PT88681B

PT88681B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de piperidinoalcanois

Info

Publication number: PT88681B
Application number: PT88681A
Authority: PT
Inventors: Jack Domet; Dhiren N Shah; Faraneh Attarchi
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1987-10-07
Filing date: 1988-10-06
Publication date: 1992-12-31
Also published as: NZ226446A; DK559288D0; DE3873011D1; KR960007753B1; DK172383B1; EP0310999A1; JP2722220B2; CA1316458C; AU2346088A; FI884611A0; IL87921A0; JPH01128924A; HU200924B; IL87921A; FI92148C; IE60323B1; PT88681A; CN1032739A; ES2051809T3; FI884611L

Description

J O presente pedido de patente de invenção é uma continuação em oarte do pedido de patente de invenção norte-americana N2 de Série 117.1.66, depositado em 4 de Novembro de 1987, que nor sua vez é uma continuação em parte do pedido de patente de inven ção norte-americana Ns de Série 105.928, depositado em 7 de Outubi de 1987.

Antecedentes da Invenção

I

Nas patentes de invenção norte-americanas N2 3.878,217, 4.254.129 e 4.285.957 estão descritos diversos derivados de pioeridinoalcanol como compostos utilizáveis como anti-histamínicos, agentes antialérgicos e broncodilatadores, Incluído no âmbitc desta definição genérica dos piperidinoalcanóis encontra-se

4-(1,1-dimetiletil)-fenil_7~4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperi. dinobutanol que está comercializado sob a forma de uma composição

-2farmacêutica com doses unitárias sólidas para o tratamento de doentes com sintomas de rinite alérgica sazonal.

Em geral, estes derivados de pioeridinoalcanol são anenas minimamente solúveis na água e portanto os ingredientes inactivos sob o ponto de vista farmacêutico da composição farmacêutica, con tendo um ou mais destes compostos são muito importantes para proporcionar a sua absorção eficaz e imediata e biodisponibilidade após administração oral.

Proporciona-se agora uma nova composição farmacêutica que nermite a absorção imediata e eficaz e a biodisponibilidade deste; compostos após a sua administração oral.

Descrição Pormenorizada da Presente Invenção

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para administração oral de diversos derivados de piperidinoalcanóis gue são descritos nas patentes de invenção norte-américa, nas nSs 3.878,217, 4.254.129 e 4.285.957 cujas descrições completas agui se encontram integradas como referência. Estes compostos são utilizáveis como anti-histamínicos, agentes antialérgicos e broncodilatadores e são representados pelas fórmulas gerais (1), (2) e (3) .

Os comoostos de fórmula geral (1) são os que correspondera à fórmula geral.

(1) na qual,

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; representa um átomo de hidrogénio; ou ^R1 ^{e R}2 ^cons^^-^era^^{os em} conjunto formam uma segunda ligação entre os átomos de carbono aos quais estão ligados os radicais representados por e R^;

n representa um número inteiro positivo de 1 a 3;

Z representa um grupo tienilo, fenilo eventualmente substituído em que os substituintes do grupo fenilo podem estar ligados nas posições orto, meta ou para do núcleo fenílico e são escolhidos entre um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior com 1 a 4 átomos de carbono, dialquil(inferior)-amino ou um núclec heterocíclico monocíclico saturado escolhido entre um grupo oirrolidino, piperidino, morfolino, ou N-alquil(in ferior)-piperidino aceitáveis em farmácia ou os seus sais de adição de ácido.

Os compostos de fórmula geral pondem à fórmula geral

2) são compostos que corres

na qual, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi;

R^ representa um átomo de hidrogénio; ou

R^ e considerados em conjunto formam uma segunda ligação entre os átomos de carbono aos quais estão· ligados os radicais representados por R^ e R^;

m representa ura número inteiro positivo de 1 a 5;

R^ representa um grupo ~^CH3 °^u

A e B representam/ cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi com a condição de pelo menos um de A ou 5 representar um átomo de hidrogénio e um de A ou B não representar um hidrogénio quando R^ representa um grupo -CHg; e os seus sais aceitáveis em farmácia e isémeros épticos individual

Os compostos de férmula gerai (3) são os que correspondem à fórmula

—6 — na qual,

R^ representa ura átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; Rp representa um átomo de hidrogénio; ou θ ^2 ^cons^^^era^^{os em} conjunto representam uma segunda ligação entre os átomos de carbono aosquais estão ligados os radicais representados por R^ e R₂;

m representa um número inteiro de 1 a 5;

R^ representa um grupo -COOH ou COOalquilo em que o radical alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono e uma cadeia linear ou ramificada;

A e B representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi com a condição de pelo menos um de A ou B representar um átomo de hidrogénio;

os seus sais aceitáveis em farmácia e isómeros óoticos individuais

As composições farmacêuticas para administração oral proo< cionadas pela presente invenção compreendem uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de pelo menos um dos compostos dc fórmula geral (1), (2) ou (3) em associação com carbonato de cálc: numa quantidade compreendida entre cerca de 2% e cerca de 50% em peso da composição e um agente tensioactivo catiónico ou não ióni< em uma quantidade compreendida entre cerca de 0,1% e cerca de 6% í oeso da composição. Além disso, as composições farmacêuticas da 03 sente invenção podem conter eventualmente um ou mais outros ingredientes inertes sob o ponto de vista terapêutico como são conhecidos e avaliados pelos técnicos da ciência farmacêutica.

-3As composições farmacêuticas da presente invenção são administradas por via oral sob a forma de comprimidos, comprjL midos revestidos, pós, drageias, cápsulas de gelatina mole ou gelatina dura, soluções, emulsões ou suspensões, As composições farmacêuticas preferidas da presente invenção são as composições aue se apresentam sob a forma de dose unitária sólida tal como os comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas. Uma dose unitária é a cruantidade de composição farmacêutica gue é adminis trada sepe.radamente.

Uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico dum composto de fórmula geral (1), (2) ou (3) é uma quantidade aue produz a resposta terapêutica desejada, isto é um efeito anti-histamínico, anti-alérgico ou broncodilatador apôs adminis. tração oral de acordo com o regime de dose única ou de dose múl. tipla. Uma dose eficaz pode variar entre uma larga escala de va lores desde cerca de 0,01 até cerca de 20 miligramas (mg) por ouilograma (kg) de peso corporal por dose. Uma composição farma. cêutica aue proporciona cerca de 10 mg até cerca de 150 mg por unidade é uma composição preferida.

As composições farmacêuticas gue proporcionam desde cerca de 40 mg até cerca de 70 mg por dose unitária e aguelas aue nroporcionam desde cerca de 110 mg até cerca de 130 mg são especial mente preferidas. 0 ingrediente activo sob o ponto de vista tera pêutico preferido é o composto b^-/74-(1,1-dimetiletil)-fenil JZ-4 -(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinobutanol.

De acordo com a presente invenção, a designação agente tensioactivo não iónico significa e inclui agentes tensioactivos nao iónicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico conhecidos da técnica e ciência farmacêuticas incluindo diversos conoostos não iónicos que abrangem regiões relativamente hidrófi las e regiões relativamente hidrófobas. Tipicamente estes agentes tensioactivos são alcoxilatos de aminas hidrófobas, ácidos ou álcoois. Por exemplo, a designação agente tensioactivo não iónico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico significa e inclui os agentes seguintes no seu âmbito: diversos ésteres de ácidos gordos de cadeia longa de polioxietileno-sorbitano, tais como ^olisorbato 80 também designado por Tween 80; diversos poloxâmeros ou plurónicos tais como plurónico-F68, polietilenogli cóis de diversos pesos moleculares médios e seus derivados tais como ésteres do polioxietileno de ácidos gordos, por exemplo, o monoestearato de oolietilenoglicol ou suas misturas. Os agentes tensioactivos não iónicos preferidos nas composições farmacêuti. cas da presente invenção são os ésteres de ácidos gordos de polioxietileno sorbitano· e polietilenoglicol com um peso molecular médio de cerca de 4000 até cerca de 9000. Polisorbato 80 e polietilenoglicol com um peso molecular de cerca de 8000 são espe cialmente preferidos.

De acordo com a presente invenção, a designação agente tensioactivo catiónico significa e inclui diversos compostos iónicos com espécie iónicas carregadas positivamente que abragem regiões relativamente hidrófobas. Tipicamente estes agentes tensioactivos são sais de amónio quaternário tais como, por exemplo, cloreto de cetilpirídio, brometo de cetil-triraetilamónio e cloreto de benzalcónio, 0 agente tensioactivo catiónico preferido para os fins da presente invenção é o cloreto de cetilpirídio.

A quantidade de agente tensioactivo não iónico ou catióni^ co nas composições farmacêuticas da presente invenção pode variar de cerca de 0,1% até cerca de 6% em peso, A quantidade preferida está compreendida entre cerca de 0,5% e cerca de 4% em peso, com a ouantidade mais preferida compreendida entre cerca de 1% e cerc de 3%.

Λ ouantidade de carbonato de cálcio presente nas composições farmacêuticas da presente invenção pode variar entre cerca de 2%. e cerca de 50% em peso. A quantidade preferida de carbonato de cálcio está compreendida entre cerca de 2% e cerca de 25% em peso, estando a quantidade mais preferida compreendida entre cerc de 12% e cerca de 15%. Para um especialista na matéria é facilmen te oerceptível que o carbonato de cálcio pode ser substituído totalmente ou em parte por outro carbonato aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou por sais bicarbonatos tais como o carbonato de hidrogénio e sódio. 0 carbonato de cálcio é preferido devido às suas características de manipulação vantajosas, por exemplo, menos sensibilidade a humidade elevada.

-10As composições farmacêuticas da presente invenção podem eventualmente conter um ou mais ingredientes inertes sob o ponto âe vista terapêutico, bem conhecidos da técnica. Estes ingredien tes inertes sob o ponto de vista terapêutico incluem: agentes ligante tais como amido pré-gelatinízado, povidona, derivados da celulose incluindo metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e idênticos; veículos convencionais e cargas como lactose, amido de milho, celulose microcristalina e outros; agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, esteara to de cinco, ácido esteárico, talco, óleo vegetal hidrogenado e outros; agentes deslizantes como dióxido de silício e outros; agei tes desagregantes tais como derivados do amido de milho, por exemplo, glicolato de amido e sódio e equivalentes; agentes edulcorantes; agentes de coloração; agentes apaladantes; agentes antioxidai tes e outros.

Estes ingredientes adicionais podem estar presentes em quantidade até 95% do peso total da composição, A selecção dum ingrediente particular ou ingredientes e as quantidades utilizadas oodem ser facilmente determinadas pelos técnicos referindo-se a procedimentos-padrão e a prática relativas à escolha da forma de dose oarticular. Uma associação preferida de ingredientes adicione para formas de dosagem unitária sólidas incluem amido de milho pré-gelatinizado, celulose microcristalina, glicolato de amido e sódio em quantidades preferidas de cerca de 25% até 45%, de 20% até 40%, âe 1% até 10% e de 0,1% até 1%, respectivamente, com cerca de 30%, 35%, 5% e 0,55% de cada, respectivamente, como as ouantidades mais preferidas. Outra associação oreferida de ingredientes adicionais para uma forma de dose unitária sólida inclui a celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulo se com um teor de grupos metoxilo compreendido entre cerca de 28% e cerca de 30% e um teor de grupos hidroxipropilo compreendi, do entre cerca de 7% e cerca de 12% e uma viscosidade de cerca de 5 cps, estearato de magnésio e dióxido de silício amorfo em quantidades preferidas de cerca de 50% até 70%, 1% até 5%, 0,5% até 2% e 0,1% até 1%, respectivamente, sendo as mais preferidas de cerca de 59%, 3%, 1% e 0,3%, respectivamente, As quantidades referidas antes representam percentagens em peso da comoosição.

Os ingredientes das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção sao reunidos conjuntamente numa forma de dosagem para administração oral, de acordo com práticas correntes e processos conhecidos da técnica e da ciência farmacêuticas, utilizando-se técnicas convencionais de formulação e preparação.

Num aspecto preferido da presente invenção, as unidades de dosagem sólidas são formuladas e preparadas sob a forma de com orimidos, utilizando-se o processo seguinte:

Uma solução aguosa de um agente tensioactivo não iónico ou catiónico e outros ingredientes solúveis na água tais como hidroxiOroOilmetilcelulose (HPMC) são inter-misturados com uma mis-

tura do ingrediente activo tal como Q£-Z~4-( 1,1-dimetiIeti 1)-fenil. -4~(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinobutanol, celulose microcristalina, carbonato de cálcio (a quantidade total ou uma fracção), e amido de milho pré-gelatinizado se for caso disso. Os grânulos obtidos deste modo são secos e moídos para se obter um tamanho uni forme e em seguida inter-misturados com os restantes ingredientes tais como qualquer fracção restante de carbonato de cálcio, dióxic de silício amorfo, amido de milho pré-gelatinizado, glicolato e sódio e amido e estearato de magnésio. A mistura completa é em seouida submetida à compressão em máquinas de compressão convencionais, sob condições habituais.

Evidentemente que se compreende que os comprimidos produzidos de acordo com a presente invenção podem ser revestidos por película ou açúcar utilizando-se ingredientes convencionais e processos correntemente utilizados bem conhecidos da técnica e ciênci farmacêuticas. Considera-se que os comprimidos revestidos deste mc do estão compreendidos no âmbito da presente invenção.

As composições farmacêuticas da presente invenção apresentam características de dissolução aceitáveis in vitro que indicam que a composição prooorciona uma biodisponibilidade eficaz do ingrediente activo sob o oonto de vista terapêutico de um modo de libertação imediata. De acordo com a presente invenção, a designação libertação imediata contempla um conceito biofarmacêutico gue indica a ausência de características de libertação retardada.

Os preferidos limitantes exemplos que se sequem são ilustrativos de aspectos da presente invençSo e não podem ser entendidos como do seu âmbito em qualquer sentido.

EXEMPLO 1

Comprimidos a 60 mg Para Administração Oral·

Associe 360 gramas (g) de 1,1-dimetiletil)-fenil_7

-4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinobutanol, 1150 g de celulose microcristalina, 495 g de carbonato de cálcio (pesado) e 743 g de amido de milho pré-gelatinizado e misture num misturador, durante 10 minutos. A esta mistura adicione 99 g de Polisorbato 80 em 1,9 litros de água purificada e continue a misturar até se obter um bom granulado.

Passe o granulado através de um peneiro de 10 malhas e seque à temperatura de 120° Pahrenheit durante cerca de 17 horas, para se obter um teor de humidade compreendido entre cerca de 2,C4 e cerca de 2,5%, medido por um aparelho de 0'Haus sob condições de medida de 40 volts durante 20 minutos. Passe o granulado seco através de um peneiro 14 malhas.

Adicione ao granulado 264 g de amido de milho pré-gelatinizado, 165 g de glicolato de sódio e amido e 18,15 g de estear; to de magnésio e misture durante cerca de 2 minutos.

-14Comprima os comprimidos utilizando uma máquina de compres, sao nara um psso de 550 mg e uma dureza de cerca de 9 até 10

Kilopounds (kp) utilizando punçSes de 13/32 polegadas, redondos, de face plana, de bordo arredondado.

Este processo permite obter cerca de 6000 comprimidos com a composição seguinte:

INGREDIENTE	QUANTIDADE mg/comprimiâo	COMPOSIÇÃO %EM PESO 1
1 Ingrediente activo terapeuticamente' , .............................	60,0	1 10,9 ................. k
1 Polisorbato 80 1 ..... .......	16,5	-1 3,0
1 Carbonato de cálcio 1 ...........	82,5	1 15,0
1 Celulose microcristalina 1	192,5	35,0 1
1 Amido de milho pré-gelatinizado \| ..............	167,8	1 30,5 ................... 1
Glicolato de sódio e amido 1	27,5	1 5,0 ............... 1
1 Estearato âe	3,025	0,55

magnésio

-//4-(1,1-dimetiletil)-fenilj7~4=-(hidroxidifenilmetil)-pineridinobutanol

Usar o método de Paddle da farmacopeia norte-americana (U ) para determinar as caracteristicas de dissolução dos comprimidos obtidos oelo processo descrito antes, Colocar um comprimido no aparelho de Paddle rotativo da farmacopeia norte-americana, graduar para 50 rotações por minuto (rpm) em 900 mililitros (ml) de ácido clorídrico O,1N desarejado mantido à temperatura de 3 7+5 graus Celsius (°C), Após 60 minutos, retirar uma alíquota do meio de dissolução e ensaiar para determinação de 4-(1,1-dimetiletil) -fenil_7-4-(hidroxidifenilmetil) -1-pioeridinobutanol por cromatografia líquida de alta resolução (HⁿLC),

Os resultados da média de dissolução para 6 comprimidos indicam que após 60 minutos, 87,8% de ^-^4-( 1,1-dimetiletil) — -fenil J7-4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinobutanol foi libertado no meio de dissolução (variação entre 86,1% e 89,2%),

Os comprimidos com a mesma composição referida antes, excepto no facto de se utilizar cloreto de cetilpiridio em subs, tituição de polisorbato 80 são preparados de um modo análogo ao descrito antes. Os resultados da média de dissolução para 3 com primidos indicaram que após 60 minutos se libertaram no meio de éissoluçao 103% de 1,1-dimetiletil)-fenil_7-4-(hidroxiéifenilmetil)-1-piperidinobutanol (entre 102% e 105%),

EXEMPLO 2

Comprimidos a 120 mg Para Administração Oral

Reunir 4,32 kg de 0(.-,,/74-( 1,1-dimetiletil)—fenil_7-4—(hidroxidifenilmetil)—1-piperidinobutanol, 10,57 kg de celu lose microcristalina e 1,44 g de carbonato de cálcio (pesado) e misture no misturador durante cerca de 7 minutos utilizando um misturador de lâmina. A esta mistura adicione lentamente uma solução constituída por 0,54 kg de hidroxipropilmetilcelu lose (2910; 5 cps) e 0,18 kg de polietilenoglicol em pó (8000) em 7,9 litros de água purificada, continuando a misturar. Con tinuar a misturar durante cerca de dois minutos e adicionar lentamente quantidade suficiente de água purificada para se obter uma boa granulação (cerca de 0,5 litros para 18 kg de substância), Continuar a misturar durante mais 3 minutos.

Secar o granulado numa estufa de leito fluidizado à temperatura de 70°C para se obter um teor de humidade compreendido entre cerca de 1,0% a cerca de 2,0% avaliado por um analisador de humidade computraco à temperatura de 115°C. Passe o granulado seco através, de um peneiro 2A.125. Misture o granulado seco durante 5 minutos com uma mistura de 0,72 kg de carbonato de cálcio e 0,054 kg de dióxido de silício amorfo.

previamente peneirado através de um peneiro de 20 malhas. Adicione 0,18 kg de estearato de magnésio que foi peneirado através de um peneiro de 40 malhas à mistura anterior e misture durante mais cei ca de 5 minutos.

Faça comprimidos com um peso médio de 500 mg e uma dureza de cerca de 12 a 15 Kp utilizando uma máquina de conroressão adegu;

Fste processo resulta em cerca de 1000 comprimidos com a seguinte composição:

1- INGREDIENTE	QUANTIDADE mg/comprimido	COMPOSIÇÃO % EM PESO	T
1 Ingrediente activo s terapeuticamente	120	24,0	—I 1

Polietilenoglicol (8000)^b

Carbonato âe cálcio

1,0

12,0

Celulose microcristalina

293,5

58,7

H?MC (2910, 5 cps)'

3,0

Estearato de magnésio

1,0

Dióxido de silício amorfo

1,5

0,3 ⁵ 1,1-dimetiletil) -fenil/-4-(hidroxidifenilmetií

-1-piperidinobutanol fo polietilenoglicol com um peso molecular médio de cerce de 8000 c

hidroxipropilmetilcelulose com um teor de grupos meto· xilo compreendido entre cerca de 28% e cerca de 30% e de grupos hidroxipropoxilo compreendido entre cerca de 7% e cerca de 12% e uma viscosidade de cerca de 5 cos,

Utilize o método de Paddle da farmacopeia norte-americana oara determinar as características de dissolução dos comorimidos obtidos nelo método descrito antes. Coloque um comprimido no aparelho de Paddle rotativo da farmacopeia norte-americana gradue cara 50 rotações nor minuto (rpm) em 900 ml de ácido clorídrico O,1N desarejado mantido à temperatura de 3 7+5°C, Apôs 45 minutos, retire uma alíquota do meio de dissolução e ensaie para 0(-//4-(1, -dimetiletil)-fenil_7-4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinobutanol nor HPLC,

Os resultados da dissolução média de 6 comprimidos indicar cue após 45 minutos 80,0% de 2/-//4-( 1,1-dimetiletil) -fenil //-4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinobutanol foi libertado no meio de dissolução (uma variação entre 78,3% e 85,9%).

Prepararam-se comprimidos com a mesma composição como ref« rido antes, mas com a diferença de que se utilizou 1,6% em peso de hidroxipropilmet.i lcelulose (HPMC) (2910, 5 cps) e 60,1% em peso de celulose microcristalina, de um modo idêntico ao descrito antes. Os resultados da dissolução média para 6 comprimidos indicam gue após 45 minutos, 81,7% de 0/-/^4-(1,1-dimetiletil)-fenil_/ -4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinobutanol foi libertado no mei< de dissolução variação entre 78,5% e 85,5%).

Claims

Reivindicações

-20·

1Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto:

a) de se misturar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de pelo menos um derivado de piperidinoalcanol ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com

b) um ou mais agentes tensioactivos não iónicos em uma quantidade compreendida entre cerca de 0,1% e cerca de 6% em peso

c.a composição , e

c) carbonato de cálcio em uma quantidade compreendida em cerca de 2% e cerca de 50% da composição.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se comprimir ainda a composição farmacêutica para

-21· se obter uma forma de uma dosagem unitária sólida.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do pelo facto de se utilizar como derivado de piperidinoalcanol X-[4-(1,1-dimetiletil)-fenil]-4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidi nobutanol.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteriza do pelo facto de se utilizar 0^-(4-(1,1-dimetiletil)-fenil]-4(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinobutanol em uma quantidade de cerca de 60 mg.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteriza do pelo facto de se utilizar 0^-(4-(1,1-dimetiletil)-fenil]-4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinobutanol em uma quantidade de cerca de 120 mg.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caract rizado pelo facto de se adicionar uma quantidade de agente tensioactivo não iónico compreendida entre cerca de 0,5% e cerca de 4% em peso da composição.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caract rizado pelo facto de se adicionar uma quantidade de agente tensioactivo não iónico compreendida entre cerca de 1 % e cerca de

-2:

3% em peso da composição.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente tensioactivo não iónico polisorbato 80

J
9. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente tensioactivo não'iónico polietilenoglicol.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo facto de se adicionar uma quantidade de carbonato de cálcio compreendida entre cerca de 2% e cerca de 25% em peso da composição.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo facto de se adicionar uma quantidade de carbonato de cálcio compreendida entre cerca de 12% e cerca de 15% em peso da composição.
12,- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se adicionar polisorbato 80 e carbonato de cálcio em quantidades de cerca de 3% e 15%, respectivamente, em peso da composição, e de se incorporar ainda celulose microcristalina amido de milho pré-gelatinizado^-, glicolato de amido e sódio e estearato de magnésio em quantidades de cerca de 35%, 30,5%,

5% e 0,55%, respectivamente, em peso da composição.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracteri zado pelo facto de se misturar também polietilenoglicol e carbon to de cálcio em quantidades de cerca de 1% e 12%, respectivament em peso da composição e de se incorporar ainda celulose microcristalina, HPMC, estearato de magnésio e óxido de silício em quantidades compreendidas entre cerca de 60,4%,1,6%, 1% e 0,3%, respectivamente, em peso da composição.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 5', caracteri zado pelo facto de se misturar também polietilenoglicol, carbona to de cálcio, celulose microcristalina, HPMC, estearato de magné sio e dióxido de silício em quantidades de cerca de 1%, 12%, 59% 3%, 1% e 0,3%, respectivamente, em peso da composição.
15. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas em forma de unidade de dosagem sólida, caracterizado pelo facto:

a) de se misturar quantidades eficazes sob o ponto de vista terapêutico de pelo menos um derivado de piperidinoalcanol ou de um seu sal aceitável em farmácia, com

b) carbonato de cálcio em uma quantidade compreendida entre 2% e cerca de 50% do peso da composição; e

c) um ou mais agentes tensioactivos catiónicos em quantidades compreendidas entre cerca de 0,1% e cerca de 6% em peso da composição.
16. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado peio facto de se utilizar como derivado de piperidinoalcanol ο [4-(1 ,1 -dimetiletil) -fenil] -4- (hidroxidif enilmetil) -1 -piperidinobutanol.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo facto de se utilizar cloreto de cetilpirídio como agente tensioactivo catiõnico.
18. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 14 ou 15, caracterizado pelo facto de se misturar cerca de 3% em peso da composição de um agente tensioactivo catiõnico.
19. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de se misturar também polisorbato 80 e carbonato de cálcio em quantidades de cerca de 3% e 15%, respectivamente, em peso da composição, e ainda celulose microcristalina, amido de milho prê-gelatinizado, glicolato de amido e sódio e estearato de magnésio em quantidades da ordem de 35%, 30,5%, 5% e 0,55%, respectivamente, em peso da composição,