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DE3787413T2 - Zyklische Ether-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Anwendung. - Google Patents

Zyklische Ether-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Anwendung.

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DE3787413T2
DE3787413T2 DE87305972T DE3787413T DE3787413T2 DE 3787413 T2 DE3787413 T2 DE 3787413T2 DE 87305972 T DE87305972 T DE 87305972T DE 3787413 T DE3787413 T DE 3787413T DE 3787413 T2 DE3787413 T2 DE 3787413T2
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DE
Germany
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group
formula
compound
groups
multiplet
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DE87305972T
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Hiroyuki Sankyo Company Koike
Hideki Sankyo Company Miyazaki
Norio Sankyo Company Nakamura
Takeshi Sankyo Company Oshima
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Description

  • Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von cyclischen Etherderivaten und innere Salze und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die einen ausgezeichneten Antagonismus gegenüber dem plättchenaktivierenden Faktor (nachstehend wie üblich "PAF" abgekürzt) aufweisen.
  • Natürliches PAF, zumindest das, welches aus dem Gewebe von Säugern isoliert wird, ist ein Gemisch von 2 bis 5 Phospholipiden, deren Anzahl von der Natur des Ursprungsgewebes abhängt. Der Hauptbestandteil von PAF kann durch die Formel (A) dargestellt werden:
  • in der p die ganze Zahl 15 oder 17 ist. Natürliches PAF ist linksdrehend, und die verschiedenen Komponenten von natürlichem PAF können beispielsweise wie folgt identifiziert werden: l-C16 : 0 = Formel (A), worin p = 15 ist, und l-C18 : 0 = Formel (A), worin p = 17 ist.
  • PAF weist eine starke plättchenaktivierende und aggregierende Wirkung auf. Außerdem hat es eine hypotensive Wirkung und erhöht die Vasopermeabilität. Es wird angenommen, daß es aktiv an der Induzierung von anaphylaktischem Schock (beispielsweise Endotoxin-induziertem Schock) mitwirkt, daß es als Mediator von Entzündungen und als Aktivator von Neutrophilen wirkt. Deshalb wurden PAF-Antagonisten im Hinblick auf die Entwicklung von neuen Typen von Antischockmitteln und entzündungshemmenden Mitteln untersucht. Insbesondere wurden Analoge von natürlichem PAF in einem Versuch überprüft, um solche PAF-Antagonisten zu finden. Zur Zeit sind mehrere Verbindungen als PAF-Antagonisten bekannt. Beispielsweise wird die Verbindung (B)
  • (auch bekannt als CV-3988) in dem US-Patent 4,408,052 beschrieben, und danach wurde gefunden, daß CV-3988 Aktivität als PAF- Antagonist aufweist, vgl. beispielsweise Life Science, Bd. 32, 1983, Seiten 1975-1982, und Advances in Inflammation Research, Bd. 12, 1988, Seiten 135-157, während die Verbindung der Formel (C)
  • (bekannt als ONO-6240) in der Europäischen Patentveröffentlichung No. 146258 beschrieben ist. Diese Verbindungen sind jedoch aus einem oder mehreren der folgenden Gründe unbefriedigend: es fehlt ihnen eine ausreichende Antagonismus-Intensität gegenüber PAF, ihre Wirkungsdauer ist unzureichend und ihre biologische Ausnutzung ist nicht angemessen.
  • Der im Hinblick auf die Struktur den Verbindungen nach der Erfindung am nächsten kommende Stand der Technik umfaßt offensichtlich die in der Europäischen Patentveröffentlichung 210 804 beschriebenen Verbindungen, jedoch unterscheiden sich diese bekannten Verbindungen von den erfindungsgemäßen Verbindungen in der Natur einer der beiden durch R¹ oder R² dargestellten Gruppen der Verbindungen nach der Erfindung, die auch in den bekannten Verbindungen durch diese Symbole dargestellt werden. Andere von der Struktur her ähnliche Verbindungen sind in der Europäischen Patentveröffentlichung 188 384 beschrieben. Diese bekannten Verbindungen sind jedoch als Antitumormittel verwendbar und weisen weitgehend keine PAF- artige Aktivität und PAF-Antagonist-Aktivität auf. Im Gegensatz dazu wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete PAF-Antaganisten sind, was bei ausgezeichneter Wirkungsdauer, biologischer Ausnutzung und hohem Aktivitätsniveau zu antiasthmatischen, entzündungshemmenden und Antischock-Aktivitäten führt. Weitere PAF-Antagonisten sind in der europäischen Patentanmeldung No. 87 301 283.5 beschrieben, jedoch weisen diese Verbindungen nicht, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, eine cyclische Etherstruktur auf.
  • Andere Glycerinderivate, von denen bekannt ist, daß sie eine PAF-hemmende Aktivität aufweisen, sind in der EP-Patentveröffentlichung 157 609 beschrieben.
  • Die Verbindungen nach der Erfindung sind cyclische Ether der Formel (I):
  • in der
  • l eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist,
  • A und B gleich oder verschieden sind und jeweils ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten,
  • eines von R¹ und R² eine Alkylgruppe mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe einer aliphatischen Carbonsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II)
  • bedeutet,
  • in der R³ eine Alkylgruppe mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen und
  • R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylgruppe oder eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, bedeutet,
  • und das andere von R¹ und R² eine Gruppe der Formel (III) dar stellt,
  • in der E eine Einfachbindung, eine zweiwertige heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel
  • oder
  • darstellt,
  • worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Imino-Schutzgruppe bedeutet,
  • in die Ziffer 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
  • n die Ziffer 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist,
  • q die Ziffer 0 oder die ganze Zahl 1 ist,
  • R&sup4; eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyloxygruppe, eine C&sub1;- C&sub4;-Alkoxygruppe, eine C&sub7;-C&sub9;-Aralkyloxygruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Alkylcarbamoyloxygruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, eine Dialkylcarbamoyloxygruppe, in der jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, eine Mercaptogruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe, eine C&sub7;-C&sub9;-Aralkylthiogruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylthiogruppe, eine Carbamoylthiogruppe, eine Alkylcarbamoylthiogruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, eine Dialkylcarbamoylthiogruppe, in der jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, oder eine Carboxygruppe bedeutet,
  • Q eine Gruppe der Formel (IV)
  • in der R&sup7; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe bedeuten,
  • oder eine einwertige heterocyclische Gruppe bedeutet,
  • wobei die heterocyclischen Gruppen 5 bis 14 Ringatome aufweisen, wovon 1 bis 4 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, mindestens eines dieser Atome ein Stickstoffatom ist und die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) und/oder Substituenten (b) aufweist:
    • Substituenten (a):
  • Sauerstoffatome und C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylgruppen,
    • Substituenten (b):
  • Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppen, C&sub3;-C&sub6;-Alkenoylgruppen, Acylgruppen von C&sub7;-C&sub1;&sub5;-aromatischen Carbonsäuren, Carbamoylgruppen, C&sub7;-C&sub1;&sub5;- Aralkylgruppen, C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonylgruppen, Cyangruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen, in denen der Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Dialkylcarbamoyloxygruppen, in denen jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, und Nitrogruppen,
  • wobei die Arylgruppen und die Arylteile von Aralkylgruppen und aromatischen Acylgrupen unsubstituiert sind oder mindestens einen der Substituenten (b) aufweisen,
  • und pharmazeutisch verträgliche Salze (einschließlich der quaternären und inneren Salze) und Ester davon.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung von Entzündungen oder Schock, die einen PAF-Antagonisten in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthält, worin der PAF- Antagonist mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon ist.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Esters davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Asthma, Entzündungen oder Schock.
  • Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches nachstehend ausführlicher beschrieben wird. Allgemein gesagt, können die Verbindungen nach der Verbindung hergestellt werden durch:
  • (i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (D):
  • [worin:
  • (a) Ri eine Gruppe der Formel -A-R1x bedeutet und Rii eine Gruppe der Formel -B-H bedeutet, oder
  • (b) Ri eine Gruppe der Formel -A-R1x' bedeutet und Rii eine Gruppe der Formel -Y bedeutet, oder
  • (c) Ri eine Gruppe der Formel -A-R¹&sup0; bedeutet und Rii eine Gruppe der Formel -Y bedeutet, oder
  • (d) Ri eine Gruppe der Formel -A-H bedeutet und Rii eine Gruppe der Formel -B-R1x bedeutet, oder
  • (e) Ri eine Gruppe der Formel -Y bedeutet und Rii eine Gruppe der Formel -B-R1x' bedeutet, oder
  • (f) Ri eine Gruppe der Formel -Y bedeutet und Rii eine Gruppe der Formel -B-R¹&sup0; bedeutet, oder
  • (g) Ri eine Gruppe der Formel -A-R¹&sup0; bedeutet und Rii eine Gruppe der Formel -B-H bedeutet, oder
  • (h) Ri eine Gruppe der Formel -A-H bedeutet und Rii eine Gruppe der Formel -B-R¹&sup0; bedeutet, oder
  • (i) Ri eine Doppelbindung zwischen den α- und β-Positionen und dem Ether-Sauerstoffatom bedeutet und Rii eine Gruppe der Formel -Y bedeutet,
  • worin A und B wie oben definiert sind,
  • R1x eine Alkylgruppe mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe einer aliphatischen Carbonsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II) darstellt:
  • worin R³ und R&sup5; wie oben definiert sind,
  • R1x' eine Alkylgruppe mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt,
  • R¹&sup0; eine Hydroxy-Schutzgruppe oder eine Mercapto-Schutzgruppe darstellt,
  • Y ein Halogenatom darstellt],
  • oder eine Verbindung der Formel (D), in der die aktiven Gruppen geschützt sind, mit:
    • im Fall (a) oder (g)
  • einer Verbindung der Formel (VI)
  • oder der Formel (VII):
  • oder der Formel (XIX):
  • oder der Formel (XX):
  • oder mit einer Verbindung der Formel (XXII), und danach mit einer Verbindung der Formel (XXIV):
  • oder mit einer Verbindung der Formel (XXII) und danach mit einer Verbindung der Formel (XXX):
    • im Fall (b) oder (c)
  • einer Verbindung der Formel (XI):
    • im Falle (d) oder (h)
  • einer Verbindung der oben definierten Formel (VI) oder einer Verbindung der Formel (VII'):
  • oder der Verbindung der Formel (XIX oder der Verbindung der Formel (XX) oder der Verbindung der Formel (XXII) und danach entweder der Verbindung der Formel (XXIV) oder (XXX),
    • im Falle (e) oder (f)
  • einer Verbindung der Formel (XI'):
    • im Falle (g)
  • entweder mit einem Allylhalogenid und danach einem Oxidationsmittel oder mit einem Epihalogenhydrin und, in jedem Fall, danach mit einer Verbindung der Formel M-(CH&sub2;)(n-1)-Q',
  • und
    • im Falle (i)
  • mit einer Verbindung der Formel (XI) und anschließende Hydroborierung und Alkylierung, Acylierung oder Carbamierung der Hydroxygruppe,
  • [worin
  • R&sup4;' irgendeine der vorstehend für R&sup4; definierten Gruppen bedeutet, worin jedoch reaktive Gruppen erforderlichenfalls geschützt sind,
  • Ef eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 14 Ringatomen darstellt, wie sie vorstehend für E definiert ist,
  • Q' eine Gruppe der Formel O-R¹¹ bedeutet, in der R¹¹ eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt,
  • Q'' eine Gruppe der oben definierten Formel Y oder irgendeine der durch Q dargestellten heterocyclischen Gruppen bedeutet, wobei Q wie oben definiert ist,
  • W den Rest einer reaktiven Carbonsäure, eine niedere aliphatische Acyloxygruppe oder eine aromatische Acyloxygruppe darstellt,
  • Y'' eine austretende Gruppe bedeutet und
  • M ein Metallatom bedeutet],
  • (ii) dann, wenn das Produkt der Stufe (i) eine Gruppe der Formel Q' enthält, diese Gruppe in eine Gruppe der Formel Q'' umgewandelt wird, und
  • (iii) gegebenenfalls das Produkt der Stufe (i) oder (ii) einer oder mehreren der nachstehenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterworfen wird: Aminierung, Schützen, Entfernen der Schutzgruppe, Salzbildung und Veresterung.
  • Bei den Verbindungen nach der Erfindung gibt es eine Reihe von Möglichkeiten für die Salzbildung. Beispielsweise können die Verbindungen in Abhängigkeit von ihrer genauen Natur Säureadditionssalze (aufgrund der Anwesenheit eines Stickstoffatoms in der durch E oder Q dargestellten heterocyclischen Gruppe oder in der in Formel -NR&sup7;R&sup8; durch Q dargestellten Gruppe), Carboxylatsalze (wenn R&sup4; eine Carboxygruppe darstellt), innere Salze (wenn R&sup4; eine Carboxygruppe darstellt und in dem Molekül ein basisches Stickstoffatom vorhanden ist, beispielsweise in E oder Q), und quaternäre Ammoniumsalze (wenn in dem Molekül, beispielsweise in E oder Q, ein basisches Stickstoffatom vorhanden ist) durch Zusetzen einer geeigneten Verbindung, z. B. eines Alkylhalogenids, bilden. Es ist auch möglich, daß eine Verbindung als Kombination von zweien oder mehreren dieser verschiedenen Salzformen vorliegt, beispielsweise dann, wenn die Verbindung sowohl eine Carboxygruppe (von R&sup4;) als auch ein basisches Stickstoffatom (von E und/oder Q) enthält. Die Verbindung kann sowohl ein Carboxylatsalz (z. B. mit einem Alkalimetallatom, wie Natrium oder Kalium) als auch ein Säureadditionssalz am Stickstoffatom sein (z. B. mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure). Alle diese Möglichkeiten sind Teil der Erfindung, wie nachfolgend noch ausführlicher erläutert wird.
  • So können die Verbindungen nach der Erfindung in Form eines inneren Salzes vorliegen, d. h. einer Verbindung der obigen Formel (I), worin eine der Gruppen R¹ und R² eine Gruppe der Formel (III') darstellt:
  • worin E, m und n wie oben definiert sind und Q&spplus; eine quaternisierte Form irgendeiner der oben für Q definierten Gruppen ist, d. h. eine quaternisierte heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel (IV'):
  • worin R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe bedeuten.
  • Alternativ können die Verbindungen in Form eines quaternären Ammoniumsalzes oder eines Säureadditionssalzes vorliegen, worin Q eine Gruppe der Formel (IV'') darstellt:
  • worin R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; wie oben definiert sind und Z&supmin; ein komplementäres, pharmazeutisch verträgliches Anion (vorzugsweise ein Halogenatom, ein anionischer Rest einer anderen Mineralsäure, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder ein von einer organischen Carbonsäure oder einer Aminosäure herstammendes Anion) ist,
  • oder eine quaternisierte heterocyclische Gruppe zusammen mit einem ergänzenden, pharmazeutisch verträglichen Anion darstellt.
  • Wenn ferner R&sup4; eine Carboxygruppe darstellt, können die resultierenden Verbindungen mit Kationen Salze bilden, insbesondere mit Metallen (z. B. Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallen, wie Calcium oder Magnesium, oder anderen Metallen, wie Zinn), jedoch auch mit Ammoniak und organischen Aminen und Aminosäuren, wie es natürlich gut bekannt ist.
  • Außerdem ist es möglich, Kombinationen der obigen Formen vorzusehen. Insbesondere ist es unter spezifischen Bedingungen, d. h. während bestimmter chromatographischer Verfahren, möglich, eine Verbindung auszubilden, bei der die durch R&sup4; dargestellte Carboxygruppe mit einem Kation ein Salz gebildet hat und das oder die Stickstoffatom(e) von Q und/oder E ein quaternäres Ammoniumsalz gebildet haben.
  • Wenn Z&supmin; in der obigen Formel (IV'') ein Halogenidion darstellt, kann dies beispielsweise ein Fluorid-, Chlorid-, Bromid- oder Iodidion sein. Wenn Z&supmin; einen Rest einer anderen Mineralsäure darstellt, kann diese eine pharmazeutisch verträgliche Säure sein, und das Anion kann beispielsweise ein Sulfat- oder Phosphatanion sein. Wenn Z&supmin; eine Alkylsulfonyloxygruppe darstellt, umfaßt der Alkylteil C&sub1;-C&sub6; und ist eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein kann. Beispiele umfassen die Methansulfonyloxy- und Ethansulfonyloxygruppe. Substituenten sind vorzugsweise Halogenatome, und eine bevorzugte substituierte Gruppe ist die Trifluormethansulfonyloxygruppe. Wenn Z&supmin; eine Arylsulfonyloxygruppe darstellt, ist der Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein kann. Wenn sie substituiert ist, kann sie 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die vorzugsweise unter C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen (vorzugsweise Methyl), Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen und Nitrogruppen ausgewählt sind. Beispiele für solche Arylsulfonyloxygruppen umfassen die Benzolsulfonyloxy- und P-Toluolsulfonyloxygruppen. Wenn Z&supmin; ein von einer organischen Carbonsäure stammendes Anion ist, kann diese eine pharmazeutisch verträgliche Säure, vorzugsweise eine niedere aliphatische Säure, beispielsweise Oxalsäure und Maleinsäure, sein. Wenn Z&supmin; ein von einer Aminosäure Stammendes Anion ist, kann diese irgendeine bekannte pharmazeutisch verträgliche Aminosäure, beispielsweise Glutaminsäure und Asparaginsäure, sein.
  • In den Verbindungen nach der Erfindung stellt eine der Gruppen R¹ und R² die oben definierte Gruppe der Formel (III) [oder (III')] dar, während die andere eine C&sub8;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe oder eine aliphatische Acylgruppe, die eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe sein kann, oder eine Gruppe der Formel (II) darstellt:
  • worin R³ eine Alkylgruppe mit 8 bis 22, vorzugsweise 10 bis 22, Kohlenstoffatomen ist, die eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe sein kann, und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylgruppe oder eine C&sub7;-C&sub9;-Aralkylgruppe darstellt.
  • Beispiele für solche C&sub8;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppen, die durch R¹, R² und R³ dargestellt werden können, umfassen die Octyl-, 3-Methylheptyl-, 4-Methylheptyl-, 2-Ethylhexyl-, Nonyl-, 1-Methyloctyl-, 2-Methyloctyl-, 3-Ethylheptyl-, Decyl-, 3-Methylnonyl-, 8-Methylnonyl-, 3-Ethyloctyl-, 3,7-Dimethyloctyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, 1- Methylpentadecyl-, 14-Methylpentadecyl-, 13,13-Dimethyltetradecyl-, Heptadecyl-, 15-Methylhexadecyl-, Octadecyl-, 1-Methylheptadecyl-, Nonadecyl-, Eicosyl-, Henicosyl- und Docosylgruppe. Geradekettige und verzweigtkettige Alkylgruppen mit 13 bis 20 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Hexadecyl-, 1- Methylpentadecyl-, 14-Methylpentadecyl-, 13,13-Dimethyltetradecyl-, Heptadecyl-, 15-Methylhexadecyl-, Octadecyl- und 1- Methylheptadecylgruppe, sind zu bevorzugen.
  • Beispiele für solche C&sub8;-C&sub2;&sub2;-Alkanoylgruppen, die durch R¹ und R² dargestellt werden können, umfassen die Heptylcarbonyl-, Qctylcarbonyl-, 3-Methylheptylcarbonyl-, 4-Methylheptylcarbonyl-, 2-Ethylhexylcarbonyl-, Nonylcarbonyl-, Decylcarbonyl-, 3- Methylnonylcarbonyl-, 8-Methylnonylcarbonyl-, 3-Ethyloctylcarbonyl-, 3,7-Dimethyloctylcarbonyl-, Undecylcarbonyl-, Dodecylcarbonyl-, Tridecylcarbonyl-, Tetradecylcarbonyl-, Pentadecylcarbonyl-, Hexadecylcarbonyl-, 1-Methylpentadecylcarbonyl-, 14- Methylpentadecylcarbonyl-, 13,13-Dimethyltetradecylcarbonyl-, Heptadecylcarbonyl-, 15-Methylhexadecylcarbonyl-, Octadecylcarbonyl-, 1-Methylheptadecylcarbonyl-, Nonadecylcarbonyl-, Eicosylcarbonyl- und Henicosylcarbonylgruppe. Bevorzugt werden eine geradekettige oder verzweigtkettige aliphatische Acylgruppe mit 13 bis 20 Kohlenstoffatomen.
  • Wenn R&sup5; eine Alkylgruppe darstellt, ist diese eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die geradekettig oder verzweigtkettig sein kann. Die Gruppe hat stärker bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome, und Beispiele für solche Gruppen umfassen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl- und tert.-Butylgruppe, von denen die Methyl- und die Ethylgruppe zu bevorzugen sind.
  • Wenn R&sup5; eine Alkanoylgruppe darstellt, ist diese eine Alkanoylgruppe einer niederen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die geradekettig oder verzweigtkettig sein kann. Es wird starker bevorzugt, wenn die Gruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei Beispiele für solche Gruppen die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Isobutyrylgruppe umfassen, von denen die Acetyl- und die Propionylgruppe zu bevorzugen sind.
  • Wenn R&sup5; eine Aralkylgruppe darstellt, kann der Arylteil wie oben definiert und substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn er substituiert ist, werden die Substituenten vorzugsweise aus der aus oben definierten Substituenten (b) bestehenden Gruppe, stärker bevorzugt aus der aus Halogenatomen und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl-, Aryl- und Nitrogruppen bestehenden Gruppe, ausgewählt. Der Alkylteil ist vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, beispielsweise eine unter den Alkylgruppen, wie sie oben im Zusammenhang mit R&sup5; definiert sind, ausgewählte Gruppe, stärker bevorzugt eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe. Beispiele für solche Aralkylgruppen umfassen Aralkylgruppen mit insgesamt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl- und 1- oder 2-, vorzugsweise 1-, Naphthylmethylgruppe, von denen die Benzylgruppe zu bevorzugen ist. Solche bevorzugten Gruppen können gewünschtenfalls wie oben definiert substituiert sein.
  • Wenn E eine Gruppe der Formel
  • und R&sup6; eine Imino-Schutzgruppe darstellen, besteht keine sonderliche Einschränkung hinsichtlich der Natur einer solchen Gruppe, wobei jede beliebige Gruppe, die üblicherweise als Imino-Schutzgruppe verwendet wird, in gleicher Weise erfindungsgemäß eingesetzt werden kann. Im allgemeinen wird bevorzugt, daß R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylgruppe oder eine C&sub7;-C&sub9;-Aralkylgruppe ist, wobei Beispiele für diese Gruppen im Zusammenhang mit den entsprechenden Gruppen genannt sind, die durch R&sup5; dargestellt werden. Beispiele für andere Imino-Schutzgruppen umfassen: Halogenalkanoylgruppen und aromatische Acylgruppen, wie die Chloracetyl- und Benzoylgruppe, Alkoxycarbonylgruppen, wie die tert.-Butoxycarbonyl-, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl- und 2-Trimethylsilylethoxycarbonylgruppe, und Alkenyloxycarbonylgruppen, wie die Allyloxycarbonylgruppe.
  • Wenn E eine zweiwertige heterocyclische Gruppe ist, kann diese 5 bis 14, vorzugsweise 5 bis 7, Ringatome aufweisen, von denen 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3, Schwefel- und/oder Sauerstoffund/oder Stickstoff-Heteroatome sind, wobei mindestens eines ein Stickstoffatom ist. Solche Gruppen können vollständig ungesättigt oder teilweise oder vollständig hydriert sein. Es werden auch die Analogen solcher Gruppen umfaßt, bei denen eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe an den heterocyclischen Ring ankondensiert ist. Beispiele für diese heterocyclischen Gruppen umfassen die Furandiyl-, Thiophendiyl-, Pyrroldiyl-, Azepindiyl-, Morpholindiyl-, Thiomorpholindiyl-, Pyrazoldiyl-, Imidazoldiyl-, Oxazoldiyl-, Isoxazoldiyl-, Thiazoldiyl-, Isothiazoldiyl-, Oxadiazoldiyl- (z. B. 1,2,3-Oxadiazoldiyl-), Triazoldiyl-, Tetrazoldiyl-, Thiadiazoldiyl- (z. B. 1,2,3-Thiadiazoldiyl-), Pyrandiyl-, Pyridindiyl-, Pyridazindiyl-, Pyrimidindiyl- und Pyrazindiylgruppe und deren teilweise oder vollständig hydrierte Analoge, von denen die heterocyclischen Gruppen mit 5 oder 6, stärker bevorzugt 5, Ringatomen bevorzugt und die Imidazoldiyl-, Oxazoldiyl-, Isoxazoldiyl- und Thiazoldiylgruppe und deren teilweise oder vollständig hydrierte Analoge stärker bevorzugt sind.
  • Die durch E dargestellten heterocyclischen Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein. Falls sie substituiert sind, können die Substituenten unter den oben definierten Substituenten (a) und (b), stärker bevorzugt unter den Substituenten ausgewählt werden, die nachstehend im Zusammenhang mit den substituierten heterocyclischen Gruppen erläutert sind, die durch Q dargestellt werden können. Die durch E dargestellten heterocyclischen Gruppen sind jedoch vorzugsweise unsubstituiert.
  • Q kann eine Gruppe der Formel (IV):
  • worin R&sup7; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten,
  • oder eine einwertige heterocyclische Gruppe mit 5 bis 14, vorzugsweise 5 bis 10, stärker bevorzugt 5 bis 7, Ringatomen darstellen. Alternativ kann es natürlich die entsprechend quaternisierte Gruppe Q&spplus; darstellen, die eine heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel (IV'):
  • oder (IV'')
  • sein kann, worin R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und Z&supmin; wie oben definiert sind.
  • Wenn Q eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe darstellt, hat diese 5 bis 14, vorzugsweise 5 bis 10, Ringatome, von denen 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3, Schwefel- und/oder Sauerstoff- und/oder Stickstoff-Heteroatome sind, wobei mindestens eines ein Stickstoffatom ist. Solche Gruppen können vollständig ungesättigt oder teilweise oder vollständig hydriert sein. Es werden auch die Analogen solcher Gruppen umfaßt, bei denen eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe an den heterocyclischen Ring ankondensiert ist. Beispiele für diese heterocyclischen Gruppen umfassen die Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Azepinyl-, Morpholinyl- (z. B. Morpholino-), Thiomorpholinyl- (z. B. Thiomorpholino-), Pyridyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl- und Tetrazolylgruppe, von denen aromatische heterocyclische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen, an die wahlweise eine Phenylgruppe ankondensiert ist, bevorzugt und die Pyridyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Chinolyl- und Isochinolylgruppe stärker bevorzugt sind. Solche Gruppen können quaternisiert sein, in welchem Fall die positive Ladung des quaternären Stickstoffatoms durch die negative Ladung eines Anions Z&supmin;, wie es oben definiert ist, oder einer durch R&sup4; dargestellten Carboxylatgruppe ausgeglichen wird.
  • Diese heterocyclischen Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn sie substituiert sind, sind die Substituenten die oben als Substituenten (a) und (b) definierten, wobei bevorzugte Beispiele umfassen: C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, wie die oben im Zusammenhang mit den Alkylgruppen, die durch R&sup5; dargestellt werden können, genannten Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen, wie die Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl- und Hydroxypropylgruppe, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, wie die Methoxy- und Ethoxygruppe, und Halogenatome, wie das Fluor-, Chlor- und Bromatom.
  • Wenn R&sup7;, R&sup8; oder R&sup9; eine niedere Alkylgruppe darstellen, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, und Beispiele umfassen die C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppen, die oben im Zusammenhang mit R&sup5; genannt wurden, sowie die Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 3,3- Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2- Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl- oder 2,3-Dimethylbutylgruppe. Von diesen sind die Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie sie oben im Zusammenhang mit R&sup5; genannt wurden, besonders zu bevorzugen.
  • R&sup4; kann eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyloxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine C&sub7;-C&sub9;-Aralkyloxygruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Mono- oder Dialkylcarbamoyloxygruppe, in der der oder jeder Alkylteil C&sub1; bis C&sub4; umfaßt, eine Mercaptogruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe, eine C&sub7;-C&sub9;-Aralkylthiogruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylthiogruppe, eine Carbamoylthiogruppe, eine Mono- oder Dialkylcarbamoylthiogruppe, in der der oder jeder Alkylteil C&sub1; bis C&sub4; umfaßt, oder eine Carboxygruppe darstellen.
  • Wenn R&sup4; eine Alkoxygruppe bedeutet, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe sein. Die Gruppe hat noch besser 1 bis 3 Kohlenstoffatome, und Beispiele für solche Gruppen umfassen die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy- und tert.-Butoxygruppe, von denen die Methoxy- und Ethoxygruppe bevorzugt sind.
  • Wenn R&sup4; eine Aralkyloxygruppe bedeutet, kann diese beliebig eine den Aralkylgruppen, wie sie oben im Zusammenhang mit den Aralkylgruppen genannt wurden, die durch R&sup5; dargestellt werden können, entsprechende Aralkyoxygruppe sein.
  • Wenn R&sup4; eine Alkanoyloxygruppe ist, kann diese beliebig eine den Alkanoylgruppen, wie sie oben im Zusammenhang mit den Alkanoylgruppen genannt wurden, die durch R&sup5; dargestellt werden können, entsprechende Alkanoyloxygruppe sein.
  • Wenn R&sup4; eine Mono- oder Dialkylcarbamoyloxygruppe bedeutet, kann der oder jeder Alkylteil beliebig eine der Alkylgruppen sein, wie sie oben im Zusammenhang mit den Alkylgruppen genannt wurden, die durch R&sup5; dargestellt werden. Spezifische Beispiele für solche Alkylcarbamoyloxygruppen umfassen die Methylcarbamoyloxy-, Ethylcarbamoyloxy-, Propylcarbamoyloxy-, Isopropylcarbamoyloxy-, Butylcarbamoyloxy-, Isobutylcarbamoyloxy-, sec.- Butylcarbamoyloxy-, tert.-Butylcarbamoyloxy-, Dimethylcarbamoyloxy-, Diethylcarbamoyloxy-, Dipropylcarbamoyloxy-, Dibutylcarbamoyloxy-, Methylethylcarbamoyloxy- und Methylpropylcarbamoyloxygruppe.
  • Wenn R&sup4; eine Alkanoylthiogruppe bedeutet, kann diese eine beliebig den Alkanoylgruppen, die oben im Zusammenhang mit den Alkanoylgruppen genannt wurden, die durch R&sup5; dargestellt werden können, entsprechende Alkanoylthiogruppe sein.
  • Wenn R&sup4; eine Mono- oder Dialkylcarbamoylthiogruppe bedeutet, kann der oder jeder Alkylteil beliebig eine der Alkylgruppen sein, die oben im Zusammenhang mit den Alkylgruppen genannt wurden, die durch R&sup5; dargestellt werden können. Spezifische Beispiele für solche Alkylcarbamoylthiogruppen umfassen die Methylcarbamoylthio-, Ethylcarbamoylthio-, Propylcarbamoylthio-, Isopropylcarbamoylthio-, Butylcarbamoylthio-, Isobutylcarbamoylthio-, sec.-Butylcarbamoylthio-, tert.-Butylcarbamoylthio-, Dimethylcarbamoylthio-, Diethylcarbamoylthio-, Dipropylcarbamoylthio-, Dibutylcarbamoylthio-, Methylethylcarbamoylthio- und Methylpropylcarbamoylthiogruppe.
  • Wenn R&sup4; eine Alkylthiogruppe bedeutet, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe sein. Die stärker zu bevorzugenden Gruppen haben 1 bis 3 Kohlenstoffatome, und Beispiele für solche Gruppen umfassen die Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sec.- Butylthio- und tert.-Butylthiogruppe, von denen die Methylthio- und Ethylthiogruppe zu bevorzugen sind.
  • Wenn R&sup4; eine Aralkylthiogruppe bedeutet, kann diese beliebig eine den Aralkylgruppen, die oben im Zusammenhang mit den Aralkylgruppen genannt wurden, die durch R&sup5; dargestellt werden, entsprechende Aralkylthiogruppe sein.
  • Wenn R&sup4; eine Carboxygruppe ist, kann diese gewünschtenfalls unter Bildung der entsprechenden Ester der Carbonsäure der Formel (I) verestert werden. Hinsichtlich der Natur des zu bildenden Esters gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß die resultierende Verbindung pharmazeutisch verträglich sein muß, wenn sie für pharmazeutische Zwecke verwendet wird. Wenn die Verbindung für andere Zwecke verwendet wird, z. B. als Zwischenprodukt, besteht nicht einmal diese Einschränkung. Beispiele für zu bildende Ester umfassen: Ester mit beliebig einer der oben im Zusammenhang mit den Alkylgruppen, die durch R&sup5; dargestellt werden können, definierten niederen Alkylgruppen; Aralkylester, wie Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, o- Nitrobenzyl-, Triphenylmethyl-, Diphenylmethyl-, Bis(o-nitrophenyl)methyl-, 9-Anthrylmethyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl-, p- Brombenzyl-, p-Methoxybenzyl- und Piperonylester; aliphatische Acyloxymethylester, wie Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Isobutyryloxymethyl- und Pivaloyloxymethylester; 1-(Alkoxycarbonyloxy)ethylester, in denen der Alkoxyteil C&sub1;-C&sub6;, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;, umfaßt, wie 1-Methoxycarbonyloxyethyl-, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl-, 1-Propoxycarbonyloxyethyl-, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl-, 1-Butoxycarbonyloxyethyl- und 1-Isobutoxycarbonyloxyethylester; Ester, die befähigt sind, in vivo hydrolysiert zu werden, wie Phthalidyl-, (2- Oxo-5-methyl-1,3-dioxolen-4-yl)methyl- und (2-Oxo-5-phenyl-1,3- dioxolen-4-yl)methylester; Alkoxymethylester, in denen der Alkoxyteil C&sub1;-C&sub6;, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;, umfaßt, wie Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Butoxymethyl- und Methoxyethoxymethylester; und halogenierte C&sub1;-C&sub6;-, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-, Alkylester, wie 2,2,2-Trichlorethyl-, 2-Halogenethyl- (z. B. 2-Chlorethyl-, 2-Fluorethyl-, 2-Bromethyl- oder 2- Iodethyl-) und 2,2-Dibromethylester. Von diesen sind die Alkylester, die Aralkylester und die Ester, welche befähigt sind, in vivo hydrolysiert zu werden, bevorzugt, wobei die C&sub1;- C&sub4;-Alkylester am meisten bevorzugt sind.
  • Stärker bevorzugt werden die Verbindungen nach der Erfindung durch die Formel (Ia) dargestellt:
  • worin l, A und B wie oben definiert sind und
  • eine der Gruppen R1a und R2a eine Alkylgruppe mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe einer aliphatischen Carbonsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der oben definierten Formel (II) darstellt und die andere der Gruppen R1a und R2a eine Gruppe der Formel (IIIa) darstellt:
  • worin m, n, q und Q wie oben definiert sind, und
  • E eine Einfachbindung, eine zweiwertige heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel
  • oder
  • darstellt, worin R&sup5; wie oben definiert ist.
  • R4a bedeutet eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyloxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine C&sub7;-C&sub9;-Aralkyloxygruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Alkylcarbamoyloxygruppe, in der der Alkylteil C&sub1;-C&sub4; ist, eine Dialkylcarbamoyloxygruppe, in der jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; ist, eine Mercaptogruppe, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylthiogruppe, eine C&sub7;-C&sub9;-Aralkylthiogruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylthiogruppe, eine Carbamoylthiogruppe, eine Alkylcarbamoylthiogruppe, in der der Alkylteil C&sub1;-C&sub4; ist, eine Dialkylcarbamoylthiogruppe, in der jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; ist, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyteil C&sub1;-C&sub4; ist,
  • wobei die heterocyclischen Gruppen 5 bis 10 Ringatome aufweisen, von denen 1 bis 4 Stickstoff- und/oder Sauerstoffund/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei die durch E dargestellten heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind und die durch Q dargestellten heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylsubstituenten aufweisen.
  • Wenn R4a eine Alkanoyloxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine Alkylcarbamoyloxygruppe, eine Dialkylcarbamoyloxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Aralkylthiogruppe, eine Alkanoylthiogruppe, eine Alkylcarbamoylthiogruppe oder eine Dialkylcarbamoylthiogruppe bedeutet, können diese solche sein, wie sie oben im Zusammenhang mit durch R&sup4; dargestellten entsprechend genannt wurden. Spezifische Beispiele für Alkoxycarbonylgruppen, die durch R4a dargestellt werden können, umfassen die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, sec.-Butoxycarbonyl- und tert.-Butoxycarbonylgruppe, von denen die Methoxycarbonyl- und die Ethoxycarbonylgruppe bevorzugt sind.
  • Da die Verbindungen nach der Erfindung in den α- und β-Positionen, bezogen auf das Ether-Sauerstoffatom in dem Etherring, mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in Abhängigkeit von der Natur der Substituenten mehr asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten können, existieren infolge der R- und S-Konfigurationen eines jeden α- und β-Kohlenstoffatoms mindestens vier Stereoisomere. Die Erfindung umfaßt sowohl die einzelnen isolierten Stereoisomeren als auch beliebige Gemische aus zwei oder mehreren davon. In Versuchen ist gefunden worden, daß die 3S-Isomeren überraschenderweise eine sogar noch bessere Aktivität haben als die 3R-Isomeren. Somit wirken die (3S, 2R)- Isomeren besser als die (3R, 2S)-Isomeren, und die (3S, 2S)- Isomeren wirken besser als die (3R, 2R)-Isomeren.
  • Eine Klasse der Verbindungen nach der Erfindung sind solche Verbindungen der oben definierten Formel (I), worin
  • l eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist,
  • A und B gleich oder verschieden sind und jeweils ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten,
  • eines von R¹ oder R² eine Alkylgruppe mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe einer aliphatischen Carbonsäure mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II)a) bedeutet:
  • -CONH-R³ (IIa)
  • worin R³ eine Alkylgruppe mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • und das andere eine Gruppe der Formel (IIIb) darstellt:
  • in der Ea eine Einfachbindung oder eine Gruppe der Formel
  • oder
  • worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Imino- Schutzgruppe darstellt, bedeutet,
  • m die Ziffer 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
  • n die Ziffer 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist,
  • R4b ein Wasserstoffatom, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, in der der Alkoxyteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt,
  • Q eine Gruppe der Formel (IV) darstellt:
  • worin R&sup7; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe bedeuten,
  • oder eine einwertige heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ringatomen, wovon 1 bis 4 Atome Stickstoff- und/oder Sauerstoffund/oder Schwefel-Heteroatome sind und mindestens eines dieser Atome ein Stickstoffatom ist, bedeutet, und die durch Q dargestellten heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten aufweisen, der unter C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen und Halogenatomen ausgewählt ist, oder eine solche heterocyclische Gruppe einen ankondensierten anderen Ring aufweist,
  • und pharmazeutisch verträgliche Salze davon (einschließlich der quaternären und inneren Salze).
  • Eine weitere Klasse von Verbindungen nach der Erfindung sind Verbindungen der oben definierten Formel (I), worin
  • l eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist,
  • A und B gleich oder verschieden sind und jeweils ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten,
  • eines von R¹ und R² eine Alkylgruppe mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe einer aliphatischen Carbonsäure mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (IIa) bedeutet:
  • -CONH-R³ (IIa)
  • worin R³ eine Alkylgruppe mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • und das andere eine Gruppe der Formel (IIIc) darstellt:
  • worin Eb eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m'- oder eine zweiwertige heterocyclische Gruppe bedeutet,
  • m' eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
  • n die Ziffer 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist,
  • q die Ziffer 0 oder die ganze Zahl 1 ist,
  • R4c eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyloxygruppe, eine C&sub1;- C&sub4;-Alkoxygruppe, eine C&sub7;-C&sub9;-Aralkyloxygruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Alkylcarbamoyloxygruppe, in der der Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, eine Dialkylcarbamoyloxygruppe, in der jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, eine Mercaptogruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylthiogruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe, eine C&sub7;-C&sub9;- Aralkylthiogruppe, eine Carbamoylthiogruppe, eine Alkylcarbamoylthiogruppe, in der der Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, oder eine Dialkylcarbamoylthiogruppe, in der jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, bedeutet,
  • Q eine Gruppe der Formel (IV)
  • in der R&sup7; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen bedeuten, darstellt,
  • oder eine einwertige heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ringatomen bedeutet, von denen 1 bis 4 Atome Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, mindestens eines dieser Atome ein Stickstoffatom ist, und die durch Q dargestellten heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten haben, der unter C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Carbamoylgruppen und Halogenatomen ausgewählt ist, oder eine solche heterocyclische Gruppe einen anderen ankondensierten Ring aufweist,
  • und pharmazeutisch verträgliche Salze davon (einschließlich der quaternären und der inneren Salze).
  • Bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung sind:
  • (1) Verbindungen der oben definierten Formel (I), worin
  • l die ganze Zahl 2 oder 3, vorzugsweise 3, ist.
  • (2) Verbindungen der oben definierten Formel (I), worin
  • A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und B ein Sauerstoffatom bedeutet.
  • (3) Verbindungen der oben definierten Formel (I), worin
  • R¹ eine C&sub8;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel (II) bedeutet:
  • (in der R³ und R&sup5; wie oben definiert sind),
  • vorzugsweise eine Gruppe der Formel (II).
  • (4) Verbindungen, wie oben in (3) definiert, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkanoylgruppe bedeutet.
  • (5) Verbindungen, wie oben in (3) definiert, worin R³ eine C&sub1;&sub3;- C&sub2;&sub0;-Alkylgruppe bedeutet.
  • (6) Verbindungen der oben definierten Formel (I), worin
  • n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist.
  • (7) Verbindungen der oben definierten Formel (I), worin
  • Q eine Thiazol-, Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl- oder Imidazolylgruppe oder eine Thiazolyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl- oder Imidazolylgruppe, die mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkylsubstituenten aufweist, bedeutet.
  • (8) Verbindungen der oben definierten Formel (I), worin
  • Q eine Thiazolyl- oder Pyridylgruppe bedeutet.
  • (9) Verbindungen der oben definierten Formel (I), worin:
  • E eine Isoxazoldiyl- oder Thiazoldiylgruppe bedeutet.
  • (10) Verbindungen, wie oben in (9) definiert, worin
  • E eine 3,5-Isoxazoldiylgruppe bedeutet.
  • (11) Verbindungen der oben definierten Formel (I), worin
  • R² eine Gruppe der Formel (III) bedeutet:
  • in der E, Q, R&sup4;, m, n und q wie oben definiert sind.
  • (12) Verbindungen der oben definierten Formel (I), worin die Gruppe der Formel
  • in der durch R² dargestellten Gruppe eine Gruppe der Formel
  • oder
  • (in der R&sup4; wie oben definiert ist und R&sup5; wie oben definiert ist, jedoch stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe ist),
  • oder eine Isoxazoldiylgruppe darstellt.
  • (13) Verbindungen der oben definierten Formel (I), worin
  • R¹ eine Gruppe der Formel (II) bedeutet:
  • in der R³ und R&sup5; wie oben definiert sind,
  • und R² eine Gruppe der Formel (III) bedeutet:
  • in der E, m, n, q, R&sup4; und Q wie oben definiert sind.
  • (14) Verbindungen, wie oben in (13) definiert, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkanoylgruppe bedeutet.
  • (15) Verbindungen, wie oben in (13) definiert, worin die Gruppe der Formel
  • in der durch R² dargestellten Gruppe eine Gruppe der Formel
  • oder
  • (worin R&sup5; wie oben in (10) definiert, jedoch stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe ist)
  • oder eine Isoxazoldiylgruppe darstellt.
  • Beispiele für spezifische erfindungsgemäße Verbindungen sind in den folgenden Formeln (I-1) bis (I-10) angegeben, in denen die Substituenten wie in den entsprechenden Tabellen 1 bis 10 angegeben sind [d. h. Tabelle 1 bezieht sich auf Formel (I-1), Tabelle 2 bezieht sich auf Formel (I-2) usw.]. In den Tabellen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • Ac Acetyl
  • All Allyl
  • Boz Benzoyl
  • Bz Benzyl
  • Bzc Benzyloxycarbonyl
  • Car Carbamoyl
  • Dc Decyl
  • Dco Decanoyl
  • Ddc Dodecyl
  • Doc Docosyl
  • Doco Docosanoyl
  • Ei Eicosyl
  • Eio Eicosanoyl
  • Et Ethyl
  • Etc Ethoxycarbonyl
  • Hdc Hexadecyl
  • Hen Henicosyl
  • Heno Henicosanoyl
  • Hpdc Heptadecyl
  • Hpdo Heptadecanoyl
  • Imd Imidazoldiyl, z. B. 2,4-Imd ist:
  • Imid&spplus; Imidazolyl-3-Kation
  • Imin&spplus; Imidazolinyl-1-Kation
  • Isoxd Isoxazoldiyl, z. B. 3,5-Isoxd ist:
  • Lau Lauroyl
  • Me Methyl
  • Mec Methoxycarbonyl
  • Mor Morpholino
  • Mor&spplus; Morpholino-4-Kation
  • Myr Myristyl
  • Ndc Nonadecyl
  • Ndco Nonadenanoyl
  • Odc Octadecyl
  • Oxa&spplus; Oxazolyl-1-Kation
  • Oxad Oxazoldiyl, z. B. 2,4-Oxad ist:
  • Pal Palmitoyl
  • Pdc Pentadecyl
  • Pdco Pentadecanoyl
  • Pip Piperidyl
  • Pip&spplus; Piperidyl-1-Kation
  • Pym&spplus; Pyrimidinyl-1-Kation
  • Pyr Pyridyl
  • Pyr&spplus; Pyridyl-1-Kation
  • Pyrd Pyrrolidinyl
  • Pyrd&spplus; Pyrrolidinyl-1-Kation
  • Pyz&spplus; Pyrazinyl-1-Kation
  • Pyzn&spplus; Pyridazinyl-1-Kation
  • Quin&spplus; Chinolyl-1-Kation
  • iQuin&spplus; Isochinolyl-2-Kation
  • Ste Stearoyl
  • Tco Tricosanoyl
  • Tdc Tridecyl
  • Tdco Tridecanoyl
  • Tedc Tetradecyl
  • Tez&sub2; 2H-Tetrazolyl
  • Thd Thiazoldiyl, z. B. 2,4-Thd ist:
  • Thi Thienyl
  • Thi&spplus; Thiazolyl-3-Kation
  • Thp Tetrahydropyranyl
  • Thz Perhydro-1,4-thiazin-4-yl (= Thiomorpholino)
  • Tms Triinethylsilyl
  • Udc Undecyl
  • Udco Undecanoyl Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 2 Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 3 Tabelle 4 Tabelle 5 Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 6 Tabelle 6 (Fortsetzung) Tabelle 7 Tabelle 8 Tabelle 9 Tabelle 9 (Fortsetzung) Tabelle 9 (Fortsetzung) Tabelle 9 (Fortsetzung) Tabelle 9 (Fortsetzung) Tabelle 9 (Fortsetzung) Tabelle 9 (Fortsetzung) Tabelle 10 Tabelle 10 (Fortsetzung) Tabelle 10 (Fortsetzung) Tabelle 10 (Fortsetzung)
  • Wenn bei den vorstehend aufgelisteten Verbindungen die dargestellte Verbindung ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, dann muß die Verbindung zum Ausgleichen der positiven Ladung auch ein Anion aufweisen. Ein solches Anion ist nicht kritisch und kann unter den vorstehend im Zusammenhang mit Z&supmin; genannten Anionen beliebig ausgewählt werden. Im geeigneten Fall kann es zur Bildung eines inneren Salzes ein Carboxylation sein.
  • Von den vorstehend aufgelisteten Verbindungen werden die folgenden bevorzugt: Verbindungen Nr. 1-9, 1-10, 1-32, 1-34, 1-35, 1-44, 1-45, 1-46, 1-47, 1-52, 1-53, 1-54, 1-55, 1-56, 1-57, 1-61, 1-63. 1-67, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-82, 1-83, 1-84, 1-85, 1-86, 1-87, 1-88, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-95, 1-96, 1-97, 1-98, 1-99, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109. 1-110, 1-111, 2-5, 2-6, 2-7, 2-14, 2-15, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 3-5, 3-7, 3-14, 3-15, 3-23, 4-13, 4-14, 4-15, 4-21, 5-53, 5-54, 5-83, 5-87, 5-88, 7-4, 9-7, 9-8, 9-9, 9-1,. 9-21, 9-33, 9-34, 9-35, 9-36, 9-41, 9-42, 9-43, 9-44, 9-45, 9-46, 9-47, 9-48, 9-50, 9-51, 9-52, 9-53, 9-54, 9-55, 9-56, 9-57, 9-58, 9-60, 9-61, 9-62, 9-63, 9-65, 9-70, 9-71, 9-72, 9-73, 9-75, 9-76, 9-77, 9-78, 9-79, 9-80, 9-82, 9-85, 9-86, 9-87, 9-89, 9-91, 9-92, 9-96, 9-98, 9-100, 9-102, 9-103, 10-7, 10-35, 10-36, 10-37, 10-43, 10-50 und 10-51.
  • Stärker bevorzugt sind die Verbindungen Nr. 1-34, 1-44, 1-45, 1-46, 1-52, 1-53, 1-54, 1-55, 1-56, 1-57, 1-82, 1-84, 1-87, 1-90, 1-91, 1-96, 1-100, 1-101, 1-104, 1-106, 1-108, 1-109, 2-14, 2-15, 2-31, 2-32, 3-14, 3-15, 9-35, 9-36, 9-44, 9-45, 9-46, 9-47, 9-50, 9-51, 9-52, 9-56, 9-58, 9-62, 9-65, 9-70, 9-72, 9-73, 9-77, 9-82, 9-86, 9-92, 9-96 und 9-98.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen Nr.:
  • 1-34. 3-{6-Ethoxycarbonyl-6-[(3-heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2-yl)methoxycrbonylamino]hexyl}-thiazoliumsalze, insbesondere ein dl-3-{6-Ethoxycarbonyl-6-[(trans-3-heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2-yl)methoxycarbonylamino]hexyl}thiazoliumsalz, besonders das Methansulfonat.
  • 1-53. 3-{5-[(3-Heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2- yl)methoxycarbonylamino]pentyl}-thiazoliumsalze, insbesondere ein dl-3-{5-[(trans-3-Heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2- yl)methoxycarbonylamino]pentyl}-thiazoliumsalz, besonders das Bromid.
  • 1-57. 1-Ethyl-2-{N-acetyl-N-[3-(N-heptadecylcarbamoyloxy)tetrahydropyran-2-ylmethoxycarbonyl]aminomethyl}-pyridiniumsalze, insbesondere ein dl-1-Ethyl-2-{N-acetyl-N-[trans-3-(N- heptadecylcarbamoyloxy)tetrahydropyran-2-ylmethoxycarbonyl]aminomethyl}-pyridiniumsalz, besonders das Chlorid.
  • 1-92. 3-{7-Acetoxy-8-(3-heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran- 2-yl)methoxy]octyl}-thiazoliumsalze.
  • 2-31. 1-Ethyl-2-{N-acetyl-N-[N-acetyl-N-heptadecyl-carbamoylthio)tetrahydropyran-2-ylmethoxycarbonyl]aminomethyl}pyridiniumsalze, insbesondere ein dl-1-Ethyl-2-{N-acetyl-N- [cis-3-(N-acetyl-N-heptadecylcarbamoylthio)tetrahydropyran-2- ylmethoxycarbonyl]aminomethyl}-pyridiniumsalz, besonders das Chlorid.
  • 2-32. 1-Ethyl-2-{N-[3-(N-acetyl-N-heptadecylcarbamoylthio)tetrahydropyran-2-ylmethoxycarbonyl]aminomethyl}pyridiniumsalze, insbesondere ein dl-1-Ethyl-2-{N-[cis-3-(N- acetyl-N-heptadecylcarbamoylthio)tetrahydropyran-2-ylmethoxycarbonyl]aminomethyl}-pyridiniumsalz, besonders das Chlorid.
  • 9-62. 3-{4-[3-(3-Heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2- yl)methoxy-5-isoxazolyl]butyl}-thiazoliumsalze, insbesondere ein dl-3-{4-[3-(trans-3-Heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran- 2-yl)methoxy-5-isoxazolyl]butyl}-thiazoliumsalz, besonders das Methansulfonat.
    • HERSTELLUNG DER VERBINDUNGEN NACH DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen nach der Erfindung können durch eine Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch irgendeines der folgenden Verfahren A bis K.
    • Verfahren A
  • Dieses Verfahren, das zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) dient, in der R² die Gruppe der Formel (III) darstellt, d. h. einer Verbindung der Formel (IX), wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert: Stufe Stufe
  • In den obigen Formeln sind A, B, E, l, m, n und q wie oben definiert.
  • R1x bedeutet eine Alkylgruppe mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe einer aliphatischen Carbonsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II)
  • in der R³ und R&sup5; wie oben definiert sind,
  • d. h. wie für oben für R¹ und R² definiert.
  • R1x' bedeutet eine Alkylgruppe mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen.
  • R4' bedeutet irgendeine der oben für R&sup4; definierten Gruppen, bei der jedoch reaktive Gruppen, falls notwendig, geschützt sind. Beispiele umfassen die C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppen, wie die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Pentanoyloxy-, Pivaloyloxy-, Valeryloxy- oder Isovaleryloxygruppe, und halogenierte Derivate davon, wie die Chloracetoxy-, Dichloracetoxy-, Trichloracetoxy- oder Trifluoracetoxygruppe, niedere Alkoxyalkanoyloxygruppen, wie die Methoxyacetoxygruppe, Alkenyloxygruppen, wie die (E)-2-Methyl-2-butenoyloxygruppe, aromatische Acyloxygruppen, beispielsweise Arylcarbonyloxygruppen, wie die Benzoyloxy-, α-Naphthoyloxy-, oder β- Naphthoyloxygruppe, halogenierte Arylcarbonyloxygruppen, wie die o-Brombenzoyloxy- oder p-Chlorbenzoyloxygruppe, niedere alkylierte Arylcarbonyloxygruppen, wie die 2,4,6-Trimethylbenzoyloxy- oder p-Toluoyloxygruppe, niedere alkoxylierte Arylcarbonyloxygruppen, wie die p-Anisoyloxygruppe, nitrierte Arylcarbonyloxygruppen, wie die p-Nitrobenzoyloxy- oder o-Nitrobenzoyloxygruppe, niedere alkoxycarbonylierte Arylcarbonyloxygruppen, wie die o-(Methoxycarbonyl)benzoyloxygruppe, arylierte Arylcarbonyloxygruppen, wie die p-Phenylbenzoyloxygruppe, Tetrahydropyranyloxy- oder Tetrahydrothiopyranyloxygruppen, wie die unten im Zusammenhang mit R¹¹ genannten, Tetrahydrofuranyloxy- oder Tetrahydrothienyloxygruppen, wie die Tetrahydrofuran- 2-yloxy- oder Tetrahydrothien-2-yloxygruppen, Silyloxygruppen, beispielsweise Tri(niederalkyl)silyloxygruppen, wie die Trimethylsilyloxy-, Triethylsilyloxy-, Dimethylisopropylsilyloxy-, tert.-Butyldimethylsilyloxy-, Diisopropylmethylsilyloxy-, Ditert. -butylmethylsilyloxy- oder Triisopropylsilyloxygruppe, Tri(niederalkyl)silyloxygruppen, in denen 1 bis 2 der Alkylgruppen durch Arylgruppen ersetzt sind, wie die Diphenylmethylsilyloxy-, Diphenylbutylsilyloxy-, Diphenylisopropylsilyloxy- oder Diisopropylphenylsilyloxygruppe, Alkoxymethoxygruppen, beispielsweise niedere Alkoxymethoxygruppen, wie die Methoxymethoxy-, 1,1-Dimethyl-1-methoxymethoxy-, Ethoxymethoxy-, Propopxymethoxy-, Isopropoxymethoxy-, Butoxymethoxy- oder tert.- Butoxymethoxygruppe, niederalkoxylierte (Niederalkyl) methoxygruppen, wie die 2-Methoxyethoxymethoxygruppe, halogenierte (Niederalkoxy)methoxygruppen, wie die 2,2,2-Trichlorethoxymethoxy- oder Bis(2-chlorethoxy)methoxygruppe, substituierte Ethoxygruppen, beispielsweise niederalkoxylierte Ethoxygruppen, wie die 1-Ethoxyethoxy-, 1- Methyl-1-methoxyethoxy- oder 1-(Isopropoxy)ethoxygruppe, halogenierte Ethoxygruppen, wie die 2,2,2-Trichlorethoxygruppe, arylselenierte niedere Alkoxygruppen, die mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert sind, wie die Phenylselenylmethoxy-, 2- Phenylselenylethoxy-, 3-Phenylselenylpropoxy-, α-Naphthylselenylmethoxy-, β-Naphthylselenylmethoxy-, Diphenylselenylmethoxy-, Triphenylselenylmethoxy-, α-Naphthyldiphenylselenylmethoxy oder 9 Anthrylselenylmethoxygruppen, mit 1 bis 3 Arylgruppen substituierte niedere Alkoxygruppen (wobei die Arylgruppen ihrerseits durch Substituenten, wie substituierte niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro-, Halogen- oder Cyangruppen, substituiert sein konnen), wie die p-Methylbenzyloxy-, 2,4,6-Trimethylbenzyloxy-, 3,4,5-Trimethylbenzyloxy-, p-Methoxybenzyloxy-, p-Methoxyphenyldiphenylmethoxy-, o-Nitrobenzyloxy-, p-Nitrobenzyloxy-, p-Chlorbenzyloxy-, p-Brombenzyloxy-, p-Cyanbenzyloxy-, p-Cyanbenzyldiphenylmethoxy-, Bis(o-nitrophenyl)methoxy- oder Piperonyloxygruppe, Alkoxycarbonyloxygruppen, beispielsweise niedere Alkoxycarbonyloxygruppen, wie die Methoxycarbonyloxy-, Ethoxycarbonyloxy-, tert.-Butoxycarbonyloxy- oder Isobutoxycarbonyloxygruppe, niedere Alkoxycarbonyloxygruppen (die Substituenten, wie Halogenatome oder Trialkylsilylgruppen, aufweisen), wie die 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyloxy- oder 2-Trimethylsilylethoxycarbonyloxygruppe, Alkenyloxycarbonyloxygruppen, wie die Vinyloxycarbonyloxy- oder Allyloxycarbonyloxygruppe, andere geschützte Gruppen des bei Umsetzungen üblicherweise verwendeten Typs, beispielsweise Aralkyloxycarbonyloxygruppen (in denen der Arylring wahlweise mit 1 oder 2 niederen Alkoxy- oder Nitrogruppen substituiert sein kann), wie die Benzyloxycarbonyloxy-, p-Methoxybenzyloxycarbonyloxy-, 3,4- Dimethoxybenzyloxycarbonyloxy-, o-Nitrobenzyloxycarbonyloxy- oder p-Nitrobenzyloxycarbonyloxygruppe, und andere geschützte Gruppen, wie die Pivaloyloxymethoxycarbonyloxygruppe. Von diesen werden bevorzugt die aliphatischen Acylgruppen, die aromatischen Acyloxygruppen, die Ethoxygruppe und substituierte Ethoxygruppen, wie die 2-(Phenylselenyl)ethoxygruppe, Aralkyloxygruppen, Tetrahydropyranyloxygruppen, Aralkyloxygruppen, Alkoxycarbonyloxygruppen, Alkenyloxycarbonyloxygruppen und Aralkyloxycarbonyloxygruppen. Die obigen sind Beispiele für geschützte Hydroxygruppen, die durch R4' dargestellt werden können. Beispiele für geschützte Thiogruppen umfassen die den oben genannten geschützten Hydroxygruppen entsprechenden Thiogruppen. Beispiele für geschützte Carboxygruppen umfassen die oben im Zusammenhang mit R&sup4; genannten Estergruppen.
  • R¹&sup0; bedeutet eine Hydroxy-Schutzgruppe oder eine Mercapto- Schutzgruppe, wie sie beispielsweise im Zusammenhang mit den Hydroxy-Schutzgruppen genannt sind, die einen Teil der Gruppen bilden, die durch R4' dargestellt werden können.
  • Efbedeutet eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 14, vorzugsweise 5 bis 10, und stärker bevorzugt 5 bis 7, Ringatomen, wie oben für E definiert.
  • Q' bedeutet eine Gruppe der Formel -O-R¹¹ [worin R¹¹ eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, beispielsweise eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein kann, wie die Tetrahydropyran-2-yl-, 3-Bromtetrahydropyran-2-yl-, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrothiopyran-2-yl- oder 4-Methoxytetrahydrothiopyran-4- yl-gruppe, eine niedere Alkoxygruppe, wie die Methoxymethyl-, tert.-Butoxymethyl-, 2-Methoxyethoxymethyl-, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl- oder Bis(2-chlorethoxy)methylgruppe, oder eine Aralkylgruppe, wie die Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, o-Nitrobenzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Halogenbenzyl-(z. B. p-Chlorbenzyl- oder p-Brombenzyl-), p-Cyanbenzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, α-Naphthyldiphenylmethyl- oder p-Methoxyphenyldiphenylmethylgruppe, wobei die Tetrahydropyranyl-, die niederen Alkoxymethyl- und die Aralkylgruppen bevorzugt werden] oder irgendeine der oben für Q definierten heterocyclischen Gruppen, bei denen, falls notwendig, jede reaktive Gruppe geschützt ist.
  • Q'' bedeutet eine Gruppe der oben definierten Formel Y oder irgendeine der durch Q dargestellten heterocyclischen Gruppen, wobei Q wie oben definiert ist.
  • Y bedeutet ein Halogenatom (beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Iodatom), eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe (beispielsweise eine Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy- oder Trifluormethansulfonyloxygruppe), eine Trihalogenmethoxygruppe (beispielsweise eine Trichlormethoxy- oder Tribrommethoxygruppe) oder eine Arylsulfonyloxygruppe (beispielsweise eine Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe).
    • Stufe A1
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (V) mit einer endständigen Hydroxy- oder Mercaptogruppe (-B-H) an der Methylgruppe in a-Position zu dem Ether-Sauerstoffatom mit einer Verbindung der Formel (VI) zu einer Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt. Dies ist eine einfache Alkylierungsreaktion und kann durch für diesen Reaktionstyp gut bekannte Maßnahmen durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Reaktion durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI) in Gegenwart einer Base umsetzt.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Bevorzugt werden Benzol, Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
  • Hinsichtlich der Natur der verwendeten Base gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie nicht andere Teile der an der Reaktion beteiligten Verbindungen beeinflußt. Die Base wirkt als säurebindendes Mittel, so daß erfindungsgemäß jede beliebige Base verwendet werden kann, die diese Funktion erfüllt, beispielsweise organische Basen, wie Triethylamin, 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-5-en, Pyridin, 2,6-Lutidin, Dimethylanilin oder 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, und Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Von diesen sind die Alkalimetallhydroxide zu bevorzugen.
  • Die Reaktion findet über einen weiten Temperaturbereich statt, wobei die genaue gewählte Temperatur nicht besonders kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 150ºC, stärker bevorzugt bei 60ºC bis 90ºC, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsstoffe, über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist ein Zeitraum von 1 Stunde bis zu 3 Tagen, stärker bevorzugt von 4 bis 16 Stunden, normalerweise ausreichend.
  • Nach Beendigung der Umsetzung kann die Verbindung der Formel (VIII) durch gebräuchliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Gewinnungsverfahren: Zusetzen eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels zu dem Reaktionsgemisch, Waschen mit Wasser und Verdampfen des Lösungsmittels. Die so erhaltene Verbindung kann, falls notwendig, durch gebräuchliche Techniken, wie Umkristallisation, Umfällung und verschiedene chromatographische Verfahren, insbesondere die Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
    • Stufe A2
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (V) unter den Bedingungen der Mitsunobu-Reaktion mit einer Verbindung der Formel (VII) umgesetzt.
  • Eine solche Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels unter Verwendung eines niederen Dialkylazodicarboxylats, wie Dimethylazodicarboxylat oder Diethylazodicarboxylat, und Triphenylphosphin durchgeführt werden.
  • Es besteht keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Natur des Lösungsmittels, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol.
  • Die Reaktion findet über einen weiten Temperaturbereich statt, und die genaue gewählte Temperatur ist nicht besonders kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsstoffe, über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 15 Minuten bis zu 2 Stunden ausreichend.
  • Nach Beendigung der Reaktion kann die Verbindung der Formel (VIII) durch gebräuchliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann durch verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere die Säulenchromatographie, isoliert werden.
    • Stufe A3
  • In Stufe A3 wird durch Umwandlung der Gruppe der Formel -O-R¹¹, wenn die Verbindung der Formel (VIII) diese Gruppe als Q' enthält, in eine Gruppe der Formel Y die gewünschte Verbindung der Formel (IX) hergestellt.
  • Zunächst wird die Hydroxy-Schutzgruppe R¹¹ entfernt. Die Natur der für die Entfernung dieser Gruppe angewendeten Reaktion hängt natürlich von der Natur der zu entfernenden Gruppe ab. Wenn die Hydroxy-Schutzgruppe eine Tetrahydropyranylgruppe, eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine substituierte Ethylgruppe oder eine niedere Alkoxymethylgruppe ist, kann sie durch Behandlung mit einer Säure in einem Lösungsmittel entfernt werden. Beispiele für geeignete Säuren umfassen Essigsäure, p- Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure oder ein Gemisch von Essigsäure und Schwefelsäure. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und Gemische aus einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser.
  • Die Reaktion läuft über einen weiten Temperaturbereich ab, und die genaue gewählte Temperatur ist nicht besonders kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC, stärker bevorzugt von 20 bis 60ºC, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsstoffe, über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 10 Minuten, gewöhnlich von 1 Stunde, bis zu 24 Stunden ausreichend.
  • Wenn die Hydroxy-Schutzgruppe eine Aralkylgruppe ist, kann sie durch Kontakt mit einem Reduktionsmittel entfernt werden. Beispielsweise kann kann hierfür die katalytische Reduktion bei Raumtemperatur unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium-auf-Aktivkohle, Platin oder Raney-Nickel, in Gegenwart von Wasserstoffgas angewandt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Fettsäuren, wie Essigsäure, und Gemische aus zweien oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser.
  • Die Reaktion läuft über einen weiten Temperaturbereich ab, und die genaue gewählte Temperatur ist nicht besonders kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis etwa Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsstoffe, speziell des Reduktionsmittels, über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 5 Minuten bis zu 12 Stunden ausreichend.
  • Alternativ kann die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe durch Umsetzen der geschützten Verbindung mit einem Metall, wie metallischem Lithium oder Natrium, mit flüssigem Ammoniak oder mit einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, bei einer relativ niedrigen Temperatur, z. B. von -78ºC bis -20ºC, durchgeführt werden.
  • Wenn die Schutzgruppe eine Aralkylgruppe ist, kann sie auch unter Verwendung eines Gemisches von Aluminiumchlorid und Natriumiodid oder eines Alkylsilylhalogenids, wie Trimethylsilyliodid, entfernt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel umfassen Nitrile, wie Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, und Gemische aus beliebig zweien oder mehreren der obigen Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Natur der Ausgangsstoffe, über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist es zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC durchzuführen.
  • Wenn die Verbindung der Formel (VIII) ein Mercapto-Schwefelatom enthält und die Hydroxy-Schutzgruppe eine Benzylgruppe ist, kann diese oft am besten durch Behandlung mit Aluminiumchlorid und Natriumiodid entfernt werden. Wenn die Schutzgruppe eine Di- oder Triarylmethylgruppe ist, wird diese vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure, z. B. Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure, entfernt.
  • Wenn die Hydroxy-Schutzgruppe eine Silylgruppe ist, kann sie durch Behandlung mit einer Verbindung entfernt werden, die ein Fluoridanion erzeugt, wie Tetrabutylammoniumfluorid. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.
  • Die Reaktion läuft über einen weiten Temperaturbereich ab, und die genaue gewählte Temperatur ist nicht besonders kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei etwa Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsstoffe, über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 10 bis 18 Stunden ausreichend.
  • Wenn die Hydroxy-Schutzgruppe eine aliphatische Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist, kann die Schutzgruppe durch Behandlung mit einer Base entfernt werden. Hinsichtlich der Natur der einzusetzenden Base besteht bei dieser Reaktion keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß andere Teile des Moleküls nicht beeinflußt werden. Beispiele für bevorzugte Basen umfassen Metallalkoholate, insbesondere Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethoxid, Ammoniumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, und Gemische aus konzentriertem Ammoniak und Methanol. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, so daß jedes beliebige, bei Hydrolysereaktionen gebräuchliche Lösungsmittel hier gleichfalls eingesetzt werden kann. Geeignete Beispiele umfassen organische Lösungsmittel, wie Alkohole (wie Methanol, Ethanol oder Propanol) und Ether (wie Tetrahydrofuran oder Dioxan), Wasser oder ein Gemisch aus einem oder mehreren der obigen organischen Lösungsmittel mit Wasser. Die Reaktionstemperatur und die für die Reaktion erforderliche Zeit können in Abhängigkeit von der Natur der Ausgangsstoffe und der verwendeten Basen über einen weiten Bereich variieren, so daß keine besondere Einschränkung besteht. Um jedoch nachteilige Reaktionen zu vermeiden, wird normalerweise bevorzugt, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 150ºC und über einen Zeitraum von 1 bis 10 Stunden durchzuführen.
  • Wenn die Hydroxy-Schutzgruppe eine Alkenyloxycarbonylgruppe ist, kann diese durch Behandlung mit einer Base auf dieselbe Weise, wie es oben für die Schutzgruppenentfernung in dem Fall beschrieben ist, daß die Hydroxy-Schutzgruppe eine aliphatische Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist, entfernt werden. Wenn die Schutzgruppe eine Allyloxycarbonylgruppe ist, kann diese ebenfalls einfach unter Verwendung von Palladium und Triphenylphosphin oder Nickeltetracarbonyl entfernt werden, wobei diese Reaktion den Vorteil hat, daß, wenn überhaupt, nur wenig Nebenreaktionen auftreten.
  • Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch gebräuchliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Das Produkt kann dann gewünschtenfalls durch gebräuchliche Techniken, wie Umkristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Danach wird die von der Schutzgruppe befreite Hydroxygruppe durch Acylierung, beispielsweise durch Methansulfonylierung, Toluolsulfonylierung, Trifluormethansulfonylierung oder Trifluoracetylierung, in einen Ester umgewandelt oder halogeniert.
  • Die Estersynthese wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Dichlorethan, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol. Von diesen werden Methylenchlorid oder Benzol bevorzugt.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, deren Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß sie andere Teile der Verbindung nicht beeinflußt. Die Base wirkt als säurebindendes Mittel, so daß erfindungsgemäß jede beliebige Base verwendet werden kann, die diese Funktion erfüllt, beispielsweise organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin oder N,N-Dimethylanilin.
  • Die Umsetzung findet über einen weiten Temperaturbereich statt, und die genaue gewählte Temperatur ist nicht besonders kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 25ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsstoffe, über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 30 Minuten bis zu 24 Stunden ausreichend.
  • Die Natur der Halogenierungsreaktion ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß bei ihr die Hydroxygruppe durch ein Halogenatom ersetzt wird. Im allgemeinen wird sie vorzugsweise unter Verwendung eines Kohlenstofftetrahalogenids und von Triphenylphosphin oder unter Verwendung eines Phosphortrihalogenids durchgeführt.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Dichlorethan, und Nitrile, wie Acetonitril.
  • Die Umsetzung findet über einen weiten Temperaturbereich ab, und die genaue gewählte Temperatur ist nicht besonders kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -25ºC bis zu Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsstoffe, über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 1 bis 60 Minuten ausreichend.
  • Die halogensubstituierte Verbindung kann auch durch Umsetzung des wie oben beschrieben synthetisierten Esters mit einem Alkalimetallhalogenid, wie Natriumiodid, Natriumbromid oder Kaliumchlorid, synthetisiert werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Es ist vorzugsweise in polares Lösungsmittel, das zum Lösen eines Alkalimetallhalogenids befähigt ist. Beispiele umfassen Ketone, wie Aceton, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Fettsäureamide, wie Dimethylformamid, und Phosphortriamide, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid. Von diesen wird Dimethylformamid bevorzugt.
  • Die Umsetzung findet über einen weiten Temperaturbereich statt, und die genaue gewählte Temperatur ist nicht besonders kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 80ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsstoffe, über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 1 bis 24 Stunden ausreichend.
  • Nach Beendigung der Umsetzung kann die gewünschte Verbindung durch gebräuchliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Das Produkt kann dann gewünschtenfalls durch herkömmliche Techniken, wie Umkristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie und Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
    • Stufe A4
  • Diese gleicht im wesentlichen der Stufe A1, mit der Ausnahme, daß, während in Stufe Al die Gruppe -B-H sich an der Verbindung der Formel (V) (dem cyclischen Ether) und die Gruppe Y an der Verbindung der Formel (VI) befindet, in Stufe A4 die Gruppe Y sich an der Verbindung der Formel (X) (dem cyclischen Ether) und die Gruppe -B-H sich an der Verbindung der Formel (XI) befindet. Die Umsetzung kann unter Anwendung derselben Reagentien und Reaktionsbedingungen, wie vorstehend unter Bezugnahme auf Stufe A1 beschrieben, durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel (VIII) kann dann, wie oben beschrieben, der Stufe A3 unterzogen werden.
    • Stufe A5
  • In dieser Stufe wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI) mit einer endständigen Hydroxy- oder Mercaptogruppe im Molekül mit einer Verbindung der Formel (XII), die als Alkylierungsmittel wirkt, auf dieselbe Weise wie in Stufe A1 oder Stufe A4 beschrieben eine Verbindung der Formel (VIII) hergestellt, wodurch eine Ether- oder Thioetherverbindung erhalten wird, wonach die durch R¹&sup0; dargestellte Hydroxy- oder Mercapto- Schutzgruppe entfernt wird. Die Hydroxy- oder Mercaptogruppe der erhaltenen Verbindung kann dann mit einer Verbindung der Formel R1y-Y (in der R1y eine Alkylgruppe mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y wie oben definiert ist) alkyliert werden. Alternativ kann sie unter Verwendung eines reaktionsfähigen Derivats einer Carbonsäure der Formel R1z-Y (worin Y wie oben definiert ist und R1z eine geradekettige oder verzweigtkettige aliphatische Acylgruppe mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeutet) acyliert werden. Nach einer noch weiteren Alternative kann sie unter Verwendung einer Verbindung der Formel R³-N=C=O (worin R³ wie oben definiert ist) in ein Carbamat umgewandelt werden.
  • Die erste Stufe dieser Reaktion findet wie in Stufe A1 beschrieben statt und kann unter Anwendung derselben Reagentien und Reaktionsbedingungen, wie sie in dieser Stufe angewandt wurden, durchgeführt werden.
  • Die Art der zur Entfernung der Hydroxy- oder Mercapto-Schutzgruppe R¹&sup0; angewandten Reaktion hängt natürlich von der Natur der zu entfernenden Gruppe ab, jedoch kann diese Gruppe wie im Zusammenhang mit der Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppe R¹¹ in Stufe A3 beschrieben entfernt werden.
  • Wenn die erhaltene, von der Schutzgruppe befreite Verbindung alkyliert wird, kann die Umsetzung wie oben im Zusammenhang mit der Alkylierungsreaktion von Stufe A1 beschrieben unter Anwendung derselben Reagentien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
  • Wenn Y ein Halogenatom bedeutet, wird die Acylierung vorzugsweise in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, ist dessen Natur nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört und daß das Ausgangsmaterial zumindest in gewissem Maße darin gelöst werden kann. Bevorzugte Beispiele für Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol.
  • Hinsichtlich der Natur der erfindungsgemäß verwendeten Base gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, so daß jede beliebige, üblicherweise bei diesem Reaktionstyp verwendete Base hier ebenfalls verwendet werden kann, vorausgesetzt, daß sie keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat und insbesondere nicht auf andere Teile des Moleküls einwirkt. Im allgemeinen wird die Verwendung eines Amins, vorzugsweise von Triethylamin, Diethylamin oder Pyridin, bevorzugt.
  • Die Umsetzung findet über einen weiten Temperaturbereich statt, und die genaue gewählte Temperatur ist bei der Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 120ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Natur der Ausgangsstoffe, der Lösungsmittel oder der Basen und der Reaktionstemperatur, über einen weiten Bereich variieren. Wenn die Umsetzung jedoch bei einer Temperatur innerhalb des oben vorgeschlagenen Bereiches durchgeführt wird, ist normalerweise ein Zeitraum von 2 bis 24 Stunden ausreichend.
  • Wenn Y eine Trihalogenmethoxygruppe, eine niedere Alkansulfonyloxygruppe, eine halogenierte niedere Alkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe oder eine aromatische Acyloxygruppe ist, ist eine Base für die Umsetzung nicht immer erforderlich, da die Reaktion spontan abläuft. Nichtsdestoweniger wird die Reaktionsrate in Gegenwart der Base beschleunigt. Wenn eine Base verwendet wird, wird diese vorzugsweise unter den vorstehend für den Fall, daß Y ein Halogenatom bedeutet, beschriebenen ausgewählt.
  • In diesem Fall wird die Umsetzung vorzugsweise ebenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan, und Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Von diesen sind Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran zu bevorzugen.
  • Die Umsetzung läuft über einen weiten Temperaturbereich ab, und die genaue gewählte Temperatur ist bei der Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC, vorzugsweise von 0 bis 20ºC, durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Natur der Ausgangsstoffe, der Lösungsmittel oder der Basen (falls eingesetzt) und der Reaktionstemperatur über einen weiten Bereich variieren. Wenn die Umsetzung jedoch bei einer Temperatur innerhalb des oben vorgeschlagenen Bereiches durchgeführt wird, ist normalerweise ein Zeitraum von 30 Minuten bis zu 24 Stunden ausreichend.
  • Nach Beendigung der Umsetzung kann die gewünschte Verbindung durch gebräuchliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Falls erforderlich, kann die Verwendung durch herkömmliche Reinigungstechniken, wie Umkristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Die Bildung eins Carbamats wird vorzugsweise als zweistufige Reaktion durchgeführt, wobei in der ersten Stufe eine Verbindung der Formel R³-COOH (worin R³ wie oben definiert ist) mit Diphenylphosphorylazid (DPPA), das in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Toluol, Benzol, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, gelöst ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel R³-N=C=O (worin R³ wie oben definiert ist) umgesetzt wird. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Toluol oder Benzol in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin oder Tributylamin, durchgeführt. Die cyclische Etherverbindung wird dann zu der Lösung dieser Verbindung der Formel R³-N=C=O zugesetzt, wonach das Gemisch 2 bis 24 Stunden auf 60 bis 150ºC erhitzt wird, um die gewünschte Verbindung der Formel (VIII) zu erhalten. Es ist zu bevorzugen, daß das Reaktionsgemisch unmittelbar nach der Synthese der Isocyanatverbindung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen wird, um die Phosphorverbindungen zu entfernen, wonach das Lösungsmittel abdestilliert, getrocknet und der Rückstand in einem unter den vorstehend genannten Lösungsmitteln ausgewählten Lösungsmittel (vorzugsweise Toluol) gelöst wird. Dann sollte die cyclische Etherverbindung zugesetzt werden. Man kann auch in demselben Lösungsmittel, wie oben beschrieben, ein handelsübliches Isocyanat umsetzen.
  • Nach Beendigung der Umsetzung kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Falls erforderlich, kann die Verbindung durch gebräuchliche Reinigungstechniken, wie Umkristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie weiter gereinigt werden.
  • Die erhaltene Verbindung der Formel (VIII) kann dann, wie vorstehend erläutert, der Stufe A3 unterzogen werden.
    • Verfahren B
  • In diesem Verfahren werden Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin R¹ die Gruppe der Formel (III) bedeutet, d. h. eine Verbindung der Formel (XV), wie es in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt wird: Stufe Stufe
  • In den obigen Formeln sind A, B, E, l, m, n, q, R1x, R1x', R4', R¹&sup0;, Ef, Q', Q'' und Y wie oben definiert.
  • Diese Reaktionen sind dieselben wie die bei den entsprechenden Stufen des Verfahrens A angewandten, mit der Ausnahme, daß in diesem Fall die Gruppe der Formel (III) sich in β-Position zu dem Sauerstoffatom des cyclischen Ethers befindet. Jede dieser Stufen kann natürlich auf genau dieselbe Weise wie die entsprechende Stufe des Verfahrens A durchgeführt werden, wobei dieselben Reagentien und Reaktionsbedingungen angewandt werden. In den Stufen B4 und B5 findet eine Inversion der Stereochemie an der β-Position statt.
    • Verfahren C
  • Dieses Verfahren liefert Verbindungen nach der Erfindung, in denen die Gruppe der Formel (III) sich an der Methylgruppe in u-Position zu dem Sauerstoffatom des cyclischen Ethers befindet, und E eine Gruppe der Formel -C(=O)- oder -CO-NR&sup6; bedeutet, d. h. eine Verbindung der Formel (XVIII) oder (XXI), wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt wird: Stufe
  • In den obigen Formeln sind A, B, l, m, n, q, R1x, R4', R&sup6;, Q', Q'' und Y wie oben definiert.
  • W bedeutet einen Rest einer reaktiven Carbonsäure, vorzugsweise dieselbe Gruppe wie als Y definiert, eine niedere aliphatische Acyloxygruppe oder eine aromatische Acyloxygruppe (welche irgendeine der Acyloxygruppen sein kann, wie sie oben als durch R4' dargestellte geschützte Hydroxygruppen definiert sind), und
  • Y'' bedeutet eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom, eine Aralkyloxygruppe (z. B. eine Benzyloxygruppe) oder eine Trihalogenmethoxygruppe (z. B. eine Trichlormethoxygruppe).
    • Stufe C1
  • In dieser Stufe wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) (vgl. Verfahren A) mit einer endständigen Hydroxy- oder Mercaptogruppe mit einem reaktiven Derivat einer Säure (XIX) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base eine Verbindung der Formel (XVIII) hergestellt.
  • Die Umsetzung gleicht der in Stufe A5 des Verfahrens A beschriebenen Acylierungsreaktion und kann unter Anwendung derselben Reagentien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe C2
  • In Stufe C2 wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V), die eine endständige Hydroxy- oder Mercaptogruppe aufweist, mit einer Isocyanatverbindung der Formel (XX) ein Carbamat oder Thiocarbamat hergestellt, wonach gewünschtenfalls durch Substitution der Iminogruppe aus dem erhaltenen Carbamat oder Thiocarbamat eine Verbindung der Formel (XXI) hergestellt wird.
  • Die Isocyanatverbindung der Formel (XX) kann ohne Schwierigkeiten synthetisiert werden, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel
  • (in der m, q, n, R4'' und Q'' wie oben definiert sind) mit Diphenylphosphorylazid in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Toluol, Benzol, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise in Toluol oder Benzol, und in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin oder Tributylamin, vorzugsweise bei einer Temperatur von O bis 150ºC umsetzt. Die gewünschte Verbindung der Formel (XXI) kann direkt durch Zusetzen der Verbindung der Formel (V) zu einer Lösung der vorstehend erhaltenen Verbindung der Formel (XX) und Erhitzen für 2 bis 24 Stunden auf 60 bis 150ºC zum weiteren Umsetzen erhalten werden. Die Verbindung der Formel (XX) wird vorzugsweise zum Zeitpunkt ihrer Synthese mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, um die Phosphorverbindung zu entfernen, worauf sie nach Entfernung des Lösungsmittels getrocknet, in einem beliebigen gewünschten Lösungsmittel, wie sie vorstehend genannt sind (vorzugsweise Toluol) gelöst und zum Umsetzen mit der Verbindung der Formel (V) vermischt wird.
  • Die Imino-Substitutionsreaktion kann durch Umsetzen mit beispielsweise einem Alkylhalogenid, einem Carbonsäurehalogenid oder einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart einer Base erreicht werden.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, und organische Amine, wie Pyridin.
  • Hinsichtlich der Natur der verwendeten Base besteht ebenfalls keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie andere Teile des Moleküls nicht stört. Zu bevorzugen sind: eine organische Base, z. B. ein Amin, beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin oder Pyridin, oder eine anorganische Base, z. B. ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid.
  • Die Umsetzung findet über einen weiten Temperaturbereich statt, und die genaue gewählte Temperatur ist nicht besonders kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 120ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsstoffe und der verwendeten Base, über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von l bis 24 Stunden ausreichend.
  • Nach Beendigung der Umsetzung kann die gewünschte Verbindung durch gebräuchliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Falls erforderlich, kann die Verbindung durch herkömmliche Reinigungsverfahren, wie Umkristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie und Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
    • Stufe C3
  • In dieser Stufe wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V), die eine endständige Hydroxy- oder Mercaptogruppe aufweist, mit einer Verbindung der Formel (XXII) in Gegenwart einer organischen Base eine Verbindung der Formel (XXIII) hergestellt.
  • Hinsichtlich der Natur des verwendeten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört und die Ausgangsstoffe zumindest in gewissem Ausmaß lösen kann. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.
  • Hinsichtlich der Natur der angewendeten Base besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie andere Teile des Moleküls nicht stört. Es wird bevorzugt eine organische Base, z. B. ein Amin, beispielsweise Triethylamin, 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en, Pyridin, 2,6-Lutidin, Dimethylanilin oder 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, verwendet.
  • Die Umsetzung findet über einen weiten Temperaturbereich statt, und die genaue gewählte Temperatur ist nicht besonders kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC, vorzugsweise von 0 bis 50ºC, durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsstoffe und der verwendeten Base, über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 30 Minuten bis zu 24 Stunden ausreichend.
  • Nach Beendigung der Umsetzung kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Falls erforderlich, kann die Verbindung durch gebräuchliche Reinigungsverfahren, wie Umkristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie und Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel (XXIII) ohne Isolierung so, wie sie ist, in der nächsten Stufe eingesetzt werden.
    • Stufe C4
  • In Stufe C4 wird die in Stufe C3 hergestellte Verbindung der Formel (XXIII) mit einer Aminverbindung der Formel (XXIV) zu einer Verbindung der Formel (XXV) umgesetzt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Base und vorzugsweise unter den oben in Stufe C3 beschriebenen Bedingungen durchgeführt.
    • Stufe C5
  • In dieser Stufe wird durch Umwandeln einer durch Q' dargestellten Gruppe der Formel -OR¹¹ in eine Gruppe Y und anschließend gewünschtenfalls Substituieren der Iminogruppe durch eine Gruppe R&sup6; eine Verbindung der Formel (XXI) hergestellt. Die erste dieser Reaktionen kann auf die für Stufe A3 beschriebene Weise durchgeführt werden, während die zweite dieser Reaktionen auf die für die Substitutionsreaktion von Stufe C2 beschriebene Weise durchgeführt werden kann.
    • Verfahren D
  • Dieses Verfahren liefert Verbindungen nach der Erfindung, worin die Gruppe der Formel (III) sich in der β-Position zu dem Sauerstoffatom des cyclischen Ethers befindet und E eine Gruppe der Formel -CO-NR&sup6;- darstellt, d. h. eine Verbindung der Formel (XXVI) oder (XXVII), wie es durch das folgende Reaktionsschema gezeigt wird: Stufe
  • In den obigen Formeln sind A, B, l, m, n, q, R1x, R4', R&sup6;, Q', Q'', W, Y und Y'' wie oben definiert.
  • Diese Reaktionen gleichen den entsprechenden Stufen von Verfahren C, mit der Ausnahme, daß in diesem Fall die Gruppe der Formel (III) sich in der β-Position zu dem Sauerstoffatom des cyclischen Ethers befindet. Jede dieser Stufen kann natürlich auf genau dieselbe Weise wie die entsprechende Stufe des Verfahrens C unter Anwendung derselben Reagentien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Verfahren E
  • Diese Reaktion liefert Verbindungen nach der Erfindung, worin die Gruppe der Formel (III) sich an der Methylgruppe in der α- Position zu dem Sauerstoffatom des cyclischen Ethers befindet und E eine Gruppe der Formel -CO-O- darstellt, d. h. eine Verbindung der Formel (XXXII), wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt wird: Stufe
  • In den obigen Formeln sind A, B, l, m, n, q, R1x, R4', Q', Q'' und Y'' wie oben definiert.
    • Stufe E1
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XXIII) mit einer Hydroxyverbindung der Formel (XXX) zu einer Verbindung der Formel (XXXI) umgesetzt. Die Reaktion gleicht im wesentlichen der in Stufe C4 des Verfahrens C beschriebenen und kann unter Anwendung derselben Reagentien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe E2
  • In dieser Stufe wird durch Umwandeln einer durch Q' dargestellten Gruppe der Formel -OR¹¹ in eine Gruppe Y eine Verbindung der Formel (XXXII) hergestellt. Diese Umsetzung kann auf dieselbe Weise wie für die Reaktion in Stufe A3 zum Einführen der Schutzgruppe durchgeführt werden.
    • Verfahren F
  • Diese Reaktion liefert Verbindungen nach der Erfindung, worin die Gruppe der Formel (III) sich in der β-Position zu dem Sauerstoffatom des cyclischen Ethers befindet und E eine Gruppe der Formel -CO-O- darstellt, d. h. eine Verbindung der Formel (XXXIV), wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt ist: Stufe
  • In den obigen Formeln sind A, B, l, m, n, q, R1x, R4', Q', Q'' und Y'' wie oben definiert.
  • Diese Reaktionen sind dieselben wie die der entsprechenden Stufen von Verfahren E, mit der Ausnahme, daß in diesem Fall die Gruppe der Formel (III) sich in der β-Position zu dem Sauerstoffatom des cyclischen Ethers befindet. Jede dieser Stufen kann natürlich auf genau dieselbe Weise wie die entsprechende Stufe von Verfahren E unter Anwendung derselben Reagentien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Verfahren G
  • Dieses Verfahren sieht einen alternativen Weg für die Herstellung von Verbindungen der Formel (IX), wie sie in Verfahren A definiert sind, vor und wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht: Stufe
  • In den obigen Formeln sind A, B, E, l, m, n, q, R¹&sup0;, R4', Q' und Q'' wie oben definiert.
    • Stufe G1
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XXXV), die eine geschützte Hydroxy- oder Mercaptogruppe in 3-Position und eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe an der Methylgruppe in 2-Position aufweist, durch eine Folge von Reaktionen, wie den in Stufen A1 bis A5, C1 bis C5, E1 und E2 beschriebenen oder einer beliebigen geeigneten Kombination von diesen, in eine Verbindung der Formel (XXXVI) und/oder eine Verbindung der Formel (XXXVII) umgewandelt.
    • Stufe G2
  • In dieser Stufe wird die Hydroxy- oder Mercapto-Schutzgruppe R¹&sup0; durch eine Reaktion wie der in Stufe A3 von Verfahren A beschriebenen entfernt, was unter Anwendung derselben Reagentien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden kann.
    • Stufe G3
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (IX) nach einem der beiden folgenden Verfahren hergestellt:
  • (a) in dem Fall einer Verbindung der Formel (XXXVIII) wird durch das in Stufe A3 beschriebene Verfahren eine durch Q' dargestellte Gruppe der Formel -OR¹¹ in eine Gruppe Y umgewandelt, wobei vor oder nach dieser Reaktion die Verbindung einer Alkylierung, Acylierung oder Carbamoylierung, wie im zweiten Teil von Stufe A5 beschrieben, unter Anwendung derselben Reagentien und Reaktionsbedingungen unterzogen wird, oder
  • (b) in dem Fall einer Verbindung der Formel (XXXIX) wird die Verbindung nur einer Alkylierung, Acylierung oder Carbamoylierung, wie im zweiten Teil von Stufe A5 beschrieben, unter Anwendung derselben Reagentien und Reaktionsbedingungen unterzogen.
    • Verfahren H
  • Dieses Verfahren sieht einen alternativen Weg für die Herstellung von Verbindungen der Formel (XV), wie in Verfahren B definiert, vor und wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht: Stufe
  • In den obigen Formeln sind A, B, E, l, m, n, q, R¹&sup0;, R4', Q' und Q'' wie oben definiert.
  • Diese Reaktionen sind dieselben wie die der entsprechenden Stufen von Verfahren C, mit der Ausnahme, daß in diesem Fall die Gruppe der Formel (III) sich in der β-Position zu dem Sauerstoffatom des cyclischen Ethers befindet. Jede dieser Stufen kann natürlich auf genau dieselbe Weise wie die entsprechenden Stufen von Verfahren G unter Anwendung derselben Reagentien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Verfahren I
  • Dieses Verfahren sieht einen alternativen Weg für die Herstellung von Verbindungen nach der Erfindung vor, bei denen sich eine Gruppe der Formel (III) an der Methylgruppe in der 2-Position befindet, wie in dem folgenden Reaktionsschema veranschaulicht wird: Stufe
  • In den obigen Formeln sind A, B, E, l, m, n, q, R1x, R4', Y, Q' und Q'' wie oben definiert.
    • Stufe I1
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XLV) mit einer Hydroxy- oder Mercaptoverbindung der Formel (XLVI) zu einer Verbindung der Formel (XLVII) umgesetzt. Dies ist eine Alkylierungsreaktion, ähnlich der, die in Stufe A1 beschrieben ist. Sie kann unter Anwendung derselben Reagentien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe I2
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XLVIII) aus der Verbindung der Formel (XLVII) hergestellt, indem im wesentlichen das in der japanischen Patentanmeldung Kokai No. 267592/86 beschriebene Verfahren und dann dann das in der zweiten Hälfte von Stufe A5 beschriebene Verfahren angewendet wird.
    • Verfahren J
  • Dies ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach der Erfindung, bei der eine Gruppe der Formel (III) sich an der Methylgruppe in der 2-Position befindet und E eine direkte Bindung darstellt, wie durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht wird: Stufe
  • In den obigen Formel sind A, B, l, n, q, R1x, R4', R¹&sup0; und Q'' wie oben definiert.
    • Stufe J1
  • In dieser Stufe wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXXV) mit einer aktiven Allylverbindung, vorzugsweise einem Allylhalogenid (wie Allylchlorid, Allylbromid oder Allyliodid) in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base eine Verbindung der Formel (XLIX) hergestellt.
  • Die Natur des verwendeten Lösungsmittels ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, und Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Von diesen sind die Amide zu bevorzugen.
  • Es besteht auch keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Natur der eingesetzten Base, vorausgesetzt, daß andere Teile der an der Reaktion beteiligten Verbindungen nicht beeinträchtigt werden. Die Base wirkt als säurebindendes Mittel, so daß erfindungsgemäß jede beliebige Base verwendet werden kann, die diese Bedingung erfüllt, beispielsweise Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, und organische Basen, insbesondere Amine, wie Triethylamin, 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en, Pyridin, 2,6-Lutidin, Dimethylanilin oder 4,(N,N- Dimethylamino)pyridin. Von diesen sind die Alkalimetallhydride zu bevorzugen.
  • Die Umsetzung findet über einen weiten Temperaturbereich statt, und die genaue gewählte Temperatur ist nicht besonders kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von der Natur der Ausgangsstoffe über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 1 Stunde bis zu 3 Tagen, stärker bevorzugt von 1 bis 24 Stunden, ausreichend.
    • Stufe J2
  • In dieser Stufe wird durch Oxidation der Doppelbindung in der Verbindung der Formel (XLIX) durch Umwandlung derselben in eine Epoxygruppe eine Epoxidverbindung der Formel (L) hergestellt.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid, und Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran.
  • Es besteht keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Natur des verwendeten Oxidationsmittels, so daß jedes beliebige Mittel, das üblicherweise bei diesem Reaktionstyp eingesetzt wird, hier gleichfalls verwendet werden kann. Bevorzugte Oxidationsmittel umfassen organische Peroxide, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, Benzoylperoxid und m-Chlorperbenzoesäure.
  • Die Umsetzung findet über einen weiten Temperaturbereich statt, und die genaue gewählte Temperatur ist nicht besonders kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von -20ºC bis +80ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsstoffe, über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 1 Stunde bis 24 Stunden ausreichend.
    • Stufe J3
  • In dieser Stufe wird aus einer Verbindung der Formel (XXXV) durch direkte Umsetzung mit einem Epihalogenhydrin (z. B. Epichlorhydrin, Epibromhydrin oder Epiiodhydrin) eine Verbindung der Formel (L) hergestellt. Die Umsetzung findet unter den in Stufe J1 beschriebenen Bedingungen statt.
    • Stufe J4
  • In dieser Stufe wird die Epoxidverbindung der Formel (L) mit einer Verbindung der Formel M-(CH&sub2;)(n-1)-Q' (worin Q' und n wie oben definiert sind und M ein an ein geeignetes Anion gebundenes Metallatom oder ein mehrwertiges Metallatom, beispielsweise ein Alkalimetallatom, wie Lithium, Natrium oder Kalium, oder ein halogeniertes Metallatom, wie ein halogeniertes Magnesiumatom oder ein halogeniertes Zinkatom bedeutet), die durch gebräuchliche Maßnahmen hergestellt werden kann, umgesetzt, wonach die Reaktionen, wie sie in der zweiten Hälfte von Stufe A5 und Stufe A3 beschrieben sind, durchgeführt werden können.
  • Die Umsetzung mit der Verbindung der Formel M-(CH&sub2;)(n-1)-Q' wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Benzol, und Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran. Von diesen sind die Ether zu bevorzugen.
  • Die Umsetzung findet über einen weiten Temperaturbereich statt, und die genaue gewählte Temperatur ist nicht besonders kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von -78ºC bis +65ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsstoffe, über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 15 Minuten bis zu 24 Stunden ausreichend.
    • Verfahren K
  • In diesem Verfahren wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX), (XV), (XVIII), (XXI), (XXVI), (XXVII), (XXXII), (XXXIV), (XLVIII) oder (LI), die wie vorstehend beschrieben hergestellt worden sein können, wenn Q'' eine Gruppe der Formel Y bedeutet (worin Y wie oben definiert ist) mit einer Aminverbindung der Formel (LII) oder Q¹ und dann gewünschtenfalls Entfernen der Schutzgruppe von R&sup5; und/oder R&sup6; oder Entfernen der Schutzgruppe von der Gruppe R4' eine Verbindung der Formel (I) hergestellt, beispielsweise durch die nachfolgend veranschaulichte Reaktion: Stufe
  • In den obigen Formeln sind R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; wie oben definiert, und Q¹ bedeutet eine heterocyclische Verbindung entsprechend der Definition von Q.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des verwendeten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört und daß es die Ausgangsstoffe zumindest in gewissem Maße lösen kann. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, niedere Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Amide, wie Dimethylformamid, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Acetonitril, Wasser, oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren, z. B. aus zwei oder drei, dieser Lösungsmittel, wie ein Gemisch von Chloroform, Dimethylformamid und Isopropanol, z. B. in einem Volumenverhältnis von etwa 3 : 5 : 5. Von diesen ist ein Gemisch von Chloroform, Dimethylformamid und Isopropanol oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff zu bevorzugen.
  • Die Umsetzung findet über einen weiten Temperaturbereich statt, und die genaue gewählte Temperatur ist nicht besonders kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 80ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsstoffe und der verwendeten Base, über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 1 bis 48 Stunden ausreichend. Wenn gasförmige Amine verwendet werden, wird die Umsetzung vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre und in einem abgedichteten Reaktor (z. B. einem abgedichteten Rohr) durchgeführt.
  • Dann kann bzw. können die Schutzgruppe(n) entfernt werden. Obwohl die Art der Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe in Abhängigkeit von der Natur der geschützten Gruppe variiert, können hier die nachstehend genannten bekannten Verfahren angewandt werden.
  • Wenn die Carboxy-Schutzgruppe eine niedere Alkylgruppe ist, kann die Schutzgruppe durch Behandlung mit einer Base entfernt werden. Die bei dieser Reaktion angewandten Bedingungen sind dieselben, wie sie für den Fall beschrieben sind, daß die Hydroxy-Schutzgruppe eine niedere aliphatische Acylgruppe oder eine aromatische Acylgruppe ist.
  • Wenn die Carboxy-Schutzgruppe eine Aralkylgruppe oder eine halogenierte niedere Alkylgruppe ist, kann die Schutzgruppe durch Kontakt mit einem Reduktionsmittel entfernt werden. Bevorzugte Beispiele für Reduktionsmittel umfassen Zink und Essigsäure, wenn die Carboxy-Schutzgruppe eine halogenierte niedere Alkylgruppe ist, ferner die katalytische Reduktion unter Verwendung von Palladium-auf-Aktivkohle oder von Platin, wenn die Carboxy-Schutzgruppe eine Aralkylgruppe ist, oder ein Alkalimetallsulfid, wie Kaliumsulfid oder Natriumsulfid. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Natur des Lösungsmittels besteht, vorausgesetzt, daß es nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugte Beispiele für solche Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Fettsäuren, wie Essigsäure, und Gemische aus einem oder mehreren der obigen organischen Lösungsmittel mit Wasser. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Raumtemperatur durchgeführt. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von der Natur der Ausgangsstoffe und der Reduktionsmittel über einen weiten Bereich variieren, jedoch wird die Umsetzung gewöhnlich während eines Zeitraums von 5 Minuten bis zu 12 Stunden durchgeführt.
  • Wenn die Carboxy-Schutzgruppe eine Alkoxymethylgruppe ist, kann die Schutzgruppe durch Behandlung mit einer Säure entfernt werden. Bevorzugte Säuren umfassen Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure-Schwefelsäure. Hinsichtlich der Natur des Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Bevorzugte Beispiele für solche Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und Gemische aus einem oder mehreren der obigen organischen Lösungsmittel mit Wasser.
  • Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50ºC durchgeführt. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von der Natur der Ausgangsstoffe und der Säure über einen weiten Bereich variieren, jedoch wird die Umsetzung gewöhnlich innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten bis zu 18 Stunden durchgeführt.
  • Nach Beendigung der Umsetzung kann die gewünschte Verbindung durch gebräuchliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise wird, nachdem unlösliche Bestandteile abfiltriert worden sind, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch gebräuchliche Reinigungsverfahren, wie Umkristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, gereinigt, wodurch ein reines Produkt erhalten wird.
  • Wenn die Imino-Schutzgruppe eine niedere aliphatische oder aromatische Acylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist, kann die Schutzgruppe durch Behandlung mit einer Base entfernt werden. Die Reaktionsbedingungen sind dieselben wie in dem Fall, daß die Hydroxy-Schutzgruppe eine niedere aliphatische Acylgruppe oder eine aromatische Acylgruppe ist.
  • Wenn die Imino-Schutzgruppe eine Alkenyloxycarbonylgruppe ist, kann die Schutzgruppe durch Behandlung mit einer Base auf dieselbe Weise, wie sie für den Fall beschrieben ist, daß die Hydroxy-Schutzgruppe eine niedere aliphatische Acylgruppe oder eine aromatische Acylgruppe ist, entfernt werden.
  • Wenn die Imino-Schutzgruppe eine Aryloxycarbonylgruppe ist, kann die Schutzgruppe einfach dadurch entfernt werden, daß man Palladium und Triphenylphosphin oder Nickeltetracarbonyl verwendet, wobei wenig Nebenreaktionen auftreten.
  • Die vorstehend beschriebene Entfernung der Imino-Schutzgruppe kann gleichzeitig mit der Entfernung der Carboxy-Schutzgruppe vorgenommen werden.
  • Nach Beendigung der Umsetzung kann die gewünschte Verbindung durch gebräuchliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise kann ein gereinigtes Produkt durch herkömmliche Reinigungsverfahren, wie Umkristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie u. dgl., erhalten werden.
  • Die Entfernung der Carboxy-Schutzgruppe und der Imino-Schutzgruppe kann in jeder beliebigen Reihenfolge vorgenommen werden.
  • Falls erwünscht, können die Verbindungen in jeder beliebigen Stufe geschützt werden, beispielsweise durch Veresterung, insbesondere durch eine Gruppe, die zur Hydrolyse in vivo befähigt ist. Diese Reaktion kann unter Anwendung von auf dem Sachgebiet gut bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Beispielsweise können mit einer Carboxy-Schutzgruppe, die in vivo hydrolysiert werden kann, geschützte Esterverbindungen durch Umsetzen der Carboxygruppe mit einem aliphatischen Acyloxymethylhalogenid, wie Acetoxymethylchlorid, Propionyloxymethylbromid oder Pivaloyloxymethylchlorid, einem niederen Alkoxycarbonyloxyethylhalogenid, wie 1-Methoxycarbonyloxyethylchlorid oder 1-Ethoxycarbonyloxyethyliodid, einem Phthalidylhalogenid oder einem (2-Oxo-5-methyl-1,3-dioxolen-4- yl)methylhalogenid, z. B. bei 0 bis 50ºC hergestellt werden. Es besteht keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Natur des verwendeten Lösungsmittels, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein polares Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Reaktionstemperatur und - zeit variieren in Abhängigkeit von der Natur der Ausgangsstoffe, der Lösungsmittel und der Reagentien. Die Umsetzung wird vorzugsweise innerhalb eines Temperaturbereiches von 0 bis 100ºC über einen Zeitraum von 30 Minuten bis zu 10 Stunden durchgeführt.
  • Nach Beendigung der Umsetzung kann die gewünschte Verbindung durch gebräuchliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt eine geeignete Gewinnungstechnik das Abfiltrieren etwa vorhandener, abgeschiedener unlöslicher Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch und Entfernen des Lösungsmittels, z. B. durch Destillation, erforderlichenfalls unter vermindertem Druck, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wird. Falls notwendig, kann diese Verbindung durch herkömmliche Techniken, wie Umkristallisation oder verschiedene chromatographische Verfahren, z. B. die präparative Dünnschichtchromatographie oder die Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Wenn Q' oder Q'' irgendeine heterocyclische Gruppe, wie sie für Q definiert sind, bedeuten, ist jede der Verbindungen der Formel (VIII), (IX), (XIV), (XV), (XVIII), (XXI), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXIX), (XXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXXIV), (XLVIII) und (LI) eine Verbindung nach der Erfindung. Falls erwünscht, können jedoch die Schutzgruppen entfernt werden, und falls weiter erwünscht, können die von der Schutzgruppe befreiten Gruppen erneut durch Schutzgruppen geschützt werden, die befähigt sind, in vivo hydrolysiert zu werden, auf dieselbe Weise, wie es in Stufe K beschrieben ist, um die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) herzustellen.
    • HERSTELLUNG DER AUSGANGSSTOFFE
  • Bestimmte bei der Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung verwendete Ausgangsstoffe sind neu. Diese können nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise wie folgt, hergestellt werden:
    • Verfahren L
  • In diesem Verfahren werden aus der entsprechenden bekannten Verbindung der Formel (LIII) d. h. 3,4-Dihydro-2H-pyran, Dihydrofuran oder 6,7-Dihydrooxepin, Verbindungen der Formeln (V), (X), (XVI), (XVII), (XXXV) und (XL) hergestellt, wie es durch die folgenden Reaktionsschemata erläutert wird: Stufe Stufe Stufe Stufe Stufe
  • In den obigen Formeln sind l, R1x, R¹&sup0; und Y wie oben definiert, und
  • R¹² bedeutet eine Hydroxy- oder Mercapto-Schutzgruppe, die unter den Gruppen ausgewählt sein kann, wie sie oben im Zusammenhang mit R¹&sup0; definiert sind, die jedoch (da dies in denselben Verbindungen als R¹&sup0; erscheint) unabhängig von R¹&sup0; entfernbar sein sollten.
  • Da viele der in den obigen Reaktionsschemata ablaufenden Reaktionen mehrere Male wiederholt werden, können die Reaktionen wie folgt zusammengefaßt werden:
    • Reaktion 1:
  • Bei dieser Umsetzung wird durch Hydroxymethylierung einer Verbindung der Formel (LIII) eine Verbindung der Formel (LIV) hergestellt. Diese Umsetzung kann nach dem von A. Lebouc et al. [Synthesis, 610 (1979)] beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
    • Reaktion 2:
  • Bei dieser Umsetzung wird durch Schützen der Hydroxygruppe der Verbindung der Formel (LIV) mit einer Schutzgruppe R¹&sup0;, die wie oben beschrieben sein kann, eine Verbindung der Formel (LV) hergestellt. Diese Umsetzung kann durch gebräuchliche Verfahren zum Schützen einer Hydroxygruppe durchgeführt werden. Wenn die Trägerverbindung anstelle einer Hydroxygruppe eine Mercaptogruppe enthält, beispielsweise die Mercaptogruppe der Verbindung der Formel (XL-3), kann diese mit einer Mercapto-Schutzgruppe, wie sie oben beschrieben ist, geschützt werden.
    • Reaktion 3:
  • Bei dieser Umsetzung wird durch Hydroborierung der Doppelbindung einer Verbindung der Formel (LV), vorzugsweise unter Verwendung eines Borans als Hydroborierungsmittel, eine racemische Verbindung der Formel (XL-1) mit trans-Hydroxygruppen hergestellt. Die Umsetzung kann asymmetrisch durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Monoisopinocamphenylboran nach dem Brown-Verfahren [J. Org. Chem., 47, 5074 (1982)], wobei eine optisch aktive Verbindung erhalten wird.
    • Reaktion 4:
  • Diese Reaktion besteht aus Alkylierung, Acylierung oder Carbamierung nach dem im zweiten Teil von Stufe A5 beschriebenen Verfahren. Anstelle der Hydroxygruppe kann eine Mercaptogruppe, beispielsweise in einer Verbindung der Formel (XL-3), in gleicher Weise umgewandelt werden.
    • Reaktion 5:
  • Diese Reaktion besteht im Entfernen der Schutzgruppe einer geschützten Hydroxy- oder Mercaptogruppe und kann auf die in Stufe A3 beschriebene Weise durchgeführt werden.
    • Reaktion 6:
  • Bei dieser Umsetzung wird durch Oxidation einer Verbindung der Formel (XL-1) mit Jones-Reagenz unter Verwendung von Chromsäure oder Pyridiniumchlorchromat zum Umwandeln einer Hydroxygruppe in eine Carbonylgruppe eine Verbindung der Formel (LVI) hergestellt.
    • Reaktion 7:
  • Diese Reaktion besteht in der Bildung eines Paares von Hydroxygruppen in einer cis-Beziehung durch stereoselektive Reduktion einer Carbonylgruppe einer Verbindung der Formel (LVI) mit L- Selectride, um eine Verbindung der Formel (XL-2) zu erhalten.
    • Reaktion 8:
  • Bei dieser Umsetzung wird durch Acylierung einer Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel (XL-1) nach dem in Stufe A3 beschriebenen Verfahren, beispielsweise durch Methansulfonylierung, Toluolsulfonylierung, Trifluormethansulfonylierung oder Trifluoracetylierung, und anschließende Umwandlung der erhaltenen Acyloxygruppe in eine geschützte Thiolgruppe mit sterisch invertierter Konfiguration unter Verwendung von beispielsweise Thioessigsäure ein Ester einer Verbindung der Formel (XL-3) hergestellt.
    • Reaktion 9:
  • Diese Reaktion besteht in der Herstellung einer Verbindung der Formel (XXXV-1) durch Schützen der freien Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel (XL-1) mit einer Schutzgruppe, vorzugsweise einer Tetrahydropyranylgruppe, die von der in Reaktion 1 beschriebenen verschieden ist.
    • Reaktion 10:
  • Diese Reaktion besteht in der Herstellung einer Verbindung der Formel (X-1) durch Umwandeln der Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel (V-1) in eine Gruppe Y nach dem in Stufe A3 beschriebenen Verfahren.
  • Die Stufen der obigen Reaktionsschemata L unter Anwendung der oben definierten Reaktionen sind in der folgenden Tabelle 11 zusammengestellt. Tabelle 11 Stufe Reaktion
    • Verfahren M
  • Optisch aktive Ausgangsstoffe können aus einer optisch aktiven Weinsäure nach den folgenden Reaktionsschemata stereoselektiv hergestellt werden. Stufe l-Weinsäure Stufe Stufe Stufe Stufe Stufe d-Weinsäure
  • In den obigen Formeln sind R¹&sup0; und R¹² wie oben definiert,
  • R¹³ bedeutet eine niedere (z. B. eine C&sub1;-C&sub4;-, stärker bevorzugt eine C&sub1;- oder C&sub2;-) Alkylgruppe,
  • R¹&sup4;, R¹&sup6; und R¹&sup7; bedeuten Hydroxy- oder Mercapto-Schutzgruppen, wie sie durch R¹&sup0; und R¹² dargestellt werden, und können unter den oben für R¹&sup0; und R¹² angegebenen Schutzgruppen ausgewählt werden, wobei R¹&sup0;, R¹², R¹&sup4;, R¹&sup6; und R¹&sup7; vorzugsweise so ausgewählt werden, daß die Schutzgruppen selektiv entfernt werden können, wenn zwei oder mehr von diesen in ein- und demselben Molekül verwendet werden, und
  • R¹&sup5; bedeutet eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie sie oben für Y definiert sind.
  • Vorzugsweise bedeutet R¹&sup0; eine Benzylgruppe, R¹² eine Silylgruppe, R¹&sup4; eine Di- oder Triarylmethylgruppe, R¹&sup6; eine niedere aliphatische Acylgruppe und R¹&sup7; eine Tetrahydropyranylgruppe.
  • Der Ausgangsstoffist eine Verbindung der Formel (LIX) mit (2S, 3S)-Konfiguration, d. h. l-Weinsäure, die, wie von Ohno et al. [Ohno et al., Tetrahedron Lett., 23, 3507 (1982)] beschrieben, in Stufe M1 zu einer (2R, 3R)-Verbindung der Formel (LX) umgesetzt wird.
  • In Stufe M2 wird durch Acylierung der primären Hydroxygruppe der Verbindung der Formel (LX) nach dem in Stufe A3 beschriebenen Verfahren und anschließenden Austausch der Acyloxygruppe durch Iod und Umsetzen der Verbindung mit einem Di(niederalkyl)malonat eine Verbindung der Formel (LXI) hergestellt.
  • Eine Verbindung der Formel (LXII), die zwei Kohlenstoffatome mehr als die Verbindung der Formel (LX) aufweist, kann durch Decarboxylierung der Verbindung der Formel (LXI), beispielsweise durch Erhitzen derselben in einer wäßrigen Dimethylsulfoxidlösung von Natriumchlorid, erhalten werden (Stufe M3).
  • Die alkoholische Verbindung (LXIII) kann durch Reduzieren der Verbindung der Formel (LXII) unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Ether, wie den hier an anderer Stelle angegebenen angegebenen, hergestellt werden (Stufe M4). Nach dem Schützen der Hydroxygruppe der Verbindung mit einer Gruppe der Formel R¹² (vorzugsweise einer Diphenyl-tert.-butylsilylgruppe) (Stufe M5) und nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe der Isopropylidengruppe, Schützen der erhaltenen primären Hydroxygruppe mit einer Gruppe der Formel R¹&sup4; (vorzugsweise einer Triphenylmethylgruppe) und Acylierung der erhaltenen sekundären Hydroxygruppe auf die in Stufe A3 beschriebene Weise erhält man eine Verbindung der Formel (LXV) (Stufe (M6). Durch Entfernen der Hydroxy-Schutzgruppe R¹² von der Verbindung der Formel (LXV) (Stufe M7) (unter Verwendung eines Fluoridanions, wenn R¹² eine Silylgruppe bedeutet) und anschließende Cyclisierung, begleitet von Inversion der sterischen Konfiguration in 2-Position durch Behandlung mit einer Base (z. B. Kalium-tert.butoxid in tert.-Butanol) (Stufe M8) kann eine optisch aktive Verbindung (LXVII) hergestellt werden.
  • Auf die in Reaktion 8 beschriebene Weise kann die Verbindung der Formel (LXVII) unter Beibehaltung ihrer sterischen Konfiguration in die entsprechende Mercaptoverbindung (LXIX) umgewandelt werden (Stufe M9).
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel (LXIII) in eine Verbindung mit einer geschützten Thiolgruppe mit Inversion der sterischen Konfiguration umgewandelt werden (Stufen M10 und M11).
  • Eine optisch aktive Verbindung der Formel (LXXII) kann aus einer Verbindung der Formel (LXXI) auf die in den Stufen M5 bis M8 beschriebene Weise hergestellt werden (Stufe M12).
  • Eine optisch aktive Verbindung der Formel (LXXIII) kann aus einer Verbindung der Formel (LXXII) auf die in Stufe M9 beschriebene Weise hergestellt werden (Stufe M13).
  • Nach Schützen der sekundären Hydroxygruppe der Verbindung der Formel (LXIV) mit einer Gruppe der Formel R¹&sup7; (Stufe M14) und selektive Entfernung der Schutzgruppe R¹² kann durch Acylierung der erhaltenen Hydroxygruppe auf die in Stufe A3 beschriebene Weise eine Verbindung der Formel (LXXV) hergestellt werden (Stufe M15).
  • Durch Entfernen der Hydroxy-Schutzgruppe R¹&sup7; der sekundären Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel (LXXV) kann unter Beibehaltung der sterischen Konfiguration eine optisch aktive Verbindung der Formel (LXXVII) hergestellt werden (Stufe M16), wonach das in Stufe M8 beschriebene Verfahren durchgeführt wird (Stufe M17). Danach kann auf die in Stufe M9 beschriebene Weise eine Mercaptoverbindung (LXXVIII) hergestellt werden (Stufe M18).
  • Eine Verbindung der Formel (LXXIX) kann aus einer Verbindung der Formel (LXXI) auf die in Stufe M5 beschriebene Weise hergestellt werden (Stufe M19).
  • Eine Verbindung der Formel (LXXX) kann aus der Verbindung der Formel (LXXIX) auf die in Stufe M14 beschriebene Weise hergestellt werden (Stufe M20).
  • Eine Verbindung der Formel (LXXXI) kann aus der Verbindung der Formel (LXXX) auf die in Stufe M15 beschriebene Weise hergestellt werden (Stufe M21).
  • Eine Verbindung der Formel (LXXXII) kann aus der Verbindung der Formel (LXXXI) auf die in Stufe M16 beschriebene Weise hergestellt werden (Stufe M22).
  • Eine optisch aktive Verbindung der Formel (LXXXIII) kann aus der Verbindung der Formel (LXXXII) auf die in Stufe M17 beschriebene Weise hergestellt werden (Stufe M23).
  • Eine optisch aktive Verbindung der Formel (LXXXIV) kann aus der Verbindung der Formel (LXXXIII) auf die in Stufe M9 beschriebene Weise hergestellt werden (Stufe M24).
  • Eine (2S, 3S)-Verbindung der Formel (LXXXVI) kann aus d-Weinsäure, die die Formel (LXXXV) hat und die (2R, 3R)-Konfiguration besitzt, als Ausgangsmaterial auf die in Stufe M1 beschriebene Weise hergestellt werden (Stufe M25).
  • Optisch aktive Verbindungen der Formeln (LXXXXVII) bis (XCIV) können aus der Verbindung ((LXXXVI) nach den in den Stufen M2 bis M24 beschriebenen Verfahren hergestellt werden (Stufe M26).
  • Andererseits können Ausgangsstoffe mit einem 5-gliedrigen Ring (1 = 2) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen 1 = 2 ist, durch Synthetisieren einer Cyanverbindung unter Verwendung eines Metallcyanids anstelle des Malonats in Stufe M2 und anschließende Alkoholyse durch gebräuchliche Maßnahmen zur Bildung eines Esters hergestellt werden. Eine Alkoholverbindung der Formel (XCV), die ein Kohlenstoffatom mehr besitzt als die Verbindung der Formel (LX) und die aus diesem Ester durch Reduktion hergestellt ist, kann unter Anwendung der in den Stufen M5 bis M24 beschriebenen Verfahren in die entsprechenden optisch aktiven Verbindungen umgewandelt werden.
  • Ein Ausgangsstoff mit einem 7-gliederigen Ring (1 = 4) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der 1 = 4 ist, kann in die entsprechenden optisch aktiven Verbindung umgewandelt und aus einer Verbindung der Formel (XCV) als Ausgangsstoff unter Anwendung der in den Stufen M2 bis M24 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Ein Ausgangsstoff zur erfindungsgemäßen Verwendung kann durch Entfernen einer der Schutzgruppen der oben hergestellten optisch aktiven Verbindung und anschließende Alkylierung, Acylierung oder Carbamierung durch Reaktion 4, wie in Stufe A5 beschrieben, hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bezüglich Wirkungsdauer und/oder biologischer Verfügbarkeit eine ausgezeichnete PAF-Antagonist-Aktivität und entzündungshemmende Aktivität auf. Sie sind deshalb nützlich als ein neuer Typ von Antischockmitteln, Antithrombosemitteln, Antiasthmamitteln, antiallergischen Mitteln und entzündungshemmenden Mitteln.
  • Die Verbindungen nach der Erfindung können je nach Erfordernis peroral oder parenteral verabrecht und gewünschtenfalls in Abhängigkeit von dem gewünschten Darreichungsweg zu geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen formuliert werden. Beispielsweise können die Verbindungen für die perorale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver oder Sirup vorliegen. Für die parenterale Verabreichung können sie als injizierbare Lösungen oder Suspensionen oder als Suppositorien vorliegen. Obwohl die bevorzugte Dosis in Abhängigkeit von der Natur der Störung, der Symptome, dem Alter, dem Zustand und dem Körpergewicht des Patienten sowie dem Darreichungsweg variiert, kann für einen erwachsenen menschlichen Patienten normalerweise eine Dosis von 0,1 bis 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag angenommen werden, wobei diese Menge als einzige Dosis oder aufgeteilt auf mehrere Gaben pro Tag verabreicht werden kann.
  • Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele, die jedoch keinerlei Einschränkung des Erfindungsbereiches bedeuten, im einzelnen erläutert. Die Herstellung von bestimmten, in diesen Beispielen verwendeten Ausgangsstoffen ist durch nachfolgende Herstellungsbeispiele erläutert. Die biologischen Aktivitäten bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen werden dann in den anschließenden Versuchen erläutert. In den Beispielen und Herstellungsbeispielen wurden die Werte der optischen Drehung unter Verwendung der Natrium-D-Linie gemessen, d. h. sämtliche Werte sind [α]D-Werte.
    • BEISPIEL 1 dl-3-[7-(trans-3-Hexadecyloxytetrahydropyran-2-ylmethoxy)heptyl]thiazolium-methansulfonat
  • (a) Eine Lösung von 0,51 ml in 5 ml Benzol gelöstem Methansulfonylchlorid wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung von 2,067 g dl-7-(trans-3-Hexadecyloxytetrahydropyran-2-ylmethoxy)-1-heptanol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 55 beschrieben) und 1,83 ml in 15 ml Benzol gelöstem Triethylamin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt, wonach es mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Es wurden 2,406 g rohes dl-7- (trans-3-Hexadecyloxytetrahydropyran-2-ylmethoxy)heptyl-methansulfonat als viskoses Öl erhalten.
  • (b) 1,20 g des Methansulfonats [hergestellt wie oben in Stufe (a) beschrieben] und 1,56 ml Thiazol wurden in 3 ml Toluol gelöst und die Lösung auf einem auf 70ºC gehaltenen Ölbad 5 Tage gerührt. Danach ließ man das Gemisch abkühlen, destillierte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und unterzog den Rückstand der Säulenchromatographie durch 40 g Silicagel. Aus den mit einem Gemisch von Methylenchlorid, Methanol und Wasser im Volumenverhältnis von 60 : 35 : 5 eluierten Fraktionen wurden 0,741 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonsanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,45 (45H, Multiplett) 2,77 (3H, Singulett) 2,95-4,05 (10H, Multiplett) 4,75 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz) 8,4-8,6 (2H, Multiplett) 10,91 (1H, Multiplett)
    • BEISPIEL 2 dl-3-[7-(cis-3-Hexadecyloxytetrahydropyran-2-ylmethoxy)heptylithiazolium-methansulfonat
  • Auf die in Beispiel 1(a) beschriebene Weise wurden aus 1,215 g dl-7-(cis-3-Hexadecyloxytetrahydropyran-2-ylmethoxy)-1-heptanol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 58 beschrieben) 1,42 g rohes dl-7-(cis-3-Hexadecyloxytetrahydropyran-2-ylmethoxy)heptyl-methansulfonat als viskoses Öl erhalten. 0,71 g des erhaltenen öligen Produktes wurden auf die in Beispiel 1(b) beschriebene Weise behandelt, wodurch 0,322 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,75-2,30 (45H, Multiplett) 2,77 (3H, Singulett) 3,1-3,75 (9H, Multiplett) 3,85-4,20 (1H, Multiplett) 4,77 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz) 8,4-8,7 (2H, Multiplett) 10,97 (1H, Multiplett)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub3;H&sub6;&sub3;NO&sub6;S&sub2; H&sub2;O:
  • Berechnet: C = 60,79%, H = 10,05%, N = 2,15%, S = 9,83% Gefunden: C = 60,39%, H = 9,94%, N = 2,16%, S = 9,52%
    • BEISPIEL 3 dl-3-[5-(trans-3-Hexadecyloxytetrahydropyran-2-ylmethoxycarbonylamino)pentyl]thiazolium-bromid
  • 1,84 ml Thiazol wurden zu einer Lösung von 711 mg dl-trans-3- Hexadecyloxytetrahydropyran-2-ylmethyl-N-(5-brompentyl)carbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 47 beschrieben) in 2 ml Toluol zugesetzt und das Gemisch 86 Stunden auf 80ºC erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand der Säulenchromatographie durch 17 g Silicagel unterzogen. Die mit Gemischen von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnisbereich von 19 : 1 bis 17 : 3 eluierten Fraktionen wurden aufgefangen und dann der Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck durch eine Lobar-B-Säule unterzogen. Aus den mit denselben Lösungsmittelgemischen eluierten Fraktionen wurden 480 mg der Titelverbindung als Pulver erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CD&sub3;OD) δ ppm:
  • 0,7-2,4 (41H, Multiplett) 2,9-4,5 (10H, Multiplett) 4,62 (2H, Triplett, J = 7 Hz) 8,31 (1H, Dublett, J = 4 Hz) 8,52 (1H, Dublett, J = 4 Hz)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3470 (-NH) und 1710 (-O-CO-)
    • BEISPIEL 4 dl-3-[5-(trans-3-Heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2-ylmethoxycarbonylamino)pentyl]thiazolium-bromid
  • 400 mg dl-trans-2-[N-(5-Brompentyl)carbamoyloxymethyl]tetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 6 beschrieben) wurden in 1 ml Toluol gelöst und das erhaltene Gemisch mit 0,47 ml Thiazol versetzt. Dann wurde das Gemisch 66 Stunden auf 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand der Säulenchromatographie durch 10 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnisbereich von 19 : 1 bis 4 : 1 eluierten Fraktionen wurden 390 mg der Titelverbindung als Pulver mit einem Schmelzpunkt von 54-56ºC erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz, CD&sub3;OD) δ ppm:
  • 0,90 (3H, Triplett, J = 7 Hz) 1,20-1,80 (37H, Multiplett) 2,02 (2H, Quintett, J = 7 Hz) 2,10-2,30 (1H, Multiplett) 3,00-3,20 (4H, Multiplett) 3,30-3,50 (2H, Multiplett) 3,85-3,95 (1H, Multiplett) 4,05 (1H, Dublett von Dubletts, J = 11 und 6 Hz) 4,17 (1H, Dublett von Dubletts, J = 11 und 1 Hz) 4,49 (1H, ddd, J = 10, 10 und 5 Hz) 4,61 (2H, Triplett, J = 7 Hz) 8,30 (1H, Dublett, J = 4 Hz) 8,50 (1H, Dublett, J = 4 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub3;H&sub6;&sub0;BrN&sub3;O&sub5;S·1,5H&sub2;O:
  • Berechnet: C = 55,22%, H = 8,85%, N = 5,85%, S = 4,47% Gefunden: C = 55,22%, H = 8,56%, N = 5,73%, S = 4,22%
    • BEISPIEL 5 3-{5-[(2S, 3R)-3-Heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2- yl)methoxycarbonylamino]pentyl}thiazolium-bromid
  • Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise wurden aus 564,0 mg (2S, 3R)-2-[N-(5-Brompentyl)carbamoyloxymethyl]tetrahydropyran- 3-yl-N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 31 beschrieben) und 0,66 ml Thiazol 553,0 mg der Titelverbindung als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 97,0- 99,0ºC erhalten.
  • [α]²&sup5; -27,3º (c = 1,05, Methanol)
  • FAB-Massenspektrum (m/e): 610 (M&spplus; - Br&supmin;) (FAB bedeutet Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub3;H&sub6;&sub0;BrN&sub3;O&sub5;S·1,2H&sub2;O:
  • Berechnet: C = 55,63%, H = 8,83%, N = 5,90%, S = 4,50% Gefunden: C = 55,58%, H = 8,62%, N = 5,78%, S = 4,36%
    • BEISPIEL 6 3-{5-[(2R, 3S)-3-Heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2- yl)methoxycarbonylamino]pentyl}thiazolium-bromid
  • Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise wurden aus 540,0 g (2R, 3S)-2-[N-(5-Brompentyl)carbamoyloxymethyl]tetrahydropyran- 3-yl-N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 32 beschrieben) und 0,63 ml Thiazol 523 mg der Titelverbindung als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 97,0- 99,0ºC erhalten.
  • [α]²&sup5; +27,2º (c = 1,05, Methanol)
  • FAB-Massenspektrum (m/e): 610 (M&spplus; - Br&supmin;)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub3;H&sub6;&sub0;BrN&sub3;O&sub5;S·1,5H&sub2;O:
  • Berechnet: C = 55,22%, H = 8,85%, N = 5,85%, S = 4,47% Gefunden: C = 55,18%, H = 8,40%, N = 5,86%, S = 4,32%
    • BEISPIEL 7 dl-3-{5-[(cis-3-Heptadecylcarbamoylthiotetrahydropyran-2- yl)methoxycarbonylamino]pentyl}thiazolium-bromid
  • 600 mg dl-[cis-3-(N-Heptadecylcarbamoylthio)tetrahydropyran-2- ylmethyl)-N-(5-brompentyl)carbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 42 beschrieben) wurden in 1 ml Toluol gelöst, wonach dem erhaltenen Gemisch 0,68 ml Thiazol zugefügt wurden. Das Gemisch wurde dann 64 Stunden auf einem auf 80ºC gehaltenen Ölbad erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand der Säulenchromatographie durch 15 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnisbereich von 9 : 1 bis 4 : 1 eluierten Fraktionen wurden 595 mg der Titelverbindung als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 122-125ºC erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CD&sub3;OD) δ ppm:
  • 0,7-2,3 (43H, Multiplett) 2,9-4,2 (10H, Multiplett) 4,67 (2H, Triplett, J = 7 Hz) 8,34 (1H, Dublett, J = 4 Hz) 8,56 (1H, Dublett, J = 4 Hz)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹: 3320 (-HN), 1700 (-O-CO-) und 1640 (-S-CO-)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub3;H&sub6;&sub0;BrN&sub3;0&sub4;S&sub2;·1,5H&sub2;O:
  • Berechnet: C = 54,01%, H = 8,65%, N = 5,73% S = 8,74% Gefunden: C = 54,29%, H = 8,21%, N = 5,74%, S = 8,36%
    • BEISPIEL 8 dl-3-{5-[(cis-3-Heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2- yl)methoxycarbonylamino]pentyl}thiazolium-bromid
  • Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 550,2 mg dl-cis-2-[N-(5-Brompentyl)carbamoyloxy]methyltetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 67 beschrieben) und 0,65 ml Thiazol, wurden 526,9 mg der Titelverbindung als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 115-120ºC erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CD&sub3;OD + CDCl&sub3; im Volumenverhältnis von 1 : 1) δ ppm:
  • 0,7-2,3 (43H, Multiplett) 3,0-3,2 (4H, Multiplett) 3,4-3,8 (2H, Multiplett) 3,9-4,2 (3H, Multiplett) 4,66 (2H, Triplett, J = 7 Hz) 4,7-4,9 (1H, Multiplett) 8,28 (1H, Dublett, J = 4 Hz) 8,52 (1H, Dublett, J = 4 Hz)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3460 (-NH-), 1705, 1695 (-O-CO-)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub3;H&sub6;&sub0;BrN&sub3;O&sub5;S·3H&sub2;O:
  • Berechnet: C = 53,21%, H = 8,12%, Br = 13,48%, N = 5,64%, S = 3,30% Gefunden: C = 53,31%, H = 7,99%, Br = 13,78%, N = 5,51%, S = 3,59%
    • BEISPIEL 9 dl-3-{6-Ethoxycarbonyl-6-[(trans-3-heptadecylcarbamoyloxytetrahyxdropyran-2-yl)methoxycarbonylamino]hexyl}thiazoliummethansulfonat
  • 0,099 g Methansulfonylchlorid wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 0,363 g Ethyl-2-(dl-trans-3-heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2-yl)methoxycarbonylamino]-5-hydroxyheptanoat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 64 beschrieben) und 0,16 ml Triethylamin in 5 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand (0,357 g) und 0,41 ml Thiazol wurden in 2,0 ml Toluol gelöst und das Gemisch unter Rühren 4 Tage auf einem auf 90ºC gehaltenen Ölbad erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand der Säulenchromatographie durch 30 g Silical unterzogen und mit einem Methylenchlorid- Methanol-Gradientensystem bei ansteigendem System innerhalb des Volumenverhältnisbereiches von 3 : 1 bis 1 : 1 eluiert, wodurch 0,205 g der Titelverbindung als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 52-60ºC erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz, CD&sub3;OD) δ ppm:
  • 0,90 (3H, Triplett, J = 7,0 Hz) 1,25 (3H, Triplett, J = 7,0 Hz) 1,3-1,9 (39H, Multiplett) 2,01 (2H, Multiplett) 2,20 (1H, Multiplett) 2,70 (3H, Singulett) 3,06 (2H, Triplett, J = 6,9 Hz) 3,44 (2H, Multiplett) 3,89 (1H, Multiplett) 4,0-4,3 (2H, Multiplett) 4,16 (2H, Quartett, J = 7,0 Hz) 4,49 (1H, Multiplett) 4,60 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz) 8,29 (1H, Dublett, J = 3,7 Hz) 8,50 (1H, Dublett, J = 3,7 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub8;H&sub6;&sub9;N&sub3;O&sub1;&sub0;S&sub2;:
  • Berechnet: C = 57,61%, H = 8,78%, N = 5,30% Gefunden: C = 57,57%, H = 8,94%, N = 5,17%
    • BEISPIEL 10 S-{dl-cis-2-[N-(2-Pyridylmethyl)carbamoyloxyimethyltetrahydropyran-3-yl}-N-(heptadecyl)thiocarbamat
  • Eine Lösung von 0,778 g Phenylchlorcarbonat in 8 ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 1,424 g S-[dl-(cis-2-Hydroxymethyltetrahydropyran-3-yl)]-N-(heptadecyl)thiocarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 41 beschrieben) und 0,54 ml Pyridin in 20 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10%iger Gew./Vol. wäßriger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 2,01 g des rohen Carbonats erhalten wurden, das in 28 ml Chloroform gelöst wurde. Zu der erhaltenen Lösung wurden 0,68 ml 2-(Aminomethyl)pyridin zugesetzt und das Gemisch 44 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand der Säulenchromatographie durch 40 g Silicagel unterzogen. Die mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat bei ansteigendem System innerhalb des Volumenverhältnisbereiches von 2 : 1 bis 0 : 1 eluierten Fraktionen wurden aufgefangen und dann aus einem Gemisch von Hexan und Methylenchlorid umgefällt, wodurch 1,675 g der Titelverbindung als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 88-90ºC erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,2 (37H, Multiplett) 3,1-4,3 (8H, Multiplett) 3,26 (2H, Quartett) 4,51 (2H, Dublett, J = 6 Hz) 5,38 (1H, Multiplett) 5,82 (1H, Multiplett) 7,23, 7,67 und 8,56 (4H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3440 (-NH-), 1720 (-O-CO-), 1670 (-S-CO-)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub3;N&sub3;O&sub4;S:
  • Berechnet: C = 66,04%, H = 9,47%, N = 7,45%, S = 5,69% Gefunden: C = 66,12%, H = 9,38%, N = 7,53%, S = 5,63%
    • BEISPIEL 11 S-{dl-cis-2-[N-Acetyl-N-(2-pvridylmethyl)carbamoyloxyl]methyltetrahydropyran-3-yl}N-acetyl-N-(heptadecyl)thiocarbamat
  • Eine Lösung von 1,632 g S-{dl-cis-2-[N-(2-Pyridylmethyl)carbamoyloxy]methyltetrahydropyran-3-yl}-N-(heptadecyl)thiocarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 10 beschrieben), 3,54 g 4-Dimethylaminopyridin und 2,73 ml Essigsäureanhydrid in 32 ml Toluol wurde unter Rühren 65 Stunden auf 80ºC erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand der Säulenchromatographie durch 40 g Silicagel und dann der Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck durch eine Lobar-B-Säule unterzogen. Die mit einem Gemisch von Hexan, Methylenchlorid und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 15 : 5 : 4 eluierten Fraktionen wurden aufgefangen, wodurch 0,493 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,2 (37H, Multiplett) 2,39 (3H, Singulett) 3,58 (3H, Singulett) 3,0-4,4 (8H, Multiplett) 5,08 (2H, Singulett) 7,13, 7,63 und 8,53 (4H, Multiplett)
    • BEISPIEL 12 S-{dl-cis-2-[N-(2-Pyridylmethyl)carbamoyloxymethyl]tetrahydropyran-3-yl}-N-acetyl-N-(heptadecyl)thiocarbamat
  • Nach der Eluierung der die Verbindung des Beispiels 11 enthaltenden Fraktion wurde unter Verwendung eines Gemisches von Hexan, Methylenchlorid und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 1 : 1 : 1 noch eine weitere Eluierung durchgeführt, die ein Öl ergab. Dieses Öl wurde mittels Säulenchromatographie durch eine Lobar-B-Säule unter Verwendung desselben Lösungsmittelsystems wie oben weiter gereinigt, wodurch 0,379 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,2 (37H, Multiplett) 2,41 (3H, Singulett) 3,2-4,6 (10H, Multiplett) 5,90 (1H, Multiplett) 7,25 (2H, Multiplett) 7,67 (1H, Multiplett) 8,56 (1H, Multiplett)
    • BEISPIEL 13 dl-1-Ethyl-2-{N-acetyl-N-[cis-3-(N-acetyl-N-heptadecylcarbamoylthio)tetrahydropyran-2-yl]methoxycarbonyl}aminomethylpyridinium-Chlorid
  • Ein Gemisch von 0,493 g S-{dl-cis-2-[N-Acetyl-N-(2-pyridylmethyl)carbamoyloxy]methyltetrahydropyran-3-yl}-N-acetyl-N- (hwptadecyl)thiocarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 11 beschrieben) und 10 ml Ethyliodid wurde 91 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 70%igem Vol./Vol. wäßrigem Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde durch eine mit 44 ml eines Ionenaustauscherharzes (IRA-410, Cl&supmin;-Form, Rohm & Haas) gepackte Säule gegeben und die Säule mit 70%igem Vol./Vol. wäßrigem Methanol gewaschen. Das Eluat und die Waschflüssigkeiten wurden durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch ein rohes Chlorid erhalten wurde. Dieses wurde der Säulenchromatographie durch 10 g Silicagel und dann der Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck durch eine Lobar-B-Säule unterzogen.
  • Die mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 9 : 1 eluierte Fraktion wurde aufgefangen. Sie ergab 0,368 g der Titelverbindung.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, DC&sub3;OD) δ ppm:
  • 0,7-2,2 (40H, Multiplett) 1,66 (3H, Triplett, J = 7 Hz) 2,37 (3H, Singulett) 2,61 (3H, Singulett) 3,1-4,4 (8H, Multiplett) 4,77 (2H, Quartett, J = 7 Hz) 5,40 (2H, Singulett) 7,98 (2H, Multiplett) 8,53 (1H, Multiplett) 9,03 (1H, Multiplett)
    • BEISPIEL 14 dl-trans-2-[N-(2-Pyridylmethyl)carbamoyloxymethyl]tetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat
  • Eine Lösung von 0,795 g Phenylchlorcarbonat in 8 ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 1,400 g dl-(trans-2-Hydroxymethyltetrahydropyran-3-yl)-N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 4 beschrieben) und 0,55 ml Pyridin in 20 ml Methylenchlorid zugegeben, wonach das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10%iger Gew./Vol. wäßriger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2,04 g rohes Carbonat zurückblieben. Die Gesamtmenge dieses rohen Carbonats wurde in 28 ml Chloroform gelöst, wonach der Lösung 0,70 ml 2-(Aminomethyl)pyridin zugesetzt wurden. Das erhaltene Gemisch wurde 49 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand der Säulenchromatographie durch 40 g Silicagel unterzogen. Die mit einem ansteigenden System von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 1 : 1 bis 0 : 1 eluierten Fraktionen wurden aufgefangen und aus einem Gemisch von Hexan und Methylenchlorid umgefällt, wobei 1,663 g der Titelverbindung als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 78-80ºC erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, DCDl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,4 (37H, Multiplett) 2,9-3,7 (4H, Multiplett) 3,7-4,9 (7H, Multiplett) 5,87 (1H, Multiplett) 7,22 (2H, Multiplett) 7,66 (1H, Multiplett) 8,54 (1H, Multiplett)
  • Massenspektrum (m/e): 547 (M&spplus;)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub3;N&sub3;O&sub5;:
  • Berechnet: C = 67,97%, H = 9,75%, N = 7,67% Gefunden: C = 67,94%, H = 9,65%, N = 7,69%
    • BEISPIEL 15 dl-trans-2-[N-Acetyl-N-(2-pyridylmethyl)carbamoyloxymethyl]tetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat
  • Eine Lösung von 1,613 g dl-trans-2-[N-(2-Pyridylmethyl)carbamoyloxymethyl]tetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 14 beschrieben), 3,60 g 4-Dimethylaminopyridin und 2,78 ml Essigsäureanhydrid in 32 ml Toluol wurde 86 Stunden unter Rühren auf 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand der Säulenchromatographie durch 40 g Silicagel und dann der Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck durch eine Lobar-B-Säule unterzogen. Die mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 3 : 2 eluierte Fraktion wurde aufgefangen und dann aus Hexan umgefällt, wodurch 0,408 g der Titelverbindung als Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 79-81ºC erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,4 (37H, Multiplett) 2,62 (3H, Singulett) 2,8-3,5 (4H, Multiplett) 3,7-5,2 (7H, Multiplett) 5,11 (2H, Singulett) 7,15 (2H, Multiplett) 7,65 (1H, Multiplett) 8,55 (1H, Multiplett)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub3;H&sub5;&sub5;N&sub3;O&sub6;:
  • Berechnet: C = 67,20%, H = 9,40%, N = 7,12% Gefunden: C = 66,95%, H = 9,67%, N = 7,08%
    • BEISPIEL 16 dl-1-Ethyl-2-{N-acetyl-N-[trans-3-(N-heptadecylcarbamoyloxy)tetrahydropyran-2-yl]methoxycarbonyl}aminomethylpyridiniumchlorid
  • Ein Gemisch von 0,365 g dl-trans-2-[N-Acetyl-N-(2-pyridylmethyl)carbamoyloxymethyl]tetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Beispiel 15 beschrieben) und 8 ml Ethyliodid wurde 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 70%igem Vol./Vol. wäßrigem Methanol gelöst. Die Lösung wurde durch eine mit 35 ml eines Ionenaustauscherharzes (IRA-410, Cl&supmin;-Form, Rohm & Haas) gepackte Säule gegeben und die Säule mit 70%igem Vol./Vol. wäßrigem Methanol gewaschen. Das Eluat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch ein rohes Chlorid erhalten wurde. Dieses wurde der Säulenchromatographie durch 10 g Silicagel und dann der Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck durch eine Lobar-B-Säule unterzogen. Die mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 9 : 1 eluierte Fraktion wurde aufgefangen und ergab 0,345 g der Titelverbindung.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CD&sub3;OD) δ ppm:
  • 0,7-2,3 (40H, Multiplett) 1,67 (3H, Triplett, J = 7 Hz) 2,64 (3H, Singulett) 2,8-5,1 (11H, Multiplett) 4,81 (2H, Quartett, J = 7 Hz) 5,45 (2H, Singulett) 8,06 (2H, Multiplett) 8,60 (1H, Multiplett) 9,10 (1H, Multiplett)
    • BEISPIEL 17 dl-1-Ethy1-2-{N-[cis-3-(N-acetyl-N-heptadecylcarbamoylthio)tetrahydropyran-2-yl]methoxycarbonylaminomethyl}pyridiniumchlorid
  • Ein Gemisch von 0,379 g S-{dl-cis-2-[N-(2-Pyridylmethyl)carbamoyloxymethyl]tetrahydropyran-3-yl}-N-acetyl-N- (heptadecyl)thiocarbamat (hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) und 8 ml Ethyliodid wurde 91 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in 70%igem Vol./Vol. wäßrigem Methanol gelöst und durch eine mit 35 ml eines Ionenaustauscherharzes (IRA-410, Cl&supmin;-Form) gepackte Säule gegeben. Die Säule wurde mit 70%igem Vol./Vol. wäßrigem Methanol gewaschen. Das Eluat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch ein rohes Chlorid erhalten wurde. Dieses wurde der Säulenchromatographie durch 10 g Silicagel und dann der Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck durch eine Lobar-B-Säule unterzogen. Die mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 9 : 1 eluierte Fraktion wurde aufgefangen. Es wurden 0,302 g der Titelverbindung erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CD&sub3;OD) δ ppm:
  • 0,7-2,2 (40H, Multiplett) 1,63 (3H, Triplett, J = 7 Hz) 2,38 (3H, Singulett) 3,2-5,0 (13H, Multiplett) 4,73 (2H, Quartett, J = 7 Hz) 8,13 (2H, Multiplett) 8,55 (1H, Multiplett) 9,05 (1H, Multiplett)
    • BEISPIEL 18 dl-3-{4-[3-(trans-3-Heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2- ylmethoxy)-5-isoxazolyl]butyl}thiazolium-methansulfonat
  • 0,10 ml Methansulfonylchlorid wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 0,470 g dl-trans-2-[5-(4-Hydroxybutyl)-3-isoxazolyloxymethyl]tetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 69 beschrieben) und 0,24 ml Triethylamin in 10 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt, wonach es mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Der Rückstand wurde in 3 ml Toluol gelöst und mit 0,60 ml Thiazol versetzt. Das Gemisch wurde dann 4 Tage auf einem auf 85ºC gehaltenen Ölbad erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt und der Rückstand der Säulenchromatographie durch 30 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnisbereich von 2 : 1 bis 1 : 1 eluierten Fraktionen wurden 0,349 g der Titelverbindung als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 82-86ºC erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz, CD&sub3;OD) δ ppm:
  • 0,90 (3H, Triplett, J = 7,0 Hz) 1,2-2,3 (38H, Multiplett) 2,69 (3H, Singulett) 2,76 (2H, Triplett, J = 7,3 Hz) 3,04 (2H, Triplett, J = 7,0 Hz) 3,43 (1H, Multiplett) 3,58 (1H, Multiplett) 3,93 (1H, Dublett, J = 11,5 Hz) 4,25 (1H, Multiplett) 4,56 (1H, Multiplett) 4,62 (2H, Triplett, J = 7,3 Hz) 5,85 (1H, Singulett) 8,29 (1H, Dublett, J = 4,0 Hz) 8,49 (1H, Dublett, J = 4,0 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub5;H&sub6;&sub1;N&sub3;O&sub8;S:
  • Berechnet: C = 58,71%, H = 8,59%, N = 5,87% Gefunden: C = 58,35%, N = 8,81%, N = 5,71%
    • BEISPIEL 19 dl-3-{7-Hydroxy-8-(trans-3-heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2-yl)methoxy]octyl}thiazolium-p-toluolsulfonat
  • 150 mg dl-trans-2-[2-Hydroxy-8-(p-toluolsulfonyloxy)octyloxymethyl]tetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 76 beschrieben) und 0,15 ml Thiazol wurden in 1 ml Toluol gelöst und die Lösung auf einem auf 80ºC gehaltenen Ölbad 42 Stunden erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand der Säulenchromatographie durch 4 g Silicagel unterzogen. Aus den mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 9 : 1 eluierten Fraktionen wurden 56 mg der Titelverbindung als Pulver mit einem Schmelzpunkt von 81-84ºC erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CD&sub3;OD) δ ppm:
  • 0,7-2,5 (45H, Multiplett) 2,35 (3H, Singulett) 3,04 (2H, Triplett, J = 6,5 Hz) 3,3-4,1 (8H, Multiplett) 4,58 (2H, Dublett, J = 7 Hz) 4,3-4,9 (1H, Multiplett) 7,22 (2H, Dublett, J = 8 Hz) 7,73 (2H, Dublett, J = 8 Hz) 8,27 (1H, Dublett, J = 4 Hz) 8,60 (1H, Dublett, J = 4 Hz)
    • BEISPIEL 20 dl-3-{7-Acetoxy-8-[(trans-3-heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2-yl)methoxy]octyl}thiazolium-p-toluolsulfonat
  • 163 mg Isomer I von dl-trans-2-[2-Acetoxy-8-p-toluolsulfonyloxyoctyloxymethyl]tetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 77 beschrieben) und 0,15 mg Thiazol wurden in 1 ml Toluol gelöst und das Gemisch auf einem auf 80ºC gehaltenen Ölbad 110 Stunden erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand der Säulenchromatographie durch 4 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnisbereich von 93 : 7 bis 9 : 1 eluierten Fraktionen wurden 87 g der Titelverbindung als Harz erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CD&sub3;OD) δ ppm:
  • 0,7-2,3 (47H, Multiplett) 2,00 (3H, Singulett) 2,33 (3H, Singulett) 2,80-4,20 (9H, Multiplett) 4,2-4,7 (1H, Multiplett) 4,55 (2H, Triplett, J = 7 Hz) 4,75-5,2 (1H, Multiplett) 7,20 (2H, Dublett, J = 8 Hz) 7,72 (2H, Dublett, J = 8 Hz) 8,28 (1H, Dublett, J = 4 Hz) 8,50 (1H, Dublett, J = 4 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub4;H&sub7;&sub4;N&sub2;O&sub9;S&sub2;·0,5H&sub2;O:
  • Berechnet: C = 62,31%, H = 8,91%, N = 3,30%, S = 7,56% Gefunden: C = 62,29%, H = 9,08%, N = 2,92%, S = 7,46%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 6-Benzyloxymethyl-3,4-dihydro-2H-pyran
  • Eine Lösung von 5,71 g 6-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-pyran in 100 ml Dimethylformamid wurde unter Eiskühlung zu einem Gemisch von 2,18 g Natriumhydrid (als 55%ige Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) und Dimethylformamid zugetropft. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit 6,33 g Benzylchlorid versetzt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde dann 16 Stunden gerührt, wonach es in 1 Liter Wasser gegossen wurde. Das erhaltene Gemisch wurde dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand (13 g) wurde der Säulenchromatographie durch 200 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Diethylether und Hexan im Volumenverhältnisbereich von 4 : 100 bis 5 : 100 eluierten Fraktionen wurden 9,40 g der Titelverbindung als farbloses Öl mit einem Siedepunkt (Badtemperatur)/1 mm Hg (133 Pa) von 125-130ºC erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,65-2,2 (4H, Multiplett) 3,87 (2H, Singulett) 4,03 (2H, Multiplett) 4,57 (2H, Singulett) 4,80 (1H, Triplett, J = 3,5 Hz) 7,2-7,6 (5H, Multiplett)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;O&sub2;:
  • Berechnet: C = 76,44%, H = 7,90% Gefunden: C = 76,36%, H = 7,90%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 dl-trans-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-ol
  • Eine 1 m Lösung von Boran in 29,3 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 9,00 g 6-Benzyloxymethyl-3,4-dihydro-2H-pyran (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 1 beschrieben) in 30 ml Tetrahydrofuran zugetropft, wobei die Temperatur im Bereich von -5ºC bis 0ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach eine 10%ige Gew./Vol. Natriumhydroxidlösung zugetropft wurde. Dann wurden 10,8 ml einer 30%igen Vol./Vol. wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung zugesetzt, wobei die Temperatur im Bereich von 32 bis 40ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Der ölige Rückstand (10,5 g) wurde mittels Säulenchromatographie durch 250 g Silicagel gereinigt. Aus den mit einem Gemisch von Ethylacetat und Methylenchlorid im Volumenverhältnis von 1 : 20 eluierten Fraktionen wurden 8,82 g der Titelverbindung erhalten. Sie hatte einen Siedepunkt (Badtemperatur)/1 mm Hg (133 Pa) von 130-135ºC.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,15-2,25 (4H, Multiplett) 2,83 (1H, Dublett, J = 3 Hz) 3,1-3,6 (3H, Multiplett) 3,68 (2H, Dublett, J = 5 Hz) 3,75-4,05 (1H, Multiplett) 4,58 (2H, Singulett) 7,2-7,5 (5H, Multiplett)
  • Massenspektrum (m/e): 222 (M&spplus;)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;O&sub2;:
  • Berechnet: C = 70,24%, H = 8,16% Gefunden: C = 70,07%, H = 8,04%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 dl-trans-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat
  • Eine Lösung von 6,082 g Stearinsäure, 3,84 ml Diphenylphosporylazid und 2,48 ml Triethylamin in 200 ml Benzol wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und zunächst mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wurde es über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 160 ml Benzol gelöst, wonach der Lösung 1,980 g dl-trans-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-ol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 2 beschrieben) zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 38 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 60 g Silicagel unterzogen. Aus den mit einem Gemisch von Hexan, Methylenchlorid und Diethylether im Volumenverhältnis von 6 : 3 : 1 eluierten Fraktionen wurden 3,904 g der Titelverbindung als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 61-63ºC erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3460 (-NH-) und 1720 (-O-CO-)
  • Massenspektrum (m/e): 503 (M&spplus;) und 412 (M&spplus; - C&sub7;H&sub7;)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub3;NO&sub4;:
  • Berechnet: C = 73,91%, H = 10,60%, N = 2,78% Gefunden: C = 72,27%, H = 10,70%, N = 2,71%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 dl-(trans-2-Hydroxymethyltetrahydropyran-3-yl)-N-heptadecylcarbamat
  • 3,800 g dl-trans-2-Benzyoloxymethyltetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 3 beschrieben) wurden in 120 ml Methanol gelöst und 8 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10%igem Gew./Gew. Palladiumauf-Aktivkohle in einem Paal-Apparat bei 4 atm. (etwa 4 bar) mit Wasserstoff umgesetzt. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck von dem Filtrat abgetrennt, wodurch 2,729 g der Titelverbindung als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 84-86ºC (nach Umkristallisation aus Diethylether) erhalten wurden.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3570 (-OH), 3450 (-NH) und 1710 (-O-CO-)
  • Massenspektrum (m/e): 413 (M&spplus;) und 382 (M&spplus; - CH&sub2;OH)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub4;&sub7;NO&sub4;:
  • Berechnet: C = 69,69%, H = 11,45%, N = 3,39% Gefunden: C = 69,38%, H = 11,35%, N = 3,52%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 dl-(trans-2-Hydroxymethyltetrahydropyran-3-yl)-N-octadecylcarbamat
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 3 beschriebene Weise wurden 5,405 g Nonadecansäure mit 1,118 g dl-trans-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-ol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 2 beschrieben) umgesetzt. Das erhaltene Produkt wurde dann mittels Säulenchromatographie durch Silicagel gereinigt und mit einem Gemisch von Hexan, Methylenchlorid und Diethylether im Volumenverhältnis von 6 : 3 : 1 eluiert, wodurch 1,417 g dl-(trans- 2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-yl)-N-octadecylcarbamat als weißer Feststoff erhalten wurden.
  • 1,395 g dieses Produkts wurden ohne weitere Reinigung in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann 7 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10%igem Gew./Gew. Palladium-auf-Aktivkohle in einem Paal-Apparat bei 4 atm. (etwa 4 bar) hydriert. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck vom Filtrat abgestreift, wodurch 1,128 g der Titelverbindung als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 84-86ºC (nach Umkristallisation aus Diethylether) erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,4 (39H, Multiplett) 2,80 (1H, Multiplett) 3,0-4,2 (7H, Multiplett) 4,5-4,9 (2H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3600 (-OH), 3460 (-NH) und 1710 (-O-CO-)
  • Massenspektrum (m/e): 427 (M&spplus;) und 396 (M&spplus; - CH&sub2;OH)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub9;NO&sub4;:
  • Berechnet: C = 70,21%, H = 11,55%, N = 3,28% Gefunden: C = 69,91%, H = 11,55%, N = 3,19%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 6 dl-trans-2-[N-(5-Brompentyl)carbamoyloxymethyl]tetrahydropyran- 3-yl-N-heptadecylcarbamat
  • 1,56 g Diphenylphosphorylazid und 1,68 ml Triethylamin wurden zu einer Lösung von 1,41 g 6-Bromhexansäure in 40 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 20 ml Toluol gelöst, wonach 1,000 g dl-(trans-2-Hydroxymethyltetrahydropyran-3-yl)-N-octadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 5 beschrieben) und 1,68 ml Triethylamin zu der erhaltenen Lösung zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde dann 67 Stunden auf einem auf 85ºC gehaltenen Ölbad erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand der Säulenchromatographie durch 30 g Silicagel unterzogen. Die mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 4 : 1 bis 3 : 1 eluierten Fraktionen wurden aufgefangen und dann der Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck unter Verwendung einer Lobar-B-Säule unterzogen. Aus den mit denselben Lösungsmittelgemischen eluierten Fraktionen wurden 0,815 g der Titelverbindung als wachsartige Substanz mit einem Schmelzpunkt von 71- 75ºC erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,4 (43H, Multiplett) 2,6-3,8 (6H, Multiplett) 3,38 (2H, Triplett, J = 7 Hz) 3,8-4,9 (6H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3450 (-NH) und 1720 (-OCONH-)
  • Massenspektrum (m/e): 606, 604 (M&spplus;), 525 (M&spplus; - Br) und 526 (M&spplus; - HBr)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub5;&sub7;BrN&sub2;O&sub5;:
  • Berechnet: C = 59,49%, H = 9,49%, N = 4,62% Gefunden: C = 59,92%, H = 9,44%, N = 4,81%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 7 (2R, 3S)-3-O-Benzyl-4-iod-1,2-O,O-isopropylidenbutan-1,2,3- triol
  • (a) Eine Lösung von 21,00 ml Methansulfonylchlorid in 100 ml Benzol wurde zu einer Lösung von 57,00 g (2R, 3R)-3-O-Benzyl- 1,2-O,O-isopropylidenthreit [hergestellt nach dem von Ohno et al., Chem. Pharm. Bull. 33, 572 (1985) beschriebenen Verfahren] und 44,10 ml Triethylamin in 1 Liter Benzol unter Eiskühlung zugetropft. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde, wodurch 74,80 g (2R, 3R)-2- Benzyloxy-3,4-isopropylidendioxybutyl-methansulfonat als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,32 (3H, Singulett) 1,40 (3H, Triplett) 2,92 (3H, Singulett) 3,4-4,5 (6H, Multiplett) 4,65 (2H, Singulett) 7,25 (5H, Multiplett)
  • (b) Ein Gemisch von 74,80 g des oben in Stufe (a) erhaltenen Methansulfonats, 113,92 g Natriumbicarbonat und 169,39 g Natriumiodid in 1,1 Liter Aceton wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Entfernung unlöslicher Substanzen mittels einer Celite-Filterhilfe (Celite = Warenzeichen) filtriert. Das Lösungsmittel wurde vom Filtrat abgestreift und der Rückstand mit Wasser verdünnt und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 600 g Silicagel unterzogen. Aus den mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 95 : 5 eluierten Fraktionen wurden 75,64 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten. Es hatte einen Siedepunkt von 130-150ºC/1 mmHg (133 Pa)
  • [α]²&sup6; +8,40º (c = 1,25, CHCl&sub3;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,36 (3H, Singulett) 1,44 (3H, Singulett) 3,16 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10,5 und 7 Hz) 3,34 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10,5 und 7 Hz) 3,57 (1H, ddd, J = 7, 5 und 5 Hz) 3,78 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8 und 6,5 Hz) 4,00 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8 und 6,5 Hz) 4,33 (1H, Dublett von Tripletts, J = 6,5 und 5 Hz) 4,74 (2H, AB-Quartett, J = 12 Hz) 7,40 (5H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 518 (C-I)
  • Massenspektrum (m/e): 362 (M&spplus;) und 347 (M&spplus; - CH&sub3;)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;O&sub3;I:
  • Berechnet: C = 46,22%, H = 5,29%, I = 35,04% Gefunden: C = 46,47%, H = 5,18%, I = 35,11%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 8 (2S, 3R)-3-O-Benzyl-4-iod-1,2-O,O-isopropylidenbutan-1,2,3- triol
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 1 beschriebene Weise wurden 63,45 g (2S, 3S)-2-Benzyloxy-3,4-isopropylidendioxybutylmethansulfonat aus 48,45 g (2S, 3S)-3-O-Benzyl-1,2-O,O-isopropylidenthreit [seinerseits hergestellt nach dem von Ohno et al., Chem. Pharm. Bull., 33, 572 (1985) beschriebenen Verfahren], 37,50 ml Triethylamin und 17,80 ml Methansulfonylchlorid hergestellt. Dann wurden auf die in Herstellungsbeispiel 1 beschriebene Weise durch Behandeln dieses Methansulfonats mit 96,80 g Natriumbicarbonat und 143,90 g Natriumiodid 66,87 g der Titelverbindung erhalten.
  • [α]²&sup6; -8,40º (c = 1,00, CHCl&sub3;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 9 Ethyl-(4R, 5R)-4-benzyloxy-2-ethoxycarbonyl-5,6-isopropylidendioxyhexanoat
  • Eine Lösung von 40,00 g Diethylmalonat in 200 ml Dimethylformamid wurde zu einem Gemisch von 12,00 g Natriumhydrid (als 55%ige Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) und 600 ml Dimethylformamid zugetropft, wobei die Temperatur innerhalb des Bereiches von 5 bis 8ºC gehalten wurde. Nach Beendigung des Zutropfens wurde das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann eine Lösung von 75,38 g (2R, 3S)-3-O-Benzyl-4-iod-1,2-O,O- isopropylidenbutan-1,2,3-triol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 7 beschrieben) in 300 ml Dimethylformamid zugetropft, wobei die Temperatur auf 5 bis 8ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden bei 100ºC gerührt, wonach es abgekühlt, in 2 Liter Wasser gegossen und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 1 kg Silicagel unterzogen. Aus den mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 9 : 1 eluierten Fraktionen wurden 68,92 g der Titelverbindung als farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 170-180ºC/1 mmHg (133 Pa) erhalten.
  • [α]²&sup5; +39,1º (c = 1,00, CHCl&sub3;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,22 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz) 1,24 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz) 1,38 (3H, Singulett) 1,46 (3H, Singulett) 2,01 (2H, Triplett, J = 6,5 Hz) 3,4-4,4 (5H, Multiplett) 4,15 (4H, Multiplett) 4,68 (2H, AB-Quartett, J = 12 Hz) 7,38 (5H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 1730 (-O-CO-)
  • Massenspektrum (m/e): 379 (M&spplus; - CH&sub3;)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;O&sub7;:
  • Berechnet: C = 63,94%, H = 7,67% Gefunden: C = 63,66%, H = 7,49%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 10 Ethyl-(4S, 5S)-3-benzyloxy-2-ethoxycarbonyl-5,6-isopropylidendioxyhexanoat
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 9 beschriebene Weise wurden aus 35,48 g Diethylmalonat, 10,63 g Natriumhydrid (als 55%ige Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) und 66,87 g (2S, 3R)-3-O- Benzyl-4-iod-1,2-O,O-isopropylidenbutan-1,2,3-triol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 8 beschrieben) 58,40 g der Titelverbindung erhalten.
  • [α]²&sup6; -39,5º (c = 1,00, CHCl&sub3;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 11 Ethyl-(4R, 5R)-4-benzyloxy-5,6-isopropylidendioxyhexanoat
  • 68,70 g Ethyl-(4R, 5R)-4-benzyloxy-2-ethoxycarbonyl-5,6-isopropylidendioxyhexanoat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 9 beschrieben), 12,20 g Natriumchlorid und 6,51 ml Wasser wurden mit 1,1 Liter Dimethylsulfoxid vermischt. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden auf einem auf 210ºC gehaltenen Ölbad unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, in 2,5 Liter Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 1 kg Silicagel unterzogen. Aus den mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 95 : 5 eluierten Fraktionen wurden 41,79 g der Titelverbindung erhalten. Sie lag in Form eines farblosen Öls mit einem Siedepunkt von 150-160ºC/1 mmHg (133 Pa) vor.
  • [α]²&sup6; +47,6º (c = 1,32, Methanol)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,23 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz) 1,38 (3H, Singulett) 1,45 (3H, Singulett) 1,6-2,0 (2H, Multiplett) 2,43 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz) 3,3-3,6 (1H, Multiplett) 3,6-4,4 (3H, Multiplett) 4,10 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz) 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 12 Hz) 7,38 (5H, Singulett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 1730 (-O-CO-)
  • Massenspektrum (m/e): 322 (M&spplus;) und 307 (M&spplus; - CH&sub3;)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;O&sub5;:
  • Berechnet: C = 67,06%, H = 8,13% Gefunden: C = 67,06%, H = 8,13%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 12 Ethyl-(4S, 5S)-4-benzyloxy-5,6-isopropylidendioxyhexanoat
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 11 beschriebene Weise wurden aus 58,68 g Ethyl-(4S, 5S)-4-benzyloxy-2-ethoxycarbonyl-5,6- isopropylidendioxyhexanoat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 10 beschrieben), 10,43 g Natriumchlorid und 5,56 ml Wasser 41,79 g der Titelverbindung erhalten.
  • [α]²&sup6; -47,4º (c = 1,30, CHCl&sub3;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 13 (4R, 5R)-4-Benzyloxy-5,6-isopropylidendioxyhexan-1-ol
  • Eine Lösung von 47,65 g Ethyl-(4R, 5R)-4-benzyloxy-5,6-isopropylidendioxyhexanoat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 11 beschrieben) in 250 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von 6,75 g Lithiumaluminiumhydrid in 750 ml Tetrahydrofuran zugetropft, wobei die Temperatur in dem Bereich zwischen 5 und 8ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach 27,00 ml einer 4%igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugetropft wurden, wobei die Temperatur innerhalb des Bereiches von 4 bis 7ºC gehalten wurde. Die Suspension wurde dann mittels einer Celite- Filterhilfe filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 800 g Silicagel unterzogen. Aus den mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 2 : 1 eluierten Fraktionen wurden 37,34 g der Titelverbindung als farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 150-160ºC/1 mmHg (133 Pa) erhalten.
  • [α]²&sup6; +41,8º (c = 1,06, CHCl&sub3;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,36 (3H, Triplett) 1,44 (3H, Singulett) 1,5-1,8 (4H, Multiplett) 1,71 (1H, Singulett) 3,4-3,8 (4H, Multiplett) 4,02 (1H, Dublett von Tripletts, J = 7,5 und 6 Hz) 4,25 (1H, Dublett von Tripletts, J = 7,5 und 6 Hz) 4,71 (2H, AB-Quartett, J = 12 Hz) 7,38 (5H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3450 (-OH)
  • Massenspektrum (m/e): 280 (M&spplus;) und 265 (M&spplus; - CH&sub3;)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;O&sub4;:
  • Berechnet: C = 68,55%, H = 8,63% Gefunden: C = 68,23%, H = 8,58%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 14 (45, 5S)-4-Benzyloxy-5,6-isopropylidendioxyhexan-1-ol
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 13 beschriebene Weise wurden aus 41,00 g Ethyl-(4S, 5S)-4-benzyloxy-5,6-isopropyliden dioxyhexanoat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 12 beschrieben) und 5,78 g Lithiumaluminiumhydrid 32,15 d der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • [α]²&sup6; -42,5º (c = 1,10, CHCl&sub3;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 15 (2R, 3R)-3-Benzyloxy-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-1,2-isopropylidendioxyhexan
  • Eine Lösung von 20,77 g tert.-Butyldiphenylsilylchlorid in 90 ml Dimethylformamid wurde zu einer Lösung von 19,27 g (4R, 5R)- 4-Benzyloxy-5,6-isopropylidendioxyhexan-1-ol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 13 beschrieben) und 10,29 g Imidazol in 300 ml Dimethylformamid zugetropft, wobei die Temperatur im Bereich von 5 bis 7ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach es in 2 Liter Wasser gegossen und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 700 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 98 : 2 bis 95 : 5 eluierten Fraktionen wurden 32,80 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • [α]²&sup6; +21,4º (c = 1,11, CHCl&sub3;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,04 (9H, Singulett) 1,37 (3H, Singulett) 1,43 (3H, Singulett) 1,4-1,8 (4H, Multiplett) 3,3-3,8 (4H, Multiplett) 4,00 (1H, Dublett von Tripletts, J = 7,5 und 6 Hz) 4,20 (1H, Dublett von Tripletts, J = 7,5 und 6 Hz) 4,66 (2H, AB-Quartett, J = 12 Hz) 7,2-7,8 (15H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 1100 (Si-O)
  • Massenspektrum (m/e): 503 (M&spplus; - CH&sub3;)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub2;O&sub4;Si:
  • Berechnet: C = 74,09%, H = 8,16% Gefunden: C = 74,20%, H = 8,18%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 16 (2S, 3S)-3-Benzyloxy-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-1,2-isopropylidendioxyhexan
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 15 beschriebene Weise wurden aus 18,00 g (4S, 5S)-4-Benzyloxy-5,6-isopropylidendioxyhexan-1- ol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 14 beschrieben), 9,62 g Imidazol und 19,41 g tert.-Butyldiphenylsilylchlorid 30,97 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • [α]²&sup6; -20,8º (c = 1,25, CHCl&sub3;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 17 (2R, 3R)-3-Benzyloxy-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)hexan-1,2- diol
  • 32,49 g (2R, 3R)-3-Benzyloxy-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)- 1,2-isoproylidendioxyhexan (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 15 beschrieben) wurden in einem Gemisch von 300 ml Essigsäure und 30 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 50ºC gerührt. Danach wurde die Lösung abgekühlt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 500 g Silicagel unterzogen. Aus der mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1 : 2 eluierten Fraktion wurden 27,40 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • [α]²&sup6; -20,4º (c = 1,12, CHCl&sub3;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,05 (9H, Singulett) 1,5-1,9 (4H, Multiplett) 1,9-2,3 (1H, Multiplett) 2,3-2,65 (1H, Multiplett) 3,4-3,9 (6H, Multiplett) 4,53 (2H, AB-Quartett, J = 12 Hz) 7,2-7,8 (15H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3590, 3460 (-OH) und 1100 (Si-O)
  • Massenspektrum (m/e): 479 (M&spplus; + 1)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 18 (2S, 3S)-3-Benzyloxy-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)hexan-1,2- diol
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 17 beschriebene Weise wurden aus 30,48 g (25, 35) 3-Benzyloxy-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-1,2-isopropylidendioxyhexan (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 16 beschrieben), 300 ml Essigsäure und 30 ml Wasser 26,12 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • [α]²&sup6; +20,6º (c = 1,15, CHCl&sub3;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 19 (2R, 3R)-3-Benzyloxy-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-1-triphenylmethoxyhexan-2-ol
  • 18,33 g Triphenylmethylchlorid wurden zu einer Lösung von 26,22 g (2R, 3R)-3-Benzyloxy-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)hexan- 1,2-diol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 17 beschrieben) und 18,40 ml Triethylamin in 500 ml Toluol zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde es abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen und mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, wonach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck abgestreift wurde. Der erhaltene ölige Rückstand wurde in 270 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann mit 90 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Behandlung wurden 40 g des öligen Produkts der Säulenchromatographie durch 500 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 95 : 5 bis 9 : 1 eluierten Fraktionen wurden 37,01 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • [α]²&sup5; -3,55º (c = CHCl&sub3;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,05 (9H, Singulett) 1,4-1,8 (4H, Multiplett) 2,30 (1H, Dublett, J = 6 Hz) 3,22 (2H, Dublett, J = 6 Hz) 3,5-3,9 (4H, Multiplett) 4,45 (2H, AB-Quartett, J = 12 Hz) 7,1-7,8 (30H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3580 (-OH) und 1100 (O-Si)
  • Massenspektrum (m/e): 477 [M&spplus; - HC(CH&sub3;)&sub3;]
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub8;H&sub5;&sub2;O&sub4;Si:
  • Berechnet: C = 79,96%, H = 7,27% Gefunden: C = 79,71%, H = 7,11%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 20 (2S, 3S)-3-Benzyloxy-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-1-triphenylmethoxyhexan-2-ol
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 19 beschriebene Weise wurden aus 25,96 g (2S, 3S)-3-Benzyloxy-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)hexan-1,2-diol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 18 beschrieben), 18,20 ml Triethylamin und 18,11 g Triphenylmethylchlorid 36,50 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • [α]²&sup5; +3,56º (c = 1,01, CHCl&sub3;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 21 (2R, 3R)-3-Benzyloxy-6-hydroxy-1-triphenylmethoxy-2-hexylmethansulfonat
  • (a) 4,75 ml Methansulfonylchlorid wurden unter Eiskühlung bei 5ºC zu einer Lösung von 36,89 g (2R, 3R)-3-Benzyloxy-6-(tert.butyldiphenylsilyloxy)-1-triphenylmethoxyhexan-2-ol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 19 beschrieben) und 8,56 ml Triethylamin in 500 ml Methylenchlorid zugetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach es in Wasser gegossen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 40,91 g (2R, 3R)-3-Benzyloxy-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-1-triphenylmethoxy-2-hexyl-methansulfonat als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,01 (9H, Singulett) 1,3-1,8 (4H, Multiplett) 2,96 (3H, Singulett) 3,0-3,9 (5H, Multiplett) 4,50 (2H, Singulett) 4,6-4,9 (1H, Multiplett) 7,1-7,8 (30H, Multiplett)
  • (b) 61,4 ml einer 1 n Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung bei 5ºC zu einer Lösung von 40,91 g des [oben in Stufe (a) erhaltenen] Methansulfonats in 500 ml Tetrahydrofuran zugetropft und das Gemisch 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 700 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 4 : 1 bis 2 : 1 eluierten Fraktionen wurden 26,45 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • [α]²&sup5; +21,7º (c = 1,22, CHCl&sub3;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,37 (1H, Singulett) 1,4-1,8 (4H, Multiplett) 3,00 (3H, Singulett) 3,30 (1H, Dublett von Dubletts, J = 11 und 6 Hz) 3,4-3,6 (2H, Multiplett) 3,60 (1H, Dublett von Dubletts, J = 11 und 3 Hz) 3,6-3,9 (1H, Multiplett) 4,56 (2H, Singulett) 4,82 (1H, ddd, J = 6, 6 und 3 Hz) 7,2-7,6 (20H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CDCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3500 (-OH), 1360 und 1170 (-SO&sub2;-)
  • Massenspektrum (m/e): 483 (M&spplus; - C&sub6;H&sub5;) und 468 (M&spplus; - C&sub6;H&sub5;CH&sub3;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 22 (2S, 3S)-3-Benzyloxy-6-hydroxy-1-triphenylmethoxy-2-hexylmethansulfonat
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 21 beschriebene Weise wurden aus 35,60 g (2S, 3S)-3-Benzyloxy-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-1-triphenylmethoxyhexan-2-ol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 20 beschrieben) 25,18 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • [α]²&sup5; -21,7º (c = 1,23, CHCl&sub3;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 23 (2S, 3R)-3-Benzyloxy-2-triphenylmethoxymethyltetrahydropyran
  • Eine Lösung von 26,08 g (2R, 3R)-3-Benzyloxy-6-hydroxy-1-triphenylmethoxy-2-hexyl-methansulfonat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 21 beschrieben) in 290 ml tert.-Butanol wurde zu einer Lösung von 7,01 g Kalium-tert.-butoxid in 250 ml tert.-Butanol zugetropft, wobei die Temperatur auf 25ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden bei 40ºC gerührt. Danach wurden dem Gemisch 0,56 ml Essigsäure zugefügt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde dann der Säulenchromatographie durch 430 g Silicagel unterzogen. Aus den mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 95 : 5 eluierten Fraktionen wurden 21,04 g der Titelverbindung als Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 86,0-88,0ºC (nach Umkristallisation aus Methanol) erhalten.
  • [α]²&sup5; -32,8º (c = 1,01, CHCl&sub3;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,41 (1H, dddd, J = 12,3, 10,9, 9,3 und 6,7 Hz) 1,70 (2H, Multiplett) 2,26 (1H, ddddd, J = 12,3, 4,2, 3,9, 3,9 und 1 Hz) 3,20 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9,8 und 5,0 Hz) 3,37 (1H, ddd, J = 9,3, 5,0 und 2,0 Hz) 3,39 (1H, ddd, J = 11,4, 9,3 und 5,3 Hz) 3,48 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9,8 und 2,0 Hz) 3,49 (1H, ddd, J = 10,9, 9,3 und 4,2 Hz) 4,00 (1H, dddd, J = 11,4, 2,9, 2,9 und 1 Hz) 4,38 (2H, AB-Quartett, J = 11,5 Hz) 7,0-7,5 (20H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 1595, 1490, 1450 (C&sub6;H&sub5;-), 1090 und 1070 (C-O-C)
  • Massenspektrum (m/e): 387 (M&spplus; - C&sub6;-H&sub5;) und 373 (M&spplus; - C&sub7;-H&sub7;)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub2;O&sub3;:
  • Berechnet: C = 82,73%, H = 6,94% Gefunden: C = 82,56%, H = 6,83%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 24 (2R, 3S)-3-Benzyloxy-2-triphenylmethoxymethyltetrahydropyran
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 21 beschriebene Weise wurden aus 24,98 g (2S, 3S)-3-Benzyloxy-6-hydroxy-1-triphenylmethoxy- 2-hexyl-methansulfonat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 22 beschrieben) und 6,06 g Kalium-tert.-butoxid 20,12 g der Titelverbindung als Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 86,5- 88,5ºC erhalten.
  • [α]²&sup5; +33,0º (c = 1,00 (CHCl&sub3;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 25 (2S, 3R)-3-Hydroxy-2-triphenylmethoxymethyltetrahydropyran
  • 3,513 g (2S, 3R)-3-Benzyloxy-2-triphenylmethoxymethyltetrahydropyran (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 23 beschrieben) wurden in 120 ml Ethanol gelöst und 30 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 1,852 g 10%igem Gew./Gew. Palladium-auf-Aktivkohle in einem Paal-Apparat bei einem Wasserstoffdruck von 4 atm. (etwa 4 bar) hydriert. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 90 g Silicagel unterzogen. Aus den mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 7 : 1 eluierten Fraktionen wurden 2,557 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • [α]²&sup5; +38,2º (c = 1,07, CHCl&sub3;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,2-1,8 (3H, Multiplett) 1,9-2,3 (1H, Multiplett) 3,00 (1H, Singulett) 3,1-3,7 (5H, Multiplett) 3,75-4,05 (1H, Multiplett) 7,2-7,7 (15H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3; νmax cm&supmin;¹: 3500 (OH), 1600, 1490, 1450 (-Ph) und 1090 (C-O-C)
  • Massenspektrum (m/e): 374 (M&spplus;) und 297 (M&spplus; - C&sub6;H&sub5;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 26 (2R, 3S)-3-Hydroxy-2-(triphenylmethoxymethyl)tetrahydropyran
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 25 beschriebene Weise wurden aus 2,835 g (2R, 3S)-3-Benzyloxy-2-triphenylmethoxymethyltetrahydropyran (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 24 beschrieben) in Gegenwart von 1,499 g 10%igem Gew./Gew. Palladium-auf-Aktivkohle 2,075 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • [α]²&sup5; -38,0º (c = 1,12, CHCl&sub3;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 27 (2S, 3R)-2-(Triphenylmethoxymethyl)tetrahydropyran-3-yl-N- heptadecylcarbamat
  • Eine Lösung von 4,782 g Stearinsäure, 3,62 ml Diphenylphosphorylazid und 2,34 ml Triethylamin in 100 ml Benzol wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Es wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 25 ml Toluol gelöst. Dann wurde der erhaltenen Lösung eine Lösung von 2,34 ml Triethylamin und 2,518 g (2S, 3R)-3-Hydroxy-2-triphenylmethoxymethyltetrahydropyran (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 25 beschrieben) in 25 ml Toluol zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 90 Stunden bei 100ºC erhitzt, wonach man es abkühlen ließ und in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung goß. Diese wurde dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde der Säulenchromatographie durch 120 g Silicagel unterzogen. Aus den mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 7 : 1 eluierten Fraktionen wurden 3,131 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • [α]²&sup5; -28,5º (c = 1,04, CHCl&sub3;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,4 (37H, Multiplett) 2,8-3,6 (6H, Multiplett) 3,8-4,1 (1H, Multiplett) 4,2-4,8 (2H, Multiplett) 7,1-7,6 (15H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3460 (NH), 1720 und 1510 (-NH-CO)
  • Massenspektrum (m/e): 412 (M&spplus; - C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;), 396 (M&spplus; - C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;O) und 382 (M&spplus; - C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub7;O)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 28 (2R, 3S)-2-(Triphenylmethoxymethyl)tetrahydropyran-3-yl-N- heptadecylcarbamat
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 11 beschriebene Weise wurden aus 3,553 g Stearinsäure, 2,69 ml Diphenylphosphorylazid und 1,871 g (2R, 3S)-3-Hydroxy-2-(triphenylmethoxymethyl)tetrahydropyran (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 26 beschrieben) 2,491 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • [α] +28,8º (c = 1,13, CHCl&sub3;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 29 (2S, 3R)-2-Hydroxymethyltetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat
  • 240,0 mg p-Toluolsulfonsäure wurden zu einer Lösung von 2,753 g (25, 3R)-2-(Triphenylmethyloxymethyl)tetrahydropyran-3-yl-N- heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 27 beschrieben) in 55 Methanol zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 352,6 mg Natriumbicarbonat versetzt. Dann wurde das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und Ethylacetat zugegeben. Unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 55 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 2 : 1 bis 1 : 1 eluierten Fraktionen wurden 1,476 g der Titelverbindung in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 92,0-93,5ºC (nach Umkristallisation aus Diethylether) erhalten.
  • [α]²&sup5; -7,20º (c = 1,00, CHCl&sub3;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,3 (37H, Multiplett) 2,6-2,85 (1H, Multiplett) 2,9-3,8 (6H, Multiplett) 3,8-4,1 (1H, Multiplett) 4,4-4,9 (2H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3450 (-NH), -OH), 1710 und 1510 (-NH-CO)
  • Massenspektrum (m/e): 414 (M&spplus; + 1) und 382 (M&spplus; - CH&sub2;OH)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub4;&sub7;NO&sub4;:
  • Berechnet: C = 69,69%, H = 11,45%, N = 3,39% Gefunden: C = 69,33%, H = 11,40%, N = 3,53%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 30 (2R, 3S)-2-Hydroxymethyltetrahydropyran-2-yl-N-heptadecylcarbamat
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 29 beschriebene Weise wurden aus 2,400 g (2R, 3S)-2-(Triphenylmethoxymethyl)tetrahydropyran- 3-yl-N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 28 beschrieben) 1,305 g der Titelverbindung als Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 92,5-93,5ºC erhalten.
  • [α]²&sup5; +7,25º (c = 1,02, CHCl&sub3;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 31 (2S, 3R)-2-[N-(5-Brompentyl)carbamoyloxymethyl]tetrahydropyran- 3-yl-N-heptadecylcarbamat
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 6 beschriebene Weise wurden aus 1,706 g 5-Bromhexansäure, 1,88 ml Diphenylphosphorylazid und 1,206 g (2S, 3R)-2-Hydroxymethyltetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 29 beschrieben) 1,270 g der Titelverbindung als wachsartiger Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 71,0-72,0ºC erhalten.
  • [α]²&sup5; -26,4º (c = 1,18, CHCl&sub3;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 32 (2R, 3S)-2-[N-(5-Brompentyl)carbamoyloxymethyl]tetrahydropyran- 3-yl-N-heptadecylcarbamat
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 6 beschriebene Weise wurden aus 1,1698 g 5-Bromhexansäure, 1,88 ml Diphenylphosphorylazid und 1,200 g (2R, 3S)-2-Hydroxymethyltetrahydropyran-2-yl-N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 30 beschrieben) 1,283 g der Titelverbindung als wachsartiger Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 71,5-72,0ºC erhalten.
  • [α]²&sup5; +26,5º (c = 1,00 (CHCl&sub3;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 33 dl-cis-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-ol
  • (a) 2,22 g dl-trans-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-ol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 2 beschrieben) wurden in 20 ml Aceton gelöst und dann mit 6 ml Jones-Reagenz (das 1,60 g Chromsäureanhydrid enthielt) unter Eiskühlung oxidiert. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach es in Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 2,08 g einer rohen, öligen Ketonverbindung erhalten wurden.
  • (b) Die gesamte Menge der in der obigen Stufe (a) erhaltenen Ketonverbindung wurde ohne weitere Reinigung in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann bei einer Temperatur zwischen 0 und 5ºC mit 12 ml einer 1 m Tetrahydrofuranlösung von L-Selectride reduziert. Die Lösung wurde dann 30 Minuten unter Eiskühlung und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden 6 ml einer 10%igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumhydroxidlösung bei 5 bis 15ºC und dann 6 ml 35%iges Vol./Vol. wäßriges Wasserstoffperoxid bei 15 bis 30ºC zugetropft. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde mittels Säulenchromatographie durch 60 g Silicagel gereinigt. Die mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 100 : 15 bis 2 : 1 eluierten Fraktionen wurden behandelt, wodurch 1,135 der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt (Badtemperatur) von 130-140ºC/1 mmHg (etwa 133 Pa) erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,25-2,30 (4H, Multiplett) 2,68 (1H, Dublett, J = 6 Hz) 3,3-3,7 (4H, Multiplett) 3,80 (1H, Multiplett) 4,03 (1H, Multiplett) 4,59 (2H, Singulett) 7,2-7,5 (5H, Multiplett)
  • Massenspektrum (m/e): 222 (M&spplus;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 34 dl-cis-2-Hydroxymethyltetrahydropyran-3-yl-N-octadecylcarbamat
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 3 beschriebene Weise wurden 2,627 g Nonadecansäure mit 0,815 g dl-cis-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-ol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 33 beschrieben) umgesetzt. Das erhaltene Produkt wurde mittels Säulenchromatographie durch 70 g Silicagel gereinigt. Die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1 : 5 eluierten Fraktionen ergaben 1,05 g dl-cis-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-yl-N-octadecylcarbamat.
  • Die gesamte Menge dieses Produkts wurde in 30 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran und Methanol im Volumenverhältnis von 2 : 1 gelöst und dann 8 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 0,50 g eines 10%igen Gew./Gew. Palladium-auf-Aktivkohle- Katalysators und Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 4 atm. (etwa 4 bar) in einem Paar-Apparat hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 20 g Silicagel unterzogen. Die mit Gemischen von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnisbereich von 1 : 5 bis 1 : 2 eluierten Fraktionen wurden behandelt und dann aus einem Gemisch aus Diethylether und Hexan umkristallisiert, wodurch 0,732 g der Titelverbindung als Kristalle mit einem Schmelz punkt von 85-86ºC erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,2 (39H, Multiplett) 2,9-3,8 (7H, Multiplett) 3,9-4,2 (1H, Multiplett) 4,65-5,1 (2H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3600 (-OH), 3450 (-NH-), 1700 (-O-CO-)
  • Massenspektrum (m/e): 427 (M&spplus;), 396 (M&spplus; - CH&sub2;OH)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub9;NO&sub4;:
  • Berechnet: C = 70,21%, H = 11,55%, N = 3,28% Gefunden: C = 70,27%, H = 11,73%, N = 3,28%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 35 dl-trans-2-Benzyloxymethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran
  • 2,22 g dl-trans-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-ol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 2 beschrieben), 2,65 ml Dihydropyran und 0,05 g Pyridinium-p-toluolsulfonat wurden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der der Säulenchromatographie durch 80 g Silicagel unterzogen wurde. Die mit Gemischen von Hexan und Diethylether im Volumenverhältnisbereich von 6 : 1 bis 5 : 1 eluierten Fraktionen wurden behandelt und ergaben 2,93 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,1-2,4 (10H, Multiplett) 3,15-4,15 (8H, Multiplett) 4,57 (2H, AB-Quartett, J = 12 Hz) 4,78 (1H, Multiplett) 7,35 (5H, Multiplett)
  • Massenspektrum (m/e): 306 (M&spplus;)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;O&sub4;:
  • Berechnet: C = 70,56%, H = 8,55% Gefunden: C = 70,65%, H = 8,45%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 36 dl-trans-3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethanol
  • 2,93 g dl-trans-2-Benzyloxymethyl-3-(tetrahydropyran-2- yloxy)tetrahydropyran (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 35 beschrieben) wurden in 130 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann 8 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 1,30 g eines 10%igen Gew./Gew. Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators und Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 4 atm. (etwa 4 bar) hydriert. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie durch 50 g Silicagel gereinigt. Die mit Gemischen von Hexan und Diethylether im Volumenverhältnisbereich von 2 : 1 bis 1 : 1 eluierten Fraktionen wurden behandelt und ergaben 1,87 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 2,2-2,4 (10H, Multiplett) 2,77 (1H, Triplett, J = 7 Hz) 3,1-4,1 (8H, Multiplett) 4,70 (1H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CDCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3600, 3480 (-OH)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub0;O&sub4;:
  • Berechnet: C = 61,12%, H = 9,33% Gefunden: C = 60,75%, H = 9,29%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 37 dl-(trans-3-Hydroxytetrahydropyran-2-yl)methyl-N-octadecylcarbamat
  • 6,247 g Nonadecansäure wurden auf die in Herstellungsbeispiel 3 beschriebene Weise mit 1,809 g dl-trans-3-(Tetrahydropyran-2- yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethanol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 36 beschrieben) 24 Stunden auf einem auf 85ºC gehaltenen Ölbad umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach die Feststoffe abfiltriert und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt wurden. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie durch 100 g Silicagel gereinigt. Die mit einem Gemisch von Diethylether, Hexan und Methylenchlorid im Volumenverhältnis von 1 : 5 : 5 eluierten Fraktionen wurden behandelt und ergaben 4,20 g dl-[trans-3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2- yl]methyl-N-octadecylcarbamat als Feststoff.
  • Die gesamte Menge dieser Verbindung wurde in 30 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran und Methanol im Volumenverhältnis von 1 : 2 gelöst, wonach der Lösung 0,20 g Camphersulfonsäure zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde dann 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung zugesetzt wurden. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Diethylether versetzt. Die etherische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Diethylether wurde dann unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand (3,57 g) wurde der Säulenchromatographie durch 70 g Silicagel unterzogen. Die mit einem Gemisch von Diethylether, Hexan und Methylenchlorid im Volumenverhältnis von 1 : 5 : 5 eluierten Fraktionen wurden behandelt und dann aus einem Gemisch von Diethylether und Hexan umkristallisiert, wodurch 3,289 g der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 55-56ºC erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,75-2,30 (39H, Multiplett) 3,00-3,60 (5H, Multiplett) 3,69 (1H, Dublett, J = 4 Hz) 3,85-4,20 (2H, Multiplett) 4,76 (1H, Dublett von Dubletts, J&sub1; = 13 Hz, J&sub2; = 3 Hz) 4,95 (1H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3450 (-NH-, -OH), 1700 (-O-CO-)
  • Massenspektrum (m/e): 427 (M&spplus;), 409 (M&spplus; - H&sub2;O)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub9;NO&sub4;:
  • Berechnet: C = 70,21%, H = 11,55%, N = 3,28% Gefunden: C = 70,31%, H = 11,42%, N = 3,27%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 38 dl-S-(cis-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-yl)-thioacetat
  • 1,04 ml Methansulfonylchlorid wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 2,00 g dl-trans-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3- ol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 2 beschrieben) und 2,51 ml Triethylamin in 40 ml Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck verdampft, wodurch ein rohes Methansulfonat als Öl erhalten wurde. Dieses wurde ohne weitere Reinigung in 10 ml Dimethylformamid gelöst.
  • In der Zwischenzeit wurden 0,77 ml Thioessigsäure in 5 ml Dimethylformamid unter Eiskühlung zu einer Suspension von 0,47 g Natriumhydrid (als 55%ige Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) in 5 ml Dimethylformamid zugetropft, wonach das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurde die oben hergestellte Lösung des rohen Methansulfonats zu dem Gemisch zugegeben und dieses dann unter Rühren 16 Stunden bei 80ºC und dann 10 Stunden bei 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und ein öliger Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde mittels Säulenchromatographie durch 50 g Silicagel gereinigt. Die mit Gemischen von Diethylether und Hexan im Volumenverhältnisbereich von 3 : 97 bis 10 : 10 eluierten Fraktionen wurden behandelt, wodurch 1,448 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,10-2,20 (4H, Multiplett) 2,30 (3H, Singulett) 3,20-4,20 (6H, Multiplett) 4,52 (2H, AB-Quartett, J = 12 Hz) 7, 20-7,50 (5H, Multiplett
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 1685 (-S-CO-)
  • Massenspektrum (m/e): 280 (M&spplus;)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;O&sub3;S:
  • Berechnet: C = 64,26%, H = 7,19%, S = 11,44% Gefunden: C = 64,19%, H = 6,96%, S = 11,67%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 39 dl-cis-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-thiol
  • 1,04 ml einer etwa 28%igen Gew./Vol. methanolischen Natriummethoxidlösung wurden bei -10ºC zu 1,422 g dl-S-(cis-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-yl)-thioacetat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 38 beschrieben) in 30 ml Methanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei -10 bis 0ºC gerührt und dann mit 0,33 ml Methansulfonsäure versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde der Säulenchromatographie durch 30 g Silicagel unterzogen. Die mit Gemischen von Diethylether und Hexan im Volumenverhältnisbereich von 3 : 97 bis 5 : 95 eluierten Fraktionen wurden behandelt und ergaben 1,146 g der Titelverbindung als Öl.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,10-2,40 (4H, Multiplett) 1,66 (1H, Dublett, J = 10 Hz) 2,95-3,25 (1H, Multiplett) 3,25-3,85 (4H, Multiplett) 3,85-4,20 (1H, Multiplett) 4,55 (2H, AB-Quartett, J = 12 Hz) 7,10-7,50 (5H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 2580 (-SH)
  • Massenspektrum (m/e): 238 (M&spplus;)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;O&sub2;S:
  • Berechnet: C = 65,51%, H = 7,61%, S = 13,45% Gefunden: C = 65,62%, H = 7,83%, S = 13,19%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 40 S-[dl-(cis-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-yl)]N- (heptadecyl)thiocarbamat
  • Reaktion und Behandlungsverfahren, wie in Herstellungsbeispiel 3 beschrieben, wurden wiederholt, wobei jedoch 7,75 g Stearinsäure anstelle der Nonadecansäure sowie 2,60 g dl-cis-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-thiol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 39 beschrieben) anstelle von dl-trans-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-ol verwendet wurden. Es wurden 5,29 g der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 80-81ºC nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Diethylether und Hexan erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,8-2,2 (37H, Multiplett) 3,1-4,2 (8H, Multiplett) 4,57 (2H, AB-Quartett, JAB = 12 Hz) 5,31 (1H, Multiplett) 7,35 (5H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3430 (-NH-), 1670 (-SCO-)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub3;NO&sub3;S:
  • Berechnet: C = 71,63%, H = 10,28%, N = 2,69%, S = 6,17% Gefunden: C = 71,73%, H = 10,19%, N = 2,64%, S = 6,43%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 41 S-[dl-(cis-2-Hydroxymethyltetrahydropyran-3-yl)]-N- (heptadecyl)thiocarbamat
  • Ein Gemisch von 200 ml Acetonitril und 100 ml Methylenchlorid wurde mit Eiswasser gekühlt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden nacheinander 6,67 g Aluminiumchlorid und 7,50 g Natriumiodid und danach eine Lösung von 5,20 g S-[dl-(cis-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-yl)]-N-(heptadecyl)thiocarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 40 beschrieben) in 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann mit Wasser gemischt und durch eine Celite-Filterhilfeschicht gegeben, um unlösliche Bestandteile zu entfernen. Dann wurde Methylenchlorid zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte und die organische Schicht wurden mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 90 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Hexan, Methylenchlorid und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 10 : 10 : 1 bis 2 : 2 : 1 eluierten Fraktionen wurden 4,04 g der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 90-91ºC (nach Umkristallisation aus Hexan) erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,3 (38H, Multiplett) 3,15-4,15 (8H, Multiplett) 5,53 (1H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3430 (-NH-, -OH), 1650 (-SCO-)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub4;&sub7;NO&sub3;S:
  • Berechnet: C = 67,08%, H = 11,02%, N = 3,26%, S = 7,46% Gefunden: C = 67,04%, H = 10,98%, N = 3,31%, S = 7,63%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 42 dl-[dis-3-(N-Heptadecylcarbamoylthio)tetrahydropyran-2- yl]methyl-N-(5-brompentyl)carbamat
  • 1,50 ml Diphenylphosphorylazid und 1,62 ml Triethylamin wurden zu einer Lösung von 1,36 g 6-Bromhexansäure in 40 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde es mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 20 ml Toluol gelöst, und der so erhaltenen Lösung wurden 1,000 g S-[dl-(cis-2-Hydroxymethyltetrahydropyran-3-yl)]-N-(heptadecyl)thiocarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 41 beschrieben) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann 64 Stunden auf einem auf 85ºC gehaltenen Ölbad erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatographie durch 30 g Silicagel und durch Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck unter Verwendung einer Lobar-B-Säule gereinigt. Aus den mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 4 : 1 eluierten Fraktionen wurden 1,279 g der Titelver bindung als wachsartiger Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 73-75ºC erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,2 (43H, Multiplett) 2,9-4,3 (10H, Multiplett) 3,38 (2H, Triplett, J = 7 Hz) 4,77 (1H, Multiplett) 5,33 (1H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3450 (-NH-), 1720 (-O-CO-) und 1675 (-S-CO-)
  • Massenspektrum (m/e): 623, 621 (M&spplus; + 1) und 541 (M&spplus; - Br)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub5;&sub7;BrN&sub2;O&sub4;S:
  • Berechnet: C = 57,95%, H = 9,24%, Br = 12,85%, N = 4,51%, S = 5,61% Gefunden: C = 57,85%, H = 9,34%, Br = 12,85%, N = 4,52%, S = 5,28%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 43 dl-trans-2-Benzyloxymethyl-3-hexadecyloxytetrahydropyran
  • Eine Lösung von 2,22 g dl-trans-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-ol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 2 beschrieben) in 10 ml Dimethylformamid wurde unter Eiskühlung zu 10 ml Dimethylformamid zugetropft, das 0,480 g einer 55%igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach 5,49 g Hexadecylbromid zugesetzt wurden und das erhaltene Gemisch weitere 4 Stunden gerührt wurde. Schließlich wurde das Gemisch 60 Minuten bei 60ºC gerührt und dann abgekühlt. Es wurde dann in 100 ml Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 100 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Diethylether und Hexan im Volumenverhältnisbereich von 1 : 20 bis 1 : 10 eluierten Fraktionen wurden 3,82 g der Titelverbindung als Feststoff mit niedrigem Schmelzpunkt, d. h. 28,5-29,5ºC (nach Umkristallisation aus kaltem Methanol), erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,4 (35H, Multiplett) 3,0-4,2 (8H, Multiplett) 4,60 (2H, AB-Quartett, J = 13 Hz) 7,2-7,45 (5H, Multiplett)
  • Massenspektrum (m/e): 446 (M&spplus;)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub5;&sub0;O&sub3;:
  • Berechnet: C = 77,97%, H = 11,28% Gefunden: C = 78,06%, H = 11,31%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 44 dl-trans-3-Hexadecyloxy-2-hydroxymethyltetrahydropyran
  • 1,5 g 10%iges Gew./Gew. Palladium-auf-Aktivkohle wurden zu einer Lösung von 3,757 g dl-trans-2-Benzyloxymethyl-3-hexadecyloxytetrahydropyran (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 43 beschrieben) in 150 ml Methanol zugesetzt, und das Ganze wurde mit Wasserstoff gemischt, indem es in einem Paar- Apparat bei Raumtemperatur unter einem Druck von 4 atm. (etwa 4 bar) geschüttelt wurde. Nach 20 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel dann durch Destillation entfernt, wodurch 2,749 g der Titelverbindung als Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 41-42ºC (nach Umkristallisation aus kaltem Hexan) erhalten wurden.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3600, 3470 (-OH)
  • Massenspektrum (m/e): 357 (M&spplus; + 1), 356 (M&spplus;)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub4;&sub4;O&sub3;:
  • Berechnet: C = 74,10%, H = 12,43% Gefunden: C = 74,12%, H = 12,11%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 45 dl-cis-2-Benzyloxymethyl-3-hexadecyloxytetrahydropyran
  • Ein Gemisch von 1,037 g dl-cis-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-ol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 33 beschrieben), 1,709 g Hexadecylbromid, 0,77 g Kaliumhydroxid und 15 ml Toluol wurde 10 Stunden unter Rühren bei 120ºC erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Wasser gegossen. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht und die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand (3,3 g) wurde der Säulenchromatographie durch 50 g Silicagel unterzogen. Aus der mit einem Gemisch von Diethylether und Hexan im Volumenverhältnis von 1 : 10 eluierten Fraktion wurden 1,455 der Titelverbindung als farblose ölige Substanz erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,3 (35H, Multiplett) 3,1-3,8 (5H, Multiplett) 3,61 (2H, Singulett) 3,85-4,15 (1H, Multiplett) 4,55 (2H, AB-Quartett, J = 13 Hz) 7,2-7,5 (5H, Multiplett)
  • Massenspektrum (m/e): 447 (M&spplus; + 1)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub5;&sub0;O&sub3;:
  • Berechnet: C = 77,97%, H = 11,28% Gefunden: C = 77,68%, H = 11,16%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 46 dl-cis-3-Hexadecyloxy-2-hydroxymethyltetrahydropyran
  • 1,409 g dl-cis-2-Benzyloxymethyl-3-hexadecyloxytetrahydropyran (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 45 beschrieben) wurden in 100 ml eines Gemisches von Methanol und Ethanol im Volumenverhältnis von 1 : 1 gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 0,70 g eines 10%igen Gew./Gew. Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators zugesetzt. Die katalytische Reduktion unter Anwendung des in Herstellungsbeispiel 44 beschriebenen Verfahrens ergab 1,116 g einer Rohsubstanz, die dann der Säulenchromatographie durch 30 g Silicagel unterzogen wurde. Aus den mit Gemischen von Diethylether und Hexan im Volumenverhältnisbereich von 1 : 20 bis 1 : 5 eluierten Fraktionen wurden 1,031 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 42-43ºC (nach Umkristallisation aus kaltem Hexan) erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3600, 3460 (-OH)
  • Massenspektrum (m/e): 357 (M&spplus; + 1), 356 (M&spplus;)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub4;&sub4;O&sub3;:
  • Berechnet: C = 74,10%, H = 12,43% Gefunden: C = 73,85%, H = 12,13%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 47 dl-[trans-3-Hexadecyloxytetrahydropyran-2-yl]methyl-N-(5-brompentyl)carbamat
  • 1,09 g Diphenylphosphorylazid und 1,17 ml Triethylamin wurden zu einer Lösung von 985 mg 6-Bromhexansäure in 30 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 12 ml Toluol gelöst. 600 mg dl-(trans-3-Hexadecyloxytetrahydropyran-2- yl)methanol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 44 beschrieben) und 1,17 ml Triethylamin wurden zu der Lösung zugesetzt und das Gemisch 15 Stunden bei 85ºC erhitzt, wonach es unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 20 g Silicagel unterzogen. Die mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 17 : 3 bis 4 : 1 eluierten Fraktionen wurden aufgefangen und durch Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck durch eine Lobar-B-Säule gereinigt. Aus den mit Gemischen desselben Lösungsmittelsystems eluierten Fraktionen wurden 744 mg der Titelverbindung als Öl isoliert.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,4 (41H, Multiplett) 2,9-3,7 (7H, Multiplett) 3,38 (2H, Triplett, J = 7 Hz) 3,96 (1H, Multiplett) 4,16 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12 und 5 Hz) 4,40 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12 und 3 Hz) 4,75 (1H, Multiplett)
  • Massenspektrum (m/e): 550, 548 (M&spplus; + 1) und 468 (M&spplus; - Br)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub5;&sub4;BrNO&sub4;:
  • Berechnet: C = 61,30%, H = 9,92%, Br = 14,56%, N = 2,55% Gefunden: C = 61,19%, H = 9,79%, Br = 14,24%, N = 2,67
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 48 4,5-Dihydrofurfurylalkohol
  • 358 g einer 15,08%igen Gew./Gew. Lösung von Butyllithium in Hexan wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten bei 5 bis 10ºC unter Eiskühlung zu 58,7 g Dihydrofuran in 350 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rühren 2 Stunden auf 50ºC erhitzt. Danach wurde das Gemisch in einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurden 25,0 g Paraformaldehyd auf einmal zugesetzt, wonach 2 Stunden auf 50ºC erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 500 ml Eiswasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde dann fünfmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht und die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 14 g eines Rückstandes erhalten wurden. Dieser wurde dann unter vermindertem Druck destilliert, wodurch 8,97 g der Titelverbindung als farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 66-67ºC/7 mmHg (etwa 933 Pa) erhalten wurden. Die Titelverbindung wird in der nächsten Stufe (d. h. Herstellungsbeispiel 49) vorzugsweise unmittelbar nach der Destillation eingesetzt, weil sie leicht dimerisiert.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, C&sub6;D&sub6;) δ ppm:
  • 2,21 (2H, breites Triplett, J = 9 Hz) 2,98 (1H, breites Triplett, J = 6 Hz) 3,98 (2H, Dublett, J = 6 Hz) 4,00 (2H, Triplett, J = 9 Hz) 4,68 (1H, Multiplett)
  • Massenspektrum (m/e): 200 (M&spplus;·2), 101 (M&spplus; + 1), 100 (M&spplus;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 49 2-Benzyloxymethyl-4,5-dihydrofuran
  • 7,69 g Natriumhydrid (als 55%ige Gew./Gew. Suspension in Mineralöl) wurden in 150 ml Dimethylformamid suspendiert, wonach 17,64 g 4,5-Dihydrofurfurylalkohol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 48 beschrieben) in 30 ml Dimethylformamid über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Eiskühlung bei 5-10ºC zugetropft wurden. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach über einen Zeitraum von weiteren 30 Minuten 20,93 ml Benzylbromid unter Eiskühlung bei 10-15ºC zugetropft wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, in 2 Liter Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, wodurch 17,8 g eines öligen Rückstandes erhalten wurden. Dieser wurde mittels Säulenchromatographie durch 400 g Silicagel gereinigt. Die mit einem Gemisch von Hexan und Diethylether im Volumenverhältnis von 7 : 100 eluierten Fraktionen ergaben 3,71 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 2,65 (2H, Triplett von Multipletts, J = 10 Hz) 3,58 (2H, Singulett) 4,03 (2H, Multiplett) 4,39 (2H, Triplett, J = 10 Hz) 4,93 (1H, Multiplett) 7,35 (5H, Multiplett)
  • Massenspektrum (m/e): 190 (M&spplus;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 50 dl-trans-2-Benzyloxymethyltetrahydrofuran-3-ol
  • 3,389 g 2-Benzyloxymethyl-4,5-dihydrofuran (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 49 beschrieben) wurden auf die in Herstellungsbeispiel 2 beschriebene Weise hydroboriert. 3,93 g des erhaltenen Rohprodukts wurden mittels Säulenchromatographie durch 120 g Silicagel gereinigt. Die mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 1 : 2 eluierten Fraktionen wurden durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 2,012 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,6-2,4 (2H, Multiplett) 2,28 (1H, Multiplett) 3,43 (1H, Dublett von Dubletts, J&sub1; = 10 Hz und J&sub2; = 6 Hz) 3,60 (1H, Dublett von Dubletts, J&sub1; = 10 Hz und J&sub2; = 4,5 Hz) 3,75-4,10 (3H, Multiplett) 4,27 (1H, Multiplett) 4,58 (2H, Singulett) 7,30 (5H, Singulett)
  • Massenspektrum (m/e): 208 (M&spplus;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 51 dl-trans-2-Benzyloxymethyltetrahydrofuran-3-yl-N-heptadecylcarbamat
  • 1,967 g dl-trans-2-Benzyloxymethyltetrahydrofuran-3-ol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 50 beschrieben) wurden auf die in Herstellungsbeispiel 3 beschriebene Weise behandelt, wodurch 3,711 g der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 54-56ºC (nach Umkristallisation aus Hexan) erhalten wurden.
  • Massenspektrum (m/e): 489 (M&spplus;), 398 (M&spplus; - C&sub7;H&sub7;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,8-1,7 (33H, Multiplett) 1,90-2,30 (2H, Multiplett) 3,15 (2H, Dublett von Tripletts, J&sub1; = J&sub2; = 6,6 Hz) 3,59 (2H, Dublett, J = 4,4 Hz) 3,88 (1H, Multiplett) 4,05 (2H, Multiplett) 4,56 (2H, Singulett) 4,67 (1H, Multiplett) 5,10 (1H, Multiplett) 7,32 (5H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3450 (-NH-), 1720 (-OCONH)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub5;&sub1;NO&sub4;:
  • Berechnet: C = 73,57%, H = 10,50%, N = 2,86% Gerunden: C = 73,09%, H = 10,33%, N = 2,87%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 52 dl-trans-2-Hydroxymethyltetrahydrofuran-3-yl-N-heptadecylcarbamat
  • 1,142 g dl-trans-2-Benzyloxymethyltetrahydrofuran-3-yl-N-heptdecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 51 beschrieben) wurden auf die in Herstellungsbeispiel 4 beschriebene Weise debenzyliert, wodurch 0,841 g der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 77-78ºC (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Diethylether und Hexan) erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,8-1,7 (33H, Multiplett) 1,95-2,25 (2H, Multiplett) 2,41 (1H, Triplett, J = 6,2 Hz) 3,16 (2H, Dublett von Tripletts, J&sub1; = J&sub2; = 6,6 Hz) 3,70 (2H, Multiplett) 3,80-4,10 (3H, Multiplett) 4,72 (1H, Multiplett) 5,01 (1H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3600 (-OH), 3450 (-NH-), 1710 (-OCONH-)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sup4;&sup5;NO&sub4;:
  • Berechnet: C = 69,13%, H = 11,35%, N = 3,50% Gefunden: C = 68,98%, H = 11,22%, N = 3,70%
  • Massenspektrum (m/e): 400 (M&spplus; + 1), 399 (M&spplus;) 368 (M&spplus; - OCH&sub3;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 53 6-[7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)heptyloxymethyl]-3,4-dihydro-2H- pyran
  • (a) Eine Lösung von 2,32 ml Methansulfonylchlorid in 10 ml Benzol wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung von 4,32 g 7- (Tetrahydropyran-2-yloxy)-1-heptanol und 5,56 ml Triethylamin in 80 ml Benzol zugetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Es wurden 5,86 g 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)heptyl-methansulfonat als Öl erhalten.
  • (b) Eine Lösung von 2,28 g 6-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-pyran in 5 ml Dimethylformamid wurde zu einer Suspension von 0,87 g Natriumhydrid (als 55%ige Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) in 20 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach die gesamte Menge einer Lösung des oben in Stufe (a) hergestellten Methansulfonats in 5 ml Dimethylformamid zugetropft wurde. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde auf einem auf 70ºC gehaltenen Ölbad gerührt, wonach es in 200 ml Wasser gegossen und zweimal mit Diethylether extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand (6,47 g) wurde der Säulenchromatographie durch 180 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Hexan und Diethylether im volumenverhältnisbereich von 1 : 10 bis 1 : 5 eluierten Fraktionen wurden 5,26 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,1-2,2 (20H, Multiplett) 3,25-4,15 (10H, Multiplett) 4,60 (1H, Multiplett) 4,80 (1H, Multiplett)
  • Massenspektrum (m/e): 312 (M&spplus;) und 225 (M&spplus; - C&sub5;H&sub9;O)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub2;O&sub4;:
  • Berechnet: C = 69,19%, H = 10,33% Gefunden: C = 69,16%, H = 10,22%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 54 dl-trans-2-[7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)heptyloxymethyl]tetrahydropyran-3-ol
  • 5,26 g 6-[7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)heptyloxymethyl]-3,4- dihydro-2H-pyran (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 53 beschrieben) wurden auf die in Herstellungsbeispiel 2 beschriebene Weise hydroboriert. Das Rohprodukt (5,64 g) wurde der Säulenchromatographie durch 100 g Silicagel unterzogen. Aus den mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 2 : 1 eluierten Fraktionen wurden 4,17 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,1-2,3 (20H, Multiplett) 3,10 (1H, Dublett, J = 2,5 Hz) 3,15-4,10 (12H, Multiplett) 4,60 (1H, Multiplett)
  • Massenspektrum (m/e): 329 (M&spplus; - 1)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub4;O&sub5;:
  • Berechnet: C = 65,42%, J = 10,37% Gefunden: C = 65,05%, J = 10,07%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 55 dl-7-(trans-3-Hexadecyloxytetrahydropyran-2-yl)methoxy-1- heptanol
  • Eine Lösung von 1,652 g dl-trans-2-[7-Tetrahydropyran-2- yloxy)heptyloxymethyl]tetrahydropyran-3-ol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 54 beschrieben) in 5 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 0,24 g Natriumhydrid (als 55%ige Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) in 5 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach es weitere 30 Minuten auf einem auf 60ºC gehaltenen Ölbad erhitzt wurde. Dann wurden bei Raumtemperatur 1,83 g Hexadecylbromid zugesetzt, wonach das Gemisch 30 Minuten unter Rühren auf einem auf 60ºC gehaltenen Ölbad erhitzt wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt und bei Raumtemperatur mit 0,24 g Natriumhydrid (als 55%ige Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) versetzt. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten auf einem auf 60ºC gehaltenen Ölbad erhitzt.
  • Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und setzte weitere 1,83 g Hexadecylbromid zu. Das Reaktionsgemisch wurde dann 30 Minuten unter Rühren auf einem auf 60ºC gehaltenen Ölbad erhitzt, wonach es abgekühlt, in Wasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Zu einer Lösung des öligen Rückstandes (5,74 g) in 15 ml Tetrahydrofuran wurden 40 ml Methanol und 0,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und dann zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand (5,14 g) wurde der Säulenchromatographie durch 90 g Silicagel unterzogen. Aus den mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 2 : 1 eluierten Fraktionen wurden 2,123 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,75-2,05 (44H, Multiplett) 2,1-2,4 (1H, Multiplett) 3,00-3,80 (12H, Multiplett) 3,80-4,10 (1H, Multiplett)
  • Massenspektrum (m/e): 471 (M&spplus; + 1)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub5;&sub8;O&sub4;:
  • Berechnet: C = 73,99%, H = 12,42% Gefunden: C = 73,69%, H = 12,30%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 56 dl-2-[7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)heptyloxymethyl]tetrahydropyran-3-on
  • Eine Lösung von 2,387 g dl-trans-2-[7-(Tetrahydropyran-2- yloxy)heptyloxymethyl]tetrahydropyran-3-ol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 54 beschrieben) in 10 ml Methylenchlorid wurde auf einmal zu einem Gemisch von 2,33 g Pyridinchlorchromat, 1,78 g Natriumacetat und 10 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit 30 ml Diethylether versetzt und die Lösung durch eine 50 g Silicagel enthaltende chromatographische Säule gegeben wurde. Die Säule wurde mit Diethylether gewaschen, das Eluat mit den Waschflüssigkeiten vereinigt und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand (2,24 g) wurde der Säulenchromatographie durch 60 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 3 : 1 bis 2 : 1 eluierten Fraktionen wurden 1,786 g der Titelverbindung als Öl erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 1730
  • Massenspektrum (m/e): 244 (M&spplus; - C&sub5;H&sub8;O) und 227 (M&spplus; - C&sub5;H&sub9;O&sub2;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 57 dl-cis-2-[7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)heptyloxymethyl]tetrahydropyran-3-ol
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 33(b) beschriebene Weise wurden 1,718 g dl-2-[7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)heptyloxymethyl]tetrahydropyran-3-on (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 56 beschrieben) reduziert, wodurch 1,320 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,15-2,40 (20H, Multiplett) 2,95 (1H, Dublett, J = 4 Hz) 3,25-4,25 (10H, Multiplett) 4,60 (1H, Multiplett)
  • Massenspektrum: 330 (M&spplus;) und 329 (M&spplus; - 1)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub4;O&sub5;:
  • Berechnet: C = 65,42%, H = 10,37% Gefunden: C = 65,22%, H = 10,44%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 58 dl-7-(cis-3-Hexadecyloxytetrahydropyran-2-ylmethoxy)-1-heptanol
  • 1,150 g dl-cis-2-[7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)heptyloxymethyl)tetrahydropyran-3-ol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 57 beschrieben) wurden auf die in Herstellungsbeispiel 55 beschriebene Weise behandelt, wodurch 1,282 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,35 (45H, Multiplett) 2,16 (1H, Multiplett) 3,10-3,85 (11H, Multiplett) 3,90-4,20 (1H, Multiplett)
  • Massenspektrum (m/e): 470 (M&spplus;) und 411 (M&spplus; - C&sub3;H&sub7;O)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub5;&sub8;O&sub4;:
  • Berechnet: C = 73,99%, H = 12,42% Gefunden: C = 73,72%, H = 12,31%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 59 5-(2-Methoxyethoxy)methoxy-1-pentanol
  • Eine Lösung von 50,00 g 1,5 Pentandiol in 100 ml Dimethylformamid wurde unter Eiskühlung bei 5 bis 7ºC zu einem Gemisch von 23,00 g Natriumhydrid (als 55%ige Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) in 300 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach unter Eiskühlung bei 5 bis 7ºC 65,79 g in 100 ml Dimethylformamid gelöstes 2-Methoxyethoxymethylchlorid zugetropft wurden. Das Gemisch wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach es in 2,5 Liter Wasser gegossen und fünfmal mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 850 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnisbereich von 98 : 2 bis 95 : 5 eluierten Fraktionen wurden 48,40 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,3-1,8 (7H, Multiplett) 3,39 (3H, Singulett) 3,4-3,8 (8H, Multiplett) 4,72 (2H, Singulett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3480 (-OH) und 1050 (C-O-C)
  • Massenspektrum (m/e): 193 (M&spplus; + 1) und 117 (M&spplus; - C&sub3;H&sub7;O&sub2;)
  • Elementaranalyse für C&sub9;H&sub2;&sub0;O&sub4;:
  • Berechnet: C = 56,23%, H = 10,49% Gefunden: C = 55,95%, H = 10,28%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 60 1-Brom-5-(2-methoxyethoxy)methoxypentan
  • 79,32 g Triphenylphosphin wurden unter Eiskühlung (bei 5 bis 8ºC) zu einer Lösung von 48,40 g 5-(2-Methoxyethoxy)methoxy-1- pentanol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 59 beschrieben) und 100,19 g Tetrachlorkohlenstoff in 500 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether versetzt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 850 g Silicagel unterzogen. Aus den mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1 : 9 eluierten Fraktionen wurden 57,87 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,4-1,8 (4H, Multiplett) 1,90 (2H, Quintett, J = 6,5 Hz) 3,40 (3H, Singulett) 3,4-3,8 (8H, Multiplett) 4,72 (2H, Singulett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 1045 (C-O-C) und 565 (-Br)
  • Massenspektrum (m/e): 225, 223 (M&spplus; - OCH&sub3;), 181 und 179 (M&spplus; - OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;BrO&sub3;:
  • Berechnet: C = 42,37%, H = 7,51%, Br = 31,32% Gefunden: C = 42,39%, H = 7,31%, Br = 31,13%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 61 Diethyl-2-[5-(2-methoxyethoxy)methoxypentyl]malonat
  • Eine Lösung von 37,80 g Diethylmalonat in 20 ml absolutem Ethanol wurde zu einer Lösung von Natriumethoxid zugetropft, die durch allmähliches Zufügen von metallischem Natrium zu 30 ml absolutem Ethanol hergestellt worden war. Zu dem Gemisch wurde eine Lösung von 30,01 g 1-Brom-5-(2-methoxyethoxy)methoxypentan (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 60 beschrieben) in 10 ml absolutem Ethanol zugegeben. Das Gemisch wurde 21 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wonach man es abkühlen ließ und dann das Lösungsmittel abdestillierte. Der Rückstand wurde mit Wasser gemischt und das Gemisch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 850 g Silicagel unterzogen. Aus den mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 4 : 1 eluierten Fraktionen wurden 32,78 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,26 (6H, Triplett, J = 7,0 Hz) 1,3-2,1 (8H, Multiplett) 3,2-3,8 (7H, Multiplett) 3,40 (3H, Singulett) 4,20 (4H, Quartett, J = 7,0 Hz) 4,71 (2H, Singulett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 1725 (-CO-) und 1040 (-C-O-C)
  • Massenspektrum (m/e): 275 (M&spplus; - C&sub3;H&sub7;O) und 259 (M&spplus; - C&sub3;H&sub7;O&sub2;)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub0;O&sub7;:
  • Berechnet: C = 57,47%, H = 9,04% Gefunden: C = 57,56%, H = 8,98%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 62 Ethylhydrogen-2-[5-(2-methoxyethoxy)methoxypentyl]malonat
  • 1,5 ml einer 0,203 g Kaliumhydroxid enthaltenden wäßrigen Lösung wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 1,029 g Diethyl-2-[5-(2-methoxyethoxy)methoxypentyl]malonat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 61 beschrieben) in 1,5 ml Ethanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit Diethylether gewaschen wurde. Die wäßrige Schicht wurde durch Zufügen von 10%iger Gew./Vol. Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und dann viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand (0,94 g) wurde der Säulenchromatographie durch 20 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 2 : 1 bis 1 : 1 eluierten Fraktionen wurden 0,764 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,28 (3H, Triplett, J = 7 Hz) 1,15-2,10 (8H, Multiplett) 3,25-3,80 (7H, Multiplett) 3,42 (3H, Singulett) 4,24 (2H, Quartett, J = 7 Hz) 4,73 (2H, Singulett)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub6;O&sub7;:
  • Berechnet: C = 54,88%, H = 8,55% Gefunden: C = 54,70%, H = 8,45%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 63 Ethyl-2-(dl-trans-3-heptyldecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2- yl)methoxycarbonylamino]-5-[(2-methoxyethoxy)methoxy]heptanoat
  • Ein Gemisch von 0,731 g Ethylhydrogen-2-[5-(2-methoxyethoxy)methoxypentyl]malonat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 62 beschrieben), 0,51 ml Diphenylphosphorylazid und 0,50 ml Triethylamin in 15 ml Benzol wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand (0,748 g) wurde in 15 ml Toluol gelöst. 0, 329 g dl-(trans-2-Hydroxymethyltetrahydropyran-3-yl)- N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 4 beschrieben) und 0,50 ml Triethylamin wurden der Lösung zugesetzt, die dann 24 Stunden auf einem auf 90ºC gehaltenen Ölbad unter Rühren erhitzt wurde. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand der Säulenchromatographie durch 30 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 2 : 1 bis 1 : 1 eluierten Fraktionen wurden 0,596 g der Titelverbindung als wachsartige Substanz erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,8-2,5 (48H, Multiplett) 3,17 (2H, Dublett von Tripletts, J&sub1; = J&sub2; = 7 Hz) 3,43 (3H, Singulett) 3,35-4,95 (14H, Multiplett) 4,23 (2H, Quartett, J = 7 Hz) 4,73 (2H, Singulett) 5,37 (1H, Multiplett)
  • Massenspektrum (m/e): 641 (M&spplus; - C&sub3;H&sub7;O&sub2;) und 627 (M&spplus; - C&sub4;H&sub9;O&sub2;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 64 Ethyl-2-[(dl-trans-3-heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2- yl)methoxycarbonylamino]-5-hydroxyheptanoat
  • 0,2 ml Acetylchlorid wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 0,584 g Ethyl-2-[(dl-trans-3-Heptyldecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2-yl)methoxycarbonylamino]-[5-(2-methoxyethoxy)methoxy)heptanoat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 63 beschrieben) in 10 ml Ethanol zugesetzt. Das Gemisch wurde 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der wachsartige Rückstand (0,479) wurde der Säulenchromatographie durch 20 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 1 : 1 bis 2 : 1 eluierten Fraktionen wurden 0,405 g der Titelverbindung als wachsartiger Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 43-46ºC erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CD&sub3;OD) δ ppm:
  • 0,8-2,40 (48H, Multiplett) 3,08 (2H, Triplett, J = 7 Hz) 3,2-4,7 (7H, Multiplett) 3,55 (2H, Triplett, J = 6 Hz) 4,17 (2H, Quartett, J = 7 Hz)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3500 (-OH), 3450 (-NH) und 1720 (-O-CO-)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 65 dl-cis-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 3 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 2,758 g Stearinsäure, 2,09 ml Diphenylphosphorylazid und 0,862 g dl-cis-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-ol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 33 beschrieben), wurden 1,407 g der Titelverbindung in Form von Kristallen erhalten. Diese hatten nach Umkristallisation aus Diethylether und Hexan einen Schmelzpunkt von 63,0-65,0ºC.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,4 (37H, Multiplett) 3,0-3,8 (6H, Multiplett) 3,9-4,2 (1H, Multiplett) 4,55 (2H, AB-Quartett, J = 12 Hz) 4,5-5,0 (2H, Multiplett) 7,2-7,4 (5H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3460 (-NH-), 1715 (-O-CO-)
  • Massenspektrum (m/e): 506 (M&spplus; + 1), 396 (M&spplus; - OC&sub7;H&sub7;)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub3;NO&sub4;:
  • Berechnet: C = 73,91%, H = 10,60%, N = 2,78% Gefunden: C = 73,76%, H = 10,72%, N = 2,79%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 66 dl-cis-2-Hydroxymethyltetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 4 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer Lösung von 1,300 g dl-cis-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 65 beschrieben) in 30 ml Ethanol und von 0,819 g 10%igem Gew./Gew. Palladium-auf-Aktivkohle, wurden 0,977 g der Titelverbindung in Form von Kristallen erhalten. Diese hatten nach Umkristallisation aus Diethylether einen Schmelzpunkt von 81,0-82,0ºC.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,3 (37H, Multiplett) 2,9-3,1 (1H, Multiplett) 3,0-3,7 (6H, Multiplett) 3,9-4,2 (1H, Multiplett) 4,7-5,1 (2H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3600 (-OH), 3460 (-NH-), 1700 (-O-CO-)
  • Massenspektrum (m/e): 413 (M&spplus;), 382 (M&spplus; - CH&sub2;OH)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 67 dl-cis-2-[N-(5-Brompentyl)carbamoyloxymethyl]tetrahydropyran-3- yl-N-heptadecylcarbamat
  • Auf die in Herstellungsbeispiel 6 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 1,245 g 5-Bromhexansäure, 1,37 ml Diphenylphosphorylazid und 0,880 g dl-cis-2-Hydroxymethyltetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 66 beschrieben), wurden 0,933 g der Titelverbindung als wachsartiger Feststoff erhalten. Die Verbindung hatte nach Umkristallisation aus Diethylether einen Schmelzpunkt von 95,0-96,0ºC
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,3 (43H, Multiplett) 3,0-3,8 (6H, Multiplett) 3,38 (2H, Triplett, J = 7 Hz) 4,00 (1H, Multiplett) 4,13 (2H, Dublett, J = 7 Hz) 4,6-5,1 (2H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3460 (-NH-), 1720 (-O-CO-)
  • Massenspektrum (m/e): 606, 604 (M&spplus;), 524 (M&spplus; - HBr)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub5;&sub7;BrN&sub2;O&sub5;:
  • Berechnet: C = 59,49%, H = 9,49%, Br = 13,19%, N = 4,62% Gefunden: C = 59,61%, H = 9,58%, Br = 13,14%, N = 4,74%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 68 3-Hydroxy-5-(4-(2-tetrahydropyranyl)oxybutyl]isoxazol
  • 13,95 ml einer 15 gew.-%igen Lösung von Butyllithium in Hexan wurden bei -25ºC bis -15ºC zu einer Lösung von 3,08 ml Diisopropylamin in 100 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei -20ºC gerührt, wonach ihm bei -20ºC bis - 10ºC über einen Zeitraum von 10 Minuten 0,990 g 3-Hydroxy-5- methylisoxazol in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -10ºC gerührt, dann auf -50ºC abgekühlt und danach mit 3,35 g 1-Brom-3-(2-tetrahydropyranyl)oxypropan auf einmal versetzt. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden bei 15-20ºC gerührt und danach mit 1,20 ml Essigsäure vermischt. Dann wurde es in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht durch Zusetzen von 10%iger Gew./Vol. wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt, wonach zweimal mit Diethylether extrahiert wurde. Die organische Schicht und die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie mit 60 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnisbereich von 1 : 2 bis 1 : 1 eluierten Fraktionen wurden 1,720 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 9,91 (1H, Singulett) 5,68 (1H, Singulett) 4,58 (1H, Singulett) 3,2-4,1 (4H, Multiplett) 1,3-2,1 (10H, Multiplett)
  • Massenspektrum (m/e): 241 (M&spplus;), 186, 157 und 140
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 69 dl-trans-2-[5-(4-Hydroxybutyl)-3-isoxazolyloxymethyl]tetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat
  • Eine Lösung von 0,321 g Dimethylazodicarboxylat in 2 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 0,827 g dl-(trans-2- Hydroxymethyltetrahydropyran-3-yl)-N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 4 beschrieben), 0,482 g 3-Hydroxy-5-[4-(2-tetrahydropyranyl)oxybutyl]isoxazol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 68 beschrieben) und 0,577 g Triphenylphosphin in 14 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand der Säulenchromatographie durch 30 g Silicagel unterzogen. Die mit einem Gemisch von Diethylether und Hexan im Volumenverhältnis von 1 : 1 eluierten Fraktionen wurden aufgefangen und ergaben 1,3 g einer öligen Substanz, die in 10 ml Methanol gelöst wurde. Der erhaltenen Lösung wurden 0,05 g Camphersulfonsäure zugesetzt und das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und das erhaltene Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 1,19 g eines festen Rückstands erhalten wurden, der der Säulenchromatographie durch 40 g Silicagel unterzogen wurde. Aus den mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 1 : 1 eluierten Fraktionen wurden 0,555 g der Titelverbindung erhalten, die (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diethylether) einen Schmelzpunkt von 86-87ºC hatte.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,75-2,50 (42H, Multiplett) 2,65 (2H, Triplett, J = 6,5 Hz) 3,12 (2H, Triplett von Dubletts, J&sub1; = 6,5 Hz, J&sub2; = 6 Hz) 3,3-4,9 (9H, Multiplett) 5,67 (1H, Singulett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3600 (-OH), 3450 (-NH-) und 1720 (-OCONH-)
  • Massenspektrum (m/e): 552 (M&spplus;)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub6;N&sub2;O&sub6;:
  • Berechnet: C = 67,35%, H = 10,21%, N = 5,06% Gefunden: C = 67,57%, H = 10,42%, N = 4,83%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 70 2-Hydroxy-8-(tetrahydropyran-2-yloxy)octannitril
  • (a) Eine Lösung von 20,37 g 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-1-heptanol in 200 ml Methylenchlorid wurde unter Eiskühlung zu einem Gemisch von 40,60 g Pyridiniumchlorchromat, 3,86 g Natriumacetat und 200 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit 1,5 Liter Diethylether verdünnt und durch eine 250 g Silicagel enthaltende Säule gegeben wurde. Das Eluat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand der Säulenchromatographie durch 400 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 40 : 1 bis 9 : 1 eluierten Fraktionen wurden 14,11 g 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)heptanal als farbloses Öl erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,1-2,1 (14H, Multiplett) 2,42 (2H, Multiplett) 3,1-4,1 (4H, Multiplett) 4,56 (1H, Multiplett) 9,83 (1H, Triplett, J = 2 Hz)
  • (b) 14,11 g des oben in Stufe (a) erhaltenen Aldehyds und 12,85 g Kaliumcyanid wurden in 300 ml eines Gemisches von Dioxan und Wasser im Volumenverhältnis von 1 : 1 gelöst, wonach unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 10 Minuten 32,9 ml einer 6 n wäßrigen Chlorwasserstoffsäure zugetropft wurden. Nach Beendigung des Zutropfens wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0ºC gerührt, wonach es in 600 ml Wasser gegossen und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 300 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 1 : 9 bis 1 : 4 eluierten Fraktionen wurden 11,90 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,2-2,2 (16H, Multiplett) 3,1-4,2 (5H, Multiplett) 4,40 (1H, Multiplett) 4,58 (1H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3600, 3360 und 2250
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 71 Methyl-2,8-dihydroxyoctanoat
  • 7,73 g 2-Hydroxy-8-(tetrahydropyran-2-yloxy)octannitril (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 70 beschrieben) wurden in einem Gemisch von 80 ml Diethylether und 80 ml Methanol gelöst und die Lösung unter Eiskühlung mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über einen Zeitraum von 10 Minuten unter Eiskühlung mit 160 ml Wasser versetzt. Es wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit Wasser verdünnt und dann sechsmal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 120 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 4 : 1 bis 2 : 1 eluierten Fraktionen wurden 3,75 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,2-2,0 (10H, Multiplett) 1,67 (1H, Multiplett) 2,85 (1H, Multiplett) 3,63 (2H, Triplett, J = 7 Hz) 4,70 (1H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3550 und 1735
  • Massenspektrum (m/e): 191 (M&spplus; + 1), 131 und 113
  • Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;&sub8;O&sub4;:
  • Berechnet: C = 56,82%, H = 9,54% Gefunden: C = 56,46%, H = 9,45%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 72 2,8-Bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-octanol
  • 2,71 g Methyl-2,8-dihydroxyoctanoat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 71 beschrieben), 3,90 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran und 0,072 g Pyridin-p-toluolsulfonat wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten unter Eiskühlung zu einem Gemisch von 1,081 g Lithiumaluminiumhydrid und 30 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach unter Eiskühlung 4,3 ml einer 4%igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugetropft wurden. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, indem es durch eine Celite-Filterhilfeschicht gegeben wurde, und die unlöslichen Bestandteile wurden mit 100 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wonach der Rückstand der Säulenchromatographie durch 100 g Silicagel unterzogen wurde. Aus den mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 1 : 4 bis 2 : 3 eluierten Fraktionen wurden 4,51 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;):
  • 1,1-2,1 (22H, Multiplett) 2,18 (1H, Triplett, J = 6 Hz) 3,15-4,30 (9H, Multiplett) 4,35-4,85 (2H, Multiplett)
  • Massenspektrum (m/e): 331, 330 (M&spplus; + 1) und 329
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub4;O&sub5;:
  • Berechnet: C = 65,42%, H = 10,37% Gefunden: C = 65,04%, H = 10,08%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 73 6-(2,8-Bis(tetrahydropyran-2-yloxy)octyloxymethyl]-3,4-dihydro- 2H-pyran
  • (a) Eine Lösung von 2,174 g 6-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H- pyran und 5,31 ml Triethylamin in 45 ml Benzol wurde in einem Eisbad gekühlt und dann mit 2,21 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Es wurden 3,22 g eines öligen Rückstandes erhalten.
  • (b) Eine Lösung von 1,049 g 2,8-Bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-1- octanol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 72 beschrieben) in 10 ml Dimethylformamid wurde unter Eiskühlung zu einem Gemisch von 0,152 g Natriumhydrid (als 55%ige Dispersion in Mineralöl) und 10 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde eine Lösung des oben in Stufe (a) hergestellten Rückstandes in 15 ml Dimethylformamid zu dem Gemisch zugesetzt, das dann 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Es wurde in 350 ml Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 60 g Silicagel unterzogen. Aus den mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 9 : 1 eluierten Fraktionen wurden 0,934 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,0-2,3 (26H, Multiplett) 3,1-4,2 (11H, Multiplett) 4,35-4,95 (3H, Multiplett)
  • Aus den mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 1 : 4 bis 1 : 1 eluierten Fraktionen wurden 0,295 g des Ausgangsstoffs 2,8-Bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-1- octanol (die Verbindung des Herstellungsbeispiels 72) wiedergewonnen.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 74 dl-trans-2-[2,8-Bis(tetrahydropyran-2-yloxy)octyloxymethyl]tetrahydropyran-3-ol
  • 1,46 ml eines 1 m Boran-Tetrahydrofuran-Komplexes wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 0,934 g 6-[2,8-Bis(tetrahydropyran-2-yloxy)octyloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-pyran (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 73 beschrieben) in 3 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wurde dann 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden dem Gemisch bei 30 bis 40ºC 0,80 ml einer 10%igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 0,60 ml einer 30%igen Vol./Vol. wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung in dieser Reihenfolge zugesetzt, wonach das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 50 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie durch 20 g Silicagel und mittels Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck unter Verwendung einer Lobar-B- Säule gereinigt. Aus den mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 7 : 3 eluierten Fraktionen wurden 0,615 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,1-2,5 (27H, Multiplett) 2,8-4,2 (10H, Multiplett) 4,4-5,0 (2H, Multiplett)
  • Massenspektrum (m/e): 445, 444 (M&spplus;) und 443
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 75 dl-trans-2-(2,8-Dihydroxyoctyloxymethyl)tetrahydropyran-3-yl-N- heptadecylcarbamat
  • Eine Lösung von 0,94 g Stearinsäure, 0,71 ml Diphenylphosphorylazid und 0,46 ml Triethylamin in 20 ml Benzol wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Gemisch abgekühlt und mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wonach 0,90 g des Rückstandes und 0,586 g dl-trans-2-[2,8-Bis(tetrahydropyran-2- yloxy)octyloxymethyl]tetrahydropyran-3-ol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 74 beschrieben) in 15 ml Toluol gelöst wurden. Dem erhaltenen Gemisch wurden 0,46 ml Triethylamin zugegeben, wonach es 88 Stunden unter Rückfluß auf einem auf 100ºC gehaltenen Ölbad erhitzt wurde. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand der Säulenchromatographie durch 20 g Silicagel unterzogen. Die mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 3 : 17 bis 1 : 4 eluierten Fraktionen wurden aufgefangen und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 0,695 g eines öligen Produktes erhalten wurden. Dieses ölige Produkt wurde in 15 ml Methanol gelöst, wonach der erhaltenen Lösung 55 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Es wurden 121 mg Natriumbicarbonat zugesetzt und dann das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat vermischt und unlösliche Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 12 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 2 : 3 bis 1 : 4 eluierten Fraktionen wurden 0,481 g der Titelverbindung erhalten. Sie hatte (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Diethylether und Hexan) einen Schmelzpunkt von 67-68ºC.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,3 (47H, Multiplett) 2,13 (2H, Multiplett) 2,9-4,2 (12H, Multiplett) 4,4-5,0 (2H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3450 und 1710
  • Massenspektrum (m/e): 557 (M&spplus;) und 456
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub6;&sub3;NO&sub6;:
  • Berechnet: C = 68,90%, H = 11,38%, N = 2,51% Gefunden: C = 68,45%, H = 11,75%, N = 2,69%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 76 dl-trans-2-[2-Hydroxy-8-(p-toluolsulfonyloxy)octyloxymethyl]tetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat
  • 0,458 g dl-trans-2-[(2,8-Dihydroxyoctyloxy)methyl)tetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 75 beschrieben), 0,27 ml Triethylamin und 5 mg 4-Dimethylaminopyridin wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Dem Gemisch wurden unter Eiskühlung 0,188 g p- Toluolsulfonylchlorid zugesetzt, wonach es 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie durch 12 g Silicagel und mittels Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck durch eine Lobar-B-Säule gereinigt. Aus den mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 3 : 2 bis 1 : 1 eluierten Fraktionen wurden 0,492 g der Titelverbindung als weißes Wachs erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,8-2,3 (47H, Multiplett) 2,45 (3H, Singulett) 2,50 (1H, Multiplett) 3,0-4,9 (8H, Multiplett) 4,03 (2H, Triplett, J = 7 Hz) 4,4-5,0 (2H, Multiplett) 7,37 (2H, Dublett, J = 9 Hz) 7,81 (2H, Dublett, J = 9 Hz)
  • Massenspektrum (m/e): 712 (M&spplus; + 1) und 540
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub9;H&sub6;&sub9;NO&sub8;S:
  • Berechnet: C = 65,79%, H = 9,77%, N = 1,97%, S = 4,50% Gefunden: C = 65,76%, H = 9,87%, N = 1,97%, S = 4,50%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 77 dl-trans-2-[2-Acetoxy-8-(p-toluolsulfonyloxy)octyloxymethyl]tetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat
  • 0,04 ml Acetylchlorid wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 0,311 g dl-trans-2-[2-Hydroxy-8-(p-toluolsulfonyloxy)octyloxymethyl]tetrahydropyran-3-yl-N-heptadecylcarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 76 beschrieben) und 0,09 ml Triethylamin in 6 ml Benzol zugetropft. Das Gemisch wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 10 g Silicagel und danach der Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck durch eine Lobar-B-Säule unterzogen. Aus den mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 3 : 1 eluierten Fraktionen wurden 163 mg des einen Isomeren der Titelverbindung (als Isomer I bezeichnet) als wachsartige Substanz erhalten. Es hatte bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 1 : 1 als Entwicklungsmittel einen Rf-Wert von 0,59.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,6 (47H, Multiplett) 2,05 (3H, Singulett) 2,46 (3H, Singulett) 2,8-4,0 (9H, Multiplett) 4,00 (2H, Triplett, J = 6 Hz) 4,2-5,2 (3H, Multiplett) 7,36 (2H, Dublett, J = 9 Hz) 7.82 (2H, Dublett, J = 9 Hz)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3460 und 1720
  • Aus den mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 2 : 1 eluierten Fraktionen wurden 72 g eines weiteren Isomeren (als Isomer 11 bezeichnet) isoliert. Es hatte bei der Dünnschichtchromatographie unter den oben beschriebenen Bedingungen einen Rf-Wert von 0,45.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,6 (47H, Multiplett) 2,27 (3H, Singulett) 2,45 (3H, Singulett) 2,8-4,0 (9H, Multiplett) 4,00 (2H, Triplett, J = 6 Hz) 4,2-5,3 (3H, Multiplett) 7,37 (2H, Dublett, J = 8 Hz) 7,82 (2H, Dublett, J = 8 Hz)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3460, 1720 und 1710
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 78 S-[dl-(cis-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-yl)]-N- (octadecyl)thiocarbamat
  • 3,38 g Nonadecansäure wurden mit 1,124 g dl-cis-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-thiol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 39 beschrieben) auf die in Herstellungsbeispiel 3 beschriebene Weise umgesetzt, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Dieses wurde mittels Säulenchromatographie durch 80 g Silicagel gereinigt. Die mit Gemischen von Diethylether und Hexan im Volumenverhältnisbereich von 1 : 5 bis 1 : 2 eluierten Fraktionen wurden behandelt, wodurch 2,283 g der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 85-86ºC (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexan und Diethylether) erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,8-2,2 (39H, Multiplett) 3,1-4,2 (8H, Multiplett) 4,57 (2H, AB-Quartett, JAB = 12 Hz) 5,33 (1H, Multiplett) 7,35 (5H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) ν cm&supmin;¹: 3450 (-NH-), 1675 (-S-CO-)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub5;&sub5;NO&sub3;S:
  • Berechnet: C = 71,99%, H = 10,38%, N = 2,62%, S = 6,01% Gefunden: C = 71,87%, H = 10,30%, N = 2,67%, S = 6,17%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 79 S-[dl-(cis-2-Hydroxymethyltetrahydropyran-3-yl)]-N- (octadecylthiocarbamat
  • 2,32 g Aluminiumchlorid und 2,61 g Natriumiodid wurden nacheinander unter Eiskühlung zu einem Gemisch von 70 ml Acetonitril und 35 ml Methylenchlorid zugegeben. Dann wurde eine 1,859 g S- [dl-(cis-2-Benzyloxymethyltetrahydropyran-3-yl)]-N- (octadecyl)thiocarbamat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 78 beschrieben) enthaltende Methylenchloridlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann mit Wasser verdünnt und durch Filtration mittels einer Celite-Filterhilfe gereinigt. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid vermischt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert. Die mit dem Extrakt vereinigte Methylenchloridschicht wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie durch 45 g Silicagel gereinigt. Die mit Gemischen von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnisbereich von 1 : 5 bis 1 : 2 eluierten Fraktionen wurden behandelt, wodurch 1,200 g der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 93- 94ºC (nach Umkristallisation aus Diethylether) erhalten wurden.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,7-2,3 (40H, Multiplett) 3,15-4,15 (8H, Multiplett) 5,53 (1H, Multiplett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3450 (-NH-, -OH), 1650 (-S-CO-)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub9;NO&sub3;S:
  • Berechnet: C = 67,67%, H = 11,13%, N = 3,16%, S = 7,23% Gefunden: C = 67,65%, H = 11,24%, N = 2,96%, S = 7,51%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 80 2-Hydroxymethyl-7-(2-methoxyethoxy)methoxy-1-heptanol
  • Eine Lösung von 10,29 g Diethyl-2-[5-(2-methoxyethoxy)methoxypentyl]malonat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 61 beschrieben) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde unter Eiskühlung (bei 5 bis 7ºC) zu 2,40 g in 100 ml Tetrahydrofuran dispergiertem Lithiumaluminiumhydrid zugetropft. Das Gemisch wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach 9,60 ml einer 4%igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugetropft wurden, wobei die Temperatur auf 5 bis 9ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer Celite-Filterhilfe filtriert und das Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 105 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnisbereich von 98 : 2 bis 95 : 5 eluierten Fraktionen wurden 6,94 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,2-2,0 (9H, Multiplett) 2,52 (2H, Multiplett) 3,40 (3H, Singulett) 3,5-4,0 (10H, Multiplett) 4,71 (2H, Singulett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3420 (OH) und 1040 (C-O-C-)
  • Massenspektrum (m/e): 251 (M&spplus; + 1)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub6;O&sub5;:
  • Berechnet: C = 57,57%, H = 10,47% Gefunden: C = 57,46%, H = 10,22%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 81 (2RS)-2-Benzyloxymethyl-7-(2-methoxyethoxy)methoxy-1-heptanol
  • Eine Lösung von 3,06 g 2-Hydroxymethyl-7-(2-methoxyethoxy)methoxy-1-heptanol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 80 beschrieben) in 20 ml Dimethylformamid wurde unter Eiskühlung (bei 5 bis 7ºC) zu 587 mg in 40 ml Dimethylformamid dispergiertem Natriumhydrid (als 55%ige Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) zugetropft. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach unter Eiskühlung (bei 5 bis 7ºC) 1,60 ml Benzylbromid zugetropft wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in 300 ml Wasser gegossen und fünfmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 60 g Silicagel unterzogen. Aus den mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnisbereich von 2 : 1 bis 1 : 1 eluierten Fraktionen wurden 2,37 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (90 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,2-2,0 (9H, Multiplett) 2,47 (1H, Triplett (J = 6 Hz) 3,39 (3H, Singulett) 3,4-3,8 (10H, Multiplett) 4,52 (2H, Singulett) 4,71 (2H, Singulett) 7,26 (5H, Singulett)
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 3500 (-OH) und 1040 (C-O-C-)
  • Massenspektrum (m/e): 341 (M&spplus; + 1)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub2;O&sub5;:
  • Berechnet: C = 67,03%, H = 9,47% Gefunden: C = 66,88%, H = 9,39%
    • VERSUCH 1 Hemmung von PAF-induzierter Hypotonie
  • Als Versuchstiere wurden Ratten vom Wistar-Imamichi-Stamm mit jeweils einem Körpergewicht von 350 bis 450 g eingesetzt.
  • Unter Inactin-Anästhesie (90 mg/kg, intraperitoneal verabreicht) wurden in die linke Oberschenkelarterie und -vene eines jeden Versuchstiers Kanülen eingeführt, um kontinuierlich den Blutdruck überwachen bzw. die Arzneimittel einführen zu können. In Abständen von etwa 5 Minuten wurden jedem Tier durch intravenöse Injektion 10 ng/kg des synthetischen l-C16 : 0-PAF gegeben, bis eine stetige hypotensive Reaktion erreicht wurde. Dann wurde das zu testende Arzneimittel durch intravenöse Injektion in Dosen verabreicht, die kumulativ um einen Faktor 3 zunahmen.
  • Innerhalb von 1 Minute nach dieser Injektion wurden weitere 10 ng/kg des l-C16 : 0-PAF verabreicht. Die hypotensive Reaktion auf PAF wurde durch das Testarzneimittel auf dosisbezogene Weise gehemmt.
  • Das PAF wurde in Form einer Lösung in physiologischer Kochsalzlösung verabreicht, die 0,25% Gew./Vol. Bovinserumalbumin enthielt. Die Testarzneimittel wurden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst, die 20% Vol./Vol. Ethanol enthielt.
  • Die Dosis, mit der eine 50%ige Hemmung erreicht wurde (ID&sub5;&sub0;), wurde aus der Dosis-Reaktionskurve berechnet, die für die Hemmung von PAF-induzierter Hypotonie konstruiert wurde.
  • Dieser Versuch wurde unter Verwendung von Verbindungen nach der Erfindung sowie der bekannten Verbindung CV-3988 durchgeführt, die in dem US-Patent 4,408,052 beschrieben und vorstehend durch Formel (B) dargestellt ist. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 12 angegeben.
    • VERSUCH 2 Hemmung von PAF-induzierter Plättchenaggregation in vitro
  • Von einem Kaninchen wurde Blut abgenommen, das sofort mit einem Neuntel seines Volumens einer 3,8%igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumcitratlösung vermischt wurde. Durch Zentrifugieren des Blutes bei 150·g für 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde ein plättchenreiches Plasma (PRP) als überstehende Lösung erhalten. Die abgeschiedene Fraktion wurde weitere 15 Minuten bei 1000· g zentrifugiert, wodurch ein plättchenarmes Plasma (PPP) als überstehende Lösung erhalten wurde. Geeignete Anteile dieses PRP und PPP wurden vermischt, um ein Plasma mit einer Plättchenzahl von 6·10&sup5;/ul zu erhalten.
  • Die Plättchenaggregation wurde durch das Verfahren von Born et al. [G.V.R. Born et al., J. Physiol., 62, 67-68 (1962)] ermittelt, bei dem eine Zunahme des Lichtdurchganges mittels eines Aggregometers gemessen wird.
  • 25 ul einer physiologischen Kochsalzlösung, die die zu testende Verbindung in geeigneter Konzentration enthielt, wurde zu 250 ul des obigen Plasmas zugesetzt. Eine Minute danach wurden 25 ul einer physiologischen Kochsalzlösung von synthetischem C16 : 0-PAF (in einer Konzentration, die ausreichte, um eine Endkonzentration von 1·10&supmin;&sup8; bis 3·10&supmin;&sup8; M zu ergeben) zugesetzt und 5 Minuten die Aggregation beobachtet. Die Aggregation, die sich durch den Zusatz von PAF allein ohne vorherigen Zusatz der Testverbindung ergab, wurde als 100% angenommen.
  • Die IC&sub5;&sub0;-Werte (d. h. die Konzentrationen für eine Hemmung der Aggregation um 50%) wurden aus den Dosis-Reaktionskurven berechnet und sind in Tabelle 12 angegeben. Tabelle 12 Testverbindung Hemmung der Hypotonie Hemmung der Plättchenaggregation Verb. v. Beisp.1

Claims (46)

1. Verbindungen der Formel (I):
in der
l eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist,
A und B gleich oder verschieden sind und jeweils ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten,
eines von R¹ und R² eine Alkylgruppe mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe einer aliphatischen Carbonsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II)
bedeutet,
in der R³ eine Alkylgruppe mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen und
R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylgruppe oder eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, bedeutet,
und das andere von R¹ und R² eine Gruppe der Formel (III) darstellt,
in der E eine Einfachbindung, eine zweiwertige heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel
oder
darstellt,
worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Imino- Schutzgruppe bedeutet,
m die Ziffer 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
n die Ziffer 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist,
q die Ziffer 0 oder die ganze Zahl 1 ist,
R&sup4; eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyloxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine C&sub7;-C&sub9;-Aralkyloxygruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Alkylcarbamoyloxygruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, eine Dialkylcarbamoyloxygruppe, in der jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, eine Mercaptogruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe, eine C&sub7;-C&sub9;-Aralkylthiogruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylthiogruppe, eine Carbamoylthiogruppe, eine Alkylcarbamoylthiogruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, eine Dialkylcarbamoylthiogruppe, in der jeder Alkylteil C&sub1;- C&sub4; umfaßt, oder eine Carboxygruppe bedeutet,
Q eine Gruppe der Formel (IV)
in der R&sup7; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe bedeuten,
oder eine einwertige heterocyclische Gruppe bedeutet,
wobei die heterocyclischen Gruppen 5 bis 14 Ringatome aufweisen, wovon 1 bis 4 Stickstoff- und/oder Sauerstoffund/oder Schwefel-Heteroatome sind, mindestens eines dieser ein Stickstoffatom ist und die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) und/oder Substituenten (b) aufweist:
Substituenten (a):
Sauerstoffatome und C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylgruppen,
Substituenten (b):
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;- Halogenalkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppen, C&sub3;-C&sub6;- Alkenoylgruppen, Acylgruppen von C&sub7;-C&sub1;&sub5;-aromatischen Carbonsäuren, Carbamoylgruppen, C&sub7;-C&sub1;&sub5;-Aralkylgruppen, C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonylgruppen, Cyangruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen, in denen der Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Dialkylcarbamoyloxygruppen, in denen jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, und Nitrogruppen,
wobei die Arylgruppen und die Arylteile von Aralkylgruppen und aromatischen Acylgruppen 6 bis 14 Ringatome haben und unsubstituiert sind oder mindestens einen der oben definierten Substituenten (b) aufweisen],
und von pharmazeutisch verträglichen Salzen und Estern dieser, welches darin besteht, daß
(i) eine Verbindung der Formel (D)
[worin:
(a) Ri eine Gruppe der Formel -A-R1x bedeutet und Rii eine Gruppe der Formel -B-H bedeutet, oder
(g) Ri eine Gruppe der Formel -A-R¹&sup0; bedeutet und Rii eine Gruppe der Formel -B-H bedeutet,
worin
A und B wie oben definiert sind,
R1x eine Alkylgruppe mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe einer aliphatischen Carbonsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II) darstellt:
worin R³ und R&sup5; wie oben definiert sind,
R¹&sup0; eine Hydroxy-Schutzgruppe oder eine Mercapto-Schutzgruppe darstellt],
oder eine Verbindung der Formel (D), in der eine aktive Gruppe geschützt ist, mit einer Verbindung der Formel (VI):
oder der Formel (VII):
oder der Formel (XIX):
oder der Formel (XX):
oder mit einer Verbindung der Formel (XXII), und danach mit einer Verbindung der Formel (XXIV):
oder mit der Verbindung der Formel (XXII) und danach mit einer Verbindung der Formel (XXX):
umgesetzt wird,
oder im Fall (g)
entweder mit einem Allylhalogenid und danach einem Oxidationsmittel oder mit einem Epihalogenhydrin und, in beiden Fällen, danach mit einer Verbindung der Formel M-(CH&sub2;)(n-1)-Q',
umgesetzt wird,
[worin
R4' irgend eine der vorstehend für R&sup4; definierten Gruppen bedeutet, worin jedoch eine reaktive Gruppe erforderlichenfalls geschützt ist,
Ef eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 14 Ringatomen darstellt, wie sie vorstehend für E definiert ist,
Q' eine Gruppe der Formel -O-R¹¹ bedeutet, in der R¹¹ eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt,
Q'' eine Gruppe der oben definierten Formel Y oder irgend eine der durch Q dargestellten heterocyclischen Gruppen bedeutet, wobei Q wie oben definiert ist,
W den Rest einer reaktiven Carbonsäure, eine niedere aliphatische Acyloxygruppe oder eine aromatische Acyloxygruppe darstellt,
Y ein Halogenatom bedeutet,
Y'' eine aus tretende Gruppe bedeutet, und
M ein Metallatom bedeutet],
(ii) dann, wenn das Produkt der Stufe (i) eine Gruppe der Formel Q' enthält, diese Gruppe in eine Gruppe der Formel Q'' umgewandelt wird, und
(iii) gegebenenfalls das Produkt der Stufe (i) oder (ii) einer oder mehreren der nachstehenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterworfen wird: Aminierung, Schützen, Entfernen der Schutzgruppe, Salzbildung und Veresterung.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1, das darin besteht, daß
(i) eine Verbindung der Formel (D):
[worin
(b) Ri eine Gruppe der Formel -A-R1x' bedeutet und Rii eine Gruppe der Formel -Y bedeutet, oder
(c) Ri eine Gruppe der Formel -A-R¹&sup0; bedeutet und Rii eine Gruppe der Formel -Y bedeutet,
worin
A, R¹&sup0; und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und R1x' eine Alkylgruppe mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeutet],
oder eine Verbindung der Formel (D), in der eine aktive Gruppe geschützt ist, mit einer Verbindung der Formel (XI):
[worin R4' und Q' wie in Anspruch 1 definiert sind), umgesetzt wird,
(ii) dann, wenn das Produkt der Stufe (i) eine Gruppe der Formel Q' enthält, diese Gruppe in eine Gruppe der Formel Q'' umgewandelt wird, und
(iii) gegebenenfalls das Produkt der Stufe (i) oder der Stufe (ii) einer oder mehreren der nachstehenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterworfen wird: Aminierung, Schützen, Entfernen der Schutzgruppe, Salzbildung und Veresterung.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1, das darin besteht, daß
(i) eine Verbindung der Formel (D):
[worin
(d) Ri eine Gruppe der Formel -A-H bedeutet und Rii eine Gruppe der Formel -B-R1x bedeutet, oder
(h) Ri eine Gruppe der Formel -A-H bedeutet und Rii eine Gruppe der Formel -B-R¹&sup0; bedeutet,
worin
A, B, R1x und R¹&sup0; wie oben definiert sind],
oder eine Verbindung der Formel (D), in der eine aktive Gruppe geschützt ist, mit einer in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel (VI) oder einer Verbindung der Formel (VII'):
oder der Verbindung der Formel (XIX) oder der Verbindung der Formel (XX) oder mit der Verbindung der Formel (XXII) und danach entweder mit der Verbindung der Formel (XXIV) oder (XXX), umgesetzt wird, wobei alle der Verbindungen (XIX), (XX), (XXII), (XXIV) und (XXX) wie in Anspruch 1 definiert sind,
wobei
R4', Ef und Q' wie oben definiert sind]
umgesetzt wird,
(ii) dann, wenn das Produkt der Stufe (i) eine Gruppe der Formel Q' enthält, diese Gruppe in eine Gruppe der Formel Q'' umgewandelt wird, und
(iii) gegebenenfalls das Produkt der Stufe (i) oder der Stufe (ii) einer oder mehreren der nachstehenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterworfen wird: Aminierung, Schützen, Entfernen der Schutzgruppe, Salzbildung und Veresterung.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1, welches darin besteht, daß
(i) eine Verbindung der Formel (D):
[in der
(e) Ri eine Gruppe der Formel -Y und Rii eine Gruppe der Formel -B-R1x' bedeuten, oder
(f) Ri eine Gruppe der Formel -Y und Rii eine Gruppe der Formel -B-R¹&sup0; bedeuten,
worin
A, B, Y, R1x' und R¹&sup0; wie oben definiert sind]
oder eine Verbindung der Formel (D), in der eine aktive Gruppe geschützt ist, mit einer Verbindung der Formel (XI'):
[worin
A, E, R4' und Q' wie oben definiert sind], umgesetzt wird,
(ii) dann, wenn das Produkt der Stufe (i) eine Gruppe der Formel Q' enthält, diese Gruppe in eine Gruppe der Formel Q'' umgewandelt wird, und
(iii) gegebenenfalls das Produkt der Stufe (i) oder der Stufe (ii) einer oder mehreren der nachstehenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterworfen wird: Aminierung, Schützen, Entfernen der Schutzgruppe, Salzbildung und Veresterung.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1, das darin besteht, daß
(i) eine Verbindung der Formel (D):
[worin
(i) Ri eine Doppelbindung zwischen der α- und der β-Stellung zu dem anderen Sauerstoffatom und Rii eine Gruppe der Formel -Y bedeuten,
worin
Y wie oben definiert ist],
oder eine Verbindung der Formel (D), in der eine aktive Gruppe geschützt ist,
mit einer Verbindung der Formel (XI):
[worin
B, E, R4' und Q' wie oben definiert sind],
umgesetzt wird,
wonach die Hydroborierung und Alkylierung, Acylierung oder Carbamatierung der Hydroxygruppe erfolgt,
(ii) dann, wenn das Produkt der Stufe (i) eine Gruppe der Formel Q' enthält, diese Gruppe zu einer Gruppe der Formel Q'' umgewandelt wird, und
(iii) gegebenenfalls das Produkt der Stufe (i) oder der Stufe (ii) einer oder mehreren der nachstehenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterworfen wird: Aminierung, Schützen, Entfernen der Schutzgruppe, Salzbildung und Veresterung.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Reaktanten und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der in Anspruch 1 gezeigten Formel (1) hergestellt wird, in der eines von R¹ und R² eine Gruppe der Formel (III') bedeutet:
in der E, in und n wie in Anspruch 1 definiert sind, und Q&spplus; eine quaternisierte heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel (IV') bedeutet:
worin R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe bedeuten.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Salz in Form eines quaternären Ammoniumsalzes oder eines Säure-Additionssalzes vorliegt, worin Q eine Gruppe der Formel (IV''):
in der R&sup7; und R&sup8; wie in Anspruch 1 definiert sind, R&sup9; wie in Anspruch 6 definiert ist und Z&supmin; ein pharmazeutisch verträgliches Komplementäranion bedeutet,
oder eine quaternisierte heterocyclische Gruppe zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Komplementäranion darstellt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, worin das pharmazeutisch verträgliche Komplementäranion ein Halogenatom, der anionische Rest einer anderen Mineralsäure, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder ein von einer organischen Carbonsäure oder einer Aminosäure abgeleitetes Anion bedeutet.
9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, bei dem die Reaktanten und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung hergestellt wird, die durch die Formel (Ia) dargestellt ist:
in der l, A und B wie in Anspruch 1 definiert sind, und eines von R1a und R2a eine Alkylgruppe mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe einer aliphatischen Carbonsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II) gemäß der Definition in Anspruch 1 bedeutet, und das andere von R1a und R2a eine Gruppe der Formel (IIIa) darstellt:
worin m, n, q und Q wie in Anspruch 1 definiert sind, und E eine Einfachbindung, eine zweiwertige heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel
oder
darstellt,
worin R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert ist,
R4a eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkanoyloxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine C&sub7;-C&sub9;-Aralkyloxygruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Alkylcarbamoyloxygruppe, in der der Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, eine Dialkylcarbamoyloxygruppe, in der jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, eine Mercaptogruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe, eine C&sub7;-C&sub9;-Aralkylthiogruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylthiogruppe, eine Carbamoylthiogruppe, eine Alkylcarbamoylthiogruppe, in der der Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, eine Dialkylcarbamoylthiogruppe, in der jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, bedeutet,
wobei die heterocyclischen Gruppen 5 bis 10 Ringatome haben, von denen 1 bis 4 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, die durch E dargestellten heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind, und die durch Q dargestellten heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylsubstituenten haben.
10. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, wobei der cyclische Etherteil der Verbindung die 3S-Konfiguration hat.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei der cyclische Etherteil der Verbindung die (3S, 2R)-Konfiguration hat.
12. Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei der cyclische Etherteil der Verbindung die (3S, 2S)-Konfiguration hat.
13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und 10 bis 12, worin
l eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist,
A und B gleich oder verschieden sind und jeweils ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatombedeuten,
eines von R¹ oder R² eine Alkylgruppe mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe einer aliphatischen Carbonsäure mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (IIa) bedeutet:
-CONH-R³ (IIa)
worin R³ eine Alkylgruppe mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und das andere eine Gruppe der Formel (IIIb) darstellt:
in der Ea eine Einfachbindung oder eine Gruppe der Formel
oder
worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Imino- Schutzgruppe darstellt, bedeutet,
m die Ziffer 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
n die Ziffer 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist,
R4b ein Wasserstoffatom, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, bedeutet,
Q eine Gruppe der Formel (IV):
worin R&sup7; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe bedeuten,
oder eine einwertige heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ringatomen, wovon 1 bis 4 Atome Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind und mindestens eines dieser Atome ein Stickstoffatom ist, bedeutet, und die durch Q dargestellten heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten aufweisen, der unter C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;- Hydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen und Halogenatomen ausgewählt ist, oder eine solche heterocyclische Gruppe einen ankondensierten anderen Ring aufweist,
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und 10 bis 12, worin
l eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist,
A und B gleich oder verschieden sind und jeweils ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten,
eines von R¹ oder R² eine Alkylgruppe mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe einer aliphatischen Carbonsäure mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (IIa) bedeutet:
CONH-R³ (IIa)
worin R³ eine Alkylgruppe mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und das andere eine Gruppe der Formel (IIIc) darstellt:
worin Eb eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m'- oder eine zweiwertige heterocyclische Gruppe bedeutet,
m' eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
n die Ziffer 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist,
q die Ziffer 0 oder die ganze Zahl 1 ist,
R4c eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyloxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine C&sub7;-C&sub9;-Aralkyloxygruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Alkylcarbamoyloxygruppe, in der der Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, eine Dialkylcarbamoyloxygruppe, in der jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, eine Mercaptogruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylthiogruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe, eine C&sub7;-C&sub9;-Aralkylthiogruppe, eine Carbamoylthiogruppe, eine Alkylcarbamoylthiogruppe, in der der Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, oder eine Dialkylcarbamoylthiogruppe, in der jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, bedeutet,
Q eine Gruppe der Formel (IV):
in der R&sup7; oder R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom und C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen bedeuten,
oder eine einwertige heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ringatomen bedeutet, von denen 1 bis 4 Atome Stickstoffund/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, mindestens eines dieser ein Stickstoffatoin ist, und die durch Q dargestellten heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten haben, der unter C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppen, Carbamoylgruppen und Halogenatomen ausgewählt ist, oder eine solche heterocyclische Gruppe einen anderen ankondensierten Ring aufweist,
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
15. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, worin
l die ganze Zahl 2 oder 3 ist.
16. Verfahren gemäß Anspruch 15, worin
l die ganze Zahl 3 ist.
17. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, worin
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und B ein Sauerstoffatom bedeutet.
18. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, worin
R¹ eine C&sub8;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel (II) bedeutet:
in der R³ und R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert sind.
19. Verfahren gemäß Anspruch 18, worin R¹ die Gruppe der Formel (II) bedeutet.
20. Verfahren gemäß Anspruch 18 oder Anspruch 19, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkanoylgruppe bedeutet.
21. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 18 bis 20, worin R³ eine C&sub1;&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkylgruppe bedeutet.
22. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist.
23. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, worin
Q eine Thiazolyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl- oder Imidazolylgruppe oder eine Thiazolyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl- oder Imidazolylgruppe, die mindestens einen unter C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen ausgewählten Substituenten aufweist, bedeutet.
24. Verfahren gemäß Anspruch 23, worin Q eine Thiazolyl- oder Pyridylgruppe bedeutet.
25. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, worin E eine Isoxazoldiyl- oder Thiazoldiylgruppe bedeutet.
26. Verfahren gemäß Anspruch 25, worin E eine 3,5- Isoxazoldiylgruppe bedeutet.
27. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, worin
R² eine Gruppe der Formel (III) bedeutet:
in der E, Q, R&sup4;, m, n und q wie in Anspruch 1 definiert sind.
28. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, worin
die Gruppe der Formel
in der durch R² dargestellten Gruppe eine Gruppe der Formel
oder
(in der R&sup4; und R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind)
oder eine Isoxazoldiylgruppe darstellt.
29. Verfahren gemäß Anspruch 28, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe ist.
30. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, worin
R¹ eine Gruppe der Formel (II) bedeutet:
worin R³ und R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert sind, und
R² eine Gruppe der Formel (III) bedeutet:
in der E, m, n, q, R&sup4; und Q wie in Anspruch 1 definiert sind.
31. Verfahren gemäß Anspruch 30, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkanoylgruppe bedeutet.
32. Verfahren gemäß Anspruch 30, worin die Gruppe der Formel
in der durch R² dargestellten Gruppe eine Gruppe der Formel
oder
worin R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert ist, oder
eine Isoxazoldiylgruppe darstellt.
33. Verfahren gemäß Anspruch 32, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet.
34. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Reaktanten und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß ein 3-{6-Ethoxycarbonyl-6-[(3-heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2-yl)methoxycarbonylamino]hexyl}thiazoliumsalz hergestellt wird.
35. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Reaktanten und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß ein dl-3-{6-Ethoxycarbonyl-6-[(trans-3-heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2-yl)methoxycarbonylamino]hexyl}thiazoliumsalz hergestellt wird.
36. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Reaktanten und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß ein 3-{5-[(3-Heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2-yl)methoxycarbonylamino]pentyl}thiazoliumsalz hergestellt wird.
37. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Reaktanten und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß ein dl-3{5-[(trans-3-Heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2-yl)methoxycarbonylamino]pentyl}thiazoliumsalz hergestellt wird.
38. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Reaktanten und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß ein 1-Ethyl-2-{N-acetyl-N-[3-(N-heptadecylcarbamoyloxy)tetrahydropyran-2-ylmethoxycarbonyl]aminomethyl}pyridiniumsalz hergestellt wird.
39. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Reaktanten und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß ein dl-1-Ethyl-2-{N-acetyl-N-[trans-3-(N- heptadecylcarbamoyloxy)tetrahydropyran-2-ylmethoxycarbonyl]aminomethyl}pyridiniumsalz hergestellt wird.
40. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Reaktanten und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß ein 3-{7-Acetoxy-8-[(3-heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2-yl)methoxy]octyl}thiazoliumsalz hergestellt wird.
41. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Reaktanten und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß ein 1-Ethyl-2-{N-acetyl-N-[3-(N-acetyl-N- heptadecylcarbamoylthio)tetrahydropyran-2-ylmethoxycarbonyl]aminomethyl}pyridiniumsalz hergestellt wird.
42. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Reaktanten und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß ein dl-1-Ethyl-2-{N-acetyl-N-[cis-3-(N-acetyl- N-heptadecylcarbamoylthio)tetrahydopyran-2-ylmethoxycarbonyl]aminomethyl}pyridiniumsalz hergestellt wird.
43. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Reaktanten und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß ein 1-Ethyl-2-{N-[3-(N-acetyl-N-heptadecylcarbamoylthio)tetrahydropyran-2-ylmethoxycarbonyl]aminomethyl}pyridiniumsalz hergestellt wird.
44. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Reaktanten und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß ein dl-1-Ethyl-2-{N-[cis-3-(N-acetyl-N-heptadecylcarbamoylthio)tetrahydropyran-2-ylmethoxycarbonyl]aminomethyl}pyridiniumsalz hergestellt wird.
45. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Reaktanten und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß ein 3-{4-[3-(3-Heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2-yl)methoxy-5-isoxazolyl]butyl}thiazoliumsalz hergestellt wird.
46. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Reaktanten und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß ein dl-3-{4-[3-(trans-3-Heptadecylcarbamoyloxytetrahydropyran-2-yl)methoxy-5-isoxazolyl]butyl}thiazoliumsalz hergestellt wird.
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