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PT88503B - Processo para a preparacao de derivados de 1-(benzil-piperidino)-2-propanol - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de 1-(benzil-piperidino)-2-propanol Download PDF

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PT88503B
PT88503B PT88503A PT8850388A PT88503B PT 88503 B PT88503 B PT 88503B PT 88503 A PT88503 A PT 88503A PT 8850388 A PT8850388 A PT 8850388A PT 88503 B PT88503 B PT 88503B
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benzyl
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piperidine
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Didier Van Broeck
Madeleine Mosse
Original Assignee
Sanofi Sa
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Publication date
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Publication of PT88503B publication Critical patent/PT88503B/pt

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE 1 -(BENZIL-PIPERIDIN0)-2-PR0PAN0L
Rg e R^ ou um grupo 1-naftilo, 2-naftilo, não substituído ou substituídos por 1 ou 2 átomos de halogéneo; X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; Rj representa H ou um átomo de halogéneo; R2 representa um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo, um grupo fenilo não substituído por 1 a 3 átomos de halogéneo, um grupo benzilo não substituído ou substituído por 1 a 3 átomos de halogéneo, um grupo fenoxi não substituído ou substituído por 1 a 3 átomos de halogéneo, ou um grupo C^-C^ alquilo; Rg e R^ representam H, um átomo de halogéneo ou um grupo Cj-C^alquilo; o grupo benzilo substitue o radical piperidino em posição 2, 3 ou 4; assim como dos seus sais com ácidos minerais ou orgânicos. Estes compostos são úteis como agentes anti-microbianos, como antisepticos, desinfectantes, conservantes, em diversos tipos de produtos (composições farmacêuticas, produtos cosméticos, produtos alimentares, etc.).
processo de preparação consiste em se tratar o epóxido de fórmula (II):
Ar-X-CH2-CH-CH2 <I1) com a benzi1-piperidina de fórmula (III);
NH (III) seguido de isolamento do produto desejado.
presente invento tem por objectivo novos derivados de l-(benzil-piperidino)-2-propanol.
presente invento diz respeito igua^ mente â utilização dos compostos segundo o invento nas composições para uso antisêptico, antimicrobiano, antifúngico, como desinfectantes ou conservantes, principalmente nos domínios da farmácia, a cosmetologia ou agroalimentar.
Em outro dos seus aspectos, o presente invento refere-se ao processo de preparação dos compostos segundo o invento.
Numerosos derivados l-amino-3-ariloxi-2-propanol são conhecidos e foram descritos pelas, suas actividades cardiovasculares, principalmente as suas propriedades beta-adrenêrgicas. Para ilustrar esta série química, pode-se, por exemplo, citar o propanolol que responde à fórmula seguinte:
Por outro lado, os derivados l-piperidino-3-ariloxi-2-propanol -foram descritos.
A patente francesa publicada sob o No. 1 548 392 descreve os compostos de fórmula:
-4Fenil
na qual X=0 ou S e o radical fenilo traz eventualmente um substituinte.
A patente alemã publicada sob o no. 2 348 898 descreve os compostos de fórmula:
Fenil - S - CH2 - CH - CH2 - N OH artigo japonês de IGARASHI
HARUYOSHI et al., Shika Kiso Igakkai Zasschi, 1983, 25 (4), 867-74, (Chemical Abstracts 100 167 725) descreve os compos tos de fórmula:
Segundo o presente invento, en1
contraram-se novos derivados l-(benzil‘-piperidino)-2-propanol que apresentam propriedades antimicrobianas.
Assim, o presente invento tem por objectivo novos derivados de (benzil piperidino)-l-propanol-2 de fórmula:
Ar - X - CH2
na qual:
- Ar representa um grupo fenilo substituído por R2, R3 e R^ ou um agrupamento 1-naftilo ou 2-naftilo- , em que os referidos grupos naftilos são não substituídos ou substituídos por 1 ou 2 átomos de halogéneo:
- X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre;
- Rj representa um átomo de h idrogêneo ou um átomo de halo-
gêneo;
- R2 representa um átomo de halogéneo, um grupo
trifluorometilo, um grupo fenilo não substituído ou substituji do por 1 a 3 átomos de halogéneo, um grupo benzilo não substituído ou substituído por 1 a 3 átomos de halogéneo, um grupo fenoxi não substituído ou substituído por 1 a 3 átomos de halogéneo, ou um grupo alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono;
- R3 e R4 representam 0 hidrogêneo, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono;
- o grupo benzilo substitue o radical piperidino em posição 2, 3 ou 4.
assim como os seus sais com os ácidos minerais ou orgânicos como o ácido clorídrico, o ácido fosforico, o ácido sulfurico, os ácidos alquiIsulfónicos tais como o ácido metano sulfônico ou o ácido lauril-sulfônico, o ãcido-isetiônico.
Os compostos (I) contêm um carbono assimétrico; o presente invento compreende cada um dos enatiómeros dos compostos (I) assim como os racémicos.
presente invento tem igualmen te por objectivo o processo de preparação dos compostos de fórmula (I), processo caracterizado por se tratar o.epôxido de fórmula:
Ar - X - CH2
Λ
CH - CH.
(II) na qual Ar e X têm os significados indicados aqui em baixo pela benzi1-piperidina de fórmula:
e ο ou 4, na qual Rj tem o significado indicado aqui em baixo grupo benzilo substitue a piperidina em posição 2,3 num solvente prótico, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente; e se isolar o composto (I) sob a forma de uma base livre ou sob a forma de um sal com um ãcido mineral ou orgânico.
A reacção ê efectuada vantajosamente com uma quantidade equimolecular dos 2 reagentes ou em presença de um excesso de epôxido (II).
Como solvente prótico, pode-se utilizar por exemplo água ou um álcool primário como o metanol, o etanol, o isopropanol ou metoxietanol.
A reacção de formação de (I) está completa após um tempo compreendido entre 1 hora e 48 horas segundo as condições operatórias.
Os epóxidos (II) são conhecidos ou são preparados por métodos conhecidos. Assim, pode-se preparar (II) tratando um composto de formula:
Ar - X - H (IV) na qual Ar e X têm os significados indicados aqui em baixo pelo l-cloro-2,3-epoxi-propano ou o 1-bromo-2,3-epoxi-propano, num solvente em meio básico.
Pode-se, por exemplo, preparar um epóxido (II) por acção do l-cloro-2,3-epoxi-propano em excesso sobre um composto (IV) em solução num solvente cetónico como a butanona em presença de carbonato de potássio.
As benzil piperidinas (III) são conhecidas ou preparadas por métodos conhecidos. Assim, pode-se preparar uma benzilpiperidina (III) a partir da benzilpiridina correspondente por hidrogenação catalítica.
Os exemplos seguintes ilustram o invento sem contudo o limitar.
EXEMPLO 1
1-(4-Benzi l-piperidino)-3-(2,4-dicloro-fenoxi )-2-propanol SR 44333 (A) 3-(2,4-Dicloro-fenoxi)-l,2-epoxi-propano
Leva-se a refeluxo durante 10 horas uma mistura contendo 81,5 g de 2,4-dicloro-fenol em 120 g de l-cloro-2,3-epoxi-propano e 138 g de carbonato de potássio.
Os sais minerais formados são filtrados e secos ao ar. 0 filtrado limpido é evaporado sob vácuo e o residuo oleoso ê destilado sob 0,01 mm de mercúrio. Obtêm-se o produto esperado sob forna de um óleo incolor.
Ponto de ebulição: 124-126°C Peso: 82 g Rendimento: 75%
B) SR 44333
Deixa-se sob agitação durante 48 horas à temperatura ambiente uma solução contendo 8,75 g de 4-benzi1-piperidina e 11,5 g de epôxido preparado na etapa
-9precedente em 100 ml de metanol.
Forma-se uma solução límpida incolor que se evapora a metade o que provoca a cristalização, arrefece-se em gelo para completar a cristalização, depois seca-se ao ar os cristais branco formados, lava-se rápidameri te com metanol gelado e seca-se sob vácuo.
Obtêm-se 12,65 g do produto esperado
Rendimento: 64%
Ponto de fusão: 88-90°C
Análise elementar: C H N Cl
calculado: 63,96 6,39 3,55 17,98
encontrado: 64,10 6,54 3,59 17,64
C) Metano-sulfonato de 1-(4-benzi1-piperidino)-3-(2,4-dic1 oro-fenoxi)-2-propanol
SR 44333 B
Dissolve-se 10 g de SR 44333 em 200 ml de êter amornando a solução e adiciona-se lentamente 2,44 g de ácido metano-sulfónico em 50 ml de êter. 0 sal concreciona. Agita-se 2 horas depois, seca-se ao ar os
cristais brancos, lava-se com êter e seca-se sob vácuo.
Peso: 12,25 g Rendimento: 98,6% Ponto de fusão: 116-118°C Análise elementar: C H N Cl
calculado: 53,88 5,96 2,85 14,46
encontrado: 54,03 6,10 2,70 14,46
D) Cloridrato de l-(4-benzil-piperidinô)-3-(2,4-dicloro-fenoxi)-2-propanol
SR 44333 A
Dissolve-se 12,8 g de base livre em 150 ml de acetona. Adiciona-se gota a gota uma quantidade suficiente de ácido cloridrico gasoso em solução em éter. 0 sal cristaliza rapidamente sob forma de cristais brancos.
Peso obtido: 12,05 g Rendimento: 93,3%
Ponto de fusão: 144-145°C
Analise elementar: C H N Cl
calculado: 58,55 6,08 3,25 24,69
enontrado: 58,68 6,21 3,16 24,54
EXEMPLO 2
Cloridrato de 3-f(2-benzil-4-cloro)fenoxiJ-l-(4-benzil-piperidino)-2-propanol
SR 44719 A
A) 3-/7(2-benzil-4-cloro)fenoxiJ-l,2-epoxi-propano
Leva-se ao refluxo durante 12 horas uma suspensão contendo 21,78 g de (2-benzi1-4-cloro) fenol, 27,76 g de l-cloro-2,3-epoxi-propano e 27,64 g de carbonato de potássio em 200 ml de butanona. Os sais minerais formados são filtrados e secos ao ar. 0 solvente e o excesso de l-cloro-2,3-epoxi-propano são evaporados sob vácuo e o residuo é destilado entre 160°c e 180°C sob 0,01mm
-li-
g/gan^3· .· de mercúrio.
óleo incolor obtido solidifica-se rapidamente.
Peso: 21,7 g Rendimento : 79%
B) SR 44719 A
Deixa-se sob agitação â temperatura ambiente durante 48 horas uma solução contendo 11,6 g de epóxido obtido na etapa precedente e 7 g de 4-benzi1-piperidina em 100 ml de metanol. 0 metanol ê expulso sob vazio, depois o residuo é retomado com 200 ml de acetona e tratado por uma quantidade suficiente de ãcido clorídrico gasoso em solução em éter. Os cristais brancos formados são secos ao ar, lavados por uma mistura acetona-êter e secos sob vãcuo.
Peso: 16,3 g Rendimento: 83,8%
Ponto de fusão: 139-141°C
Análise elementar: C H N
calculado: 69,13 6,84 2,88
encontrado: 68,98 7,06 2,78
EXEMPLO 3
Cloridrato de l-(4-benzil-piperidino)-3-(4-bromo-feniltio)-2 -propanol
SR 44444 A
Α) 3- (4-bromo-feniltio)-2,3-epoxi-propario
Leva-se ao refluxo durante 12 horas uma suspensão contendo 9,45 g de 4-bromo-tiofenol, 14,45 g de l-cloro-2,3-epoxi-propano e 13,8 g de carbonato de potássio em 100 ml de butanona. Filtra-se e seca-se ao ar os sais minerais forrados depois evapora-se o solvente e o excesso de l-cloro-2,3-epoxi-propano sob vazio.0 óleo residual ê destilado sob 0,01 mm de mercúrio entre 130°C e 140°C.
Peso obtido: 10,43 g
Rendimento: 85%
B) SR 44444 a
Este produto ê preparado operando como nos exemplos precedentes a partir de 2,6 g de epóxido obtido na etapa A e 1,75 g de 4-benzil-piperidina.
cloridrato formado.ê cristalizado em acetona.
Peso obtido: 4,41 g
Rendimento: 97%
Ponto de fus ã o: 158- • 160°C
Anâliss elementar: C H N
calculado: 55,21 5,96 3,06
encontrado: 55,29 6,04 2,94
EXEMPLO 4
Cloridrato de l-(4-benzi1 -piperidiηo)-3-(1-bromo-2-nafti1 -oxi)-2-propanol
SR 44716 A
A) 3-(1-bromo-2-nafti1-oxi)-1,2-epoxi-propano
Leva-se a refluxo durante uma noite uma suspensão contendo 22,3 g de l-bromo-2-naftol, 27,75 g de l-cloro-2,3-epoxi-propano e 27,6 g de carbonato de potássio em 200 ml de butanona. Filtra-se e seca-se ar ar os sais minerais depois evapora-se sob vácuo. 0 óleo obtido ê destilado sob 0,01 mm de mercúrio.
Peso obtido: 22,63 g
Rendimento: 81 %
Temperatura de ebulição: 165-185°C
B) SR 44716 A
Operando como nos exemplos precedentes a partir de 2,93 g de epôxido obtido na etapa A e 1,75g de benzil-4 piperidina em 25 ml de metanol, obtém-se o produto esperado que após salificação cristalina em acetona sob a forma de cristais brancos.
Peso: 3,99 g RendimentO: 81,3%
Ponto de fusão: 159-161°C
Análise elementar: C H N
calculado: 51,17 5,75 2,85
encontrado: 61,36 6,00 2,74
EXEMPLO 5
Metano-sulfonato de 1-(3-benzi1-piperidino)-3-(2,4-dicloro-fenoxi)-2-propanol
SR 44957 A
A) 3-(2,4-dicloro-fenoxi)-l,2-epoxi-propano
Este produto é preparado no exemplo 1, etapa A.
B) 4-(para-clorobenzil)piperidina.
Este produto ê preparado seguindo o método descrito na patente US 3682 767.
0,2 ml de 4-(para-clorobenzi1)piridina são dissolvidos em 500 ml de ácido cítrico, adiciona-se
3,7 g de óxido de platina e coloca-se a mistura num autoclave sob uma pressão de hidrogénio de 4 bares, deixa-se sob agitação durante 7 horas. Adiciona-se 0,5 g de óxido de platina e coloca-se durante 5 horas sob atmosfera de hidrogénio.
Após filtração do catalizador, o filtrado ê concentrado a seco sob vazio, o residuo ê retomado em água gelada depois basifica-se (pH=10-ll) por adição de uma solução de soda a 10% depois de uma solução de soda a 30%.
Após extracção com acetato de etilo e secagem sobre sulfato de magnésio, obtém-se um óleo que cristaliza por adição de ácido clorídrico em éter.
Peso obtido: 43,4 g Rendimento: 88%
C) SR 44957 A
Este produto ê preparado segundo o método descrito nos exemplos precedentes.
metano sulfonato cristaliza em êter.
Ponto de fusão: 114-116°C
Operando do mesmo modo, prepararam-se os compostos segundo o invento que são descritos no Quadro I aqui em baixo.
QUADRO I
Ar - X - CH - CH - CH - t/\__ CH, μ \y 2 \_/
-16: Numero do :
: produto : Ar : (n2 exemplo):
Sal
Ponto de fusão (solvente de formação)
SR 44251 A (6) : 4-bromo-fenilo
SR 44334 A (7) : 4-cloro-1ènilo:
SR 4473 A :3,4-dicloro
(8) : fenilo
cloridrato (êter)
176-178°C cloridrato (acetona)
146-148°C cloridrato (acetona)
150-152°C
SR 44560 A (9)
2,4,5-tricloro
-fenilo
SR 44641 A 5-cloro-2-
(10) -(2,4-dicloro -fenoxi)- -fenil
SR 44644 A (11) 1-naftilo
SR 44644 B
1-naftilo cloridrato
144-146°C (acetona/éter)
cloridrato 134-136°C (êter)
cloridrato 199-201°C (acetona)
metano-sulfonato (acetona) (12)
141-143°C ' i
: SR 44648 A : 4-terciobutil : : -fenilo : 0 : cloridrato : 181-183°C (acetona)
: (13)
: SR 44674 A : (14) :(4-bromo-2- : :-naftilo) : 0 : cloridrato : 190-192°C (acetona
: SR 44676 A : (15) :(2-fenil)- : 0 : 139-141°C
: SR 44715 A • (16) : (4-fenil)- : : -fenilo : 0 : cloridrato : 177-179°C (acetona)
•SR 44715 B ; (17) . II 0 : metano-sulfonato :152-154°C (acetona)
:SR 44719 B : (18) : 2-benzil-4- : :-cloro-fenilo : 0 :metano-sulfonato : 124-126°C (éter)
:SR 44807 A : (19) :2-naftilo : 0 :metano-sulfonato :135-137°C (acetona/ éter)
: SR 44971 A : (20) : 2,4-difluoro- : :-fenilo : 0 : cloridrato : 123-125°C (acetona/ éter)
: SR 44999 A : 1-naftilo : 0 :metano-sulfonato :181-183°C (acetona/ éter)
: SR 45076 A : (22)** : 4-bromo-fenilo: S :cloridrato :167-169°C (acetona)
SR 45077 A : 3,4-dicloro- :-fenilo : S : cloridrato : 134-136°C (acetona)
(23)**
SR 45204 A (24) :3-bromo- : -fenilo : S : cloridrato : 129-131°C : cloridrato (acetona)
(SR 45236 A :3,4-dicloro- : S : 129-131°C (acetona)
(SR (25 45237 A & 26)* :-fenilo : 113-115°C (acetona
SR 45551 A :3,4-dicloro : 0 :cloridrato (acetona/
(27) :-fenilo :151-153°C éter)
SR 4553 A : 3,4-dicloro- : 0 :cloridrato (acetona/
: (28)** : -fenilo : 139-140°C éter)
* 0 grupo benzilo substitue o radical piperidino em posição 3.
Os SR 45236 A e SR 45237 A são os 2 diastereisômeros separados por cromatografia sobre coluna de silica.
** Os compostos dos exemplos 21;22;23; e 28 transportam um substituinte R^ = para-cloro sobre o benzilo.
As actividades bactericidas e fun gicidas dos produtos segundo o invento foram estudadas sobre diferentes estirpes.
Um inocuo bacteriano ê posto em contacto com diferentes diluições do produto a testar, e durante um tempo limitado: 30 minutos. No fim do contacto, uma parte aliquota da mistura suspensão tecteriana/produto é depositada na superfície de um meio de cultura gelosado contendo um neutralizante da actividade antibacteriana do produto. A concentração bactericida retida ê a concentração minima do produto a partir da qual as bactérias não crescem mais. Esta concentração ê expressa em /jg/ml.
As estirpes bacterianas escolhidas para o estudo são:
1- Staphilococos aureus CNCM 53154;
2- Streptococos faecalis CNCM 5855;
3- Pseudomonas aeruginosa CNCM A22;
4- Escherichia coli CNCM 54127.
As estirpes são mantidas sobre Trytpic Soy Agar (TSA), comercializado pela Difco.
Após 24 horas de cultura a 37°C, recolhe-se o crescimento microbiano com ajuda de bolas de vidro e de 10 ml de diluente contendo 1 g de triptona e 8,5 g de cloreto de sódio em 1000 ml de água destilada. Agita-se a suspensão formada e mede-se no espectofotômetro a percentagem de transmissão de luz a 620 nm:
- Estirpe 1 : 60%;
- Estirpe 2 : 60%;
- Estirpe 3 : 70%;
- Estirpe 4 : 70%;
inocuo bacteriano corresponde a uma diluição de 1/20 desta suspensão bacteriana.
As placas comportando as cupulas recebem diferentes diluições do produto a estudar. Estas diluições do produto a estudar são postas em contacto com as diferentes suspensões bacterianas com a ajuda de um inoculador de aplicações múltiplas. Apôs 30 minutos de contacto, as partes aliquotas são transferidas com a ajuda deste inoculador para a superficie de um meio gelosado (TSA) colocado nas caixas de Petri, contendo um neutra 1izante da actividade, a saber 20 g de lubrol, W, 2,5 g de Tween 80, 2,5 g de tiossulfato de sódio e 1% de gema de ovo em 1000 ml de TSA(Difco). Uma testemunha da eficácia do neutralizante ê realizada para cada produto estudado depositando na superficie do meio de cultura uma parte aliquota da diluição do produto a estudar. Apôs secagem, o inocuo correspondente ê depositado no mesmo local. Uma testemunha do inocuo é realizada sobre meio gelosado com e sem neutralizante. A leitura faz-se após 48 horas de incubação a 37°C.
A actividade antifúngica dos produtos segundo o invento foi igualmente determinada utilizando o método descrito anteriormente. Urna estirpe representativa das leveduras foi escolhida para o estudo: Candida albicans CNCM 1180 (estirpe 5).
Ela é mantida sobre o meio gelosado de Sabouraud Dextrose Agar, comercializado por Difco. A técnica ê idêntica aquela descrita para o estudo da actividade antibacteriana. Após 48 horas de cultura a 37°C, recolhe-se o crescimento microbiano com ajuda de bolas de vidro e de 5 ml de diluente contendo 1 g de triptona e 8,5 g de cloreto de sódio em 1000 ml de âgua destilada; 5 ml de diluente são em seguida reunidos. Esta suspensão dá no espectofotómetro uma percentagem de transmissão de luz a 620 nm de 2 a 3%.
inócuo corresponde a uma diluição de 1/10 desta suspensão microbiana. Uma diluição de 1/100 desta suspensão, observada
entre lâmina e lamela em objectiva 40 de um microscópio, deve mostrar 10 celúlas por campo, o que corresponde a
1.000.000 leveduras por ml.
Os resultados são reunidos no quadro II aqui em baixo. Eles indicam as concentrações minimas bactericidas (CMB) para as estirpes 1,2,3,4 e as concentrações mínimas fungicidas (CMF) para a estirpe 5.
A titulo de comparação preparou-se derivados 3-ariloxi-l-piperidino-2-propanol descritos na literatura ou próximos dos compostos descritos e mediu-se para estes compostos assim como para o propanolol as actividades bactericidas e fungicidas sobre as mesmas estirpes e nas mesmas condições que para os produtos segundo o invento. Os resultados são transportados no quadro II em seguida àqueles obtidos com os produtos segundo o invento.
Os produtos de comparação são os seguintes:
- Produto A: cloridrato de 3-(4-bromo-feniloxi)-l-(4-metil-piperidino)-2-propanol
Ponto de fusão : 194-196°C
- Produto B: cloridrato de 3-feniloxi-l-(4-fenil-piperidino)-2-propanol
Ponto de fusão: 151-153°C
- Produto C: cloridrato de 3-(4-bromo-feniltio)-l-piperidino-2-propanol
Ponto de fusão: 152-154°C
- Propranolol
-22N o. do produto
QUADRO II
CMB- CMF em jug/ml
Estirpes (Agente solubilizante)
SR 44251 A (âgua)
SR 44333 A (TEG)
SR 44333 B (água)
SR 44334 A (TEG)
SR 44444 A (TEG)
SR 44473 A (TEG)
SR 44560 A (TEG)
100
100
500
1000
100
100
100
100
100
100
100
SR 44641 A (acetona)
SR 44644 A (TEG)
SR 44648 A (acetona)
SR 44674 A (acetona)
SR 44676 A (TEG)
SR 44715 A (TEG)
SR 44716 A (TEG)
SR 44719 A (acetona)
SR 44719 B (TEG)
200
200
200
200
200
200
1000
SR 44807 Α (água) : 1000 : 1000 : 200 : 200
SR 44957 A (TEG) : 50 : 4 10 • 410 : 410
SR 44971 A (TEG) : 1000 : 1000 : 1000 : 1000
SR 44999 A (TEG) : 50 : 4 10 : 410 : 410
SR 45076 A (TEG) : 50 : 10 : 50 : 10
SR 45077 A (TEG) : 50 : 10 : 50 : 10
SR 45204 A (TEG) : > 200 : > 200 : 50 : 50
SR 45236 A (TEG) : >200 : 50 50 : 50
SR 45237 A (TEG) : >200 : 50 : 50 : 50
1000 > 200 > 200 γ 200
SR 45551 A (TEG) : >200 50 : 50 . 50 : > 200
SR 45552 A (TEG) : >200 : 50 : 50 : 10 50
SR 45553A (TEG) : 10 : 50 : 50 : 10 : 50
Produto A (âgua) : >2000 : 1000 : 1000 : 1000 : 5000
Produto B (água) : >1000 : >1000 : > 1000 : >1000 : > 1000
Produto C (água) : >1000 : >1000 : >1000 : >1000 : 1000
Propranolol (água) : 5000 : 1000 : 1000 : 1000 : 5000
: A abreviatura TEG significa tetraetilenoglicol a 20% em : água.
-26/ , •'x -
Os resultados mostram que os produtos segundo o invento apresentam um largo espectro de actividade sobre as estirpes bacterianas e fúngicas testadas.
Esta actividade exprime-se num tempo curto (inferior ou igual a 30 minutos).
Pelo contrário, os produtos A,B,C e o propranolol não apresentam nenhuma actividade antimicrobiana.
Por outro lado, foi estudado uma eventual actividade dos compostos segundo o invento sobre o sistema cardiovascular.
Em particular, estudou-se a afinidade destes compostos para osreceptorespadrenêrgicos por uma técnica bioquímica.
método utilizado ê aquele descrito por R.W. Alexander, L.T. Williams e R. J. Lefkowitz, Proc. Nat. Acad.Sci. USA, 1975, 72 (4), 1564-1568.
Sobre uma preparação de homogeneizados de membrana de coração de cão e de pulmão de rato que compreen dem os receptores Pj e β2 adrenérgicos, mede-se a afinidade para os sitios de ligação dos produtos a estudar por competição com um ligante radioactivo: o di-hidroalprenolol triciado
Observou-se que os compostos segundo o invento apresentam uma afinidade aos receptores adrenêrgicos 1000 a 10000 vezes inferior à propranolol.
Parece que os compostos segundo o invento não apresentam nenhuma actividade beta-adrenêrgica.
-Π-
Assim os compostos segundo o invento representam uma família de novos compostos que se distinguem dos compostos conhecidos tanto pela sua nova estrutura química como pela sua actividade.
A tolerância dos produtos segundo o invento foi estudada no cobaio. Os animais são tosquiados de um lado e do outro da linha mediana do dorso, a tosquia é mantida todos os 2 dias. Os lotes de 6 animais recebem na zona tosquiada 0,2 ml de uma solução aquosa ou alcoolica do produto segundo o invento. Logo que os produtos estão em solução alcoolica, um lote testemunha de animais recebe o áΙωοΐ sobre um lado.
Para o estudo da tolerância cutânea, o tratamento ê aplicado 1 vez por dia, 6 dias sobre 7, durante 3 semanas. As observações sobre o plano cutâneo sobre a presença de eritema, de erupção cutânea ou de hiperqueratose cuja intensidade ê graduada segundo uma tabela determinada.
ensaio de sensibilização cutânea é realizada sobre os mesmos animais apôs duas semanas de repouso. 0 tratamento dura uma semana, ele ê idêntico ao precedente. 0 cálculo faz-se sobre os mesmos critérios e segundo a mesma tabela que a utilizada para a tolerância local.
Constatou-se que os produtos segundo o invento são bem tolerados desde que sejam aplicados em concentrações indo até 2%. Além disso eles não apresentam nenhum efeito sensibilizante.
Uma determinação da toxicidade aguda por via oral foi realizada no rato. Este estudo foi efectuado em ratos machos de estirpe CD1 proveniente da criação Charles River. Cada lote sendo composto de 5 animais de um
-28peso corporal variando de 24 a 30 g mantidos numa mesma gaiola. Os animais sendo conservados em jejum durante 6 horas antes do tratamento. Para cada estudo, o produto, posto em suspensão numa solução de goma arabica a 10%, foi administrada por cevar com ajuda de uma sonda esofágica. 0 alimento foi de novo distribuído aos animais 4 horas apôs o cevar e os animais foram guardados em observações durante um período de 14 dias após a administração. Durante este período, toma-se nota da mortalidade em cada um dos lotes postos em experiência, e, logo que seja possível, determina-se a dose letal 50 (DL^g) utilizando o método de J.T. LITCHFIELD e R. WILCOXON, J. Pharmacol. 1949, 95, 99-113. Constatou-se que a DLçq por via oral dos produtos segundo o invento ê superior a 1000 mg/kg.
Os produtos segundo o invento que apresentam uma boa actividade antimicrobiana podem ser utilizados nas preparações farmacêuticas, desinfectante, cosmética ou alimentar, principalmente como antisêpticos por via local e geral, como desinfectantes e como conservantes.
Enquanto antisêpticos para uso humano ou veterinário, a concentração em produto activo pode variar de 0,01°/ a 5% segundo o uso e a formulação escolhida. Assim pode-se preparar soluções detergentes de espuma destinadas a lavagem de mãos do cirurgião e do pessoal de tratamento ou para desinfecção de lesões denratológicas tais como impetigo, pitiriase, úlceras das pernas. As soluções detergentes de espuma servem igualmente como shampoos (anticaspa por exemplo) ou para a preparação de gel para duche, de cremes para barbear, loções de espuma. Obtêm-se soluções de espuma contendo os produtos segundo o invento utilizando os tensioactivos anfóteros, aniónicos, catiónicos ou não iónicos numa concentração de 0,3 a 30% dos agentes humedificantes tais como os glicois ou os polietilenoglicois de 0 a 20%,
os copolimeros de óxido de etileno e de póíípropileno de 0 a 20%, um álcool (etanol, isopropanol, álcool benzílico) ou um poliol tal como o glicerol de 0 a 15%, assim como os complexantes dos iões de Ca++, Mg++, de metais pesados, de sais tendo um poder tampão apropriado, agentes viscosantes tais como NaCl ou KC1, os polimeros naturais, celulósicos ou sintéticos tais como o polivinilpirrolidona, os lubrificantes espessantes tais como distearato de polietilenoglicol, o monoou di-etanolamida de coprah, perfumes, consrvantes, corantes.
Como o produto segundo o invento é dificilmente solúvel em água, poder-se-â utilizar as microemulsões, as soluções micelares ou qualquer outra fase do diagrama ternário ou quaternário água/principio activo/tensi£ activo/cotensioactivo, permitindo a solubi1ização em água.
Estas soluções podem ser diluídas ou não, elas podem por exemplo ser distribuídas com a ajuda de uma vasobomba ou de gás pulsor liquefeitos ou não.
Utilizando os mesmos constituintes em concentrações apropriadas, pode-se igualmente preparar, com os produtos segundo o invento, soluções aquosas simples ou sob a forma de sprays destinados â antisepsia dos campos operatórios, aos cuidados pos-operatorios, cuidados dos queimados, eczemas nos infectados, eritemas das nadegas, ulceras, acne, ou destinados a desodorizantes.
As soluções alcoólicas simples ou sob a forma de sprays contendo 20 a 80% de álcool podem comportar além dos excipientes utilizados nas soluções aquosas, os excipientes permitindo alcançar as camadas queratinizadas da pele e das faneras tal como Azons (comercializado por Nelson Research) e Transcutol (comercializado por Gattefossé).
Estas soluções são destinadas â antisepsia da pele antes de punções, a preparação do campo operatório, a antisepsia das
mãos do pessoal de cuidados, aos cuidados das dermatoses infectadas fechadas, foliculites, perionixis ou acne.
Os produtos segundo o invento podem ser aplicados sob a forma de cremes que contém certos compostos citados para a preparação das soluções assim como os corpos gordos habitualmente encontrados na preparação de cremes ou emulsões. Estes cremes são usados principalmente para a prevenção das infecções do eritema das nadegas, do eczema, das micoses ou do acne. Os produtos segundo o inven to podem ser também utilizados nos shampoos como agente antipelicular.
Os produtos segundo o invento podem igualmente ser utilizados para o tratamento ou a prevenção das doenças sexualmente transmissíveis sob a forma de óvulos, comprimidos ginecologicos ou esponjas ginecológicas ou em complemento de preservativos. Os óvulos podem conter de 0 a 99% de trig1icêridos, polietilenoglicois de diferentes pesos moleculares, Tweens, polimeros naturais ou sintéticos, poliois, sabões. Os comprimidos ginecológicos podem conter diluentes tal como lactose ou celulose, lubrificantes tal como o estearato de magnésio, agentes de derramamento tal como a silica, os agentes de desagregação tal como o carboximetilamido ou a celulose.
Os produtos segundo o invento podem ser administrados sob forma de sprays com ponteiras nasal e bucal nos síndromas infecciosos das vias respiratórias (rinites, sinusites, anginas, amigdalites, faringites) ou sob a forma de geles ou de banhos de boca para o tratamen to das gengivites, piorreia ou a prevenção da placa dentária, neste caso poder-se-á igualmente utilizar os dentifricos contendo o produto segundo o invento. As formas destinadas â administração bucal ou nasal podem conter os mesmos
excipientes que as soluções às quais se adiciona eventualmente os aromatizantes para a esfera bucal ou os constituintes necessários a isotonicidade para os sprays nasais; os dentifricos contém além disso sílicas coloidais pirogenadas ou não, de carbonato de cálcio, edulcorantes e sais de fluor
Os produtos segundo o invento podem ser utilizados nos colírios, soluções oculares ou pomadas oftálmicas para o tratamento das infecções do olho (blefarites ou conjutivites por exemplo) ou em liquido de enxaguamento das lentes corneanas. Para preparar estas formas oculares, pode-se utilizar os mesmos constituintes que aqueles utilizados para as soluções tendo em atenção assegurar a isotonicidade da mistura.
Além disso, os produtos segundo o invento podem ser administrados por via geral no homem por exemplo por via oral, sob forma de gélulas, comprimidos ou comprimidos entéricos como antisêpticos intestinais.
Os produtos segundo o invento podem igualmente ser utilizados no animal nas indicações tal como a prevenção ou o tratamento das lesões infectadas ou susceptíveis de infectar. As composições farmacêuticas são então similares àquelas utilizadas no homem, em particular os cremes, sprays ou soluções.
Além disso, a acção letal rápida sobre os germes dos produtos segundo o invento permite utilizá-los como desinfectantes de superfície em concentrações podendo variar de 0,1 a 4%. Os produtos são então postos em execuções nas preparações tais como soluções detergentes de espuma, aquosas ou não aquosas, os sprays ou nebulizações Tais preparações são particularmente uteis nos domínios hospitalares ou veterinários, para as colectividades locais ou
as industrias agroalimentares. Estas preparações podem con ter os mesmos constituintes que aqueles utilizados nas formulações para uso antiseptico, pode-se contudo adicionar aí os solventes orgânicos diversos.
Enfim, a actividade antimicrobiana destes produtos permite utilizá-los como conservantes nas industrias farmacêutica , cosmética e alimentar. Os produtos segundo o invento são então utilizados como aditivos âs formulações farmacêuticas, cosméticas ou alimentares em concentrações podendo variar de 0,005 a 0,5%. Pode-se igualmente utilizar estes compostos como aditivos desinfectantes nos sinais.
Diferentes formulações dos produtos segundo o invento podem ser preparados segundo a aplica ção escolhida. Os exemplos seguintes ilustram esta parte do invento.
EXEMPLO 6.:
Preparação liquida detergente de espuma antisêptica
SR 44 333 A 0,5 g
Parafino-sulfonato de sódio 15 g
Hidróxido de sódio ou ácido láctico qbp pH 5,2
Agua purificada qbp 100 g
-33-- 1
Éiès3553
EXEMPLO 7:
Soluto antiséptico alcoólico
SR 44 333 A 0,5 g
Alquildimetilcarboximetilamina 0,5 g (solução a 30%)
Condensado de óxido de etileno e de propileno glicol L 52 1 g
Acido láctico ou hidróxido de sódio qbp pH 6,5 g
Álcool etílico a 70° qbp 100 g
EXEMPLO 8:
Preparação liquida detergente de espuma antisêptica.
SR 44 719 B 0,1 g
Alquildimetilcarboximetilamina 15 g (solução a 30%)
Tetracemato diã)dico 0,1 g
Propileno-glicol 20 g
Hidróxido de sódio qbp pH 5,8 Agua purificada qbp 100 g
EXEMPLO 9:
Colutório.
SR 44 716 A 0,3 g
Álcool etílico a 95° 14 g
Essência de anis 0,00225 ml
Eugenol 0,00075 ml
Glicerina 20 ml
Sacarina 0,03 g
Hidróxido de sódio solutado qbp pH 5,5
Agua purificada 100 ml
EXEMPLO 10:
Óvulos antisêpticos destinados ao tratamento das doenças sexualmente transmissíveis.
SR 44 719 B 500 mg
Mistura eutêtica de ésteres de ácidos gordos 2,568 g
Como mistura eutêtica de ésteres de ácidos gordos, pode-se utilizar Suppocire A® comercializado por Gattefossé.
EXEMPLO 11 :
Colírio.
SR 44 333 A 0,5 g
Cloreto de sódio 1,4 g
Agua para preparações injectáveis qbp 100 ml.
EXEMPLO 12:
Comprimidos entéricos.
SR 44 444 A 200 mg Hidroxipropilmetil celulose 6 cP 6 mg Lactose 114 mg Celulose microcristalina 60 mg Carboximetilamido sódico 12 mg Estearato de magnésio 8 mg
Para um comprimido nu terminado 400 mg
Camada protectora
Eudragit L 100^ 0,9 ι mg
Ftalato dibutilo 0,9 mg.
Acetona 14, 1 mg
Álcool isopropílico 14, 1 mg
Comprimido revestido terminado a 430 mg
EXEMPLO 13:
Spray.
SR 44 719 A 2 g
Etanol a 95° 20 g
Propileno glicol 5 g
Hidróxido de Na qbp pH 5,5
Agua qbp 100 g
Agente pulsor qb
gí®
EXEMPLO 14
Spray filmogénio.
SR 44 333 B Polivinilpirrolidona Resina acrílica Etanol a 95° qbp Agente propulsor qb
0,5 g 2 g 2 g
100 g
EXEMPLO 15 :
Shampoo anticaspa:
laurilêter-sulfato de sódio (solução a 30%) dietanolamina de copra ésteres poliglicólicos de álcoois gordos acetato de linalilo cloreto de sódio
SR 44719 B
Agua q.b.p.
g g 8 g
0,2 g. 0,7 g 0,1 g 100 g
EXEMPLO 16:
Um produto segundo o invento pode ser utilizado como conservante num creme emulsão.
Oleo de vaselina 6 g
Mistura de álcool cetoestearí 1 ico e de álcool cetoestearí1ico oxietilenado 9 g
Fosfato mono-sódico anidro
0,300 g
Tetracemato di-sôdico
Vaselina
SR 44 641 A
Acido fosfórico Agua purificada qbp pH 4,5 qbp
0,010 g 15 g
0,100 g
100 g
EXEMPLO 17:
produto segundo o invento pode ser utilizado como conservan te num creme para a utilização cosmetológica.
Colagênio 0,500 g
Carboxipolimetileno 934 0,400 g
Lanolina hidrogenada 4 g
Per-hidroesqualeno 20 g
Monopalmitato de sorbitol polioxietilenado 2 g
SR 44 444 A 0,150 g
Acido láctico ou hidróxido de sódio qbp pH 6,5
Agua purificada qbp 100 g.
EXEMPLO 18:
Conservante num óleo antisolar.
Oleo mineral 65/75 68 g
Oleo de rícino 8 g
Oleo de sésamo 20 g
Álcool isopropilico 2 g
Eusolex® 1,5 g
Perfume 0,4 g
SR 44 719 B 0,100 g.
(Tl (Eusolexv—7 ê comercializado por Merck)
EXEMPLO 19:
Um produto segundo o invento pode ser utiliz ado como conser-
vante num shampoo.
Palnitato de potássio e
de ácidos aminados 20 g
Alqui lsulfatos de sódio 2 g
Dietanolamida de copra 5 g
Acetato de linalino 0,200 g
SR 44 641 A 0,05 g
Hidróxidocfe sódio qbp pH 7
Agua purificada qbp 100 g.
EXEMPLO 20:
Ccnservante para sumo de frutos ou compota.
SR 44 719 A micronizada 0,0 2%
I
EXEMPLO 21:
Desinfectante para superfícies inertes.
SR 44 33 B 2 g
Dodecildimetilcarboxidimetilamina 20 g Tetracemato di-sódico 2 g
Acido lãctico qbp pH 3,5
Agua purificada qbp 100 g

Claims (9)

  1. lâ. - Processo para a preparação de compostos de fórmula
  2. 2 3 na qual
    - Ar representa um grupo fenilo substituído por R2, e R^ ou um grupo 1-naftilo ou 2-naftilo, ou sendo os referidos grupos naftilo não substituídos ou substituídos por 1 ou 2 átomos de halogéneo;
    - X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre;
    - Rj representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogêneo;
    - R2 representa um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo, um grupo fenilo não substituído ou substituído por 1 a 3 átomos de halogéneo, um grupo benzilo não substituído ou substituído por 1 a 3 átomos de halogéneo, um grupo fenoxi não substituído ou substituído por 1 a 3 átomos de halogéneo, ou um grupo alquilo contendo del a 4 átomos de carbono;
    “ r3 e r4 representam hidrogêneo, um átomo de halogéneo ou um
    -41grupo alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono;
    - o grupo benzilo substitue o radical piperidino em posição 2, 3 ou 4;
    assim como os seus sais com os ácidos minerais ou orgânicos, caracterizado por se tratar o epôxido de fórmula:
    (II)
    Ar-X-CH2-CH-CH2 na qual Ar e X tem os significados atrás indicados com a benzi1-piperidina de fórmula:
    (III) na qual Rj tem o significado indicado anteriormente e o grupo benzilo substitue a piperidina em posição 2, 3 ou 4, num solvente prótico, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente; e se isolar o composto de fórmula (I) sob a forma de uma base livre ou sob a forma de um sal com ácido mineral ou orgânico.
    2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o grupo Ar do epôxido de fórmula (II) ser o 2,4-diclorofenilo.
    -423â. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se tratar o
  3. 3-(2,4-dicloro-fenoxi)-l,2-epoxi-propano com 4-benzi1-piperidina em metanol à temperatura ambiente e se isolar o 1-(4-benzil-piperidino)-3-(2,4-dicloro-fenoxi)-2-propanol obtido.
  4. 45. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se isolar o l-(4-benzil-piperidino)-3-(2,4-dicloro-fenoxi)-2-propanol sob a forma de metanosulfonato.
  5. 5â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição, a titulo de principio activo, um composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  6. 65. - Processo, para a preparação de uma composição farmacêutica apresentando uma actividade anti-microbiana e desinfectante, caracterizado por se incluir na referida composição de 0,01 a 5% de um composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
  7. 7â. - Processo para a preparação de uma composição desinfectante para superfícies inertes, caracterizado por se incluir na referida composição de 0,1 a 4% de um composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
  8. 8â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição, a titulo de conservante, de 0,005 a 0,5% de um composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
  9. 9§. - Processo para a preparação de um produto cosmético caracterizado por se incluir no referido produto, a titulo de conservante, de 0,005 a 0,5% de um composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
    -43lQâ. _ Processo para a preparação de um produto alimentar caracterizado por se incluir no referido produto, a titulo de conservante, de 0,005 a 0,5% de um composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
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