PT92620B - Processo para a preparacao de novas composicoes de novos compostos farmaceuticos, 9(ou 5)-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina, que asseguram a regeneracao dos leucocitos apropriadas para o tratamento do sindroma imuno-deficitario - Google Patents
Processo para a preparacao de novas composicoes de novos compostos farmaceuticos, 9(ou 5)-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina, que asseguram a regeneracao dos leucocitos apropriadas para o tratamento do sindroma imuno-deficitario Download PDFInfo
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS COMPOSIÇÕES DE NOVOS COM POSTOS FARMACÊUTICOS, 9(ou 5)-AMINO-1,2,3,4-TETRAHIDROACRIDINA, QUE ASSEGURAM A REGENERAÇÃO DOS LEUCOCI
TOS APROPRIADOS PARA O TRATAMENTO DO SÍNDROMA IMUNO-DEPICITÁRIO
A presente invenção diz respeito ao domínio da química terapêutica e mais particularmente ao da terapêutica imunolôgica.
Tem mais particularmente por objectivo compostos ou novas composições farmacêuticas que permitem assegurar sós ou em associação com um outro ingrediente activo o tratamento do síndroma imuno-deficitário adquirido ou não.
Tem especificamente por objectivo um processo para a preparação de composições farmacêuticas que assegu rem a regeneração dos linfócitos T^ ou o aumento do número de linfócitos T^ em indivíduos que apresentem um síndroma imuno-deficitário, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de 9(ou 5)-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina, como ingrediente activo, de fórmula
sob a forma livre ou salificada ou um dos seus precursores biológicos com um veiculo ou um excipiente inerte não tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
A presente invenção diz igualmente respeito, a título de compostos novos, aos precursores biológicos da 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina de fórmula geral
na qual A e B representam grupos funcionais lábeis, facilmente cortados no organismo e particularmente no tubo digestivo e X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C-^-Cg, alcoxi C-^-C^, alcanoilo C-^-Cg, dialquil (C^-Cg)-amino-alquilo C-^-Cg, alcoxi alquilo C^-Cg, hidroxi, nitro, fenilo, fenilalquilo G^-Cg, fenoxi, amino de fórmula geral
na qual R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um radical alquilo C-^-Cg eventualmente substituído ou um radical acilo C^-Cg, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxamido ou alquil (Ci~Cg)-mercapto.
Entre estes grupos lábeis representados pelos símbolos A e B, podem citar-se os grupos acilo de ácidos orgânicos carboxílicos, alifáticos ou aromáticos, radicais alquilo inferior, ou o grupo alquilideno ou arilideno de uma base de Schiff derivada de uma cetona de fórmula geral ou de um aldeido de fórmula geral R-jCHO em que R2 representa um radical alquilo inferior, arilo monocíclico não substituído ou substituido por um, dois ou três substituintes ou um radical heterociclico monocíclico e os símbolos R-^ iguais ou diferentes, têm os significados definidos para r2, na qual R^ tem 0 significado definido antes.
Na descrição que se segue, os sais da 9-amino-tetrahidroacridina ou dos seus derivados preparam-se mediante adição de um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob 0 ponto de vista terapêutico, como os cloridrato, bromidrato, sulfato, nitrato, fosfato sulfito, tiosulfato, acetato, butirato, caproato, suberato, succinato, tartarato,
citrato, glutamato, aspartato, benzoato, gentisato, salicilato, trimetoxibenzoato, vanilinato, eugenato, nicotinato, naftoato, benzeno-sulfonato, metano-sulfonato, isetiomato, etano-sulfonato, p-tolueno-sulfonato, cânfora-sulfonato, naftaleno-súlfonato, glucose-l-fosfato e glucose-1,6-difosfato.
Os precursores biológicos da 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-acridina são particularmente as mono e diacilaminas como por exemplo:
os compostos de fórmula geral
na qual Ac representa um grupo acilo derivado de um ácido orgânico carboxilico comportando 1 a 10 átomos de carbono como o acetilo, propionilo ou benzoilo, 2,6-diclorobenzoílo, 3,4,5-trimetoxi-ben zoilo, cinamoílo, nicotinoílo, isonicotinoílo, furoílo, tenoílo ou naftoílo e X tem os significados definidos antes, os compostos de fórmula geral
Ac
na qual Ac e Ac’, iguais ou diferentes, representam grupos escolhidos entre o grupo constituído pelos radicais alcanoilo comportando 1 a 6 átomos de carbono e radicais aroílo monociclo não substituídos ou substituídos por 1 a 3 substituíntes usuais, escolhidos no grupo formado por átomos de halogêneo e pelos radicais alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo ou trifluorometoxi e X tem os significados definidos antes, os compostos de fórmula geral
N = CH - R
na qual R^ representa um radical alquilo inferior, fenilo ou fenilo substituído por um, dois ou três substituíntes escolhidos no grupo constituído por átomos de halogêneo e pelos radicais alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo e trifluorometoxi e X tem os significados definidos antes, os compostos de fórmula geral
na qual e R2, iguais ou diferentes, representam, cada um, um radical alquilo inferior, fenilo ou fenilo substituído por um, dois ou três substituintes ou heterocíclico monocíclico e X tem os significados definidos antes.
A 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina e os seus análogos estruturais são preparados de acordo com um processo geral que consiste em submeter um antranilonitrilo convenientemente substituído à acção de uma ciclohexanona na presença de ácido p-tolueno-sulfónico depois ciclização na presença de diisopropilamideto de lítio de acordo com o seguinte esquema reaccional:
-Ί-
Α este respeito, os análogos 8-fluorado ou 7-clorado são entre estes actualmente preferidos.
Partindo da 9-amino-l,2,3»4-tetrahidroacridina, é possível proceder à alquilação ou à aralquilação da função amina mediante acção de um aldeido ou de uma cetona na presença de um agente de hidrogenação ou na presença de ácido fórmico. As bases de Schiff preparam-se comodamente mediante reacção da 9-amino-l, 2,3,4-tetrahidroacridina com um aldeído ou uma cetona como o formol, o aldeído benzoíco, o aldeído 2,6-dicloro-benzóico ou a cetona na presença de uma base orgânica como a morfolina ou a piperidina.
Numerosos exemplos de tais derivados estão descritos no pedido de patente de invenção europeia N2 0.306.825.
Pode igualmente submeter-se a 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina e os seus análogos a uma acilação com um derivado funcional do ácido orgânico carboxílico como por exemplo um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido, um anidrido misto ou então ainda com um ácido carboxílico na presença de uma carbodiimida como a ciclohexilcarbodiimida.
De acordo com as concentrações do agente de acilação e a natureza do dissolvente, é possível formar um derivado monoacilado ou um derivado diacilado.
A 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina é um medicamento conhecido já utilizado sob o nome de TACRINE como antídoto dos agentes curarizantes e dos compostos colinesterásicos. A sua utilização foi igualmente preconizada no tratamento da doença de Alzheimer como composto anticoli8 nesterásio e estimulante cerebral sem que a sua eficácia possa ser determinada com o recuo necessário. 0 modo de acção deste medicamento não está ainda estabelecido com cer teza a julgar pelo enorme número de artigos farmacológicos que o descrevem.
Mais recentemente, J. BYRNE e T. ARIE-BMJ 298 (1989) 845 explicaram que a 9-amino-l,2,3»4-tetrahidroacridina não podia ser utilizada em virtude da sua hepato-nocividade que atinge entre 1/5 e 1/3 dos indivíduos tratados.
Descobriu-se agora que a 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina e os seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico assim como os seus precursores biológicos (pró-fármacos) constituem um medicamento eficaz para a regeneração dos linfócitos T e em particular dos linfócitos cujo número decresce considerável e perigosamente nos casos do sindroma imuno-deficitário.
Parece por conseguinte importante para diminuir o aparecimento inesperado de fenómeros de toxicidade, utilizar quer a 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina quer um dos seus precursores cuja purificação parece mais fácil.
Verificou-se que em pacientes em que o número de linfócitos tinha diminuído consideravelmente, se obteve, depois de algumas semanas de tratamento, um aumento muito importante das concentrações sanguíneas de linfócitos e que em pacientes cujo número de linfócitos havia caído a um nível próximo do desaparecimento, se obteve, nas mesmas condições, um retomo espectacular a níveis de linfócitos sub-normais.
í w
Paralelamente, as observações clínicas demonstram uma regressão dos sinais de infecção oportunista e/ou um desaparecimento da sero-positividade.
A 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina parece actuar principalmente como um inibidor da RNA-polimerase dos vírus e em particular dos vírus HIV a que se atribui a origem do síndroma imuno-deficitário.
Os precursores da 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina comportam-se do mesmo modo e conduzem à formação da 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina, particularmente no estômago. Verificou-se que, num suco gástrico artificial a pH 1, a metileno-9-imino-l,2,3,4-tetrahidroacridina, a isopropilideno-9-imino-l,2,3,4-tetrahidroacridina ou a benzilideno-9-imino-l,2,3,4-tetrahidroacridina eram cortadas em derivado 9-aminado de um modo praticamente completo em menos de 15 minutos.
A 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina e os seus precursores biológicos possuem igualmente a propriedade de reforçar a acção dos agentes antivirais como os derivados da timidina , do uracilo ou da uridina e de permitir assim uma diminuição muito importante das doses de antiviral eficaz.
Sabe-se assim agora que o tratamento do sindroma imuno-deficitário pela Azatimidina (AZT) perde progressivamente a sua eficácia e deixa uma probabilidade de sobrevivência aos doentes atingidos pela SIDA, somente muito limitada. 0 tratamento conjunto do sindroma imuno-deficitário com um agente antiviral (AZT) e com a 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina ou um dos seus precursores biológicos demonstrou uma possibilidade de sobrevivência importante.
Ê muito significativo notar a este respeito o caso de um doente tratado durante 15 meses com AZT com pouco resultado em que o número de linfócitos T^ desceu a zero e que tratado, em seguida, durante 5 meses com a 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina está ainda vivo. Existe por este motivo, duas possibilidades de esquema terapêutico: administração da 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina só ou administração da 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina em associação·ou em reforço com um agente antiviral.
Mo caso de agentes antivirais como a AZT e o HPAZI, existe um efeito sinérgico que permite reduzir as doses do agente antiviral de um factor de 10 e manter contudo a eficácia do agente antiviral.
As composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção comportam entre 40 e 300 mg de 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina ou de um dos seus sais de adição ou de um dos seus precursores biológicos em associação ou em mistura com um diluente ou um excipiente inerte não-tóxico, acéitavel sob o ponto de vista farmacêutico, e de preferência entre 50 e 200 mg de ingrediente activo como diluente preferido, utiliza-se uma lecitina como a de soja, um fosfolípido como um gangliosido ou um cerebrosido, ou então uma celulose modificada como a hidroxipropil-metil-celulose.
Entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção comportando como ingrediente activo quer a 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina ou um dos seus sais, quer um precursor biológico da 9-amino-l,2,3,4-tetra- 11 hidroacridina, poder-se-á citar as que são apropriadas para uso por via digestiva como os comprimidos nus ou revestidos, os microgrânulos com libertação programada, as drageias, as gélulas, as cápsulas moles ou duras, as pastilhas,· as soluções ou suspensões bebíveis, os geles e as emulsões.
Para uso parenteral, utilizar-se-á de preferência uma solução ou uma suspensão de ingrediente activo, acondicionada em ampolas, em frascos multi-doses ou em seringas auto-injectáveis de preferência sob a forma de saiso
Para utilização por via rectal, utilizar-se-ão de preferência supositórios ou cápsulas rectais.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são preparadas segundo os métodos usuais da farmacotecnica.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem contudo a limitarem.
EXEMPLO I
Comprimidos com 0,100 g de 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina
9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina sob a forma de cloridrato hidratado ................. 117 g
Lactose ............................................. 220 g
Celulose microcristalina ............................ 15 g
Carbonato de cálcio ................................. 20 g
Fosfato tricálcio ................................... 35 g
Copolímero de óxido de etileno ...................... 13 g e de óxido de propileno comercializado sob a marca PLURONIC F18
Estearato de magnésio ................................ 15 g para 1.000 comprimidos acabados com o peso médio de 0,43 g.
EXEMPLO II
Experimentação clínica da 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina em doentes atingidos pelo síndroma imuno-deficitário.
| PACIENTE | DOSE | CONCENTRAÇÃO dos LIMPOCI- TOS T4 antes por mm3 | CONCENTRAÇÃO em LIMPOCITOS T4 depois por mm3 | SINTOMAS de MELHORAS CLINICAS |
| 1 | 100 mg/dia | 0 | 600 | Toma-se sero- |
| 5 meses | negativo | |||
| Desaparecimen- | ||||
| 2 | 100 mg/dia | 80 | 250 | to dos sinais |
| 3 meses | de infecção | |||
| 3 | 100 mg/dia | 80 | 210 | Sem sinais im- |
| 2 meses | portantes de | |||
| infecção | ||||
| 4 | 100 mg/dia | 100 | 270 | |
| 2 meses | ||||
| Regressão dos | ||||
| 5 | 200 mg/dia | 80 | 200 | sinais de in- |
| 2 meses | fecção oportu | |||
| nista | ||||
| A | norma da T4 é | de 600-800 por | mm3 |
EXEMPLO III
Determinação da actividade inibidora da 9-amino-l , 2, 3» 4-tetrahidroacridina relativamente à RNA polimerase do vírus HIV.
In vitro a THA inibe a RNA-polimerase do vírus HIV com uma janela de eficácia estreita.
0,1 jimole/1 0% de inibição pmole/l _♦ 100% de inibição
Exemplo de Protocolo clínico:
ADULTOS
| lã | semana .. | 50 | mg/dia | + | 1200 mg de lecitina | de | soja |
| 2ã | semana .. | 100 | mg/dia | + | 1200 mg de lecitina | de | soja |
| 3ã | semana .. | 150 | mg/dia | ( | se necessário) | ||
| 4a | semana .. | 200 | mg/ dia | ( | se necessário) |
CRIANÇAS tratamento pode ser iniciado à razão de 10 a 25 mg/dia.
paciente 1 foi tratado durante 15 meses ao fim dos quais, os seus eram nulos.
Administra-se a 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina (até 100 mg/dia). Depois de 5 meses de tratamento, os linfócitos subiram e o paciente está ainda vivo enquanto apenas sob AZT, as suas probabilidades de sobrevivência eram mínimas.
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas que asseguram a regeneração dos linfõcitos ou o aumento do número de linfõcitos em indivíduos que apresentam um síndroma imuno-deficitãrio, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva como ingrediente activo, de 9 (ou 5)-amino-l, 2,3,4-tetrahidroacridina, de fórmula sob a forma livre ou salifiçada, ou um dos seus presursores biológicos, com um veículo ou excipiente inerte não-tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, estando a quantidade de ingre-15- diente activo compreendida entre 10 e 300mg.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de o ingrediente activo ser pelo menos ura precursor biológico da 9-amino-1,2,3,4-tatrahidroacridina de fórmula geral na qual A e B representara grupos funcionais lãbeis escolhidos no grupo constituído pelos restos acilo de ãcidos orgânicos carboxílicos, alifáticos ou aromáticos, radicais alquilo inferior, um resto alquilideno e um resto arilideno, e X representa ura ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquiloC^-Cg, alcoxi C^-Cg, alcanoílo C^-Cg, dialquil (C^-Cg)-amino-alquilo C^-Cg, alcoxi (C^-Cg)-alquilo C^-Cg, hidroxi, nitro, fenilo, fenilalquilo C^-Cg fenoxi, amino de fórmula geral-N r-16na qual e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C.-C- eventualmente 1 b substituído ou acilo C^-Cg, trifluorometilo, trifluo rometoxi, carboxamido ou (alquilo C^-Cg)-mercapto, que se associa ou se mistura com um excipiente ou um veículo inerte não—tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 3,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de o ingrediente activo ser um precursor biológico da 9-amino-tetrahidroacridina de fórmula geral na qual representa un radical alquilo inferior; arilo monocíclico não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes ou heterocíclico monocliclíco e X tem os significados definidos antes.
- 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de o ingrediente activo ser um precursor biológico da 9-amino-tetrahi*-17- droacridina de fórmula geral na qual Rg e R2' Í9ua^s ou diferentes, representam, cada um, um radical alquilo inferior, arilo monociclico não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes ou heterociclico monocíclico, e X tem os significados definidos antes.
- 5.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de se misturar ainda um agente anti-viral do tipo Timidina, Vracilo ou Vridina.
- 6.- Processo para a preparação de novos precursores biológicos da 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina de fórmula geralX18na qual A e A representam grupos funcionais lãbeis escolhidos no grupo constituído pelos restos acilo de ãcidos orgânicos carboxílicos, alifáticos ou aromáticos, radicais alquilo inferior, um resto alquilideno e arilideno, e X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1~Cg, alcoxi C^-Cg, alcanoilo C^-Cg, dialquil (C^-Cg)-aminoalquilo C^-Cg, alcoxi (C-^-Cg)-alquilo C^-Cg, hidroxi, nitro, fenilo, fenilalquilo C^-Cg, fenoxi, amino de fórmula geral na qual Rg e Rg representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo C^-Cg eventualmente substituído ou um radical acilo C^-Cg, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxamida ou (alquilo C^-Cg)-mercapto, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um antranilonitrilo apropriadamente substituído de fórmula geralCNX na qual X tem os significados definidos antes, com ciclohexanona na presença de ãcido p-tolueno-sulfõnico e de se ciclizar o composto resultante na presença de diisopropilamideto de lítio.
- 7.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a prepara· çao de compostos de fórmula geral na qual Ac representa um grupo acilo derivado de um ãcido orgânico carboxílico comportando 1 a 10 átomos de carbono e X tem os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual Ac e Ac’, iguais ou diferentes, representam, cada um, um radical alcanoilo comportando 1 a 6 átomos de carbono ou aroílo monocíclico não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes apropriados e X tem os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação da 9-metileno-amino-l, 2,3,4-tetrahidroacridina, caracterizado pelo facto de se alquilar uma 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina, preparada pelo processo de acordo com a reivindicação 6, na função amina, por acção de um aldeído ou de uma cetona na presença de um agente de hidrogenação ou na presença de ácido fÕrmico.
- 10. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de se preparar a 9-isopropilideno-imino-l,2,3,4-tetrahidroacridina .
- 11. - Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação da 9-benzilideno-imino-l,2,3,4-tetrahidroacridina, caracterizado pelo facto de se submeter o composto inicial a uma aralguilação,Lisboa, 19 de Dezembro de 1989 O Agente Oficial da Propriedade Industriai-21g=E=S=U=M=gProcesso para a preparação de novas canposições de novos oonpostos farmacêuticos, 9(ou 5)-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina, que asseguram a regeneração dos leucócitos apropriadas para o tratamento do síndroma imuno-deficitãrioDescreve-se um processo para a preparação de composições farmacêuticas que asseguram a regeneração dos linfõcitos ou o aumento do seu número em indivíduos que apresentam um síndroma imuno-deficitãrio, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de 9 (ou 5)-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridino, como ingrediente activo, de fórmula sob a forma livre ou salificada, ou um dos seus precursores biológicos, com um veículo ou um excipiente inerte não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.A presente invenção reporta-se ao domínio da química terapêutica.A presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a preparaçao dos novos compostos, os precursores biológicos da 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-acridina, que consiste em fazer reagir um antranilonitrilo apropriadamente substituído de fórmula geralXCNNH com ciclohexanona na presença de ãcido p-tolueno-sulfõnico e de se ciclizar o composto resultante na presença de diisopropilamideto de lítio.
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