベンジル）−アデノシン−５′−リン酸
（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロ
ピルエステル、（３′−デオキシチミジン）−５′−リン酸（３−ドデ
シルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピルエステ
ル、（２′,3′−ジデオキシイノシン）−５′−リン酸（３
−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−プロピル
エステル、（３′−デオキシ−２′,3′−ジデヒドロチミジン）−
５′−リン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオ
キシ）−プロピルエステル、（３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン）−５′−
リン酸（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）
−プロピルエステル、からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。