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PT90530B - Processo para a preparacao de derivados do acido 1,1-dioxo-cefem-4-carbotiolico e de composicoes farmaceuticas ou veterinarias que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados do acido 1,1-dioxo-cefem-4-carbotiolico e de composicoes farmaceuticas ou veterinarias que os contem Download PDF

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PT90530B
PT90530B PT90530A PT9053089A PT90530B PT 90530 B PT90530 B PT 90530B PT 90530 A PT90530 A PT 90530A PT 9053089 A PT9053089 A PT 9053089A PT 90530 B PT90530 B PT 90530B
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PT
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group
general formula
carbon atoms
carboxy
meanings defined
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PT90530A
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English (en)
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PT90530A (pt
Inventor
Ettore Perrone
Marco Alpegiani
Pierluigi Bissolino
Piergiuseppe Orezzi
Giuseppe Cassanelli
Francesco Di Matteo
Original Assignee
Erba Farmitalia
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Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of PT90530A publication Critical patent/PT90530A/pt
Publication of PT90530B publication Critical patent/PT90530B/pt

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Description

A presente invenção refere-se a ácidos 8-oxo-5-tia-l-azabicicIo/-4,2,07oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carbotiólicos, a um processo para a sua preparação e a composições farmacêuticas e veterinárias que os contêm. Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis como inibidores de protease, especialmente como inibidores de elastase de leuc£ eitos humanos (HLE) e também para a prevenção, controlo e tratamento de doenças inflamatórias e degenerativas provocadas por enzimas proteoliticas, em particular enfizema, sindroma da angústia respiratória nos adultos, artrite reumatóide, osteroartrite, artrite infecciosa, febre reumática, espondilite. gota, lupus e psoriase.
Nesta memória descritiva utilizam-se as abreviaturas seguintes:
Ac acetilo,
Boc t.-butoxi-carbonilo.
Cbz benzoxi-carbonilo,
Suc 3-carboxi-propionilo,
Glu
WPG
4-carboxi-butirilo, e um grupo protector do grupo amino seleccionado os anteriores.
A presente invenção proporciona compostos entre da fórmula geral
S-A na qual
A representa (a) um átomo de hidrogénio, (b) um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, (c) um grupo alquenilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 2 e 10 átomos de carbono, (d) um grupo alquinilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 10 átomos de carbono, (e) um grupo arilo com 6 a 10 átomos de carbono, (f) um grupo cicloalquilo com a forma de um anel monocíclico, bicíclico ou em ponte e com 3 a 10 átomos de carbono, (g) um grupo cicloalcenilo . com 5 a 8 átomos de carbono,
(h) um grupo aralquilo no qual o radical arilo tem a definição indicada antes em (e) e o radical alquilo tem a definição anteriormente indicada em (b), (j) um grupo aralcenilo no qual o radical arilo tem a definição anteriormente indicada em (e) e o radical alcenilo tem a definição anteriormente indicada em (c), (k) um grupo aralcinilo no qual o radical arilo tem a definição anteriormente dada em (e) e o radical alcinilo tem a definição anteriormente indicada em (d), (l) um grupo cicloalquil-alquilo no qual o radical cicloalquilo tem o significado definido antes em (f) e o radical alquilo é tal como definido antes em (b) (m) um grupo heterociclilo saturado ou insaturado, com 5 ou 6 átomos no anel dos quais pelo menos um é um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto, opcionalmente fundido com um segundo desses grupos heterociclilo, os quais podem ser iguais ou diferentes, ou com um grupo cicloalquilo conforme anteriormente definido em (f), (n) um grupo heterociclilo-alquilo no qual o radical heterociclilo tem a definição anteriormente indicada em (m) e o radical alquilo tem a definição anteriormente indicada em (b),
- 4 (o) um grupo heterociclil-alcenilo no qual o radical heterociclilo tem a definição anteriormente indicada em (m) e o radical alcenilo possui a definição anteriormente indicada em (c), (p) um grupo heterociclil-alcinilo no qual o radical heterociclilo possui a definição anteriormente indicada em (m) e o radical alcinilo tem a definição anteriormente indicada em (d), sendo cada um'dos grupos definidos em ( b) a (p)eventualmente substituído por um ou vários substituintes seleccionados entre:
(i) um átomo de halogénio (ii) um grupo nitro, azido, diazo, amino ou guanidino ou um grupo da fórmula geral
NHR . NRR,. NHCOR . NHCOOR ou NHSO-R a a d c c <— a em que cada radical R& e R^ representa independentemente um grupo alquilo de cadeia ou ramificada com 1 a 7 átomos de carbono, opcionalmente substituído por um grupo carboxi, um grupo fenilo ou um grupo benzilo e R representa um grupo 2-carboxi-etilo ou 3-carboxi-propilo ou qualquer dos grupos que Ro possa representar, (iii) um grupo jt-butil-difenil-sililoxi ou um grupo da fórmula geral OR^, OCOR^, OCOOR^ ou OCONHR^ em que R^ representa um átomo
de hidrogénio, um grupo 2-carboxi-2-aminoetilo ou difenilmetilo ou qualquer dos grupos que βθ possa representar, (iv) um grupo mercapto ou sulfo ou um grupo da fórmula geral SR . SOR ou S0oR em que Rq a a. o. a tem o significado definido antes, (v) um grupo ciano ou trifluoro-acetilo ou um grupo de fórmula geral COR^, COOR^,
C02CH2-^ ou CONHR^ em que tem o significado definido antes ou (vj_) apenas como um substituinte no anel, um gru po alquilo álcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada, com até 4 átomos de carbono, sendo opcionalmente substituido por um grupo carboxi ou por um grupo cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono,
R-^ representa (1) um átomo de fluor, cloro, bromo ou iodo, (2) um grupo A tal como definido antes, (3) um grupo de fórmula geral OA na qual A tem o significado definido antes, (4) um grupo de fórmula geral SA, SOA ou SO2A em que A tem o significado definido antes, (5) um grupo de fórmula geral OCOA na qual A tem o signicado definido antes, (6) um grupo de fórmula geral OSO2A na qual A tem o significado definido antes ou (7) um grupo de fórmula geral NHCOA ou NHZ em que A tem o significado definido antes e Z
- 6 representa um grupo mono-, di- ou tri-peptido, constituído por D ou L-oó. -aminoácidos seleccionados entre Ala, Gly, Vai, Leu, Ile,Phe e Pro, estando o grupo amino terminal livre ou protegido por um grupo de fórmula geral
COR ou COOR em que R tem o significado c c c definido antes,
R2 representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo, um grupo alquilo de cadeia li near ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbonq um grupo formiloxi ou um grupo alcanoiloxi com 2 a 5 átomos de carbono,
R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benzilo ou um grupo da fórmula geral =CHRe na qual Re representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo fenilo ou carboxi, um grupo alcoxi ou alcoxicarbonilo, com 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo benziloxicarbonilo e
R^ representa (1) um grupo A tal como definido antes, (2) um átomo de flúor ou de cloro, (3) nm grupo de fórmula geral OA na qual A tem o significado definido antes, (4) um grupo de fórmula geral SA, SOA ou SOgA em que A tem o significado definido antes, (5) um grupo de fórmula geral COA ou COOA em que A tem o significado definido antes, (6) um grupo de fórmula geral CE^OA na qual A tem o significado definido antes, (7) um grupo de fórmula geral CE^SA, CHgSOA ou CH2SO2A em que A tem o significado definido antes, (8) um grupo de fórmula geral CH2OCOA ou CH2OZ em que A e Z têm o significado definido antes, (9) um grupo de fórmula geral CEIgS.COA na qual A tem 0 significado definido antes, (10) um grupo de fórmula geral CH2NAA’ na qual A tem o significado definido antes e A’, independentementente de A, representa qual quer dos grupos que A possa representar, ou NAA’ representa um anel heterocíclico, (11) um grupo de fórmula geral CH^ ΑΑΆ” na qual A e A’ têm o significado definido antes e A’’, independentemente de A, representa qualquer dos grupos que A possa representar, ou ΝΑΆ’ ’ representa um anel heterocíclico aromático substituído pelo grupo A conforme se definiu antes ou por um grupo carbamoílo, ou (12) um grupo de fórmula geral CH2NHCOA ou CEi^EtZ em que A e Z tem o significado definido antes.
Os compostos de fórmula geral I podem conter um ou vários grupos iónicos ou ionizáveis. Neste caso os sais desses compostos com aniões ou catiões farmaceuticamente aceitáveis consideram-se englobados no âmbito da presente invenção.
A presente invenção abrange todos os estereoisómeros possíveis e bem assim as misturas racémicas ou opticamente activas dos compostos de fórmula geral I. Contudo, a configuração representada na fórmula geral Ia é particularmente preferida:
De preferência A representa (a’) um átomo de hidrogénio, (b*) um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, (e’) um grupo fenilo ou naftilo, (f’) um grupo cicloalquilo com a forma de anel monocíclico, bicíclico ou em ponte com 3 a 10 átomos de carbono, (h’) um grupo fenilalquilo ou naftilalquilo no qual o radical alquilo tem o significado definido em (b’),
- 9 (1’) um grupo cicloalquil-alquilo em que o radical cicloalquilo tem o significado definido em (f’) e o radical alquilo tem o significado definido em ( b’), (m’) um grupo heterociclilo, saturado ou insaturado, tendo no anel 5 ou 6 átomos dos quais pelo menos um é um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto, (n’) um grupo heterociclil-alquilo no qual o radical heterociclilo tem o significado definido em (m’) e o radical alquilo tem o significado definido em (b’), sendo cada um dos grupos definidos entre (b’) e (n’) eventualmente substituído por um ou vários substituintes seleccionados entre:
( i*) um átomo de halogénio, (ii’) um grupo nitro, amino ou guanidino ou um grupo de fórmula geral NHR , NR R„, NHCOR , NHCOOR e’ e f’ g’ g ou NHS0oR em que cada um dos radicais R e R„ e n e f representa, independentemente, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 3 a 7 átomos de carbono, um grupo fenilo ou um grupo benzilo e R representa um grupo 2-carboxietilo ou δ
3-carboxi-propilo ou qualquer dos grupos que Rq possa representar, (iii’) um grupo _t-butil-difenil-sililoxi ou um grupo da fórmula geral OR^, OCOR^ OCOOR^ ou OCONHR^ em que R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo 2-carboxi-2-aminoetilo ou difenilmetilo ou qualquer dos grupos que R possa reprec (iv’) (ν’) (vi’) sentar, um grupo da fórmula geral SR . SORo ou S00Ro em que R& possui as significações anteriormente definidas.
um grupo ciano ou trifluoroacetilo ou um grupo da fórmula geral COR^, COOR^, COgGH^ou CONHR^ em que R^ tem o significado definido antes; ou apenas como substituinte no anel, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono.
Mais preferencialmente, A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, propilo isopropilo, butilo, g-butilo, .t-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, adamantilo, fenilo, benzilo, naftilo, g-tolilo, g,g-xililo, difenilmetilo, tritilo, l-fenil-2-propilo, 1-feniletilo, fenetilo, 4-carboxibenzilo, 3-carboxibenzilo, carboximetilo, 1-carboxietilo,
2-carboxipropilo, 4-carboxifenilo, hidroxietilo, 2-(^t-butoxi)-etilo, 2-pivaloiloxietilo, 2-acetoxietilo, 2-piridiniometilo, 4-metoxifenilo, 2-piridilo, 2-(3-carboxipropioniloxi)-etilo, 2-carboximetoxi-etilo, 2-(carboxietilcarbamoil-oxi)-etilo, 2-(3-carboxi-3-amino-propionil-oxi)-etilo,
2-carboxi-2-aminoetilo, 3-carboxi-3-aminopropilo, 2-carboxi-2-amino-l-metil-etilo, 4-(jt-butoxicarbonil)-benzilo, t.-butil-difenilsililoxi-etilo, 2-difenil-metoxicarboni1-2-(t-butoxi-carbonilamino) -etilo, 2-(.t-butoxi-carbonilamino) -2-carboxietilo, .t-butoxi-carbonilmetilo oudifeniImetoxicarboni1oxi-etilo; 2-t-butoxi-carbonilbenziloxi-2-(t-butoxi-carbonil- 11 amino)-etilo, 2-carboxi-benziloxi-2-( t-butoxi-carbonilamino)-etilo ou 2-( t-butoxi-carbonilamino) -2-t.-butoxi-carboniletilo.
De preferencia R^ representa (1*) um átomo de flúor, cloro ou bromo, (2*) um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, ou um grupo 1-hidroxietilo, 1-benzoxietilo, 1-benzoxi-carboniloxietilo, 1-fenilacetoxietilo, 2-fluoro-l-hidroxietilo, fenilo ou benzilo, (3’) um grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi ou benzoxi,
(4’) um grupo metiltio,
(5Ό um grupo formiloxi, acetoxi ou fenilacetoxi,
(6’) um grupo mesilo ou tosiloxi ou,
(7’) um grupo formamido, acetamido, fluoroacetamido,
trifluoroacetamido ou cloroacetamido, ou um grupo NH-Ala, NH-Val, NH-Pro-Val, NH-Lys ou NH-Pro-Ala-Ala estando o grupo amino terminal livre ou protegido por um grupo Ac, Boc, CBz ou Suc.
Mais preferencialmente R^ representa (1’’) um átomo de flúor, cloro ou bromo, (2*’) um grupo metilo, etilo, 1-hidroxietilo, 1-benzoxietilo, 1-benzoxi-carboniloxietilo ou 1-fenilacetoxietilo, (3’’) um grupo metoxi, ou (7*’) um grupo formamido, acetamido ou trifluoroaceta- 12
mido, ou um grupo NH-Ala, NH-Ala(Ac), NH-Val (Suc), NH-L-Pro-L-Val, NH-Lys (Suc), NH-Pro-Ala-Ala ou NH-Pro-Ala-Ala(Ac).
De preferência R2 representa um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro, mais preferencialmente um átomo de hidrogénio.
De preferência R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou benzilo, um grupo benziloxicarbonil-metileno ou carboximetileno, mais preferencialmente um átomo de hidr£ génio ou um grupo metilo.
De preferência R^ representa (1’) unj átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, clorometil, bromometilo ou benzilo, (2’) um átomo de cloro, (3*) um grupo metoxi ou benzoxi, (4’) um grupo metiltio, (5’) um grupo formilo, acetilo, benzoilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxi-carbonilo ou benzoxicarbonilo, (6’) um grupo metoximetilo, etoximetilo ou isopropoximetilo; ou um grupo benzoximetilo, fenoximetilo ou 3-piridiloximetilo sendo em cada um deles o anel eventualmente substituído por um ou dois grupos iguais ou diferentes escolhidos entre grupos hidroxi, carboxi e amino e grupos alcoxicarbonilo com 2 a 5 átomos de carbono, (7’) um grupo metiltiometilo, feniltiometilo, metilsulfonilmetilo, fenilsulfonilmetilo ou fenilsulfinilmetilo, ou um grupo 2-amino-2-carboxietiltio- 13 metilo no qual o grupo amino está livre ou está protegido por um grupo Ac, Boc ou Cbz e o grupo carboxi é livre ou protegido com um grupo etilo, _t-butilo, benzilo, metilo ou difenilmetilo; ou um grupo CH^SHet no qual o radical Het representa um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, especialmente um que seja da fórmula
ou (cL) COOH 2 n em que n pode ser 1,2 ou 3;
CH·
ch2co2h (8’) um grupo benzoiloximetilo ou fenilacetoximetilo ou um grupo alcanoiloximetilo com 3 a 10 átomos de car bono; podendo cada um deles ser eventualmente substituído por um ou dois grupos iguais ou diferentes escolhidos entre grupos carboxi, hidroxi e amino, sendo qualquer grupo amino livre ou protegido por NPG, ou um grupo CH2-O-Pro-Val no qual o grupo amino está livre ou protegido por um grupo Ac, Boc ou Gbz, (9’) um grupo acetiltiometilo, (10’) um grupo aminometilo ou um grupo de fórmula geral CHgNHR^· na qual RK representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituído por um grupo car boxi; especialmente um grupo -CH2-Ala, -CH2-Gly ou -CH2-Val, (11*) um grupo de fórmula geral CH^R RqRo na qual cada símbolo Rm, Rn e Rq tem independentemente, qualquer dos significados definidos antes para RR; um grupo de fórmula geral
A em que A tem o significado definido antes; um grupo 4-carbamoil-piridíniometil; ou um grupo quinuclidíniometilo opcionalmente substituído por um grupo A tal como se difiniu antes ou por um grupo carbamoílo.
(12’) ua gpupo acetilaminometilo ou benzoilaminometilo ou um grupo CH2-NH-Ala, CH2-RH-Val, GH2~NH-Pro,
CH2-NH-Phe, CHg-NH-Pro-Val, CHg-WH-Ala-Ala ou CHgNH-Pro-Ala nos quais o grupo amino está livre ou protegido por NPG.
Mais preferencialmente R^ representa um grupo metilo, bromometilo, acetoximetilo, hidroximetilo, carbamoiloximetilo, metoximetilo, fenoximetilo, aminometilo, piridiniometilo,
4-carboximetilpiridinio-metilo, benzoiloximetilo, benzoximetilo, 3-piridiloximetilo, fenacetoximetilo, metilsulfonilmetilo, fenilsulfinilmetilo, 3-carboxipropioniloxi-metilo,
4-carboxi-benzoiloximetilo, 4-(t-butoxi-carbonil)-benzoiloximetilo, N-(carboximetil)-carbamoiloximetilo ou (1-carboxi-2-metilpropilamino)-metilo; um grupo CH2NH-Val; um grupo CH2~0-Val, CH2~O-Ala, CHg-O-Gly ou CHg-O-Pro-Val ou um derivado de um destes grupos protegido por Ac, Boc ou Cbz; um grupo CH2-O-Ala-(Glu); um grupo de fórmula geral CH2-OCONH-CH(Rp)COOH na qual R^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo fenilo; um grupo
em que W representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo de fórmula geral (CH2) C02H, na qual n tem o significado definido antes, Y representa um grupo metilo, carboximetiltio ou carboximetilo e W’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo carboxi;
ou um grupo CH2-CH2CHC00H ou o seu derivado por Ac, Boc ou nh2
Cbz e/ou os seus ésteres metílico , etílico, t-butílico, benzílico ou difenilmetílico.
Os exemplos específicos dos compostos preferidos da presente invenção são os que se indicam a seguir;
0'
S-A
Ν2 . Α R1 R3 R4
1 4-metoxi-fenilo Cl H gh2ococh
2 n-C4 H9 If ff ff
3 ff 11 11
4 CH(CH3)2 tf ff Tf
5 H ff ff 11
6 CH3 ff tl 11
7 C2H5 If II 11
8 CH2CH2CH3 tl tl 11
9 CH(CH3)C2H5 If ff 11
10 ciclo-hexilo ff ff II
11 CH2C6H5 If ff If
12 (CH2)5CH3 ff ff ff
13 CH(CH3)C6H5 ff tl II
14 c(ch3)2c6h5 u 11 11
15 CH2CH2C6H5 II If II
16 4-carboxi-benzilo ff Tf 11
17 4-(t-butoxi-carbonil)- -benzilo II II 11
18 ciclopropilo ff 11 11
19 CH2CH20H II 11 11
20 CH2CH20C( If II 11
21 cloreto de 2-piridinio- -metilo Tl 11 11
22 ch2co2h II 1! tf
23 CH2C02 tC4Hg 11 11 II
24 CH(GH3)CO2H ff II Tf
Ν2. A R1 R3 R4
25 2-piridilo Cl H CH2OCOCH3
26 o-tolilo II 11 II
27 2,6-xililo 11 II 11
28 CH(CéH5)2 II 11 II
29 c(c6 h5)3 II 11 ff
30 ch2ch2oc(o)ch2ch2co2h Tl 11 11
31 CH2CH20CH2C02H 11 11 11
32 C H 2CH 20C ONHCH ?0Η ρ0 0 2H tf 11 11
33 CH2CH2OC(O)CH2CH(NH2)CO 2» II ff
34 CH2CH(NH2)CO2H 11 II 11
35 CH2CH(NHC02 tBu)C02H 11 11 II
36 ch2ch2ch(nh2)co2h 11 II 11
37 CH(CH3)CH(NH2)CO2H II II 11
38 OCH3 II 11
39 4-carboxi-benzilo II 11 II
40 benzilo II 11 11
41 t-C4H9 Cl 11 CH2S(0)Ph
42 11 11 11 3-piridiloxi- -metilo
43 11 II 11 CH20C0 Ph
44 n 11 11 4-carboxiben- ziloximetilo
45 it 11 11 ch2oc(o)ch2ch2co2h
46 tl 11 11 CH2OCOCH2Ph
47 II 11 11 ch2oc(o)ch2kh2
48 u 11 11 CH2OC(O)CH2NHCO2 tBu
N2. A R1 R3 R4
49 t-C4H9 Cl H CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)
50 II 11 11 ch2oconhch2co2h
51 u 11 11 CH2OC(O)CH(NH2)CH3
52 ti II 11 CH2OC(0)NHCO2 tBu)CH3
53 11 11 11 CH20C(0)CH(NH2)CH2C02H
54 11 11 CH3 CH2OCOCH3
55 CH^H^Si^uPhg 11 H CH20C0CH3
56 CH2C02CHPh2 11 11 11
57 GH2CH-KHC02 tC4H9 11 II TI
C02CHPh2
A
RI
R t-C4 H9
Cl
CHch2och3
N _N li 11 ch2s-<n^
Óh
OCH.
OCH.
:CH-CO2CH2Ph CH3
Cl :CH-CO2H
OCH.
ch2ococh3
ch2-s
N — N II 11
CH2OCONH2 óh co h
2
COOH sch2co2h
CH.
OCH.
N-N
-CH-CH-COOH 2 I
NHCOO-t-C,Hq OCH, — 4 y j
õ
-CHoCHCOO -t-C,Hn 2, ~ 4 9
NHCOO-t-C,Hn
- 4 9
11
CHCOOH
1»
-ch2-sSCH COOH 2
-CH2CHCOOCH2( o )coo-t-c4HQ
NHCOO-t-C,Hn
9
11
-CH2CHC00CH2Ç o )cooh
NHCOO-t-C,Hn
- 4 9
II
II
N-N
I Ο I -CH2-S-<n/N
-™2-S-k^N »1
-ch2-s
CH2-S tf
CH2C00H
SCH2C00H
ι (ch2)3cooh
-CH2CHCOOH
NHCOO-t-C^Hg
-CH-.CHCOO-t-C .Hn 2 , -49
NHCOO-t-C^Hg
- CH 2 CHCOOCH O
NHCOO-t-C.Ho — 4 9 och3
N - N
(ch2).cooh
COO-t-C,Hn 4 9
N?
R,
-CH2CHC0OCH^yOy-COO-t-C4Hg
NHCOO-t-C,H, - 4 9
OCH.
N-N
-CH-sCHCOOH z i
NHCOO-t-C.H, - 4 9
-CH,CHCOO-t-C,H„ ; 4 9
NHCOO-t-C.Hn - 4 9
-CH_,CHCOOCHÀ °
NHCOO-t-C.Hn 4 9
COO-t-C.Hn 4 9
-CH,CHCOOH
NHCCH.
II
O
-CH?CHCOOCH?( O yCOOH
NHCCH, il J O
-ch2-s
-CH-.CHCOOH / i
NHCOCH.
CH
100 -CH-.CHCOO-t-C ,Hn z | — 4 y
NHCOCH-,
NV.OH
101
102 -CH-CHCOOCH^CH-, NHCOCH-,
103 -CH-.CH-CON
OCH.
NHCOCH 104 -CH2CHCON
NHCOC(CH3)3 OCH3
-CH^-S-ch2-s.N (CH ) COOH 2 3
N _N CÍI2S*'7
25,
R.
105 -CH2CH-CO2CHPh2
NHCOO-t_-C4Hg
OCH.
N- N
I ° '
I
CH
106 -CH2CH-CO2CHPh2
NHCOO-t-C.H„ — 4 9
OCH.
CH2S^^ (ch2W
A presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação de compostos de fórmula geral I, iniciando-se o processo a partir de um composto de fórmula geral
na qual Ry, R2, Ry R^ têm o significado définido antes, compreendendo os passos seguintes:
conversão do grupo carboxi na posição 4 do núcleo cefem num grupo de fórmula geral -C( = O)SA na qual A tem o significado definido antes; e oxidação do átomo de enxofre na posição 1 do núcleo cefem, até ao nível de oxidação da sulfona, sendo esses passos efectuados por qualquer ordem.
No passo de conversão os ácidos são convertidos nos seus tio-ésteres por reacção com um mercaptano, ou com um seu derivado de fórmula geral
X-S-A (III) na qual A tem o significado definido antes e X representa um átomo de hidrogénio ou de um metal, de preferência tálio (I), cobre (I), prata, sódio ou lítio ou um resíduo borilo, estanilo ou sulfenilo.
Nesta reacção pode ser necessária ou desejada a activação prévia ou in situ dos ácidos carboxílicos. Os exemplos de activação prévia são a conversão dos ácidos car boxílicos nos seus cloretos de ácido anidridos, ou anidridos mistos com ácidos carboxílicos (por exemplo, por reacção com cloreto de pivaloílo), derivados de ácidos carbónico, por exemplo por reacção com halogeno-formatos, tal como cloroformato de etilo), ácidos sulfónicos (por exemplo, por reacção com cloreto de mesilo ou cloreto de tosilo), e derivados de ácido fosfónico (por exemplo, por reacção com clorofosfato de difenilo, clorofosfato de dietilo, diclorofosfato de fenilo, dio-loreto N,N-dimetil-fosforamídico, cianeto de dietil-fosforilo ou difenil-fosfonil-azida. Os exemplos de activação in situ são a presença da mistura reaccional de aproximadamente um equivalente molar de uma carbodiimida (por exemplo diciclo-hexilcarbodiimida), ou de 1-hidroxi-benzotriazol e diciclo-hexilcarbodiimida, ou a presença de um grande excesso de éster polifosfato /PPE, preparado de acordo com W. Pollman, G. Schramm, Biochem. Biophy. Acta 80 1 (I964)/. As condições gerais para estas activações/conversões são conhecidas: ver por exemplo, Ξ. Haslam, Recent Developments in Methods for the Esterification and Protection of the Carboxyl groups, Tetrahedron 36, 2409(1980). Os dissolventes adequados são os dissolventes orgânicos, apróticos, polares ou apoiares tais como diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, éter dietílico, benzeno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, piridina e acetato de etilo; as temperaturas de reacção adequadas estão compreendidas entre -78°C e + 80°C, de preferência entre -30°C e a temperatura ambiente.
Quando no reagente de fórmula geral III X representa um resíduo borilo, esse reagente geralmente conhecido como tris-alquil-tio-borano (a-s)2b - S - A (III’) em que A tem o significado definido antes, reage com os ácidos carboxílicos (não activos) para proporcionar os tio-ésteres correspondentes mediante refluxo simples no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como o benzeno ou o éter dietílico.
- Quando no reagente de fórmula geral III X representa um resíduo estanilo, esse reagente, geralmente conhecido como mercapteto de organo-estanho (AIK)^ Sn - S - A (III) em que A tem o significado definido antes e A1K representa um resíduo alquilo (de preferência n-butilo), reage com os ácidos carboxílicos após a sua prévia activação para os correspondentes cloretos de ácidos no seio de dissolventes orgânicos tal como o clorofórmio, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 80°C.
Quando no reagente de fórmula geral (III) X representar um resíduo sulfonilo, esse reagente, conhecido por dissulfureto
AS - S - A (III’) em que A tem o significado definido antes, reage com os ácidos carboxílicos (não activos) na presença de aproximadamente um equivalente molar de trifenilfosfina. Esta reacção efectua- 29
-se convenientemente quando A representa um resíduo arilo ou heterociclilo, conforme anteriormente definido, no seio de um dissolvente orgânico tal como o benzeno, clorofórmio ou acetona a uma temperatura compreendida entre 10°C e 9°C, aproximadamente.
Os pormenores de química geral para os processos anteriormente referidos para a formação do tio-éster podem ser encontrados na literatura, ver por exemplo J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1969, 435 (para a reacção de trisalquil-tio-boranos); Tetrahedron Lett. 31, 1979, 2853 (para a reacção de mercaptetos de organo-estanho); Buli. Chem. Soc.
Jap. 43, 1970, 2632 (para a reacção de dissulfuretos).
No passo de oxidação os compostos são oxidados para proporcionar as suas sulfonas correspondentes. Os agentes oxidantes preferidos são os perácidos no seio de um dissolvente orgânico inerte ou numa mistura de água ou de um dissolvente orgânico. Os perácidos adequados sao, por exemplo, ácido peracético, ácido m-cloroperoxibenzóico (MCPBA) e ácido mono-perftálico. Os dissolventes adequados são o clorofórmio, diclorometano, tetra-hidrofurano e etanol.
Deve subentender-se que nos processos anteriores, se necessário ou desejado, qualquer grupo funcional pode ser encoberto por métodos convencionais e descoberto no fim ou quando for conveniente. Também se deve subentender que por métodos convencionais é possível converter um grupo noutro grupo R^ diferente englobado entre os anteriormente definidos, se desejado, no fim ou em qualquer fase do processo anterior.
Estas conversões ou operações de cobrir/des-30cobrir grupos proteotores são bem conhecidas para os cefem de fórmula geral II.
Os compostos de fórmulas gerais II e III são conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos.
As potencialidades da terapia inibidora de protease no tratamento de estados resultantes da distruição de tecidos conjuntivos, receberam recentemente particular atenção. Têm sido desenvolvidos bastantes esforços para investigar os inibidores da elastase de leucócitos humanos (HLE), a qual .é o agente destruído principal no enfisema pul monar e que está provavelmente envolvida na artrite reumatóide (J. C. Power, Am. Rev. Resp. Diseases 127, S54-S58,
1983; C. H. Hassal et al., EEBS Letters, 183, n. 2, 201, 1985; G. Weinbaum e V. V. Damiano, TIPS, 8, 6, 1987; M. Velvart, Rheymatol, Int., 1, 121, 1981). Admite-se que os inibidores de baixo peso molecular apertem diversas vantagens em relação aos inibidores de protease naturais de elevado peso molecular obtidos a partir de fontes vegetais ou animais: 1) podem ser obtidos em grandes quantidades; 2) podem ser conhecidos e optimizados racionalmente: 3) não são antigénicos ; 4) podem ser utilizados oralmente ou em aerossóis. Muitos dos inibidores de elastase de baixo peso polecular até agora descobertos contêm grupos funcionais reactivos (clorometilcetonas, isocianatos, etc.); podem reagir com grupos funcionais de proteínas e por isso podem ser bastante tóxicos. A este respeito, os compostos de -lactama possuem interesse especial uma vez que apesar de serem reactivos com a serina protease, são não tóxicos para concentrações muito
- 31 elevadas, como se sabe.
Os compostos da presente invenção caracterizam-se pelos elevados níveis de actividade inibidora sobre HLE. Em particular, são favoravelmente comparados com a maioria das amidas e ésteres cefalosporânicos activos (Nature 1986, 332, 192) no que diz respeito â velocidade de formação (KQn) , constante de equilíbrio (Κθ^/Κθ ) , e à constante de dissociação aparente do complexo HLE-inibidor num estado estacionário (K^33). Para ilustrar este ponto apresentam-se no Quadro I os parâmetros cinéticos anteriormente referidos, determinados para alguns dos compostos da presente invenção, em comparação com Merck S & D L-659, 286, um composto cefalosporânico que sendo segundo diversas no.tícias tem sido objecto de estudos prédlinicos (Am. Rev. Repir. Pis. 1988, 137, 204; Agents and Actions, 1988, 25, 60).
QUADRO I
Composto a) Parâmetros cinéticos para inibição de HLE kQn (loV S_1) koff/kQn (nM) í^33 (nM)
Comp. 3 48 7,5 2,6
tt 11 126 3 8, 2
II 59 15 20 16
tí 60 - - 4,3
L-659 286 b) 0,15 2100 140
a) Os números dos compostos que identificam a estrutura são os que foram referidos na lista de compostos preferidos e que nos Exemplos se encontram entre parentes após o nome químico adequado.
b) L-659 286,
Sintetizou-se nos nossos laboratórios carboxamida-5,5-dióxido de 7^-metoxi-8-oxo-3-ZZl,2,5,6-tetra-hidro-2-metil-5,6-dioxo-l,2,4-triazin-3-il/-tio^7-metil-5-tia-l-aza-6R-biciclo-/4.2.Q7oct-2-eno-2-pirrolidina a partir de ácido 7-amino-3-desacetoxi-cefalosporãnico. Confirmou^se totalmente a sua identidade estrutural e a sua pureza ( -95%) pelos dados espectrais e analíticos.
c) Fez-se a determinação dos parâmetros cinéticos de inibição de HLE (Çalbiochem, Lot 702038) a 37°C, 0,027 M de tampão fosfato a pH 7,4, 1% de DMSO, 1% de MeCN, NaCl (1=0,15), controlando a libertação de 7-amino-4-metilcumarina (detecção por fluorescência) a partir de N-metoxi-succinil-alanil-propil-valil-7-amido-4-met il-cumarina sob a forma de substrato, de acordo com as equações:
= vst+ 7 ~vs) K = Koff +
Kon. Z?I 7
1+7 S7/K + S 7/Km ss
S ·ο· i + 7 S 7/Km+Zi 7K1 em que:
7?7» Z_l7» 7 S 7 = produto, inibidor e concentração do substracto, respectivamente.
V = velocidade no estado estacionário s
V = velocidade no instante zero z
V = velocidade para /- IJ = 0
Km = Constante de Michaelis para o par enzima-substracto (determinada independentemente sob as mesmas condições esperimentais).
Devido á sua elevada actividade inibidora de elastase e à sua toxicidade.praticamente desprezável, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para a preparação de medicamentos úteis para evitar ou interromper a progressão de doenças provocadas pela degradação proteolítica dos pulmões e dos tecidos conjuntivos, reduzem a inflamação e a febre e aliviam a dor. Tais doenças englobam o enfizem, sintoma de angústia respiratória aguda, inflamação brônquica, artrite reumatóide, osteoartrite, artrite infecciosa, febre reumática, espondilite, gota, lupus e psoriase.
Em consequência, a presente invenção proporciona também composições farmacêuticas ou veterinárias que compreendem um composto de fórmula geral I em mistura com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável ou aceitável em veterinária. As composições farmacêuticas ou veterinárias de acordo com a presente invenção podem ser preparadas por um processo convencional, numa diversidade de formas de dosagem e para diversas vias de administração. Em particular, as composições de acordo com a presente invenção podem ser administradas:
a) Oralmente, por exemplo, como comprimidos, pastilhas, pílulas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas a utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na especialidade para a preparação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes escolhidos entre o grupo contituído por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes no sentido de proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e de sabor agradável.
Os comprimidos contêm o ingrediente activo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, os quais são adequados para a preparação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes tais como o carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes granuladores e desintegradores, por exemplo amido de milho ou ácido algínico, agentes ligantes, por exemplo amido, gelatina ou acácia, agentes lubrificantes, por exemplo esterato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absorção no tracto intestinal proporcionando assim uma acção prolongada durante um longo período. Por exemplo, pode utilizar-se um material para retardar a acção no tempo tal como o monostearato de glicerilo ou o diestearato de glicerilo.
As composições para utilização oral também podem ser apresentadas sob a forma de cápsulas de gelatina dura em que se mistura o ingrediente activo com um diluente sólido inerte, por exemplo carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino ou sob a forma de cápsulas de gelatina macia em que se mistura o ingrediente activo com um meio aquoso ou oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
As suspensões aquosas contêm os ingredientes activos em mistura com excipientes adequados para a preparação de .suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma alcartira e goma de acácia, os agentes dispersantes ou humectantes podem ser fosfatidos de ocorrência natural, por exemplo lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alceno com ácidos gordos, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de oxidação de óxido de etileno de álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetileno-oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol tal como um mono-oleato de polioxietileno-sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo mono-oleato de polioxietileno-sorbitano. As referidas suspensões aquosas podem conter também um ou vários conservantes, por exemplo £-hidroxibenzoato de etilo ou de n-propilo, um ou vários agentes
- 36 corantes, um ou vários agentes aromatizantes, um ou vários agentes edulcorantes tais como a sacarose ou sacarina.
As suspensões oleosas podem ser formuladas colocando o ingrediente activo em suspensão num óleo vegetal, por exemplo óleo araquídico, azeite, óleo de sésamo ou óleo de côco, ou num óleo mineral tal como a parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. É possível adicionar agentes edulcorantes tais como os anteriormente referidos e agentes aromatizantjes para proporcionar uma composição oral de sabor agradável. Estas condições podem ser conservadas por adição de um anti-oxidante tal como o ácido ascórbico.
Os pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa por adição de água proporcionam um ingrediente activo em mistura com um agen te dispersante ou humectante, com um agente de suspensão e com um ou vários conservantes. Os agentes dispersantes e humectantes adequados e os agentes de suspensão encontram-se exemplificados entre os anteriormente referidos. Também se podem encontrar presentes excipientes adicionais, por exemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção também se podem apresentar sob a forma de emulsões óleo-em-água. A fase óleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo azeite ou óleos araquídicos, ou um óleo mineral, por exemplo parafina liquida ou uma mistura
destes. Os agentes emulsionantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo goma de acácia ou goma alcantira, fosfatidos de ocorrência natural, por exemplo soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos ou de anidridos de hexitol, por exemplo mono-oleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo mono-oleato de polioxietileno-sorbitano. A emulsão pode conter também agentes edulcorantes e aromatizantes .
- Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem conter também um emo liente, agentes conservantes aromatizantes e corantes.
b) Por via parentérica, quer subcutânea quer intravenosa, ou intramuscular ou intrasternalmente, ou por técnicas de infusão, sob a forma de suspensões aquosas ou oleosas injectáveis esterilizadas. As composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma de suspensões aquosas ou oleosas injectáveis esterilizadas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com processos conhecidos na especialidade, utilizando os agentes dispersantes ou humectantes adequados e os agentes de suspensão anterior mente referidos. A preparação injectável esterilizada pode ser também uma solução ou suspensão injectável esterilizada num diluente ou dissolvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo sob a forma de uma solução em 1,3-butano-diol. Entre os veículos e dissol- 38 ventes aceitáveis que é possível utilizar encontra-se a água, a solução de Ringer e a solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso,utiliza-se convencionalmente como meio dissolvente ou de suspensão óleos estáveis esterilizados. Para este objectivo pode utilizar-se qualquer óleo estável agradável, incluindo mono-ou diglicéridos sintéticos. Adicionalmente os ácidos gordos tais como o ácido oleico encontram utilização na preparação de composições injectáveis.
c) por inalação, sob a forma de aerossóis ou de soluções para nebuPizadores.
d) rectalmente, sob a forma de supositórios preparados misturando o fármaco com um excipiente adequado não irritante que seja sólido às temperaturas normais mas que seja líquido à temperatura rectal devendo para isso fundir no recto para libertar o fármaco; tais materiais são a manteiga de cacau e os polietilenoglicóisi
e) topicamente, sob a forma de cremes, unguentos, geleias, soluções ou suspensões.
As doses diárias estão compreendidas entre 0,5 e 100 mg por quilograma de peso do corpo, variando de acordo com a actividade do composto específico, com a idade, peso e condições do doente que se pretende tra tar, com o tipo e a gravidade da doença e com a frequên cia e a via de administração; de preferência, os níveis de dosagem diários para as pessoas estão compreedidos entre 50 mg e 2 g. A quantidade de ingredientes activo que se pode combinar com o material do veículo para pro- 39 porcionar uma forma de dosagem simples variará de acordo com o hospedeiro que se pretende tratar e de acordo com o modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação destisada a administração oral nos seres humanos pode conter entre 5 mg e 2 g de agente activo juntamente com uma quantidade apropriada e convenniente de material do veículo, a qual pode variar entre 5 e 95% da composição total. As formas de dosagem unitárias conterão geralmente entre 25 mg e 500 mg de ingrediente activo, aproximadamente.
. Ilustra-se agora a presente invenção com os exemplos seguintes.
EXEMPLO 1
3-acetoximet il-7S-cloro-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/~4, 2,q7oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carbotiolato de t-butilo (composto 3)
Agitou-se durante a noite uma solução de 5 g de ácido ( 70()-cloro-cefalosporânico em 45 ml de diclorometano e em 15 ml de etanol, com 8 g de ácido m-cloro-peroxibenzóico a uma temperatura compreendida entre 5° e 10°C. Lavou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de bissulfito de sódio e eliminou-se o dissolvente da camada orgânica sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em 40 ml de éter dietílico e deixou-se em repouso durante a noite para cristalizar. Obteve-se 2,8 g de 2-carboxi-3-acetoxi-metil-7S-cloro-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4t 2,0/oct-2-eno-5,5-dióxido sob a forma de um pó branco.
Tratou-se sequencialmente 323 g (1 mmole) deste produto à temperatura de -20°C, com 0,6 ml de piridina, 0,135 ml (1,2 mmole), de t^-butil-mercaptano e 4 ml de éster polifosfato ZPPE; para a sua preparação ver: W. Pollmann, G. Schram, Biochem. Biophys. Acta, 80, 1 ( 1964)_7·
Deixou-se a mistura reaccional em repouso a 0°C durante cinco horas. Depois verteu-se numa mistura de acetato de etilo e de uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio e agitou-se vigorosamente . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vazio. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (misturas de n-hexano/acetato de etilo como eluentes) proporcionou o produto em epígrafe sob a forma de um pó branco (290 mg).
IV (KBr) max 1790, 1735, 1665, 1650 cm'1
RMN (90 MHz, CDC13) ppm
1,60 (9H, s)
2,11 (3H, s)
3,92 (2H, ABq, J = 18Hz)
4,81 (2H, ABq, J = 14Hz)
4,85 (1H, d, J = 2Hz)
5,37 (1H, d, J 2Hz)
EXEMPLO 2
3-acetoximetil-75-cloro-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2,07 oct-2-eno-5,5-diòxido-2-carbotiolato de n-butilo (composto 2)
Adicionou-se 0,107 ml de n-buteno-tio e 206 mg de diciclo-hexil-carbodiimida a uma solução agitada de 323 mg de 2-carboxi-3-aceloximetil-7S-cloro-8-oxo-5-tia- 41
-l-azabiciclo/4,2,0/oct-2-eno-5,5-d.ióxido (ver Exemplo 1) em 12 ml de diclorometano, à temperatura ambiente. Decorridos 10 minutos eliminou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna de sílica, utilizando como eluente misturas de n-hexano/acetato de etilo. Obteve-se o produto em epígrafe sob a forma de um sólido ceroso (90 mg).
IV (KBr) max 1812, 1735, 1650 cm'1
RMNÍCDCl^, 90 MHz) ppm
0,93 (3H, t, J = 6,2Hz)
1,1-2,0 (-4H, m)
2,11 (3H, s)
3,08 (2H, d, J = 6,3Hz)
3,92 (2H, ABq, 17,5Hz)
4,83 (1H, d, J = 1,8Hz)
4,84 (2H, ABq, J = 14,5Hz)
5,34 (1H, d, J = 1,8Hz)
EM(PD): 395 m/z (M+)
EXEMPLO 3
3-acetoximetil-7S-cloro-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/~4,2,Q/ oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carbotiolato de p-metoxifenilo (composto 1)
Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 2 mas substituindo n-butano-tiol por jwnetoxi-tio-fenol, obteve-se o produto em epígrafe sob a forma de um pó branca (rendimento de 25%).
IV (KBr) max 1815, 1740, 1670 cm1 RMN (90 MHz, CDCl^), ppm
2,12 (3H, s)
3,87 (3H, s)
4,02 (2H, AB q, J = 18Hz)
4,82 (2H, AB q, J = 14,5H
4,93 (1H, d, J< 2Hz)
5,41 (1H, d, J< 2Hz)
7,02 (2H, d, J = 8Hz)
7,45 (2H, d, J = 8Hz)
EM(PD)= 445 m/z (M+)
EXEMPLO 4
Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1 e substituindo o t-butil-mercaptano pelo mercaptano apropriado obteve-se:
3-acetoximetil-7S-cloro-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2,07oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carbotiolato de isopropilo (composto 4)
IV (KBr) max 1805, RMN (GDG13, 90 MHz)
1735, 1650, 1620 cm' -1
ppm
1,41 (6H, d, J = 6,5Hz)
2,10 (3H, s)
3,7-4,0 (1H, m)
3,93 (2H, ABq, J = 17,8Hz)
4,83 (1H, d, J = 1,6Hz)
4,85 (2H, ABq, J = 14,3Hz)
3-acetoxi-metil-7 oé-cloro-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2,Q/oct-
-2-eno-5,5-dióxido-2-carbotiolato de t-butil-difenil-silil-
-oxietilo
(composto 55)
IV (KBr) max 1810, 1740, 1660 cm
RMN (CDC13, 90 MHz) ppm
1,07 (9H, s)
2,05 (3H, s)
3,28 (2H, t, J = 6Hz)
3,88 (2H, t, J = 6Hz)
3,95 (2H, ABq, J = 18Hz)
4,83 (2H, ABq, J = 14,2Hz)
4,86 (1H, d, J = 1,7Hz)
5,38 (1H, d, J = 1,7Hz)
7,3-7,6 (10Η, m)
3-acetoximetil-7S-cloro-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2,0/oct-2-eno-5,5-diòxido-2-carbotilato de benzilo
(composto 11)
IV (KBr) max 1812, 1738, 1655 -1 cm
RMN (90 MHz, CDC13) 2,07 (3H, s)
3,96 (2H, ABq, J = 18,5Hz)
4,32 ( 2H, s)
4,86 (2H, ABq, J = 13,5Hz)
4,87 (1H, d, J = 1,8Hz)
5,35 (1H, d, J = 1,8Hz)
7,37 (5H, s)
3-acetoximetil-7S-cloro-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/~4,2,θ7oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carbotiolato de difenil-metoxicarbonilmetilo (composto 56)
IV (KBr) max 1808, 1740, 1665 cm RMN (CDC13, 90 MHz)
2,07 (3H, s)
3,93 (2H, ABq, J = 18Hz)
3,97 (2H, s)
4,80 (2H, ABq, J = 14,5Hz)
4,80 (1H, d, J = 1,7Hz)
5,34 (1H, d, J = 1,7Hz)
6,93 (1H, s)
7,39 (10H, s)
3-cetoximetil-7S-cloro-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/~4,2,07oct-2-eno-5,5-diòxido-2-carbotiolato de 2-difenil-metoxicarbonil-2-( l-butoxi-carbonilamino) -etilo (composto 57)
IV (KBr) max 1807, 1738, RMN (CDC13, 200 MHz)
1,41
2,08
3,38
3,73
3,86
4,00
4,54
1710 (br) 1660 (sh.) cm
(9H, s)
(3H, s)
(1H, dd, J = 5,5 e 14,1Hz)
( 1H, d, J = 18,2Hz)
(1H, dd, J = 4,3 e 14,1Hz)
(1H, d, J = 18,2Hz)
(1H, d, J = 14,0Hz)
4,78 (1H, m)
4,79 (1H, m)
5,03 (2H, d, J = 14,0Hz)
5,33 (1H, d, J = 1,7Hz)
6,90 (1H, s)
7,33 (10H » s)
EXEMPLO 5
3-ace toximetil-7S-cloro-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/~4,2,07 oct-2-eno-5,5-diéxido-2-carbotiolato de 2-hidroxietilo (composto 19) .
Adicionou-se sequencialmente 300 ml de ácido acético e 250 mg de tri-hidrato de fluoreto de tetrabutil-amónio, à temperatura ambiente, a uma solução agitada de 60 mg de 3-acetoximetil-7S-cloro-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4, 2,07oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carbo-tiolato de 2-t-butil-difenil-sililoximetilo, em 6 ml de tetra-hidrofurano anidro. Deixou-se a solução resultante em repouso durante 20 horas.
A eliminação do dissolvente e a cromatografia rápida do resíduo proporcionaram o produto em epígrafe (25 mg).
RMN (90 MHz, CDCip
2,10 (3H, s)
3,27 (2H, m)
3,85 (2H, m)
3,91 (2H, ABq, J = 18Hz)
4,81 (2H, ABq, J = 14Hz)
4,87 (1H, d, J = 1,6Hz)
5,36 (1H, d, J = 1,6Hz)
EXEMPLO 6
3-acetoximetil-7S-cloro-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2,0/oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carbotiolato de 2-amino-2-carboxietilo (composto 34)
Tratou-se uma solução de 120 mg de 2-(t.-butoxi-carbonilamino)-etil-7S-cloro-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4> 2,Q7oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carbotiolato de 2-difenil-metoxicarbonilo em 8 ml de diclorometano e 1 ml de anisol, com um 1 ml de ácido trifluoroacético e deixou-se em repouso durante 5 horas. Após eliminação do dissolvente tratou-se o resíduo com 15 ml de diclorometano e com 5 ml de éter diisopropílico e agitou-se durante 10 minutos à temperatura ambiente. A centrifugação da suspensão proporcionou um pó branco (42 mg)
IV (KBr) max 1808, 1742, 1670, 1620 cm1
RMN (DMSO-D2O, 200 MHz)
5,92 (IH, d, J = 1,6Hz)
5,66 (IH, d, J = 1,6Hz)
4,70 (2H, ABq, J = 13,6Hz)
3,74 (IH, m)
3,66 (2Ή, s, indefinido)
3,52 (IH, dd, J = 5,2 e 13,8Hz)
3,35 (IH, dd, J = 6,6 e 13,8Hz)
2,01 (3H, s)
- 47EXEMPLO 7
3-acetoximetil-7S-cloro-8-oxo-5-tia-l-azabicicloZ4,2,0/ oct-2-eno-5,5-diôxido-2-carbotiolato de carboximetilo (composto 22)
Dissolveu-se 180 mg de 3-acetoximetil-7S-cloro-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/7|., 2,0/oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carbotiolato de difenil-metoxicarbonilmetilo em 25 ml de uma mistura de diclorometano/anisol/ácido trifluoroacético (8:1:1 em volume) e deixou-se à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A eliminação do dissolvente proporcionou um resíduo que se submeteu a cromatografia em gel de sílica (misturas de n-hexano/acetato de etilo como eluente). Obteve-se o produto em epígrafe sob a forma de um pó branco (105 mg).
IV (KBr) max 1810-1815, 1720-1740, 1655 cm1
RMN (DMSO, 200 MHz)
2,03 ( 3H, s)
3,88 (2H, 3)
4,42 (2H, ABq, J = 18,0Hz)
4,70 (2H, ABq, J = 13,5Hz)
5,72 (1H, d, J = 1,5Hz)
5,96 (1H, d, J = 1,5Hz)
EXEMPLO 8
3-acetoximetil-7S-cloro-6-oxo-5-tia-l-azabiciclo/~4,2, q7 oct-2-eno-5,5-d-ióxido-2-carbotiolato de 2-feniletilo (composto 15)
Adicionou-se piridina (0,6 ml) e 2-feniletil-mercaptano (0,14 ml) a uma solução de 3-&cetoximetil-2-carboxi -7S-cloro-8-oxo -5 -tia-l-azabicicl o/4T 2, 07 oct-2-eno-5,5-dióxido (0,323 g) em diclorometano (4 ml). Depois adicionou-se 4 ml de éster polifosfato (PPE) a -10°C e agitou-se a mistura reaccional a -10°C durante 6 horas.
Depois de se repartir entre acetato de etilo e uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio, recolheu-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vazio. Pez-se a cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (n-hexano/acetato de etilo) e recolheu-se o produto de processamento mais rápido. Dissolveu-se este produto (0,13 g) em diclorometano (20 ml) e tratou-se a -40°C com ácido m-cloro-peroxibenzóico a 70% (0,11 g). Agitou-se a mistura a -10°C durante uma hora e depois lavou-se sequencialmente com soluções aquosas de bissulfito e de bicarbonato.
Secou-se a fase orgânica e concentrou-se sob vazio. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (n-hexano/acetato de etilo) proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (80 mg); p.f. 133°- 135°C
IV (KBr) max 1815, 1730, 1640 cm RMN (CDCl^, 90 MHz) ppm
2,10 (3H, s)
3,0 e 3,30 (4H, d, cada um J = 7 í 12)
3,75 e 4,05 ( 2H, d, cada um J = 18 Hz)
4,65 e 4,97 ( 2H, d, cada um J = 14 Hz)
4,81 (1H, d, J = 1,8 Hz)
5,35 ( 1H, d, J = 1,8 Hz)
EM (FD) = 443(M+), 384(-CH^O?) m/z
EXEMPLO 9
7S-cloro-3-metil-£;.-oxo-5-tia-l-azabicicloZ~4,2,0/oct-2-eno-5,5-dióxido-:-carbotiolato de t-butilo (composto 58)
Tratou-se uma solução de ácido ~ -cloro-de:etoxi-cefalosporânico (1Ό3) em metanel/água (1:1, 800 ml) ;om perorei-mono-sulfato de potássio (Cxone, •ich-C nemie ) (90 g) . Decorridos 105 minutos a 55°G arrefeceu-se a mistura reaccional e procedeu-se à filtração dos produtos insolúveis em acetato de etilo. Repartiu-se 0 filtrado entre EtOAC e água e recolheu-se a fase orgânica, lavou-se com. água (200 ml), secou-se e concentrou-se para proporcionar
2-carboxi-7S-cloro-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/’4,2,0/oct-2-eno 5,5-dióxido bruto sob a forma de um óleo amarelado (15 g).
Uma porção deste produto (3,2 g) en: diclorometano (40 ml) foi trjtada com t-butil-mercaptano (1,35 ml) e com (40 ml) de acordo com 0 procedimento experimental desBAD ORIGINAL ' ’χ,
crito no Exemplo 1, proporcionando assim o composto em epi-
grafe (1,7 g) sob a forma de um pó branco.
IV (LBr) max 1800, 1660 cm”!
RMN (90 MHz, CDC13) Ppm
1,55 (9H, s)
2,07 (3H, s)
3,77 (2H, ABq, J = 18 Hz)
4,73 (1H, d, J = 1,5 Hz)
5,32 (1H, d, Y = 1,5 Hz)
EM (PD) = 337.(M+), 280(-0 ^Ηθ), 248(-SC4H9)m/z
EXEMPLO 10
7S-cloro-3-metoximetil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2,Q7oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carbotiolato de t-butilo (composto 59)
Tratou-se uma solução de ácido 7& -cloro-cefalosporânico bruto (10 g) em metanol (110 ml) e água (50 ml) com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio sódio (2,7 g em 120 ml). Adicionou-se cloreto de cálcio (187 g) e aqueceu-se a mistura reaccional a 70°C durante 1,5 horas.
Depois de se arrefecer para 10°C adicionou-se ácido clorídrico concentrado (7 ml) e extraiu-se a solução com acetato de etilo (2 x 350 ml). Os extractos foram lavados com uma solução de cloreto de sódio concentrada, procedeu-se à secagem (Na2S0^) e concentrou-se sob vazio. Retomou-se o resíduo com éter etílico (150 ml) e agitou-se durante 30 minutos. Eliminou-se o produto insolúvel, cons- 51 tituído principalmente por lactona 7 <x -cloro-cef alosporâmica. Concentrou-se a solução para proporcionar 2-carboxi-3-metoxime til-7S-cloro-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/~4,2,0/oct-2-eno sob a forma de um óleo amarelado (4 g).
Tratou-se uma porção deste produto (3,5 g) em solução aquosa de metanol a 50% (120 ml) com peroxi-mono-sulfato de potássio (14 g) a 60°C durante 90 minutos. Após concentração sob vazio, partilhou-se a mistura reaccional entre acetato de etilo e água. A evaporação do dissolvente de extracto orgânico proporcionou 2-carboxi-3-metoximetil-7S-cloro-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo£4,2,Q7oct-2-eno-5,5-dióxido (3 g) na forma de uma espuma. Tratou-se uma porção deste produto (295 ml) com t-butil-mercaptano e com PPE de acor do com o procedimento descrito no Exemplo 1, obtendo-se desse modo o composto em epígrafe (120 mg) sob a forma de um pó branco.
IV (KBr) max 1790, 1665 -1 cm
RMN (90 MHz, CDCl^) ppm
1,55 (9H, s)
3,35 (3H, a)
3,96 (2H, AB, , J = 16,5 Hz
4,17 (2H, s)
4,80 (1H, d, J = 1,8 Hz
5,34 (1H, d, J = 1,8 Hz)
X
EXEMPLO 11
7S-cloro-3-( 1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-8-oxo-ó-tia-l-azabiciclo/4,2,Q7 oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carbotiolato de t-butilo (composto 60)
Tratou-se uma solução se sulfona de ácido 7 0(-cloro-cef alosporânico (400 mg) em acetonitrilo (15 ml) com 5-mercapto-l-rcetil-l,2,3,4-tetrazol (200 mg) e com èterato de triflureto de boro (0,5 ml). Decorridas 6 horas a 50°C, evaporou-se a mistura reaccional sob vazio, obtendo-se desse modo 2-carboxi-7S-cloro-3-(1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo£4,2,07oct-2-eno-5,5-dióxido bruto amorfo sob a forma de um sólido amorfo.
tratamento deste produto com t_-butil-mercaptano e com PPE de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 1 proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de um sólido amorfo, 110 mg.
IV (KBr) max 1810, 1655 cm1
RMN (90 MHz, CDG13) ppm
1,55 (9H, s)
3,98 (3H, s)
4,1-4,5 (4H, dois ABq)
4,87 (IH, J = 1,7 Hz)
5,35 (IH, J = 1,7 Hz)
451 (M+), 394 (-c4h g) m/z
EXEMPLO 12
3-( 1-metil-l,2,3« 4-tetrazol-5-il)-tio-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2,Q/oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carbotiolato de t-butilo (composto 62)
Tratou-se sequencialmente uma solução de ácido 7-amino-desacetoxi-cefalosporânico (7-ADCA) (42,9 g) em metanol (1,2 litros), à temperatura interior de 15°C com uma solução aquosa de ácido bromidrico a 48% (70 ml), com uma solução aquosa de HCIO^ a 70% (115 ml) e com uma solução aquosa de sódio (35 g em 100-ml).
Agitou-se a mistura vigorosamente durante 35 minutos enquanto se deixava a temperatura interior subir de -15°C para +20°G. Adicionou-se água (1,5 litros) e éter etílico (0,8 1) e separou-se a fase orgânica, lavou-se com uma solução salina (0,4 1), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio, proporcionando assim 7S-bromo-2-carboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/~4,2,07oct-2-eno bruto, comtaspecto de xarope amarelado.
Oxidou-se este produto com peroxi-mono-sulfato de potássio (1,7 equivalentes molares) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 9. Dissolveu-se o produto bruto resultante em diclorometano (200 ml) e ácido acético (20 ml) e tratou-se com porções de zinco em pó (30 g) sob agitação durante uma hora. Piltrou-se a mistura reaccional e partilhou-se entre diclorometano e água. Acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico concentrado, saturou-se com cloreto de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. A
- 54 evaporação do dissolvente proporcionou um sólido amarelado o qual se retomou com éter etílico e depois filtrou-se. 0 produto recolhido foi dissolvido em diclorometano isento de etanol e tratou-se com cloreto de oxalilo (4,6 ml), sob condições catalíticas em DMP (0,05 ml), a 0°C durante 2 horas. Evaporou-se a mistura reaccional sob vazio intenso e retomou-se novamente com diclorometano. Adicionou-se _t-butanol (30 ml) seguindo-se trietilamina (4 ml), decorridos 15 minutos lavou-se a solução com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio. Secou-se sobre sulfato de sódio a camada orgânica e eliminou-se o dissolvente sob vazio. A cromatografia sobre gel de sílica (utilizando como eluente misturas de hexano/acetato de etilo) proporcionou segundo a sequência indicada 7S-metoxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2,0/oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carboxilato de t^-butilo (0,75 g) e 3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabicicloZ4,2,Q7oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carboxilato de t-butilo (9,2 g).
Uma porção do último composto (0,7 g) dissolvida em tetracloreto de carbono (50 ml), aqueceu-se durante 4 horas à temperatura de refluxo com N-bromo-succinimida (0,86 g) e com azo-bis-isobutironitrilo (AIBN, 15 mg). Diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano e agitou-se vigorosamente durante 15 minutos com uma solução saturada de bissulfito de sódio.
Recolheu-se a camada orgânica, secou-se (CaCl2). A cromatografia sobre gel de sílica proporcionou
3-bromometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/?4,2 ,Q7oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carboxilato de .t-butilo (0,55 g). dissolveu-se este composto em acetonitrilo e tratou-se com 5-mercapto- 55
-1-metil-l,2,3,4-tetrazol (0,10 g). Decorridos 10 minutos eliminou-se o dissolvente sob vazio. A cromatografia sobre gel de sílica proporcionou 3-( 1-etil-l,2,3,4-tetrazol-5-il) -tio-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo//T, 2,0/oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carboxilato de t_-butilo (400 mg) no estado sólido e de cor branca. Dissolveu-se este composto numa mistura de ácido trifluoroacêtico, diclorometano e anisol (1:1:0,5).
Decorridos 30 minutos concentrou-se a solução e retomou-se o resíduo com diclorometano (5 ml). Após o arrefecimento para -20°C adicionou-se piridina (0,7 ml), t^-butil-mercaptano- (0,16 ml) e ΡΡΞ (5 ml) e deixou-se a mistura em repouso a O°C durante 5 horas.
processamento e a cromatografia conforme descritos no Exemplo 1 proporcionaram o composto em epígrafe sob a forma de um pó amarelado (120 mg).
IV (KBr) max 1807, 1638 cm1
RMN (90 MHz, CDCl^) ppm
1,53 (9H, s)
3,48 e 3,55 (1H, d, cada um J = 4,9 Hz)
3,59 e 3,67 (1H, d, cada um J = 2,5 Hz)
3,93 (3H, s)
3,98 (1H, d, J = 17 Hz)
4,24 (1H, dd, J = 17 e 0,9 Hz)
4,02 e 4,33 (2H, d, cada um J = 14 Hz)
4,76 ( 1H, m)
EXEMPLO 13
7S-metoxi-3-(1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/~4, 2, Q7oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carbotiolato de t-butilo (composto 61)
Tratou-se uma solução de 7S-metoxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2,0/oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carboxilato de t.-butilo (800 mg) em tetracloreto de carbono (100 ml) com BBS (550 mg) e com AIBN (50 mg) e depois aqueceu-se durante 3 horas â temperatura de refluxo. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio e fraccionou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica proporcionando 3-bromo-metil-7S-metoxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/~4,2,07 oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carboxiiato de t-butilo (700 mg) sob a forma de xarope.
Dissolveu-se este produto em acetonitrilo (20 mg) e em dimetilformamida (5 ml). Após a adição de 5-mercapto-l-metil-1,2,3,4-tetrazol (500 mg) agitou-se a mistura durante 10 minutos, eliminou-se a maior parte do dissolvente sob vazio e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Secou-se sobre sulfato de sódio a fase orgânica, concentrou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica, proporcionando 7S-metoxi-3-(1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2,0/oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carboxilato de t.-butilo no estado sólido (605 mg); EM (PD) 431 (M+) m/z.
Dissolveu-se este composto numa mistura de ácido trifluoroacético, diclorometano e anisol (1:1:0,5).
- 57 Decorridos 30 minutos concentrou-se a solução sob vazio e triturou-se o resíduo com éter etílico. A filtração proporcionou 2-carboxi-7S-metoxi-3-(1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-8-oxo-5-tia-l-azabicicl 0^4,2,0/ oct-2-eno-5,5-dióxido (400 mg) sob a forma de um pó castanho claro. Dissolveu-se este composto em diclorometano, tratou-se a -20°C com piridina (0,5 ml), com ;t-butil-mercaptano (0,135 ml) e com PPE (3,5 ml) e depois deixou-se reagir durante 5 horas a 0°C. 0 processamento e a cromatografia conforme descritos no Exemplo 1 proporcionaram o produto em epígrafe (250 mg). IV (CHCl-j) max 1800, 1650 cm1
RMN (90 MHz, CDCl^) ppm
1,55 (9H, s)
3,58 (3H, s)
3,88 (1H, d, J = 17,5 Hz)
3,93 (3H, s)
4,04 e 4 ,38 (2H, d, cada um J
4,27 (1H, dd, J = 17,5 e 1,1 Hz)
4,63 (LH, dd, J = 1,7 e 1,1 Hz)
5,13 (1H, d, J = 1,7 Hz)
EXEMPLO 14
7S-metoxi-3-(1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-8r-oxo-ó-tia-l-azabiciclo/Tl., 2,q7oct-2-eno-5,5-dióxido-2-carbotiolato de 2-difenil-metoxicarbonil-2-(t-butoxi-carbonilamino-etilo (composto 105)
Pez-se reagir uma solução de 2-carboxi-7S- 58
-metoxi-3-(1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2,q7oct-2-eno-5,5-dióxido, preparada conforme descrito no Exemplo 13, com piridina, éster benzidrílico de N-t-butoxi-carbonil-L-cistéina e PPE, de acordo com as condições experimentais gerais descritas no Exemplo 1.
Deste modo, obteve-se o produto em epígrafe (75% após cromatografia sobre gel de sílica) sob a forma de um óleo amarelado.
IV (CHC13) max 1800, 1735, 1705, 1665 cm1 RMN (CDCl^, 200 MHz) ppm
1,39 (9H, s)
3,36 (1H, dd, J = 6,8 e 14,1 Hz)
3,87 (1H, dd, J = 4,1 e 14,1 Hz)
3,90 (1Ή, d, J = 17,2 Hz)
3,94 (1H, d, J = 14,5 Hz)
4,23 (1H, d, J = 17,2 Hz)
4,53 (1H, br, Hg)
4,59 (1H, d, J = 14,5 Hz)
4,7 (1H, m, cisteina C a )
5,13 (1H, d, J = 1,6 Hz, Hz)
5,75 (1H, d, J = 8,1 Hz, permuta de DgO)
6,90 (1H, s)
7,27 - 7,35 (: LO H, m).

Claims (12)

  1. Reivindicaçoes
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    C £ - A
    na qual A representa a) um átomo de hidrogénio, b) um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, c) um grupo alcenilo de cadeia linear ou ramificada
    com 2 a 10 átomos de carbono,
    d) um grupo alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 10 átomos de carbono,
    e) um grupo arilo com 6 a 10 átomos de carbono,
    f) um grupo cicloalquilo de anel monocíclico, bicíclico ou em ponte e com 3 a 10 átomos de carbono,
    g) um grupo cicloalcenilo com 5 a 8 átomos de carbono,
    h) um grupo aralquilo no qual a parte arilo é tal como definida na alínea e) anterior e a parte alquilo e tal como definida na alínea b) anterior,
    j) um grupo aralcenilo no qual a parte arilo é tal como definida na alínea e) anterior e a parte alcenilo é tal como definida na alínea c) anterior,
    k) um grupo aralcinilo no qual a parte arilo é tal como definida na alínea e) anterior e a parte alcinilo é tal como definida na alínea d) anterior.
    l) um grupo cicloalquilalquilo no qual a parte cicloalquilo é tal como definida na alínea f) anterior e a parte alquilo é tal como definida na alínea b) anterior,
    m) um grupo heterociclilo, saturado ou insaturado, com 5 ou 6 átomos no anel dos quais pelo menos um é um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto, eventualmente fundido com um segundo heterociclilo que pode ser igual ou diferente ou um grupo cicloalquilo tal como definido na alínea f) anterior,
    n) um grupo heterociclilalquilo no qual a parte heterociclilo é tal como definida na alínea m) anterior e a parte alquilo é tal como definida na alínea
    b) anterior,
    o) um grupo heterociclilalcenilo no qual a parte heterociclilo é tal como definida na alínea m) anterior e a parte alcenilo é tal como definido na alínea c) anterior,
    p) um grupo heterociclilalcinilo no qual a parte heterociclilo é tal como definida na alínea m) anterior e a parte alcinilo é tal como definida na alínea d) anterior, sendo cada um dos grupos definidos em b) a p) eventualmente substituído por um ou mais de
    i) um átomo de halogéneo, ii) um grupo nitro, azido, diazo, amino ou guanidino ou um grupo de fórmula geral NíIR^, NR^R^jNHCOR^,, NHCOORc ou NHSO2Ra em que Ra e Rfa, independentemente, representam, cada um, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 7 átomos de carbono, eventualmente substituído por um grupo carboxi, fenilo ou benzilo e Rc representa um grupo 2-carboxi-etilo ou 3-carboxi-propilo ou qualquer dos grupos que R pode representar, iii) um grupo t-butil-difenil-sililoxi ou um grupo de fõrmula geral OR^, OCOR^, OCOOR^ ou OCONHR^ em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 2-carboxi-2-amino-etilo ou difenil-metilo ou qualquer dos grupos que Rc pode representar, iv) um grupo mercapto ou sulfo ou um grupo de fórmula geral SR , SOR ou SO->R em que R tem os significados definidos antes,
    v) um grupo ciano ou trifluoro-acetilo ou um grupo de formula geral COR^ COOR^, CO^CU^ C°2Rd ou CONHR^ em que R^ tem os significados definidos antes ou vi) somente como substituinte do anel, um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada em que cada grupo possui até 4 átomos de carbono e é eventualmente substituído por um grupo carboxi ou um grupo cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono,
    R1 1) representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, 2) um grupo A tal como definido antes, 3) um grupo de fórmula geral OA na qual A tem os
    significados definidos antes,
    4) um grupo de fórmula geral SA, SOA ou SO^A em que A tem os significados definidos antes,
    5) um grupo de fórmula geral OCOA na qual A tem os significados definidos antes,
    6) um grupo de fórmula geral OSO^A na qual A tem os significados definidos antes, ou
    7) um grupo de fórmula geral NHCOA ou NHZ em que A tem os significados definidos antes e Z representa um mono-, di- ou tripeptido, constituído por D ou L
    -aminoácidos escolhidos entre Ala, Gly, Vai, Leu,
    Ile, Phe e Pro, com o grupo amino terminal livre ou protegido por um grupo de fórmula geral CORc ou COOR^, em que Rc tem os significados definidos antes,
    R2 representa um ãtomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo formiloxi ou um grupo alcanoiloxi com 2 a 5 átomos de carbono,
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benzilo ou um grupo de fórmula geral =CHRe, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo fenilo ou carboxi ou um grupo alcoxicarbonilo ou alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo benziloxicarbonilo, e
    R^ representa
    1) um grupo A tal como definido antes,
  2. 2) um átomo de flúor ou de cloro,
  3. 3) um grupo de fórmula geral OA na qual A tem os si-64- gnificados definidos antes,
  4. 4) um grupo de fórmula geral SA, SOA ou SO2A em que A tem os significados definidos antes,
  5. 5) um grupo de fórmula geral COA ou COOA em que
    A tem os significados definidos antes,
  6. 6) um grupo de fórmula geral CH2OA na qual A tem os significados definidos antes,
  7. 7) um grupo de fórmula geral CH2SA, CH2SOA ou CH2SO2A em que A tem os significados definidos antes,
  8. 8) um grupo de fórmula geral CH2OCOA ou CH2OZ em que A e Z têm os significados definidos antes,
  9. 9) um grupo de fórmula geral CH2S.COA na qual A tem os significados definidos antes,
  10. 10) um grupo de fórmula geral CH^AA' na qual ou A é como definido anteriormente e A', independentemente de A, representa qualquer dos grupos que A pode representar, ou NAA' representa um anel heterocíclico, +
  11. 11) um grupo de fórmula geral CH2NAA'A na qual ou A e A' são como anteriormente definido e A , independentemente de A, representa qualquer dos grupos que
    A pode representar, ou NA1A representa um anel heterocíclico aromático substituído pelo grupo A tal como definido anteriormente ou por um grupo carbamoilo, ou
  12. 12) um grupo de fórmula geral CH2MHCOA ou CH2NHZ em que A e Z têm os significados definidos antes,
    -65e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de, em um composto de fórmula geral na qual R^, R^, R^ e R^ têm os significados definidos antes, se converter o grupo carboxi na posição 4 do núcleo cefem num grupo de fórmula geral -C(=O)SA na qual A tem os significados definidos antes; e se oxidar o átomo de enxofre na posição 1 do núcleo cefem até ao nível de oxidação de sulfona, sendo estes passos efectuados por qualquer ordem.
    2.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica ou veterinária, caracterizado pelo facto de se misturar um composto de fórmula geral I quando preparado de acordo com a reivindicação 1 com um diluente ou veículo aceitável em farmácia ou veterinária,
    Lisboa. 11 de Maio de 1989
    0 Ajent· Oficiai da rr»»rieeadcTnauatna!
    -66RESUMO
    PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO ÁCIDO 1,1-DIOXO-CEFEM-4-CARBOTIÓLICO E DE COMPOSIÇ0ES
    FARMACÊUTICAS OU VETERINÁRIAS QUE OS CONTÊM
    A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral caracterizado pelo facto de se partir de um composto de fórmula geral na qual se converte o grupo carboxi na posição 4 do núcleo cefem num grupo de fórmula geral -C(=O)SA e se oxida o átomo de enxofre na posição 1 do núcleo cefem até ao nível de oxidação de sulfona, sendo a ordem dos passos do processo aleatória.
    A presente invenção refere-se ainda ã preparação de composições farmacêuticas ou veterinárias que contêm os compostos de fórmula geral I.
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