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PT878463E - Moduladores de receptores de aminoacidos excitadores - Google Patents

Moduladores de receptores de aminoacidos excitadores Download PDF

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PT878463E
PT878463E PT98303730T PT98303730T PT878463E PT 878463 E PT878463 E PT 878463E PT 98303730 T PT98303730 T PT 98303730T PT 98303730 T PT98303730 T PT 98303730T PT 878463 E PT878463 E PT 878463E
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PT
Portugal
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group
alkyl
compound
amino
formula
Prior art date
Application number
PT98303730T
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English (en)
Inventor
James Allen Monn
Matthew John Valli
Steven Marc Massey
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

-1- C-—
DESCRIÇÃO
"MODULADORES DE RECEPTORES DE AMINQÁCIDOS EXCITADORES
No sistema nervoso central dos mamíferos (SNC), a transmissão dos impulsos nervosos é controlada pela interacção entre um neurotransmissor, que é libertado por um neurotransmissor, e um receptor de superfície num neurónio receptor, o qual causa excitação deste neurónio receptor. L-Glutamato, que é o neurotransmissor mais abundante no SNC, medeia as principais vias de excitação nos mamíferos, e é referido como um aminoácido excitador (AAE). Os receptores que respondem ao glutamato são chamados receptores de aminoácido excitador (receptores de AAE). Ver Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges e Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen, e Honore, Trans. Pharm. Sei., 11, 25 (1990). Os aminoácidos excitadores são de grande importância fisiológica, desempenhando um papel numa variedade de processos fisiológicos, tais como potenciação a longo prazo (aprendizagem e memória), o desenvolvimento da plasticidade sináptica, controlo motor, respiração, regulação cardiovascular, e percepção sensorial.
Os receptores de aminoácidos excitadores são classificados em dois tipos gerais. Receptores que estão directamente acoplados à abertura de canais de catiões na membrana da célula dos neurónios são designados "ionotrópicos". Este tipo de receptor tem sido subdividido em pelo menos três subtipos, os quais são definidos pelas acções despolarizantes dos agonistas selectivos A-metil-D-aspartato (NMDA), Ácido a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazolo-4-propiónico -2- Aíh^rt' C--Λ-1 (AMPA) e ácido caínico (AC). O segundo tipo geral dc rcccptor é a protcína-G ou segundo mensageiro-ligado ao receptor "metabotrópico" do aminoácido excitador. Este segundo tipo está acoplado aos múltiplos sistemas de segundo mensageiro que levam ao aumento da hidrólise da fosfoionositide, activação da fosfolipase D ou C, aumento ou diminuição na formação de c-AMP, e alterações na função do canal iónico. Schoepp e Conn, Trends in Pharmacol. Sei., 14, 13 (1993). Ambos os tipos de receptores parecem não apenas mediar a transmissão sináptica- normal ao longo das vias de excitação, mas também participar na modificação das ligações sinápticas durante o desenvolvimento e através da vida. Schoepp, Bockaert, e Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sei., 11, 508 (1990); McDonald e Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990). A estimulação excessiva ou inapropriada dos receptores de aminoácidos excitadores leva a danos na célula neuronal ou perda através de um mecanismo conhecido como excitotoxicidade. Foi sugerido que este processo medeia a degeneração neuronal numa variedade de condições. As consequências médicas de tal degeneração neuronal tomam a cessação destes processos neurológicos degenerativos um objectivo terapêutico importante.
Os receptores metabotrópicos de glutamato são uma família altamente heterogénea de receptores de glutamato que estão ligados a múltiplas vias de segundo-mensageiro. Estes receptores funcionam modulando a libertação pré-sináptica de glutamato, e a sensibilidade postsináptica da célula neuronal à excitação por glutamato. Compostos que modulam a função destes receptores, em particular agonistas e antagonistas de glutamato, são úteis para o tratamento de condições neurodegenerativas agudas e crónicas; e como agentes antipsicóticos, anticonvulsantes, analgésicos, ansiolíticos, antidepressivos, e anti-eméticos. O pedido de Publicação de Patente Internacional N° WO96/05175 -3-revela o composto ácido 2-aminobicilo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico c seus sais e ésteres como agonistas dos receptores metabotrópicos de glutamato. O presente invento fornece um composto de fórmula
(a) R1 representa fluoro, XOR3, XNR4R5, SO3H, tetrazol-5-ilo, CN 6 2 ou PO3R 2 e R representa hidrogénio; ou (b) R1 e R2 cada representa fluoro; ou (c) R* e R2 juntos representam =0, =NOR7 ou =CR8R9; ou (d) um de R1 e R2 representa amino e o outro representa carboxilo; ou (e) R1 representa N3, (CH2)mCOOR3a, (CH2)mP03R6a2, NHCONHR3b ou NHS02R3c e R2 representa hidrogénio, ou (f) R1 e R2 juntos representam =CHCOOR3b, =CHP03R6a2 ou =CHCN; e R3 representa um átomo de hidrogénio; um grupo (1-6C) alquilo; um grupo (3-6C) alquenilo; um grupo (3-6C) alquinilo; um grupo aromático -4-opcionalmente substituído; um grupo heteroaromático opcionalmente substituído; um grupo carboxílico não aromático; um grupo heterocíclico não aromático; um grupo carboxílico monocíclico não aromático fundido com um ou dois grupos monocíclicos aromáticos ou heteroaromáticos; um grupo heterocíclico monocíclico não aromático fundido com um ou dois grupos monocíclicos aromáticos ou heteroaromáticos; ou um grupo (1-6C) alquilo, (3-6C) alquenilo ou (3-6C) alquinilo o qual é substituído por um, dois ou três grupos seleccionados independentemente a partir de um grupo aromático opcionalmente substituído, um grupo heteroaromático opcionalmente substituído, um grupo carboxílico não aromático, um grupo heterocíclico não aromático, um grupo carboxílico monocíclico não aromático fundido com um ou dois grupos monocíclicos aromáticos ou heteroaromáticos e um grupo heterocíclico monocíclico não aromático fundido com um ou dois grupos monocíclicos aromáticos ou heteroaromáticos; R3a, R3b e R3c são como definidos para R3; X representa uma ligação, CH2 ou CO; m representa um inteiro desde 1 a 3; R4 representa COR10 ou é como definido para R3; R5, R7, R8, R9 e R10 são como definidos para R3; R6 representa hidrogénio ou um grupo (1-6C) alquilo; e R6a é definido para R6; ou um éster ou amida daquele não tóxico metabolicamente lábil; ou um sal daquele farmaceuticamente aceitável. -5-
At h*.rfr C—J
Os compostos de fórmula I são moduladores da função do receptor metabotrópico de glutamato, em particular agonistas ou antagonistas de glutamato nos receptores metabotrópicos do glutamato.
Por isso, de acordo com outro aspecto, o presente invento fornece um método de modulação da função do receptor metabotrópico de glutamato num mamífero incluindo um humano, o qual compreende a administração de uma quantidade efectiva de um composto de fórmula I, ou um éster ou amida daquele não tóxico metabolicamente estável, ou um sal farmaceuticamente aceitável daquele.
De acordo com ainda outro aspecto, o presente invento fornece o uso de um composto de fórmula I como definido acima para a manufactura de um medicamento para uso na modulação da função do receptor metabotrópico de glutamato metabotrópico.
Será apreciado que os compostos de fórmula I contêm pelo menos quatro átomos de carbono assimétricos; estando três no anel ciclopropano e estando um ou dois no anel ciclopentano. Será também apreciado que compostos de fórmula I nos quais R1 e R2 juntamente representam =NOR7 podem estar na forma sin ou anti, e que compostos de fórmula I nos quais R1 e R2 juntamente representam =CR8R9, =CHCOOR3b, =CHP03R26a ou =CHCN podem estar na forma (E) ou (Z). O presente invento inclui todas as formas esterisoméricas dos compostos de fórmula I, incluindo cada um dos enantiómeros individuais daqueles. O presente invento também inclui todas as formas físicas dos compostos de fórmula I, incluindo solvatos cristalinos. -6- (fy*- Y^ -""jn í
De preferência os compostos de fórmula I têm a configuração Ia ou Ib mostrada abaixo. -6- (fy*- Y^ -""jn í
Salvo indicação em contrário, o termo "alquilo" como usado aqui significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada. Exemplos de valores para um grupo (1-6C) alquilo incluem (l-4C)alquilo tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo. O termo (3-6C) alquenilo inclui (3-4C) alquenilo tal como alilo. O termo (3-6C) alquinilo inclui (3-4C) alquinilo tal como propinilo. O termo grupo heteroaromático inclui um anel aromático de 5-6 lados contendo desde um a quatro heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto, e um grupo bicíclico consistindo de um anel de 5-6 lados contendo desde um a quatro heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto, fundidos com um anel benzónico ou um anel de 5-6 lados contendo desde um a quatro heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto. Exemplos de grupos heteroaromáticos são furilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirimidilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e indolilo. -7- Α& CL— O termo grupo aromático inclui fenilo e um anel policíclico aromático carboxílico tal como 1-naftilo ou 2-naftilo. O termo "opcionalmente substituído", como usado no termo "grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído", aqui significa que um, dois ou mais substituintes podem estar presentes, os ditos substituintes sendo seleccionados de átomos e grupos que, quando presentes no composto de fórmula I, não evitam que o composto de fórmula I funcione como modulador da função do receptor metabotrópico de glutamamto.
Exemplos de átomos e grupos que podem estar presentes num grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído são amino, hidroxilo, nitro, halogénio, (1-6C) alquilo, (1-6C) alcoxi, (1-6C) alquiltio, carboxilo, (1-6C) alcoxicarbonilo, carbamoilo, (1-6C) alcanoíloamino, (1-6C) alquilsulfonilo, (1-6C) alquilsulfonilamino, (1-6C) alcanoílo, fenilo, fenoxilo, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfonilamino, toluenossulfonilamino, e (1-6C) fluoroalquilo. Exemplos de valores particulares são amino, hidroxilo, nitro, fluoro, cloro, bromo, iodo, metilo, metoxilo, metiltio, carboxilo, acetilamino, metanossulfonilo, metanossulfonilamino, acetilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, fenilsulfonilo, e trifluorometilo.
Exemplos de valores para um grupo aromático opcionalmente substituído são 1-naftilo, 2-naftilo, fenilo, 2-bifenilo, 3-bifenilo, 4-bifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, pentafluorofenilo, 2-cloro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3- -8- An dimctoxifcnilo, 2,5-dimctoxifcnilo, 3,4-dimetoxifcnilo, 3,5-dimctoxifcnilo, 2-trifluorometilfenilo, 3- trifluorometilfenilo, 4- trifluorometilfenilo, 2-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometil-4-fluorofenilo, 3-trifluorometil-5-fluorofeni-lo, 2-fluor-5-trifluorometilfenilo, 2-fenoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 3-carboxifenilo, e 4-carboxifenilo. O termo "grupo carboxílico não aromático" inclui um grupo monocíclico, por exemplo um grupo (3-10C) cicloalquilo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclononilo ou ciclododecilo, e um grupo policíclico fundido tal como um 1-adamantilo ou 2-adamantilo, 1-decalilo, 2-decalilo, 4a-decalilo, biciclo[3,3,0]oct-l-ilo, -2-ilo ou -3-ilo, bicilo[4,3,0]non-l-ilo, -2-ilo, -3-ilo ou -7-ilo, bicilo[5,3,0]dec-l-ilo, -2-ilo, -3-ilo, -4-ilo, -8-ilo ou -9-ilo e bicilo[3.3.1]non-l-ilo, -2-ilo, -3-ilo ou -9-ilo. O termo "grupo heterocíclico não aromático" inclui um anel de 4 a 7 lados contendo um dois heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto, por exemplo azetidin-l-ilo ou -2-ilo, pirrolidin-l-ilo, -2-ilo ou -3-ilo, piperidin-l-ilo, -2-ilo, -3-ilo ou -4-ilo, hexa-hidroazepin-l-ilo, -2-ilo, -3-ilo ou -4-ilo, oxetan-2-ilo ou -3-ilo, tetra-hidrofuran-2-ilo ou -3-ilo, tetra-hidropiran-2-ilo, -3-ilo ou -4-ilo, hexa-hidrooxepin-2-ilo, -3-ilo ou -4-ilo, tietan-2-ilo ou -3-ilo, tetra-hidrotiofen-2-ilo ou -3-ilo, tetra-hidrotiopiran-2-ilo, -3-ilo ou -4-ilo, hexa-hidrotiepin-2-ilo, -3-ilo ou -4-ilo, piperazin-l-ilo ou -2-ilo, morfolin-l-ilo, -2-ilo ou -3-ilo, tiomorfolin-l-ilo, -2-ilo ou -3-ilo, tetra-hidropirimidin-l-ilo, -2-ilo, -4-ilo ou -5-ilo, imidazolin-l-ilo, -2-ilo ou -4-ilo, imidazoldin-l-ilo, -2-ilo ou -4-ilo, oxazolin-2-ilo, -3-ilo, -4-ilo ou -5-ilo, oxazolidin-2-ilo, -3-ilo, -4-ilo ou -5-ilo, tiazolin-2-ilo, -3-ilo, -4-ilo ou -5-ilo, ou tiazolidin-2-ilo, -3-ilo, -4-ilo ou -5-ilo. O termo um grupo carboxílico monocíclico não aromático fundido com um ou dois grupos monocíclicos aromáticos ou heteroaromáticos" inclui um -9-grupo (3-10C) cicloalquilo fundido com um anel benzénico ou um anel aromático de 5-6 lados contendo desde um a quatro heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto, tal como indanilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaft-l-ilo ou -2-ilo, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolin-5-ilo, -6-ilo, -7-ilo ou -8-ilo, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-4-ilo, -5-ilo, -6-ilo ou -7-ilo, dibenzo[2,3,6,7]ciclo-heptan-l-ilo ou -4-ilo, dibenzo[2,3,6,7]ciclo-hept-4-en-l-ilo ou -4-ilo, ou 9-fluoroenilo. O termo " um grupo heterocíclico monocíclico não aromático fundido com um ou dois grupos monocíclicos aromáticos ou heteroaromáticos" inclui um anel de 4 a 7 lados contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto, fundido com um anel benzénico ou um anel de 5-6 lados aromático contendo desde um a quatro heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto, tal como 2,3-di-hidrobenzopiran-2-ilo, -3-ilo ou -4-ilo, xanten-9-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-ilo, -2-ilo, -3-ilo ou -4-ilo, 9,10-di-hidroacridin-9-ilo ou -10-ilo, 2,3-di-hidrobenzotiopiran-2-ilo, -3-ilo ou -4-ilo, ou dibenzotiopiran-4-ilo.
Exemplos de valores para R3 quando representa um grupo (1-6C) alquilo são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo.
Um exemplo de um valor para R3 quando representa um grupo (3-6C) alquenilo é alilo.
Um exemplo de um valor para R3 quando representa um grupo (3-6C) alquinilo é propinilo.
Quando R3 representa um grupo aromático opcionalmente substituído, representa de preferência um grupo 2-naftilo ou um grupo fenilo o qual é não substituído ou substituído por um dois substituintes seleccionados independentemente de halogénio, (1-4C) alquilo e (1-4C) alcoxi. 40
(
Exemplos de valores para R3 quando ele representa um grupo aromático opcionalmente substituído são 2-naftilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, pentafluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluoro-metilfenilo.
Exemplos de valores para R3 quando ele representa um grupo (1-6C) alquilo substituído, (2-6C) alquenilo ou (2-6C) alquinilo são grupos fenilo, (1-4C) alquilo e difenilo (1-4C) alquilo os quais são não substituídos ou substituídos no fenilo por um ou dois halogénios, (1-4C) alquilo e (1-4C) alcoxi, por exemplo benzilo, 2-feniletilo, 2-fenilpropilo, e 2-tiofenilmetilo. Outros exemplos são grupos (3-6C) cicloalquilo (1-4C) alquilo, tal como ciclopropilmetilo.
Um exemplo de um valor para R3 quando representa um grupo heteroaromático opcionalmente substituído é 2-pirimidilo.
Exemplos de valores particulares para R3a são hidrogénio e (1-6C) alquilo, tais como metilo ou etilo. Λ1.
Exemplos de valores particulares para R são hidrogénio e (1-6C) alquilo, tais como metilo ou etilo.
Exemplos de valores particulares para R3c são (1-6C) alquilo, tal como metilo.
Exemplos de valores mais particulares para R4 são hidrogénio, (1- 41 » ........ ( 6C) alcanoílo tais como acetilo, bcnzoilo, (1-6C) alquilo tal como metilo c (3-6C) cicloalquilo (1-4C) alquilo tal como ciclopropilmetilo.
Exemplos de valores mais particulares para R5 são hidrogénio, (1-6C) alquilo tal como metilo e (3-6C) cicloalquilo (1-4C) alquilo, tal como ciclopropilmetilo.
Exemplos de valores particulares para R6 são hidrogénio, metilo e etilo.
Exemplos de valores particulares para Rôa são hidrogénio, metilo e etilo.
Exemplos de valores particulares para R7, R8, R9 e R10 são hidrogénio, (1-6C) alquilo, tal como metilo e aromático opcionalmente substituído tal como fenilo.
Um grupo particular de compostos de acordo com o invento são aqueles nos quais (a) R1 representa fluoro, XOR3, XNR4R5, S03H, tetrazol-5-ilo, CN ou P03R2 e R representa hidrogénio; ou (b) R1 e R2 cada representa fluoro; ou (c) R1 e R2 juntos representam =0, =NOR7 ou =CR8R9; ou 1 2 (d) um de R e R representa amino e o outro representa carboxilo. 42
At
Valores particulares para R1 e R2 são: (a) R1 representa fluoro; XOR3; XNR4R5; S03H; tetrazol-5-ilo; CN ou P03H2; X representa uma ligação, CO ou CH2; R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo (1-6C) alquilo; um grupo fenilo o qual é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes seleccionados independentemente de halogénio, (1-4C) alquilo e (1-4C) alcoxi; um grupo fenilo (1-4C) alquilo ou difenilo (1-4C) alquilo o qual é não substituído ou substituído no fenilo por um ou dois substituintes seleccionados de halogénio, (1-4C) alquilo e (1-4C) alcoxi; R4 representa hidrogénio, (1-6C) alcanoílo, benzoílo, (3-6C) cicloalquilo (1-4C) alquilo ou (1-6C) alquilo; e R5 representa hidrogénio, (3-6C) cicloalquilo (1-4C) alquilo ou (1-6C) alquilo; e R2 representa hidrogénio, ou (b) R1 e R2 cada representa fluoro; ou (c) R1 e R2 juntamente representam =0, =NOH, ou =CR8R9 nos quais cada um de R8 e R9 independentemente representam um átomo de hidrogénio, um grupo (1-6C) alquilo ou um grupo fenilo o qual é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes seleccionados de halogénio, (1-4C) alquilo e (1-4C) alcoxi, ou (d) um de R1 e R2 representam amino e o outro representa carboxilo; ou (e) R1 representa N3, CH2COOR3a, CH2P03R26a, NHCONHR3b ou NHS02R3c; R3a representa hidrogénio ou (1-6C) alquilo, R3b representa (1-6C) alquilo, R3c representa (1-6C) alquilo; R2 representa hidrogénio; e cada um de R6a independentemente representa hidrogénio ou (1-6C) alquilo; ou 43- h*.rfa &— (f) R1 c R2 juntamcntc representam —CHCOOH, =CHP03H2, =CHP03(C2H5)2 ou =CHCN.
Dentro deste grupo, valores particulares para R1 e R2 são: (a) R1 representa fluoro; XOR3; XNR4R5; S03H; tetrazol-5-ilo; CN ou P03H2; X representa uma ligação, CH2 ou CO; R3 representa um átomo de hidrogénio; um grupo (1-6C) alquilo; um grupo fenilo o qual é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes seleccionados independentemente de halogénio, (1-4C) alquilo e (1-4C) alcoxi; um grupo fenilo (1-4C) alquilo ou difenilo (1-4C) alquilo o qual é não substituído ou substituído no fenilo por um ou dois substituintes seleccionados de halogénio, (1-4C) alquilo e (1-4C) alcoxi; R4 representa hidrogénio, (1-6C) alcanoílo ou (1-6C) alquilo, e R5 representa hidrogénio ou (1-6C) alquilo; e R2 representa hidrogénio, ou b) R1 e R2 cada representa fluoro; ou (c) R1 e R2 juntamente representam =0, =NOH, ou =CR8R9 nos quais cada um de R8 e R9 independentemente representam um átomo de hidrogénio, um grupo (1-6C) alquilo ou um grupo fenilo o qual é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes seleccionados independentemente de halogénio, (1-4C) alquilo e (1-4C) alcoxi; ou (d) um de R e R representam amino e o outro representa carboxilo.
De preferência R1 representa fluoro, hidroxilo, P03H2, metoxilo, amino, azido, acetilamino, benzoílamino, metanossulfonilamino, metilamino-carbonilamino, Ν,Ν-diciclopropilmetilo, carboxilo, ciano ou carboxamido e R2 representa hidrogénio, ou R1 e R2 junlamexite representam =0, =NOII, =chco2h, =CH2, =CHP03(C2H5)2, =CHP03H2 ou =CHCN.
Exemplos de compostos de fórmula I incluem: ácido 2-amino-4-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4,4-difluorobiciclo- [3.1.0] hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4-carboxibiciclo[3.1.0]hexano- 2.6- dicarboxílico; ácido 2,4-diaminobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4-aminometilbiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4-acetilaminometilbiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4-oxo-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4-hidroximinobiciclo- [3.1.0] hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4-fosfonobiciclo[3.1.O]hexano- 2.6- dicarboxílico; ácido 2-amino-4-metoxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxí-lico; ácido 2-amino-4-azidobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4-benzoílaminobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4-metanossulfonilaminobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4-metilaminocarbonil-aminobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4-(N,N-diciclopropilmetil)aminobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4-carboximetilenobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4-metilenobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4-dietilfosfono-metilenobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4-fosfonometi-lenobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4-cianometilenobici-clo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 2-amino-4-cianobiciclo[3.1.0]hexano- 2.6- dicarboxílico e ácido 2-amino-4-carboxamidobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-di-carboxílico.
Compostos particularmente preferidos de fórmula I são ácido (15*, 25*, 5R*, 65*)-2-amino-4- oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; (15*, 25*, 45 C.- 5 R *, 6R *)-2-amino-4-[mzri)-hidroximinobiciclo[3. 1.0]hexano-2,6-diearboxílico; (15*, 25* 5 R*, 6R *)-2-amino-4-[.ri/i]-hidroximinobiciclo[3.1,0]hexano-2,6- dicarboxílico; (15*, 2R*, 45*, 55*, 65*)-2-amino-4-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; (15*, 25*, 5R*, 65*)-2-amino-4-Z-carboximetilenobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico e (15*, 25*, 5R*, 65*)-2-amino-4-metilenobi-ciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico. Descobriu-se que estes compostos possuem potência especialmente alta como moduladores do receptor metabotrópico de glutamato. O presente invento inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I. Estes sais podem existir em conjunção com a porção acídica ou básica da molécula e podem existir como sais de adição ácida, sais de amónio primário, secundário, terciário ou quaternário, sais de metal alcalino ou alcalino-terroso.
Geralmente, os sais de adição ácida são preparados por reacção de um ácido com um composto de fórmula I. Os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos são geralmente preparados por reacção da forma hidróxido do sal metálico desejado com um composto de fórmula I. Ácidos correntemente empregues para formar tais sais incluem sais inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, iódico, sulfurico e fosfórico, bem como ácidos orgânicos tais como para-toluenossulfónico, metanossulfónico, oxálico, para-bromofenilsulfónico, carbónico, succínico, cítrico, benzóico e acético, e ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem assim sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, amónio, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, meta-fosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, 46
At Iq+υ'ο CL~^{^ malonato, succinato, suberato, sebacato, fiimarato, hipurato, butino-l,4-dioaio, hexano-l,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hi-droxibenzoato, metoxibenzoato, fitalato, sulfonato, xilenossulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, a-hidroxibutirato, glicolato, malea-to, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naflaleno-1-sulfonato, naftale-no-2-sulfonato, mandelato, magnésio, tetrametilamónio, potássio, trimetilamónio, sódio, metilamónio, cálcio, e sais semelhantes. Ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis metabolicamente lábeis dos compostos de fórmula I são derivados éster ou amida de compostos de fórmula I que são hidrolisados in vivo para produzir os ditos compostos de fórmula I e um álcool ou amina farmaceuticamente aceitável. Exemplos de ésteres metabolicamente lábeis incluem ésteres formados com (1-6C) alcanóis nos quais a parte alcanol pode ser opcionalmente substituída por um grupo (1-8C) alcoxi, por exemplo metanol, etanol, propanol e metoxietanol. Exemplo de amidas metabolicamente lábeis incluem amidas formadas com aminas tais como metilamina.
De acordo com outro aspecto, o presente invento fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula I o qual compreende (a) hidrolisar um composto de fórmula
CN
II 11 47 (jrt. K ^ í ( no qual R11 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo c R12 representa um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo esterificado, ou um sal daquele; (b) hidrolisar um composto de fórmula
III no qual R13 representa um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo esterificado, e R14 e R15 cada representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo (2-6C) alcanoílo, um grupo (1-4C) alquilo, um grupo (3-4C) alquenilo ou um grupo fenilo (1-4C) alquilo no qual o fenilo é não substituído ou susbstituído por halogénio, (1-4C) alquilo ou (1-4C) alcoxi, ou um sal daquele; ou (c) desproteger um composto de fórmula
17
IV no qual R18 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de azoto e cada um de R16 eR17 independentemente representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de carboxilo, ou um sal daquele; após o que, se necessário e/ou desejado (i) resolver o composto de fórmula I; (ii) converter o composto de fórmula I num éster ou amida daquele não tóxico metabolicamente lábil; e/ou; (iii) converter o composto de fórmula I ou um éster ou amida daquele não tóxico metabolicamente lábil num sal farmaceuticamente aceitável daquele. A protecção dos grupos amina e ácido carboxílico está geralmente descrito em McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973, e Greene e Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2a Ed., John Wiley & Sons, NY, 1991. Exemplos de grupos protectores do carboxilo incluem grupos alquilo tais como metilo, etilo, í-butilo e í-amilo; grupos aralquilo tais como benzilo, 4-nitrobenzilo, 4-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetil-benzilo, benzidrilo e tritilo; grupos sililo tais como trimetilsililo e í-butildimetilsililo; e grupos alilo tais como alilo e l-(trimetilsililmetil)prop-l-en-3-ilo. Exemplos de grupos protectores de amina incluem grupos acilo, tais como grupos de fórmula R*CO nos quais R* representa (1-6C) alquilo, (3-10C) cicloalquilo, fenil-(l-ôC) alquilo, fenilo, (1-6C) alcoxi, tais como t-butoxi, fenil-(l-óC) alcoxi, ou um (3-10C) cicloalcoxi, em que o grupo fenilo pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados de amino, hidroxilo, nitro, halogénio, (1-6C) alquilo, (1-6C) alcoxi, carboxilo, (1-6C) alcoxicarbonilo, carbamoílo, (1-6C) alcanoílamino, (1-6C) aluilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, toluenossulfonil-amino, e (1-6C) fluoroalquilo. 19-
Valores preferidos para R11 são hidrogénio, grupos (2-6C) alcanoílo, tais como acetilo e t-butoxicarbonilo.
Valores preferidos para R12 e R13 quando eles representam grupos carboxilo esterificados são grupos (1-6C) alcoxicarbonilo tais como etoxicar-bonilo.
Valores preferidos para R14 e R15 são independentemente hidrogénio ou benzilo.
Valores preferidos para R16 e R17 são metilo e etilo. f o
Um valor preferido para R é t-butoxicarbonilo.
Os compostos de fórmula II são convenientemente hidrolisados na presença de um ácido, tal como ácido clorídrico ou sulfurico, ou uma base, tal como um hidróxido de um metal alcalino, por exemplo hidróxido de sódio. A hidrólise é convenientemente levada a cabo num solvente aquoso tal como água e a uma temperatura no intervalo de 50 a 200 °C.
Os compostos de fórmula III são convenientemente hidrolisados na presença de uma base, por exemplo um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de lítio, sódio ou potássio, ou um hidróxido de um metal alcalino-terroso tal como hidróxido de bário. Meios de reacção apropriados incluem água. A temperatura está convenientemente no intervalo de 50 a 150 °C.
Os compostos de fórmula IV podem ser desprotegidos por um método convencional. Assim, um grupo alquilo protector de carboxilo pode ser removido por hidrólise. A hidrólise pode ser convenientemente levada a cabo por aquecimento do composto de fórmula IV na presença quer de uma base, por 20 Açth*.yb exemplo um hidróxido de um metal alcalino tal como hidróxido de lítio, sódio ou potássio, ou um hidróxido de um metal alcalino, tal como hidróxido de bário, ou um ácido tal como ácido clorídrico. A hidrólise é convenientemente levada a cabo a uma temperatura no intervalo de 10 a 300 °C. Um grupo aralquilo protector de carboxilo pode ser convenientemente removido por hidrogenação. A hidrogenação pode convenientemente ser efectivada por reacção do composto de fórmula IV com hidrogénio na presença de um catalisador metálico do Grupo Vin, por exemplo um catalisador de paládio, tal como paládio em carvão. Solventes apropriados para a reacção incluem álcoois tal como etanol. A reacção é convenientemente levada a cabo a uma temperatura no intervalo de 0 a 100 °C. Um grupo acilo, protector de amina é também convenientemente removido por hidrólise, por exemplo como descrito para a remoção de um grupo alquilo protector de um carboxilo. Um grupo t-butoxicarbonilo é convenientemente removido usando cloreto de hidrogénio anidro num solvente tal como acetato de etilo.
Os compostos de fórmula II podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula V
Com um cianeto de metal alcalino, tal como cianeto de lítio, sódio ou potássio, um halogeneto de amónio, tal como cloreto de amónio. Verificou-se que era vantajoso levar a cabo a reacção na presença de ultra-sons. Assim, o halogeneto de amónio e o cianeto de metal alcalino são vantajosamente misturados com alumina de qualidade cromatográfico na presença de um diluente apropriado tal como acetonitrilo. A mistura é então irradiada com ultra-sons, após o que o composto de fórmula V é adicionado, e a mistura é novamente irradiada. A mistura resultante de amino-nitrilos diastereoisoméricos pode então reagir com um agente acilante, tal como cloreto de acetilo na presença de uma base apropriada, por exemplo uma amina tal como di-isopropiletilamina e na presença de um solvente apropriado tal como diclorometano para produzir uma mistura de acilaminonitrilos diastereoméricos. O diastereoisómero desejado pode convenientemente ser separado a partir desta mistura, por exemplo por croma-tografia.
Os compostos de fórmula III podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula V com um cianeto de metal alcalino, tal como cianeto de lítio, sódio ou potássio, e carbonato de amónio num álcool aquoso, tal como etanol aquoso. Convenientemente a reacção é levada a cabo a uma temperatura no intervalo de 35 a 150 °C. Se desejado, os compostos de fórmula III podem então ser alquilados ou acetilados por exemplo usando um composto apropriado de fórmula R14C1 ou Br e/ou R,5C1 ou Br.
Altemativamente, os compostos de fórmula III podem ser preparados a partir de um composto de fórmula
por processos análogos aos métodos bem conhecidos da técnica. 22
Assim, por exemplo, um composto de fórmula III no qual R1 representa α-hidroxilo e R2 representa hidrogénio pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula VI com um agente redutor, tal como boro-hidreto de sódio.
Compostos de fórmula II, III ou IV nos quais R1 representa OR3 sem ser hidroxilo e R representa hidrogénio pode ser preparado por reacção do composto correspondente de fórmula II, III ou IV no qual R1 representa hidroxilo com um composto de fórmula R3Z’ no qual Z1 representa um grupo ou átomo de saída, tal como um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo p-toluenossulfoniloxilo, na presença de uma base, tal como hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio. A reacção é convenientemente levada a cabo a uma temperatura no intervalo de 0 a 100 °C. Solventes apropriados incluem amidas tais como dimetilformamida, sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido e éteres tais como tetra-hidrofurano. Altemativamente, o composto pode ser preparado utilizando a química de Mitsunobu, como descrito em Buli. Chem. Soc. Japan, 40, 2380,1967.
Compostos de fórmula II, III ou IV nos quais R1 e R2 ambos representam fluoro podem ser preparados por reacção do composto correspondente de fórmula II, III ou IV nos quais R e R juntos representam =0 respectivamente com um agente de fluoração tal como trifluoreto de dietilaminoenxofre ou trifluoreto de dimetilaminoenxoffe, de acordo com o método descrito em J. Org. Chem., 50, 1599, 1985 e Tet. Lett., 34(31), 4917, 1993. A reacção é convenientemente levada a cabo num solvente tal como diclorometano ou tetra-hidrofurano a uma temperatura no intervalo de 0 a 50 °C. Agentes de fluoração alternativos são fluoreto de hidrogénio em ácido trifluoroacético e CF2Br2 com pó de zinco (J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1, 3, 335, 23· rh ci 1993). Alleriialivamente, os compostos dc fórmula II, III ou IV nos quais R1 c R2 juntos representam =0 podem ser convertidos num ditiolano por reacção com H2SCH2CH2SH, seguido por reacção com um complexo BF3-ácido acético (J. Org. Chem., 51, 3508, 1986).
Compostos de fórmula II, III ou IV nos quais R1 e R2 juntos representam =NOR6 podem ser preparados por reacção do composto correspondente de fórmula II, III ou IV com uma hidroxilamina de fórmula H2NOR6, ou um sal de adição ácida daquele, tal como cloreto, na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio, acetato de sódio ou trietilamina. A reacção é convenientemente levada a cabo a uma temperatura no intervalo de 0 a 50 °C na presença de um solvente polar, tal como etanol, etanol aquoso ou dimetil-sulfóxido.
Compostos de fórmula II, III ou IV nos quais R1 representa amina e R2 representa hidrogénio podem ser preparados por redução do composto correspondente de fórmula II, III ou IV no qual R1 e R2 juntos representam =NOH. Agentes redutores apropriados incluem hidrogénio na presença de um catalisador de metal nobre, tal como paládio em carvão ou Raney níquel, hidreto de alumínio e lítio, borano ou zinco com ácido acético. Altemativamente, eles podem ser preparados por redução de um composto de fórmula II, III ou IV no qual R1 representa azido e R2 representa hidrogénio. A redução é convenientemente levada a cabo usando trifenilfosfina na presença de tetra-hidrofurano aquoso a uma temperatura no intervalo de 0 a 100 °C.
Composto de fórmula II, III ou IV nos quais R1 representa NH2 podem ser alquilados ou acetilados para produzir um composto correspondente de fórmula II, III ou IV nos quais R1 representa NR4R5, por exemplo por alquilação usando um composto de fórmula R4Z2 ou R5Z3 nos quais Z2 e Z3 representam 24 átomos ou grupos de saída tais como átomo de cloro ou um grupo p-toluenossulfoniloxilo, por alquilação redutora usando um aldeído ou cetona e um agente redutor tal como cianoboro-hidreto de sódio, ou por acetilação usando um halogeneto de acilo ou anidrido.
Compostos de fórmula II, III ou IV nos quais R1 representa NHCONHR3b podem ser preparados por reacção do composto correspondente de fórmulá II, III ou IV no qual R1 representa amino com um isocianato de fórmula R36-N=C=0. Solventes convenientes incluem diclorometano.
Compostos de fórmula II, III ou IV nos quais R1 representa NHSOjR30 podem ser preparados por reacção do composto correspondente de fórmula II, III ou IV nos quais R1 representa amino com um halogeneto de sulfonilo de fórmula R3cS02Z4 no qual Z4 é, por exemplo, cloro ou bromo. A reacção é convenientemente levada a cabo na presença de uma base, tal como trietilamina e num solvente tal como diclorometano. Compostos de fórmula II, III ou IV nos quais R1 representa fluoro e R2 representa hidrogénio podem ser preparados por reacção do composto correspondente de fórmula II, III ou IV no qual R1 representa hidroxilo e R2 representa hidrogénio com trifluoreto de dietilaminoenxofre ou trifluoreto de dimetilaminoenxofre de acordo com o método descrito em Tet. Assym., 4(2), 161, 1994. A reacção é convenientemente levada a cabo a uma temperatura no intervalo de 20 a 50 °C, na presença de um solvente tal como cloreto de metileno, tolueno ou tetra-hidrofurano. Altemativamente, pode fazer-se reagir o álcool com fluoreto de césio e fluoreto de tetrabutilamónio na presença de uma base tal como trietilamina, de acordo com o método descrito em Syn., 3, 273, 1994. Outro agente de fluoração conveniente é fluoreto de poli(4-vinil-piridínio)poli-hidrogénio (Syn. Lett., 5, 267,1990). 25 Iqa. d-**-**
Compostos de fórmula II, III ou IV nos quais R1 representa CN ou azido podem ser preparados por reacção do composto correspondente de fórmula II, III ou IV no qual R1 representa hidroxilo com um halogeneto de hidrocarbonilosulfonilo tal como cloreto de p-toluenossulfonilo ou cloreto de metanossulfonilo, por exemplo em piridina como solvente de reacção, seguido por um sal de cianeto tal como cianeto de potássio, ou um sal de azida, tal como azida de sódio, por exemplo em dimetilsulfóxido como solvente de reacção.
Compostos de fórmula II, III ou IV nos quais R1 representa carboxilo podem ser preparados por hidrólise do nitrilo correspondente. O composto carboxilo resultante pode então, se desejado, ser esterificado ou convertido numa amida de fórmula CONR4R5 por métodos convencionais.
Compostos de fórmula II, III ou IV nos quais R1 representa CH2NR4R5 podem ser preparados por redução do nitrilo correspondente, por exemplo por hidrogenação na presença de paládio em carvão ou Raney níquel, seguido se necessário por alquilação, alquilação redutiva ou acetilação como descrito acima.
Compostos de fórmula III ou IV nos quais R1 representa um grupo tetrazolilo podem ser preparados por reacção de um composto correspondente de fórmula III ou IV no qual R1 representa CN com uma azida tal como triazida de tetrabutilo.
Os compostos de fórmula VI podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula 26
cl
com um agente oxidante, por exemplo reagente de Jones (Cr03, H2SO4).
Os compostos de fórmula VII podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula
VIII com um cianeto de metal alcalino, tal como cianeto de potássio, e carbonato de amónio, seguido se desejado por alquilação ou acetilação usando um composto de fórmula R14Br ou R15Br.
Compostos de fórmula II, III ou IV nos quais R1 e R2 juntos representam =CR8R9 podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula II, III ou IV nos quais R1 e R2 juntos representam =0 por uma reacção de Wittig, por exemplo por reacção com um composto de fórmula Ph3P=CR8R9 o qual pode ser formado por reacção de trifenilfosfina com um halogeneto de alquilo.
Compostos de fórmula Π, III ou IV nos quais R1 e R2 juntos 27 ΐφί. -μ. (t-i representam =CHCOOR3b, =CHP03R.26a ou —CHCN podem ser preparados a partir do composto correspondente de fórmula II, III ou IV no qual R1 e R juntos
representam =0 por uma reacção de Wadsworth-Emmons, por exemplo por reacção com um sal de metal alcalino de um éster dialquilfosfonatoacetato, tal como o sal de sódio do benzildietilfosfonatoacetato, um tetralquilmetilenodifos-fonato, tal como tetralquilmetilenodifosfonato ou de um dialquilcianometil-fosfonato tal como o sal de sódio do dietilcianometilfosfonoacetato. A reacção é convenientemente levada a cabo num solvente anidro tal como tolueno anidro. Um grupo alquilo representado por R6a pode ser removido por hidrólise, por exemplo usando um ácido tal ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico.
Compostos de fórmula II, III ou IV nos quais R1 e R2 juntos representam (CH2)mP03R26a podem ser preparados a partir do composto correspondente de fórmula II, III ou IV nos quais R1 e R2 juntos representam =CHP03R6a2 por redução, por exemplo por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador metálico do Grupo VIII, tal como paládio em carvão.
Os compostos de fórmula VIII podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula H H R H*
.......H 0
IX com um tiol, tal como N-acetil-L-cisteína, uma base, tal como borato de sódio e um diarildiseleneto, tal como difenildiseleneto.
At h*.rfr
Os compostos dc fórmula IX podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula
H
com um peróxido, tal como hidroperóxido de terc-butilo.
Os compostos de fórmula V nos quais R1 representa PO3R26 e cada R6 representa (1-6C) alquilo podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula X com uma trialquilfosfito, tal como trietilfosfito, na presença de um fenol.
Compostos de fórmula III, IV ou V nos quais R1 representa S03H e * R representa hidrogénio podem ser preparados por oxidação do composto correspondente de fórmula III, IV ou V no qual R1 representa SH e R2 representa hidrogénio, por exemplo usando peróxido de hidrogénio e ácido sulfurico {Chem. Pharm. Buli. 1971, 19, 2222), ácido nítrico (J. Org. Chem., 1961, 26, 82) ou peróxido de hidrogénio e ácido acético (Helv. Chem. Acta 1968, 349, 323).
Compostos de fórmula III, IV ou V nos quais R1 representa SH podem ser preparados por desbenzilação do composto correspondente de fórmula III, IV ou V no qual R1 representa benziltio por reacção com sódio em amoníaco líquido (Angew. Chem. 1967, 6, 698; Org. Syn., 1986, 65, 215).
Compostos de fórmula V nos quais R1 representa benziltio podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula X com benzenotiol na presença de uma base, tal como trietilamina. 29
Será apreciado que os compostos de fórmula VIII correspondem aos compostos de fórmula V nos quais R1 representa hidroxilo e R2 representa hidrogénio. Outros compostos de fórmula V podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula VIII protegendo o grupo ceto e então convertendo o composto protegido resultante num composto de fórmula V por processos análogos aos métodos bem conhecidos da técnica.
Os compostos de fórmula X podem ser preparados por reacção dum composto de fórmula XI
H
XI com iodotrimetilsilano na presença de trietilamina para produzir um éter enólico silílico, e reagindo depois o éter enólico silílico com acetato de paládio. Altemativamente, eles podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula XI com carbonato de metilo alilo na presença de acetato de paládio (II). A reacção é convenientemente levada a cabo em acetonitrilo anidro.
Os compostos de fórmula XI são conhecidos e podem ser preparados por reacção de 2-ciclopenten-l-one com um acetato de dimetil sulfuranilideno protegido no grupo carboxilo. Solventes apropriados para a reacção incluem hidrocarbonetos aromáticos tal como tolueno. O produto diastereomérico desejado pode ser isolado por cromatografía.
Os compostos de fórmula IV podem ser preparados protegendo um composto de fórmula I, por exemplo por reacção com um álcool tal como etanol na presença de um agente desidratante, tal como cloreto de tionilo, para proteger -30 (fè*. Yb ( ‘•i os grupos carboxilo, c fazendo reagir o éster resultante com B0C2O para proteger o grupo amino. Compostos de fórmula IV nos quais R1 e R2 juntos representam =0 podem ser convertidos nos compostos correspondentes de fórmula IV por processos análogos aos métodos bem conhecidos da técnica.
Os compostos de fórmula I podem ser resolvidos usando métodos convencionais, por exemplo formando um sal cristalino com um ácido ou base opticamente activo. Altemativamente, os materiais de partida opticamente activos podem ser usados para preparar compostos de fórmula I numa forma opticamente pura.
Crê-se que os compostos de fórmula II, III e IV sejam novos, e são fornecidos como aspectos adicionais deste invento. A dose particular do composto administrado de acordo com este invento será com certeza determinada pelas circunstâncias particulares que rodeiam o caso, incluindo o composto administrado, a via de administração, o estado particular a ser tratado, e considerações similares. Os compostos podem ser administrados por uma variedade de vias incluindo vias orais, rectais, transdermais, subcutâneas, intravenosas, intramusculares, ou intranasais. Altemativamente, o composto pode ser administrado por infusão contínua. Uma dose diária típica conterá desde cerca de 0.01 mg/kg até cerca de 100 mg/kg do composto activo deste invento. De preferência, doses diárias serão cerca de 0.05 mg/kg até cerca de 50 mg/kg, mais preferivelmente ainda desde cerca de 0.1 mg/kg até cerca de 25 mg/kg.
Mostrou-se que uma variedade de funções fisiológicas estavam sujeitas à influência por estimulação excessiva ou desapropriada da transmissão de aminoácidos excitadores. Acredita-se que os compostos de fórmula I do presente invento tem a capacidade de tratar uma variedade de perturbações neurológicas cm mamíferos associadas com este estado, incluindo perturbações neurológicas agudas tais como défices cerebrais subsequentes á cirurgia cardíaca de "bypass" e enxerto, síncope, isquémia cerebral, trauma na espinal medula, trauma na cabeça, hipóxia perinatal, paragem cardíaca, e danos neuronais de hípoglicémia. Acredita-se que os compostos de fórmula I têm a capacidade de tratar uma variedade de perturbações neurológicas crónicas, tais como doença de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerose amiotrópica lateral, demência induzida pela SEDA, danos oculares e retinopatia, perturbações cognitivas, e Parkinson idiopática ou induzida por fármacos. O presente invento também fornece métodos para tratamento destas perturbações os quais compreendem a administração a um doente com necessidade disso duma quantidade efectiva de um composto de fórmula I ou de uma amida ou éster farmaceuticamente aceitável metabolicamente lábil daquele, ou sal farmaceuticamente aceitável daquele.
Também se acredita que os compostos de fórmula I do presente invento têm a capacidade de tratar uma variedade de outras perturbações neurológicas em mamíferos que estão associadas com disfunção de glutamato, incluindo espasmos musculares, convulsões, enxaquecas, incontinência urinária, privação de nicotina, psicose (tal como esquizofrenia), privação e tolerância a opiácios, ansiedade, emese, edema cerebral, dor crónica, e discinesia tardia. Os compostos de fórmula I são também úteis como agentes anti-depressivos e analgésicos. Assim, o presente invento também fornece métodos para tratamento destas perturbações os quais compreendem a administração a um doente em necessidade disso uma quantidade efectiva do composto de fórmula I, ou de uma amida ou éster farmaceuticamente aceitável metabolicamente lábil daquele, ou sal farmaceuticamente aceitável daquele. A capacidade dos compostos para modular a função do receptor metabotrópico de glutamato pode ser demonstrada examinando a sua capacidade para influenciar quer a produção de cAMP (mGluR 2,3,4, 6,7 ou 8) ou hidrólise -32 fyt. Ιολ,υΙγ* da fosfoinositide (mGluR 1 uu 5) em células expressando estes subtipos individuais de receptor metabotrópico de glutamato (mGluR). (D. D. Schoepp, et al.,Neuropharmacol, 1996, 35, 1661-1672 e 1997, 36, 1-11).
Os compostos do presente invento são de preferência formulados antes da administração. Assim, outro aspecto do presente invento é uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. As presentes formulações farmacêuticas são preparadas por processos conhecidos usando ingredientes bem conhecidos e prontamente disponíveis. Ao fazer as composições do presente invento, o ingrediente activo será usualmente misturado com um veículo, ou diluído por um veículo, ou fechado com um veículo, e pode estar na forma de uma cápsula, saqueta, papel ou outro contentor. Quando o veículo serve como diluente, pode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido o qual actua como um veículo, excipiente, ou meio para o ingrediente activo. As composições podem ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquetas, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis, pomadas contendo, por exemplo, até cerca de 10% por peso de composto activo, cápsulas de gelatina mole ou dura, supositórios, soluções injectáveis estéreis, e pós empacotados estéreis.
Alguns exemplos de veículos, excipientes, e diluentes apropriados incluem lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, amidos, goma, acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, xarope de água, metilcelulose, hidroxibenzoatos de metilo e propilo, talco, estearato de magnésio, e óleo mineral. As formulações podem adicionalmente incluir agentes lubrificantes, agentes humidificantes, agentes emulsificantes ou de suspensão, agentes conservantes, agentes adoçantes, ou agentes aromatizantes. Composições do -33
At CL_J «*1 invento podem sei formuladas de modo a providenciarem a libertação rápida, sustida ou retardada do ingrediente activo após administração ao doente empregando os processos bem conhecidos na arte.
As composições são de preferência formuladas num forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo desde cerca de 5 mg até cerca de 500 mg, mais preferivelemente cerca de 25 mg até cerca de 300 mg do ingrediente activo. O termo "forma unitária de dosagem" refere-se a uma unidade fisicamente discreta apropriada para dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada do material activo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, associado com um veículo, diluente ou excipiente farmacêutico apropriado. Os exemplos seguintes de formulação são apenas ilustrativos e não pretendem, de modo nenhum, limitar o âmbito do evento.
Formulação 1 Cápsulas de gelatina dura são preparados usando os seguintes ingredientes:
Quantidade (mg/cápsula)
Ingrediente activo 250 Amido, seco 200 Estearato de magnésio 10
Total 460 mg -34
Os ingredientes acima são misturados e deitados em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 460 mg.
Formulação 2
Comprimidos contendo cada 60 mg de ingrdiente activo são feitos como se segue:
Ingrediente activo 60 mg Amido 45 mg Celulose microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona 4 mg Sal de sódio de carboximetilamido 4.5 mg Estearato de magnésio 0.5 mg Talco 1 mg Total 150 mg O ingrediente activo, amido, e celulose são passados através de um crivo de malha N° 45 U.S. e misturados completamente. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes os quais são então passados através de um crivo de malha N° 14 U.S. Os grânulos assim produzidos são secos a 50 °C e passados através de um crivo de malha N° 18 U.S. O sal de sódio de carboximetilamido, estearato de magnésio, e talco, previamente passados através de um crivo de malha N° 60 U.S., são então adicionados aos grânulos, os quais, após misturados, são comprimidos numa máquina de comprimidos para produzir comprimidos cada um pesando 150 mg. Μ -35
Os exemplos seguintes ilustram ainda os compostos do presente invento e os métodos para a sua síntese.
As abreviaturas seguintes são usadas como se segue: EtOAc, acetato de etilo; THF, tetra-hidrofurano; Boc, t-butoxicarbonilo; B0C2O, anidrido do ácido t-butoxicarboxílico; EtOH, etanol; Et20, éter dietílico; DBU, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno; e FDMS, espectrometria de massa de dessorção de campo.
Preparação 1
Brometo de Carboetoximetildimetilsulfónio
Uma solução de bromoacetato de etilo (265g) e dimetilsulfureto (114g) em acetona (500mL) são agitados à temperatura ambiente. Após três dias, 0 composto do título foi isolado por filtração da mistura da reacção. Ponto de fusão 88-90 °C.
Preparação 2 (IS*,5R*,6S*) 2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo
Uma suspensão de brometo de carboetoximetilo dimetilsulfónio (45,5 g, 198,6 mmol) em tolueno (350 mL) foi tratada com 1,8-diazabi-ccilo[5.4.0]undec-7-eno (30,2 g, 198,4 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após uma hora a mistura da reacção foi tratada com 2-ciclopent-l-ona (19,57 g, 238,4 mmol). Após mais 18 horas, a mistura da reacção foi adicionada a uma solução de ácido clorídrico lN/cloreto de sódio. A mistura resultante foi extraída com éter dietílico. Os extractos combinados de éter foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente linear -36
-! -A de 10% acetato de elilo/hexanots a 50% acetato de etilo/hexanos, para dar 22,81 g (68%) do composto do título. Ponto de fusão: 36-38 °C. FDMS: m/z = 168 (M+).
Análise calculada para C9H12O3: C, 64,27; H, 7,19;.
Determinado: C, 64,54; H, 7,11.
Exemplo 1 Ácido (IS1* 2S* 4S*, 5R*, 6R*)-2-Amino-4-hidroxi-biciclo[3.1,0]hexano-2,6-dicarboxílico
OH
(a) (15* 5R*, 65*)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-eno-6-carboxilato de etilo. Iodotrimetilsilano (50 g, 250 mmol) foi adicionado gota à gota a uma solução a 0 °C de 2-oxobiciclo[3.1.0]-hexano-6-carboxilato de etilo (37 g, 220 mmol) e trietilamina (67 g, 660 mmol) em CH2CI2 (1L) e agitada durante 1 hora. A mistura da reacção foi diluída com Et20, lavada com NH4C1 aquoso saturado, seco sobre MgS04 e concentrada para produzir o éter enólico silílico (97%). A uma solução a 0 °C do éter enólico silílico em CH3CN (300 mL) foi adicionado Pd(OAc)2 numa porção. A mistura da reacção resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente com agitação durante a noite. A mistura da reacção foi diluída com Et20 filtrada através de celite e o produto adsorvido em 250 g de S1O2. A sílica adsorvida foi colocada no topo de um bloco de sílica, o produto -37
CL~--(«-A eluído com hexanos/ElOAc (4:1), e o sólido cor de rosa resultante triturado com Et20 para produzir 29,4 g (80%, 177 mmol) do composto do título como um sólido branco, mp = 78-80 °C. FDMS: M+ = 166. Anal. calc. para C9H10O3: C, 65,0; H, 6,07. Determinado: C, 65,34; H, 6,10. (al) Preparação alternativa de (15*, 5R*, 65*)-2-oxobiciclo[3.1.0]-hex-3-eno-6-carboxilato de etilo. A um frasco de fundo redondo de 3 L e 3 tubuladuras seco à chama equipado com uma entrada de azoto e condensador de refluxo foi adicionado uma solução do produto da Preparação 2 (102 g, 424 mmol) em 425 mL de CH3CN anidro, carbonato de alilmetilo (99 g, 848 mmol), e Pd(OAc)2 (4,6 g, 20 mmol). A mistura da reacção resultante foi imersa num banho de aquecimento pré-aquecido a 70 °C. Quando a temperatura interna da reacção atingiu os 40 °C ocorreu uma evolução vigorosa de gás que cessou após a reacção estar completa 30 minutos mais tarde. A mistura da reacção foi diluída com EtOAc (2 L), filtrada através de Si02 (= 250 g), e concentrada sob pressão reduzida para produzir 80 g do produto bruto. Recristalização a partir de 10% EtOAc/hexanos produziu o produto puro, idêntico em todos os aspectos ao obtido no passo (a). (b) (15* 3R*. AR*, 5R*, 65*) 2- oxobiciclo[3.1.0]hex-3-eno-óxido-6-carboxilato de etilo. Uma solução a 0 °C do produto do Passo (a) (10,1 g, 60,8 mmol) em THF (300 mL) foi tratada sequencialmente com DBU (27,75 g, 182 mmol) depois hidroperóxido de terc-butilo. A mistura da reacção resultante foi agitada a 0 °C durante 1 hora, diluída com Et20 e tratada com HC1 IN. O produto foi extraído com Et20, seco sobre MgS04, e o sólido resultante triturado em hexanos/EtOAc (9:1) para produzir 9,83 g (89 %, 54 mmol) do composto do título, mp = 102 - 104 °C. FDMS: Μ1" + 1 - 182. Anal calc. para CgHjoC^: C, 59,34; H, 5,53. Determinado: C, 59,24; H, 5,53. -3& h*.yfa vi (c) (15* 45* 52?*, 65*) 2-oxo-4-hidroxi-biciclo-[3.1.0]hexano-6-crboxilato de etilo. A uma suspensão agitada e desgaseificada de N-etil-L-cisteína (25,64 g, 157 mmol), borato de sódio.10 H20 859,88 g, 157 mmol), e difenildiseleneto (0,82 g, 2,62 mmol) em água/EtOH (1:1) (500 mL) foi adicionado o produto do passo (b) em THF (250 mL). Após se ter completado a adição a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reacção foi diluída com Et20 e tratada com H20. O produto foi extraído com Et20, lavado com H20 depois água salgada, e seco sobre MgS04. O produto foi purificado por HPLC (hexanos/EtOAc) para produzir 7,91 g (82%, 43 mmol) do composto do título, mp = 60 - 62 °C. FDMS: M + = 184. Anal. cale. para C9H1204: C, 58,69; H, 6,57. Determinado: C, 58,70; H, 6,34. (d) (15*, 25*, 45*, 52?*, 62?*) 2-5'-espiro-hidantoin-4-hidroxibici-clo[3.1.0]-hexano-6-carboxilato de etilo. A uma solução agitada do produto do passo (c) (7,50 g, 40,7 mmol) em EtOH/H20 (1:1) (100 mL de volume total) foi adicionado NH2C02NH4 9,54 g, 122,2 mmol) depois KCN (3.97 g, 61,1 mmol). Após adição completa, a mistura da reacção foi aquecida a 40 °C durante a noite. A mistura da reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, acidificada a pH = 3 e o precipitado resultante removido por filtração em vácuo para produzir uma mistura 1:1 de hidantoínas diastereoméricas. Recristalização a partir de EtOH (3X) produziu 0,79 g (3,1 mmol, 8%) do diastereómero desejado, mp = 201-203 °C. FDMS: M+ + 1 = 255. Anal. calc. Para CuH14N2O5«0,6 H20: C, 49,85; H, 5,78, N, 10,57. Determinado: C, 49,60, H, 5,68; N 10,38. (e) Ácido (15*, 25*, 45*, 52?*, 62?*)-2-amino-4-hidroxibiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico. Uma solução do produto do passo (d) (0,35g, 1,38 mmol) em NaOH IN (15 mL) foi aquecida em refluxo durante a noite. A mistura da reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e ajustada a pH = 8. Os sólidos resultantes foram filtrados e desprezados. O filtrado foi então reajustado a -39 pH = 12 com NaOH IN e aplicado numa resina de troca aniónica Bio-Rad® AG1-X8 (forma acetato convertida na forma hidróxido). O produto foi eluído com ácido acético para produzir 0,25g (90%, 1,2 mmol) do composto do título, mp = >275 °C. FDMS: M+ + 1 = 202. Anal. calc. para C8H,,NO5*0,25 H20: C, 46,72; H, 5,64; N, 6,81. Determinado: C, 46,68; H, 5,72; N, 6,59.
Exemplo 2 Ácido (15* 25* 5R*. 6R*)-2-amino-4-oxobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
(a) (15* 25* 45* 5R*. 6/?*)-2-(3'-benzil-5'-espiro-hidantoín)-4-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo. A uma solução agitada do produto do Exemplo 1, passo (c) (14,5 g, 78,7 mmol) em EtOH/H20 (2:1) (150 mL de volume total) foi adicionado NH2C02NH4 (18,42g, 236 mmol) depois KCN (7,68 g, 118 mmol). Após adição completa, a mistura da reacção foi aquecida a 40 °C durante 2 dias. A mistura da reacção foi concentrada em vácuo, tratada com EtOAc/HCl IN, e água salgada. A mistura de hidantoínas foi extraída com EtOAc, seca sobre MgS04, e concentrada. As hidantoínas brutas foram reconstituídas em DMF (50 mL) e agitadas à temperatura ambiente como NaHC03 (16,85 g, 200 mmol) e depois brometo de benzilo (12,6 g, 73,5 mmol) foram adicionados consecutivamente. A mistura da reacção foi aquecida a 100 °C durante a noite. A mistura da reacção foi diluída com EtOAc e tratada com HC1 0,5 N. As hidantoínas foram extraídas com EtOAc, lavadas com H20 depois água 40 •ν . secas sobre MgSC>4, e purificadas por HPLC (liexanos/EtOAc) para • 5,14 g (19%, 14,9 mmol) do composto do título. FDiMS: M+ = 344. lc. para C1SH20N2O5.: C, 62,78; H, 5,85, N, 8,13. Determinado: C, 62,97, N 8,06. biciclo-passo (ê reagente ambien oxidant através 2,6 mr C18Hi8t| (b) (IS*,2S*,5R*,6R*) 2-(3'-benzil-5'-espiro-hidantoín)-4-oxo- !’3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo. Uma solução a 0 °C do produto do ) (1,03 g, 3,0 mmol) em acetona (20 mL) foi tratada duma só vez com de Jones (« 2M, 7,5 mL-Cr03, H2SO4, H20) e agitada à temperatura je durante 2 horas. 2-Propanol (2 mL) foi adicionado para abafar o . A mistura da reacção foi então diluída com Et20, passada rapidamente de um bloco de celite e S1O2, e concentrada para produzir 0,90 g (88%, liol) do composto do título. FDMS: M+ = 342. Anal. calc. para 205: C, 63,15; H, 5,30; N, 8,18. Determinado: C, 62,87; H, 5,56; N, 8,26. hidrolis; (c) Seguindo o método do Exemplo l(e), o produto do passo (b) é ido para produzir o composto do título.
Exemplo 3
Monoi :loridrato do ácido (15* 2R*,4R*,55*,65*)-2-aminobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico-4-fosfónico mono-hidratado. PO H Η I 3 2
H ; NH 41- C---ç( (a) (15*4/?* 55* 65*)-2-oxo-4-(dietil)fosfonobiciclo[3.1.0] hexa-no-6-carboxilato de etilo. Uma mistura do produto do Exemplo l(a) (1,6 g, 9,6 mmol), trietilfosfite (2,0 g, 12,0 mmol) em 4,2 g de fenol foi aquecida a 100 °C durante a noite. A mistura da reacção resultante foi purificada usando HPLC (hexanos/EtOAc) par produzir 2,7 g (92%, 8,9 mmol) do composto do título, mp = 67-70 °C. FDMS: M+ + 1 = 305. Ansl.calc. para Ci3H2,06P: C, 51,32; H, 6,96. Determinado: C, 51,11; H, 6,89. (b) (15* 2/2 *4R *,55* 65*)-2-aminoacetil-2-ciano-4-(dietil) fosfonobiciclo[3.1.0]-hexano-6-carboxilato de etilo. Uma mistura de KCN (3,2 g, 49 mmol), NH4CI (2,6 g, 49 mmol) e A1203 (25 g) em CH3CN foram sonicados sob N2 num banho de ultra-sons Branson 3200 durante 1 hora. Então o produto do passo (a) (1,5 g, 4,9 mmol) foi adicionado e sonicado durante 72 horas a 45 °C. A mistura da reacção foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado à secura. O aminonitrilo intermédio assim obtido foi dissolvido em CH2C12, arrefecido a 0 °C, e tratado com cloreto de acetilo (0,5 g, 6,4 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,8 g, 6,4 mmol). A reacção foi deixada prosseguir à temperatura ambiente durante 1 hora, depois a mistura foi distribuída entre CH2C12 e H20. A fase orgânica foi separada, seca (MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Os produtos brutos foram purificados por cromatografia (hexano/EtOAc). A partir disto foi obtida 1,0 g (55%) de 2-aminoacetil-2-ciano-4-dietilfosfonato biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo, (isómero A) e 0,10 g (5%) de 2-aminoacetil-2-ciano-4-dietilfosfonato biciclo-[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo, (isómero B). (isómero A): mp = 135 - 138 °C. FDMS: Μ* + 1 = 373. Anal. calc. para Ο,^Ν^βΡ: C, 51,61; H, 6,77; N, 7,52. Determinado: C, 51,89; H, 6,78; N, 7,75. (c) Monocloridrato do ácido (15*2/2*4/?* 55* 65*)-2-aminobici- 42
At h*.rfr c_L(M clo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico-4-fosfónico mono-hidratado. O composto do título foi preparado por refluxo do produto do passo (b) (isómero A) (0,08 g, 0,2 mmol) em 30 mL de HC1 6N durante 48 horas. O produto bruto foi concentrado e purificado usando uma coluna de troca aniónica eluída com HC1 IN). Recolhido 0,06 g (99%, 0,2 mmol) do composto do título. FDMS: M+ + 1 = 266. Anal. calc. para CgH^NCbP · HC1 · H20: C, 30,06; H, 4,73; N, 4,38. Determinado: C, 29,87; H, 4,36; N, 4,13.
Exemplo 4 Ácido (15*,25* 45* 5R* 6i?*) 2-amino-4-metoxibiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílixo
(a) (15* 25* 45* 5R *,6R *)-2-N-í-butiloxicarbonilamino-4-hidroxi-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de dietilo. A uma solução agitada do produto do Exemplo l(c) (23,9 g, 130 mmol) em EtOH/H20 (1:1) (500 mL de volume total) foi adicionado (NH4)2C03 (30,4 g, 390 mmol) depois KCN (12,7 g, 195 mmol). Após a adição estar completa, a mistura da reacção foi aquecida a 40 °C até estar completa. A mistura da reacção foi arrefecida a 0 °C, acidificada a pH = 1 com HC1 concentrado e a mistura de 5'-espiro-hidantoínas diastereoméricas extraída com EtOAc. Todas as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água salgada, secas obre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida para produzir uma mistura 1.1 de hidantoínas brutas. A mistura de 5'-hidantoínas 4Ϊ Atk.rb C- brutas (27,9 g, 110 nmiol) foi aquecida a refluxo em NaOH 2N (275 mL) durante 5 dias até se julgar a reacção completa por TLC. A mistura da reacção foi arrefecida a 0 °C, acidificada a pH = 1 com HC1 conc., e concentrada à secura in vacuo. Os sólidos resultantes foram reconstituídos em EtOH 100 % (500 mL), e arrefecidos a 0 °C. SOCI2 (120 g, 1 mol) foi então adicionado gota à gota à mistura da reacção a uma velocidade para manter a temperatura da reacção a 10 °C. Após a adição estar completa a reacção foi aquecida em refluxo durante a noite. A mistura da reacção foi então concentrada in vacuo e reconstituída numa mistura 1:1 de NaHC03 aquoso saturado:THF (500 mL) volume total. Boc20 (118 g, 550 mmol) foi então adicionado à mistura da reacção numa porção e agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reacção foi então reduzida in vacuo e os ésteres N-Boc-dietílicos brutos extraídos com EtOAc. Todos os extractos orgânicos foram combinados, lavados com H20 depois água salgada, secos sobre K2CO3, e concentrados para produzir 120 g do produto bruto. Os dois diastereómeros são isolados e purificados via HPLC-prep. (100% hexanos a 50% EtOAc/hexanos) para produzir 10,12 g (26%, 28 mmol) do produto desejado como uma espuma. FDMS: M+ + 1 = 358. Anal. calc. para C17H27NO7: C, 57,13; H, 7,61; N, 3,92;. Determinado C, 56,84; H, 7,64; N, 3,96. (b) (IS* 2S* 4S*57?* 6R *)-2-N-í-butiloxicarbonilamino-4-hidroxi-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de dietilo. A uma solução a 0 °C do produto do passo (a) (0.50 g, 1,4 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado NaH (0,07 g, 1,7 mmol) numa porção seguido de adição gota à gota de iodeto de metilo (0,21 g, 1,5 mmol). A mistura da reacção resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente com agitação durante a noite. A reacção foi diluída com H20 e o produto extraído com EtOAc. Todos os orgânicos foram combinados, lavados com água salgada, secos sobre K2CO3, concentrados sob pressão reduzida e purificados por PC-TLC (10% EtOAc/hexanos a 90% EtOAc/hexanos) para produzir 0,12 g (0,32 mmol, 23%) do produto desejado. FDMS: M+ + 1 = 44 372. Aiial. calc. para CigH29N07: C, 58,21; H, 7,87; N, 3,77. Determinado: C, 58,69, H, 7,52; N, 4,85. (c) (15* 25* 45* 5R *, 6R *)-2-Amino-4-metoxi-biciclo[3.1.0]-hexa-no-2,6-dicarboxilato de dietilo. Uma solução a 0 °C do produto do passo (b) em EtOAc (25 mL) foi purgada com HC1 gasoso anidro até a solução atingir a saturação. A mistura da reacção resultante foi agitada a 0 °C durante 1 hora e depois concentrada à secura sob pressão reduzida. Os sólidos foram dissolvidos em NaHCOs (aq) saturado e o produto extraído com EtOAc. Todos os orgânicos foram combinados, lavados com água salgada, secos sobre K2C03, concentrados sob pressão reduzida e purificados por PC-TLC (10% EtOAc/hexanos a 100% EtOAc) para produzir 0,05 g (0,18 mmol, 61%) do produto desejado. FDMS: M+ + 1 = 271. ’H NMR (CDC13). Ô 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,61 (t, J = 3 Hz, 1H), 1,80-1,95 (1 m 3H), 2, 17-2,20 (m, 1H), 2,46-2,50 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,85-3,87 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,24 (q, J = Hz, 2H). 13C NMR (CDC13):ô 13,96, 14,11, 20,82, 31,90, 33,96, 40,17, 56,00, 60,69, 61,26, 64,63, 82,14, 172,14, 174,85. Anal. calc. para C13H21N05: C, 57,55; H, 7,80; N, 5,16. Determinado: C, 56,04; H, 7,70; N, 5,81. (d) (15*25*,45* 5R *, 6R *)-2-Amino-4-metoxibiciclo[3.1.0]-hexa-no-2,6-dicarboxilato. O produto do passo (c) (0,04 g, 0,11 mmol) foi agitado numa solução 1:1 de NaOH 1N/THF (10 mL de volume total) à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reacção foi acidificada a pH = 1 com HC1 6N e concentrada á secura. Os sólidos resultantes foram reconstituídos em água a pH = 2, aplicados em resina de troca catiónica Dowex ® 50X8-100, eluída com piridina 10%/H2O para produzir 0,012 g (37%, 0,06 mmol) do produto desejado, mp = >275 °C. FDMS: M+ + 1 = 216. 'H NMR (D20/KOD): δ 1,08-1,14 (m 2H), 1,74-2,07 (m 3H), 3,05 (s, 3H), 3,65-3,75 (m, 1H). Anal. calc. para C9Hi3N05 · 0,2 NaCl: C, 47,64; H, 5,78; N, 6,17. Determinado: C, 47,75; H, 5,74; N, 7,49. 45 C—-c( «'i
Exemplo 5 Ácido (15*,25*5R *,6R *)-2-amino-4-oxobiciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico
(a) (IS*,2S*,5R*,6R *)-2-N-í-butiloxicarbonilamino-4-oxobiciclo-[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxilato de dietilo. Uma solução do produto do Exemplo 4(a) (0,50 g, 1,4 mmol) em CH2C12 (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente à medida que dicromato de piridínio (1,60 g, 4,2 mmol) era adicionado numa porção. A mistura da reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi diluída com EtOAc e filtrada através de celite para remover os produtos secundários de crómio. O filtrado foi concentrado em vazio e purificado por PC-TLC (10 % EtOAc/hexanos a 20% EtOAc/hexanos) para produzir 0,49 g (1,38 mmol, 98%) de uma espuma branca. FDMS: M+ + 1 = 356. Anal. calc. para C17FL5NO7: C, 57,46; H, 7,09; N, 3,94. Determinado: C, 57,60; H, 7,14; N, 4,03. (b) Ácido (15* 25* 5R*.6i?*)-2-Amino-4-oxobiciclo[3.1.0]-hexa-no-2,6-dicarboxílico. Uma solução a 0 °C do produto do passo (a) (0,37 g, 1,04 mmol) em EtOAc (30 mL) foi purgada com HC1 gasoso anidro até ocorrer saturação. A mistura da reacção resultante foi agitada a 0 °C durante 1 hora depois concentrada à secura em vazio. Os sólidos resultantes foram reconstituídos em 10 mL de NaOH IN c agitados durante a noite. A mistura da reacção foi 46
At h^rb ^ ajustada a pH = 2 com HC1 6N, aplicada numa resina de troca eatiónica Dowex® 50X8-100, e o produto eluído com 10% de piridina/H20. O produto foi obtido por recristalização a partir de H20 para produzir 0,06 g (31%, 0,30 mmol) do produto desejado, mp = dec> 210 °C. FDMS: M+ + 1 = 200. Anal. calc. para C8H9N05: C, 48,25; H, 4,55; N, 7,03. Determinado: C, 48,19; H, 4,46; N, 7,16.
Exemplo 6 Ácido (1S*,2S*,5R*, 6R *)-2-Amino-4- [anft]-hidroximinobiciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico e Ácido (\S*,2S*,5R*,6R *)-2-Amino-4-[szh] -hidroximinobiciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico
HO* N
syn C02H (a) (1S*, 2 S*, 5 R * 6R *)-2-Amino-4-oxobicilco[3.1.0]-hexano-2,6- dicarboxilato de dietilo. Uma solução a 0 °C do produto do Exemplo 5 (a) (0,37 g, 1,04 mmol) em EtOAc (30 mL) foi purgada com HC1 gasoso anidro até a solução atingir a saturação. A mistura da reacção resultante foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A mistura da reacção foi diluída com NaHCC>3 aquoso saturado e o produto extraído com EtOAc. Todos os orgânicos foram combinados, lavado com água salgada, secos sobre K2C03, concentrados em vazio para produzir o intermediário desejado (0,36 g, 1,4 mmol, 100%). FDMS: M+ + 1 = 256. Anal. calc. para Ci2Hi7N05. 0,2 H20: C, 55,68; H, 6,78; N, 5,41; Determinado: C, 55,47; H, 5,91;N, 5,24; 47 Μ (b) (15*,25* 4Λ* 6R*)-2-Amino-4-hidroximino-biciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxilato de dietilo. Cloreto de hidroxilamina (0,15 g, 2,1 mmol) foi adicionado a uma solução do produto do passo (a) (0,36 g, 1,4 mmol) à temperatura ambiente e NaOAc (0,23 g, 2,8 mmol) numa mistura 3:1 de EtOH/H20 (20 mL de volume total) e aquecida a 80 °C durante 1 hora. NaHCOs aquoso foi adicionado à mistura da reacção, o produto extraído com EtOAc, lavado com água salgada, seco sobre K2CO3 e concentrado em vazio para produzir uma mistura de 2:1 dos isómeros E e Z. Purificação por PC-TLC (10% EtOAc/hexanos a 67% EtOAc/hexanos) produziu produtos limpos. Isómero-anft': 0,18 g, (0,67 mmol, 56%). FDMS: M+ + 1 = 271. Anal. calc. para Ci2Hi8N2O5«0,35 CH2C12: C, 49,44; H, 6,28; N, 9.34. Determinado: C, 49,62; H, 5,89; N, 9,39. Isómero-jy/i: 0,09 g, (0,33 mmol, 28%). mp = 135 - 137 °C. FDMS: M+ + 1 = 271. Anal. calc. para Ci2Hi8N2O5*0,l hexanos: C, 54,26; H, 7,01; N, 10,04. Determinado: C, 54,03; H, 6,71; N, 10,14. (c) Ácido (15*,25*,55*6R*)-2-Amino-4-[anti]-hidroximinobici-clo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico. Uma solução da oxima-anti do passo (b) (0,13 g, 0,48 mmol) foi agitada à temperatura ambiente numa mistura 1:1 de NaOH 1N:THF (volume total de 20 mL) durante 4 dias. A mistura da reacção foi então diluída com H20 e o produto lavado com EtOAc (3X) para remover as impurezas orgânicas. A camada aquosa foi ajustada a pH =10 com HcL IN e concentrada em vazio. Os sólidos foram reconstituídos em H2O e purificados por cromatografia de troca aniónica (Bio-Rad® AG1-X8: eluição com AcOH 3N). Recristalização a partir de H20/2-propanol (1:1) produziu 0,07 g (0,33 mmol, 68%) do produto, mp = dec> 260 °C. FDMS: M+ + 1 =215; Anal. calc. para C8HioN205 · 0,15 H20: C, 44,30; H, 4,79, N, 12,91. Determinado: C, 44,53; H, 4,48; N, 12,51. (d) Ácido (15*,25* 5R*,6R*)-2-Amino-4-[jyn]-hidroximinobiciclo-[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico. Utilizando 0,085 g (0,31 mmol) da oxima-siri 48 h*. t o («'i produto do passo (b), as condições de reacçSo, tratamento e isolamento foram idênticas às do passo (c). Rendimento 0,04 g, (0,19 mmol, 60%). mp = dec > 250 °C. FDMS: IVT + 1 = 215. Anal. calc. para C8H10N2O5· 0,15 NaCl: C, 43,10, H, 4,52; N, 12,57. Determinado: C, 43,46, H, 4,74; N, 11,75.
Exemplo 7 Ácido (15*2R*,4S*.55*65*)-2-Amino-4-fluorobiciclo[3.1.0]-hexano-2,6- dicarboxílico
(a) (1S*,2R*,45* 55* 65*)-2-N-t-butiloxicarbonilamino-4-fluorobi-ciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxilato de dietilo. A uma solução a 0 °C do produto do Exemplo 4(a) (0,50 g, 1,4 mmol) em CH2C12 (25 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxoffe (DAST) numa porção. A mistura da reacção resultante foi agitada durante a noite para atingir a temperatura ambiente. A reacção foi diluída com NaHC03 aquoso a 10% e o produto extraído com EtOAc. Todos os orgânicos foram combinados, lavados com água salgada, secos sobre K2C03 e purificados por PC-TLC (10 % EtOAc/hexanos a 20% EtOAc) para produzir 0,38 g (1,06 mmol, 74%) do produto desejado como um óleo incolor e límpido. FDMS: M* + 1 = 360. Anal. calc. para C17H26NOó: C, 56,81; H, 7,29; N, 3,90. Determinado: C, 56,79; H, 7,42; N, 4,11. (b) (15*,2/?* 45* 55* 65*)-2-Amino-4-fluorobicic1o[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxilato de dietilo. Uma solução a 0 °C do produto do passo (a) (0,33 g, 49 b*. Cd*—»-*- ( «Ί 0,92 mmol) em ElOAc (30 niL) foi purgada com IIC1 gasoso anidro ate a solução atingir a saturação. A mistura da reacção resultante foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A mistura da reacção foi diluída com NaHCC>3 aquoso saturado e o produto extraído com EtOAc. Todos os orgânicos foram combinados, lavados com água salgada, secos sobre K2CO3, concentrados em vazio para produzir 0,23 g (0,89 mmol, 96%) do produto desejado. FDMS: Μ* + 1 = 260. Anal. calc. para C12H17FNO4: C, 55,59; H, 7,00; N, 5,40. Determinado: C, 55,56; H, 6,79; N, 5,21. (c) Ácido (\S*,2R*,4S*, SiS^óS^^-Amino^-fluorobiciclop.l.O]-hexano-2,6-dicarboxílico. Uma solução do produto do passo (b) (0,12 g, 0,46 mmol) numa mistura 1:1 de NaOH 1N:THF (20 mL de volume total) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reacção foi então ajustada a pH =12 com HC1 6N e purificada via cromatografia de troca aniónica (resina de troca iónica Bio-Rad® AG1-X8. Ácido acético 3N como eluente. Recristalização a partir de H20/2-propanol (1:1) produziu 0,04 g (0,20 mmol, 49%) do produto desejado, mp = dec >260 °C. FDMS: M+ + 1 = 204. Anal. calc. para C8Hi0FNO4.0,45 NaCl: C, 41,87; H, 4,39; N, 6,10. Determinado: C, 41,91; H, 4,00; N, 5,76.
Exemplo 8 Ácido (1S*. 2S*AR *, 5 R *, 6S*)-2,4-Diaminobiciclo-[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico
-5α (a) (1S*,2S*,4S*. 5R *,6R *)-2-N-í-butiloxicarbonil-amino-4-(p-tolu-enossulfoniloxi)biciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxato de dietilo. Cloreto de p-toluenossulfonilo (5,3 g, 28 mmol) foi adicionado a uma solução do produto do Exemplo 4(a) (5,0 g, 14 mmol) em piridina (25 mL) e a mistura da reacção resultante agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reacção foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com CUSO4 aquoso e saturado para remover a piridina. Os orgânicos foram lavados com água salgada, secos sobre MgS04 e concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em S1O2 (HPLC: 10% EtOAc/hexanos a 50% EtOAc/hexanos) para obter 6,55 g (91%, 12.8 mmol) do produto desejado como uma espuma branca. FDMS: Μ* + 1 = 512. Anal. calc. para C24H33NO9S: C, 56,35; H, 6,50; N, 2,74. Determinado: C, 56,48; H, 6,44; N, 2,60. (b) (IS*,2S*,4R* 5R* 6S*)-2-N-/-butiloxicarbonilamino-4-azidobi-ciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxato de dietilo. Uma solução do produto do passo (a) (6,35 g, 12,4 mmol) e NaN3 (2,42 g, 37.2 mmol) em DMSO (15 mL) foi aquecida a 35 °C durante 3 dias. A mistura da reacção foi diluída com H20 e o produto extraído com EtOAc. Todos os orgânicos foram combinados, lavados com água salgada, secos sobre MgS04, e concentrados sob pressão reduzida para produzir a azida bruta a qual foi purificada por filtração em vazio através de S1O2 (20% EtOAc/hexanos a 50% EtOAc/hexanos) para produzir 4,68 g (98%, 12.2 mmol) do produto desejado como um sólido ceroso. FDMS: M+ + 1 = 512. Anal. calc para CnF^^O^O-l hexanos: C, 54,06; H, 7,06; N, 14,33. Determinado: C, 53,94; H, 6,88; N, 14,30. (c) (1S*, 2S*. 4R *, 5 R * 6ó,*)-2-N-í-butiloxicarbonilamino-4-amino-biciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxilato de dietlo. Trifenilfosfina (2,90 g, 11 mmol) foi adicionada numa porção a uma solução do produto do passo (b) (3,5 g, -51- h<- Kh C——-c (^ 9.2 mmol) em THF/H20 (5:1) e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reacção foi diluída com EtOAc e lavada com NaOH 0,5N (3X). os orgânicos foram combinados, lavados com H20 depois água salgada, secos sobre K4CO3, concentrados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia em Si02 (HPLC: Si02 (10% EtOAc/hexanos a 50% EtOAc/hexanos) para produzir 2.03 g (62%, 5,7 mmol) do produto desejado como uma espuma. FDMS: M++ 1 = 357. Anal. calc. para Ci7H28N206: C, 57,30; H, 7,92; N, 7,86. Determinado: C, 57,02; H, 7,73; N, 7,72.
(d) Ácido (IS*,2S*,4R*.5R*,6S*)-2,4-Diaminobiciclo[3.1.0]-hexa-no-2,6-dicarboxílico. O produto do passo (c) foi aquecido em refluxo em HC1 IN durante a noite. A mistura da reacção foi ajustada a pH = 2 com NaOH IN e purificada por cromatografia de troca catiónica (Dowex® 50X8-100: 10% piridina/H20). O produto resultante foi recristalizado de 2-propanol/H20 (1:1) para produzir 0,09 g (45%, 0,45 mmol) do produto desejado como um sólido branco, mp = > 275 °C. FDMS: M+ + 1 = 201. Anal. calc. para C8H12N2O4*0,5 H20: C, 45,93; H, 6,26; N, 13,39. Determinado: C, 45,66; H, 7,45; N, 13,32.
Exemplo 9 Ácido (IS* 2S*,4R *, 5R *,6S*)-2,Amino-4-azidobiciclo-[3.1,0]-hexano-2,6-dicarboxílico
H HO C
H NH
At h^yfr wi
Uma solução do produto do Exemplo 8(b) (0,25 g, 0,65 mmol), em EtOAc (30 mL) foi arrefecido a 0 °C e purgado com HC1 gasoso anidro até se atingir a saturação da solução. A mistura da reacção foi agitada a 0 °C durante duas horas, concentrada à secura, e o sólido resultante agitado numa mistura 1:1 de NaOH 1N:THF (20 mL de volume total) à temperatura ambiente durante a noite. O THF foi removido sob pressão reduzida, a mistura aquosa ajustada a pH = 12 com HC1 IN, e purificada por cromatografia de troca aniónica (Bio-Rad® AG1-X8: forma acetato convertida à forma de hidróxido, eluída com ácido acético 3N) para produzir 0,10 g (0, 44 mmol, 68%) do produto desejado, mp = dec > 270 °C. FDMS: M+ + 1 = 227. Anal. calc. para C8H10N4O4«0,2 AcOH: C, 42,36; H, 4,57; N, 23,52. Determinado: C, 41,96; H, 4,54; N, 23,55.
Exemplo 10 Ácido (15*25* 4R*,5R* 65*)-2, Amino-4-acetamidobiciclo-[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico
(a) (15*,25*,4.β * 5R *, 65*)-2-N-/-butiloxicarbonilamino-4-acetami-dobiciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxilato de dietilo. Cloreto de acetilo (0,09 g, 1,1 mmol) foi adicionado gota à gota a uma solução a 0 °C do produto do Exemplo 8(c) (0,35 g, 1,0 mmol) e trietilamina (0,20 g, 2,0 mmol) em CH2CI2 (20 mL), e a mistura da reacção resultante deixada aquecer à temperatura ambiente por agitação durante a noite. A mistura da reacção foi diluída com Et20, lavada com NaHS04 aquoso depois água salgada, seco sobre MgS04 e concentrado em -53-
Ai h».rb C— —V ( *Ά vazio para produzir a acetamida bruta a qual foi purificada por PC-TLC (10% EtOAc/hexanos a 67% EtOAc/hexanos) para produzir 0,35 g (88%, 0,88 mmol) do produto desejado como um sólido branco, mp = dec 85 - 95 °C. FDMS: M* + 1 = 399. Anal. calc. para Ci9H30N2O7: C, 57,27; H, 7,58; N, 7,03. Determinado: C, 57, 41; H, 7,28; N, 6,94. (b) Ácido (15*25*4/?*, 5/?*,65*)-2-Amino-4-acetamidobiciclo-
[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico. Uma solução do produto do passo (a) (0,30 g, 0,75 mmol), em EtOAc (30 mL) foi arrefecida a 0 °C e purgada com HC1 gasoso anidro até se atingir a saturação da solução. A mistura da reacção foi agitada a 0 °C durante duas horas, concentrada à secura, e o sólido resultante agitado numa mistura 1:1 de NaOH 1N:THF (20 mL de volume total) à temperatura ambiente durante a noite. O THF foi removido sob pressão reduzida, a mistura aquosa ajustada a pH = 2 com HC1 IN, e purificada por cromatografia de troca catiónica (Dowex® 50X8-100: eluído com 10% piridina/H20). Recristalização a partir de H20/2-propanol (1:1) produziu 0,09 g (0, 37 mmol, 50%) do produto desejado, mp = > 275 °C. FDMS: M+ + 1 = 243. Anal. calc. para CioH14N205«0,3 NaCl: C, 46,24; H, 5,43; N, 10,78. Determinado: C, 45,93; H, 5,50; N, 10,88.
Exemplo 11 Ácido (15* 25* 4R *, 5 R *, 65*)-2-Amino-4-benzoilaminobiciclo-[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico NHCOPh
CO H H NH -54
4t ίβΛ, ¥ O (a) (1S*, 2S*,4R *, 5R *, 6<S*)-2-N-í-butiloxicarbonilamino-4-benzoil-aminobiciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxilato de dietilo. Cloreto de benzoílo (0,16 g, 1,1 mmol) foi adicionado gota à gota a uma solução a 0 °C do produto do Exemplo 8(c) (0,35 g, 1,0 mmol) e trietilamina (0,20 g, 2,0 mmol) em CH2C12 (20 mL), e a mistura da reacção resultante deixada aquecer à temperatura ambiente por agitação durante a noite. A mistura da reacção foi diluída com Et20, lavada com NaHS04 aquoso depois água salgada, seco sobre MgS04 e concentrado em vazio para produzir a amida bruta a qual foi purificada por PC-TLC (10% EtOAc/hexanos a 67% EtOAc/hexanos) para produzir 0,31 g (67%, 0,67 mmol) do produto desejado como uma espuma branca. FDMS: M* + 1 = 461. Anal. calc. para C24H32N207: C, 62,59; H, 7,00; N, 6,08. Determinado: C, 62,75; H, 6,70; N, 5,99. (b) Ácido {\S*,2S*,4R*,5R*,65*)-2-Amino-4-benzoilaminobiciclo-[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico. Uma solução do produto do passo (a) (0,30 g, 0,75 mmol), em EtOAc (30 mL) foi arrefecida a 0 °C e purgada com HC1 gasoso anidro até se atingir a saturação da solução. A mistura da reacção foi agitada a 0 °C durante duas horas, concentrada à secura, e o sólido resultante agitado numa mistura 1:1 de NaOH 1N:THF (20 mL de volume total) à temperatura ambiente durante a noite. O THF foi removido sob pressão reduzida, a mistura aquosa ajustada a pH = 2 com HC1 IN, e purificada por cromatografia de troca catiónica (Dowex® 50X8-100: eluído com 10% piridina/H20). Recristalização a partir de H20/2-propanol (1:1) produziu 0,095 g (0, 31 mmol, 58%) do produto desejado, mp = dec > 275 °C. FDMS: M+ + 1 = 305. Anal. calc. para Ci5Hi6N2O5»0,3 2-propanol: C, 59,25; H, 5,75; N, 8,69. Determinado: C, 59,50; H, 5,65; N, 8,32. -55
Exemplo 12 Ácido (15* 25* 4i? * 5 R * 65*)2-Amino-4-(metanossulfonilamino)--biciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico
(a) (15* 25* 4R *, 5R * 65*)-2-N-/-butiloxicarbonilamino-4-(meta-nossulfonilamino)biciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxilato de dietilo. Cloreto de metanossulfonilo (0,13 g, 1,1 mmol) foi adicionado gota à gota a uma solução a 0 °C do produto do Exemplo 8(c) (0,35 g, 1,0 mmol) e trietilamina (0,21 g, 2,0 mmol) em CH2CI2 (25 mL), e a mistura da reacção resultante agitada a 0 °C durante 1 hora. A mistura da reacção foi diluída com EtOAc, lavada com NaHS04 aquoso depois água salgada, seco sobre MgS04 e concentrado em vazio para produzir a metilsulfonamida bruta a qual foi purificada por PC-TLC (10% EtOAc/hexanos a 67% EtOAc/hexanos) para produzir 0,44 g (99%, 1,0 mmol) do produto desejado como uma espuma branca. FDMS: M+ + 1 = 435. Anal. calc. para Ci8H3oN208S: C, 49,76; H, 6,96; N, 6,45; S, 7,38. Determinado: C, 50,04; H, 6,68; N, 6,21; S, 7,38. (b) Ácido (15* 25* 4i?* 5i?*,65*)-2-Amino-4-(metanossulfonilami-no)-biciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico. Uma solução do produto do passo (a) (0,40 g, 0,92 mmol), em EtOAc (30 mL) foi arrefecida a 0 °C e purgada com HC1 gasoso anidro até se atingir a saturação da solução. A mistura da reacção foi agitada a 0 °C durante duas horas, concentrada à secura, e o sólido resultante agitado numa mistura 1:1 de NaOH 1N:THF (20 mL de volume total) à -56
Iqa. Ϋ h ( ‘Ί temperatura ambiente durante a noite. O THF foi removido sob pressão reduzida, a mistura aquosa ajustada a pH = 2 com HC1 IN, e purificada por cromatografia de troca catiónica (Dowex® 50X8-100: eluído com 10% piridina/H20). Recristalização a partir de H20/2-propanol (1:1) produziu 0,13 g (0, 46 mmol, 50%) do produto desejado, mp = > 275 °C. FDMS: M+ + 1 = 279. Anal. calc. para C9H14N206: C, 38,84; H, 5,07; N, 10,07. Determinado: C, 39,01; H, 5,21; N, 10,07.
Exemplo 13 Ácido (1S*. 2S*. 4R *, 5R * 6S*)-2-Amino-4-(metilaminocarbonilamino)-biciclo[3.1,0]-hexano-2,6-dicarboxílico o hn JLn—Me
(a) (15” 2S * 4R*,5R * 6S *)-Dietil-2-N-/-butiloxicarbonil amino-4- (metilaminocarbonilamino)biciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxilato. Isocianato de metilo (0,07 g, 1,2 mmol) foi adicionado gota à gota a uma solução a 0 °C do produto do Exemplo 8(c) (0,35 g, 1,0 mmol) em CH2C12 (25 mL), e a mistura da reacção resultante deixada aquecer à temperatura ambiente por agitação durante a noite. A mistura da reacção foi diluída com EtOAc, lavada com NaHS04 aquoso depois água salgada, seco sobre MgS04 e concentrado em vazio para produzir a metilureia bruta a qual foi purificada por PC-TLC (10% EtOAc/hexanos a 50% EtOAc/hexanos) para produzir 0,35 g (85%, 0,85 mmol) do produto desejado como uma espuma branca. FDMS: M+ + 1 = 414. Anal. calc. para -57 l/y. V H (2-~—( «Ί
Ci9H3iN3O7.0,5 H20: C, 54,01; H, 7,63; N, 9,95. Determinado: C, 53,81, H, 7,52; N, 10,64. (b) Ácido (1S*,2S* 4Λ*,5i?*, 6S*)-2-Amino-4-(metilaminocarbonil-amino)biciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico. Uma solução do produto do passo (a) (0,30 g, 0,72 mmol), em EtOAc (30 mL) foi arrefecida a 0 °C e purgada com HC1 gasoso anidro até se atingir a saturação da solução. A mistura da reacção foi agitada a 0 °C durante uma hora, concentrada à secura, e o sólido resultante agitado numa mistura 1:1 de NaOH 1N:THF (20 mL de volume total) à temperatura ambiente durante a noite. O THF foi removido sob pressão reduzida, a mistura aquosa ajustada a pH = 2 com HC1 IN, e purificada por cromatografia de troca catiónica (Dowex® 50X8-100: eluído com 10% piridina/H20). Recristalização a partir de H20/2-propanol (1:1) produziu 0,12 g (0, 46 mmol, 64%) do produto desejado, mp = > 275 °C. FDMS: Μ* + 1 = 258. Anal. calc. para CioH15N305«0,1 H20: C, 46,37; H, 5,91; N, 16,22. Determinado: C, 46,03; H, 6,01; N, 16,12.
Exemplo 14 Ácido (IS*,2S*,4R *,5R *,6S*)2-Amino-4-(N,N-diciclopropilmetilamino) biciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico -58· (a) (15* 25* 4/? *, 5R *,65*)-2-N-í-butiloxicarbonilamino-4-(N,N-diciclopropilmetilamino)biciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxilato de dietilo. Brometo de ciclopropilmetilo (0,27 g, 2,0 mmol) foi adicionado gota à gota a uma solução à temperatura ambiente do produto do Exemplo 8(c) (0,32 g, 0,90 mmol) e trietilamina (0,30 g, 3,0 mmol) em CH3CN (25 mL), e a mistura da reacção resultante agitada durante a noite. A mistura da reacção foi concentrado em vazio e purificada por PC-TLC (10% EtOAc/hexanos a 67% EtOAc/hexanos) para produzir 0,33 g (78%, 0,70 mmol) do produto desejado como um óleo amarelo claro. FDMS: M+ + 1 = 465. Anal. calc. para C25H40N2O6: C, 64,63; H, 8,68; N, 6,03. Determinado: C, 64,38; H, 8,60; N, 5,93. (b) Ácido (15* 2S*,4R*,5/?*, 65*)-2-Amino-4-(N,N-diciclopropil-metilamino)biciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico. Uma solução do produto do passo (a) (0,28 g, 0,61 mmol), em EtOAc (30 mL) foi arrefecida a 0 °C e purgada com HC1 gasoso anidro até se atingir a saturação da solução. A mistura da reacção foi agitada a 0 °C durante quatro horas, concentrada à secura, e o sólido resultante agitado numa mistura 1:1 de NaOH 1N:THF (20 mL de volume total) à temperatura ambiente durante a noite. O THF foi removido sob pressão reduzida, a mistura aquosa ajustada a pH = 2 com HC1 IN, e purificada por cromatografia de troca catiónica (Dowex® 50X8-100: eluído com 10% piridina/I^O). Recristalização a partir de H20/2-propanol (1:1) produziu 0,15 g (0, 49 mmol, 80%) do produto desejado, mp - dec > 275 °C. FDMS: M+ + 1 = 309. Anal. calc. para Ο,^ΝζΟ^Ο,ό H20: C, 60,21; H, 7,96; N, 8,78. Determinado: C, 59,92; H, -59
Exemplo 15 Ácido (15* 25* SR *, 65*)-2-Amino-4-Z-carboximetilenobiciclo[3.1.0]-hexano- 2.6- dicarboxílico Ácido (15* 25* 57?*, 65*)-2-Amino-4-iT-carboximetilenobiciclo[3.1.0]-hexano- 2.6- dicarboxílico
(a) (1S*, 25*. 4R *, 65*)2-N-terc-butiloxicarboml)-amino-4-benzilo-xicarbonil)metileno biciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxilato de dietilo. Isómeros A e B. O sal de sódio do benzildietilfosfonacetato foi preparado por adição da bis(trimetilsili)-amida de sódio (4,2 mmol) a uma solução de benzildietilfosfonacetato (1,2 g, 4,2 mmol) em tolueno anidro a 0 °C. O sal de sódio foi rapidamente adicionado à solução do produto do Exemplo 5(a) (1,0 g, 2,8 mmol) em tolueno anidro a 0 °C e agitado durante 15 minutos. A reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada até se determinar que estava completa por TLC. HC1 IN foi adicionado e a mistura da reacção foi extraída usando acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso e secos sobre MgS04. Os orgânicos foram concentrados e o produto bruto purificado usando HPLC (EtOAC/hexanos) para produzir 1,3 g (94%) de uma mistura de dois isómeros. FDMS: M+ - 1 = 486. Anal. calc. para C26H33Ni08: C, 64,05; H, 6.82; N, 2,87. Determinado: C, 64.04; H, 6.87; N, 2,96. m (b) 5R ,")6i5,+)-2-amino-4-£'-(benziloxicarbuiiil) metilcuobi-ciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxilato de dietilo. Isómero A e (IS*,2S*,5R*,6S*)-2-amino-4-Z-(benziloxicarbonil) metilenobiciclo [3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxila-to de dietilo. Isómero B. HC1 (g) anidro foi borbulhado numa solução do produto do passo (a) (0,4 g, 0,82 mmol) em EtOAc a 0 °C. A reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada até se julgar completa por TLC. Os orgânicos foram distribuídos sobre NaHC03 aquoso, secos sobre K2C03, e concentrados em vazio. Purificação por HPLC (EtOAc/hexanos) produziu 0,154 g (48%) do isómero A e 0,13 g (41%) do isómero B.
Isómero A: FDMS: M+ + 1 = 388. Anal. calc. para C2iH25Ni06: C, 65,10; H, 6,50; N, 3,62. Determinado: C, 64,91, H, 6,40; N, 3,83.
Isómero B: FDMS: M+ + 1 = 388. Anal. calc. para C^H^NjOó + 0,5 eq. CH2C12: C, 60,07; H, 6,10; N, 3,26. Determinado: C, 60,33, H, 6,05; N, 3,43. (c) Ácido (15*,2<S* 5i?*6iS*)-2-Amino-4-£-carboximetilenobiciclo-[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico. O produto do passo (b), isómero A (0,134 g, 0,35 mmol), foi agitado em 5 mL de NaOH 2N e 2 mL de THF durante 5 horas. A reacção foi ajustada a pH = 7 com HC1 IN e concentrada à secura. O sólido resultante foi reconstituído em água a pH = 10 e aplicado numa resina de troca aniónica (Bio-Rad® AG1-X8, eluída com ácido acético 2N) para produzir 0,038 g (45%) do produto desejado. FDMS: M+ + 1 = 242. Anal. calc. para CioHuNOó + 0,14 eq. NaCl: C, 48,16; H, 4,44; N, 5,62. Determinado: C, 48,15; H, 4,29; N, 5,36. (d) Ácido (IS*,2S*,5R*.6S*)-2-Amino-4-Z-carboximetilenobiciclo-[3.1,0]'hexano-2,6-dicarboxílico. O produto do passo (b), isómero B (0,107 g, 0,28 mmol), foi agitado em 5 mL de NaOH 2N e 2 mL de THF durante 5 horas. 61-
At Wh ιί. ( A reacção foi ajustada a pH = 7 com HC1 IN e concentrada à secura. O sólido resultante foi reconstituído em água a pH = 10 e aplicado numa resina de troca aniónica (Bio-Rad® AG1-X8, eluída com ácido acético 2N) para produzir 0,050 g (75%) do produto desejado. FDMS: M+ + 1 = 242. Anal. calc. para CioHnN06 + 1,0 eq. H20: C, 46,34; H, 5,06; N, 5,40. Determinado: C, 46,43; H, 5,04; N, 5,45.
Exemplo 16 Ácido (IS1*,25* 5R*,65*)-2-Amino-4-metilenobiciclo-[3.1,0]-hexano-2,6-dicarboxílico
(a) (15* 25* 5R * 65*)-2-(N-terc-butiloxicarbonil)-amino-4-metile-nobiciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxilato de dietilo. Bis(trimetilsilil)amida de sódio (4,2 mmol) foi adicionada a uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfónio (1,5 g, 4,2 mmol) em THF anidro a 0 °C. Uma solução do produto do Exemplo 5(a) (0.75 g, 2,1 mmol) em THF anidro foi adicionado ao vaso da reacção e agitada durante a noite a 0 °C. HC1 IN foi adicionado e a mistura da reacção foi extraída usando acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso e secas com MgS04. Os orgânicos foram concentrados e o produto bruto foi purificado usando HPLC (EtOAc/hexanos) para produzir 0,52 g (70%) do produto desejado. FDMS: M+ +1 = 354. 62
Ai h^rb c_j (b) Ácido (15* 25* 5R*,65*)-2-Amino-4-metilenobiciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico. O produto do passo (a) (0,36 g, 1,0 mmol) foi agitado em 1 ml de TFA durante 1 hora, concentrado e dissolvido em 5 mL de THF. A reacção foi ajustada a pH = 13-14 com NaOH IN e agitado durante 2 horas. A mistura da reacção foi concentrada e ajustada a pH = 10 com HC1 IN. O material resultante foi aplicado numa resina de troca aniónica (Bio-Rad® AG1-X8, eluída com ácido acético IN) para produzir 0,061g (31%) do produto desejado. FDMS: M* + 1 = 198. Anal. calc. para C9H11NO4 + 0,25 eq de H20: C, 53,60; H, 5,75; N, 6,94; Determinado: C, 53,65; H, 5,64, 6,85.
Exemplo 17 Ácido (15*, 25*, 5 R *, 65*)-2-Amino-4-(Z)-(dietilfosfonometileno)-biciclo[3.1.0]- hexano-2,6-dicarboxílico Ácido (15* 25*, 5R *, 65*)-2-Amino-4-(E)- (dietilfosfonometileno)-biciclo[3.1.0]- hexano-2,6-dicarboxílico
(a) (15*, 25*, 5R * 65*)-2-(N-terc-butiloxicarbonil)-amino-4-((E e Z)-dietilfosfonometileno)biciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxilato de dietilo. Isó-meros A e B. O sal de sódio do tetraetilmetilenodifosfonato foi preparado por adição da bis(trimetilsili)-amida de sódio (2,1 mmol) a uma solução de 63-tetraetilmetileno-difosfonato (0,6 g, 2,1 mmol) em tolueno anidro a 0 °C. O sal de sódio foi rapidamente adicionado à solução do produto do Exemplo 5(a) (0,5 g, 1,4 mmol) em tolueno anidro a 0 °C e agitado durante 15 minutos. A reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada até se determinar que estava completa por TLC. HC1 IN foi adicionado e a mistura da reacção foi extraída usando acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso e secos sobre MgS04. Os orgânicos foram concentrados e o produto bruto purificado usando HPLC (EtOAC/hexanos) para produzir 0,190 g (28%) de isómero A e 0,119 g de isómero B.
Isómero A (isómero E): FDMS: M+ - 1 = 490. Massa exacta calc. para C22H36NO9P: 490,2206. Determinado 490,2202.
Isómero A (isómero Z): FDMS: Μ* -1 = 490 (b) Ácido (IS* 2S*,5R *,6S*)-2-Amino-4-(Z)-dietilfosfonometile-nobiciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico O produto do passo (a), Isómero A (0,15 g, 0,31 mmol) foi agitado em 2 ml de TFA durante 1 hora, concentrado e dissolvido em 5 mL de THF. A reacção foi então tratada com 2 mL de NaOH IN durante 5 horas. A mistura da reacção foi concentrada e ajustada a pH =10 com HC1 IN. O material resultante foi aplicado numa resina de troca aniónica (Bio-Rad® AG1-X8), eluída com HC1 IN e recristalizada em H20 para produzir 0,03g (27%) do produto desejado. FDMS: M+ + 1 = 334. Anal. calc. para C13H20NO7P + 2,6 eq de HC1: C, 36,48; H, 5,32; N, 3,27; Determinado: C, 36,33; H, 5,50, 3,72.
Os outros dois compostos do título são preparados de uma amneira similar, começando respectivamente a partir do Isómero B ou Isómero C. 64
Af< h*rfr
Exemplo 18 Ácido (15*,25* 5R*,65*)-2-Amino-4-fosfonometilenobiciclo[3.1.0]-hexano-2,6- dicarboxílico
(a) Ácido (15*,25*,5R*,65*)-2-Amino-4-fosfonometilenobiciclo-[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico. O produto do exemplo 17(a), Isómero A (0,15 g, 0,31 mmol), foi agitado em 2 mL de TFA durante 1 hora e concentrado. O material resultante da reacção foi tratado com HC1 6N em refluxo durante a noite, concentrado e o produto resultante foi triturado em H20 e IPA para produzir 0,005 g (5%) do produto desejado. FDMS: M+ + 1 = 278.
Exemplo 19 Ácido (1 S*,2S*, 5R *,6.S*)-2-Amino-4-Z-cianometilenobiciclo[3.1,0]-hexano-2,6- dicarboxílico Ácido (15* 25*, 5 R *, 65*)-2-Amino-4-E-cianometilenobiciclo[3.1.0]-hexano-2,6- dicarboxílico
£ 2. 65- fyUoA.rfa (a) (IS*,2S*,5R*, 6S*)-Dietil-2-N-fórc-butiloxicarbonil)-amino-4-ciano-metileno biciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxilato. Isómeros A e B. O sal de sódio do dietilcianometilfosfonato foi preparado por adição da bis(trimetilsili)-amida de potássio (2,6 mmol) a uma solução de dietilcianometilfosfonato em tolueno anidro (0,45 g, 2,6 mmol) a 0 °C. O sal de sódio foi rapidamente adicionado à solução do produto do Exemplo 5(a) (0,6 g, 1,7 mmol) a 0 °C e agitado durante 15 minutos. A reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada até se determinar que estava completa por TLC. HC1 IN foi adicionado e a mistura da reacção foi extraída usando acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso e secos sobre MgS04. Os orgânicos foram concentrados e o produto bruto purificado usando HPLC (EtOAC/hexanos) para produzir 0,525 g (82%) de uma mistura de dois isómeros. Isómero A e Isómero B foram separados usando HPLC (EtOAc/hexanos).
Isómero A: Μ* + 1 = 379. Massa exacta calc. para C19H26N2O6 (+H) = 379,1869. Determinado 379,1875.
Isómero B: M+ = 378. (b) Ácido (IS1*,25* 5R*,6S*)-2-Amino-4-cianometilenobiciclo-[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico O produto do passo (a), Isómero A (0,15 g, 0,39 mmol) foi agitado em 5 ml de TFA durante 1 hora, concentrado e dissolvido em 5 mL de THF. A reacção foi então tratada com 5 mL de NaOH IN durante 5 horas. A mistura da reacção foi ajustada a pH = 7 com HC1 IN e concentrada à secura. O sólido resultante foi reconstituído em água e o foi ajustado a pH = 10, aplicado numa resina de troca aniónica (Bio-Rad® AG1-X8), eluído com ácido acético 2N, para produzir 0,032 g (36%) do produto desejado. FDMS: M+ + 1 = 223. Anal. calc. para C10H10N2O4 + 0,3 eq de H20: C, 52,77; H, 4,69; N, 12,31; Determinado: C, 52,53; H, 4,76, N, 12,17. 66
Exemplo 20 Ácido (IS*,2S*,4R*, 5S*,6S*)-2-Aminobiciclo-[3.1.0]-hexano-2,4,6-tricarboxílico
(a) (1S*,2S*,4R *,5S*, 65,*)-2-(N-íerc-butiloxicarbonil)-amino-4- cianobiciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxilato de dietilo. A uma solução do produto do Exemplo 8(a) (1,45 g, 2,84 mmol) em dimetilsulfóxido seco (20 ml) foi adicionado cianeto de sódio (700 mgs, 5 eq) e a mistura da reacção agitada durante 48 horas a 40 °C. A mistura da reacção foi deixada arrefecer e depois deitada em água (200 ml). A fase aquosa foi extraída com éter dietílico três vezes e os extractos etéreos combinados lavados com água e secos sobre sulfato de magnésio. Filtração e evaporação in vacuo produziu uma espuma amarela (880 mg). Este produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (eluente éter dietílico 25% hexano), para dar o nitrilo desejado como uma goma límpida (670 mg). *H NMR (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,30 (6H, t, CO,CH,CH2 x 2), 1,42 (9H, s, t-Butil), 1,58 (1H, dd, C3 -H), 2,10 (1H, dd, C6 - H), 2,30 (2H, m, C, - H + C5 -H), 3,05 (1H, dd, C3 - H), 3,55 (1H, m, C4 - H), 4,20 (4H, m. -COzÇHjCH-j x 2), 5,40 (1H, s, NH). h*. γ b ( *Λ 67 (b) Ácido (15*25*4/?*, 5R *,65*)-2-Aminobiciclo[3.1.0]-hexanu-2,4,6-tricarboxílico. Uma mistura do produto do passo (a) (64 mg, 0,175 mmol) e ácido clorídrico 2 M (2 ml) foi aquecida a 90 °C num vaso selado durante 48 horas.
Após arrefecimento, a mistura da reacção foi evaporada in vacuo para dar um sólido branco. (80 mg), o qual foi dissolvido na quantidade mínima de água e purificado por cromatografia de troca catiónica (Dowex 50X8-100; coluna eluída sequencialmente com H20, H20:THF 1:1 e novamente H20. O aminoácido foi finalmente eluído com H20:piridina 9:1). A piridina foi removida in vacuo e o sólido residual redissolvido em agua e liofilizado para dar o aminoácido desejado como um sólido branco e leve (38 mg). Mpt. > 300 °C. *H NMR (300 MHz, D20, δ ppm): 1,35 (1H, dd, C3-H), 1,65 (1H, dd, C6-H), 1,90 (1H, m, Cs-H), 2,00 (2H, m, CrH + C3-H), 3,18 (1H, m, C4-H).
Exemplo 21 Ácido (15* 25*4/?*, 55*,65*)-2-Amino-4-cianobiciclo-[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico
(a) Ácido (15*25*4/?*,55*,65*)-2-(N-terc-butiloxicarbonil)-ami-no-4-cianobiciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico. A uma solução do produto do η K ( *Ί
Exemplo 20 (a) (200 mg, 0,55 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adidionadu solução de hidróxido de lítio 1 molar (1,2 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 8 horas. A mistura da reacção foi diluída com água, acidificada com ácido clorídrico 1 molar, e extraída três vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinadis foram lavados com solução de cloreto de sódio saturada, seco sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados in vacuo para dar um vidro branco (180 mg). O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo 5% ácido acétoco glacial) para dar o ácido dicarboxílico desejado como um sólido branco (120 mg). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,38 (9H, s, t-butil), 1,58 (1H, dd, C3-H), 1,82 (1H, dd, C6-H), 2,22 (1H, m, C5-H), 2,36 (1H, m, CrH), 2,60 (1H, dd, C3-H), 3,40 (1H, m, C4-H), 7,30 (1H, s, NH). (b) Ácido (IS*,2S*, 4R *,5S*, 6.S,*)-2-amino-4-cianobiciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico. O produto do passo (a) (120 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (5 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reacção foi evaporada in vacuo, o resíduo redissolvido em água e evaporado in vacuo para dar um sólido branco (62 mg). O sólido bruto foi redissolvido num mínimo de água e purificado por cromatografia de troca catiónica (Dowex 50X8-100; coluna eluída sequencialmente com H20, H20:THF 1:1 e novamente H?0. O aminoácido foi finalmente eluído com H20:piridina 9:1). A piridina foi removida in vacuo e o sólido residual redissolvido em água e 69- C.—<-( *-» liofilizado para dar o aminoácido como um sólido branco leve (35 mg). Mpi. 240-242 °C. 'H RMN (300 MHz, D20, δ ppm): 1,85 (1H, dd, C3-H), 2,21 (1H, t, C6-H), 2,42 (1H, dd, C,-H), 2,60 (2H, m, C3-H + C5-H), 3,83 (1H, m, C4-H).
Exemplo 22 Ácido (15*25* 4R*, 55* 65*)-2-amino-4-carboxamidobiciclo-[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico
(a) Ácido (\S*,2S*,4R*,55* 65*)-2-(N-fórc-butiloxicarbonil)ami-no-4-carboxamidobiciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico. A uma solução do produto do Exemplo 20(a) (145 mg, 0,40 mmol) em etanol absoluto (1 ml) a 0-5 °C foi adicionado (1) peróxido de hidrogénio a 30% (0,157 ml) (2) hidróxido de sódio 6M (0,20 ml).’A mistura da reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante mais 4 horas, quando foi diluída com mais água (4 ml).
Após 72 horas a mistura da reacção foi acidificada com ácido clorídrico 2M c extraída três vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos -70 {«-"“«λ. ( combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio saturada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados in vacuo para dar um sólido branco (84 mg). O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente acetato de etilo 5% ácido acético glacial) para dar o ácido desejado como um sólido branco (34 mg). ’H NMR (300 MHz, DMSO-d*, δ ppm): 1,42 (9H, s, t-butil), 1,65 (1H, dd, C3-H), 1,75 (1H, s largo, C6-H), 2,08 (2H, m, CrH + C3-H), 2,14 (1H, m, C5-H), ' 3,10 (1H, m, C4-H), 6,90 (1H, s, NH), 7,44 (1H, s, NH), 7,64 (1H, s, NH), 12,35 (2H, bossa larga, 2 X CO2H). (b) Ácido (IS* 2S* 4R*,5S* 6S*)-2-amino-4-ccarboxamidobiciclo-[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico. Uma solução do produto do passo (a) (34 mg, 0,1 mmol) em ácido trifluoroacético (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reacção foi depois evaporada in vacuo à secura, redissolvida em água e depois evaporada in vacuo a 70 °C. O sólido bruto foi dissolvido no volume mínimo de água e purificado por cromatografia de troca catiónica (Dowex 50X8-100; coluna eluída sequencialmente com H20, H20:THF 1:1 e novamente H20. O aminoácido foi finalmente eluído com H20:piridina 9:1). A piridina foi removida in vacuo e o sólido residual redissolvido em água e liofilizado para dar o aminoácido como um sólido branco leve (12 mg). Mpt. 260-262 °C (dec). 'H NMR (300 MHz, D20 δ ppm): 1,95 (1H, dd, C3-H), 2,30 (1H, d, C6-H), 2,42-2,64 (3H, m, C,-H + C3-H + C5-H), 3,78 (1H, m, C4-H). 71-
Exemplo 23 Ácido (1S*.2S*.4R*,5R * 6R *)-2-amino-4-hidroxibiciclo-[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico
co2h (a) (1 S*,2S*, 4R *,5R * 6R *)-2-N-í-butiloxi-carbonilamino-4-hidro-xibiciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxilato de dietilo. Superóxido de potássio 0,52 g, 7,4 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução do produto do Exemplo 8a (1,90 g, 3,7 mmol) a 0 °C em DMSO anidro (20 ml). Após completar a adição o banho de arrefecimento foi removido e a mistura da reacção deixada aquecer à temperatura ambiente com agitação durante 2 horas. A mistura da reacção foi diluída com EtOAc, lavada com Na2S203 aquoso saturado, seco sobre MgS04 e concentrado a pressão reduzida para produzir o carbinol bruto o qual foi purificado por PC-TLC (rotor Si02 4 mm-10% EtOAc/hexanos a 50% EtOAc/hexanos) para produzir 0,29 g (22%, 0,81 mmol) do produto desejado como uma espuma branca. FDMS: M* + 1 = 258. Anal. calc. para Cj7H27NO7*0,75 H20: C, 55,05; H, 7,74; N, 3,78. Determinado: C, 55,39; H, 7,63; N, 3,38. (b) Uma solução do produto do passo (a) (0,24 g, 0,67 mmol), em EtOAc (30 ml) foi arrefecida a 0 °C e purgada com HC1 gasosso anidro até α solução atingir a saturação. O banho de arrefecimento foi removido e -72 a mistura da reacção agitada à temperatura ambiente durante duas lioras, concentrado à secura, e o sólido resultante agitado numa mistura 1:1 de NaOH ln:THF (volume total 20 ml) à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi ajustada a pH = 7 com HC1 IN e concentrada a pressão reduzida. Os sólidos resultantes foram reconstituídos em H20, ajustados a pH = 12 com NaOH IN, e purificado por cromatografia de troca aniónica (Bio-Rad® AG 1-X8: forma acetato convertida na forma hidróxido, eluída com ácido acético) para produzir 0,12 g (0,58 mmol, 86%) do produto desejado, mp = dec > 270 °C. FDMS: M* + 1 = 202. Anal. calc.para C8HnN05: C, 47,76, H, 5,51, N, 6,96. Determinado: C, 47,51; H, 5,80; N, 6,72.
Lisboa, 18 de Janeiro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (12)

  1. -1 - REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula
    (a) R1 representa fluoro, XOR3, XNR4R5, S03H, tetrazol-5-ilo, CN /r >y ou PO3R 2 e R representa hidrogénio; ou (b) R1 e R2 cada representa fluoro; ou (c) R1 e R2 juntos representam =0, =NOR7 ou =CR8R9; ou (d) um de R1 e R2 representa amino e o outro representa carboxilo; (e) R1 representa N3, (CH2)mCOOR3a, (CH2)raP03R6a2, NHCONHR3b ou NHS02R3c e R2 representa hidrogénio, ou (f) R1 e R2 juntos representam =CHCOOR3b, =CHP03R6a2 ou =CHCN; e R3 representa um átomo de hidrogénio; um grupo (1-6C) alquilo; -2-um grupo (3-6C) alquenilo; um grupo (3-6C) alquinilo; um grupo aromático opcionalmente substituído; um grupo heteroaromático opcionalmente substituído; um grupo carboxílico não aromático; um grupo heterocíclico não aromático; um grupo carboxílico monocíclico não aromático fundido com um ou dois grupos monocíclicos aromáticos ou heteroaromáticos; um grupo heterocíclico monocíclico não aromático fundido com um ou dois grupos monocíclicos aromáticos ou heteroaromáticos; ou um grupo (1-6C) alquilo, (3-6C) alquenilo ou (3-6C) alquinilo o qual é substituído por um, dois ou três grupos seleccionados independentemente a partir de um grupo aromático opcionalmente substituído, um grupo heteroaromático opcionalmente substituído, um grupo carboxílico não aromático, um grupo heterocíclico não aromático, um grupo carboxílico monocíclico não aromático fundido com um ou dois grupos monocíclicos aromáticos ou heteroaromáticos e um grupo heterocíclico monocíclico não aromático fundido com um ou dois grupos monocíclicos aromáticos ou heteroaromáticos; R3a, R3b e R3c são como definidos para R3; X representa uma ligação, CH2 ou CO; m representa um inteiro desde 1 a 3; R4 representa COR10 ou é como definido para R3; R5, R7, R8, R9 e R10 são como definidos para R3; R6 representa hidrogénio ou um grupo (1-6C) alquilo; e R6a é definido para R6; -3- ou um éster ou amida daquele não tóxico metabolicamente lábil; ou um sal daquele farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Um composto como reivindicado na Reivindicação 1, no qual: (a) R1 representa fluoro, XOR3, XNR4R5, SO3H, tetrazol-5-ilo, CN ou P03R62 e R2 representa hidrogénio; ou (b) R1 e R2 cada representa fluoro; ou (c) R1 e R2 juntos representam =0, =NOR7 ou =CR8R9; ou (d) um de R1 e R2 representa amino e o outro representa carboxilo.
  3. 3. Um composto como reivindicado na Reivindicação 1, no qual: (a) R1 representa fluoro; XOR3; XNR4R5; SO3H; tetrazol-5-ilo; CN ou P03R62,’ X representa uma ligação, CO ou CH2; R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo (1-6C) alquilo; um grupo fenilo o qual é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes seleccionados independentemente de halogénio, (1-4C) alquilo e (1-4C) alcoxi; um grupo fenilo (1-4C) alquilo ou difenilo (1-4C) alquilo o qual é não substituído ou substituído no fenilo por um ou dois substituintes seleccionados de halogénio, (1-4C) alquilo e (1-4C) alcoxi; R4 representa hidrogénio, (1-6C) alcanoílo, benzoílo, (3-6C) cicloalquilo (1-4C) alquilo ou (1-6C) alquilo; e R5 representa hidrogénio, (3-6C) cicloalquilo (1-4C) alquilo ou (1-6C) alquilo; e R2 representa hidrogénio, ou -4- C—d 1 2 (b) R e R cada representa fluoro; ou (c) R1 e R2 juntamente representam =0, =NOH, ou =CR8R9 nos quais cada um de R8 e R9 independentemente representam um átomo de hidrogénio, um grupo (1-6C) alquilo ou um grupo fenilo o qual é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes seleccionados de halogénio, (1-4C) alquilo e (1-4C) alcoxi, ou (d) um de R1 e R2 representam amino e o outro representa carboxilo; ou (e) R1 representa N3, CH2COOR3\ CH2P03R26a, NHCONHR3b ou NHS02R3c; R3a representa hidrogénio ou (1-6C) alquilo, R3b representa (1-6C) alquilo, R3c representa (1-6C) alquilo; R2 representa hidrogénio; e cada um de R6a independentemente representa hidrogénio ou (1-6C) alquilo; ou (f) R1 e R2 juntamente representam =CHCOOH, =CHP03H2, =CHP03(C2H5)2 ou =CHCN.
  4. 4. Um composto como reivindicado na Reivindicação 2, no qual (a) R1 representa fluoro; XOR3; XNR4R5; S03H; tetrazol-5-ilo; CN ou P03R62; X representa uma ligação, CO ou CH2; R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo (1-6C) alquilo; um grupo fenilo o qual é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes seleccionados independentemente de halogénio, (1-4C) alquilo e (1-4C) alcoxi; um grupo fenilo (1-4C) alquilo ou difenilo (1-4C) alquilo o qual é não substituído ou substituído no fenilo por um -5- h^rh
    ou dois substituintes seleccionados de halogénio, (1-4C) alquilo e (1-4C) alcoxi, R4 representa hidrogénio, (1-6C) alcanoílo ou (1-6C) alquilo; e R5 representa hidrogénio ou (1-6C) alquilo; e R1 2 representa hidrogénio, ou (b) R1 e R2 cada representa fluoro; ou (c) R1 e R2 juntamente representam =0, =NOH, ou =CR3R4 nos quais cada um de R3 e R4 independentemente representam um átomo de hidrogénio, um grupo (1-6C) alquilo ou um grupo fenilo o qual é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes seleccionados de halogénio, (1-4C) alquilo e (1-4C) alcoxi, ou (d) um de R1 e R2 representam amino e o outro representa carboxilo.
  5. 5. Um composto como reivindicado na Reivindicação 1, no qual R1 representa fluoro, hidroxilo, P03H2, metoxilo, amino, azido, acetilamino, benzoílamino, metanossulfonilamino, metilaminocarbonilamino, N,N-diciclopro-pilmetilo, carboxilo, ciano ou carboxamido e R2 representa hidrogénio, ou R1 e R2 juntamente representam =0, =NOH, =CHC02H, =CH2, =CHP03(C2H5)2, =CHP03H2 ou =CHCN. 1 Um composto como na Reivindicação 1, o qual é selec-cionado a partir de ácido (15*, 25*, 5R*, 6R*)-2-amino-4- oxobiciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico; (15*, 25*, 5R*, 6/?*)-2-amino-4-[a«//]-hidroximinobi-ciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; (15*, 25*, 5/?*, 6/?*)-2-amino-4-[sm]-hidroximinobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; (15*, 2R*. 45*, 55*, 65*)-2- 2 amino-4-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; (15*, 25*, 5R*, 65*)-2- 3 amino-4-Z-carboximetilenobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico e (15*, 25*, 4 5R *, 65*)-2-amino-4-metilenobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
  6. -6-
  7. -7- hidrogénio, um grupo (2-6C) alcanoílo, um grupo (1-4C) alquilo, um grupo (3-4C) alquenilo ou um grupo fenilo (1-4C) alquilo no qual o fenilo é não substituído ou susbstituído por halogénio, (1-4C) alquilo ou (1-4C) alcoxi, ou um sal daquele; ou (c) desproteger um composto de fórmula
    no qual R18 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de azoto e cada um de R16 e R17 independentemente representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de carboxilo, ou um sal daquele; após o que, se necessário e/ou desejado (i) resolver o composto de fórmula I; (ii) converter o composto de fórmula I num éster ou amida daquele não tóxico metabolicamente lábil; e/ou; (iii) converter o composto de fórmula I ou um éster ou amida daquele não tóxico metabolicamente lábil num sal farmaceuticamente aceitável daquele. -8-
    7. Um processo para a preparação de um composto como definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 6, o qual compreende (a) hidrolisar um composto de fórmula
    CN 11 II no qual R11 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo e R12 representa um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo esterificado, ou um sal daquele; (b) hidrolisar um composto de fórmula
    III no qual R13 representa um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo esterificado, e R14 e R15 cada representam independentemente um átomo de
  8. 8. Uma formulação farmacêutica, que compreende um composto como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 6 e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. O uso de um composto como reivindicado na Reivindicação 1 para a manufactura de um medicamento para uso na modulação da função do receptor metabotrópico de glutamato.
  10. 10. Um composto de fórmula
    no qual R11 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo; R12 representa um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo esterificado e R1 e R2 são como definidos na Reivindicação 1, ou um sal daquele.
  11. 11. Um composto de fórmula
    XII -9- no qual R13 representa um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo esterifícado, e R14 e R15 cada representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo (2-6C) alcanoílo, um grupo (1-4C) alquilo, um grupo (3-4C) alquenilo ou um grupo fenilo (1-4C) alquilo no qual o fenilo é não substituído ou susbstituído por halogénio, (1-4C) alquilo ou (1-4C) alcoxi, e R1 e R2 são como definidos na Reivindicação 1, ou um sal daquele.
  12. 12. Um composto de fórmula
    no qual R18 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de azoto e cada um de R16 e R17 independentemente representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de carboxilo, e R1 e R2 são como definidos na Reivindicação 1, ou um sal daquele. Lisboa, 18 de Janeiro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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