PT87443B - Processo para a preparacao de acidos 5r,6r-6-(1r-hidroxietil)-2-(cis-1-oxo-3-tiolaniltio)-2-penem-3-carboxilicos diastereomericos - Google Patents

Description

presente invento diz respeito a um processo parti a preparação de ácido 5R, 6S-6-(lR-liidroxietil)-2-(lS^-oxo-3R-tiolaniltio)-2-penem~3-carboxilico e ácido 5R-ÓS-6-(lR-hidroxietil)-2-(IR-oxo-JS-tiolaniltio)-2-penem-3-carboxilico diastereoméricos e dos seus sais | farmacêuticamente aceitáveis e esteres liidro lizáveis in i vivo, compostos estes que são úteis como agentes antibacterianos sistémicos e dos intermediários úteis na referida sintese dos referidos diastereémeros. i

PFIZER INC.,

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS 5R, 6S-6-( 1R-IIIDR0XIETIL)-2-(CIS-1-0X0-3-TI0LANILTI0)-2-PENEM-3-CARB0XILICOS diastereomSric OS

Os compostos referidos apresentam as fórmulas (i) ou (li):

---(IX) em que R ó hidrogénio ou um radical que forma ésteres hidrolizáveis em condições fisiológicas.

te, por exemplo, (iVa) processo de preparação consis em se fazer reagir um composto de fórmula

---(IVa) em que X ó hidrogénio ou cloro, com pelo menos um equivalente de um sal de metal alcalino do ácido 2-etil-hexanoic num solvente inerte à reacção e na presença de trifenilfosfina e de tetraquis (trifenilfosfina) paládio, de modo a obter um composto de fórmula (li) em que R ó hidrogénio.

A presente invenção refere-se a compostos antibacterianos que são ácidos 5R,6S-6-(lR-hidroxietil)-2-(CIS-l-oxo-3-tiolaniltio)-2-penem-3-carboxilicos diastereoméricos, a saber, a variante 2-(lS-oxo-3-£-tiolaniltio) de fórmula (i) abaixo, e a variante 2-(lR-oxo-3S-tiolaniltio) de formula (li) abaixo; os seus sais farinaceuticamente aceitáveis e ésteres hidrólizáveis in vivo; e intermédios e processos úteis na preparamção dos referidos diastereómeros.

ácido 5R,6S-6-(lR-hidroxietil) -2-(Cis-l-oxo-3-tiolaniltio)-2-penem-3-carboxilico antibacteriano, que é uma mistura diastereomérica de dois compostos, foi primeiro apresentado como substância antibacteriana valiosa por Ilamanaka, Patente U.S. 4.619.924 e pedido de patente Europeia 130.025. Apesar de detectável por métodos analíticos, os compostos diastereoméricos puros de estrutura referida não tem estado disponíveis até agora. A apresen tação dum processo melhorado para essa mistura diastereoraérica a partir de cis-3-(acetiltio)tiolano-l-oxido racémico, que emprega intermédios diastereoméricos misturados por outro lado análogos aos usados presentemente, será encontrada num pedido da patente Europeia por Volkmann et al entregue para publicação em 27 de Maio de 1987 sob o No.223·397.

No que respeita os presentes pre cursores ópticamente activos, Brown et al., J.Am.Chem. Soo. Vol. 108, pp. 2049-2054 (1986) relatam a sintese de (S.)-3-hidroxitiolano (inadvertidamente indicado como o isómero (R), mas actualmente de configuração oposta à do presente (R)-3-hidroxitiolano, de fórmula (Xl) abaixo) por hidroboração assimétrica de 2,3-di-hidrotiofeno. A oxidação enzimática parcial de 3-hidroxitiolano racémico por Jones et al., Can. J. Chem. Vol. 59, PP. 1574-1579 (l98l) permitiu o isolamento de 3-hidroxitiolano contendo o isómero (R) em ligeiro excesso. Os presentes precursores ópticamente activos (r)-(2-metano-sulfoniloxietil)oxirano / de fórmula (XIIl) abaixo em que = CH_ 7 e (S)-2-bromo-l,4-di(metano-sulfon±loxi)butano /de fórmula (Xa) abaixo em que R = =CH^ 7 são compostos conhecidos; ambos preparáveis de acor do com Shibata et al., Heterocycl.es, Vol. 24, pp. 1331-1346 (1986); o primeiro também de acordo com Boger et al. J. θ££· Chem.. Vol 46, PP. 1208-1210 (1981).

Descobrimos agora métodos para preparar os compostos penem diastereoméricos, 5R, ÓS-6-(IR-hidroxietil)-2-(lS-oxo-3R-tíolaniItio)-3-carboxilatos de fórmula estereoquimica absoluta

e 5R, óS-6-(IR-hidroxietil)-2-(lR-oxo-3,S-tiolaniltio)-3 -carboxilatos, de fórmula estereoquimica absoluta

---(II) em que R é hidrogénio ou um radical que forme um éster hidrolizável em condições fisiológicas; e o seu sal catiénico farmacêuticamente aceitável quando R for hidrogénio.

Porque cada um destes compostos, e os seus vários precurosores imediatos, são compostos homogéneos e singulares, a qualidade dos produtos finais é muito melhor controlada relativamente à mistura diasterei mérica anteriormente referida destes compostos, o que é um importante factor na utilização clinica. Com base em estudos in vitro dos compostos presentemente isolados (i) e (li) ambos mostram práticaraente a mesma actividade antibacteriana intrinseca. Contudo, é surpreendente que, na forma dos seus ésteres pivaloiloximetilo, o isémero de fórmula (II) seja melhor absorvido oralmente do que o isémero (i); e, evidentemente como resultado dum nivel inferior de destruição metabólica, o isémero (li) mostra virtualmente o dobro da recuperação na urina da do isémero (l) quer por administração parenteral como sal de sódio quer oralmente como éster pivaloiloximetilo. Por estas razões, os presentes diastereémeros puros são preferidos a anterior mistura diastereomérica, e os isémeros de fórmula (li) são os mais preferidos.

Os referidos sais catiénicos farmacêuticamente aceitáveis incluem mas não ficam a tal limitados, os de sódio, potássio, cálcio, N,N’-dibenziletilenodiamina, N-metilglucamina (meglumina) e dietanolamina. Os sais catiénicos preferidos são os de potássio e sódio.

A referência a ésteres que são hidrolizáveis sob condições fisiológicas a aqueles ésteres frequentemente referidos como pro-drogas. Tais ésteres são agora tão vulgares e conhecidos no campo da penicilina como os sais farmacêuticamente aceitáveis. Tais ésteres são

usados geralmente para aumentar a absorção oral, mas são fácilmente hidrolizados in vivo no ácido original. Os radicais formadores de áster mais preferidos são aqueles em que R é:

(5-metil-l,3-dioxol-2-on-4-il)metil; lH-isobenzofuran-3-on-l-ilo; gama-butirolac fcon-4-ilo;

-CHR^OCOR²; ou

-CHR^OCOOR³ 5 z r 2 Z em que κ é hidrogénio ou metilo; R é alquilo C^-C^, carboxialquilo C^-Cg, carboxiciclo-hexilo ou carboxifenilo; e R^ á alquilo C^-C^. Os radicais mais preferidos são pivaloiloximetilo e l-(etoxicarboniloxi)etilo.

A presente invenção também se refere a compostos intermédios de formulas estereoquimicas absolutas

— (III)

em que R e hidrogénio ou um grupo sililo convencional protector de hidroxilo, preferivelmente t-butildimetilsililo; R⁵ é hidrogénio, -CH_O-CX=CH-, ou -CH_o-0-C0-C(CH~)~ * 4 0 0 (com a condição de R ser -CH^-CX^II., quando R for hidro génio); e X é hidrogénio ou cloro, preferivelmente cloro; ou um seu sal quando R for hidrogénio;

— (VI) zj em que K e o referido grupo sililo protector convencional;

*7

R é hidrogénio ou

-C-C-OR¹⁰;

η n

0

— (VII) — (VIII) em que R¹⁰ é -CII₂-CX=CII₂ ou -CJ^-O-CO-CtCH^, X é hidrogénio ou cloro, Y é CH„CO, M®, ou %-C- e é um

1!

S φ

catião de metal alcalino, preferivelmente Na ; e

---(IX) — (X)

✓ em que R. é alquilo C^-C^, mente o último, e n é 0 ou

--- (XI) fenilo ou tolilo, preferivel1.

A presente invenção refere-se ainda a:

(l) um processo para a preparação dum composto de fórmula estereoquimica absoluta

---(Vila) q * em que M e um catião de metal alcalino, preferivelmente Na , que compreende os passos:

a) ciclização convencional dum composto de fóimula este reoquimica absoluta

---(XII)

Q em que R° e alquilo C^-C^ fenilo ou p-toluilo (preferivelmente metilo) com um sulfeto de metal alcalino num solvent não reactivo para formar um composto de fórmula estereoqui mica absoluta

b) oxidação convencional do composto de fórmula (iXa) com substancialmente um equivalente de oxidante num solvente não reactivo para formar um composto de fórmula estere oquimic a abo luta

B

---(IXb)

c) deslocação nucleofilica convencional do bromo no composto de fórmula (iXb) com um tioacetato de metal alcalino num solvente não reactivo para formar um composto de fórmula estereoquimica absoluta

CH-C-S 3 H

— (Vllb)

e d) conversão convencional do composto de fórmula (VII b) pela acção do CS₂ e dum alcoxido C^-C^ de metal alcalino, preferivelmente etóxido de sódio, num solvente não reactivo, para formar o referido composto de fórmula (Vila);

(2) um processo para a preparação dum composto de fórmula estereoquimica absoluta (VlIIa) em que M e um catiao de metal alcalino, preferivelmente Na , que compreende os passos:

a) conversão dum epóxido de fórmula estereoquimica absoluta

— (XIII)

' em que R e alquilo C^-Cg, fenilo ou p-tolilo, preferivelmente metilo, pela acção dum sulfeto de metal alcalino num solvente não reactivo para formar um composto de fórmula estereoquimica absoluta

— (XI)

b) sulfonilação convencional do composto de fórmula (xi) num solvente não reactivo para formar um composto de fórmula estereoquimica absoluta

R⁸-so₂

— (Xa) z

em que R ó alquilo C^-C^, fenilo ou tolilo, preferivelmente o último;

c) oxidação convencional do composto de fórmula (Xa) num solvente não reactivo para formar um composto de fórmula estereoquimica absoluta r⁸so₂<Í

---(Xb)

d) deslocação núcleofiliea convencional do R -SO^-O no composto de fórmula (Xb) com um tioacetato de metal alcalino num solvente não reactivo para formar um composto de fórmula esterequimica absoluta ^CH3-?X

---(VlIIb) e e) conversão convencional do composto de fórmula (VlIIb) pela acção de CS^ ® dum alcóxido de metal alcalino, preferivelmente etóxido de sódio, num solvente não reactivo para formar o referido composto de fórmula (villa); e (3) um processo melhorado para a preparação dum composto de fórmula estereoquimica absoluta

— (XIII) *

em que R e alquilo C^-C^, fenilo ou p-tolilo, preferivelmente metilo, que compreende os passos:

a) reacção dum composto de fórmula estereoquimica absoluta

-l4-

ΗΟ

ΟΗ — (XIV) com CS„CO„ num solvente não reactivo para formar um composto de fórmula estereoquimica absoluta

---(XV) num passo estequeometrico de produção superior a 9θ%ί ®

b) sulfonilação do composto de fórmula (xv) com um cloreto de sulfonilo de fórmula r⁹-so₂-ci na presença duma amina terciária num solvente não reactivo para formar o referido composto de fórmula (XIIl) numa produção superior a 9θ%·

Tal como é aqui usada, a expressão solvente não reactivo” refere-se a um solvente que não interfere com os materiais de partida, reagentes intermédios ou produtos duma forma que afecte negativamente a produção do produto desejado.

Os compostos diastereoméricos individuais da presente invenção são agora fácilmente preparados. Um aspecto importante da presente invenção é a preparação de precursores opticamente activos das fórmulas anteriores (Vil) e (VIIl) a partir de compostos opticamente activos conhecidos de fórmula (xil) e (XIIl) respectivamente.

Para preparar o composto (vila) - 8 o composto de fórmula (XIl) / conhecido quando R = metilo;

” s — preparado analogamente quando R for diferente de metilo_/ é primeiro feito reagir com um sulfeto de metal alcalino (convenientemente Na^S.SH^O), para formar o (S )-3-bromotiolano (IX a), tí usado pelo menos um equivalente molar normalmente um ligeiro excesso (e. g., 5-10%) do sal sulfeto, juntamente com um solvente não reactivo, convenientemente um solvente aquoso como um alcanol C^-C^ aquoso (e.g., metanol aquoso) ou acetonitrilo aquoso. A temperatura não ó critica, e.g., O-óO^C ó geralmente satisfatório. São particularmente convenientes temperaturas ambientes e.g. 17-28^eC, evitando-se os custos de aquecimento e arrefecimento, apesar de as temperaturas mais elevadas terem a vantagem de reduzir o tempo necessário para completar a reacção.

bromotiolano (iXa) interroedio ó então oxidado convencionalmente no S-óxido (iXb), usando substancialmente um equivalente molar de oxidante (normalmente em ligeiro excesso para conseguir uma mono-oxidação completa sem aaLdação significativa do dióxido). Oxidantes convenientes são o ácido m-cloroperbenzóico e o peroxiraonossulfato de potássio /KHSO^ *. (KHS0^)¹/2. (K^SO^Jy^ 7·

A oxidação á feita num solvente não reactivo, sendo o ΟΗ,,ΟΙ^ particularmente adaptado ao ácido perbenzóico e a acetona ao peroximonossulfato. A temperatura não e critica e, g., sendo as temperaturas de -10 a 40°C geralmente satisfatórias. 2 conveniente misturar os reagentes a temperatura reduzida, e.g., 0-5-C θ depois deixar a reacção evoluir até ficar completa à temperatura ambiente como anteriormente definido.

sulfóxido (iXb) intermédio é então feito reagir com um tioacetato de metal alcalino sob condições convencionais de deslocação nucleofilica para formar 3R-(acetiltio)tiolano-lS-óxido (vilb). Normalmente e empregue um excesso (e.g., 1,5-2-equivalentes molares) do sal tioacetato num solvente não reactivo que permita concentrações apreciáveis de ambos ps reagentes para levar a termo esta reacção bimolecular num período razoável de tempo. No caso presente, a acetona ó um solven te particularmente bem adaptado. A temperatura não ó critica, e.g., sendo 3O-1OO2C geralmente satisfatório, sendo a temperatura de refluxo do solvente acetona eminentemente satisfatória.

Finalmente, o acetiltiolano (Vilb) e convertido, via sal mercapteto (VII, Y = M®), no sal tritiocarbonato (Vila). 0 mercapteto intermédio ó geralmente formado in situ pela acção dum alcóxido de metal alcalino, usualmente no alcanol correspondente como solvente não reactivo, metóxido de sódio/metanol, etóxido de sódio/etanol e isopropóxido de sódio/isopropanol sendo todos bem adaptados a este fim, normalmente a temperatura reduzida, e.g., -15 a +15^SC, convenientemente a perto de 0?C. Uma vez formado, o sal mercapteto ó geralmente feito reagir sem isolamento com pelo menos um equivalente molar de dissulfureto de carbono (normalmente em excesso, eg.,

3- -5 equivalentes molares) normalmente a temperaturas mesmo mais baixas, e.g., -40 a 02C, para formar o desejado 3R-(tio(tiocarbonil)tio)tiolnno-l-S~óxido de fórmula (Vila). Este último e isolado por métodos convencionais ou alternativamente usado in situ no seguinte passo do processo.

Para preparar o composto (Vllla) o epóxido de fórmula (xill) /_ conhecido quando R = meti lo de qualquer forma preparado de acordo com o método melhorado apresentado aqui/ θ primeiro feito reagir com um sulfeto de metal alcalino, nas condições apresentadas antes para a conversão de (xil) em (iXa) neste caso formando (R)-3-hidroxitiolano de fórmula (Xl), Este último ó convertido no alcano-, benzeno- ou p-tolueno-sulfonato de fórmula (Xa) sob condições convencionais, e.g., usando substancialmente um equivalente molar do correspondente 8 cloreto de sulfonilo, R SO^Cl, na presença de pelo menos um equivalente molar duma amina terciária, preferivelmente 2>-dimetilaminopiridina, num solvente não reactivo como o cloreto de metileno numa gama de temperaturas não criticas de O-5O⁹C, convenientemente à temperatura ambiente como definido anteriormente. 0 composto (Xa) é então oxidado no sulfóxido (Xb), o grupo sulfonato deslocado nucleofilicamente com tioacetato para formar 3S^-(acetiltiotiolano)-XR-oxido de fórmula (viXIb), hidrolizado no mercapteto (VTII, Y = M^) é finalmente feito reagir com CS^ para formar o tritiocarbonato (villa), tudo nas condições indicadas anteriormente para a conversão por passos de (iXa) em (Vila).

presente processo melhorado de dois passos para o precursor (R)-(2-metanossulfoniloxietil)oxirano da anterior fórmula (xill) emprega CS„C0_o num solvente não reactivo (e.g., CH₂C1₂) à temperatura ambiente (em vez de NaOH aquoso ao refluxo de Shibata et al., citado antes_7, produzindo assim, após sulfonilação convencional, o referido composto (XIIl) com uma rotação óptica muito superior.

segundo precursor necessário para a sintese dos compostos anteriores de fórmulas (i) e (li) é a 3R,4R-4-acetoxi-3-/lR-l-(h.idroxilo protegido por sililo) etil 7-2-azetidinona, de fórmula

— (XVI) em que R ó um grupo convencional sililo de protecção de hidroxilo (preferivelmente dimetil-t-butilsililo), um composto que é eficientemente preparado a partir do ácido 6-aminopenicilânico e,g., pelo método de Leanza et al., Tetrahedron, vol. 39, PP 2505-2513 (1983). Assim, no passo seguinte da sintese a azetidinona (XVl) ó convertida no composto diastereomórico de fórmula (v) ou (VI) em que R e hidrogénio, por reacção com o tritiocarbonato (Vila) ou (VlIIa), respectivamente. Com ou sem isolamento do referido tritiocarbonato, os reagentes são misturados num solvente não reactivo, como uni alcanol C^-C^, e,g, isopropanol, convenientemente no mesmo solvente usado na preparação do tritiocarbonato, na presença de excesso de dissulfeto de carbono (que pode estar já presente in situ desde o passo anterior). A reacção desenvolve-se geralmente a temperatura reduzida, e,g., -2o2C convenientemente a temperatura de banho de gelo (0-5^sC).

composto de fórmula (v) ou (Vi) em que R' é hidrogénio ó então feito reagir com um fluoreto ácido de fórmula

F-C-C-OR (xvii)

I! »1

0 em que é como anteriormente definido, para formar o correspondente composto (v) ou (Vi) em que R^z é -COCOOR^4- .

É passo e feito num solvente não reactivo a 02 a -8O9C na presença duma amina terciária. São preferidas temperaturas baixas, e.g., -302 _a -7O2C. Um solvente não reactivo preferido e o cloreto de metileno. Uma amina terciária preferida e a Ν,Ν-diisopropiletilamina.

No passo seguinte da sintese, o composto penem de fórmula (lll) ou (IV) em que R^ é um grupo protector sililo e R^ corresponde a R , 4 formado pela acção dum trialquilfosfito (e”g., trietilfosfito) sobre um « T Π composto de fórmula (v) ou (VI) em que R* á -COCOOR^J' , Este passo também é feito num solvente não reactivo (e.g., clorofórmio sem etanol). A temperatura não ó critica, mas será norraalmente acima da temperatura ambiente e.g., 40 a 8O2C convenientemente à temperatura de refluxo quando o clorofórmio for o solvente.

No passo final ou no penúltimo, o grupo protector sililo é removido por métodos padrão, e. g., no caso do dimetil-t-butilsililo, pela acção de ácido acético e fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano anidro, para formar o composto de fórmula (i) ou (li) na forma do seu éster pivaloiloximetilo ou de fóimula (lll) ou (iv) em que R^ é hidrogénio e R^ é -CH^-CXsCH^.

Pinalmente, quando R é alilo, ou 2-cloroalilo, o éster é hidrolizado para produzir o penem desejado de fórmula (i) ou (li), anteriores, na forma do ácido ou do seu sal catiónico farmaceuticainente aceitável

São geralmente empregues condições anidras para evitar qualquer possivel degradação do beta-lactam. As condições preferidas empregam 1 a 1,1 equivalentes molares dum sal de metal alcalino dum ácido carboxilico lipofílico (e.g., 2-etil-hexanoato de sódio) num solvente não reactivo (e.g., cloreto de metileno e/ou acetato de etilo) na presença de quantidades catalíticas de trifenilfosfina e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (e.g., cerca de 0,15 equivalentes molares do primeiro e cerca de 0,075 equivalentes molares do último). Apesar da temperatura não ser critica, a reacção e convenientemente feita à temperatura ambiente. Com estes reagentes, o composto de fórmula (i) ou (li) é normalmente isolado inicialmente na forma do seu sal de metal alcalino (e.g. sódio).

Se desejado, o sal ó convertido na forma do ácido livre, durante ou após isolamento, por métodos padrão, e.g., acidif cação duma solução aquosa do sal, com extracção do ácido livre para um solvente orgânico imiscivel em água.

Outros sais catiónicos farmacêuticamente aceitáveis da presente invenção são também preparados fácilmente por métodos padrão. Por exemplo, um equivalente do correspondente hidróxido, carbonato ou bicarbonato ou de uma amina, catiónicos ó misturado com o ácido carboxilico num solvente orgânico ou aquoso, preferivelmente a temperatura reduzida (e.g., O~5⁹C) com agitação vigorosa e lenta adição da base. 0 sal é isolado por concentração e/ou por adição dum não solvente.

Os compostos de fóraiula (i) ou (II) em que R representa um éster hidrolizável in vivo são também preparados a partir dos correspondentes ácidos livres ou sais catiónicos de acordo com métodos conhecidos, fácilmente identificáveis pelos entendidos na área da penicilina (ver por exemplo as Patentes U.S. 3.951.954, 4.234.579, 4.287.181, 4.342.693, 4.452,796, 4.342.693, 4.348.264,

4.4ló.891j θ 4.457.924). Na presente instancia, os precursores preferidos são compostos hidroxi-protegidos de fórmula (lll) ou (iv) em que R^ e um grupo sililo de pro5 f tecção, preferivelmente dimetil-t-butilsililo, e ΈΓ e hidrogénio ou um sal, preferivelmente o sal tetrabutilamónio. Estes precursores são obtidos por hidrólise selectiva dos correspondentes ésteres de alilo ou 2-cloroalilo pelo método especial descrito anteriormente. 0 sal de metal alcalino resultante ó preferivelmente convertido no sal tetrabutilamónio antes de reagir com o reagente formador de éster, e.g,, pivalato de clorometilo ou etilcarbonato de 1-cloroetilo. Os métodos preferidos de formação do éster são exemplificados abaixo. 0 grupo sililo de protecção nos compostos intermédios é então removido para produzir os compostos desejados de fórmula (i) ou (li) em que R é um radical que forma um éster hidrolizável in vivo.

Os fluoretos ácidos (XVIl) neces sários são preparados a partir dos correspondentes cloretos ácidos usando reagentes préviamente usados para este fim, quer fluoreto de césio anidro (normalmente à temperatura ambiente ou perto dela, com reagentes inicialmente misturados a baixa temperatura, e.g., 0° a -30°G ), quer fluoro-sulfinato de potássio (PSO^K, normalmente a temperaturas mais altas, e.g., 45-85⁹C). São preferidos o último reagent e as suas condições quando R^ é pivaloiloximetilo.

Em relação a outros materiis de partida necessários para o processo da presente invenção as 3R,4R-4-ac et oxi-3-/IR-1-(s ililoxi)e t il7-2-aze tidinonas são facilmente obteníveis de acordo com o método de Leanza et al., citado anteriormente; o oxalocloreto de alilo é obtenível de acordo com o método de Afonso et al., J. Am. Chem.Soc.Vol.. 104, pp. Ó138-Ó139 (1982); o oxalocloreto de 2-cloroalilo é obtenível a partir do álcool 2-cloroalilico e cloreto de oxalilo de acordo com o método indicado

abaixo; β o oxalocloreto de pivaloiloxinietilo é preparado através duma série de passos a partir do semi-éster benzilico do ácido oxálico e pivalato de cloronetilo, também indicado abaixo.

Os compostos diastereoméricos antibacterianos puros de formulas (i) e (li) são testados formulados e usados de acordo com métodos detalhados no anteriormente citado Hamanaka, Patente U.S. 4.619.924 aqui incluído por referência. Dentro da gama de dosagem liumana aí apresentada, a gama de dosagem mais preferida para os presentes compostos (l) e (li) é 10-80 mg/kg/dia oralmente e parenteralmente. Estes números são apenas ilustrativos, uma vez que nalgumas circunstâncias o médico responsável achará mais benéfico usar dosagens fora destes limites. Os ésteres hidrolizáveis in vivo, particularmente os ésteres pivaloiloximetilo e 1-(etoxicarboniloxi)etilo, são preferidos para utilização oral, enquanto que os sais de sódio ou potássio são particularmente preferidos para utilização parenteral.

Os exemplos seguintes são dados como ilustração e não são para ser entendidos como limitações desta invenção, sendo possível muitas variações deles dentro do seu âmbito e espirito.

EXEMPLO 1 (R)-3-Hidroxitiolano (xi)

Num balão seco sob N^, 19,62 g (O,118 mol) de (RH-2-metano-sulfoniloxietil)oxirano foram dissolvidos em 6θΟ ml de acetonitrilo e 100 ml de água*

Foi adicionado sulfeto de sódio (18,07 g, 0,239 mol) e a mistura de reacção agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. As duas fases foram separadas e a fase aquosa extraida com cloreto de metileno (3 x 15 ml). As fases orgânicas misturadas foram lavadas com hidróxido de sódio IN. A fase aquosa foi extraida com cloreto de metileno (3 x 150 ml), adicionado NaCl, e extraida com mais 2 x 100 ml de CHgClg. Todas as fases orgânicas foram misturadas, lavadas com 50 ml de NaOII IN, 50 ml de NaCl saturado, secas (MgSO^) e evaporadas para dar o composto em titulo, 11,05 g (90$ de produção do passo, 9θ$ de produção geral a partir de S-2-bromo-l,4-butanodiol); /“alfa Τθ = + 13,95° (c = 1,4, CHCl^); prmn (CDCl^) delta (ppm): 1,70-1,90 (1H, m, CH), 2,00-2,18 (211, m, CII, OIl), 2,70-2,98 (4íl, m, CH^S); 4.50-4,52 (líl, m, CIIO). Para o isómero S. correspondente Brown et al, J. Am.Chem.Soc.Vol 108, p 2049 (1986) referiu /“alfa 7²⁵ = 14,5 (c = 1, CIIC1 ).

^- ~ n

EXEMPLO 2

Q (r)-3-(p-Tolueno-Sulfoniloxi)tiolano (Xa, R = p-tolilo)

Num balão seco à chama sob azoto, 11,03 s (0,106 mol) de (R)-3-hidroxitiolano foram dissolvidos em 150 ml de cloreto de metileno seco e arrefecidos a -5®C. A isto foram adicionados 25,88 g (0,212 mol) de 4-dimetilaminopiridina e 20,19 S (0,106 mol) de p-tolueno-sulfonilcloreto e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 60 horas. Poi então lavada com ácido cloridrixo IN (25 ml), o extracto lavado extraído com cloreto de metileno (3 x 50 ml), as fases orgânicas misturadas lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas (MgSO^) e evaporadas até à secura para dar 34,73 S de produto bruto. Este foi filtrado por uma camada de gel de sílica ( 5 polegadas de diâmetro, 4 polegadas de altura), eluindo com acetato de etilo: hexano 1:5, ® depois com acetato de etilo apenas. As fracçoes que continham produtos foram misturadas e evaporadas para dar 21,52 g (79$) de produto purificado; /alfa 7-q = + 16,76° (c = 2.98, CHCl^); prmn (CDCl^) delta (ppm): 1,76-1,90 (lH, m, CH); 2,12-2,26 (lH,m,CH), 2.40 (3H, s, CH^), 2,70-300 (4H, m,CII₂S), 5,13-5,16 (1H, m, CHO); 7,25 (2H,d,CH); 7,74 (2M,d,CH).

EXEMPLO 3

3R-(p-Tolueno-Sulfoniloxi) t i olano IR-óxido (Xg, R⁸= tolilo)

Uma solução de 46,30 g (0,179 mol) de 3R-(tolueno-sulfoniloxi)tiolano em 600 ml de acetoba, sob azoto, foi arrefecida a 020 . Num balão separado 61,73 S (o, 100 md.) de peroximonossulfato de potássio (SKHSO^.KHSO^.K^SO^) foram agitados em 5θ0 ml de água destilada ató ficar limpido. Isto foi adicionado à solução de acetona a 09C e a mistura deixada aquecer até à temperatura ambiente. Apés 25 minutos, 75 ml de sulfito de sódio aquosa a 10% (P/v) foram adicionados, a acetona foi evaporada e adicionados 300 ml de acetato de etilo e a fase aquosa foi extraida com acetato de etilo ( 3 x 100 ml). Os extractos misturados foram secos (MgSO^) e concentrados até à secura para dar 48,57 g de produto bruto. Este último foi purificado por cromatografia em gel de silica usando acetato de etilo: CHgCl^: CIí^OIí (10:10:1) como eluente para dar o produto em tittulo purificado, 34,67 g (71%); /-alfa + 4,26 (c = 3,0, chci₃).

EXEMPLO 4

3S-(Acetiltio)tiolano IR-oxido (VHIb)

Encontrado:

Num balão soco à chama sob azoto, 31,67 g (0,1156 mol) de 3R-(p-tolueno-sulfoniloxi)tiolano lR-óxido foram dissolvidos em 300 ml de acetona e foram adicionados 19,81 g (0,1734 mol) de tioacetato de potássio. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 3,5 horas e deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite, A mistura foi filtrada, enxaguada e lavada com 500 ml de acetona e o filtrado e as lavagens foram evaporadas sob vácuo para obter 23,9^ g do produto desejado na forma dum óleo. 0 óleo foi purificado por cromatografia relâmpago numa coluna de gel de silica de 120 mm x 25 cm eluindo com acetato de etilo: metanol 19:1 colhendo-se fracções de 125 ml. As fracções 42-64 foram misturadas e evaporadas para dar o produto em titulo purificado como um óleo que cristalizou com o tempo, 16,46 g; (80$); P.P. 51-522C; /^_alfa_7j-₎ = -83,41° (c = 0,86, CHCl^).

Análise Calculada para C^H^SgO^:

C, 40,4; H, 5,6$

C, 40,15; H, 5,53

EXEMPLO 5

3S-(T±o(Tiocarbonil)tio)tiolano Sodico IR-Óxido (villa,

Num balão seco ã chama sob azoto, uma solução de 1,78 g (10 mmol) de 3S-(Acetiltio)tiola no 1R-Óxido em 6 ml de etanol foi arrefecida a -5^eC. Foi adicionado etóxido de sódio ( a 21/ em peso em etanol,

3,75 ml, 10 mmol) e a mistura agitada a -5^eC durante 3θ minutos, e depois arrefecida a -202C, foram adicionados 3,0 ml (50 mmol) de di-sulfeto de carbono e a agitação continuada durante 3° minutos. A isto foram adicionados 75 ml de tetra-hidrofurano anidro. A mistura resultante foi agitada durante alguns minutos, adicionada de cristais do composto em titulo, arrefecida e levada a 15°C, e agitada até a cristalização estar completa. A mistura foi fil trada, lavada com tetra-hidrofurano frio e depois com éter etilico. Os cristais resultantes foram secos ao ar sob azo· to para dar 2,10 g do produto em titulo, com 0,5 equivalentes molares de tetra-hidrofurano. Outros 592 mg foram isolados por tratamento do liquido-mãe; P.F. 120-1212C (dec.) enegrece a 155-15620; /alfa 7_D = -79,52° (c = 0,05 em H^O).

-28EXEMPLO 6

3S, 4R-3-/”l R-l-(Dimetil-t-Butilsililoxi)etil7-4-/”lR-oxo- _ — - _

-3S-Tiolaniltio(tiocarbonil)tio7-2-azetidinona (VI, Iv= H, zr“ *“

R = Me₂BuSi)

Num balão seco à chama sob N₂, uma solução de 3R,4R-4-acetoxi-3-/lR-(Dimetil-t-Butilsililoxi)etil7-2-azetidinona / 1,87 g, 6,5 mmoljLeanza et al., Tetrahedron 39, PP. 2505-2513 (1983)_7 20 ml de álcool isopropilico e CS₂ (0,15 ml, 2,5 mmol) foram misturados e arrefecidos a 3°θ· 0 produto do Exemplo anterior (l,36 g, 5 mmol) foi adicionado em partes, mantendo os 3°C. Após 0,5 horas a 3°C, a reacção foi parada com 40 ml de solução saturada de cloreto de amónio, e depois foram adicionados 50 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi exfcraida com mais 2 x 25 ml de acetato de etilo. As fases de acetato de etilo misturadas foram lavadas com 2 x 20 ml de HgO e 2 x 2o ml de CaCl_o a 20%, secas sobre MeSO^, filtradas e concentradas sob vácuo para dar o produto em titulo bruto, 3,04 g. Este último foi dissolvido em cerca de 2 ml de acetona, foi adicionado éter isopropilico gota a gota até começar a precipitação dum sólido, a mistura foi agitada durante uma hora, depois foram adicionados rápidamente 120 ml de éter de petróleo com agitação. 0 sólido resultante foi siolado por filtração, seco ao ar, depois seco sob vácuo, e finalmente cromatografado sobre gel de silica usando acetato de etilo: metanol 19:1 como eluente para dar 1,35 S (6l%) do produto em titulo purificado, A recristalização a partir de h ml de acetona pelo mesmo processo deu 1,15 S de produto; /”alfa_7_D = + 109,36^o (c = 0,20, GHCl^); prmn (CDCl^) (delta) (ppm) 300 MHz: 0,05 (s, 3H); 0,86 (s, 9H); 1,18 (s, 3H); 1,74 (s, 2H); 2.68 (m, 3H); 2.82 (m,lll), 3,17 (m, 2H); 3.74 (q, Hl); 4,25 (t, lll); 4.52 (t, Ítí) ; 5.6l (s, lll);

6,52 (s, 1H), 7,20 (s, 1H)

EXEMPLO 7

3S, 4R-N-/(2-Cloroaliloxi)oxalil7-3~/ÍR-(dimetil-t-Butilsililoxi)etil7-^-/lR-oxo-3S-Tiolaniltio(tiocarbonil)tio7-2-azetidinona (VI,R⁶ = Me^BuSi, R⁷ = COCOOCHyJClCH,,)

Um balão de três tubuladuras seco à chama equipado com um funil de gotas e termómetro de baixas temperaturas sob uma atmosfera de foi carregado com o produto do Exemplo anterior (878 mg, 2 mmol) e 15 ml de cloreto de metileno seco (passado através de alumina neutra). A reacção foi arrefecida a -50° a -55°C de temperatura interna e foi adicionada N,N-Diisopropiletilamina (0,45 ml, 2,6 mmol), mantendo a temperatura inferior a -5O⁹C. Depois foi adicionado oxalofluoreto de 2-cloroalilo (θ,3^ ml, 2,6 mmol) o mais rapidamente possível, novamente mantendo a temperatura abaixo de -5O⁸C, e a reacção agitada durante mais 50 minutos a -50⁹ a -55^SC. A reacção foi parada com 15 ml de HgO, deixada aquecer até 0⁹C e diluída com 20 ml de CH₂C1₂ fresco. A fase orgânica foi separada, lavada com 1 x 15 ml de H_o0, lx 20 ml de tampão pli 7 θ 1x25 ml de NaCl saturado, seca sobre MgSO^, filtrada e concentrada sob vácuo para dar 1,05 g do produto em titulo na forma duma espuma amarela, que foi na totalidade usada directamente no passo seguinte.

EXEMPLO 8

5R, 6£3-6~/lR-(Dimetil-t-Butilsililoxi)etil7-2-(lR-oxo-3S,“ -tiolaniltio)-2-penem-3-carboxilato de 2-cloroalilo (IV, R^ = Me₂TBuSi, R⁵ - CH₂CC1CH₂)

Um balão de três tubuladuras, seco à chama equipado com um condensador e um funil de adição de equilíbrio sob uma atmosfera de N₂ foi carregado com o produto do Exemplo anterior (l,05 St 2 mmol) e 80 ml de clorofórmio sem etanol. A reacção foi aquecida ate um ligeiro refluxo e foi adicionado gota a gota fosfito de trietilo (0,74 ml, 48 mmol) em 10 ml de clorofórmio sem etanol durante um periodo de dez horas, A reacção foi aquecida a um ligeiro refluxo durante mais dez horas. A reacção foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. 0 residuo foi dissolvido em 5 ml de acetato de etilo. Foi adicionado gota a gota éter isopropilico (40 ml) com agitação quando começou a cristalização. Finalmente, foram adicionados gota a gota 40 ml de éter de petroleo, a mistura filtrada e os sólidos secos para dar 0,4-7 g (44$) do produto; P.F. l4O-l4l9C; /alfa_7_D= + 36,78° (c = 0,5, CHCip.

EXEMPLO 9

5R, 6S-6-(lR-Hidroxietil)-2-(lP-oxo-3S-Tiolaniltio)-2-penem-3-carboxilato de 2-cloroalilo (IV, = H, R⁵ = CH₂CC1CII₂)

Um balão de três tubuladuras seco à chama, equipado com um termómetro e dois funis de adição sob uma atmosfera de N_o foi carregado com o produto do Exemplo anterior (0,25 g, 0,46 mmol) e 0,5 ml de tetra-hidrofurano seco. À reacção com agitação foi adicionado ácido acético glacial (O,26 ml, 4,6 mmol) seguido por fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano (lM, 1,38 ml). A solução resultante foi agitada durante dezasseis horas à temperatura ambiente, diluida com 15 ml de acetato de etilo e 4 ml de água, ajustada a pH 6,4 com acetato de potássio, as fases separadas e a fase orgânica lavada com 3 x 3 ml de água. Esta última foi misturada e por sua vez lavada com 3 x 3 ml de CII₂C1₂. As fases orgânicas misturadas (acetato de etilo e CII₂C1₂) foram secas sobre Na₂S0^, filtradas e concentradas sob vácuo para dar o produto bruto, 0,46 g. 0 produto bruto foi tomado em 25 ml de acetato de etilo e lavado com 3 x 6 ol de ΣΕ,Ο. A fase orgânica foi seca sobre NagSOjp filtrada e evaporada para dar o produto em titulo purificado, 88 mg; P.P. 177-1782 C; /alfa_7 _D= +45, 28 (c = 0,25 em dimetilsulfóxido).

EXEMPLO 10

5R, ÓS- 6 (IR-Hidroxi etil)-2-( IR- οχ o - 3S - tio lnni lti o)-2-penem-3-carboxilato de sódio (li, R = Na)

Um balão seco à chama envolvido em folha de aluminio sob N₂, foi carregado com o produto do Exemplo anterior (3,ÓO g, 8,5 mmol) em 115 ml de CHgClg desgaseifiçado, seguido por trifenilfosfina (0,72 g, 2,75 mmol) 2-etil-hexanoato de sódio (6,72 ml de 1,39 M em acetato de etilo, 9,34 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina)paládio (0,72 g, 0,62 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente cinquenta minutos, foram adicionados mais 72 mg tanto de trifenilfosfina como de tetraquis (trifenilfosf ina)paládio , e a reacção agitada à temperatura ambiente durante mais vinte minutos. Foi adicionado acetato de etilo de pureza IIPLC (l50 ml) à reacção durante um periodo de quinze minutos. A reacção foi filtrada e os sólidos secos ao ar para dar um produto bruto, 4,07 g· Este último foi suspenso em 45 ml de acetato de etilo durante 45 minutos, filtrado e seco para dar 3,96 g de produto ainda bruto.

Este último foi tomado em 70 ml de água, tratado com carvão activado, filtrado e o filtrado liofilizado para dar o produto bruto em titulo, 2,63 g.

EXEMPLO 11

Ácido 5R,óS-ó-(lR-l-Hidroxietil)-2-( lR-oxo-3S.-Tiolaniltio) -2-penem-3-carboxilico (li, R = H) sal de sódio do Exemplo anterior (2,63 g) foi dissolvido em 8 ml de IL,0 e arrefecido a 0-5⁹C. 0 pH foi ajustado a 2,45 com HC1 IN altura em que o produto começou a cristalizar. A mistura foi agitada a 0-5 ⁹C durante quarenta e cinco minutos, filtrada, lavada com uma pequena quantidade de H₂0 e seca para dar 2,16 g do produto em titulo na forma dum sólido branco; Ρ.Γ.

135²C (dec); /alfa 7 jy= + 366,01° (c = 1 em dimetilsulfóxido).

EXEMPLO 12

5R, ó£3-6-(iR-Iiidroxietil )-2-( 1R-OXO-3S-Tio laniltio)-2-penem-3-carboxi lato de sódio eáéril (li, R = Na) produto do Exemplo anterior (1,45 g) foi suspenso em 6o ml de IID e arrefecido a 0-5⁹C. Mantendo uma temperatura desta ordem e usando uma agitação vigorosa, o pH foi ajustado de 2,98 a um pll constante de 6.00 pela adição gota a gota de NaOH (4,2 ml de solução IN, seguidos por 10,75 ml de solução 0,1 N). A solução foi filtrada por um filtro Millipore para um balão estéril e liofilizada (se desejado, liofilizada após sub-divisão para obter a dosagem desejada em tubos estéreis com rolha de borracha) para dar o produto estéril em titulo, 1,926 g que, se não estiverem já sub-divididos podem ser sub-divididos para tubos no nivel de dosagem pre tendido. Este produto purificado mostra um P.F. de 158⁹C (dec.; / alfa_7_D - + 81,31°(c=l em II^O). Para dosagem parenteral, o sal de sódio estéril é dissolvido em água estéril para injecção.

EXEMPLO 13

5R, 6S-6-/lR-Dimetil-t-Butilsililoxi)etil/-2-( lg.-oxo-3S.-tiolaniltio)-2-penem-3-carboxilato de tetrabutilamónio

produto do Exemplo 8 (0,80 g,

1,5 mmol) foi feito reagir de acordo com o Exemplo 10 para formar o sal de sódio intermédio in situ. A mistura de reacção foi diluida com 35 ml de acetato de etilo e 4 ml de éter, lavada com 3 X 10 ml de II₂0, a fase orgânica diluida depois com 35 ml de hexano, e finalmente lavada com =3x20 ml de H^O. As seis fases aquosas foram misturadas, e depois misturadas com hidrogénio-sulfato de tetrabutilamónio (O,51 St 1,5 mmol) e NalICO^ (0,25 g, 3 mmol) em 5 ml de H^O. Após agitação durante 15 minutos e adicionando Na^SO^, o produto desejado foi extraído para CH₂C1₂ ( 3 x 90 ml), seco (Na^SO^), tratado com carvão activado, filtrado e concentrado sob vácuo para dar o produto em titulo, 0,80 g; prmn (CDCl^) delta (ppm) 300 MHz: 0,05 (s, 6h), 0,85 (s, 9H),

EXEMPLO l4

5R,6s-6-/”lR -(Dimetil-t-Butilsililoxi)etil7-2-( lR-oxo-3S,tiolaniltio)-2-penem-3-carboxilato de pivaloiloximetilo (IV, R⁴ = Me^BuSi, R⁵ = CII₂~O-CO-C(CH₃

Em material de vidro seco à chama, sob N₂, o produto do Exemplo anterior (0,80 g, 1,13 mmol) foi dissolvido em 11 ml de acetona. Foi adicionado pivalato de clorometilo (0,25 ml, 1,71 mmol) e a mistura agitada durante l6 horas à temperatura ambiente e depois evaporada sob vácuo, e finalmente sob alto vácuo para dar o composto em titulo, 1,05 gj (CDCl^) delta (ppm) 300 MIIz: 0,05 (s, 6h), 0,88 (s, 9íl), 1,20 (s, 9Ií), 1,24 (d, 3H),

2,4-2,6 (m, 4H), 3.05-3,12 (m, lll), 3,6-3,90 (m, 3H), 4,15 -4,28 (m, III), 5,59 (s, 1H), 5,81 (q, 2H, 3^= 12,5 Hz).

EXEMPLO 15

5R,6S-6-( lR-Hidroxietil-2-(lR-oxo-3S-Tiolaniltio)-2-penem-3-carboxilato de pivaloiloximetilo (ii, r = ch₂-o-co-c(ch₃)₃)

Pelo método do Exemplo 9, o produto do Exemplo anterior (θ,4θ g, 0,69 mmol) foi convertido no produto em titulo presente. Para o isolar, a mistura de reacção foi diluida com -:5 ml de acetato de etilo e leva da com 4 x 9 ml de H^O. As lavagens de água goram misturadas e novamente extraidas com 3 X 9 ml de acetato de etilo. Todas as fases orgânicas foram misturadas, lavadas com 2 x 9 ml de solução saturada de NaCl, secas, filtradas e concentradas sob vácuo, finalmente sob alto vácuo para dar o produto bruto, 0,28 g. Este último foi sujeito a cromatografia relâmpago numa coluna de gelsilica de 4o mm x x25 cm, eluindo inicialmente com acetato de etilo: tetra-hidrofurano 1:9 (fracções 1 a 10 de 50 ml) e depois cora tetra-hidrofurano para as subsequentes fracções de 50 ml.

As fracções 18 a Ub foram misturadas, evaporadas atá à secura, e o residuo agitado em 70 ml de acetato de etilo e filtrado para dar o produto em titulo, purificado,

0,193 gj Pnmr (CDCl^) delta (ppm) 300 MHz: 1,18 (s, 9H), 1,29 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 2,12 (sl, lll), 2,6-2,9 (m, 4 IIz), 3,1-3,2 (m, III), 3,6-3,90 (m, 3H), 4,20-4,32 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,76 (q, 2H, J = 12,5 Hz).

EXEMPLO ló (j3)-3-Bromo tio lano (iXa)

A uma solução de 97,1 g (0,37 mol) de (sJ-2-bromo-l,4-di(metano-sulfoniloxi)butano em 1.400 ml de metanol foi adicionada durante 1 hora uma solução de 98,23 g (0,4l mol) de sulfeto de sódio mono-hidratado em 500 ml de água a 19-2ó°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 80 horas, A mistura de reacção foi diluida com 6 litros de cloreto de metileno, a fase orgânica separada, lavada com 2x1 litro de II₂0, com 1 x 1500 ml de solução saturada de cloreto de sódio, seca (Na^SO^) e o solvente evaporado para dar 36,5 a 46,8 g (59-68%) de produto bruto na forma dum óleo amarelo claro. Este último foi destilado, sob vácuo para dar um produto liquido limpido como a água P.E. 32° (0,4 mm), 26,0 g (38% global). Alternativamente o produto bruto ( 3 g) foi sujeito a cromatografia relampago numa coluna de gel de silica de 80 mmx 15 cm usando acetato de etilo: hexano 9:1 como eluente, recolhendo fracções de 100 ml. A evaporação das fracções l4 e 15 deu o produto em titulo purificado na forma dum óleo, 2,03 g (39% global); /”alfa_7 _D= -104,57° (c = 0,53 ©m CHCl^).

EXEMPLO 17

3£S-Bromo tio lano l-_S-oxido (iXb)

Pelo método do Exemplo 3, 29,3 S (O,175 mol) de (s)-3-hromotiolano foram convertidos no presente produto em titulo na forma dum solido branco (88$). Se desejado, o produto (lO,l g) foi depois purificado por cromatografia relâmpago numa coluna de gel de silica de 90 mm X 15 cm eluindo com acetato de etilo em fracções de 100 ml. As fracções 36 a 64 foram evaporadas para dar 4,73 S do produto em titulo purificado; P.E. 68-7O°C; / alfa_7 = -99,94° (C = 5 em CHCl^).

Análise calculada para C^II^OBrS:

C, 26,64; H, 3,86; S = 17,52$

Encontrado; C, 26,47; H, 3,89; S = 17,71$.

EXEMPLO 18

3R-(Acetiltio )Tiolano lS-(5xido

Pelo método do Exemplo 4, o produto do Exemplo anterior (24 g) foi convertido no produto em titulo bruto que cristalizou sob alto vácuo, 26 g. Este último foi purificado por c roam togar afia relâmpago nunja coluna de gel de silica de 500 mm x 24 cm usando acetato de etiloímetanol 49:1 como eluente recolhendo fracções de 125 ml. As fracções 50-90 foram misturadas e evaporadas para dar o produto em titulo purificado, 19,6 g (85$);

P.E. 54-56°C ; /alfa_7_D = + 85,73° (0=1 em CHCl^). Uma amostra foi recristalizada a partir de éter isopropilico;

p.f. 57-59°C.

Análise Calculada para ^c^^ií^q°2^S2^í

C, 40,42; H, 5,65% Encontrado: C, 40,69; H, 5,45%.

EXEMPLO 19

3S,,4R-3-/lR-(Dimetil-t-Butilsililoxi )etil7-4-lS-oxo-3&-Tiolaniltio-(tiocarboniltio)-2-azetidinona (V, R⁷ = H, R⁶ = Me^tBuSi)

Sódio metálico (2,23 S , 0,097 mol) foi suspenso em 340 ml de álcool isopropilico seco e levado ao refluxo durante 2,5 horas ató produzir uma solução limpida de isopropóxido de sódio, e depois arrefeceu-se ató á temperatura ambiente. Entretanto, sob azoto num balãa seco à chama, o produto do Exemplo anterior (18,1 g, 0,102 mol) foi dissolvido era 260 ml de álcool isopropilico seco e arrefecido ató O^C. Com agitação, a solução de isopropóxido de sódio foi adicionada durante 17 minutos; mantendo os 0-2°C. Após agitação durante mais 30 minutos a 0°C a mistura foi arrefecida a -30°C ^e adicionado gota a gota dissulfeto de carbono (23,3 g, 18,4 ml, 0,306 mol) em 50 ml de álcool isopropilico. A suspensão amarela resultante foi aquecida a 0°C e agitada durante mais 10 minutos, produ zindo assim 3-R~(Tio(Tiocarbonil)tio )tiolano de sódio 1S_-óxido.

A esta última suspensão foi adi cionada gota a gota uma solução de 3R,4R-4-acetoxi-3-/XR-(dimetil-t-Butilsililoxi)etil/-2-azetidinona (32,1 g,

0,112 mol), mantendo os 0-3°C. Àpós agitação a 0-2°C durante mais 20 minutos, a mistura de reacção foi vertida em 900 ml de NH^Cl saturado e 900 ml de acetato de etilo, e diluida com mais 2,250 ml de acetato de etilo, A fase orgânica foi separada, lavada sequencialmente com lx 9θθ ml de H„0, lx 900 ml de CaCl a 20%, 1 x 900 ml de II_o0, x 900 r.il de CaCl^ a 20% e 2 x 900 ml de NaCl saturado, seca (Na^SO^), filtrada e evaporada sob vácuo até ficarem os sólidos, que foram secos por adição repetida de acetato de etilo: hexano 1:1 e evaporação, 0 residuo sólido foi retomado em 3θθ ml de liexano e o produto em titulo recuperac por filtração, 37,0 g. Este último foi recristalizado duas vezes com indução pela adição lenta, com agitação de 500 ml de éter isopropilico para dar o produto em titulo, purificado, 26,4 g; P.P. 90-94° (dec.); / alfa_/ _D= + 315,05° (c = 1 em CHCl^); IV (EBr) 1766 cm¹.

EXEMPLO 20

3S, 4R-N-/[2-Cloroaliloxi)Oxalil7-3-/5£-(dimetil-t-Butilsililoxi)etil7-4-/ lS-oxo-3R-'Piolaniltio(Tiocarbonil)tio7-2-aze t idinona (V, R⁶ = Me₂tBuSi, R⁷ = COCOCHgCCICHg)

Um balão de três tubuladuras, seco â chama, equipado com um funil de gotas e termómetro de baixas temperaturas sob uma atmosfera de N₂ foi carregado com o produto do Exemplo anterior (26,4 g, 60 mmol) 300 ml de cloreto de metileno seco (passado por alumina neutra). A reacção foi arrefecida a -ÓQ2C de temperatura interna e foi adicionada R,N-Diisopropiletilamina (13,6 ml, 78 mmol) por seringa seguido por oxalofluoreto de 2-cloroalilo (13,0 g, 78 mmol) que foi adicionado gota a gota mantendo os -60° a -55°C. A reacção foi então agitada de -50° a -55°C durante 50 minutos, parada com 100 ml de H^O, aquecida a 0°C e diluida com riais 100 ml de II_p0. A fase orgânica foi separada, lavada com mais 2 x 200 ml de Η^Ο, 2 x 200 ml de tampãa pll 7 e 200 ml de solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na^SO^, filtrada e concentra da sob vácuo para dar o composto em titulo, 33,2 g duma espumq amarela, que foi usada directamente no passo seguinte.

EXEMPLO 21

5R, 6S-6-/lR-(Dimetil-t-Butilsililoxi )etil/-2- (lS-oxo-3R-Tiolaniltio)-2-penem-3-carboxilato de 2-cloroaliio (III, R^ = Me₂tBuSi, R⁵ = CÍI₂CC1CII₂)

Pelo método do Exemplo 8, a quantidade total do produto bruto do Exemplo anterior (33,2 g, 0,000 mol consideradas) foi convertida no produto em titulo presente, cristalizado a partir de acetato de etilo/óter diisopropilico de forma a dar 11,3 £· Este último foi ainda purificado retomando-se em 200 ml de éter diisopropilico para dar 9,8 g; P.E. 122-125°C (Dec.); i.v. (KBr) 1784 cm¹; /alfa_7_D = + 158,13° (c = 1, em CIIClJ.

EXEMPLO 22

5R, óS-6-( lR-IIidroxietil)-2-(lS-oxo-3R-Tiolaniltio )-2-penem-3-carboxilato de 2-cloroalilo (III, R^ = II, R⁵ = CH₂CC1CH₂)

Pelo método do Exemplo 9, o produto do Exemplo anterior (6,0 g, 11,2 mmol) foi convertido no produto bruto em titulo. Este último foi suspenso em 6o ml de acetato de etilo para produzir o produto em titulo purificado na forma dum sólido branco, 4,0 g; P.P. 156-158°C (dec.); /“alfa 7_D = + 186,7° (c = 0,35 em dimetilsulfóxido).

EXEMPLO 23

Ácido 5R, 6S-ó-( lR-IIidroxietil)-2-( lR-oxo-3^-Tiolaniltio)-2-penem-3-carboxilico (l; R = II)

Pelo mótodo do Exemplo 10, o produto do Exemplo anterior (4,24 g, 10 mmol) foi convertido no sal de sódio bruto do produto em titulo (4,56 g), que foi suspenso em 50 ml de acetato de etilo durante 1 hora para dar o sal de sódio parcialmente purificado, 4,36 g. Este último foi convertido em sal de sódio liofilizado de acordo com o Exemplo 10. A quantidade total de sal de sódio lifoilizado de acordo fbi redissolvida em 11 ml de Ií_o0, arrefecida a 0-5°C e o pll lentamente baixado de 6,9 para 4,0 com HC1 3N. A cristalização foi induzida por raspagem e o pH foi depois lentamente baixado ató 2,5. 0 produto em titulo foi recuperado por filtração, com retoma em 20 ml de acetato de etilo de grau IIPLC, 2,6 g; P.P, 185-187°C (dec.); /“alfa 7_D = + 128,67° (c = 1 em dimetilsulfóxido).

sal de sódio estéril foi perparado de acordo com o Exemplo 12 (2,3 g a partir de 2,2 g de ácido); P.F. 12Q-123°C (Libertação de gás); / alfa_7j) = = + 115,29° (c = 2,1 em Η₂θ).

EXEMPLO 24

5R, óS-ó-/lR-(Dimetil-t-Butilsililoxi )etil7-2-( lR-oxo-3S_’ -Tiolaniltio)-2-penem-3-carboxilato de tetrabutilamónio (III, R^ = Me^tBuSi, R⁵ = TBA sal)

Pelo método do Exemplo 10, o produto do Exemplo 21 (1,2 g, 2.23 mol) foi convertido em 5R, ÓS.-6-/ IR-(Dimetil-t-butilsilil)etil7-2-( lR-oxo-3S.-tio~ laniltio)-2-penem-3-carboxilato de sódio em CHgCl^, A mistura de reacção foi diluida com 50 ml de acetato de etilo 10 ml de éter e 50 ml de hexano, e depois extraida com 5 x 25 ml de 11^0 para dar uma solução aquosa de sal de sódio. Aos extractos aquosos misturados foi adicionada uma solução de hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio (0,7ó g, 2,23 mmol) e NalICO^ (0,375 g, 4,46 mmol) em 10 ml de H₂0.

A solução foi agitada durante 20 minutos, depois extraida com 3 x l40 ml de CH₂C1₂, e os ectractos misturados, secos (Na₂S0^), tratados com carvão, filtrados e evaporados para dar o produto em titulo na forma duma espuma, 1,29 gí prmn (CDCl^) delta (ppm) 300 MHz: 0,06 (s, 6ll), 0,S5 (s, 9H); 0,78 (t, 12H), 1,25 (d, 311), 1,28-1,50 (m, 8Il), 1,50-1,70 (m, 8H), 2,40-2,80 (m, 4h), 2,90-3,10 (m, llí), 3,22-3,38 (t, 811), 3,45-3,55 (m, 2Il), 3,90-4,02 (m, lll), 4,05-4,20 (m, 1H), 5,42 (s, 1Η).

EXEMPLO 25

5R, 6S-6-/ÍR-(Dimetil-t-3utilsililoxi )etil7-2-(lR-oxo-3^“ -Tiolaniltio)-2-penem-3-carboxilato de pivaloiloximetilo (líí, R* = Me₂tBuSi, R⁵ = CI^-O-CO-CÍCH^ )^)

Pelo método do Exemplo l4, o produto do Exemplo anterior (l,29 g, 1,8 mmol) foi converti do no produto em titulo, isolado inicialmente na forma dum óleo acastanhado que foi sujeito a cromatografia relampago numa coluna de gel de sílica de 50 mm x 25 cm eluindo com acetato de etilo 19:1 em fracções de 50 ml. As fracções l4 a 20 foram misturadas e evaporadas para dar o produto em titulo na forma dum solido, 0,64 g; prmn (CDCl^) delta (ppm) 300 MIIz: 0,08 (s, 6ll), 0,88 (s, 9H), 6,22 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 2,6-2,85 (m, 4ll), 3,08-3.20 (m, líí), 3,60-3,78 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, líí), 4,2-4,3 (m, 1H), 5,65 (s, III), 5,86 (q, 2H, = 12,5 Hz).

EXEMPLO 26

5R, 6s-6-(lH-IIidroxietil)-2- ( LR-oxo-3S-Tiolaniltio )-2-penem-3-carboxilato de pivaloiloximetilo (I, R = CH₂-0-C0-C(CH^)₃)

Pelo método do Exemplo 9, o produto do Exemplo anterior (0,638 g, 1,104 mmol) foi convertido no produto bruto em titulo que foi cromatografado numa coluna de gelde silica de 50 mm x 25 cm recolhendo fracções de 50 ml; acetato de etilo: tetra-hidrofurano 1:9 foi o elu· ente para as fracções la 12, o tetra-hidrofurano puro foi-o

para as fracçoes 13-20. Estas últimas fracçoes foram misturadas, evaporadas e o residuo solido (422 mg) retomado em 15 ml de éter de petroleo:acetato de etilo 2:1 e depois éter de petroleo:acetato de etilo 10.1 para dar o produto em titulo purificado, O,3l4 g; P.P. l62-l64°C (dec.) /alfa 7p = + 109,7° (C = 0,5 em dimetilsulfóxido); prmn (CDCl^) delta (ppm) 250 MHz: 1,20 (s, 9H), 1,34 (d, 3H,

J = 6,3 Hz), 2,12 (d, 1Η), 2,6-2,9 (m, 4ll), 3,06-3,22 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 2H, 3,85-3,98 (m, ltl), 4,2-4,35 (m, líl), 5,68 (s, III), 5,86 (q, 211, = 12,5 Hz).

Preparação 1

Oxalofluoreto de 2-cloroalilo /Pluoreto de (2-cloroaliloxi)oxalilo7 ch₂ = ccich₂o(co)cop

Num sistema de vidro seco à chama sob N₂ seco, foi colocado fluoreto de césio (l67 g, 1,1 mol) num balão de tubuladura únida de 1 litro e posto sob alto vácuo e ligeiramente aquecido com uma chama até o sólido se tornar totalraente fluido e depois arrefecido à temperatura ambiente. Acetonitrilo destilado a partir de Calí₂ (183 ml) foi adicionado e a mistura arrefecida a -20°C de temperatura interna. Oxalocloreto de 2-cloroalilo (183 S, 1,0 mol) foi adicionado gota a gota durante um período de 30 minutos e a mistura lentamente aquecida até à temperatura ambiente, agitada a essa temperatura durante l6 horas e o indutor cloreto de césio recuperado por filtração com lavagem com acetonitrilo. 0 filtrado e a lavagem foram misturados e evaporados, e o residuo destilado a temperatura reduzida para dar 129 g (77$) do produto desejado, P.E. Ó2-64°C /22 mm.

IV (CHCip cm¹ 1770, 1870.

’ή-ΝΜΚ (CDCl^) delta (ppm) 4,80 (s, 2Τϊ); 5,4-5,6 (m, 2Il).

Preparação 2

Oxafluoreto de alilo /“fluoreto de aliloxialilo7 cii₂ = chch₂o(co) COF

Pelo processo da Preparação anterior oxalocloreto de alilo (252 g, 1,70 mol) e fluoreto de césio (284 g, 1,87 mol) foram convertidos no produto em titulo duas vezes destilado, P.E. 48-50°C / 35 mm; 124-126°C (pressão atmosférica).

•’ή-ΕΜΝ (CDCl^) 250 MHz, delta: 4,76 (d, 2H, J = 6 Hz),

5,28 (dd, 1H, J = 1, 7 Hz), 5,37 (dd, 1H, J = 1, 17 Hz),

5,90 (ddt, 1H, J = 6, 11, 17 Hz).

¹³C-NMR (CDCl^) 63 MHz, delta: 68,5 (t), 120,4 (t), 129.7 (d), 146.3 (d, J_c__p=375 Hz), 153.0 (d, J_c__G__p= 87 Hz).

IV (puro) 1860 (C=0), 1770 (C=0), 1120 cm¹.

Preparação 3

Oxalocloreto de 2-cloroalilo /Cloreto de (2-cloroaliloxi) oxalilo /

Cloreto de oxalilo (130 ml»

149 mol) foi colocado num balão de 3 tubuladuras seco, soh © arrefecido a 0°C, Com agitação, foi adicionado álcool

2-cloroalilico gota a gota (138 g, 1,49 mol) de forma a manter a temperatura a 0-2°C e a controlar a libertação vigorosa de HC1, depois deixado aquecer ate à temperatura ambiente e mantida 16 horas e destilado para dar o produto em titulo, 214 g, P.E, 82«34°0 / 23 mm.

Preparação 4

Oxalocloreto de benzilo /cloreto de (Benziloxi)Oxalilo 7

Sob cloreto de oxalilo (262 ml) foi dissolvido em 1 litro de éter anidro e aquecido até ao refluxo, à qual temperatura foi adicionado álcool benzilico (207 ml) durante 70 minutos. Após refluxo durante mais ló horas, o éter foi evaporado e o resíduo destilado a pressão reduzida para dar 372 g (94^) do produt em titulo, P.E, /0,7 mm 85°C.

Preparação 5

Ácido oxálico, semi éster benzilico produto em titulo da Preparação anterior (180 g, 0,91 mol) em 800 ml de éter foi arrefecido num banho de acetona-gelo seco. À medida que a mistura era deixada aquecer até 0°C, NH^OH aquoso (2 Μ, 906 ml, 0,91 mol) era adicionado em pares. A mistura foi então aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 1 hora, e o pll ajustado a 8,5 com 95 ml de ΝΗ^ΟΙΙ 2M. A fase aquosa foi separada, extraida com 2 x 400 ml de éter, misturada com 500 ml de éter novo, arrefecida a 10°C e o pH ajustado a 1,5 com HC1 2M. As fases foram separadas, a fase aquosa extraida com 2 x 400 ml de éter, e as três fases orgânicas ácidas misturadas, lavadas com 500 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na^SO^ e evaporadas para dar o produto em titulo na forma de sólidos brancos, 163 g.

^XH-RMN (CDCl^) delta (ppm): 5,2 (s, Ui), 6,95 (s, 2Il), 7,3 (s, 5H).

Preparação 6

Oxalato de benzilpivaloiloximetilo produto da Preparação anterior (lâ3 g, 0,91 mol) foi dissolvido em 1 litro de CIICl^ e cuidadosamente neutralizado (produção de espuma) com NalICO^ (76,2 g, 0,91 mol). Separadamente, hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (308 g, 0,91 mol) em 1,5 litros de H_0 foi

cuidadosamente neutralizado com uma quantidade semeLhante de NaíICO?. A primeira suspensão foi lentamente adicionada à última solução, a mistura vigorosamente agitada durante 20 minutos, a fase aquosa separada e lavada com 500 ml de CIICl^ novo. As fases orgânicas foram misturadas, secas sobre Na^SO^ e evaporadas para dar oxalato de tetrabutilamúniobenzilo, 478 g. Este último foi tomado era 400 ml de acetona. Foi adicionado pivalato de clorometilo (118 ml, 0,82 mol) e a mistura agitada sob durante 16' horas à temperatura ambiente, À acetona foi evaporada e o residuo tomado em 1 litro de acetato de etilo, lavado cora 4 x500 ml de H^O e 1 x 500 ml de solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na^SO^ e evaporado para dar o produto em titulo na forma dura óleo 201 g; TLC R^ 0,60 (acetato de etilo: hexano 2:3)· ^H-RMN (CDCl^, 90 MHz) delta (ppm): 1,21 (s, 9Π), 5,2 (s, 2ÍI), 5,8 (s, 211), 7,3 (s, 5Π).

Preparaçao 7

Ácido Oxálico, semi éster de pivaloiloximetilo produto em titulo da Preparação anterior (27,3 g, 0,093 mol) e 2,8 g de Pd/C a ΙΟΝ foram misturados em 150 ml de acetato de etilo e hidrogenados num aparelho de hidrogenação de Paar a 4 atmosferas de pressão e à temperatura ambiente durante 1,5 horas, 0 catalizador foi recuperado por filtração sobre terra diatomácia e o filtrado evaporado para dar o produto em titulo na forma dum óleo, 19,3 S· ^H-RMN (CDCl^, 90 MHz) delta (ppm): 1,21 (s, 9H), 5,96 (s, 2H); 10,31 (s, III)

Preparação 8

Oxalocloreto de Pivaloiloximetilo produto em titulo da Preparação anterior (l9,2 g, 0,094 mol) foi dissolvido ein 20 ml de benzeno e adicionado em partes durante 20 minutos a cloreto de oxalilo (47,7 g, 33 ml, 0,376 mol) em 100 ml de benzeno. Após 3θ minutos, a mistura foi evaporada e o resíduo (19,2 g) destilado para dar o produto em titulo, l6,4 g; P.E. 83°C/O,4 mm.

Preparação 9

Oxalofluoreto de pivaloiloximetilo / fluoreto de pivaloiloximetiloxalilo/ (ch₃)₃c(co)och₂o(co)cof

Fluorossulfinato de potássio (KS0₂F a 805», 2,40 g, 1,92 g corrigidos, 0,0l6 mol) foi adicionado a cloreto de oxalilo (3,50 g, 0,016 mol) e a mistura gradualmente aquecida num banho de óleo atá 60SC, altura em que começou uma vigorosa libertação de gás. 0 banho foi removido. Uma vez restringida a reacção, o banho de óleo foi recolocado, a mistura aquecida a 80°C e mantida durante 15 minutos, arrefecida a 60°C e destilada a partir dum banho a 60°C para dar o produto em titulo, 1,19 g; P.E. 52-54°C /0,4 mm; solidifica por armazenagem a -50°C, funde à temperatura ambiente, ¹³C-RMNí 176,6, 152,6 e 151,5, 148,1 e 140,2, 81,7, 38,8 e 26,6 com cisão dos carbonilos oxalato a 89 Hz e 252,6 Hz.

Preparação 10

Ácido (^)-2-Bromo-Succínico

A uma solução de 1000 g (9,72 mol) de brometo de sódio em 2,1 litros de ácido sulfurico 6N sob azoto foram adicionados 323,1 g (2,43 mol) de ácido L-aspártico e a solução resultante arrefecida a 5°C. A esta foram adicionados em partes, durante 1,5 horas 201,4 g (2,92 mol) de nitrito de sódio enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 10°C. Após a adição estar completa, foi adicionado um litro de água destilada, seguido por 73,07 g (l,22 mol) de ureia. A mistura resultante fis. vertida num balão de decantação e extraida com 2,5 litros de éter etilico. À fase aquosa foram adicionados 500 g de cloreto de sodio, e a mistura extraida três vezes com éter ( 3 x 1,25 litros). As fases de éter misturadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas (Na^SO^) e o solvente evaporado sob vácuo para dar 303 g (63$) do composto desejado; /”alfa_7_D= -73,5° (c = 0,6 em acetato de etilo); P.P. 185°C.

Preparação 11 (s)-2-Bromo-l,4-Butanodiol

Empregando material de vidro seco à chama, sob azoto, 303,14 g (1,54 mol) de ácido (sj-2-bromo-succinico foram dissolvidos em 3,2 litros de tetra-hidrofurano (TIIF) anidro e a mistura arrefecida a -20°C. A esto foi adicionada gota a gota durante 90 minutos, uma solução de 350,78 g de complexo borano-sulfeto de metilo em 438 ml de tetra-hidrofurano (4,62 mol). A mistura foi agitada e entretanto aquecida lentamente a 18°C, altura em que a mistura de reacção libertou gás hidrogénio e tornou-se exotérmica. A mistura foi arrefecida em gelo seco/acetona enquanto se passava azoto pela mistura. Após 15 minutos o banho de arrefecimento foi removido, e a reacção deixada aquecer até à temperatura ambiente e mantido sob azoto durante 60 horas. Poi adicionado um litro de metanol lentamente, o azoto continuou durante 3θ minutos e os solventes foram evaporados depois. G residuo foi tomado num litro de metanol e o solvente novamente evaporado. Isto foi repetido mais duas vezes para obter 282,4l g (100$) do diol desejado.

Preparação 12 (r)-(2-Metano-Sulfoniloxietil)oxirano

A. Empregando material de vidro seco, sob azoto, 20 g (O,118 mol) de (S)-2-bromo-l,4-butanodiol foram dissolvidos em 400 ml de cloreto de metileno anidro e 69,4l g (0,213 mol) de carbonato de césio foram adicionadas. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4o horas e depois filtrada com lavagem com CH^Cl^. 0 filtrado e o liquido de lavagem misturados depois foram usados directamente na parte B abaixo. Se desejado, o solvente é removido para dar o intermédio (R)-(2-IIidroxietil)oxirano em produção virtualmente quantitativa.

B. Num balão seco à chama, sob azoto, foi adicionada a totalidade da solução do produto da parte A (cerca de 800 ml) que foi arrefecida a -25°C. Foi adicionada trietilamina (21,55 g, 0,213 mol) seguida pela adição lenta de 20,34 g (O,178 mol) de cloreto de metano-sulfonilo durante 25 minutos, mantendo a temperatura abaixo de -20SC. À mistura, resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 1,5 horas, extraida com 1 x 50 ml de tampão pH 4, e o tampão novamente extraído com 3 X 50 ml de Cli^Cl^. Os extractos orgânicos foram misturados cora a fase orgânica original, extraídos com lx 50 ml de solução saturada de NaCl, e esta extraida por sua vez com 3 x 50 ml de CII^Cl^ e os extractos orgânicos misturados com a fase orgânica original, que foi evaporada para dar o produto em titulo em produção substancialmente quantitativa; /~alfa 7^= +34,7 (c = 0,1 em Cn₂Cl₂); prrnn (CDCl^) delta (ppm):1,76-1,85 (llí, m, CIí), 2,02-2,11 (lH, m, CIl), 2,50-2,52 (lll, m, CIIO), 2,77-2,80 (lll, m, CHO), 2,98-3,04 (lH, m, CHO), 2,99 (3H, s, CH₃), 4,32 (2IÍ, t, CH₂0).

Preparação 13 (S )-2-Bromo-l,4-Di(Metano-Sulfoniloxi )Butano

Uma solução de 70 g (O,4l4 mol) de (s)-2-Bromo-l,4-Butanodiol em 1,5 litros de cloreto de metileno foi arrefecida em gelo e 173 ml (1,24 mol) de trietilamina (desidratada sobre hidróxido de potássio) foram adicionados para dar uma solução lirapida. A esta foram adicionados gota a gota durante 80 minutos entre 5 e 15°C, 9ó ml (1,24 mol) de cloreto de metano-sulfonilo. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas, lavada com 2 x 750 ml de água e 1 x 750 ml de solução saturada de cloreto de sódio, desidratada (MgSO^) e o solvente evaporado para dar ura óleo âmbar que foi purificado por cromatografia numa coluna de gel de silica de ΐ4θ x 25 cm, eluindo com clorofórmio: acetato de etilo 9íl· As fracções com produto foram misturadas e o solvente evaporado para dar 105 g (97Ça) d° composto em titulo na forma dum sólido branco ceroso; / alfa_7p = -34,49° (c =5 cm CHCl^).

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES:

   13. - Processo para a preparação de um penem com a fórmula estereoquimica absoluta em que R é hidrogénio ou um radical que forma ésteres hidro lizáveis em condições fisiológicas, ou um seu sal catiónico farmaceuticamente aceitável quando R for hidrogénio caracterizado por compreender:

   a) quando R for hidrogénio, a reacção dum composto de fórmula

   ---(IVa) em que X é hidrogénio ou cloro, lente dum sal de metal alcalino com pelo menos um equivado ácido
2. 2-etil-hexanoico num solvente inerte à reacção na presença de trifenilfosfina e tetraquis (trifenilfosfina)paládio;

   -56b) quando R for um radical que forma um éster, a reacção dum sal catiónico dum composto de fórmula em que R^ ó um grupo sililo protector de hidroxilo, com um derivado cloreto ou brometo orgânico do radical R.

   29·. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser hidrogénio e X ser cloro, ou por R ser pivaloiloximetilo e R^ ser dimetil(t-butil)sililo.
3. 3-. - Processo para a preparação dum somposto de fórmula estereoquimica absoluta — (vib) em que R^ ó um grupo sililo protector de hidroxilo convencional ;

   „10 ,

   R e

   CH₂-C=CH₂ ou CH₂O-C-C(CH₃)₃;

   X 0 e X é hidrogénio ou cloro; caracterizado por compreender a acilação dum composto de fórmula de fórmula

   ---(Via) com um fluoreto de ácido

   F-C-C-OR¹⁰ »t tt

   0 o
4. 4&.' - Processo de acordo com a &

   reivindicação 3, caracterizado por R ser dimetil(t-butil) sililo e R¹⁰ ser -CH₂CC1=CH₂.
5. 5-· - Processo para a preparação dum composto com a fórmula estereoquimica absoluta

   ---(IV)

   -584 ζ em que R e hidrogénio ou um grupo sililo protector de hidroxilo convencional; n é hidrogénio,

   CH₂-C=CH₂ ou -CÍ^O-C-C(CH^;

   »

   X e X é hidrogénio ou cloro; com a condição de R ser 4 z

   -CH_?-CX=CH_? quando R for hidrogénio, ou de um seu sal quando R for hidrogénio, caracterizado por compreender os passos de:

   a) acilação dum composto de fórmula

   ---(Via) com um fluoreto de ácido de fórmula

   F-C-C-OR¹⁰

   M tt

   0 0 l

   para formar um composto de fórmula

   Ρ'Λ kO

   ---(VIb)

   -Ν.

   ^XC-C-OR¹⁰

   II Η

   Ο ο em que R^ é um grupo protector convencional sililo; R^⁰ é

   CH₂-C=CH₂ ou -CH₂-O-C-C(CH₃)₃;

   II e X é hidrogénio ou cloro;

   b) ciclização do composto de fórmula (VTb) para formar um composto de fórmula (IV) em que R* ó um grupo sililo protec 5 10 tor de hidroxilo convencional e R tem o valor de R e se for necessário para obter um outro composto de fórmula (IV):

   c) hidrólise dum composto formado de fórmula (IV) em que

   4 , „ 5 ,

   R e um grupo sililo de protecçao e R e CH^CX=CH₂ para formar um composto de fórmula (iv) em que R é hidrogénio e R^ é -CH₂CX=CH₂; ou

   d) reacção dum composto formado de fórmula (iv) em que R^

   K é um grupo sililo de protecção e R^ é -CH₂CX=CH₂ com pelo menos um equivalente dum sal de metal alcalino de ácido 2-etil-hexanoico num solvente inerte à reacção na presença de trifenilfosfina e tetraquis(trifenilfosfina)paládio para formar um composto de fórmula (iv) em que R^ é um grupo sililo de protecção e R^p é hidrogénio; e

   -όοe) reacção dum sal catiónico dum composto formado de fórmula (iV) em que R é um grupo sililo de protecção e R^ é hidrogénio com um derivado cloreto ou brometo orgânico do radical R num solvente não reactivo para formar um com4 , posto de fórmula (IV) em que R e um grupo sililo de protec5 z z ção e Ic e um radical de forma ésteres.
6. 6s. - Processo de acordo com a 4 6 reivindicação 5, caracterizado por R e R serem cada um dimetil (t-butil)sililo, ser -CH CC1=CEL e R^ ser piva6 4 loiloximetilo, ou por R ser dimetil(t-butil)sililo, R

   5 10 ser hidrogénio e R e R serem cada um -CH^CC 1=011,,.
7. 7-. _ Processo para a preparação dum composto de fórmula estreoquimica absoluta

   M® ®S-C-S

   It s

   ---(VlIIa)

   Φ + em que M e um catião de metal alcalino caracterizado por compreender os passos de:

   a) conversão dum epóxido de fórmula estreoquimica absoluta

   ---(XIII)

   I I ι

   -ól- em que R^y e alquilo C^-C^, fenilo ou p-tolilo pela acção dum sulfureto de metal alcalino num solvente inerte à reacção para formar um composto de fórmula estereoquimica absoluta — (XI)

   b) sulfonilação convencional do composto de fórmula (Xl) num solvente inerte à reacção para formar um composto de fórmula estereoquimica absoluta

   ---(Xa) em
8. 8 <

   que R ó alquilo C^-C^, fenilo ou tolilo;

   c) oxidação convencional do composto de fórmula (Xa) num solvente inerte à reacção para formar um composto de fórmula estereoquimica absoluta r⁸so₂<Í

   ---(Xb)

   d) deslocamento nucleofilico convencional do R -SO^-O no composto de fórmula (Xb) com um tioacetato de metal alcalino num solvente inerte à reacção para formar um composto de fórmula estereoquimica absoluta

   CH -C-S^ ^J

   0 ^A

   ---(villb) e e) conversão convencional do composto de fórmula (Villb) pela acção de CS₂ © dum hidróxido de metal alcalino num solvente inerte à reacção para formar o referido composto de fórmula (VlIIa).

   8&. - Processo aperfeiçoado para a preparação dum composto de fórmula estereoquimica absoluta — (XIII)
9. 9 , em que R e alquilo CyCy fenilo ou p-tolilo, caracterizado por compreender os passos de:

   -6ca) reacção dum composto de fórmula estereoquimica absoluta

   ---(XIV) com Cs^COj num solvente inerte à reacção para formar um composto de fórmula estereoquimica absoluta

   ---(XV) e b) sulfonilação do composto de fórmula ('XV) com um clore' 9 to de sulfonilo de formula R -SO^-Cl, na presença duma amina terciária num solvente inerte â reacção para formar o referido composto de fórmula (Xlll),