PT91731B

PT91731B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo ciclosporinas

Info

Publication number: PT91731B
Application number: PT91731A
Authority: PT
Inventors: Friedrich Richter; Birgit Hauer; Ulrich Posanski; Armin Maeinzer
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1988-09-16
Filing date: 1989-09-15
Publication date: 1995-08-09
Also published as: KR100446170B1; US7235248B2; JPH02121929A; DE3930928C2; FI98046C; NZ230660A; ES2020738A6; LV5749B4; SE514303C2; ATA214289A; KR900004348A; NL194781B; IE892939L; IE60764B1; IT8948369A0; PH31059A; KR100894130B1; PT91731A; GR890100583A; IL91642A0

Description

A presente invenção relaciona-se com novas formulações galé-

nicas que compreendem, como ingrediente activo, uma ciclosporina.

As ciclosporinas compreendem uma classe de endecapéptidos cíclicos poli-N-metilados, de estrutura distinta, que possuem geralmente uma actividade farmacológica, em especial uma actividade imunossupressora, anti-inflamatória e/ou anti-parasitária. A primeira das ciclosporinas que foi possível isolar foi a ciclosporina ou Cyclosporina, um metabolito fúngico que ocorre na Natureza e que é conhecido como ciclosporina A e pode ser obtido no comércio sob a marca registada SANDDJKUN ou SANDIMMUNE (marca registada). A citada ciclosporina é a ciclosporina da fórmula A

-MeBmt-qAbu-Sar-MeLeu-Val-Meljeu-Ala- (D) Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal12345678 9 10 11 (A) na qual -MeBmt- representa o radical N-metil-(4R)-4-but-2E-en-l-il-4-metil-(L) treonilo da fórmula B

3

CH₃ χ

-N-CH-CO-

ch₃

(B) na qual -x-y- significa -CH=CH- (trans).

A ciclosporina, como parente desta classe, recebeu até ao momente presente a maior atenção. 0 campo principal de investigação clínica para a ciclosporina tem sido como substância imnno-supressora, em especial em relação com a aplicação no tratamento de receptores de transplantes (enxertos) de órgãos, por exemplo transplantes de coração, de pulmões, transplantes combinados de coração e pulmão, de fígado, rim, pâmcreas, medula óssea, pele e córnea, e especialmente no tratamento de transplantes de órgãos alotígenos. Neste campo, a ciclosporina permitiu a obtenção de importantes êxitos e alcançou uma excelente reputação.

Ao mesmo tempo levaram-se a cabo intensas investigações a respeito da possibilidade de aplicação da ciclosporina em diversas enfermidades auto-imunes e em estados inflamatórios, em especial estados inflamatórios com uma etiologia que inclui um componente auto-imune, tal como a artrite (por exemplo, a artrite reumatóide, a artrite crónica progressiva e a artrite

deformante) e as doenças reumáticas; as informações relativas aos resultados obtidos nestes ensaios efectuado ”in-vitro’’, em experiências com animais e em ensaios clínicos estão larlagente divulgadas na literatura.

Como doenças auto-imunes específicas, para as quais se propôs ou se utilizou a ciclosporina, podem citar-se as perturbações hematológicas auto-imunes (compreendendo, por exemplo, a anemia hemolítica, a anemia aplástica, a anemia purame.nte eritrocitária e a trombocitopenia idiopática), o lupus eritematosus” sistémico, a policondrite, o esclerodoma, a granulomatose de Wegener, a dermatomiosite, a hepatite activa crónica, a miastenia grave, a psoríase, o síndrome de Steve-Johnson, o espruo idiopático, a inflamação intestinal auto-imune (compreendendo, por exemplo, a colite ulcerativa e a doença de Crohn, a oftalmopatia endócrina, a doença de Graves a sarcoidose, a esclerose múltipla, a cirrose biliar primária a diabetes juvenil primária (diabetes mellitus do tipo I), a uveíte (anterior e posterior), a queratoconjuntivite vernal, a queratoconjuntivite sicca, a fibrose pulmonar intersticial, a artrite psoriática e a glomerulonefrite (com ou sem síndrome nefrótico, compreendendo, por exemplo, a síndrome nefrótica idiopática ou a nefropatia de mudanças mínimas).

Como ulteriores campos de investigação podem citar^-ee a potencial aplicabilidade da ciclosporina como agente anti-parasitário, em especial como agente anti-protozóico, especialmente para a eventual utilização no tratamento da malária, da coccidio-micose e da esquistosomíase e, mais recentemente, a utilização da ciclosporina para inverter ou dominar a resistência de agentes anti-neoplásticos em tumores e semelhantes.

Desde a descoberta original da ciclosporina que se separou e se identificou uma vasta variedade de ciclosporinas que ocorrem na natureza, e se prepararam outras numerosas ciclospori5

nas não naturais, seja por processos semi-sintéticos, ou processos totalmente sintéticos, ou então por aplicação de técnicas de cultura modificadas. Assim, a classe compreendida pelas ciclosporinas é actualmente substancial e inclui, por exemplo, as ciclosporinas A até Z, que ocorrem na Natureza /veja-se Traber e outros, 1, Helv. Chim. Acta, 60 1247-1255 (1977), Traber e outros, 2, Helv. Chim. Acta, 65 n< 162, 1655-1667 (1982); Kobel e outros, Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-240 (1982); e von Wartburg e outros, Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986/7, assim como diversos derivados da ciclosporina não natural e ciclosporinas artificiais ou sintéticas, inclusivé as chamadas dihidro-ciclosporinas /cias quais a metade -x-y- do radical -MeBmt- (fórmula B mais acima) está saturada, a fim de se obter -x-y = = -CH₂-CH₂-, as ciclosporinas derivadas (por exemplo naquelas em que se introduziu um substituinte ulterior sobre o átomo de carbono °( do radical sarcosilo na posição 3 da molécula da ciclosporina); ciclosporinas em que o radical -MeBmt- está sob a forma isómera (por exemplo, naquelas em que a configuração em volta das posições 6’ e 7' do radical -MeBmt- é muito mais cis do que trans); e as ciclosporinas nas quais os amino-ácidos variantes estão incorporados a posições específicas da sequência peptídica, empregando-se, por exemplo, o completo processo de síntese para a produção de ciclosporinas desenvolvido por R. Wenger - veja-se, por exemplo, Traber 1, Traber 2 e Kobel loc. cit.; as patentes norte-americanas US nos. 4 108 985, 4 210 581 e 4 220 641; as publicações de patentes europeias n^fis. 0 034 567 e 0 056 782; a publicação de patente internacional n2. WO 86/02080; Wenger 1, Transp. Proc . 15, Suppl. l;2230 (1983); Víenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77 (1985); e Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, 50, 123 (1986).

A classe compreendida pelas ciclosporinas é, portanto, actual-2 2 mente muito ampla e inclui por exemplo, /Thr7 -, /Val7 -,

p pp /Ttva7 - e /Uva7 ~/Rva7 - ciclosporina (conhecidas também como ciclosporinas C, B, G e M, respectivamente), /S-O-acil-MeBmj/-ciclosporina (conhecida também como acetato de ciclosporina A, /5ihidro-MeBmt7 -/Val7 -ciclosporina (conhecidas também como dihidro-ciclosporina B), /(B) fluormetil-sar/^-ciclosporina, /~(B)Ser7 -ciclosporina, /Eelle7 -ciclosporina, /TB)LíeVal7 -ciclosporina (também conhecida como ciclosporina H), /EíeAla7^-ciclosporina, /7B)Pro7^-ciclosporina, e outras.

/T)e acordo com a nomenclatura usada actualmente, para as ciclosporinas, estas são definidas por referência à estrutura da ciclosporina (quer dizer, da ciclosporina A). Procede-se de forma a indicar primeiramente os radicais de aminoácidos presentes, que diferem dos radicais aminoácidos presentes na ciclosporina (por exemplo, ”/TB)Pro7^”, para indicar que a ciclosporina em questão tem muito mais um radical -(B)Prodo que um radical -Sar - na posição 3) e logo se aplica o termo ciclosporina para caracterizar os restantes radicais idênticos àqueles presentes na ciclosporina. Os radicais individuais são enumerados começando com o radical -MeBmt- ou -dihidro-MeBmt- na posição 17.

Um número muito elevado destas ulteriores ciclosporinas apresentam uma utilidade farmacêutica comparável à da Ciclosporina, ou melhor têm uma utilidade mais específica, por exemplo, uma actividade particular para inverter a resistência de tumores à terapia citostática, de modo que na literatura há abundância de propostas para a aplicação das referidas ciclos-porinas como agentes terapêuticos.

Apesar do êxito considerável e da reputação que a ciclosporina conseguiu alcançar, e apesar da sua grande contribuição à ciência médica, em particular no sector dos transplantes de órgãos e da terapêutica de enfermidades do sistema autoimunológico, as dificuldades encontradas em proporcionar meios

de administração mais eficazes e mais convenientes, assim como os casos notificados de reacções colaterais indesejáveis, em particular de reacções nefróticas, constituíram sérios inpedimentos óbvios para a sua utilização ou aplicação mais ampla. As Ciclosporinas são caracteristicamente altamente higroscópicas. Foram propostas formulações líquidas, por exemplo para a administração de ciclosporinas por via oral, que se basearam até o presente principalmente no uso do etanol e de óleos ou de excipientes similares como meios veiculares. Assim na Ciclosporina em forma de solução bebível, o obtenível comercialmente, utiliza-se etanol e óleo de azeite como meio veicular conjuntamente com labrafil como agente tensio-activo -veja-se por exemplo a Patente EE.UU. n2. 4 388 307.

A utilização da solução bebível,de composições similares segundo as propostas na técnica está acompanhada, no entanto, de diversas dificuldades.

A necessidade de utilizar óleos ou meios veiculares à base de óleo pode conferir às preparações um gosto desagradável ou pode reduzir em certo modo a palatabilidade, em particular quando se trate de uma terapia de larga duração. Estes efeitos podem ocultar-se pela apresentação na forma de cápsulas de gelatina. No entanto, para manter a ciclosporina em soluções, é preciso manter elevado o conteúdo de etanol. A evaporação do etanol, por exemplo para cápsulas ou outras formas, por exemplo quando a cápsula esteja aberta, leva a um precipitado da ciclosporina. Ao apresentarem-se as referidas composições na forma, por exemplo, encapsulada em gelatina branda, esta dificuldade particular necessita um empacotamento do produto encapsulado num compartimento hermético ao ar, por exemplo uma embalagem de ampola hermético ao ar ou ampola de lâmina de alumínio. Tal empacotamento, por sua parte, encarece a produção do produto e o torna mais volumoso. Por conseguinte, as características de armazenamento de tais formulações não

são as ideais.

Os níveis de biodisponibilidade conseguidos com a utilização dos sistemas existentes de dosagem de ciclosporina para administração por via oral são também baixos e exibem grandes variações entre pacientes individuais, tipos de pacientes individuais e inclusive num mesmo paciente a diferentes tempos durante o tratamento da terapia. Assim, as informações na literatura indicam que uma terapia correntemente disponível utilizando a ciclosporina na forma de solução bebível disponível proporciona uma biodisponibilidade absoluta média só de uns 30 % aproximadamente, com marcadas variações entre grupos individuais, por exemplo entre recipientes de transplantes de fígado (biodisponibilidade relativamente baixa) e trans plantas de medula óssea (biodisponibilidade relativamente alta) . De acordo com as informações sobre as variações na biodisponibilidade entre pacientes, estas variam entre 1 ou uns poucos por cento para âguns pacientes e 90 % ou mais ainda para outros pacientes. Conforme já indicado, observa-se .muito frequentemente uma mudança acentuada na biodisponibilidade para os mesmos pacientes em tempos diferentes.

Para conseguir uma terapêutica imunossupressora eficaz, é preciso manter os níveis de ciclosporina no sangue ou os níveis de soro sanguíneo dentro duma ordem especificada. A referida ordem, por sua vez, pode variar, dependendo da condição particular que se tem de tratar, por exemplo, se a terapia está prevista para inibir a rejeição de um transplante ou melhor se está prevista para o controlo de una enfermidade autoimunizante, e de se se emprega ou não uma terapia imunossupressora alternativa, concomitante com a terapia com ciclosporina. Em virtude das amplas variações nos níveis da biodisponibilidade obtidos com as formas de dosagem convencionais, as dosagens diárias necessárias para conseguir os níveis de soro sanguíneo requeridos variarão também de modo considerável de indi9

-ί /s, .

' víduo para indivíduo, inclusive num só indivíduo. Por conseguinte, é preciso controlar com intervalos regulares e frequentes os níveis de sangue/soro sanguíneo dos pacientes submetidos a uma terapia com ciclosporina, de modo a manter os níveis sangue/soro sanguíneo dentro dos níveis requeridos. Os condrolos dos níveis de sangue/soro de sangue, efectuados geralmente por RIA ou por técnicas de experiência imunológica equivalentes, por exemplo empregando uma tecnologia baseada em anticorpos monoclonais terão de efectuar-se com regularidade. Tais controlos inevitavelmente levam tempo, são inconvenientes e aumentam substancialmente o custo total da terapia. Para além destas dificuldades práticas muito evidentes, está a ocorrência de reacções colaterais indesejáveis, meneio· nadas já anteriormente, observadas na administração das formas de dosagens disponíveis por via oral.

Foram sugeridas várias propostas para solucionar todos estes problemas; foram propostas inclusãve formas sólidas e líquidas para administração por via oral. Uma das dificuldades essenciais continua sendo, no entanto, a insolubilidade inerente das ciclosporinas, por exemplo a da Ciclosporina, em meios aquosos de modo que fica difícil proporcionar uma forma de dosagem que possa conter as ciclosporinas numa concentração suficientemente elevada para permitir um uso conveniente e que cumpra ao mesmo tempo os critérios exigidos a respeito da biodisponibilidade, por exemplo que permita a absorção efectiva a partir do estômago ou intestino e garanta níveis de sangue/soro de sangue consistentes e adequadamente elevados.

As dificuldades particulares encontradas em relação às ciclosporinas para dosagem oral levaram inevitavelmente a restrições no uso da terapia com ciclosporina para o tratamento de estados de enfermidade relativamente menos severos ou graves. Um campo particular de dificuldades a este respeito foi a adopção da terapia com ciclosporina no tratamento de doenças

autoimunes e de outras condições que afectam a pele, por exemplo para o tratamento de dermatite atópica e da psoríase e, também, conforme amplamente proposto, para estimular o crescimento do pelo, por exemplo no tratamento da alopecia devida ao envelhecimento ou a enfermidades.

Assim, embora a terapia com Ciclosporina por via oral tenha mostrado ser de um considerável benefício potencial para doentes que sofrem, por exemplo, de psoríase, o perigo das reacções colaterais consecutivas à terapia oral impede o seu uso comum. Apesar das diversas propostas feitas para a aplicação de ciclosporinas, por exemplo da Ciclosporina, em forma tópica e dos numerosos sistemas de libertação tópica descritos, não se conseguiu ainda proporcionar uma aplicação tópica de eficácia demonstrável. Uma forma de aplicação tópica que proporcionasse uma libertação dérmica eficaz e útil, por exemplo para o tratamento da psoríase, tornaria a terapia com ciclosporina efectivamente aproveitável para um maior número de pacientes que necessitem de tal terapia.

Graças à presente invenção, oferecem-se novas formulações galénicas dê ciclosporina na forma de pré-concentrado de micro-emulsão e/ou baseadas na utilização de meios de dissolventes particulares, conforme adiante se menciona, as que suprimem ou reduzem substancialmente as dificuldades encontradas até o presente momento a propósito da terapia com ciclosporinas, por exemplo com a Ciclosporina. Descobriu-se particularmente que as composições da invenção permitem a preparação de composições sólidas, semi-sólidas e líquidas contendo uma ciclosporina numa concentração suficientemente elevada para per mitir, por exemplo, uma conveniente administração oral, conseguindo-se ao mesmo tempo uma maior eficácia, por exemplo quanto às características da biodisponibilidade.

Descobriu-se em particular que as composições preparadas de

acordo com a invenção permitem uma eficaz dosagem de ciclosporina com aumento concomitante dos níveis de absorção/biodisponibilidade, assim como também uma reduzida variabilidade nos níveis de absorção/biodisponibilidade, tanto para pacientes individuais recebendo uma terapia com ciclosporina, como também entre os próprios pacientes. Aplicando os conhecimentos da presente invenção, podem conseguir-se formas de dosagem de ciclosporina que permitem reduzir a variabilidade dos níveis de ciclosporina no sangue/soro sanguíneo e também entre as dosagens para pacientes individuais/grupos de pacientes individuais. A invenção permite, por conseguinte, reduzir os níveis de dosagem de ciclosporina requeridos para conseguir uma terapia eficaz. Além disso, permite tanto uma estandartização mais estreita e uma optimização dos pedidos de dosagem diária continuada para pacientes individuais que recebam uma terapia com ciclosporina, bem como para grupos de pacientes submetidos a uma terapia equivalente.

Por uma estandártização mais estreita da ordem de dosagem de cada paciente individual e da resposta de nível sangue/soro sanguíneo, assim como dos parâmetros de dosagem e de resposta para grupos de pacientes, é possível reduzir os pedidos de controlo, reduzindo-se, por conseguinte, substancialmente o custo da terapia.

Pela redução da dosagem da ciclosporina requerida e a estandartização das características da biodisponibilidade conseguidas, a presente invenção oferece, assim mesmo, meios que permitem reduzir eventuais efeitos colaterais indesejados, em particular uma reacção nefrotóxica, em pacientes submetidos a uma terapia com ciclosporina.

Além disso, a presente invenção permite a preparação de composições não baseadas em alcanol, por exemplo composições isentas de etanol. Graças a tais composições, evitam-se as

dificuldades a respeito da estabilidade e da preparação discutida anteriormente, inerentes às composições alcanólicas conhecidas. A invenção oferece, por conseguinte, entre outras composições que se adaptam melhor, por exemplo para a apresentação em forma de cápsula, por exemplo de cápsula de gelatina dura ou branda e/ou que eliminam ou reduzem essencialmente as dificuldades de armazenagem, por exemplo as dificuldades antes indicadas, por exemplo para formas de encapsulado em gelatina branda.

Em relação com a aplicação por via tópica, a presente invenção possibilita ulteriormente a preparação de novas formulações galénicas que compreendem, como ingrediente activo, uma ciclosporina, por exemplo a Ciclosporina, e que permitem um tratamento aperfeiçoado para as doenças autoimunes que afectam a pele, em particular doenças dermatológicas que envolvem a proliferação mórbida e/ou a queratinização da epiderme, em especial a psoríase e a dermatose atópica. As composições para aplicação por via tópica preparadas de acordo com a invenção podem ser utilizadas assim mesmo no tratamento da alopecia, por exemplo para o uso na promoção do crescimento do pelo.

Em um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona especificamente composições farmacêuticas que compreendem, como ingrediente activo, uma ciclosporina, estando as ditas composições na forma de um pré-concentrado de microemulsão.

Para finalizar pré-concentrado de microemulsão tal como utilizado na presente memória, entende-se um sistema susceptível de formar, depois de entrar em contacto com a água, por exemplo, após a adição de água, uma microemulsão. A expressão microemulsão tal como usada na presente memória descritiva significa no seu sentido habitual, óleo como uma dispersão coloidal não opaca ou essencialmente não opaca que compreende

água e componentes orgânicos, incluindo componentes orgânicos hidrófobos (lipófilos). As microemulsões podem identificar-se por possuírem uma ou várias das seguintes características. Tais microemulsões formam-se espontaneamente ou essencialmente espontaneamente quando os seus componentes se põem em contacto, o que se efectua substancialmente sem prejuízo de energia, por exemplo sem aquecimento nem uso de equipamento de alto esforço ou outra agitação substancial. As mencionadas microemulsões apresentam uma estabilidade termodinâmica. São monofásicas. São substancialmente não opacas, quer dizer, são opticamente transparentes ou opalecentes ao ser examinadas ao microscópio. Em estado livre as referidas emulsões sãocpticamente isótropas, ainda que possa ocorrer que se observe uma estrutura anisotrópica quando se utilize, por exemplo, uma técnica com raios X.

As microemulsões compreendem uma fase dispersa ou fase de partículas (gotículas), cujas partículas têm uma dimensão inferior a 2000 S, e daí a sua transparência óptica. As partículas de uma micro-emulsão podem ser esféricas, ainda que possam apresentar também outras estruturas, por exemplo cristais líquidos com uma simetria laminar, hexagonal ou isotrópica. Em geral, as microemulsões compreendem gotículas ou partículas com uma dimensão máxima (por exemplo no diâmetro) inferior a 1500 S, por exemplo uma dimensão típica de 100 a 1000

8.

/Helativamente às ulteriores indicações das características de microemulsões veja-se, por exemplo, Rosof, Progress in Surface and Membrane Science”, 12, 405 e seguintes, Academic Press (1975); Fridberg, Dispersion Science and Technology, 6 (3), 317 e seguintes (1985); e Mílller e outros, Pharm. Ind., 50 (3), 370 e seguintes (1988/7·

Do texto acima pode-se compreender que os pré-concentrados

de microemulsão da invenção são sistemas galénicos que compreendem, como ingrediente activo, uma ciclosporina susceptível de formar, depois de contactar com o agar, de forma espontânea ou praticamente espontânea uma microemulsão.

As composições farmacêuticas de pré-concentrado de microemulsão, que contêm as ciclosporinas como ingrediente activo, são novas. Portanto, a presente invenção oferece, num aspecto:

A) Uma composição farmacêutica que compreende, como ingrediente activo, uma ciclosporina, sendo a citada composição um pré-concentrado de microemulsão.

(0 termo composição farmacêutica, tal como é usado na presente memória descritiva e nas reivindicações anexas, deve ser entendido no sentido de definir composições, cujos componentes ou ingredientes individuais são em si mesmos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e que, por exemplo, ao serem destinadas a administração por via oral sejam aceitáveis para uso oral, e, sendo destinadas a aplicação tópica, sejam aceitáveis topicamente).

Além do ingrediente activo ciclosporina, as composições de pré-concentrado de microemulsão preparadas de acordo com a invenção deverão incluir, apropriadamente:

1) uma fase hidrófila;

2) uma fase lipófila; e

3) um agente tensioactivo.

A ciclosporina está presente na fase lipófila. Convenientemente, as duas fases, a fase hidrófila e a fase lipófila servirão como agente veicular.

Os pré-concentrados de microemulsão da invenção pertencem a um tipo que proporciona microemulsoes óleo-em-água (o/w) (oil-in-water). No entanto, como se pode observar, as composi ções de acordo com o parágrafo (A) podem conter quantidades menores de água, ou então podem apresentar outras finas configurações estruturais, características das microemulsoes, por exemplo podem pertencer ao tipo óleo-em-água (o/w) ou água-em-óleo (w/o) (water-in-oil). A expressão ”pré-concentrado de microemulsão” tal como é usada nesta Memória Descritiva deve ser entendida, portanto, no sentido de abranger as referidas possibilidades.

As microemulsoes obtidas após se colocarem as composições de pré-concentrado de microemulsão” da invenção em contacto com a água ou outro meio aquoso que possua uma estabilidade termodinâmica, ou seja, que, à temperatura ambiente, as referidas microemulsoes permanecerão estáveis, sem se tornarem opacas, nem se precipitarem, nem formarem gotícuias de tamanho regular da emulsão./Dever-se-à entender, desde já, que para se obter uma microemulsão será necessária uma água adequada. Ainda que o limite superior da diluição não seja crítico, em geral pode-se considerar como apropriada uma diluição de 1:1, por exemplo 1:5 partes em peso (pré-concentrado de microemulsão: HgO) ou então acima disso7. As composições de pré- concentrado de microemulsão da invenção são preferivelmente susceptíveis de proporcionarem, ao entrarem em contacto com a água, microemulsoes que permanecem estáveis na temperatura ambiente, visto que não se observa opticamente, por exemplo, nem opacidade nem precipitação durante períodos de tempo de pelo menos 2 horas, mais preferivelmente pelo menos 4 horas, com mais preferência pelo menos 12 a 24 horas. As microemulsões que se podem obter a partir dos pré-concentrados de microemulsão da invenção, por exemplo nas diluições acima indicadas, terão preferivelmente uma dimensão média de partículas inferior a cerca de 1000 a 1100 S, por exemplo a cerca *4

de 15ou 200&.

Composições especialmente preferidas de acordo com a invenção são as composições definidas em (A), em que a fase hidrófila compreende:

hidrofurano de um mono- ou poli-oxi-alcanodiol de baixo peso molecular, aceitável farmaceuticamente, ou

1.2. - 1,2-propilenoglicol.

Os componentes (1.1) apropriados são, por exemplo, os diéteres ou éteres parciais, em especial os éteres parciais de mono- ou poli-, em especial mono- ou di-oxi-alcanodióis com 2 a 12 átomos de carbono, em especial 4 átomos de carbono. A metade mono- ou poli-oxi-alcanodiol é, de preferência, de cadeia linear. Especialmente convenientes para o uso de acordo com a invenção são os diésteres ou éteres parciais de fórmula

R

(I) na qual

significa alquilo em Cj-Cg ou tetrahidro-furfurilo;

significa hidrogénio, alquilo em C^-C^ ou tetrahidro-furfurilo, e x é um número inteiro de 1 a 6, em especial 1 a 4, mais especialmente 2, aproximadamente.

Particularmente preferidos para o uso de acordo com a invenção são os éteres parciais acima definidos, por exemplo os

produtos de fórmula I, na qual R₂ significa hidrogénio.

Nos éteres acima definidos, as metades alquilo em C^-C^ podem ser de cadeia linear ou ramificada, incluindo, por exemplo, os grupos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo e t-butilo.

Os éteres citados são produtos conhecidos, que se podem obter no comércio ou que podem ser produzidos analogamente aos produtos já conhecidos. Os produtos de fórmula I especialmente preferidos, para utilização segundo esta invenção, são os produtos conhecidos e comercializados com a marca Transcutol e Glycofurol.

Transcutol é o composto éter monoetílico do dietilenoglicol de fórmula I, na qual R^ = C₂H^-» ^2 ^{= e x=2,}

Glycofurol, também conhecido como éter tetrahidrofurfurílico com polietilenoglicol ou -(tetrahidrofuranil)- uu-hidroxi-poli(oxi-l,2-etano-di-ilo), tem a fórmula I, na qual:

o

R_Ã = 0 <_ CH₂ ---,

R₂ = He x - tem um valor médio de 1 a 2.

Ele tem um peso molecular médio de cerca de 190, um ponto de ebulição de cerca de 80 a 100²C (a 40 N/m ), uma densidade de cerca de 1070 - 1090 g/cm^ (a 20²C); um valor hidroxi de cer? ca de 300-400; mm índice de refracção de cerca de 1 4545 (linha D sddio, 589 mm) (a 40^sC); e uma viscosidade de cerca de 8 a 18 mN S/m² (20²C) /veja-se a obra Handbook of Pharmaceutical Excipientes”, publicada pela American Pharmaceutical Association / The Pharmaceutical Society of Great Britain i *>·’ /Αχ :

(1986), página 127, e Fiedler, Lexikon dfer Hilfstoffe, 3^. edição (1989), página 5777·

As propriedades exactas do Glycofurol variam conforme a pureza relativa. Assim, os graus de qualidade inferior contêm quantidades significativas de álcool tetrahidrofurfurílico e de outras impurezas. Para os fins desta invenção, prefere-se o Glycofurol 75, um produto que condiz com os dados físicos acima citados e para o qual a fracção que tem a fórmula I aci ma citada, na qual x = 1 a 2, alcança um mínimo de 95

A utilização dos componentes definidos em (1.1) e (1.2), mais acima, permite oferecer, segundo foi descoberto, composições de acordo com (A), nas quais a fase hidrofílica é particularmente apropriada como meio veicular para as cilosporinas, por exemplo naquela em que a fase hidrófila permite um enchimento da ciclosporina da composição, adequada para um doseamento terapêutico conveniente, destinado, por exemplo, para a administração por via oral.

As composições de acordo com (A), compreendendo, como fase hidrófila, os componentes já definidos em (1.1) e/ou (1.2) podem incluir, adicionalmente, um ou mais ingredientes ulteriores como componentes de fase hidrófila. No entanto, quaisquer componentes adicionais compreenderão, preferivelmente, materiais nos quais o ingrediente activo ciclosporina é suficientemente solúvel, de modo que a eficácia da fase hidrófila que serve de meio veicular para a ciclosporina, não está materialmente impedida. Como exemplos de possíveis componentes adicionais, de fase hidrófila, podem citar-se os alcanóis inferiores, por exemplo com 1 a 5 átomos de carbono, em especial o etanol.

Ainda que a presente invenção vise à utilização dos alcanóis, por exemplo do etanol, como componente da fase hidrófila, es19

tes serão em geral menos preferidos pelas razões já citadas. As composições definidas em (A) serão preferivelmente composições que não são à base de alcanol, ou seja, que não contêm um alcanol como componente de fase hidrófila predominante. Vantajosamente, a fase hidrófila compreendendo menos de 50 %, mais preferivelmente menos de 25 %, com maior preferência menos de 10 %, em peso, de componentes alcanólicos. Com maior conveniência, a fase hidrófila estará isenta ou substancialmente isenta de componentes alcanólicos, quer dizer, que terá menos de 5 %, preferivelmente menos de 2 %, por exemplo de 0 a 1 % de componentes alcanólicos. Com a expressão alcanol” endentem-se, em especial, os alcanóis que têm 1 a 5 átomos de carbono, em especial o etanol.

Num aspecto especialmente preferido, a fase hidrófila das composições definidas em (A) consistirá, ou consistirá essencialmente, nos componentes das definições em (1.1) ou (1.2) acima, em especial o Transcutol, o Glycofurol e/ou o 1,2-propileno-glicol. Com maior preferência, serão constituídos totalmente ou de forma essencial, pelo componente (1.1) ou pelo componente (1.2).

As composições de acordo com (A), que compreendem um componente (1.1), em especial o Glycofurol, são de especial interesse, visto que são bem adequadas para apresentação sob a forma de cápsulas de gelatina macia. De acordo com a invenção e já comprovadamente, as citadas composições possuem também uma estabilidade surpreendentemente vantajosa, observada, por exemplo, nos ensaios de estabilidade em largo período de duração, à temperatura normal e elevada. Por conseguinte, tais composições são particularmente apropriadas para superarem as dificuldades geralmente encontradas no transporte e na armazenagem de produtos de substância activa, incluindo a armazenagem durante um largo período de tempo em hospitais, clínicas e outros.

As composições definidas em (A) compreendem adicionalmente uma fase lipófila (2). ·*

Os componentes apropriados para o uso como fase lipófila incluem qualquer dissolvente farmaceuticamente aceitável, que não possa ser misturado com a fase hidrófila escolhida, por exemplo conforme está definido em (1.1) e (1.2). De forma adequada, esses dissolventes estarão isentos, ou substancialmente isentos de uma função tensioactiva. Componentes essencialmente adequados para a fase lipófila (2) são os seguintes:

Triglicéridos de ácido gordo, de preferência os triglicéridos de ácido gordo de cadeia média. São particularmente apropriados os óleos neutros, por exemplo os óleos vegetais neutros, em especial os óleos de côco fraccionados, tais como os já conhecidos e comercializados com a marca Mi^yol (veja-se Fiedler, loc. cit., páginas 808-809), que incluem os seguintes produtos.

Higlyol 810: um óleo de côco fraccionado, que contém triglicéridos do ácido caprílico-ácido cáprico, e que tem um peso molecular de cerca de 520. A composição do ácido gordo = = Cg máx. 2 Cq cerca de 65-75 °1O cerca de 25 - 35

Cj_2 máximo 2 %; índice de ácido: cerca de 0,1; índice de saponificação = cerca de 340-360; índice de iodo = máx. 1;

Miglyol 812: óleo de côco fraccionado que contém triglicéridos do ácido caprílico-ácido cáprico e que tem um peso molecular de cerca de 520. Composição do ácido gordo = máximo cerca de 3 Cg cerca de 50-60 C^_Q cerca de 30-45 Cj^ máximo 5 %; índice de ácido = cerca de 0,1; índice de saponificação = 330-345; índice de iodo = máximo 1;

Miglyol 818: um triglicérico do ácido caprílico-cáprico-linoleíco que tem um peso molecular = aprox. 510. Composição de

de ácido gordo = Cg máx. 3, C_g aprox. 45-oO, C_1Q aprox. 25-40, Cj-2 aprox. 2-5, C^q^ ^aP^rox· 4-6; índice de ácido = máx. 0,2; índice de saponificação = aprox. 315-335, índice de iodo = máx. 10; e

Captex 355(1), um triglicérido do ácido caprílico-ácido-cáprico. Conteúdo de ácido gordo = capróico aprox 2 caprílico aprox. 55 cáprico aprox. 42 %; índice de ácido = máx. 0,1; índice de saponificação = aprox. 325-340; índice de iodo = máximo 0,5.

São apropriados, igualmente, os triglicéridos do ácido caprílico-ácido cáprico, como os já conhecidos e já comercializados com a marca Myritol (vide Fiedler loc. cit., página 834), incluindo o produto Myritol 813, que tem um índice de ácido = = máximo 1, um índice de saponificação = aprox. 340-350 e um índice de iodo = aprox. 0,5.

Ulteriores produtos apropriados da citada classe são: Capmul JáCT (1), Captex 300(1) e Captex 800(1), Neobee M5 (2) e Mazol 1400 (3). /[!) = Capital City Products, Caixa postal 569, Columbus, OH, E.U.A. (2) = Stepan, PVO Dept., 100 V/est Hunter Ave., Maywood, NY 07607, E.U.A. (3) = Mazer Chemicals, 3938 Porett Drive, Gurnee, II, E.U.A7· produto Miglyol 812 é o especialmente preferido como componente da fase lipófila.

As composições da invenção, definidas em (A) compreendem ainda um agente tensioactivo (3) farmaceuticamente aceitável. 0 componente tensioactivo pode compreender o agente tensioactivo hidrófilo (3.1) e o tensioactivo lipófilo (3.2), ou então misturas destes dois. São particularmente preferidos os tensioactivos não iónicos hidrófilos e os não iónicos lipófllos. Como exemplos de tensioactivos hidrófilos apropriados para o uso como componentes tensioactivos podem citar-se os seguin22

tes:

3.1.1. Os produtos da reacção de óleos vegetais naturais ou hidrogenados e etilenoglicol, ou seja, óleos vegetais naturais ou hidrogenados, polioxietileno-glicolados, por exemplo, os óleos de rícino naturais ou hidrogenanados, com polioxietileno-glicol. Tais produtos podem ser obtidos de acordo com processos conhecidos, por exemplo por meio de reacção de um óleo de rícino natural ou hidrogenado, ou fracções do mesmo, com óxido de etileno, por exemplo numa relação molar compreendida entre cerca de 1 : 35 θ cerca de 1 : 60, com eliminação opcional dos componentes polietilenoglicol do produto, por exemplo de acordo com os processos descritos nos pedidos de patente alemães 1 182 388 e .......

518 819. São particularmente adequados os diversos agentes tensioactivos comercializados com a marca comercial Cremophor. Particularmente adequados são os produtos Cromophor RH40, que têm um índice de saponificação de cerca de 50-60, um índice de ácido = <^1, um índice de iodo = 41, um teor de água (Fischer) = = 42%, um valor ηθ de cerca de 1 453 a 1 457 e o restante de composto hidrófilo-lipófilo (H1B) de cerca de 14 a 16; Cremophor RH60, que tem um índice de saponificação de cerca de 40 a 50, um índice de ácido = <1, um índice de iodo =<1, um teor de água (Fischer) de cerca de 4,5 a 5,5 %, um valor n^ de cerca de 1453 a 1 457 e um valor HI>B de cerca de. 15 a 17; e Cremophor Eh, tendo um peso molecular (osmometria sob vapor) de cerca de 1630, um índice de saponificação de cerca de 65 a 70, um índice de ácido de cerca de 2, um índice de iodo de cerca de 28 a 32 e um valor n^ de cerca de 1471 (veja-se Fiedler, loc., cit., páginas 326-327).

Apropriados para uso nesta categoria são também os di23

versos agentes tensioactivos comercializados sob a marca comercial Nikkol, por exemplo o Nikkol HCO-6O. 0 citado produto Nikkol HCO-6O é um produto de reacção de óleo de rícino hidrogenado com óxido de etileno, que apresenta as seguintes características: índice de ácido de cerca de 0,3; índice de saponificação de cerca de 47,4; valor hidroxi de cerca de 42,5; pH (5%)= = cerca de 4,6; cor APHA = cerca de 40; ponto de fusão = cerca de 36,0^0, ponto de congelação = cerca de 32,4°C; teor de HgO (%, KF) cerca de 0,03;

3.1.2. Os ésteres do ácido gordo com éteres polioáetilénicos do sorbitano, por exemplo os ésteres mono- e tri-laurílicos, palmitílicos, estearílicos e oleílicos, por exemplo os do tipo já conhecido e comercializado sob a marca comercial Tween (veja-se Fiedler, loc. cit. páginas 1300-1304) incluem os produtos Tween.

/monolaurato de polioxietileno(20)sorbitano7, /monopalmitato de polioxietileno(20)sorbitano7, /monoestearato de polioxietileno(20)sorbitano7, /monooleato de polioxietileno(20)sorbitano7, /Eriestearato de polioxietileno(20)sorbitano7, /Irioleato de polioxietileno(20)sorbitano7, /monolaurato de polioxietileno(4)sorbitano7, /monoestearato de polioxietileno(4)sorbitano7, e /monooleato de polioxietileno(5)sorbitanoj.

Produtos especialmente preferidos da citada classe, destinados ao uso nas composições da invenção, são os produtos Tween 40 e Tween 80.

3.1.3. Os ésteres de ácidos gordos com polioxietileno, por exemplo os ésteres do ácido esteárico, com polioxietileno do tipo já conhecido e comercializado sob a marca Myrj (vide Fiedler, loc. cit., página 834) assim como os ésteres de ácidos gordos com polioxietileno, conhecidos e comercializados sob a marca comercial Cetiol HE (vide Fiedler, loc. cit., página 284); um produto especialmente preferido da citada classe, para ser usado nas composições da invenção, é o produto

Myrj 52, que tem um D de cerca de 1., um ponto de fusão de 40-44°c, aproximadamente, um valor HLB de cerca de 16,9, um número de ácido de 0,1, aproximadamente, e um número de saponificação de 25-35, aproximadamente ;

3.1.4. os co-polímeros polioxietileno-polioxipropileno, por exemplo os do tipo conhecido e comercializado sob a marca comercial Pluronic e Embalyx (c.f. Fiedler, loc cit., páginas 956-958); um produto especialmente preferido da citada classe destinado para utilizar-se nas composições da invenção é o produto Pluronic F68;

3.1.5. co-polímeros blocos de polioxietileno-polioxipropi- leno, por exemplo do tipo conhecido e comercialmente acessível sob a marca comercial Poloxamer (c. f.....

Fiedler, loc. cit., página 959)· Um produto especialmente apropriado da dita classe, destinado a usar-se nas composições da invenção, é o produto Poloxamer 188;

3.1.6. dioctilsuccinato, dioctil-sulfossuccinato de sódio, di-/2-etilhexil7-succinato ou lauril-sulfato de sódio ;

3.1.7. fosfolípidos, em particular as lecitinas (c.f. Fiedle:q

— loc. cit., páginas 731-733). Lecitinas apropriadas para se usar nas composições da invenção incluem, em particular, as lecitinas de soja;

3.1.8. os mono- ou di-ésteres de ácidos gordos com propileno-glicol, tais como propileno-glicol-dicaprilato, propilenoglicol-dilaurato, propileno-glicol-hidroxiestearato, propileno-glicol-isoestearato, propilenoglicol-laurato, propileno-glicol-ricinooleato, propileno-glicol-estearato, etc. (c. f. Fiédler, loc. cit., ( pp. 1013 e seq.). Especialmente preferido é o diéster do ácido caprílico-cáprico com propilenoglicol, conforme conhecido e disponível comercialmente sob a marca comercial Migtyol 840 (c. f. Fiedler, loc. cit., p. 809). 0 Miglyol 840 tem um conteúdo em ácido gordo = Cg max. aprox. 3 %, Οθ aprox. 65-80 %, Ο^θ aprox. 15-30 %, Cj_2 max. 3 %. índice de ácido = max. 0,1;

índice de iodo = aprox. 320-340, índice de iodo = max. 1 ; e

3.1.9. os sais da bilis, por exemplo os sais de metais alcalinos, por exemplo o taurocolato de sódio.

Como exemplos de tensioactivos lipófilos apropriados para uso como componente tensioactivo, podem citar-se os seguintes:

3.2.1. Os produtos da trans-esterificação de triglicéridos de óleos vegetais naturais, com polióis polialquilénicos. Tais produtos da transesterificação são já conhecidos na Técnica e podem ser obtidos, por exemplo, de acordo com os processos gerais descritos na patente norte-americana US 3 288 824. Eles incluem os produtos da transesterificação de diversos óleos vegetais naturais (por exemplo, não hidrogenados), tais

~ como por exemplo, óleo de milho, óleo do miolo de nozes, óleo de almendra, óleo de nozes moídas, azeite de oliveira e óleo de palma, assim como misturas dos mencionados óleos com polietileno-glicóis, em especial com os polioetilenoglicóis que têm um peso molecular médio compreendido entre 200 e 8θ0· São prefericos os produtos obtidos por transesterificação de 2 partes molares de um triglicérido de óleo vegetal natural com uma parte molar de polioetilenoglicol (por exemplo com um peso molecular médio de 200 a 800^ . a Diversas formas do produto de transesterificação da classe definida são já conhecidas e podem ser obtidas no comércio sob a marca comercial Labrafil (veja-se Fiedler, loc. cit., página 707). Têm utilidade especial como componentes das composições da invenção os seguintes produtos: Labrafil M1944 CS, um produto da transesterificação de óleo de núcleo de nozes com polioetilenoglicol tendo um índice de ácido de cerca de 2, um índice de saponificação de cerca de 145-175 e um índice de iodo de cerca de 60-90; e Labrafil M213O CS, um produto da transesterificação de um glicérico com 12 a 18 átomos de carbono, com polietilenoglicol, tendo um ponto de fusão de cerca de 35 a 40°C, um índice de ácido = <2, um índice de saponificação de cerca de 185 a 200 e um índice de iodo = <3.

3.2.2. Mono-, di- e mono/di-glicéridos, em especial os produtos da esterificação do ácido caprílico ou do ácido cáprico com glicerol. Produtos preferidos da citada classe são, por exemplo, os produtos que compreendem ou que se constituem principal- ou essencialmente de mono- e di-glicéridos do ácido caprílico/ácido cáprico, tais como os comercializados sob a marca Imwitor _ (veja Fiedler, loc. cit., página 645). Um produto par·27

ticularmente apropriado da citada classe para uso nas composições da invenção é o produto Imwitor 742, que é obtido por esterificação de uma mistura de cerca de 60 partes em peso do ácido caprílico e de cerca de 40 partes em peso do ácido cáprico com glicerol. 0 produto Imwitor 742 é tipicamente uma massa cristalina amarelada, líquida a cerca de 26°C; índice de ácido = = máximo 2; índice de iodo = máximo 1; índice de saponificação = cerca de 235-275; % de monoglicéridos = = cerca de 40-50 %; glicerol livre = máximo 2 %; ponto de fusão = cerca de 24-26°C; substâncias não saponificáveis = máximo de 0,3 %; índice de peróxido = máximo 1.

3.2.3. Esteres de ácidos gordos com sorbitano, por exemplo os do tipo conhecido e acessível comercialmente sob a marca comercial Span, os que incluem, por exemplo, os ésteres dos ácidos monolaurílico, monopalmítílico, monoestearílico, triestearílico, monooleílico e trioleílico com sorbitano (veja-se Fiedler, loc. cit., páginas 1139-1140).

3.2.4. Esteres de ácido gordo com pentaeritritol e éteres polialquileno-glicólicos, por exemplo éter-pentaeritrito, -dioleato, -diestearato, -monolaurato, -poliglicólico e -monoestearato, assim como os ésteres de ácido gordo com pentaeritrita (vide Fiedler, loc. cit. páginas 923-924);

3.2.5· Monoglicéridos, por exemplo glicerol-monooleato, glicerol monopalmitato e glicerol monoestearato, por exemplo os conhecidos e comercialmente disponíveis sob a marca Mywatex, Myvaplex e Myverol (vide Fiedler, loc. cit., página 836), monoglicéricos acilados, por

exemplo monoglicéridos mono- e di-acetilados, por exemplo os conhecidos e disponíveis comercialmente sob a marca comercial Myvacet (c. f. Fiedler, loc.

cit., página 835).

3.2.6. Glicerol-triacetato ou (l,2,3)-triacetina (vide Fiedler, loc. cit., página 952); e

3.2.7. Esteróis e derivados dos mesmo, por exemplo, colesteróis e derivados dos mesmo, em particular fitoesteróis, por exemplo produtos que compreendem o sitosterol, o campesterol ou o estigmasterol, e os adutos de óxidos de etileno dos citados esteróis, por exemplo esteróis de soja e seus denvados, tais como os conhecidos sob a marca comercial Generol (vide Fiedler loc. cit., páginas 554 e 555), em particular os produtos Generol 122, 122 E5, 122 E10, e 122 E25.

As composições já definidas em (A) acima incluem sistemas que compreendem, ou apenas um agente tensioactivo, ou então uma mistura de tensioactivos, por exemplo um agente tensioactivo primário e um ou mais co-tensioactivos. As combinações de tensioactivos e de co-tensioactivos podem ser escolhidas, por exemplo, entre os tipos de tensioactivos indicados em (3.1.1.) até 3.2.7·).

Se a fase hidrófila contiver um di-éter ou um éter parcial já definido em (1.1) acima, em especial o Transcutol ou o Glycofurol, a utilização de um só tensioactivo será em geral suficiente, ainda que se possam agregar, se se desejar, co-tensioactivos para melhorarem ulteriormente as características de estabilidade. Se se empregar o 1,2-propileno-glicol como único ou principal componente da fase hidrófila, terá que se usar, geralmente, pelo menos dois tensioactivos, quer dizer um tensioactivo e um co-tensioactivo. Portanto, as com29

posições definidas em (A), que contêm, como fase hidrófila, 1,2-propileno-glicol, compreenderão, vantajosamente, tanto um tensioactivo, como um co-tensioactivo.

Os agentes tensioactivos definidos em (3.1.1.), (3.1.3.), (3.1.7.) e (3.2.5·) mais acima são particularmente interessantes para uso nas composições definidas em (A). Combinações de tensioactivos/co-tensioactivos especialmente apropriadas são as combinações de tensioactivos hidrófilos/lipófilos, por exemplo as combinações de tensioactivos indicadas em (3.1.1.) com os tensioactivos indicados em (3.2.5.).

Se o agente tensioactivo compreender um dissolvente eficaz para o ingrediente activo da ciclosporina conforme ocorre, por exemplo, no caso dos tensioactivos ou misturas de tensioactivos, indicado em (3.1.1.) e (3.2.7.) mais acima, pode-se incorporar o mencionado tensioactivo nas composições definidas em (A), não apenas como tensioactivos, mas também em excesso como fase de agente veicular ou co-dissolvente adicional, ou seja, como parte da fase hidrófila ou lipófila.

As composições de acordo com (A) mais acima podem compreender igualmente:

4. Um agente espessante:

Como agentes espessantes apropriados podem citar-se os agentes conhecidos e empregados na técnica, incluindo, por exemplo, as matérias polímeras aceitáveis farmaceuticamente, e agentes espessantes inorgânicos, por exemplo os dos seguintes tipos:

Resinas de poliacrilato e resinas de co-polímeros de poliacrilato, por exemplo resinas do ácido poliacrílico e resinas do ácido poliacrílico/ácido metacrílico, tais como as conhecidas e comercializadas

sob a marca Carbopol (vide Fiedler loc. cit., páginas 254-256), em especial os produtos Carbopol 934, 940 e 941, e Eudragit (vide Fiedler, loc. cit, páginas 486-487), especialmente os produtos Eudragit E, L, S, RL e RS e, mais especialmente, os produtos Eudragit E, L e S;

4.2. Celuloses e derivados celulósicos, que incluem: alquilceluloses, por exemplo metil-, etil- e propilcelulose, hidroxi-alquil-celulose, por exemplo hidroxipropilceluloses e hidroxi-propil-alquil-celuloses, tais como hidroxipropil-metil-celuloses; celuloses aciladas, por exemplo celulose-acetatos, celulose-acetato-ftalatos, celulose-acetato-succinatos e hidroxi- propil-metil-celulose-ftalatos; e sais das referidas celuloses, tais como carboxi-metil-celulose de sódio. Como exemplos de tais produtos adequados para serem utilizados segundo a presente invenção podem citar-Be os produtos conhecidos, que podem ser obtidos no comércio, por exemplo com a marca comercial Klucel e Methocel (vide Fiedler, loc. cit., páginas 688 e 790), em especial os produtos Klucel LF, MF, GF e HF, e Methocel K100, K15K, K100M, E5M, E15, E15M e E100M;

4.3. Polivinil-pirrolidonas, incluindo por exemplo, as poli-N-vinil-pirrolidonas e os copolímeros de vinil-pirrolidona, tais como os copolímeros de acetato de vinilo-pirrolidona de vinilo. Como exemplos destes compostos, apropriados para uso consoante a invenção, podem citar-se os produtos já conhecidos e comercializados, por exemplo com a marca comercial Kollidon (ou nos Estados Unidos da América, Providone) (vide .....

Fiedler, Loc. cit., páginas 694-696), em especial os produtos Kollidon 30 e 90.

4.4. Resinas polivinílicas, que incluem, por exemplo, acetato de polivinilo e álcoois, assim como também outras substâncias poliméricas, inclusivé goma traganto, goma arábica, alginatos, por exemplo o ácido algínico, e sais dos citados compostos, por exemplo os alginatos de sódio;

4.5. Agentes espessantes inorgânicos, tais como atapulgita, bentonita e silicatos, incluindo os produtos hidrófilos de dióxido de silicone, por exemplo os geles de silício alquilado (por exemplo, metilado), em especial os produtos de dióxido de silicone coloidal, já conhecidos e comercializados com a marca comercial Aerosil /vide Kandbook of Pharmaceutical Excipientes, loc. cit., páginas 253-2567 em especial os produtos Aerosil 130, 200, 300, 380, 0, OX, 50, TT600, MOX 80, MOX 170, 1X84 e o produto metilado Aerosil R 972.

No caso das composições segundo (A), destinadas à administração por via oral, podem-se incluir agentes espessantes conforme os já citados, para proporcionar por exemplo, um efeito de libertação retardada. Todavia, para a administração por via oral, o uso de tais agentes espessantes não é necessário, geralmente, nem é preferido. Para a aplicação tópica, pelo contrário, a utilização de agentes espessantes está indicada.

As composições de acordo com (A) mais acima podem incluir também um ou mais ingredientes posteriores, em especial diluentes, anti-oxidantes /por exemplo, ascorbil-palmitato, butil-hidroxi-anisol (BHA), butil-hidroxi-tolueno (BHT) e tocoferóis, por exemplo alfa-tocoferol (vitamina E/7, agentes aromatizantes e outros. Resulta especialmente vantajosa a utilização de um agente anti-oxidante, em especial a do tocoferol.

Ainda que se preveja, especialmente quando estão destinadas à administração oral, que as composições preparadas conforme a invenção e definidas em (A) compreendam formas de doseamento final para a administração oral, esta invenção oferece igualmente composições farmacêuticas que contêm uma ciclosporina como ingrediente activo e que são em si mesmas microemulsões. Deste modo, nos casos em que seja necssária a administração por via oral podem-se empregar, como formulação bebíveis, as microemulsões obtidas por exemplo através da diluição de um ”pré-concentrado de microemulsão, conforme já foi definido em (A), com água ou outro meio aquoso. De forma semelhante, quando for prevista uma aplicação tópica, as composições que contêm um agente espessante hidrocolóide, por exemplo indicado em (4.2.) ou (4.4.), compreenderão também, vantajosamente, água, a fim de se obter uma microemulsão aquosa sob a forma de gel, de pasta, de creme ou semelhantes. Tais composições são também novas. De acordo com um aspecto ulterior, a presente invenção oferece:

B) Uma composição farmacêutica que é uma microemulsão e que contém, como ingrediente activo, uma ciclosporina.

As composições definidas em (B) podem conter quaisquer dos componentes (1) a (3) acima descritos em relação às composições definidas em (A), e água. As composições (B) são micro-emulsões óleo-em-água (o/w). As referidas composições deverão apresentar, de preferência, as características já descritas antes, em relação às microemulsões que se podem obter a partir das composições definidas em (A).

De acordo com a presente invenção, constatou-se igualmente que a utilização dos di-é teres ou de éteres parciais conforme defnidos em (1.1) como agentes veiculares, é, em geral, de grande vantagem para a preparação de composições farmacêuticas que contêm ciclosporinas, não apenas em relação à prepa33

ção de formulações de ”pré-concentrado de microemulsão” e de microemulsão, tais como as já descritas. Assim se verificou, surpreendentemente, que graças à utilização de tais éteres como componentes de outros sistemas de administração oral e, em especial de libertação tópica, podem-se superar as dificuldades encontradas até agora na técnica e já descritas acima. Tais composições são também novas. De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção oferece, igualmente:

C) Uma composição farmacêutica que contém, como ingrediente activo, uma ciclosporina juntamente com um di-éter ou éter parcial de alquilo em Cj-C^, ou tetrahidro-furfurílico de um mono ou polioxi-alcano-diol com baixo peso molecular, farmaceuticamente aceitável.

Os componentes de éter preferidos para a utilização nas composições acima definidas em (C) são iguais aos já descritos em (1.1), preferindo-se especialmente os produtos Transcutol e Glycofurol. As composições de acordo com (C) contêm vantajosamente um ou mais ingredientes ulteriores, por exemplo tensioactivos, codissolventes ou agentes espessantes.

As composições já definidas em (C) compreenderão, de forma especial e vantajosa, também um tensioactivo hidrófilo não-iónico. Componentes tensioactivos hidrófilos apropriados são quaisquer dos agentes já descritos antes, desde (3.1.1.) até (3.1.9.).

As composições definidas em (C) contêm, vantajosamente, também um tensioactivo lipófilo farmaceuticamente aceitável, assim como um tensioactivo, e ainda um co-dissolvente farmaceuticamente aceitável. Como componentes tensioactivos lipófilos/codissolventes adequados podem citar-se quaisquer dos agentes já descritos em (2) e (3.2.1.) até 3.2.7.).

As composições de acordo com (C) incluem formas diferentes

das formas definidas em (A) e (B), por exemplo soluções, suspensões, dispersões, emulsões regulares e outras. Sm especial as composições de acordo com (C), que contêm adicionalmente um tensioactivo ou que contêm, tanto um tensioactivo, como um codissolvente, incluem, por exemplo, pré-concentrados de emulsão (ou seja, composições que, ao entrarem em contacto com a água, formam emulsões regulares - em oposição às microemulsões - do tipo óleo-em-água ou água-em-óleo) e emulsões regulares do tipo hidrófilo/lipófilo e do tipo lipófilo/hidrófilo, Por exemplo, no caso das formulações bebíveis ou formulações destinadas à aplicação tópica, as composições irão incluir, em especial, também emulsões aquosas do tipo óleo-em-água ou água-em-óleo. Em geral, os pré-concentrados de emulsão que proporcionam emulsões óleo-em-água e (ii) emulsões óleo-em-água como tais, serão os preferidos, em especial quando são destinados à administração oral.

As composições definidas em (C) podem conter ainda um agente espessante aceitável farmaceuticamente; agentes espessantes adequados são quaisquer dos já descritos em (4.1.) até (4.5.).

As composições de acordo com (C) podem compreender também aditivos ulteriores, por exemplo agentes de conservação e agentes aromatizantes, e outros, já referidos a respeito das composições (A). As citadas composições incluirão também, de modo especial e preferido, um agente antioxidante, por exemplo qualquer um dos agentes antioxidantes específicos já descritos em relação às composições (A).

Têm especial interesse de acordo com a invenção:

D) As composições já definidas em (C) que contêm adicionalmente: como componente (5) um monoéster de sacarido com ácido gordo.

As composições já definidas em (D) conterão em geral a ciclos

porina num agente veicular que contém os componentes (1.1.), por exemplo o Glycofurol ou o Transcutol, e o componente (5). Usualmente, cada um deles, a ciclosporina e o componente (5) estarão presentes nas composições de acordo com (D) sob a forma de uma dispersão ou solução molecular, inclusivé sob a forma de solução sólida, conforme for adequado. Nas composições conforme (D), o componente (5) actuará geralmente como agente solubilizante da ciclosporina. As composições consoante (D) têm a vantagem especial de superarem as dificuldades de estabilidade e dificuldades relacionadas com a estabilidade, associadas normalmente aos componentes (5) aquelas que resultam das propriedades fortemente higroscópicas inerentes.

Como componentes (5) preferidos para uso nas composições consoante (D) interessam os monoésteres de sacarídeos com ácidos gordos, por exemplo os monoésteres de sacarídeos com ácidos gordos que têm uma solubilidade em água de pelo menos 3,3 % à temperatura ambiente, por exemplo a cerca de 20°C, ou seja, que são solúveis em água à temperatura ambiente numa quantidade de pelo menos 1 g de monoéster por 30 ml de água.

A parte de ácido gordo dos componentes (5) pode compreender ácidos gordos saturados ou insaturados, ou respectivas misturas .

Os componentes (5) especialmente adequados são os monoésteres de sacarídeos com ácido gordo tendo 6 a 18 átomos de carbono, em especial os monoésteres de ácidos gordos em ^C6-^C18 solúveis em água. Componentes (5) especialmente apropriados são os monoésteres de sacarídeos com os ácidos capróico (Cg) , caprílico (Οθ), cáprico (C_1Q), láurico (C^) > mirístico (C^), palmístico (C^g), aleíco (C^g), ricino-oleíco (Cqg) θ 12-hidroxi-esteárico (C^g), em especial os monoésteres de sacarídeos com o ácido láurico.

A parte de sacarídeo do componente (5) pode compreender qualquer radical de açúcar adequado, por exemplo um mono-, diou tri-sacarídeo. Vantajosamente, a parte sacarídeo conterá um radical di- ou tri-sacarídeo. Os componentes (5) preferidos compreenderão monoésteres de sacarídeo com ácidos gordos tendo 6 a 14 átomos de carbono. As partes sacarídeo especialmente apropriadas são os radicais sacarose e rafinose.

Componentes (5) especialmente adequados são, portanto: o monocaproato de sacarose, o monolaurato de sacarose, o mono-miristato de sacarose, o mono-oleato de sacarose, o mono-ricino-oleato de sacarose, o monocaproato de rafinose, o monolaurato de rafinose, o monomiristato de rafinose, o monopalmitado de rafinose e o mono-oleato de rafinose. Os componentes (5) mais preferidos são o monolaurato de rafinose, em especial o monolaurato de sacarose.

Os componentes (5) terão vantajosamente um equilíbrio hidrófilo/lipófilo (HLB) de 10, no mínimo.

Os componentes (5) particularmente apropriados são, portanto: o monocaproato de sacarose, o monolaurato de sacarose, o monomiristato de sacarose, o mono-oleato de sacarose, o mono-ricino-oleato de sacarose, o monocaproato de rafinose, o monolaurato de rafinose, o monomiristato de rafinose, o mono-palmitato de rafinose e o mono-oleato de rafinose. Os componentes (5) mais preferidos são o monolaurato de rafinose, em especial o monolaurato de sacarose.

Os componentes (5) terão vantajosamente um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de 10, como mínimo.

Os componentes (5) têm, vantajosamente, uma pureza do radical éster de pelo menos 80 mais preferivelmente 90 %, com maior preferência pelo menos 95 %. Os componentes (5) têm, vantajosamente, um ponto de fusão entre cerca de 15° e cerca de 60°C, com maior preferência entre 25° e 50°C, aproximadamente .

riores ingredientes como os descritos acima em relação às composições (C).

As composições podem incluir, em especial, um componente susceptível de modificar as características de libertação da composição em relação à ciclosporina, por exemplo agentes espessantes, por exemplo os já descritos acima em (4.1) até (4.5).

As composições de acordo aom (D) conterão também, de modo especial e vantajoBo, um ou mais agentes antioxidantes, por exemplo segundo as especificações anteriores a respeito das composições (A).

As composições segundo (D) também irão incluir vantajosamente um ou vários agentes estabilizantes ou agentes tampão, em especial para se evitar a hidrólise do componente (5) durante a preparação e a armazenagem. Tais estabilizadores podem incluir estabilizadores como os ácidos cítrico, acético, tartárico ou o ácido fumárico, assim como estabilizadores básicos, tais como o hidrogeno-fosfato de potássio.

Os citados agentes estabilizantes ou agentes tampão serão reunidos vantajosamente numa quantidade suficientemente elevada para ajustar ou manter o pH entre cerca de 3 e 8, mais preferivelmente entre cerca de 5 e 6, preferindo-se, em geral, as composições segundo (D) que têm um pH dentro dos intervalos acima citados.

As composições da presente invenção podem utilizar-se para qualquer modo de administração adequado, por exemplo para a administração por via oral, por exemplo na forma de doseamento unitário, como a forma de cápsulas de gelatina dura ou macia; para a aplicação por via parentérica ou tópica, por exemplo para a aplicação na pele, sob a forma de creme, pasta, lo38 ção, gel, unguento, compressa, cataplasma, penso, penso dérmico, e outras formas, ou para aplicação oftalmológica, por exemplo com a forma de gotas oftalmológicas, loção ou gel oftalmológicas. Podem utilizar-se também formas fluídas, por exemplo soluções ou microemulsões, por exemplo para injecção intra-lesões no tratamento da peoríase; ou então formas para administração por via rectal, por exemplo um enema para o tratamento de um estado intestinal inflamatório ou doença de Crohn. As composições de acordo com a invenção são, todavia, principalmente destinadas à aplicação oral ou tópica, em especial para aplicação dérmica.

A proporção relativa dos ingredientes nas composições da invenção irá variar consideravelmente dependendo do tipo de com·· posição especial utilizado, por exemplo se se tratar de um pré-concentrado de microemulsão, de uma microemulsão, de uma emulsão regular ou de uma solução, e outras. As proporções relativas irão variar também dependendo dos ingredientes especiais empregados e das características físicas desejadas na composição-produto, por exemplo no caso de uma composição para uso tópico, se ela deve ser um líquido livremente fluído ou uma pasta. A determinação das proporções adequadas deverá fazer-ee geralmente em cada caso particular pelo especialista nesta técnica. Todas as proporções indicadas e os respectivos intervalos de peso, indicados mais adiante, deverão ser entendidos, portanto, somente como indicativos dos conhecimentos preferidos ou individuais da invenção, e não em sentido limitativo da invenção no seu aspecto mais amplo.

A quantidade de ciclosporina das composições da invenção irá variar consoante, por exemplo, a via de administração prevista e a extensão em que outros componentes, em especial os componentes (2) a (5), acima descritos, estejam presentes. Todavia, em geral, utilizar-se-à a ciclosporina numa quanti-

— dade entre cerca de 0,05, em especial cerca de 0,1, e cerca de 35 em peso, com base no peso total da composição.

Os componentes (1) estarão vantajosamente presentes nas composições da invenção numa quantidade entre cerca de 0,5 e cerca de 90 % em peso, com base no peso total da composição. No caso de composições de acordo com a invenção que compreendem um componente (1.1) (por exemplo, o Glycofurol ou o Transcutol), o citado componente (1.1) estará geralmente presente numa quantidade dê cerca de 1 a cerca de 90 % em peso, mais usualmente entre cerca de 5 ou 10 % até cerca de 70 $ em peir ”, ί * so, com base no peso total da composição. No caso das composições de acordo com (A) ou (B) acima indicadas, que compreendem um componente (1.2), este componente (1.2) estará geralmente presente numa quantidade entre cerca de 2 e cerca de 50 $ em peso, com base no peso total da composição. No caso das composições de acordo com a invenção que compreendem um componente (2) ou (3), cada um destes últimos componentes estará geralmente presente numa quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 90 % em peso, com base no peso total da composição.

Num aspecto especialmente preferido, a presente invenção relaciona-se com:

i E. Composições já definidas em (A) ou (C) acima, para administração por via oral, por exemplo numa forma apropriada ou conveniente para a administração oral.

Para as composições já definidas em (A) ou (C), previstas para a administração por via não tópica e, em especial, para formas de doseamento oral (E):

a) A ciclosporina estará geralmente presente numa quantidade entre cerca de 1 ou 2 e cerca de 30 $, vantajosamente entre cerca de 4 e cerca de 25 % em peso, com ba- — se no peso total da composição. Mais vantajosamente, a

ciclosporina estará presente numa quantidade entre cerca de 5 e cerca de 25 %, em especial cerca de 20 $, por exemplo de cerca de 5 a cerca de 15 % em peso, com base no peso total da composição;

b) 0 componente (1.1), no caso de estar presente, estará numa quantidade de cerca de 15 a cerca de 85 convenientemente entre cerca de 20 e cerca de 80 %, mais con venientemente entre cerca de 25 e cerca de 70 %, por exemplo entre cerca de 30 e cerca de 50 % ou 60 % em peso, com base no peso total da composição;

c) A ciclosporina e o componente (1.1), no caso deste estar presente, estarão numa relação de cerca de 1 : 0,75 a 20, vantajosamente de cerca de 1 : 1 a 15, em especial de cerca de 1 : 1 a 5, por exemplo entre cerca de 1 : 1 ou 1 : 1,5 a 4 partes em peso /ciclosporina: (1.1./7.

d) 0 componente (1.2.), no caso de estar presente, estará geralmente numa quantidade de cerca de 3 a cerca de %, convenientemente de cerca de 5 a cerca de 30 $ em peso, com base no peso total da composição;

e) A ciclosporina e o componente (1.2.), no caso deste estar presente, estarão geralmente numa relação de cerca de 1 : 0,1 a 20, convenientemente entre cerca de 1:0,2 a 10 partes em peso. Mais convenientemente, os citados componentes estarão presentes numa relação de cerca de 1 : 0,3 a 6, por exemplo de cerca de 1 : 0,5 a 3 partes em peso /Ciclosporina: (1.2./7·

f) 0 componente (2), no caso de estar presente, estará geralmente numa quantidade até cerca de 45 %, convenien-

d — temente até cerca de 40 % em peso, com base no peso total da invenção. Mais convenientemente, o componente (2) estará presente numa quantidade de cerca de 2 a cerca de 45 %, em particular de cerca de 3 a cerca de 35$, com maior conveniência de cerca de 5 % ou 10 % até cerca de 30 $ em peso, com base no peso total da composição .

g) Os componentes (2) e (1.1.), no caso de estarem presentes, estarão geralmente numa relação de cerca de 1:0,5 / a 40, convenientemente de cerca de 1 : 0,5 20 %, mais convenientemente entre cerca de 1 : 0,75 a 10, por exemplo entre cerca de 1 : 0,75 a 4 partes em peso /72) : : (1.1./7-

h) Os componentes (2) e (1.2.), no caso de estarem presentes, estarão convenientemente presentes numa relação de cerca de 1 : 0,075 a 22, convenientemente entre cerca de 1 : 0,5 a 15, mais convenientemente entre cerca de 1 : 0,15 até cerca de 6 partes em peso, por exemplo de cerca de 1 : 0,5 a 3 partes em peso /72) : (1.2./7·

i) Os componentes (3), no caso de estarem presentes /Incluindo os componentes de ambos os tipos, ou seja (3.1.' e (3.2./7» estarão geralmente numa quantidade até cerca de 90 %, por exemplo de cerca de 20 % até cerca de 90$ em peso, com base no peso total da composição. Mais convenientemente, os componentes (3) estarão presentes numa quantidade de cerca de 20 a 25 $, até 80 $ ou 90 % em peso, com base no peso total da composição, por exemplo de cerca de 25 $ a cerca de 55 $ quando se emprega um componente (1.1.), ou de cerca de 40 $ a 75 $ quando se utiliza um componente (1.2.).

j) A ciclosporina e o componente (3) /incluindo os componentes de ambos os tipos, ou seja (3.1.) e (3.2.), no caso de estarem presentes, estarão geralmente numa relação de cerca de 1 : 0,5 até 20, mais convenientemente até 12 partes em peso. Os mencionados componentes estarão adequadamente presentes numa relação de cerca de 1 : 1 a 10 partes em peso, por exemplo de cerca de 1:1 a 5 partes em peso, quando está presente um componente (1.1.), ou de cerca de 1 : 3 a 8 partes em peso, quando está presente um componente (1.2.) /Ciclosporina: (3/7·

Para as composições definidas em (A) e (B) /‘'pré-concentrados de microemulsão*¹ e microemdbões7, as proporções relativas dos ingredientes que contêm (1) a fase hidrófila, (2) a fase lipófila e (3) o agente tensioactivo irão variar segundo a concentração da ciclosporina presente. Os ditos ingredientes irão variar, também, na proporção relativa de uns para os outros.

As composições de acordo com (A) podem definir- se, portanto, como compreendendo uma ciclosporina conjuntamente com (1) uma fase hidrófila /por exemplo conforme já definido em (1.1) ou (1.2.) acima7 (2) uma fase lipófila /por exemplo conforme definido em (2.1.) ou (2.2) acima7 e um tensioactivo /por exemplo conforme definido em (3.1.) ou (3.2.) acima7, sendo as proporções relativas da ciclosporina: (1): (2): (3) tais que, uma vez em contacto com a água, por exemplo nas proporções relativas de 1 : 1 partes em peso, conforme indicado acima /ciclosporina + (1) + (2) + (3) : H₂p7 ou superior, pode-se obter uma microemulsão /por exemplo do tipo óleo-em-água (o/w/7.

De maneira semelhante, as composições de acordo com (B) podem ser definidas no sentido de compreenderem uma ciclosporina conjrtamente com os componentes (1), (2) e (3) acima definidos

e água, nas proporções relativas, por exemplo como indicado antes, requeridas para se obter uma microemulsão /por exemplo do tipo óleo-em-água (o/w/7·

As composições de acordo com (A) e (B) compreendem de preferência,' desde cerca de 2 a cerca de 30 mais preferivelmente desde cerca de 5 a cerca de 20 %, com maior preferência desde cerca de 10 a cerca de 15 % em peso, de ciclosporina, com base no peso total da ciclosporina mais os componentes (1) + (2) + (3).

Quando o componente (1) das composições (A) ou (B) é tal como definido em (1.1.) acima, por exemplo quando contém o Transcutol ou o Glycofurol, os componentes (1.1.), (2) e (3) estarão presentes preferivelmente em quantidades de cerca de 15 e cerca de 85 %, com maior preferência desde cerca de 25 até cerca de 65 % de (1.1.), de cerca de 2 a cerca de 40 %, mais preferivelmente de cerca de 3 até cerca de 35 %, com maior preferência de cerca de 3 até cerca de 30 % do componente (2), e de cerca de 15 a cerca de 85 com maior preferência de cerca de 25 a cerca de 55 % ou 65 % do componente (3), sendo todas as percentagens em peso com base no peso total dos componentes (1.1.) + (2) + (3). A utilização do Glycofurol é de especial interesse.

Quando nas composições (A) ou (Β), o componente (1) for o 1,2-propileno-glicol /conforme definido acima em (1.2./7, os componentes (1.2.), (2) e (3) estarão presentes, convenientemente, em quantidades de cerca de 2 a cerca de 35 mais preferivelmente de cerca de 3 até cerca de 25 % do componente (1.2.), de cerca de 2 a cerca de 35 %>, mais preferivelmente de cerca de 3 a cerca de 30 % do componente (2), e de cerca de 45 a cerca de 90 %, mais preferivelmente de cerca de 50 a cerca de 90 %, por exemplo de cerca de 55 a cerca de 80 % do componente (3), sendo todas as percentagens em peso com base

no total dos componentes (1.2.) + (2) + (3). Conforme já se indicou, quando o componente (1) for o 1,2-propileno-glicol, o componente (3) compreenderá, tanto um agente tensioactivo, como um co-tensioactivo. Ao empregar-se um co-tensioactivo, o tensioactivo e o co-tensioactivo estarão presentes numa relação de até cerca de 50 : 1, de preferência até 20 : 1, com maior preferência até 15 : 1, por exemplo de 2 a 15 : 1 partes em peso (tensioactivo : co-tensioactivo).

A figura 1 anexa representa um diagrama ternário (Trheeway plot) para concentrações relativas dos componentes (1.1) (por exemplo Glycofurol), (2) (por exemplo Migferol 812), e (3) (por exemplo Cremophor. RH40), nas composições de acordo com (A), que contêm cerca de 10 % em peso de ciclosporina (por exemplo Ciclosporina). A concentração relativa do componente (1.1.) aumenta desde 0 % na margem do lado esquerdo do diagrama, até 100 % na margem inferior direita, conforme a seta ”1.1.”. A concentração do componente (2) aumenta desde 0 % na margem do lado direito do diagrama, até 100 % no canto inferior esquerdo, conforme a seta ”2. Assim, uma composição que contém 50% do componente (1.1.) e 50 % do componente (2), figura no ponto central da linha-base do diagrama. A concentração relativa do componente (3) aumenta desde 0 % na linha-base do diagrama, até 100 % na linha superior (ápice), conforme a seta ”3. As linhas dentro do diagrama representam aumentos de 10 %, ou seja desde 0 % em cada margem até 100 % na parte superior oposta.

Para as composições definidas em (A) e (Β), a proporção relativa dos componentes (1.1.), (2) e (3) estará compreendida vantajosamente na área A definida pela linha a da figura I. Mais convenientemente, a proporção relativa dos componentes (1.1.), (2) e (3) estará dentro da área B definida pela linha b da figura I; as microemulsões com base nestas proporções apresentam, conforme foi constatado, a maior estabilidade,

por exemplo superior a 24 horas/dimensão média de partícula inferior a 1.000S. Portanto, as composições preparadas de acordo com a invenção, que contêm os componentes (1.1.), (2) e (3) na proporção relativa, já definida antes em relação à

Figura I, representam variantes especialmente preferidas.

A Figura II anexa representa um diagrama ternário para as concentrações relativas dos componentes (1.2.), (2), por exemplo Miglyol 812 e (3) nas composições de acordo com (A) e compreendem cerca de 10 % em peso dè ciclosporina (por exemplo, Ciclosporina). Neste caso, o componente (3) compreende uma mistura adequada de tensioactivo/co-tensioactivo, por exemplo numa relação de 11:1 partes em peso, compreendendo, por exemplo, 11 partes em peso de Cremophor RH40 e 1 parte em peso de mono-oleato de glicerina. As quantidades relativas dos componentes (1.2.), (2) e (3) estão indicadas (como na Figura I) pelas respectivas setas ”1.2’', 2” e ”3”.

Para as composições já definidas em (A) e (B), as proporções relativas dos componentes (1.2.), (2) e (3) estarão vantajosamente dentro da área X definida pela linha X da Figura II. Mais vantajosamente, a proporção relativa dos componentes (1.2.), (2) e (3) estará compreendida dentro da área Y definida pela linha y da Figura II. Para maior vantagem, a proporção relativa dos componentes (1.2.), (2) e (3) estará dentro da área Z da Figura I, definida pela linha z; as microemulsões com base nas proporções indicadas dentro das áreas Y e Z têm uma dimensão média de partículas da ordem de HOOS e < 2θθδ, respectivamente, e uma estabilidade por exemplo>24 horas.A

As composições de acordo com (E) indicada mais acima podem incluir adicionalmente um agente espessante, ainda que ele seja geralmente menos preferido, como já indicado anteriormente. Como agentes espessantes apropriados entram em consi46 deração qualquer dos agentes descritos acima sob (4). A quantidade do agente espessante presente variará, dependendo por exemplo, da consistência requerida para o produto final, por exemplo conforme se deseja numa forma fluída espessa, por exemplo para recheio numa cápsula ou similares, ou suficientemente elástico para poder ser moldado ou formado, por exemplo para uso na manufactura de pastilhas ou similares. A quantidade dependerá desde logo da natureza do agente espessante éscolhido. Em geral, os componentes (4) quando estejam presentes, estarão presentes numa quantidade de aproximadamente a 25 % em peso, baseado no peso total da composição, ou melhor numa quantidade de cerca de 15 ou 20 % do peso total da composição.

As composições de acordo com (Ξ) também podem incluir aditivos ou ingredientes ulteriores, por exemplo conforme os descritos com referência às composições (A) e C). As composições podem compreender em particular anti-oxidantes, por exemplo numa quantidade de até aproximadamente 0,5 ou 1 % no peso total da composição e agentes adoçantes ou aromatizantes, por exemplo numa quantidade de até aproximadamente 2,5 ou 5 % em peso baseado no peso total da composição.

As composições (E) de acordo com a definição (A), ao ser administradas por via oral, apresentam, conforme comprovado, propriedades especialmente vantajosas, por exemplo a respeito da consistência e do alto nível de biodisponibilidade conseguidos. Em contraste com outros sistemas galénicos, por exemplo os sistemas conhecidos na técnica, encontrou-se particularmente que as ditas composições são compatíveis com matérias tensioactivos, por exemplo com sais da bilis, presentes no tratamento gastro-intestinal. As referidas composições são, portanto, completamente dispersáveis em sistemas aquosos que compreendem tais tensioactivos naturais e, por conseguinte são capazes de proporcionar in situ¹¹ sistema de microemul47

são estáveis sem apresentar nem precipitação nem qualquer outra disrupção na estrutura de partículas finas. A função de tais sistemas na administração por via oral pe.rmanece independente e/ou não inibida pela relativa presença ou ausência de sais da bilis a qualquer momento especialmente indicado ou em qualquer paciente individual. Tais composições representam, ^F por conseguinte, uma variante especialmente preferida da presente invenção.

As composições de acordo com (E) indicadas acima elaborarão de preferência as formas de dosagem unitárias, por exemplo por introdução em cápsulas apropriadas, por exemplo cápsula de gelatina branda ou dura, destinadas à administração por via oral, ou elaboração de pastilhas ou outros processos de moldagem. Quando as composições (E) estão na forma de dosagem unitária, cada dosagem unitária conterá entre cerca de 5 ou 10 e aproximadamente 200 mg de ciclosporina, mais convenientemente entre 15 ou 25 e aproximadamente 150 mg, por exemplo 25, 50 ou 100 mg de ciclosporina. Assim, as formas de dosa- f gem unitária de acordo com a invenção, apropriadas para a‘ administração uma, duas ou três, e até cinco vezes ao dia (de-í.

pendendo da terapia particular prevista, a fase de terapia, etc.) compreenderão adequadamente por exemplo cerca de 50 ou 100 mg de ciclosporina por dosagem unitária.

As composições de acordo com (B) indicadas acima, destinadas à via oral, podem preparar-se, por exemplo, a uma preparação bebível adoçada ou aromatizada, mediante a adição das compo-r sições descritas mais acima numa relação com (a) ou (E) e a água ou qualquer outro sistema aquoso, por exemplo nas proporções relativas (composição 1^0) anteriormente indicadas. Tais composições podem compreender qualquer dos sistemas definidos ’ ou descritos anteriormente em relação às composições (A) ou (E) mais uma quantidade suficiente de água para formar uma microemulsão.

As composições conforme definidas acima sob (D), estão destinadas particularmente à administração por via oral, ainda que fique incluído também o uso das mencionadas composições numa forma adequada, por exemplo para aplicação tópica, incluindo a aplicação dermal e oftálmica tópica, a administração por via parenteral ou rectal, bem como para injecção intralesional.

No caso das composições definidas em (D), a ciclosporina e o componente (1.1.) requerido podem estar presentes numa relação de aproximadamente 1 : 0,5 a 200, de preferência 1 : 0,5 a 100 e melhor ainda 1 : 0,5 a 50 partes em peso. Com mais vantagem ainda, os ditos componentes estarão presentes numa relação de aproximadamente 1 : 1 a 10, melhor de 1 : 1 a 5 e ainda melhor 1 : 1,5 a 2,5, por exemplo de aproximadamente 1 : 1,6 ou 1 : 2 partes em peso /Ciclosporina: (1.1./7. A Ciclosporina e o componente (5) requerido estarão convenientemente presentes numa relação de cerca de 1 ; 3a 200, preferentemente 1:3a 100 e melhor ainda 1 : 3 a 50 partes em peso. Mais convenientemente ainda, os componentes estarão presentes numa relação de cerca de 1 : 5 a 20, de preferência 1 : 5 a 10 e melhor ainda 1 : 60 a 6,5 por exemplo de cerca de 1 : 6,25 partes em peso /Ciclosporina: (1.1./7·

Composições de acordo com (B) apropriadas serão elaboradas numa forma de dosagem unitária para administração por via ora. ou outra via.

A quantidade de ciclosporina presente em tais formas de dosagem unitária, dependerá logo, por exemplo do estado a tratar, do modo de administração previsto e do efeito desejado. No entanto, em geral as formas de dosagem unitária de acordo com (B) compreenderão, com vantavem, de cerca de 2 a 200 mg de ciclosporina por dosagem unitária.

As formas de dosagem apropriadas para administração por via

oral incluem, por exemplo, líquidos, granulados e similares. As formas de dosagem preferidas são, no entanto, as formas de dosagem unitária, por exemplo as formas de pastilhas ou de cápsulas, em particular de cápsulas de gelatina dura ou branda.

As formas de dosagem unitária para a administração por via oral de acordo com (D) compreenderão de preferência cerca de 5 ou 10 a aproximadamente 200 mg, ou melhor cerca de 15 a 20 a aproximadamente 100 mg, por exemplo 25,50 ou 100 mg de ciclosporina por dosagem unitária.

As composições (D) têm a ulterior vantagem de que são susceptíveis de proporcionar a base para composições que exibem características de libertação modificadas, por exemplo uma libertação retardada da ciclosporina ou a libertação da ciclosporina durante prolongados períodos de tempo posteriormente à administração por via oral. Tais composições compreendem adicionalmente um componente susceptível de modificar as caracte-rísticas de libertação das composições com respeito à ciclosporina. Tais componentes incluem, por exemplo, o componente (4), um agente espessante, por exemplo de acordo com qualquer dos componentes (4.1.) a (4.5.) anteriormente citados.

Quando as composições (D) compreendem um componente (4), este está convenientemente presente numa quantidade de cerca de 0,5 a 50 preferentemente 1 a 20 %, e melhor ainda 2 a 10 % em peso baseado no peso total da Ciclosporina mas (1.1.) + (4) + (5).

Como já indicado, as composições de acordo com (D) incluirão com vantagem um ou mais agentes estabilizantes ou agentes tampão ou agentes tensioactivos isentos de polioxialquileno.

Tais agentes estabilizantes e/ou agentes tampão estarão convenientemente presentes numa quantidade de até 5 % em peso,

ou quando se utiliza o ácido cítrico ou acético, de até 10 % em peso, baseado no peso da ciclosporina mais (1.1.) + (5). Em caso de estar presente um agente tensio-activo conforme já indicado, este estará presente numa quantidade de cerca de 5 a 50 %, preferentemente, 10 a 25 $, em peso, baseado no peso do componente (5).

As composições de acordo com (D) também compreenderão por conveniência ulteriores aditivos, em particular agentes aromatizantes ou, em particular, antioxidantes. Os agentes antioxidantes apropriados e as quantidades que se deverão empregar estão descritas mais acima de acordo com as composições (E).

As composições de acordo com (D) também estarão de preferência isentas ou substárciakBieisentas de alcanóis inferiores, em especial isentas de etanol, de modo que compreendem, por exemplo, menos de 5 %, mas de preferência menos de 2 % por exemplo de 0 a 1 $ dos componentes alcanólicos inferiores, baseando-se as percentagens no peso total da composição.

As composições conforme definidas sob (A) a (C) mais acima são, assim mesmo, particularmente interessantes para a administração por via tópica. De acordo com um ulterior aspecto, a invenção oferece:

F) Composições conforme definidas em qualquer dos parágrafos (A) a (C) anteriores, para a aplicação por via tópica, em especial para a aplicação dermal, quer dizer numa forma apropriada ou conveniente para a aplicação tópica.

Para os casos em que se preveja a administração tópica, a ciclosporina estará convenientemente presente numa quantidade de cerca de 0,05, de preferência 0,1 a 15 $ em peso, baseado no peso total da composição. Preferentemente a ciclosporina

estará presente numa quantidade de cerca de 0,1 a 10 % em peso.

No caso das composições (F) que são composições de acordo com (A) ou (B), a proporção relativa dos componentes (1), (2) e (3) será tal como descrito anteriormente para tais composições, por exemplo com referência às figuras I e II.

As composições (F) de acordo com (C), por outro lado, podem estar presentes em qualquer forma apropriada, por exemplo podem compreender soluções, suspensões, dispersões, bem como emulsões regulares. 0 componente (1.1) pode, convenientemente estar presente em tais composições numa quantidade de cerca de 1 a 70 % de preferência de 5 a 50 % e melhor ainda de 7 a 25 % em peso, baseado no peso total da composição.

As composições (F) compreenderão de preferência um ou mais agentes veiculares ou diluentes e/ou outros ingredientes que proporcionam um sistema veicular, por exemplo, agentes espessantes, agentes emulgentes, agentes de conservação, agentes humectantes, agentes colorantes, etc.

As composições (F) podem estar presentes em qualquer forma apropriada para a aplicação tópica, por exemplo para aplicação à superfície da pele, por exemplo uma forma fluída, uma forma líquida ou semi-líquida, sob a forma de pó ou de um spray para aplicação tópica. Como exemplos de formas fluídas apropriadas podem citar-se os geles que compreendem as emulsões ou microemulsões óleo-em-água e água-em-óleo, cremes, pastas, unguentos e similares, bem como loções e tinturas, etc. Tais composições compreendem também, cataplasmas e emplastros, bem como sistemas de emplastros transdermais.

A selecção dos excipientes para a preparação de tais formulações será determinada de acordo com o tipo de formulação desejada e da condição particular a tratar, o estado da condi-

ção, a área a tratar, a condição da pele e o efeito desejado. Assim, serão tratadas placas psoríáticas mais convenientemente com composições hidrófobas, por exemplo com composições à base de gordura, por exemplo composições preparadas de acordo com a invenção que compreendem um unguento ou um creme à base de petrolato como meio veicular. Pelo contrário, as composições destinadas a serem utilizadas no tratamento de doenças que envolvem a fase aguda de um processo inflamatório, serão mais propriamente composições mais hidrófilas, por exemplo composições preparadas de acordo com a invenção em forma de emulsão ou de um gel tipo óleo em água. Ainda que as composições (F) possam conter, por exemplo alcanóis inferiores, por exemplo etanol como diluente ou componente diluente, evitar-se-à de preferência o uso dos alcanóis citados quando se pre cisa tratar uma pele comprometida’’ como ocorre no caso da pso· ríase. As composições (F) preferidas estão, por conseguinte, isentas ou substâncialmente isentas de alcanol, por exemplo contêm menos de 5 %, de preferência menos de 2 %, de cerca de 0 a 1% em peso de componentes alcanólicos, em particular de etanol.

Composições (F) especialmente preferidas são as composições de acordo com (A), (B) ou (C) que compreendem adicionalmente um componente (S) ou seja um (ulterior) diluente ou agente veicular farmaceuticamente aceitável imiscível com o componente (1.1.). As composições tais como acima citadas terão preferentemente a forma de emulsão isenta de água ou substancialmente isenta de água, ou seja que compreenderão menos de 10 % de água, de preferência menos de 5 % e melhor ainda menos de 1 % de água. Tais emulsões compreendem tanto as emulsões que contêm no componente (6), o componente (1.1.), e emulsões que contêm no componente (1.1.) o componente (6). Tais composições compreenderão preferivelmente uma emulsão de (1.1.) em (6).

Os componentes (6) apropriados incluem, por exemplo:

6.1. Hidrocarbonetos sólidos, por exemplo gelatinas de petró-· p

leo, por exemplo petrolato branco ou veselina , ceresina e parafinas sólidas, bem como ceras, incluindo ceras animais, vegetais e sintéticas, tais como spermacetos ceras de carnaúba e cera de abelha.

6.2. Hidrocarbonetos líquidos, por exemplo parafinas líquidas e ésteres de ácidos gordos, tais como isopropilmiristato e cetil-palmitato.

6.3. Silicones não voláteis, incluindo os óleos e pastas de silicone, e co-polímeros de silicone-polialquilenoóxido (c.f. Fiedler, loc. cit., pags. 1109 e 1110) por exemplo os produtos conhecidos e comercialmente disponíveis sob a marca comercial Piroethicon.

Os componentes (6) estarão convenientemente presentes nas com·· posições (F) numa quantidade de até 80 %, por exemplo de cerca de 5 a cerca de 70 %, de preferência cerca de 25 % a cerca de 60 % em peso baseado no peso total da composição.

Os componentes (6) estarão presentes nas composições (F) numa quantidade de até cerca de 80 %, por exemplo de cerca de 5 a cerca de 70 /, preferentemente cerca de 25 % a cerca de 60 % em peso baseado no peso total da composição.

Utilizando ingredientes (6) individuais ou misturas dos mesmos, podem obter-se emulsões numa forma líquida ou semi-sólida, dependendo, por exemplo, dos pedidos desejados para a apli cação tópica.

As composições (F) compreenderão com vantagem também um tensioactivo. Como agentes tensioactivos apropriados entram em

consideração especialmente os tensioactivos lipófilos, incluindo os alistados sob o (3.2.1.) a (3.2.7.) mais acima, em especial os tensioactivos com um balanço hidrófilo-lipófilo (ΗΈΒ) de cerca de 5 a 7. Como exemplos de tensioactivos particularmente adequados em relação com as composições (F) podem citar-se os tensioactivos tais como descritos sob (3.1.2.) e (3.2.3.) mais acima, bem como também o glicerol-monoestearato, o propilenoglicol-monoestearato, o dietilenoglicolmonoestearato e o glicerol-ricinooleato.

Os tensioactivos conforme acima indicado, estarão convenientemente presentes nas composições (F) numa quantidade de até cerca de 60 %, por exemplo cerca de 2 a cerca de 50 %, de preferência cerca de 10 a cerca de 40 % em peso baseado no peso total da composição.

As composições (F) podem compreender ulteriormente um ou mais agentes favorecedores da consistência, por exemplo ceras microcristalinas, óleos vegetais, tais como óleo de oliveira, óleo de milho, óleo do núcleo de noz, e derivados de óleos vegetais, incluindo óleos vegetais hidrogenados e glicéridos parciais de óleos vegetais, por exemplo numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10 de preferência 1 % a cerca de 5 % com base no peso total da composição.

Vantajosamente, as composições (F) compreenderão também:

- um antioxidante, por exemplo qualquer dos antioxidantes anteriormente descritos em relação com as composições (A), por exemplo numa quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 0,5 % em peso com base no peso total da composição;

- um agente antibacteriano, por exemplo álcool benzílico, metil ou etilparabeno, cloreto de benzalcónio, ácido

Ο 55

benzóico, ácido sórbico e clorobutanol, numa quantidade por exemplo de cerca de 0,05 a cerca de 2 % em peso com base no peso total da composição;

- um estabilizador tal como amido microcristalino, EDTA de sódio ou sulfato de magnésio, por exemplo numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10 em peso com base no peso total da composição; e/ou

- um agente susceptível de melhorar a penetração pela pele, por exemplo um ácido gordo ou álcool Cj_2-24 ^mono“ ou poli-saturado (por exemplo óleo vacénico, cis-vacénico, linoleico, linolénico, oleico elaídico, petroselínico, erúcico ou nervónico ou ainda qualquer dos seus álcoois correspondentes, em especial ácido oleico ou álcool oleílico), ou ainda l-dodecilazacicloheptan-2-ona conhecido, também AZONE (c. f. Fiedler, loc. dt., pág. 190), por exemplo numa quantidade de cerca de 1 a 20 %, convenientemente cerca de 3 a cerca de 15 $ no peso com base no peso total da composição.

Em adição ao mencionado, a presente invenção oferece também um procedimento para a produção de uma composição farmacêutica conforme definida nesta memória descritiva, por exemplo tal como definida sob qualquer de (A) a (F) já acima, caracterizando-se o dito procedimento porque se misturam intimamente os componentes individuais da composição e, se pedido, elabora-se a composição obtida a uma forma de dosagem unitária, por exemplo introduzindo a dita composição em cápsulas de gelatina, por exemplo cápsulas de gelatina branda ou dura.

De acordo com uma variante mais particular, a presente invenção oferece um procedimento para a preparação de uma composição conforme definida mais acima sob qualquer de (A) a (D) caracterizando-se o dito procedimento porque se misturam in56 : j

~ timamente uma ciclosporina, por exemplo a Ciclosporina, com um componente (1.1.) conforme definido anteriormente, para obter uma composição como definida em (C) e, opcionalmente, com um componente (5) como definido mais acima, para obter uma composição como definida em (D), ou com um componente (1.2.) como definida mais acima, sendo que ao empregar-se, opcionalmente, um componente (1.1.), ou ainda ao empregar-se necessariamente um componente (1.2.), estes ingredientes combinam-se ulteriormente com um componente (2) e com um componente (3) conforme definidos acima, as proporções relativas Γ ' entre o componente (1.1.) ou o componente (1.2.) e os componentes (2) e (3) se escolherão de modo a obter uma composição tal como abaixo definida (A), e, se pedido, se junta a referida composição (A) ulteriormente em contacto com a água, com o fim de obter uma composição como definida em (B), e, se pedido, se elabora uma composição (A), (C) ou (D) obtida para proporcionar uma forma de dosagem unitária, por exemplo uma forma envolta em gelatina branda ou dura.

Em uma variante específica, a presente invenção oferece um procedimento para a produção de uma composição como definida mais acima em (A), caracterizando-se o dito procedimento porque se mistura intimamente uma ciclosporina, por exemplo a Ciclosporina, com um componente (1.1.) ou um componente (1.2.I tal como definido anteriormente, e um componente (2) e um componente (3) tais como definidos anteriormente, seleccionando-se a proporção relativa entre os componentes (1.1.) ou (1.2.1, (2) e (3) relativa à quantidade da ciclosporina utilizada de um modo tal, que se obtenha um pré-concentrado de microemulsão por exemplo uma composição susceptível de formar, depois da adição de água, por exemplo uma relação de pelo menos 1:1 partes em peso (composição^gO), um sistema que compreenda uma fase dispersa ou fase de partículas, cujas partículas individuais têm uma dimensão inferior a 2θθθδ, de preferência . / / *’ · ' Ί uma dimensão de cerca de 100 a cerca de 1 000 8.

A ciclosporina preferida em relação com as composições da invenção é a Ciclosporina. Outra ciclosporina preferida à qual se podem aplicar os conhecimentos da presente invenção é a — 9 /Nva7 -Ciclosporina, conhecida também como Ciclosporina G.

Os Exemplos seguintes ilustram as composições preparadas de acordo com a presente invenção. Os Exemplos 1, 2, 4, 5 e 7, ilustram a preparação das composições na forma de dosagem unitária, destinadas à administração por via oral, as que são apropriadas, por exemplo para prevenir a rejeição de transplantes, ou ainda para o tratamento de doenças autoimunes, por exemplo para o tratamento de qualquer dos estados ou enfermidades autoimunes descritos na presente Memória Descritiva, com a administração de 1 a 5 dosagens unitárias/dia. Os Exemplos 3 e 6 ilustram a preparação das composições para a aplicação tópica, apropriadas, por exemplo, para o tratamento da dermatite atópica ou dermatite de contacto, a psoríase ou perda do pelo, por aplicação à área na qual se deseje a terapia, por exemplo uma reacção dermatílica, ou uma lesão psoriática, ou a calvície, a intervalos regulares, por exemplo uma, duas ou três vezes ao dia.

Os Exemplos estão descritos com referência particular à Ciclosporina. Podem obter-se com efeito, composições equivalentes usando qualquer outra ciclosporina apropriada. Em particular, podem obter-se composições equivalentes em todos os casos reempregando a Ciclosporina pela /Nva? -Ciclosporina, na quantidade idêntica à indicada para a.Ciclosporina

-	58
	f /' ,
EXEMPLO 1
Preparação de formas de doseamento oral: tipo pré-concentra-
do de microemulsão
1.1 COMPONENTE	QUANTIDADE (mg/cápsula)
Ciclosporina (p.ex. Ciclosporina)	50,0
(1.1) Cglycofurol 75	180,0
(2.1) Miglyol 812	90,0
(3.1.1) Cremophor RH 40	180,0
Total	500,0
Dissolve-se sob agitação à temperatura ambiente, a ciclosporina em (1.1) e à solução obtida adicionam-se, sempre sob agitação, os componentes (2.1) e (3.1.1). Introduz-se a mistura obtida numa cápsula de gelatina dura, tamanho 1. e fecha-se a cápsula de acordo com a técnica Quali-Seal.
Procedendo de maneira análoga, podem-se preparar as seguintes composições para serem introduzidas em cápsulas de gelatina dura, tamanho 1 ou 2.
1.2. COMPONENTE	QUANTIDADE (mg/cápsula)
Ciclopsporina (p. ex. Ciclosporina)	50,0
(1.1) Glycofurol 75	180,0
(2.1) Miglyol 812	78,0
(3.1.1) Cremophor RH 40	192,0
Total	500,0

	i . f) 59
1.3 COMPONENTE	QUANTIDADE (mg/cápsula)
	Ciclosporina (p. ex. Ciclosporina)	50,0
(1.1)	Glycofurol 75	200,0
(2.1)	Miglyol 812	60,0
(3.η.)	Nikkol HC0-40	120,0
	Etanol*	19,0
	Ascorbilpalmitato	1,0
(3.1.1)	Cremophor RH 40	450,0
*) Co-dissolvente (fase hidró- Total 450,0
	fila)
**) Antioxidante
1.4	COMPONENTE	QUANTIDADE (mg/cápsula)
	Ciclosporina (p. ex. Ciclosporina	50,0
(D	Glycofurol 75	100,0
(2.	1) Miglyol 812	75,0
(3.	1.7) Lecitina	75,0
Total	300,0
1.5	COMPONENTE	QUANTIDADE (mg/cápsula)
	Ciclosporina (p. ex. Ciclosporina	100,0
(1.1)	Glycofurol 75	260,0
(1.2)	Propileno glicol	50,0
(2.1)	Myritol 318	100,0

1.5 COMPONENTE (3.1.1) Cremophor RH 40

BHA*

QUANTIDADE (mg/cápsula'

Total

340,0

5,0

855,0 ) Anti-oxidante

QUANTIDADE (mg/cápsula)

1.6 COMPONENTE

	Ciclosporina (p. ex. Ciclosporina)	50,0
(1.2)	1,2-Propilenoglicol	68,0
(2.1)	Miglyol 812	68,0
(3.1.1)	Cremophor RH 40	250,0
(3.2.5)	Glycerol monooleato	24,0

Total 460,0

QUANTIDADE (mg/cápsula)

1.7 COMPONENTE

	Ciclosporina (p. ex. Ciclosporina)	50,0
(1.2)	1,2-Propilenoglicol	68,0
(2.1)	Miglyol 812	24,0
(3.1.1)	Cremophor RH 40	250,0
(3.2.5)	Glicerol monooleato	68,0

Total

460,0

1.8 COMPONENTE

QUANTIDADE (mg/cápsula)

Ciclosporina (p. ex.

Ciclosporina) (1.2) 1,2-Propilenoglicol (2.1) Miglyol 812 (3.1.1) Cremophor RH 40 (3.2.5) Glicerol monooleato

Total

100,0

75,0

25,0 150,0 1.50x0.

500,0

1.9 COMPONENTE QUANTIDADE (mg/cápsula)

	Ciclosporina (p. ex. Ciclosporina)	50,0
(1.2)	1,2-Propilenoglicol	200,0
(2.1)	Miglyol 812	50,0
(3.1.1)	Cremophor RH 40	150,0
(3.2.7)	Generol 122 E16*	50j0
Total	500,0

1.10 COMPONENTE QUANTIDADE (mg/cápsula

	Ciclosporina (p. ex. Ciclosporina)	50,0
(1.2)	1,2-Propilenoglicol	75,0
(2.1)	Miglyol 812	75,0
(3.1.1)	Cremophor RH 40	250,0
(3.2.7)	Generol 122 E16*	50,0

Total

500,0

*) Co-tensioactivo.

Preferem-se, em especial, as Composições 1.1, 1.2, 1.6 e 1.7. Composições equivalentes de 1.1 até 1.5 podem-se preparar em cada um, dos casos com substituir o componente Glycofurol pelo Transcutol numa quantidade idêntica.

Composições equivalentes a 1.1 até 1.5, podem-ser preparadas substituindo os 50 mg de ciclosporina ali empregados por 15 mg, 20 mg ou 100 mg de ciclosporina (por exemplo a Ciclosporina) ; as quantidades dos componentes restantes para cada composição, ficam idênticas.

EXEMPLO 2

Preparação de formas para doseamento por via oral; tipo ^wpré-concentrado de microemulsãoⁿ

2.1. COMPONENTE QUANTIDADE (mg/cápsula)

Ciclosporina (p. ex. Ciclosporina	50,0
(1.1)	Glycofurol	180,0
(2.1)	Miglyol 812	90,0
(3.1.1)	Cremophor RH 40	180,0
(4.2)	Methocel K100	100,0

Total 600,0

Combina-se a Ciclosporina juntamente com os componentes (1.1) a (3.1.1) procedendo como descrito no Exemplo 1, e a mistura obtida é misturada homogeneamente com o componente (4.2). IntrocUz-se o produto em cápsulas de gelatina dura, tamanho 2.

Procedendo de maneira análoga, podem-se obter as composições seguintes:

2.2 COMPONENTE

QUANTIDADE (mg/cápsula)

	Ciclosporina (p. Ciclosporina)	ex.	50,0
(1.1)	Glycofurol		180,0
(2.1)	Miglyol 812		90,0
(3.1.1)	Cremophor RH 40		180,0
(4.6)	Aerosil 200		9,0
(4.2)	Methocel K100		100,0
		Total	609,0
3 COMPONENTE	QUANTIDADE (mg/cápsula)
	Ciclosporina		1000,0
(i.D	Glycofurol		210,0
(2.1)	Myritol 318		90,0
(3.1.1)	Nikkol HC0-60		170,0
(4.2)	Klucel EF		30,0

Total 600,0

Composições equivalentes a 2.1 até 2.3 podem ser preparadas substituindo o componente Glycofurol pelo componente Transcutol numa quantidade igual ou equivalente.

EXEMPLO 3

Preparação de uma forma para aplicação por via tópica;

pré-concentrado de microemulsão

COMPONENTE

Ciclosporina (p. ex.

Ciclosporina) (1.1) Glycofurol (2.1) Miglyol 812 (3.1.1) Cremophor RH 40

QUANTIDADE (mg/cápsula)

0,1

50,0

16,6

33,3

A composição acima indicada é preparada em analogia ao Exemplo 1. Obtém-se uma composição equivalente substituindo o componente Glycofurol pelo componente Transcutol. A composição pode formar a base de um creme de um gel ou similares mediante a combinação com ulteriores aditivos, por exemplo com agentes espessantes hidrocolóides, parafinas, etc., já descritos anteriormente.

(......

EXEMPLO 4

Preparação de formas destinadas a doseamento por via oral;

emulsão regular tipo pré-concentrado.

4.1	COMPONENTE	QUANTIDADE (mg/cápsula)
	Ciclosporina (p. ex. Ciclosporina)	100,0
(1.1)	Transcutol	154,0
(3X1)	Cremophor RH 40	146,0
(3.2.1)	Labrafll M 1944 CS	50_r0 Total 450,0

Dissolve-se ciclosporina no componente (1.1) com agitação à temperatura ambiente, Â solução obtida se adicionam sempre sob agitação, o componente (3.1.1) e o componente (3.2.1). Introduz-se a solução obtida em cápsulas de gelatina dura, tamanho 1, e fecham-se as cápsulas empregando a técnica Quali-Seal.

As seguintes composições podem ser preparadas de maneira análoga para introdução em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1 ou 2 conforme for adequado.

4.2	COMPONENTE	QUANTIDADE (mg/cápsula)
	Ciclosporina (p. ex. Ciclosporina	50,0
(i.D	Transeutol	80,0
(3.1.1)	Cremophor RH 40	75,0
(3.2.1)	Labrafil M 2130 CS	25,0
		Total 230,0
4.3	COMPONENTE	QUANTIDADE (mg/cápsula)
	Ciclosporina (p. ex. Ciclosporina	100,0
(1.1)	Glycofurol 75	150,0
(3.1.D	Nikkol HC0-40	200,0

Total 450,0

4.4 COMPONENTE

Ciclosporina (1.1) Transcutol (3.1.1) Cremophor RH 40 (3.2.1) Labrafil M 1944

QUANTIDADE(mg/cápsula)

50,0

100,0

Total

94,0

31,0

275,0

Composições equivalentes podem ser preparadas substituindo o Transcutol em 4.1, 4,2 ou 4.4 pela mesma quantidade ou uma quantidade equivalente de Glycofurol, ou então substituindo o Glycofurol em 4.3 pela mesma quantidade ou uma quantidade equivalente de Transcutol.

EXEMPLO 5

Preparação de formas de doseamento oral: tipo pré-concentrado de emulsão espessada:

5.1 COMPONENTE QUANTIDADE (mg/cápsula)

Ciclosporina (p. ex.
Ciclosporina)	50,0
(1.1) Transcutol	80,0
(3.1.1) Cremophor RH 40	75,0
(3.2.1) Labrafil M 1944 CS	25,0
(4.1) Eudragit E	50,0

Total 280,0

Combinam-se os componentes (3.1.1), (3.2.1) e (4.1) e com o componente (1.1) no qual se dissolvem com agitação e ligeiro aquecimento. Adiciona-se seguidamente, sob ligeiro aquecimen67

to e ulterior agitação a Ciclosporina; indrodL&-se o produto em cápsulas de gelatina dura, tamanho 2 e fecham-se as cápsulas.

As composições seguintes podem,ser preparadas de maneira análoga e introduzem-se em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1 ou 2 segundo for apropriado:

5.2 COMPONENTE

QUANTIDADE (mg/cápsula)

Ciclosporina (p. ex.

Ciclosporina)100,0 (1.1) Transcutol180,0 (3.1.4) Pluronic F68140,0 (3.1.6) Laurilsulfato de sódio5,0 (4.2) Carboximetilcelulose de sódio25,0

Total350,0

5.3 COMPONENTE

Ciclosporina (p. ex. Ciclosporina) (1.1) Transcutol (3.1.1) Cremophor RH 40 (3.2.1) Labrafil M 1944 CS (4.3) Kollidon 30

QUANTIDADE (mg/cápsula)

50,0

163,0

100,0

35,0

72,0

Total 420,0

Podem-se preparar composições equivalentes substituindo o componente Transcutol pelo componente Glycofurol, na mesma quantidade ou numa quantidade equivalente.

		•	fí ⁶⁸
		-7
EXEMPLO	6
Preparação de formas de doseamento tópica:	o P •H -P	emulsão:
6.1	COMPONENTE		% EM PESO
	Ciclosporina (p. ex. Ciclosporina)		0,1
(i.D	Transcutol		15,0
(3.1.1)	Cremophor RH 40		5,0
(3.2.1)	Labrafil M 213		15,0
(3.2.5)	Monoestearato de glicerol		10,0
(6.2)	Petrolatum branco		54,9
6.2	COMPONENTE		% EM PESO
	Ciclosporina (p. ex. Ciclosporina)		0,1
(1.2)	Glycofurol		15,0
(3.2.5)	Monoestearato de glicerol		8,0
(6.1)	Oleo mineral		39,0
(6.1)	Petrolatum branco		37,9
EXEMPLO	7
Preparação de formas de doseamento oral :	tipo	éster de saca-
rido
7.1	INGREDIENTE QUANTIDADE	(mg/cápsula)
	Ciclosporina (p. ex.
	Ciclosporina)		50,0
(1.1)	Glycofurol		100,0
(5)	Sacarose-monolaurato L-1965		312,5
	Total		462,0

7.2 INGREDIENTE Ciclosporina (p. ex. Ciclosporina) (1.1) Transcutol (5) Sacarose-monolaurato

7.3 INGREDIENTE

Ciclosporina (p. ex. Ciclosporina) (1.1) Glycofurol (5) Sacarose-monolaurato (4.2) Klucel 1F

QUANTIDADE (mg/cápsula)

50,0

80,0

1^1965*312,5

Total442,5

QUANTIDADE (mg/cápsula)

50,0

100,0

L-1865*312,5

50,0

Total512,5

*) Produto comercialmente disponível, da firma Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tóquio 104, Japão; valor HDB = pelo menos 12,3 : pureza do radical éster laurílico a pelo menos 95 p.f. = 35°, aproximadamente; de composição a 235°C, aproximadamente: tensão superficial de 0,1 % em peso, solução aquosa = aproximadamente 72,0 din/cm a 25° C.

A composição do Exemplo 7.1 prepara-se por dissolução da ciclosporina e do componente (5) sob agitação e aquecimento sobre um banho de óleo a 1002C no componente (1.1). A composição dos Exemplos 7.2 e 7.3 prepara-se de forma análoga.

Introduzem-se as composições, sob aquecimento, em cápsulas de gelatina dura, tamanho 1 (composições 7,1 e 7,2) ou de tamanho 0 (composição 7,3).

A utilidade das composições preparadas de acordo com a inveny 70 í

ção pode demonstrar-se nos ensaios com animais ou experiên cias clínicas, que foram levadas a cabo como se segue:

Estudo de Biodisponibilidade para as Composições Preparadas de Acordo com a Invenção sobre o Cão

a) Composições de Ensaio

Composição	I	como para o	Exemplo	1.1
Composição	II		-	1.2
Composição	III	_ ’·	-	1.6
Composição	IV	_ 11	-	2.1
Composição	V	_ 11	-	2.2
Composição	VI	_ ·'	-	4.4
Composição	VII	_ 11	—	5.3

b) Método de Enaaio

Usam-se grupos de cães beaglhe (machos, com um peso de 11 a 13 kg aproximadamente). Os animais não recebem alimento algum durante as 18 horas prévias à administração da composição porém podem beber água livremente até o momento da administração. Administram-se as composições gavage, seguidas de 20 ml de uma solução a 0,9 % de NaCl. Nas três horas seguintes à administração da composição de ensaio, os animais devem comer e beber água.

Tomam-se amostras de 2 ml de sangue (ou 5 ml para o branco) a partir da veia safena e introduzem-se as amostras em tubos de plástico de 5 ml que contêm EDTA, a primeira amostra de sangue toma-se 15 minutos antes da administração (branco), aos 30 minutos e depois de 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas a seguir à administração. Guardam-se as amostras de sangue

a -18°C até precisar delas no ensaio pendente.

A análise das amostras de sangue faz-se por RIA. Calculam-se as áreas sob a concentração da substância activa no sangue em relação às curvas de tempo pelo método trapezoidal. A análise de flutuação (variação) é levada a cabo em relação ao AVC (área por baixo da curva), à Cmax (concentração máxima) e à Tmax (tempo máximo).

c) Resultados

AVC método (área por baixo da curva) calculado (em ng hora/ /ml^-^) e os valores Cmax (em ng/ml~^) obtidos em ensaios típicos, figuram na Tabela seguinte, juntamente com a variação calculada na resposta entre os animais de ensaio que receberam a mesma composição (CV).

COMPOSIÇÃO	AUC (0-24h)	cv (%)	Cmax	CV %
I	2969	46,1	655	42,4
II	3315	35,9	606	29,0
III	3392	33,0	623	25,0
IV	4010	35,1	756	30,0
V	2769	27,8 ,	469	21,7
VI	2375	40,3	518	29,2
VII	2329	23,1	470	36,1

Como pode depreender-se da Tabela indicada, as composições de acordo com a invenção exibem uma alta biodisponibilidade (AVC e Cmax) acoplada com uma variabilidade relativamente baixa nas respostas de pacientes individuais, tanto para o AVC,(área poi baixo da curva) como para a Cmax (a concentração máxima).

Podem obter-se resultados comparáveis usando outras composições que figuram nos Exemplos 1, 2, 4, 5 θ 7 da presente memória descritiva, em particular as composições do Exemplo 1.

As propriedades vantajosas das composições da invenção destinadas à administração por via oral podem demonstrar-se também nos estudos clínicos, por exemplo nos estudos efectuados como segue:

Nos estudos tomaram parte voluntários adultos, por exemplo homens profissionalmente educados, de 30 a 35 anos de idade.

Os grupos de ensaio compreenderam convenientemente 12 pessoas.

Aplicam-se os seguintes critérios de inclusão/exclusão:

Inclusão: Screening ECG normal; pressão sanguínea e ritmo cardíaco normais, peso corporal = 50 a 95 kg.

Exclusão: Condição médica intercorrente, clinicamente significativa que pode interferir com a absorção, a distribuição, o metabolismo, a excreção ou a retenção da substância activa; sintomas de uma doença clínica significativa nas duas semanas precedentes ao estudo; electrocardiograma ou valores de laboratório anormais, de relevância clínica; necessidade de uma medicação concomitante durante todo o transcurso do estudo; administração de qualquer substância activa conhecida tendo uma potencial toxicidade bem definida sobre um sistema orgânico maior durante os 3 meses que precedem o estudo; a administração de qualquer substância activa de investigação durante as 6 semanas prévias ao início do estudo; história de abuso de substâncias activas, de drogas ou de álcool; perda de 500 ml ou mais de sangue durante os 3 meses prévios ao estudo; reacção adversa ou hipersensibilidade às substâncias activas;

história de alergia que requeira uma terapêutica com substâncias activas; Hep-B/HIV-positivo.

Antes e depois do estudo, submetem-se as pessoas do ensaio a um exame físico completo, efectuando também um SCG. Durante o período de um mês prévio e posterior ao estudo, efectuam-se os exames seguintes:

Sangue: Contagem dos glóbulos vermelhos do sangue, hemoglobina, hemotocrita, sedimentação de eritrocitos, contagem dos glóbulos brancos do sangue, extensão (smear), contagem das plaquetas e glucose fasting”.

Soro/plasma - total de proteína e electroforese, colesterol, triglicérios, Na , K , Fe , Ca , Cl creatinina, ureia, ácido úrico, SGOT, SGPT, -GT, fosfatase alcalina, total de bilirubina, c/-amilase;

Urina - pH, microalbumina, glucose, eritrocitos, corpos de cetona, sedimento.

Determina-se, assim mesmo, a margem (clearance) da creatinina um mês antes de começar o estudo.

As pessoas tomando parte no estudo recebem as composições de ensaio a uma sequência de ao acaso. Administram-se as composições por via oral, uma vez, a uma dose total de 150 mg. de ciclosporina, por exemplo Ciclosporina, permitindo entre cada administração um intervalo de 14 dias, no mínimo.

A adminiatração das composições de ensaio faz-se de manhã, depois das 10 horas, em jejum, permitindo-se apenas beber água. Durante o período de 24 horas a seguir à administração permitem-se apenas bebidas isentas de cafeína. As pessoas que tomam parte no ensaio não devem fumar durante as 12 horas seguintes à administração. Às 4 horas depois da administração

ΊΑ

os voluntários recebem uma comida padronizada.

Colhem-se amostras de sangue (2 ml) 1 hora antes da administração e depois aos 0,25, 0,3 minutos, e a 1, 1,5 2, 2,5, 3,

3,5, 4, 4,5 5, 6, 9, 12, 14, 24, 28 e 32 horas depois da apli· cação. Para a determinação da creatinina, tomam-se imediatamente antes da aplicação amostras de 2 ml de sangue, bem como às 12, 24 e 48 horas seguintes à aplicação. As amostras desti· nadas à determinação da ciclosporina introduzem-se nos tubos de poliestireno revestidos de EDTA (cada tubo de 1 ml) a cada ponto de tempo e, depois de agitá-las suavemente, congelam-se as amostras a -20°C. A determinação da Ciclosporina em toda a circulação sanguínea efectua-se por RIA utilizando um ensaio MAB específico e/ou não específico - sendo o limite de detecção em ambos os casos de aproximadamente 10 ng/ml.

Um dos ensaios citados, compara-se a Composição I indicada mais acima, preparada de acordo com a invenção (na forma encapsulada dura) com a Composição X.

Composição I /Composição Comparativa (na técnica/?

Forma de dosagem unitária (cápsula de gelatina branda) que compreende:

Ciclosporina mg

Labrafil

..........................150 mg

Etanol.............................

mg

Oleo de milho

..................... 213 mg

Total 463 mg/dosagem ( = Sandimmun oral, corrente, solução para beber)

Num ensaio realizado da maneira citada, registou-se para a

Composição I um nível de biodisponibilidade de 149,0 % (+48) em comparação corr. a Composição X (para a qual a biodisponibilidade conseguida está estabelecida em 100 $). Os valores AUC (0 - 32 horas ng.h/ml) e os valores Cmax. (ng/ml) estabelecidos para a Composição I são 2992 (+627) e 882 (+18) respectivamente em comparação com 2137 (+606) e 515 (+180) para a Composição X.

As Figuras III e IV juntas proporcionam representações gráficas superpostas de um ensaio tal, no-qual se registaram as concentrações de Ciclosporina em todo o sangue de 12 voluntários na experiência, depois de uma única administração por via oral da Composição I (Figura III) e da Composição X (Figura IV), cada administração numa quantidade que proporcione uma dosagem de 150 mg de Ciclosporina, conforme determinado por RIA monoclonal específico. A concentração de sangue (em ng/ml) está registada verticalmente, o tempo (em horas) horizontalmente .

A comparação das Figuras III e IV demonstra claramente a acentuada redução na variabilidade da resposta intersujeito com referência aos parâmetros de biodisponibilidade registados, pela administração da Composição I em comparação com a Composição X. 0 coeficiente de variação determinado /clesvio padronizado/valor médio) x 1007 com referência a Cmax. para a Composição X é de 35 % em comparação com um valor de apenas 20 % para a Composição I.

Podem obter-se resultados similares ou equivalentes com a aplicação por via oral de outras composições conforme a invenção, por exemplo com as composição de acordo com os Exemplos da presente Memória Descritiva, em particular as composições do Exemplo 1.

ENSAIO IN VIVO PARA FORMAS TÓPICAS

ENSAIO DE DERMATITE DE CONTACTO ALÉRGICO EM OOBAIA

Inoculam-se cobaias (Hartle, machos, com um peso de 400 a 500

g) por aplicação de 50 ^ul de dinitrofluorbenzeno (DNFB) a 0,5 % em acetona/óleo de oliveira (4.1) em zonas marcadas do dorso esquerdo e dorso direito já tosquiados. Esta segunda exposição provoca uma inflamação alérgica com eritema e infiltração celular (inchamento) da pele. Aplica-se com espátula a composição a ensaiar (por exemplo a composição qui figura no exemplo 3, 6.1 ou 6.2 mais acima) numa quantidade compreendida entre 200 e 250 mg na zona tratada com o dinitrofluorbenzeno (DNFB) do dorso direito. Como controlo trata-se o dorso esquerdo de maneira semelhante com placebo. A aplicação da composição a ensaiar e do placebo efectua-se 5 vezes ao dia ou seja com intervalos de 20 minutos, 3 horas, 24 horas, 32 horas e 48 horas posteriores à provocação. Determina-se a espessura da pele anteriormente a cada aplicação nos locais de aplicação e novamente às 8 horas posteriores à última aplicação, levantando a pele numa prega e medindo a espessura dessa prega. 0 grau de eritema ou de inflamação da pele avalia-se também visualmente segundo uma escala de 0 a 4. Determina-se a eficácia da preparação de ensaio em prevenir a inflamação por comparação com os resultados obtidos sobre o dorso tratado com placebo.

No método de ensaio acima descrito, a redução no inchaço da pele, em comparação com o placebo consegue-se com a primeira aplicação da composição de ensaio, por exemplo com a composição dos Exemplos 3, 6,1 ou 6.2, continuando o tratamento até terminar a experiência.

Para a composição do Exemplo 3 registaram-se os seguintes resultados.

Tempo depois da provocação (Horas)	Θ	24	32	48	56
% de Inibição do Inchaço da pele / /Controlo com placebo	56	6Θ	76	75	73

g Ε I V I_ND I C A Ç Õ E S

Claims

g Ε I V I_ND I C A Ç Õ E S

(1.1).

52·. — Processo de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo facto de a referida proporção em peso estar compreendida entre aproximadamente 1 : 0,5 a 50 partes em peso.

a

53^a. - Processo de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo facto de a mencionada proporção em peso estar compreendida entre aproximadamente 1 : 1 a 10 partes em peso.

54^a. - Processo de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo facto de a citada proporção estar compreendida entre aproximadamente 1 : 1 a 5 partes em peso.

> >

55^a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 17 a 20, 22 a 24 e 51 a 54, caracterizado pelo facto de a ciclosporina e o componente (5) se encontrarem presentes numa proporção compreendida entre aproximadamente 1 : 3 a 22 partes em peso de oiolosporina : (5).

56^a. - Processo de acordo com zado pelo facto de a referida entre aproximadamente 1:3a a reivindicação 55, caracteriproporção estar compreendida 50 partes em peso.

57^a. - Processo de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo facto de a mencionada proporção estar compreendida entre aproximadamente 1 : 5 a 10 partes em peso.

58^a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 e 35 a 50, caracterizado pelo facto de a composição não ser à base de alcanol.

59^a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 e 35 a 50, caracterizado pelo facto de a composição não ser à base de etanol.

gQft, — Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a composição ser isenta ₍ou substancialmente isenta de etanol.

61a. Processo para a preparação de uma composições farmacêuticas com uma forma adequada ou conveniente para a administração por via oral, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se como substância activa e empregar ciclosporina substâncias veiculares as proporções referidas as na reivindicação 1.

62a. Processo para farmacêuticas com a forma preparação de composições de dosagem unitária, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se empregar ciclosporina como activa e as substâncias veiculares e as substância proporções indicadas na reivindicação 1.

63a. Processo farmacêuticas gelatina duras

62, uma em composições capsulas de reivindicação ciclosporina para a preparação de com a forma encapsulada ou macias, de acordo com caracterizado pelo facto de se empregar como substância activa e as substâncias veiculares e as proporções mencionadas na reivindicação 1.

64®. - Prooesso de acordo com as reivindicações 62 ou 63, caracterizado pelo facto de cada unidade de dosagem compreender entre aproximadamente 5 mg e aproximadamente 200 mg de ciclosporina.

65^a. - Processo de acordo com a reivindicação 64', caracterizado pelo facto de cada unidade de dosagem compreender entre ap-rn-ximadainante 15 mg e aproximadamente 100 mg de ciclospori— na.

66β. - Processo de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo facto de cada unidade de dosagem compreender entre ap-rnximadamanta 20 mg e aproximadamente 100 mg de ciclospori— na.

β

67^a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 16 ou 35 a 46, caracterizado pelo facto de a composição farmacêutica compreender entre aproximadamente 0,5 % em peso e aproximadamente 50 % em peso de ciclosporina com base no peso total da composição e se lhe conferir uma forma apropriada ou conveniente para a aplicação tópica.

68®Processo de acordo com qualquer das reivindicações 12 a 16, caracterizado pelo facto de compreender entre aproximadamente 0,05 e aproximadamente 50 % em peso de ciclosporina e entre aproximadamente 1 e aproximadamente 70 % em peso do componente (1.1), sendo cada percentagem baseada no peso total da composição e se conferir à composição a forma apropriada ou conveniente para a aplicação tópica.

69^a. - Processo de acordo com as reivindicações 67 ou 68, caracterizado pelo facto de compreender entre aproximadamente 0,1 e aproximadamente 10 % em peso de ciclosporina.

70^a. - Processo de acordo com as reivindicações 68 ou 69, caracterizado pelo facto de compreender entre aproximadamente 7 % e aproximadamente 25 % em peso de componente (1.1).

71^a. - Processo de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo facto de compreender entre aproximadamente 7 % e aproximadamente 22 % em peso de componente (1.1).

72^a. - Processo de acordo com quaisquer das reivindicações

67 a 71, caracterizado pelo facto de se incorporar na formulação da composição um dissolvente ou uma substância veicular (6) farmaceuticamente aceitável, não miscível com (1.1).

73^a. - Processo de acordo com a reivindicação 72, caracteri zado pelo facto de o componente (6) compreender um hidrocarboneto sólido, uma cera, um hidrocarboneto líquido, um éster de ácido gordo ou um silicone não volátil.

74^a. - Processo de acordo com a as reivindicações 72 ou 73, caracterizado pelo facto de o componente (6) se encontrar presente, numa quantidade inferior a aproximadamente 80 % em peso com base no peso total da composição.

75^a. - Processo de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo facto de o componente (6) se encontrar presente numa quantidade compreendida entre aprorimadamantp 5 % e aproximadamente 70 % em peso.

76^a. - Processo de acordo coln a reivindicação 75, caracterizado pelo facto de o componente (6) se encontrar presente numa quantidade compreendida entre aproximadamente 25 % e aproximadamente 60 % em peso.

77^a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 67 a 76, caracterizado pelo facto de se incorporar um agente ten·· sioactivo na formulação da composição farmacêutica.

78». - Processo de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo facto de o agente tensioactivo ter um índice de

HLB (equilíbrio hidrófilo-lipófilo) compreendido entre aproximadamente 5 e 7.

79⁸. - Processo de acordo com as reivindicações 77 ou 78, ca6 racterizado pelo facto de o agente tensioactivo se encontrar presente numa quantidade máxima de aproximadamente 60 % em peso com base no peso total da composição.

80*. - Processo de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo facto de o componente (6) se encontrão? presente numa quantidade compreendida entre aproximadamente 2 $ e apro— ximailamente 40 % em peso com base no peso total da composição.

813. - Processo de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo façio de o agente tensioactivo se encontrar presente numa quAntidade compreendida entre aproximadamente 10 % e aproximadamente 40 % em peso com base no peso total da composição.

82®. — Processo de acordo com qualquer das reivindicações 67 a 81, caracterizado pelo facto de a formulação compreender adí ciοπα1manta um agente susceptível de melhorar a consistência.

83*. - Processo de acordo com a reivindicação 82, caracterizado pelo facto de o agente que melhora a consistência ser uma cera micro cristalina, um óleo vegetal ou um derivado de um óleo vegetal.

84*. - Processo de acordo com as reivindicações 82 ou 83, caracterizado pelo facto de o agente que favorece a consistência se encontrar presente numa quantidade compreendida entre aproximadamente 0,1 $ e aproximadamente 10 % em peso com base no peso total da composição.

II

85a. Processo para a farmacêuticas sob uma forma fluida, a forma de pó, de um spray sob a forma de um cataplasma, de uma compressa ou de emplastre transdérmico de acordo com reivindicações 1 a 60, caracterizado pelo empregarem as substâncias e as proporções qualquer das reivindicações 67 a 84.

a forma apropriado para a administração tópica ou um das qualquer facto de referidas se em

86*. - Processo zado ,pelo facto a forma de gel, ra.

de de de

85, caracteride acordo com a reivindicação a composição farmacêutica se encontrar sob creme, de pasta, de unguento ou de tintu?acordo com qualquer das reivindicações

87*. - Processo teriores, caracterizado pelo facto de a ciclosporina^Ber Ciclosporina A.

an

88*. — Processo de acordo com qualquer das reivindicações teriores, çai-anteiM zado pelo facto de a ciclosporina ser (Nva) -ciclosporina.

an—

89a Processo para a preparação de farmacêutica que compreende A. uma ciclosporina como referida composição um microemulsão ciclosporina, ciclosporina, compreendendo em ^cg^_C5 alcanodiol molecular, como éter monoetilico do dietilenoglicol ou éter de tetrauma composição ou ou uma tal como activo, sendo a com a forma de como (1.1) de de ingrediente pré-concentrado microemulsão compreendendo uma

1.2) 1,2-propilenoglicol.

)

3a. Processo de acordo com a reivindicação 2, carcaterizado pelo facto de, como componente hidrófilo, se empregar éter monoetilico do dietilenoglicol da fórmula ^c2^h5-C0-(^ch ₂)2~ΟΠ1 ou éter de tetra-hidrofurfurilo de polietileno glicol da fórmula ^2-/0-(^2)^7^2-03).

4®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o veíaulo farmacêutico compreender, como componente hidrófilo, 1,2-propilenoglicol.

5®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de o veículo farmacêutico compreender, como componente lipófilo, um triglicérido de ácido gordo de cadeia média.

6®. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o veículo farmacêutico compreender, como componente lipófilo (2), um triglicérido de ácido caprílico - áci- do cáprico.

7», - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a

6, caracterizado pelo facto de o veículo farmacêutico utilizado compreender, como agente tensioactivo (3), um óleo vegetal natural polioxietileno-glicolado ou um óleo vegetal hidrogenado ou um éster de ácido gordo polioxie tilsnbdo, um fosfolí— pido^ou um monoglicérido ou um dlglicérido.

6». - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de o veículo farmacêutico utilizado compreender 3a) um agente tensioactivo e 3b) um agente cotensioactivo.

9®. — Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto fl.e a mencionada composição ser napa7. de proporcionar, depois de contactar com água, uma mi— croemulsão que tem uma dimensão média das partículas menor do que 1 000 £.

10a. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a referida composição ser uma microemulsão que compreende, como ingrediente activo, uma ciclosporina.

11a. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de a composição farmacêutica final compreender uma composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 e água.

12a. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a composição farmacêutica final compreender uma ciclosporina como ingrediente activo conjuntamente com (1.1) um diéter ou um éter parcial de alquilo em -C^ ou de tetra-hidrofurfurilo de um monooxi-alcanodiol ou de um polioxi-alcanodiol, aceitável do ponto de vista farmacêutico.

13a. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de o componente (1.1) compreender éter monoetílico do dietilenoglicol ou éter de tetrahidrof urf ur ilo de polietilenoglicol.

14®. — Processo de acordo com as reivindicações 12 ou 13, caracterizado pelo facto de a composição farmacêutica compreender ainda 2) um codiseolvente lipófilo ou

3) um agente tensioactivo.

15®. — Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de o componente (2) ser um agente tensioactivo hidrófilo.

16®. - Processo de acordo com as reivindicações 14 ou 15, càracterizado pelo facto de o componente (2) ser um triglicérido de ácido gordo de cadeia média.

17®. — Processo de acordo com qualquer das reivindicações 12 a 16, caracterizado pelo facto de compreender empregar-se adi·· ntοπή 1 menta como componente (5) um monoéster de sacárido de um ácido gordo.

18®. — Processo de acordo com a reivindicação 17, caracteri— zado pelo facto de o componente (5) ser monolaurato de sacarose ou de rafinose.

19®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo facto de compreender empregar-se entre aproximadamente 0,05 e aproximadamente 35 % em peso de ciclosporina, baseando-se as percentagens no peeo total da composição.

20^. _ processo de acordo com qualquer das reivindicações 2, 3, 5 a 9 e 11 a 19, caracterizado pelo facto de o componente (1.1) estar presente numa quantidade compreendida entre aproximadamente 1 e aproximadamente 90 % em peeo, com base no peso total da composição.

213. _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2, 4 a 9 e 11, caracterizado pelo facto de o componente (1.2) se encontrar presente numa quantidade entre aproximadamente 2 e aproximadamente 50 % em peso, com base no peso total da composição.

223. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto de cada um dos componentes (2) ou (3) se encontrar presente numa quantidade compreendida entre aproximadamenta 0,5 e aproximadamente 90 % em peso, com base no peso total da composição.

23^a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 19 a 22, caracterizado pelo facto de se empregar entre aproximadamente 5 % θ aproximadamente 25 % em peso de ciclosporina.

246. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se empregar entre aproximadamente 5 % e aproximadamente 15 % em peso de ciclosporina.

25^a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 20 e 22 a 24, caracterizado pelo facto de o componente (1.1) se encontrar presente numa quantidade compreendida entre aproximadamente 20 e aproximadamente 80 % em peso.

26ô. - Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo facto de o componente (1.1) se encontrar presente numa quantidade compreendida entre aproximadamente 40 % e aproximadamente 70 % em peso.

27^a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 21 a 24, caracterizado pelo facto de o componente (1.2) se encontrar presente numa quantidade compreendida entre aproximadamente 3 % e aproximadamente 45 % em peso.

28®. - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo facto de o componente (1.2) se encontrar presente numa quantidade compreendida entre aproximadamente 5 % e aproximadamente 30 % em peso.

29®. — Processo de acordo com qualquer das reivindicações 22 a 28, caracterizado pelo facto de o componente (2) se encontrar presente numa quantidade compreendida entre aproximada— mente 2 % e aproximadamente 45 % em peso.

306. _ processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo facto de o componente (2) se encontrar presente numa quantidade compreendida entre aproximadamente 5 % e aproximadamente 25 % em peso.

31®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 22 e 30, caracterizado pelo facto de o componente (3) se encontrar presente numa quantidade compreendida entre aproximadamente 20 % e 90 % em peso.

32®. - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo facto de o componente (3) se encontrar presente numa quantidade compreendida entre aproximadamente 25 % e aproximadamente 80 % em peso.

33®. - Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de se empregar um oomponente (1.1) e o componente (3) se encontrar presente numa quantidade compreendida entre ap-rmimadaippnte 30 % e aproximadamente 50 % em peso.

34®. - Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo facto de se empregar um componente (1.2( e o componente (3) se encontrar presente numa quantidade compreendida entre aproximadamente 40 % e aproximadamente 75 % em peso.

35®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2, 3, 5 a 9 e 11, caraoterizado pelo facto de se empregar entre aproximadamente 15 % e aproximadamente 85 % em peso de componente (1.1), entre aproximadamente 2 % e aproximadamente 40% em peso de componente (2) e entre aproximadamente 15 % e apro·· ximadamente 85 % em peso de componente (3), sendo cada percentagem baseada no peso total de (1.1) + (2) + (3).

36^a. - Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se empregar entre aproximadamente 25 % e aproximadamente 65 % em peso de componente (1.1), entre aproximadamente 3 % e aproximadamente 35 % em peso de componente (2) e entre aproximadamente 25 % e aproximadamente 60 % em peso de componente (3), sendo cada percentagem baseada no peso total de (1.1) + (2) + (3).

37^a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2, 3, 5 a 9 e 11, caracterizado pelo facto de a proporção relativa dos componentes (1.1) : (2) : (3) estar compreendida dentro da área (A) definida pela linha (a) do diagrama ternário da figura seguinte

FIG. 1

38^a. - Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo facto de a proporção relativa entre os componentes (1.1) : (2) : (3) estar compreendida dentro da área (B) definida pela linha (b) do diagrama ternário da figura seguinte

FIG.1

39®. - Proceeeo de acordo com qualquer das reivindicações 2, 4 a 9 e 11, caracterizado pelo facto de a composição compreender entre aproTímadamente 3 % θ aproximadamente 35 % de componente (1.2), entre aproximadamente 2 % e aproximadamente 35 % de componente (2) e entre aproximadamente 45 % e aproximadamente 90 % de componente (3)» sendo cada uma das percentagens em peso com base no peso total de (1.2) + (2) + (3).

40®. - Processo de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo facto de a composição compreender entre aproximadamente 3 $ e aproximadamente 35 % de componente (2) e entre aproximadamente 55 $ e aproximadamente 80 % de componente (3)_;sendo cada uma das percentagens em peso com base no peso total de (1.2) + (2) + (3).

41®. — Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2, 4 a 9 e 11, caracterizado pelo facto de a proporção relativa entre os componentes (1.2) : (2) : (3) estar compreendida dentro da área Σ definida pela linha (x) no diagrama ternário da figura seguinte

FIG. 2

100% <31

42*. — Processo de acordo com a reivindicação 41, caracteri— zado pelo facto de as proporções relativas entre os componentes (1.2) : (2) : (3) estar compreendida dentro da árer Y definida pela linha (y) no diagrama ternário representado na figura seguinte

FIG. 2

100% 13)

43® - Processo de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo facto de a proporção relativa entre os componentes (1.2) : (2) : (3) estar compreendida dentro da área Z definida pela linha (z) no diagrama ternário representado na figura seguinte

FIG. 2 s -· -

100% (3)

44®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 39 a 43, caracterizado pelo facto de o componente (3) compreender (3.1) um agente tensioactivo e (3.2) um agente cotensioactivo.

45®. - Processo de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo facto de os componentes (3.1) e (3.2) se encontrarem presentes numa relação de aproximadamente 1 a 50 partes em peso por 1 parte em peso respectivamente.

46- Processo de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo facto de a referida proporção em peso eer compreendida entre aproximadamente 2 e 15 partes para 1 parte em peso, respectivamente.

47^a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 35 a 46, caracterizado pelo facto de a ciclosporina se encontrar presente numa quantidade compreendida entre aproximadamente

2 % e aproximadamente 30 % em peso com base no peso total de /ciclosporina/ + /(1.1) ou (1.2)/ + (2) + (3).

483. - processo de acordo com a reivindicação 47, caracterizado ,pelo facto de a ciclosporina se encontrar presente numa quantidade compreendida entre aproximadamente 4 % e aproximadamente 25 % em peso.

49^a. - Processo de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo facto de a ciclosporina se encontrar presente numa quantidade compreendida entre aproximadamente 5 % e aproximadamente 20 % em peso.

50*. - Processo de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo facto de a ciclosporina se encontrar presente numa quantidade compreendida entre aproximadamente 5 % e aproximadamente 15 % em peso.

51·· - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 17 a 20 e 22 a 24, caracterizado pelo facto de a ciclosporina e o componente (1.1) estarem presentes numa proporção entre aproximadamente 1 : 0,5 a 200 partee em peso de ciclosporina:

1.1) um diéter ou um éter parcial de alquilo em Cj-C^ ou de tetrar-hidrofurfurilo de um mono-oxi-alcanodiol ou de um polioxi-alcanodiol de baixo peso molecular, aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou

1». - Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo c1nioapnrina como ingrediente activo, caracterizado pelo facto de se misturar homogeneamente a ciclosporina, como 1 ng-redípntft activo, com um veículo farmaceuticamente aceitável que compreende, pelo menos, (1) uma fase hidrófila, (2) uma fase lipófila e (3) uni agente tensioactivo, de maneira a obtej>-6e uma composição concentrada que, de preferência, contém por cada pa-rta em peso de 1 ngredlente activo entre cerca de 0,5 e cerca de 1000 partes em peso de veículo farmacêutico e se conferi-r à mistura uma forma de apresentação de acordo com a via de administração pretendida.

2®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o veículo empregado compreender, como componente hidrófilo (1),
2 a Ciclosporina A ou (Nva) componente (1) uma fase hidrófila um diéter ou um éter parcial de aquilo tetra-hidrofurfurilo de um monoxium polioxi-alcanodiol de baixo peso tal ou aceitável do ponto de vista farmacêutico, hidrofurfurilo de polietilenoglicol, ou (1.2) 1,2propilenoglicol; como componente (2) , uma fase lipófila que compreende, por exemplo, um triglicérido de ácido gordo e, como componente (3), um agente tensioactivo, e, no caso de se tratar de uma microemulsão, compreendendo adicionalmente água; ou

B uma ciclosporina como ingrediente activo e um componente conforme se opcionalmente, sacárico, por monolaurato de define sob (1.1) na alínea (5) monolaurato com componente exemplo, um de

A, monoéster raf inose e, de ou sacarose, reivindicações anteriores, misturarem infimamente os de acordo com caracterizado qualquer pelo facto de individuais das se da componentes composição e, caso assim se pretenda, mistura assim obtida uma forma de dosagem unitária, por introduzindo a composição em cápsulas de cápsulas de gelatina macia ou dura.

exemplo, gelatina, por exemplo, se conferir

90a. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica conforma se definiu nas alíneas A. ou B. da reivindicação 89, de acordo com a reivindição 89, caracterizado pelo facto de se misturar infimamente uma ciclosporina conjuntamente com um componente (1.1) como se definiu na reivindicação 89 e opcionalmente com um componente (5) segundo se definiu na reivindicação 89, para se obter uma composição conforme se definiu na alínea B. da reivindicação 89 ou então com um componente consoante se definiu da reivindicação 89, sendo que ao utilizar-se opcionalmente um componente (1.1) ou então ao componente referidos componentes (1-1) e (1.2) são combinados ulteriormente com um componente (2) e com um componente (3) segundo se definiu na reivindicação 89, escolhendo-se as proporções relativas dos componentes (1.1) ou (1.2), (2) e (3) de tal maneira que se obtenha um pre- concentrado em microemulsão e, caso seja necessário, se fazer contactar com água a composição A. assim obtida, de maneira a obter-se uma microemulsão e, caso necessário, se eleborar composição assim obtida de modo a obter-se uma forma de dosagem unitária, por exemplo, uma forma de dosagem encápsulada em gelatina macia ou dura.

91a. ,Processo para a preparação farmacêutica que compreende uma ingrediente activo, um componente de uma composição ciclosporina como (1.1) ou (1.2), um componente (2) e um componente (3), sendo cada um tal como se definiu na reivindicação 89, tendo a referida composição a forma de um pré-concentrado de emulsão, de acordo com a reivindicação 89, caracterizado pelo facto de se misturar infimamente a citada ciclosporina com os referidos componentes (1.1) (2) e (3), numa proporção relativa entre os referidos componentes (1.1) ou (1.2), (2) e (3) em relação à quantidade de ciclosporina empregada escolhida de tal forma que se obtenha um pré concentrado de microemulsão, por exemplo, uma composição capaz de formar, depois da adição de água numa proporção igual a pelo menos 1 : 1 partes em peso (composição : água), um sistema que compreende uma fase dispersa ou fase de partículas cujas partículas individuais têm uma dimensão inferior a 2 000 A de preferencia, uma dimensão compreendida entre 100 A aproximadamente 1 000 A e, caso se pretenda, se elaborar ulteriormente o pré-concentrado de emulsão assim obtido de maneira a obter-se uma forma de dosagem unitária, introduzindo-se por exemplo a citada composição em cápsulas de gelatina macia ou dura.