PT864561E - Novos derivados de benzeno-sulfonilamina, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
1
Descrição “Novos derivados de benzeno-sulfonilamina, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm” A presente invenção diz respeito a novos derivados de benzeno--sulfonilamina, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm.
Estes compostos, aíém de serem novos, possuem propriedades anfi--tromboxano A2 como antagonista dos receptores do tromboxano A2 (TXA2) e ao mesmo tempo propriedades doadoras de NO. O TXA2 é um metabolito do ácido araquidónico produzido pelas plaquetas sanguíneas e por algumas outras células do organismo, que provoca uma constrição importante dos vasos sanguíneos, induz a agregação plaquetária e possui propriedades proliferativas. A produção do TXA2 encontra-se além disso aumentada nas doenças coronárias (por exemplo angina de peito, enfarto do miocárdio) e nos acidentes vasculares cerebrais e o TXA2 desempenha um papel capital em todos os processos que conduzem às doenças trombóticas. Além disso, este mediador encontra-se implicado èm numerosas outras patologias humanas tais como a diabetes, a hipertensão e aterosclerose (J. C. Ansquer; STV , 4,161-167, 1992). É pois interessante sinterizar substâncias susceptíveis de eliminar as actividades pró-agregantes, vasoconstritoras e proliferativas do TXA2 ; devido ao facto de essas acções se produzirem por intermédio de receptores membranares específicos (TP-receptores), sintetizaram-se moléculas antagonistas dos TP--receptores.
Recentemente, descobriu-se o monóxido de azoto (NO) como sendo uma 2 7# molécula implicada em reacções fisiológicas muito diversas ; o NO é um vasodilatador produzido pelas células endoteliais, um anti-agregante plaquetáno produzido pelas plaquetas, um neurotransmissor presente em neurónios nitridérgicos e uma substância cuja produção (por NO-sintases) é induzida no organismo po seguimento de estímulos inflamatórios. Além disso, o NO possui igualmente propriedades antiproliferativas (Moncada e Higgs, N. Engl. J. Med., 529, 2002- -2012,1993). Têm sido utilizados derivados nitrados, tais como a nitroglicerina, na terapia das doenças coronárias desde há vários decénios. A acção desses derivados assenta no facto desses produtos serem doadores de NO cuja produção e/ou libertação se encontra comprometida nas doenças. As substâncias doadoras de NO constituem vasodilatadores e igualmente antiagregantes plaquetários (J. S. Stamler, JACC, 1529-1536, 1991 ; I. Salvemini et al., Biochem. Pharmacol., 44, 17-24, 1992). Substâncias doadoras de NO são, por consequência, úteis para a patologia cardiovascular que implica vasospasmos e/ou agregação plaquetária e/ou proliferação.
Era pois particularinente interessante procurar substâncias com as du^s propriedades. Com efeito, inibir os efeitos de uma substância vasoconstritora, pró--agregante, proliferativa (o TXA2) libertada em excesso nas doenças descritas e substituir uma substância vasodilatadora, anti-agregante, anti-proliferativa (NO) cuja produção e/ou libertação se encontra comprometida constitui uma estratégia particularmente interessante que conduz a produtos que serão capazes de restaurar um mau funcionamento ao máximo. Esta estratégia conduz, com efeito, à descoberta de substâncias com duas actividades independentes mas sinergísticas ao nível das Μ plaquetas e dos vasos sanguíneos. Uma vantagem considerável dessa estratégia de sinergia é que as doses do doador de NO podem ser relativamente pequenas a fim de evitar as consequência hemodinâmicas demasiadamente importantes normalmente ligadas a um tratamento com os derivados nitrados.
Os produtos são, pois, úteis como antagonistas dos TP-receptores e doadores de NO no tratamento e/ou prevenção das doenças nas quais o TXA2 se encontra implicado e as taxas e/ou a actividade do NO são diminuídas como p.e. as doenças cardio e cerebrovasculares, as doenças trombóticas assim como as complicações vasculares que acompanham as condições patológicas ligadas a uma produção ou a uma actividade exagerada de TXA2 e/ou uma produção ou uma actividade diminuída do NO (por exemplo a restenose, as complicações vasculares na diabetes, a hipertensão, a aterosclerose, a doença de Raynaud, a doença renal, a doença pulmonar). Como antagonista dos TP-receptores e doadores de NO, esses produtos possuem igualmente propriedades protectoras da parede gástrica (M. L. Ogletreç e colab., J. Pharm. Exp. Ther. : 263 : 374-380, 1992 ; S. J. Konturek et al., Scand. J. Gastroenterol. : 30 : suppl. 220 : 22-27, 1995) e podem ser benéficos na impotência (Moncadae Higgs : N. Engl. J. Med : 329 : 2002-2012,1993).
Os antagonistas dos TP-receptores podem ser igualmente utilizados na asma (E. Samara, Cardiovasc. Drug. Rev. 14 : 272-282, 1996). Graças às propriedades inibidoras da agregação plaquetária, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser igualmente propostos no tratamento da enxaqueca (P. Puig--Parellada et al., Prostagland. Leukotr. Essentail Fatty acids : 49 : 537-547, 1993).
Mais particularmente, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I): *3
Ri-ç-íay.-íX),
(CH-CH)ro-CO-Rc
(D na qual: os símbolos Ra e Rb, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomq de hidrogénio ou um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, ou então os símbolos Ra e Rb formam em conjunto uma ligação, o símbolo Rc representa um grupo hidroxi, alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada (substituído eventualmente por um grupo -0-N02, -O-NO ou -S-NQ), um grupo amino (substituído eventualmente por um ou dois grupos, iguais ou diferentes, alquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada, fenilo eventualmente substituído), o símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula -O-N02, -O-NO ou -S-NO, os símbolos R2 e R3, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CrCe) de cadeia linear ou ramificada ou fenilo eventualmente substituído, o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula -NH-CO, o símbolo m representa o número 0 ou 1, o símbolo n representa um número inteiro tal que 0 < n < 6, o símbolo p representa o número 0 ou 1, o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo hidroxi), fenilo eventualmente substituído por um grupo de fórmula geral: *3 na qua|: o símbolo R’i representa um átomo de hidrogénio ou um grupo : -0-N02, -O-NO ou -S-NO, os símbolos R’2 e R’3, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada ou fenilo eventualmente substituído, o símbolo X’ representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH-ÇO-, o símbolo n’ representa um número inteiro tal que 0 < n < 6, o símbolo p’ representa o número 0 ou 1, o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada, o símbolo Re representa um átomo hidrogénio ou um grupo alquilo (Οι-Οβ) de cadeia linear ou ramificada, ou então os símbolos R5 e Re formam conjuntamente uma cadeia de fórmula geral -(CH2X- na qual o símbolo t representa o número 1 ou 2, o símbolo q representa o número 0, 1 ou 2, o símbolo r representa um número inteiro tal que 0 < r < 6, os símbolos Rd e iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi (Ci-Ce) de cadeia linear ou ramificada, um grupo hidroxi ou um grupo tri-halogenoaíquilo (Ci-Cé) de cadeia linear ou ramificada, entendendo-se que pelo menos um grupo -O-NO2, -O-NO ou -S-NO se encontra presente em Rls R4 ou Rc, e os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob 0 pontp de vista farmacêutico.
Os compostos preferidos dé acordo com a presente invenção são aqueles em que, tomados em conjunto ou separadamente: - os símbolos Ra e R*, representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolp m representa o número 1, - o símbolo Ri representa um grupo -O-NO2, -O-NO ou -S-NO, - o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, - os símbolos R5 e R« formam conjuntamente com uma cadeia de fórmula geral -(CH2X, - o símbolo Rc representa um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi (Cj-Cg) de cadeia linear ou ramificada, - o símbolo R<j representa um átomo de halogéneo, - o símbolo p representa o número 0, - o símbolo r representa o número 0.
Mais preferencialmente, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo Rr representa um grupo -O-NO2 enquanto o símbolo p representa o número 0, os símbolos Ra e Rb representam, cada um, um 7 /y
átomo de hidrogénio enquanto o símbolo m representa o número 1, o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, os símbolos R5 e R formam conjuntamente um cadeia de fórmula geral -(CH2)t na qual o símbolo t representa o número 2 enquanto o símbolo q representa o número 1 e o símbolo r representa o número 0, o símbqlo Rd representa um átomo de halogéneo enquanto o símbolo Re representa um átomo de hidrogénio, e o símbolo Rc representa um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi (Cr -C6) de cadeia linear ou ramificada.
Por fenilo eventualmente substituído, entende-se eventualmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes, átomos de halogéneo ou grupos alquilo (Cj-C6) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou tri-halogenoalquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada. A presente invenção abrange igualmente o processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I). O processo para a preparação dos compostos de formula geral (I) tais que p=p’=0 é caracterizado pelo facto de se utilizar como produto de partida um composto de fórmula gerai (II):
a qual: os símbolos R<j, Re, R2, R3, Rj, R, n, q, r têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), δ
ο símbolo Rb representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Ce) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo hidroxi), fenilo eventualmente substituído ou um grupo de fórmula geral . - CH - (CH,),..| - (nas quais os símbolos R’2, R’3 e n’ têm os significados definidos antes na fórmula geral (I)),
e o símbolo R representa um grupo de fórmula geral -CH2~CH2-C02R’c ou -C02R’c (na qual o símbolo R’c representa um grupo alquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo hidroxi), que se submete a um tratamento oxidante apropriado da ligação dupla em álcool correspondente, para se obter um composto de fórmula geral (ΠΙ):
R (ffl) na qual: os símbolos R, Rd, Re, R2, R3, R5, Re, n, q e r têm os significados definidos antes, o símbolo R4d representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo hidroxi), fenilo eventualmente substituído por um grupo de fórmula geral 9
R', HO - C -(CH2)n. R’s (na qual os símbolos R’2, R’3 e n’ têm os significados definidos antes), composto de fórmula geral (ΙΠ) que se transforma eventualmente quando o símbolo R representa um grupo de fórmula geral -CQ2Alq (na qual o símbolo Alq representa um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada) no aldeído correspondente e que se submete depois a uma reacção de Wittig, para se obter um composto de fórmula geral (ΙΠ) na qual o grupo representado pelo símbolo R é substituído pelo grupo de fórmula geral -CH=CH-C02R’o na qual o símbolo Ryc têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (III): ou de que se transforma o ou os grupos hidroxi num grupo de fórmula geral OTs (na qual o símbolo Ts representa um grupo Tosilo) ou num átomo de bromo que se submete à acção do nitrato de tetrabutilamónio ou do nitrato de prata, para se obter um composto de fórmula geral (I/a), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): 0^0-0-(0¾. *3
p^CCiy^HÍ-ÍCHjVNH-SOiHQ^R, Rt (Ba) na qual: 10
os símbolos R2, R3, R5, R«, Ra, Rb, Rd, Re, m, n, q e r têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo R*. representa um átomo de hidrogénio, um gmpo alquilo (Ci-Ce) de cadeia linear ou ramificada, fenilo eventualmente substituído ou um grupo de fórmula geral 02N - O - Ç -(CH*),, R\ (na qual os símbolos R’2, R’3, n* têm os significados antes e, o símbolo R’d representa um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um gmpo -ON02)), ou que se faz reagir com nitrito de butilo-terc., para se obter um composto de fórmula geral (I/b), caso particular dos compostos de fórmula gera] (I): ONO- R> C-CCH,),,
(CH^HMCH,),
-NH-SO .-a
Rd K 4d
Rs (^H-CH^-CO^ (Vb)R. Rb na qual: os símbolos R2, R3, Rs, R<s, Ra, Rb, Rd, m, n, q e r têm os significados definidos antes, e o símbolo Rdd representa um átomo de hidrogénio ou um gmpo alquilo (Q-Q) de cadeia linear ou ramificada, fenilo eventualmente substituído ou um gmpo de fórmula geral 117íd R\ ΟΝ - Ο - C *(CH2)n. *3 (na qual os símbolos R’2, R’3 e n’ têm os significados definidos antes e, o símbolo R’C2 representa um gnipo alquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo -O-NO)), composto de fórmulas gerais (I/a) ou (I/b), de que se transforma, se assim se desejar, a função éster em função ácido ou amida correspondente, - que pode ser, neste último caso, purificado de acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que se separa, neste último caso, os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, - que se transforma, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. O processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (1} na qual os símbolos p ou p’ representam, cada um, o número 1 e os símbolos X e X’ representam, cada um, um grupo -NH-CO- é caracterizado pelo facto de se utilizar como produto de partida um composto de fórmula geral (IV): ‘^YÍCH^-íípHCHjVNH-SOr-QJVH * R. (IV) na qual: os símbolos R, Rd, R^ R3, Re, q, e r têm os significados définidos antes e
12 ο símbolo R’4a representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cj-C6) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grapo hidroxi), fenilo eventualmente substituído ou um grupo vinilo, de que se transforma o ou os grupos vinílicos em grupos formilo por corte oxidativo e depois em grupos carboxi correspondentes, que se faz reagir com uma amina de fórmula geral (V): R, (V) R3 na qual: os símbolos R2, R3 e n têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Y representa um átomo de enxofre ou de oxigénio, para se obter o composto de fórmula geral (VI):
na qual: os símbolos R, Ra, Re, R5, R2, R3, Re, Y, n, q e r têm os significados definidos antes, o símbolo R’4b representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci~C6) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo hidroxi), fenilo eventualmente substituído ou um grupo de fórmula geral composto de fórmula geral (VI) que se transforma eventualmente quando o símbolo R representa um grupo de fórmula geral -C02Alq (na qual o símbolo Alq representa um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada), no aldeído correspondente que se submete depois a uma reacção de Wittig, para se obter um composto de fórmula geral (VI) na qual o grupo representado pelo símbolo R é substituído pelo grupo de fórmula geral -CH=CH-C02R’c, e o símbolo R’0 tem os significados definidos antes, composto de fórmula geral (VI): ou de que se transforma o ou os grupos hidroxi num grupo de fórmula geral OTs (na qual o símbolo Ts representa o grupo Tosilo) ou num átomo de bromo e que se submete à acção do nitrato de tetrabutilamónio ou do nitrato de prata, para se obter um composto de fórmula geral (I/c), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
(^H-CH^-CO^c (I/c) R. Rb na qual: os símbolos R2, R3, R5, Re, Ra, R*,, Rj, R^, m, n, q e r têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), e 14
o símbolo R’4c representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CpCô) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo -0-N02), fenilo eventualmente substituído ou um grupo de fórmula geral 1·
OjN-O-Ç-CCiy.-NH-CO (na qual os símbolos R2, R3 e n têm os significados definidos antes e o símbolo R’d representa um grupo alquilo (Q-Cé) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo -O-NO2)), ou que se faz reagir com um nitrito de butilo-terc., para se obter um composto de fórmula geral (I/d), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
(I/d) ON-Y.-C-CCH^-NH- na qual: os símbolos Y, R2, R3, R5, R«, Ra, Rb, Rd, Re, m, n, q e r têm os significados definidos antes, e o símbolo R’^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cj-C6) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo -O-NO), fenilo eventualmente substituído ou um grupo de fórmula geral 15
R,
I J OU-Y-C-iÇHtX-
Rs (na qual os símbolos Y, R2, Rj en têm os significados definidos antes e o símbolo R’c2 representa um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo -O-NO)), composto de fórmula geral (I/c) ou (I/d), de que se transforma, se assim se desejar, a função éster em função ácido ou amida correspondente, - que pode ser, neste último caso, purificado de acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que separa, neste último caso, os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, - que se transforma, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. O processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (Γ) na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio é caracterizado pelo facto de se utilizar, como produto de partida, um composto de fórmula geral (VII):
na qual: os símbolos R2, R3, R5, R«, Rd, Re, r, q e n têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), o símbolo R representa um grupo de fórmula geral 16 77f - CH - CH - COOR' ou COOR’c
I I
Ra Rb (nas quais o símbolo R’c representa um grupo alquilo (Cj-Cô) de cadeia linear pu ramificada eventualmente substituído por um grupo hidroxi e os símbolos Ra e Rt, têm os significados definidos antes na fórmula geral (I)), e o símbolo R’4b representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, fenilo eventualmente substituído ou um grupp de fórmula geral T2 HO-C-CCHjk-O-
I *3 (na qual os símbolos n’, R’2 e R’3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I)), composto de fórmula geral (ΥΠ): ou de que se transforma o ou os grupos hidroxi num grupo de fórmula geral OTs (na qual o símbolo Ts representa um grupo Tosilo) ou num átomo de bromo e que se submete à acção do nitrato de tetrabutilamônio ou do nitrato de prata, para se obter um composto de fórmula geral (I/e), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) 17
(Ciy^HKCfy^NH-SOi-Q R, R« *3 (CH-CH)m - COOR'c, (l/e) S ** na qual: os símbolos R2, R3, Rs, Ró, Ra, Rb, Rd, Re, m, n, q e r têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), e o símbolo R”^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cg) de cadeia linear ou ramificada, fenilo eventualmente substituído ou um grupo de formula geral
OjN - O - C - (CHj),,, - O - (na qual os símbolos R’2, R’3 e n’ têm os significados definidos antes), e o símbolo R’ci representa um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo -0N02, ou que se faz reagir com nitrito de butilo-terc. para se obter um composto de fórmula geral (I/f), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): 18 \ *£XS1
ONO-C-CCHj^-O «3 m (CH-ÇH^-COOR^ R? R, na qual: os símbolos R2, R3, R5, R«, Ra, Rd, Re, n, m, q e r têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), o símbolo R”4d representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CrCô) de cadeia linear ou ramificada, fenilo eventualmente substituído ou um grupo de formula geral t2 ONO - C - (CH2)n. - Ο Ι R’3 na qual os símbolos R’2, R’3 e n’ têm os significados definidos antes, e o símbolo R’^ representa um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo -O-NO, compostos de fórmulas gerais (I/e) ou (I/f), de que se transforma, se assim se desejar, a função éster em função ácido ou amida correspondente, - que pode ser, neste último caso, purificado de acordo com uma técnica clássica de purifieação, - de que se separa, neste último caso, os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação. 19
?sS - que se transforma, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção abrange igualmente as composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, pelo menos um composto de fórmula geral (I) com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos e apropriados. De entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, pode-se citar mqis particularmente as que são convenientes para a administração por via oral, parentética (intravenosa ou sub-cutânea), nasal, os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, as preparações injectáveis, as suspensões bebíveis, etc... A posologia útil é adaptável consoante a natureza e a gravidade da afecção, a via de administração assim como consoante a idade e o peso do paciente. Esta posologia varia entre 10 e 1000 mg por dia em uma ou mais tomas.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção mas não a limitam de modo algum.
Os produtos iniciais utilizados são produtos iniciais conhecidos ou preparados de acordo com modos operatórios conhecidos.
Os compostos descritos das preparações conduzem a intermediários de síntese úteis para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção. PREPARAÇÃO A : 3-[6-(4-ClorofenilsuIfonil)-amino-2-vinil-5,6,7,8-tetra- -hidro-naft-l-it)-propanoato de metilo
Estádio A : 6-(4-Clorofenilsulfonil)-amino-2-trimetilsilil-5,6,7,8-tetra-hidronafi-l- -il-carboxilato de etilo 20 ?sí
Adiciona-se 290 mmoles de 6-(4-clorofenilsulfonil)-amino-2-oxo-5,6,7,8--tetra-hidro-2H-benzo[e]pirano (composto 1) a 540 g de trimetilsilil-propionato de etilo. Aquece-se a mistura reaccional à temperatura de 200°C com agitação. Após homogeneização, adiciona-se 290 mmoles do composto 1 e agita-se a mistura reaccional à temperatura de 200°C até uma nova homogeneização. Adiciona-se então novamente 290 mmoles dó composto 1 e agita-se a mistura reaccional à temperatura de 200°C durante 16 horas. Destila-se o trimetilsilil-propionato de etilo em excesso. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (80/20), e obtém-se o produto pretendido após cristalização em éter.
Ponto de fusão : 104°C
Estádio B : 6-(4-CtorofenilsulfomI)-amino-2-trimetilsilil-l-hidroximetit-5,6,7,8--tetra-hidronaflaleno
Coloca-se 645 mmoles de hidreto de lítió e alumínio sob agitação em 350 ml de éter anidro. Adiciona-se à temperatura ambiente uma solução de 28,7 g de cloreto de alumínio em 700 ml de éter anidro, seguida por uma solução de 215 mmoles do composto descrito no estádio anterior. Agita-se o conjunto durante a noite à temperatura ambiente. Após adição de 100 ml de metanol e filtração sobre celite dos sais de alumínio, obtém-se o produto pretendido.
Estádio C : 6-(4-Clorofenilsulfonil)-amino-2-tnmetilsilit-5,6,7,8-tetra-hidronafi-l--il-carboxaldeído A uma solução de 90 g do produto obtido no estádio anterior em 1 litro de diclorometano adiciona-se, à temperatura ambiente, 239 g de dicromato de 4--benzdlpiridínio. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente evapora-se o 21 solvente e adiciona-se acetato de etilo. Precipitam-se e filtram-se os sais de crómio. Lava-se o filtrado com ácido clorídrico 0,1 N, e seca-se. Após purificação por cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente de uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (80/20^ obtém-se o produto pretendido.
Estádio D : 6-(4-Clorofenilsulfonil)-amino-2-iodo-5,6,7,8-tetra-hidronaji- 1-il--carboxaldeido A uma solução de 158 mmoles do produto obtido no estádio anterior em 650 ml de diclorometano adiciona-se, à temperatura ambiente, 250 ml de uma solução 1M de cloreto de iodo em diclorometano. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, evapora-se a maior parte do solvente e adiciona-se éter, o que provoca a precipitação do produto pretendido.
Estádio E : 6-(4-ClorofeniIsulfonil)-amino-2-vinil-5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il- -carboxaldeído
Aquece-se sob agitação à temperatura de l 10°C, no decurso de 3 horas, 150 mmoles do produto obtido no estádio anterior, 50 g de viniltributil-estanho, 5 g de tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio, em 300 ml de N-metil-pirrolidinona Evapora-se o solvente, retoma-se o resíduo com 200 ml de diclorometano e trata-se com uma solução aquosa a 10% de fluoreto de potássio. Após extracção, secagem e purificação mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (80/20), obtém-se 46,2 g do produto pretendido.
Estádio F : 3-[6-(4-Clorofenilsutfonil)-amino-2-vinil-5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il]- -prop-2-énoato de me tilo
Aquece-se a refluxo durante 3 horas 123 mmoles do composto obtido no estádio anterior e 50 g de (carbometoxi-metilideno)-trifenilfosforano em 300 ml de tolueno. Após evaporação do solvente e purificação do resíduo mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de ciclo--hexano/acetato de etilo (50/50), obtém-se o produto pretendido.
Estádio G : 3-[6-(4-Clorofenilsulftmil)-amino-2-vinil-5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il]-•propanoato de metilo A 2 400 ml de uma solução 0,1 N de iodeto de samário em THF, colocados sob agitação, adiciona-se uma solução de 123 mmoles do composto obtido no estádio anterior. Agita-se o conjunto durante 1 hora à temperatura ambiente. Após adição de 150 ml de metanol anidro, agita-se a mistura durante uma noite. Evapora--se então o solvente, retoma-se o resíduo com diclorometano e lava-se com áciflo clorídrico 0,1 N. Seca-se as fases orgânicas e, após purificação mediante cromatografia sobre coluna utilizando como eluente uma mistura de ciclo--hexano/acetato de etilo (80/20), obtém-se o produto pretendido após cristalização em éter.
Ponto de fusão : 138°C PREPARAÇÃO B : 3-[6-(4-Clorofenilsulfonil)-amino-3-vinjl-5,6,7,8-tetra- -hidronaft-l-il]-propanoato de metilo
Estádio A : 3-Bromo-6-(4-clorofenilsulfonil)-amino-2-trimetilsilil-5,6,7,8-tetra--hidronaft-l-il-carboxilato de etilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio A da preparação A mas utilizando a 3-brcano-6-(4-clorofenilsulfonil)-amino-2-pxo--5,6,7,8-tetra-hidro-2H-benzo[e]pirano como produto inicial. 23 23
Α·
Ponto de fusão : 134°C Estádio B : 3-Bromo-6-(4-clorofenitsulfonit)-amino-5,6,7,8-tetra-hidronafi-1-il--carboxilato de etilo
Aquece-se a refluxo durante 4 horas 73 mmoles do composto descrito no estádio anterior em 300 ml de ácido trifluoroacético. Após evaporação do ácido, purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna utilizando como eluente uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (80/20) e obtém-se o produto pretendido.
Estádio C : 3-Bromo-6-(clorofenilsulfonil)-amino-l-hidroximeti!-5,6,7,8-tetra--hidronaftaleno
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio B da preparação A a partir do composto obtido no estádio anterior.
Estádio D 3-Bromo-6-(ciorofenilsutfonil)-amino-5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il, carboxaldeído
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio C da preparação A a partir do composto descrito no estádio anterior.
Ponto de fusão : 145°C
Estádio E : 3-[3-Bromo-6-(4-clorofenitsulfonil)-amino-5,6,7,8-tetra-hidronafi-1-il]--prop-2-enoato de metilo A uma solução de 30 mmole do produto pretendido no estádio anterior em 200 ml de tolueno, adiciona-se 12 g de (carbometoximetilideno)-trifenilfosforano. Leva-se a solução a refluxo durante 3 horas. Após evaporação do solvente e purificação do resíduo mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando 24 ?s4 como eluente uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (50/50) obtém-se o produto pretendido.
Estádio F : 3-[3-Bromo-6-(4-ctorofenilsulfanit)-amino-5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il]--propanoato de meti lo A uma solução de 35 mmoles do produto obtido no estádio anterior em 100 ml de metanol adiciona-se 2,10 g de hexa-hidrato de cloreto de cobalto e depois, gradualmente, 2,66 g de boro-hidreto de sódio. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente e depois filtra-se. Evapora-se o solvente. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (80/20) e obtém-se o produto pretendido após cristalização em éter.
Ponto de fusão : 110°C
Estádio G : 3-[6-(4-Clorofenitsutfonil)-amino-3-vinit-5,6,7,8-tetra-hidrohaft-I-il]--propanoato de metilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio E da preparação A a partir do composto descrito no estádio anterior. PREPARAÇÃO C : 3-{6-[(4-ClorofeniIsulfonil)-amino]-3-vinH-5,6,7,8-tetra- -hidronaft-l-ilj-propanoato de terc.-butilo Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação B mas substituindo no estádio E o (carbometoximetilideno)--trifenilfosforano pelo (carbo-terc.-butoximetilideno)-trifenilfosforano. PREPARAÇÃO D : 3-{6-[(4-Clorofenilsulfonil)-amino]-2-(2-hidroxietil)- -5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il}-prop-2-enoato de meti lo 25
Estádio A : {6-[(4-Clorofenilsulfonil)-amino]-2-(2-hidroxietil)-5,6,7,8-tetra- -hidronaft-l-il}carboxildeído A 7,6 mmoles do composto descrito na preparação A, estádio E, em 35 ml de THF adiciona-se 20 ml de uma solução 1M de complexo borano-tetra-hidrofurano em THF. Após 2 horas de agitação à temperatura ambiente, arrefece-se a solução à temperatura de 0°C e adiciona-se 8,5 ml de água e depois 7,6 g de tetra-hidrato de perborato de sódio.
Apôs agitação durante 1 noite, evapora-se o THF e retoma-se o resíduo com diclorometano após o que se extrai. Seca-se a fase orgânica, concentra-se e purifíca--se mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma miçtura de acetato de etilo/ciclo-hexano (50/50), para se obter o composto pretendido.
Estádio B 3-{6-[(4-Ctorofenilsulfonil)-amino]-2-(2-hidroxietil)-5,6,7,8-tetra- -hidronaft-l-il}-prop-2-enoato de metilo
Obtém-se o produto pretendido dè acordo com o processo descrito na preparação A, estádio F, a partir do composto descrito no estádio anterior. PREPARAÇÃO F,; 3-i6-tf4-Clnrnfcnilsiilfmiin-aininol-3-t2-hidroxietiP-5-6.7.8--tetra-hidronaft-l-il}-prop-2-enoato de metilo'
Estádio A : {6-[(4-Clorofenilsulfonil)-amino]-3-vinil-5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il}--carboxaldeído
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo déscritp na preparação A, estádio E, a partir do composto descrito na preparação B, estádio D. Fctndin R : {6-[(4-Clorofenilsulfonil)-amino]-3-(2-hidroxietil)-5,6,7,8-tetra- -hidronafi-l-il}-capboxaldeído 26 ?S4
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação D, estádio A, a partir do composto descrito no estádio anterior.
Estádio C 3-{6-f(4-Clorofenilsulfonil)-aminoJ-3-(2-hidroxietil)-5,6,7,8-tetra--hidronaft-l-it}-prop-2-enoato de metilo Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A, estádio F, a partir do composto descrito no estádio anterior. PREPARAÇÃO E : 3-{3-Alil-6-[(4-clorofenilsulfonil)-amino]-5,6,7,8-tetra- -hidronaft-l-il}-propanoato de metilo Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação B, mas substituindo, no estádio G, o viniltributil-estanho pelo aliltributil--estapho. PREPARAÇÃO G : 3-{6-[(4-Clorofenilsulfonil)-aminoJ-3-viniI-5,6,7,8-tetra- -hidronaft-l-il}-carboxilatode etilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A, estádio E, a partir do composto descrito na preparação B, estádio B. PREPARAÇÃO H : 3-{6-[(4-Clorofenilsulfonil)-amtno]-2-(2-hidroxietoxi)- -5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il}-propanoato de metilo
Estádio A : {6-[(4-Clorofenilsulfònil)-amino]-2-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronafi-l--il}-carboxaldeído
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito por Vollhart (Angew Chem. Int. Eng., 1984, p. 539) a partir do composto descrito na preparação A, estádio C.
Estádio B : {6-[(4-Clomfenitsulfonil)-amino]-2-(2-hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetra- -hidronaft-l-il}-earboxaldeido 27
Aquece-se a refluxo uma solução de 2 mmoles do composto descrito no estádio anterior em 25 ml de acetona na presença de 3,8 mmoles de carbonato de potássio durante 10 minutos. Adiciona-se depois 3,8 mmoles de 2-bromoetanol e aquece-se o meio a refluxo durante 6 horas. Após arrefecimento e filtração concentra-se o filtrado. Retoma-se o resíduo obtido com uma mistura de acetato de etílo/água e extrai-se. Lava-se a fase orgânica com uma solução de soda a 20% e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se e concentra-se para se obter o composto pretendido.
Estádio C : 3-{6-[(4-Clorofenilsulfonil)-amino]-2-(2-hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetra--hidromft-l-il}-propanoato de metilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A, estádios F e G, a partir do composto descrito no estádio anterior. PREPARAÇÃO I : 3-{6-[(4-ClorofeniIsulfoníl)-aminoJ-2,3-bisvinil-5,6,7,8- -tetra-hidronaft-l-il}-propanoato de metilo
Estádio A : 3-{3-Bmmo-6-[(4-clorofenitsulfonil)-amino]-2-iodo-5,6,7,8-tetra--hidronaft-l-il}-carboxilato de etilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A, estádio D, a partir do composto descrito na preparação B, estádio A. Estádio B {3-Bromo-6-[(4-clorofenilsulfonil)-amino]-2-iodo-5,6,7,8-tetra- -hidronaft- l-il}-carboxaldeído
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A, estádios B e C, a partir do composto descrito no estádio anterior. Estádio C 3-{3-Bromo-6-[(4-clorofeniIsulfonil)-amino]-2-iodo-5,6,7,8-tçtra- -hidronafi-l-il}-propanoato de metilo 28 13
Obtém-se ο produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A, estádios F e G, a partir do composto descrito no estádio anterior. Estádio D : 3-{6-[(4-Clorofenibulfonil)-amino]-2,3-bisvinil-5,6,7,8-tetra-hidronaft--l-il}-propanoato de metilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A, estádio E, a partir do composto descrito no estádio anterior, respeitando a estequiometria. PREPARAÇÃO J : 3-{6-[(4-Clorofenílsulfonil)-amino]-2-vinil-5,6,7,8-teJra- -hidronaft-l-il}-propanoato de vinilo
Obtém-se o produto pretendido mediante uma reacção de transesterificação por intermédio do álcool vinílico (preparado in situ pelo método descrito por Rcrçtter et al. J. Am. Chem. Soc., 1984, 106.4029) do composto descrito na preparação B. PREPARAÇÃO K : 3-{6-[(4-Clorofenilsulfonil)-amino]-2-vinil-5,6,7,8-tetra- -hidronaft-l-il}-propanoato de metilo Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A, a partir do 6-(4-clorofenilsulfoni l)-amLnoetil -2 -oxo- 5,6,7,8-tçtra--hidro-2H-benzo[e]pirano. PREPARAÇÃO L : 3-{6-|(4-Fluorofenilsulfonil)-amino|-2-vinil-5,6,7,8-tetra--hidronaft-l-il}-propanoato de metílò
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A, a partir do 6-(4-fluorofemlsulfoml)-ammo-2-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro--2H-benzo[e]pirano. PREPARAÇÃO M : 3-(6-Toluilsulfonilamino^2-vjnil-5,6,7,8-letra-hidronaft-l- -ít)-propanoato de metilo 29 i%f
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A, a partir do 6-tolmlsulfoniiamirro-2-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroT2H--benzo[e]pirano. PREPARAÇÃO N 3-{5-{2-[(4-Clorofenilsulfonil)-amino|-etil}-2-vinil-fenil}--propanoato de metilò PREPARAÇÃO Q : 3-(5-{2-[(4-Clorofenilsulfonil)-aminol-etil}-3-vinil-fenil}--propanoato de metílo EXEMPLO I : 3-{[6-(4-Clorofenilsulfonií)-amíno]-2-(2-nitroxietiI)-5,6,7,8--tetra-hidronaft-l-iI}-propanoato de metilo
Estádio A : 3-[6- (4-Clorofenilsutfbnil)-aminoJ-2- (2-h idroxieti l)-5,6,7,8-tetra- -hidronaft-l-il}-propanoato de metilo A 11,5 mmoíes dó composto descrito na preparação A em 50 ml de THF adiciona-se 25 ml de uma solução 1M de complexo borano-tetra-hidrofurano em THF. Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, arrefece-se a solução até à temperatura de 0°C, adiciona-se 12,5 ml de água destilada e depois 11,5 g de tetra-hidrato de perborato de sódio. Após agitação durante a noite, evapora-se o THF. Após extracção com diclorometano, secagem e evaporação do solvente, purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando corpo eluente uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (50/50), e obtém-se o produto pretendido.
Ponto de fusão : 132°C
Estádio B : 3-[6-(4-Ctorofemlsulfonil)-amino-2-(2-tosiloxietil)-5,6,7,8-tetra- -hidronaft-l-il]-propanoato de metilo 30 A 2,41 mmoles do composto obtido no estádio anterior em 20 ml de diclorometano, adiciona-se 0,& ml de piridina e depois 0,92 g de cloreto de tosilo. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, lava-se a mistura com ácido clorídrico IN e seca-se. Após evaporação do solvente e purificação mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de ciclo--hexano/acetato de etilo (70/30), obtém-se o composto pretendido.
Estádio C 3-[6-(4-Clorofenibulfonil)-amino]-2-(2-nitroxietil)-5,6,7,8-tetra--hidronafl-l-il}-propanoato de metilo
Leva-se a refluxo durante 2 horas 10,4 mmoles do composto descrito no estádio anterior e 0,47 g de nitrato de tetrabutilamónio em 50 ml de tolueno. Após evaporação do tolueno e purificação mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura dé cicfo-hexano/acetato de etilo (30/70), obtém-se o produto pretendido. EXEMPLO 2 : Ácido-3-{6-[(4-clorofenilsulfonil)-amino]-2-(2-nitroxietil)- -5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-iI}-propiónico
Aquece-se a refluxo durante 2 horas 7,97 mmoles do composto descrito no exemplo 1 em 20 ml de metanol na presença de 1,6 ml de soda IN. Filtra-se a solução e evapora-se a maior parte do metanol. Adiciona-se 10 ml de água e depois ácido clorídrico IN até pH = I. Seca-se e recristaliza-se o precipitado obtido em éter e obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 175°C (dec.) EXEMPLO 3 : 3-[6-(4-CIorofenilsulfoniI)-amino-2-nitroxímetiI-5,6,7,8-tetra- -hidronaft-l-il]-propanoato de metilo
Estádio A : 3-[6-(4-Clorofenilsulfonil)-amino-2~hidroximetil-5,6,7,8-tetra-hidronaft--l-il]-propanoato dè metilo
Submete-se 2 g do produto descrito na preparação A a ozonólise à temperatura de -78°G em 150 ml de diclorometano. Após 2 horas à temperatura de -78°C, adiciona-se 150 ml de metanol e depois, lentamente, 5 g de boro-hidreto de sódio. Leva-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e agita-se durante a noite. Após adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e evaporação da maior parte do metanol, extrai-se a mistura reaccional com diclorometano. Seca-se e evapora-se a fase orgânica. Uma purificação mediante cromatografía sobre coluna de sílica, utilizando como eíuente uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (50/50), permite obter o produto pretendido.
Estádio B : 3-[6-(4-Clorofenilsulfonil)-amino-2-bromometil-5,6,7,8-tetra-hidroaaft--1-ilJ-propanoato de metilo A uma solução de 2,68 g de trifenilfosfina em 50 ml de diclorometapo adiciona-se, à temperatura ambiente, uma solução de 2,12 de tetrabromocarbono em 25 ml de diclorometano. Agita-se a solução amarela durante 15 minutos e adiciona--se uma solução de 1,77 g do produto descrito no estádio anterior em 50 ml de diclorometano. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, evapora-se o solvente. Uma purificação mediante cromatografía sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de ciclo-hexano/àcetato dé etilo (80/20) permite obter o produto pretendido.
Estádio C : 3-[6-(4-Clorofenikulfcmil)-amino-2-nitroximetil-5,6,7,8-tetra-hidronpfi--l-il]-propanoatode metilo A uma solução de 1 mmole do produto obtido no estádio anterior em 10 ml de acetonitrilo adiciona-se uma solução de 250 mg de nitrato de prata em 10 ml de acetonitrilo. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, filtra-se o precipitado de brometo de prata. Evapora-se o solvente e uma purificação mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de ciclo--hexano/acetato deetilo (80/20) permite obter o produto pretendido. EXEMPLO 4 ; Ácido 3-[6-(4-clorofenilsulfonil)-amino-2-nitroximetiI-5,6,7,8--tetra-hidronaft-l-il]-propiónico
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto obtido no exemplo 3. EXEMPLO 5 : 3-{6-[(4-ClorofenHsulfonil)-amino]-3-(2-nitroxietil)-5,6,7,8- -tetra-hidronaft-l-il}-propanoato de metilo
Estádio A : 3-{6-[(4-Clorofenilsulfonil)-amino]-3-(2-hidroximetil-5,6,7,8-tetra--hidronafl-l-il]-propanoato de metilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio A do exemplo 1, a partir do composto descrito na preparação B.
Estádio B : 3-{6-f(4-Ciorofenilsutfonil)-amino]-3-(2-tosiloxielil)-5,6,7,8-tetra--hidronaft-l-il]-propanoato de metilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio B do exemplo 1, a partir do composto obtido no estádio anterior.
Estádio C : 3-[6-(4-ClorofenilsUtfònil)-amino-3-(2-nitroxietil)-5,6,7,8-tetra--hidronaft-l~il]-propanoato de metilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio C do exemplo 1, a partir do composto obtido no estádio anterior. 33 ?íf EXEMPLO 6 ; Ácido 3-{6-[(4-clorofenílsulfonil)-amino-3-(2-nitroxietil)-5,6,7,8--tetra-hidronaft-l-il]-propiónico
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descritq no exemplo 2, a partir do composto obtido no exemplo 5. EXEMPLO 7 : 3-{6-f(4-CIorofenilsulfonil)-aminoJ-2-(2-nitrosotio-2-metiI- -propilcarbamoíl)-5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il]-propanoato de metilo
Estádio A 3-[6-(4-Clorofenilsulfonil)-amino-2-formil-5,6,7,8-tetra-hidronafi--l-il]-propanoato de metilo A uma solução de 23 mmotes do produto descrito na preparação A, numa mistura de 100 ml de dioxano e 50 ml de água, adiciona-se, à temperatura ambiente, 2,5 g de uma solução de tetróxido de ósmio em 2-metil-2-propanol e depois 20 g 4© periodato de sódio. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, filtra-se a suspensão e evapora-se o filtrado. Retoma-se o óleo obtido em diclorometano, laya--se esta fase orgânica com água, seca-se e evapora-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de ciclo--hexano/acetato de etilo (60/40) e obtém-se o produto pretendido.
Ponto de fusão : 110°C
Estádio B : Acido 6-(4-clorofenilsulfonil)-amino-l-(2-metoxicarbonil-etil)-5,6,7,8--tetra-hidronaftcdeno-2-carboxílico A uma solução de 6,88 mmoles do produto obtido no estádio anterior em 30 ml de acetona adiciona-se, à temperatura ambiente, uma solução de 2,7 g de permanganato de potássio em 50 ml de uma mistura de acetona/água (50/50). Agita--se a solução durante 2 horas à temperatura ambiente: Após filtração, adiciona-se 100 ml de metanol e leva-se a solução a refluxo durante 2 horas. Após filtração e evaporação do solvente, adiciona-se 10Ó ml de água. Após acidifieação a pH = 2, extracção com diclorometano, secagem e evaporação do solvente, uma purificação do resíduo mediante cromatografía sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol (95/5) permite obter o produto pretendido. Estádio C : 3-[6-(4-Clorofenilsulfonil)-amino]-2-(2-mercapto-2-metil-propilcarba-moíl)-5,6,7,8-tetra-hidronafi-l-il]-propanoato de metilo Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito em J. Grg. Chem., 59, 7019-7026, (1994). A uma solução de 4,97 mmoles do produto descrito no estádio anterior em 50 ml de bezeno adiciona-se 5 ml de cloreto de tionilo. Após 1 hora de refluxo, evapora-se a solução até à secura para se obter o cloreto de ácido correspondente. A uma solução de 0,75 g de cloreto de I-amino-2-metil-2--propanotiol em 50 ml de acetonitrilo adiciona-se à temperatura ambiente 3 ml de N--N-diisopropiletilamina e depois uma solução do cloreto de ácido anterior em 50 ml de acetonitrilo. Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, hidrolisa--se, extrai-se com diclorometano, seca-se e evapora-se o solvente, purifica-se o resíduo por meio de uma cromatografía sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etiló/ciclo-hexano (30/70) para se obtér o procjuto pretendido.
Estádio D: 3-{6-[(4-Clorofenilsidfonil)-amino]-2-(2-nitrosotio-2-metil-propilcarba-moíl)-5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il}-propanoato de metilo A uma solução de 1,06 g do produto obtido no estádio anterior em 25 mí de diclorometano adiciona-se 0,3 g de nitrito de butilo-terc. à temperatura ambiente.
Após agitação durante 15 minutos à temperatura ambiente, a evaporação do solvente conduz ao produto pretenc^do. EXEMPLO 8 : Ácido 3-{6-[(4-clorofenilsulfonil)-amino)-2-(2-nitros0tio-2--metilpropilcarbamoíl)-5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il]-propió-nico
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descritq no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 7. EXEMPLO 9 : 3-{6-[(4-CIorofenilsulfoniI)-amino] -3-nitroximetil-5,6,7,8-tetra--hidronaft-l-il]-propanoato de metilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito na preparação B. EXEMPLO 10 : 3-{6-(4-ClorofenilstrlfoiiH)*-ainíno}-3-nitn)xiinetiI-5,6,7,8-tetra--hidronaft-l-H]-propanoato de terc.-buti!o
Estádio A : 3- {6-[(4-Clorofenilsiãfonil)-ammo]-3-formil-5,6,7,8-tetra-hidronaft--l-il]-propanoato de terc.-butilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 7, estádio A, a partir do composto descrito na preparação C.
Estádio B : 3-{6-[(4-Clorofinilsidfonil)-amino]-3-hidroximetil-5,6,7,8-tetra-hidro-naft-l-ilj-propanoato de terc.-butilo A uma solução de 6,5 mmoles (3 g) do produto obtido no estádio anterior çm 50 ml de metanol adiciona-se, à temperatura ambiente, 26,4 mmoles (1 g) de boro--hidreto de sódio. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente. Após adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, evapora-se a maior parte do metanol e extrai-se a mistura reaccional com 36 diclorometano. Seca-se a fase orgânica e evapora-se. Uma purificação mediante cromatografia sobre coluna de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (50/50), permite obter o produto pretendido.
Estádio C : 3-{6-[(4-Clorofenilsulfonil)-amino]-3-bromometil-5,6,7,8-tetra-hidro-naft-l-il]-propanoato de terc.-butilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, estádio B, a partir do composto descrito no estádio anterior.
Estádio D : 3-{6-f(4-Clorofenilsulfonil)-amino]-3-nitmximetit-5,6,7,8-tetra-hi^ro-naft-l-ilj-propanoato de terc.-butilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, estádio C, a partir do composto descrito no estádio anterior. EXEMPLO 11 : Acido 3-{6-[(4-ClorofenilsulfoniI)-amino]-3-nítroximetiI- -5,6,7,8-tetra-hidro-naft-l-iI}-propiónico Método A :
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descritQ no exemplo 2, estádio A, a partir do composto descrito no exemplo 9. Método B:
Faz-se borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso numa solução de 0,1 g çlo composto descrito no exemplo 10 em 20 ml de éter anidro. A evaporação do solvente conduz ao produto pretendido. EXEMPLO 12 : 3-{6-[(4-CIorofenilsulfonil)-amino]-2-(2-nitroxietil)-5,6,7,8--tetra-hidro-naft-l-il}-prop-2-enoato de metilo
Estádio A 3-{6-[(4-Clorofenilsulfonil)-amino]-2-(2-tosiloxietil)-5,6,7,8-tetra- -hidronaft- I-il]-prop-2-enoato de metilo 37
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio B, a partir do composto descrito na preparação I>.
Estádio B 3-{6-[(4-Clorofenilsulfonil)-amino]-2-(2-nitroxietil)-5,6,7,8-tetra- -hidronafi-l-tt]-prop-2-enoat& de metilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio C, a partir do composto descrito no estádio anterior. EXEMPLO 13 : Ácido 3-{6-[(4-eloKofenilsulfonil)-amino]-2-(2-nitroxieril)-
-5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il}-prop-2-enóico
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, estádio B, a partir do composto descrito no exemplo 12. EXEMPLO 14 : 3-{6-f(4-CIorofenilsulfonil)-amino]-2-(2-nitrosooxietil)-5,6,7,8- -tetra-hidronaft-l-il}-propanoato de metilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio C, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no exemplo 1, estádio A, e substituindo ò nitrato de tetrabutilamónio pelo nitrito de terc.-butilo. EXEMPLO 15 : Ácido 3-{6-[(4-clorofenilsulfonil)-amino]-2-(2-nitrosooxietil)- -5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-if}-propiónico
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 14. EXEMPLO 16 : 3-{6-|(4-Clorofenilsulfonil)-amino]-3-(2-nitroxietil)-5,6,7,8- tetra-hidronaft-l-il}-prop-2-enoato de metilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 12, a partir do composto descrito na preparação E. 38 7% EXEMPLO 17 : Ácido 3-{6-[(4-clorofenilsulfonil)-amino]-3-(2-nitrosooxietil)--5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il}-prop-2-enóico
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 16. EXEMPLO 18 : 3-{6-{(4-Clorofeiiilsulfonil)-amino]-3-(3-iu'troxipropil)-5,6,7,8--tetra-hidronaft-l-il}-propanoato de metilo
Obtém-se o produto pretendida de acordo com o processo descrito no exemplo 5 a partir do composto descrito na preparação F. EXEMPLO 19 j Ácido 3-{6-[(4-clorofenilsulfoniL)-aminoJ-3-(3-nitroxipropil)--5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il}-propiónico
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto descrito no exemplo 18. EXEMPLO 20 : 3-{6-[(4-CIorofeniIsulfonil)-amino]-3-(2-nitroxietil)-5,6,7,8--tetra-hidronaft-l-il}-carboxilato de etilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 a partir do composto descrito na preparação G. EXEMPLO 21 : Ácido 3-{6-[(4-clorofenilsulfonil)-amino]-3-(2-nitroxietil)--5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il}-carboxflico Obtém-se o produto pretendido de aeordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto descrito no exemplo 20. EXEMPLO 22 : 3-{6-[(4-ClorofenilsuIfonil)-amino|-2-(2-nitroxietoxi)-5,6,7,8--tetra-hidronaft-l-il}-propanoato de metilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 a partir do composto descrito na preparação H. 39 EXEMPLO 23 : Ácido 3-{6-[(4-cIorofenilsuIfoniI)-aminoJ-2-(2-nitroxietoxi)--5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il}-propiónico
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descritp no exemplo 2 a partir do composto descrito no exemplo 22. EXEMPLO 24 : 3-{6-[(4-ClorofeniIsuIfonil)-amino]-2,3-bis-(2-nitroxietoxi)--5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il}-propanoato de metilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 a partir do composto descrito na preparação I, respeitando a estequiomepia. EXEMPLO 25 s Ácido 3-{6-[(4-clorofenilsulfonil)-amino]-2r3Tbis-(2-nitroxi-etoxi)-5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il}-propiónico
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir dò composto descrito no exemplo 24. EXEMPLO 26 : 3-{6-|(4-Clorofenilsiilfonil)-amino]-2-(2-nitroxietoxi)-5,6,7,8--tetra-hidronaft-l-il}-propanoato de 2-nitroxietilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 a partir do composto descrito na preparação J, respeitando a estequiometria. EXEMPLO 27 : 3-{6-[(4-Oorofenilsulfonil)-amino]-2-(2-nitroxietoxi)-5,6,7,8--tetra-hidronaft-l-il}-propanoato de metilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 a partir do composto descrito na preparação K. EXEMPLO 28 : Ácido 3-{6-[(4-ClorofeniIsuIfoniI)-amino]-2-(2-nitroxietoxi)--5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il}-propiónico 40
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto descrito no exemplo 27. EXEMPLO 29 : 3-{6-[(4-Fluorofenilsulfonil)-amino]-2-(2-nitroxietoxi)-5,6,7,8--tetra-hidronaft-l-il}-propanoato de metilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 a partir do composto descrito na preparação L. EXEMPLO 30 : Ácido 3-{6-[(4-fluorofeniIsuIfonil)-amino]-2-(2-nitroxietoxi)--5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il}-propiónico
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto descrito no exemplo 29. EXEMPLO 31 : 3-f6-ToIuiIsulfoniíamino-2-(2-nitroxietil)-5,6,7,8-tetra-hidro-naft-l-ilj-propanoato de metilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 a partir do composto descrito na preparação M. EXEMPLO 32 : Ácido 3-|6-toluilsnlfonilaminor2-(2-nitroxietil)-5,6,7,8-tetra--h id ronaft-l-il] -propiôn ico
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto descrito no exemplo 31. EXEMPLO 33 : 3-{5-[2-[(4-ClorofeniIsuIfoml)-ammo]-etil]-2-(2-aitroxietiI)--5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-il}-propanoato de metilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 a partir do composto descrito na preparação N. EXEMPLO 34 : Ácido 3-{5-[2-[(4-clorofenilsulfonil)-amino]-2-(2-nitroxietil)- -fen il} -propiónico 41
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto descrito no exemplo 33. EXEMPLO 35 : 3-{5-[2-[(4-Clorofenilsulfonil)-amino]-etil]-3-(2-nítroxÍetil)- -fenilj-propanoato demetilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3 a partir da composto descrito na preparação O. EXEMPLO 36 : Ácido 3-{5-[2-[(4-clorofenílsulfoníl)-ammol-etil]-3-(2-
-nitroxietil)-fenil-}-propiónico
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto descrito no exemplo 35.
Estudo farmacotósico dos derivados da invenção EXEMPLO 37 : Agregação plaquetária no homem
Obteve-se o sangue venoso de voluntários humanos que não tomaram aspirina durante pelo menos 14 dias antes da experiência. Recolheu-se o sangue sobre citrato de sódio (0,109 Μ) (1 vol. de citrato em 9 vol. de sangue). Obteve-sç o plasma rico em plaquetas (PRP) após centrifugação (20°C) a 200 g durante 10 minutos. O número de plaquetas é em média de 250000 PL/mmJ Conserva-se o PRP à temperatura ambiente até-ao momento do ensaio e utiliza-se nas 2 horas qpe se seguem à recolha. Ensaia-se os antagonistas de acordo com o processo descrito no exemplo 19 utilizando o U 46619 na concentração de 0,3 μΜ. Os compostos de acordo com a presente invenção inibem a agregação plaquetária induzida pelo agonista TXA2, o U 46619. As CI50 dos compostos dos exemplos 2 e 4 são iguais a 140 nM. Este valor indica que os compostos de acordo com a presente invenção são potentes antiagregantes ptaquetários que actuam sobre a via do TXA2. 42 EXEMPLO 38 : Determinação dos valores pA2 de antagonistas em relação ao TXA2 na veia safena de coelbe-
Sangram-se coelhos neozelandeses (2,5 kg) sob anestesia (pentobarbital, 30 mg.kg) e recolhem-se rapidamente as veias safenas e cortam-se em anéis de três mm. Montam-se estes anéis entre dois ganchos em cubas termostatizadas à temperatura de 3?°C que contém líquido fisiológico (composição em mM : NaCl 118; NaHC03 25 ; Glicose 10 ; KC14,7 ; CaCl2 1,25 ; MgS04 1,19 ; KHP04 1,14).
Faz-se borbulhar através da solução fisiológica uma mistura de 95 % de 02 - 5 % de C02. O gancho inferior constitui o ponto fixo enquanto que o gancho superior se encontra ligado a um sensor de força isométrica. Coloca-se os tecidps sob tensão de base de 1 grama. Prepara-se as substâncias farmacológicas estudadas imediatamente antes da utilização. Solubiliza-se os fármacos em água ou em sulfóxido de dimetilo.
Após a montagem, deixa-se as preparações em repouso durante 90 minutoç e realiza-se lavagens de 30 em 30 minutos. Após reajustamento da tensão de base, provoca-se uma contracção com uma doso única do agonista TXA2, o U 46619 a 10'5M, a fim de regularizar as eontracções seguintes. Após lavagem e regresso à linha de base, realiza-se uma primeira curva de efeito/concentração mediante adição de doses cumulativas de U 46619 (10_9M a 10_5M ; o espaçamento entre as doses é um semi-lòg). Esta primeira experiência permite calcular a concentração eficaz 5Q % (CE30) “testemunha”.
Calcula-se esta CE50 em rotina da maneira seguinte : os valores de tensão são em primeiro lugar convertidos em percentagens em relação ao efeito máximo, essas percentagens são em seguida registadas num gráfico com as percentagens em ¢3 ordenadas e os log (concentração) em abcissas. Realiza-se então uma regressão linear sobre os pontos compreendidos entre 10 % e 90 % (o que corresponde à pafte linear da curva sigmóide). A concentração que corresponde a semi efeito máximo (50%) pode ser facilmente calculada por parâmetros da direita. Após lavagem e regresso à linha de base, coloca-se o órgão em contacto com o antagonista (8 concentrações diferentes para cadã órgão) durante 20 minutos. Realiza-se então uma segunda curva de efeito/concentração na presença do antagonista e pode então calcular-se a CE50 “tratada”. Dispõe-se assim de todos os elementos que permitçm o cálculo do pA2 (antagonismo competitivo) ou pD2 (antagonismo não competitivo).
Determinou-se o pA2 (que representa o logaritmo negativo da concentração de antagonista na presença do qual é necessário 2 vezes mais antagonista para se obter o mesmo efeito) registando num gráfico os valores de log (L/l-1) em relação a log (concentração de antagonista) com L=efeito na presença de antagonista e 1= efeito testemupha.
Quando deste ensaio, os valores dos pA2 dos compostos de acordo com a presente invenção são os seguintes:
Exemplo 2: 9,5 Exemplo 6: 9,8
Estes valores indicam que os compostos de acordo com a presente invenção constituem antagonistas potentes dos TP-receptores vasculares. EXEMPLO 39 : Determinação das relaxações não-endotélio dependentes na veia safena de coelho
Prepara-se e monta-se veias safenas de coelho conforme descrito no exemplo anterior. Após estabilização, provoca-se uma contracção com KC1 (60 mM). Durante esta contracção, administra-se concentrações crescentes das substâncias da invenção e anota-se as relaxações que daí resultam que permitem o cálculo de uma concentração relaxante eficaz 50 % (CI50). Calcula-se esta última conforme descrito no exemplo anterior.
Para as substâncias da invenção, obtiveram-se as Cl50 seguintes:
Exemplo 2: 10 μΜ Exemplo 6: 7,7 μΜ
Estes valores indicam que o NO, libertado pelas novas substâncias, provoc^ a relaxação das veias. Isto foi confirmado mediante utilização de um inibidor selectivo da guanilato-ciclase, o ODO, que é susceptível de inibir as relaxações que demonstram que elas são devidas à produção de GMP cíclica, o mediador das relaxações provocadas pelò NO. EXEMPLO 40 : Composição farmacêutica Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados a 100 mg:
Composto do exemplo 2..................................................................lOg
Hidroxipropilcelulose.......................................................................2 g
Amido de trigo..............................................................................lOg
Lactose.....................................................................................100 g
Estearato de magnésio.....................................................................3 g
Talco..........................................................................................3 g
Lisboa, 6 de Setembro de 2001
Claims (17)
- Reivindicações 1. Composto de fórmula geral (I) ^-C-ÍCH^-ÍX),, *na qual: os símbolos Ra e Rb, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomp de hidrogénio ou um grupo alquilo (Q-Cô) de cadeia linear ou ramificada, ou então os símbolos Ra e Rb formam em conjunto uma ligação, o símbolo Rc representa um grupo hidroxi, alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada (substituído eventualmente por um grupo -O-NO2, -O-NO ou -S-NQ), um grupo amino (substituído eventualmente por um ou dois grupos, iguais ou diferentes, alquilo (CpQ) de cadeia linear ou ramificada, fenilo eventualmente substituído), o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula -O-NO2, -O-NO ou -S-NO, os símbolos R2 e R3, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Çi-C6) de cadeia linear ou ramificada ou fenilo eventualmente substitujdo, o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula -NH-CO, o símbolo m representa o número 0 ou 1, o símbolo η representa um número inteiro tal que 0 < n < 6, o símbolo p representa o número Oou 1, o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo hidroxi), fenilo eventualmente substituída por um grupo de fórmula geral:na qual: o símbolo R’i representa um átoma de hidrogénio ou um grupo : -O-NO2, -O-NO ou -S-NO, os símbolos R’2 e R’3, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo hidrogénio ou um grupo alquilo (C]-C6) de cadeia linear ou ramificada ou fenilo eventualmente substituído, o símbolo X’ representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH-ÇO-, o símbolo n’ representa um número inteiro tal que 0 < n < 6, o símbolo p’ representa o número 0 ou 1, o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cj-C6) de cadeia linear ou ramificada, o símbolo Re representa um átomo hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada, ou então os símbolos R5 e R^ formam conjuntamente uma cadeia de fórmula geral -(CH2X- na qual o símbolo t representa o número 1 ou 2, o símbolo q representa o número 0, 1 ou 2, o símbolo r representa um número inteiro tal que 0 < r < 6, os símbolos Rd e iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, um grupo hidroxi ou um grupo tri-halogenoalquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, entendendo-se que pelo menos um grupo -0-N02, -O-NO ou -S-NO se encontra presente em R1; R4 ou Rc, e que por fenilo eventualmente substituído, se entende eventualmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes, átomos de halogéneo ou grupos alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou tri-halogenoalquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, e os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o pontp de vista farmacêutico.
- 2. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo Ri representa um grupo -0-N02, -O-NO ou -S-NO.
- 3. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que os símbolos Ra e Rb representam simultaneamente um átomo de hidrogénio e o símbolo m representa o número 1.
- 4. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que os símbolos R5 e Rô formam em conjunto uma cadeia de fórmula geral -(CH2X-
- 5. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio.
- 6. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo p representa um número igual a 0.
- 7. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo Rc representa um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada.
- 8. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo Rd representa um átomo de halogéneo enquanto que o símbolo Rc representa um átomo de hidrogénio.
- 9. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo Ri representa um grupo -O-NO2 enquanto que o símbolo p representa o número 0, os símbolos Ra e Rb, representam, cada um, um átomo de hidrogéqio enquanto o símbolo m representa o número 1, o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, os símbolos R5 e R$ formam em conjunto uma cadeia de fórmula geral -(CH2X na qual o símbolo t representa 0 número 2 enquanto o símbolo q representa o número 1, e o símbolo r representa o número 0, o símbolo Rj representa um átoipo de halogéneo enquanto o símbolo Re representa um átomo de hidrogénio e o símbolo Rc representa um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi (Ci-C6) de cadeia lineaf ou ramificada.
- 10. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 qup é o ácido 3-{6'[(4-clorofenilsulfonil)-amino]-2-(2-nitroxietil)-5,6,7,8-tetra-hidronaft--l-il}-propiónico, assim como os seus sais de adição com uma base aceitável spb o ponto de vista farmacêutico.
- 11. Composto de formula geral (I) dé acordo com a reivindicação 1 que é o ácido 3-{6-[(4-clorofenilsulfonil)-amino-3-(2-nitroxietil)-5,6,7,8-tetra-hidronaft-l --il}-propiónieo, assim como os seus sais de adição com uma base aceitável spb o ponto de vista farmacêutico..
- 12. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o ácido 3-{6-[(4-clorofemlsulfoml)-amino}-3-nitroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidronaft-1 --il}-propiónico, assim como os seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 13. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) ^e acordo com a reivindicação 1 tais que p=p’=0, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um composto de fórmula geral (II):a qual: os símbolos R<i, R2, R3, R5, Ré, n, q, r têm os significados définidos antes na fórmula geral (I), o símbolo Rfe representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo hidroxi), fenilo eventualmente substituído ou um grupo de formula geral . R‘j__ - CH - (CH,).,, - (nas quais os símbolos R’2, R’3 e n’ têm os significados definidos antes na fórmula geral (I)), e o símbolo R representa um grupo de fórmula geral -CH2-CH2-CO2R’0 ou -C02R’c (na qual o símbolo R’c representa um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo hidroxi), que se submete a um tratamento oxídante apropriado da ligação dupla no álcool correspondente, para se obter um composto de fórmula geral (III):na qual: os símbolos R, R^, R*, R2, R3, R5, Re, n, q e r têm os significados definidos antes, o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C]-C6) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo hidroxi), fenilo eventualmente substituído por um grupo de fórmula geral f2 HO-Ç-(CH2)n. (na qual os símbolos R’2, R’3 e n’ têm os significados definidos antes), composto de fórmula geral (III) que se transforma eventualmente quando o símbolo R representa um grupo de fórmula geral -C02Alq (na qual o símbolo Alq representa um grupo alquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada) no aldeído correspondente e que se submete depois a uma reacção de Wittig, para se obter um composto de fórmula geral (ΙΠ) na qual o grupo representado pelo símbolo R é substituído pelo grupo do fórmula geral -CH=CH-C02R’c, na qual o símbolo R’c têm os significados definidos antes, compostos de fórmula geral (EH): ou de que se transforma o ou os grupos hidroxi num grupo de fórmula geral OTs (na qual o símbolo Ts representa um grupo Tosilo) ou num átomo de broma que se submete à acção do nitrato de tetrabutilamónio ou do nitrato de prata, para se obter um composto de fórmula geral (I/a), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):(I/a) R, R* na qual: os símbolos R2, Rj, R5, Rg, Ra, Rb, Rd, R«, m, n, q e r têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, fenilo eventualmente substituído ou um gmpo de fórmula geral í'2 o2n - O - Ç -(CH2)n. (na qual os símbolos R’2, R’3 e n’ têm os significados antes e, o símbolo R’ci representa um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo -0N02)), ou que se faz reagir com nitrito de butilo-terc., para se obter um composto de fórmula geral (I/b), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): 8CI/b) ΟΝΟ - Ç - (CH- K* na qual: os símbolos R2, R3, R5, Re, Ra, Rb, Rd, m, n, q e r têm os significados definidos antes, e o símbolo R*, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CpCô) de cadeia linear ou ramificada, fenilo eventualmente substituído ou um grupo de fórmula geral(na qual os símbolos R’2, R’3 e n’ têm os significados definidos antes e, o símbolo R^ representa um grupo alquilo (Çi-C6) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo -O-NO)), composto de fórmulas gerais (I/a) ou (I/b), de que se transforma, se assim se desejar, a função éster em função ácido ou amida correspondente, - que pode ser, neste último caso, purificado de acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que se separa, neste último caso, os isómeros de acordo com uma técpica clássica de separação, 9- que se transforma, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 14. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação-1 tais que os símbolos p ou p’ representam, cada um, o número 1 e os símbolos X e X’ representam, cada um, um grupo -NH-CO-, caracterizado pèlo facto de se utilizar, como composto inicial, o composto de fórmula geral (IV):R (IV) na qual: os símbolos R, Rd, Re, R5, Ré, q, e r têm os significados definidós antes na fórmula geral (I) e o símbolo R’4a representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Ce) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo hidroxi), fenilo eventualmente substituído por um grupo vinilo, de que se transforma o ou os grupos vinílicos em grupos formilo por corte oxidativo e depois em grupos carboxi correspondentes, que se faz reagir com uma amina de fórmula geral (V):na qual. 10 7S4 os símbolos R2, R3en têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Y representa um átomo de enxofre ou de oxigénio, para se obter o composto de fórmula geral (VI): mX * * R“r 85 (VI) na qual: os símbolos R, Rd, R^ R5, R2, R3, R^, Y, n, q e r têm os significados definidos antes, o símbolo R’4b representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo hidroxi), fenilo eventualmente substituído ou um grupo de fórmula geral -HY-C-(CH2)n-NH-eO- *3 composto de fórmula geral (VI) que se transforma eventuaímente quando o símbolo R representa um grupo de fórmula geral -C02Alq (na qual o símbolo Alq representa um grupo alquilo (Cj-C6) dê cadeia linear ou ramificada), no aldeído correspondeqte que se submete depois a uma reacção de Wittig, para se obter um composto de fórmula geral (VI) na qual o grupo representado pelo símbolo R é substituído pelo grupo de fórmula geral -CH=CH-C02R’c o símbolo R’c representa um grupo alquilo (CrC<0 de cadeia linear ou rmificada eventualmente substituído por um grupo hidroxi, 11 7$d composto de fórmula geral (VI): ou de que se transforma o ou os grupos hidroxi num grupo de fórmula geral OTs (na qual o símbolo Ts representa o grupo Tosilo) ou num átomo de bromo e que se submete à acção do nitrato detetrabutilamónio ou do nitrato de prata, para se obter um composto de fórmula geral (1/c), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): • Ο ΙQJc) na qual: os símbolos R2, Rj, Rs, R«, Râ, Rb, R* Re, m, n, q e r têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), e o símbolo R’^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo -0-N02), fenilo eventualmente substituído ou um grupo de fórmula geral OjN - O · Ç -(CHj), - NH - CO (na qual os símbolos R2, R3 e n têm os significados definidos antes e o símbolo R’ci representa um grupo alquilo (Ci-Ce) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo -O-NQ2)), ou que se faz reagir com um nitrito de butilo-terc., para se obter um composto de fórmula geral (I/d), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):R* Rb m na qual: os símbolos Y, R2, R3, R5, Ré, Ra, Rb, R<j, Re, m, n, q e r têm os significados definidos antes, e o símbolo R’4d representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada {eventualmente substituído por um grupo -O-NO), fenilo eventuaímente substituído ou um grupo de fórmula geralRí (na qual os símbolos Y, R2, R3 e n têm os significados definidos antes e o símbolo R’c2 representa um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo -O-NO)), composto de fórmula geral (I/c) ou (I/d), de que se transforma, se assim se desejar, a função éster em função ácido ou amida correspondente, - que pode ser, neste último caso, purificado de acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que separa, neste último caso, os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, - que se transforma, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitáveí sob o ponto de vista farmacêutico.
- 15. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) tais que o símbolo X representa um átomo de oxigénio, caracterizado pelo facto de se utilizar, como composto inicial, um composto de fórmula geral (VII):na qual: os símbolos R2, R3, R5, Ré, R<j, Re, r, q e n têm os significados definidos ante? na fórmula geral (I), o símbolo R representa um grupo de fórmula geral -CH-CH-COOR’ ou COOR’ l I Ra Rb (nas quais o símbolo R’c representa um grupo alquilo (Q-Cé) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo hidroxi e os símbolos Ra e Rb têm os significados definidos antes na fórmula geral (I)), e o símbolo R’4b representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada, fenilo eventualmente substituído ou um grupo de fórmula geral 14na qual os símbolos n’, R’2 e R’3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I)), composto de fórmula geral (VII): ou de que se transforma o ou os grupos hidroxi num grupo de fórmula geral OTs (na qual o símbolo Ts representa um grupo Tosilo) ou num átomo de bromo e que se submete à acção do nitrato de tetrabutilamónio ou do nitrato de prata, para se obter um composto de fórmula geral (I/e), caso particular dos compostos de fórmula geral (I)(CH2)q*(<^HHCH2)r-NH-SO. *6R, (CH-CH)m - COOR’C|R, R* .-a Rd R_ (I/e) na qual: os símbolos R2, R3, Rj, R^, Ra, Rb, Rj, R^ m, n, q e r têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), e o símbolo R”4c representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Q-Q) de cadeia linear ou ramificada, fenilo eventualmente substituído ou um grupo de formula geral (^N-O-C-CCH^-O- RY 15na qual os símbolos R’2, R’3 e n’ têm os significados definidos antes) e o símbolo R’ci representa um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo -0N02, ou que se faz reagir com nitrito de butilo-terc. para se obter um composto de fórmula geral (I/f), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): Rd ONO - C - (CH,) - O I *3 Vr^(CH2)q^Cj:H>(CH2VNH-SOf-(^ *· ** 4d (CH - CH)m - COOR’^ (I/f) R» Rb na qual: os símbolos R2, R3, R5, Rô, Ra, Rj, R<., n, m, q e r têm os significados definidos aptes na fórmula geral (I), o símbolo R”^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, fenilo eventualmente substituído ou um grupo de fórmula geral ONO r* c- (CH2)n· -O- na qual os símbolos R?2, R’3 e n’ têm os significados definidos antes, e o símbolo R’^ representa um grupo alquilo (Cj-Cô) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo -ONO, compostos de fórmulas gerais (I/e) ou (I/f), de que se transforma, se assim se desejar, a função éster em função ácido ou amida correspondente, 16 - que pode ser, neste último caso, purificado de acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que se separa, neste último caso, os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, - que se transforma, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 16. Composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12, sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
- 17. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 16 que contêm pelo menos um princípio activo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12 úteis como antagonistas dos receptores TXA2 e como doadores de NO. Lisboa, 6 de Setembro de 2001 O Agante Qrictal da Propriedade IndustrialJOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.l. Rua do Salitre, i95, r/c-Drt. 1269-063 LISBOA
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