PT864329E

PT864329E - Composicao medicinal que contem um gas raro lipofilo

Info

Publication number: PT864329E
Application number: PT97113757T
Authority: PT
Inventors: Michael Georgieff
Original assignee: Michael Georgieff
Priority date: 1997-03-10
Filing date: 1997-08-08
Publication date: 2001-03-30
Also published as: EP0864328B1; SK284249B6; KR20000076117A; NO994091D0; OA11156A; NZ337534A; KR100504287B1; DE19709704C2; HK1028335A1; IL131557A; ZA981953B; WO1998040084A1; DE59702760D1; HUP0001510A3; ID23151A; BG103712A; DK0864329T3; AU6828698A; TWI241914B; SI0966291T1

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO MEDICINAL QUE CONTÉM UM GÁS RARO LIPÓFILO" A invenção refere-se a uma composição liquida que contém um gás raro lipófilo numa concentração farmacologicamente activa.

Gases raros lipófilos são os gases raros que têm uma certa solubilidade em gordura. Esse facto é expresso por exemplo por um coeficiente óleo-gás maior do que aproximadamente 0,05 (cripton, 0,5; árgon, 0,15; xénon, 1,9).

Sob uma concentração farmacológica ou farmaceuticamente activa entende-se na presente memória descritiva uma concentração na composição liquida que é capaz de exercer uma acção sedativa, anestesiante, analgésica, anti-inflamatória ou de relaxação dos músculos num paciente. O xénon é discutido entre outros como narcótico de inalação porque este gás raro tem uma acção narcotizante e analgésica. Porque o xénon é muito caro, a utilização como anastésico de inalação implica um elevado consumo e, além disso, o tratamento com o gás é tecnicamente muito dispendioso, a anestesia com xénon não encontrou difusão. No entanto, por causa das vantagens evidentes do xénon gasoso em relação aos outros agentes narcóticos sob a forma gasosa há esforços ou sobre uma obtenção mais simples e mais favorável do ponto de vista de custos do xénon ou a recuperação do xénon do ar inspirado para possibilitar a utilização deste gás em grande extensão. 1 0 xénon é um gás raro monoatómico incolor, inodoro e insípido com o número atómico 54. 0 xénon é cinco vezes mais pesado que o ar. 0 xénon natural contém além disso isótopos, por exemplo os isótopos 124, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 134 e 136. Além disso são também conhecidos isótopos artificiais como xénon 114, xénon 133 e xénon 142. Estes isótopos decompõem-se com tempos de semitransformação compreendidos entre 1,2 segundos e cerca de 40 dias. Isótopos radioactivos de xénon não são reivindicados pela presente invenção.

Na utilização de xénon como anestésico de inalação, por um lado, são necessárias muito grandes quantidades para se atingir uma acção narcótica e, por outro lado, a sua concentração na inspiração é limitado por 70%, no máximo 79%, para se garantir o abastecimento de ar de inspiração com pelo menos 21% de oxigénio a um paciente. Nesse caso, possibilita-se uma certa anestesia e analgesia mas que não é suficiente para garantir uma adequada anestesia geral do paciente. Deve portanto suplementar-se, isto é, completar-se com agentes tranquilizantes (sedativos) ou anestésicos intravenosos assim como analgésicos. No caso de operações cirúrgicas intra-abdominais ou intra-torácicas, devem igualmente completar-se com relaxantes musculares. Não se conhece no entanto que jamais se tenha realizado o ensaio de empregar uma composição liquida que contenha os gases raros lipófilos como narcóticos de injecção. Não se conhece ainda que essas preparações se possam utilizar também para outras finalidades medicinais como, por exemplo, a analgesia e a sedação. 2 .<*

A DE-A-39 40 389 descreve um agente terapêutico que contém um gás enriquecido com uma concentração que é superior ao grau de saturação natural do gás. Como gás entre outros menciona-se oxigénio do ar, ozono ou um gás raro. Esta memória descritiva esclarece pormenorizadamente que o agente terapêutico se pode utilizar para finalidades de medicina de catástrofes ou para o tratamento de estado de choque, especialmente se é administrada a um paciente por infusão deste agente como agente de substituição do sangue e como transportador de oxigénio. Como agente de acordo com a presente invenção designa-se especialmente uma solução salina isotónica que contém até 40 mg/1 de oxigénio. A memória descritiva não contém quaisquer indicações sobre a actividade possível de gases raros ou de domínios de utilização de um agente que contém gases raros. A partir da DE-A-16 67 926 é conhecida uma solução de sal farmacologicamente aceitável que contenha um gás radioactivo. Gases radioactivos não são reivindicados pela presente invenção. A DE-C-41 00 782 descreve composições aquosas de ozono que podem ser administradas a um paciente como solução de infusão. Mas esta publicação salienta que o ozono tem determinadas acções algicidas, bactericidas, fungicidas, esporicidas e virucidas. Além disso, refere que o ozono reage em fracções de segundo com os ácidos gordos insaturados do sangue. Por causa da rápida decomposição do ozono aconselha-se que as soluções de infusão sejam preparadas no local de consumo. 3

Juntamente com os narcóticos de inalação, no estado da técnica descrevem-se narcóticos de injecção. Agentes narcóticos de injecção utilizam-se ou sozinhos (TIVA) ou em conjunto com agentes narcóticos com a forma de gás. Os agentes narcóticos aplicáveis intravenosamente que são empregados actualmente caracterizam-se na verdade por uma entrada em funcionamento rápida mas caracterizam-se, como regra geral, por um feixe de inconvenientes. É de salientar que estes agentes apresentam apenas uma muito pequena acção analgésica e são dificilmente controlados. Existe assim a vantagem de um cuidado psíquico do paciente na entrada em narcose, em que o paciente momentaneamente perde a consciência e a máscara facial e o estádio de excitação permanecem poupados contra o inconveniente do elevado risco de narcose. Este risco reside sobretudo no facto de o agente de narcose, uma vez injectado, actuar de tal maneira bem que não possa ter qualquer influência de modo que o decurso da narcose possa ser determinado apenas pelos processos que se desenrolam no organismo - distribuição, degradação enzimática e inactivação, assim como eliminação por meio do fígado e dos rins. Outros inconvenientes dos agentes narcóticos de injecção actualmente em utilização consistem em acções secundárias mal calculadas (por exemplo, queda da pressão sanguínea, bradicardia, rigidez, reacção alérgica) e parcialmente contra-indicações graves. Porque os anastésicos intravenosos conhecidos frequentemente são administrados com analgésicos e relaxantes musculares, estes aditivos alteram consideravelmente a farmacocinética, sobretudo o tempo de semi-vida. Por consequência, dificulta-se essencialmente uma possibilidade de controlo total. 4

A anestesia consiste em hipnose, analgesia e amnésia. Mas não há substâncias activas anestésicas a administrar intravenosamente sozinhas que possam realizar de maneira activa e segura estas três componentes de anestesia. Para conseguir este objectivo utilizam-se combinações das substâncias activas. As substâncias activas actualmente conhecidas influenciam não só a farmacodinâmica como também a farmacocinética em sentidos contrários. Especialmente reforçam-se as acções secundárias que na anestesia podem ser não só indesejadas mas também perigosas. Para isso, contam especialmente acções caracteristicas sobre o coração e os vasos sanguíneos assim como sobre os mecanismos de controlo cardiovasculares. A partir da US-A-4 622 219, é conhecido um anestésico local que pode ser administrado por injecção. Este anestésico local de injecção contém microgotí cuias que, na sua maior parte, são formadas a partir de agentes anestésicos evaporáveis como por exemplo metóxiflurano. A actividade desta solução no entanto não é anestésica local exclusivamente. Uma anestesia geral ou a narcose de um paciente não é descrita nem referida. A este respeito é de salientar que metoxiflurano tem uma actividade cerca de 440 vezes maior do que os narcóticos de inalação gasosos como xénon (expressa como concentração alveolar mínima do narcótico a 1 atm (MAC) ; valores de MAC em % em volume; xénon, 71; metoxiflurano, 0,16).

Existe, por consequência, uma necessidade ponderosa de um agente de narcose aplicável intravenosamente com maior actividade, que não possua os inconvenientes mencionados. 5

0 objecto da invenção num sentido abrangente é uma composição liquida que contém um gás raro lipófilo dissolvido ou disperso.

Ao contrário das limitações fisiológicas descritas em relação com o xénon na utilização dos gases raros como anestésico de inalação, as possibilidades anestesiológicas de utilização intravenosa de um gás raro lipófilo como por exemplo xénon são completamente diferentes. Estas possibilitam melhoramentos até agora não conhecidos e sobretudo segurança para os pacientes. Já há composições que contêm uma quantidade convenientemente pequena de xénon que originam uma anestesia e analgesia significativa. Isto é completamente surpreendente. Além disso, verificou-se que o xénon não influencia negativamente a musculatura cardíaca. Além disso, o xénon não tem qualquer acção sobre o sistema de condutas de excitação do coração. Por consequência, tanto o ritmo cardíaco como também a contractibilidade cardíaca não são influenciados de nenhuma maneira relativamente pelo gás raro. Com a composição de acordo com a invenção consegue-se num paciente não só uma anestesia completa mas também a analgesia, que torna supérflua a suplementação por outros sedativos, anestésicos ou analgésicos a administrar intravenosamente. Podem-se além disso, conseguir dosagens com que se atinge uma relaxação muscular central de modo que é igualmente supérflua a suplementação com relaxantes musculares. Por consequência, um paciente no início da narcose pode já ser anestesiado, analgesiado e ficar com os músculos relaxados já pela narcose mono-intravenosa com o gás raro lipófilo de modo que é possível realizar uma intubação sem problemas. 6 além disso, A invenção, além disso, abre novas vias com a suplementação de uma medicação intravenosa, por exemplo se adicionalmente é pretendida a sedação de um paciente. Isto abrange entre outras também as formas de terapia de substituição renal como a hemofiltração, hemodiafiltração, hemodiálise e oxigenação com membrana extracorporal ou eliminação do C02 extracorporal e máquinas de accionamento do coração e pulmões. No quadro deste processo terapêutico pode então alimentar-se xénon a um paciente. A composição de acordo com a invenção pode também ser adicionalmente infundida.

De acordo com a presente invenção proporcionam-se composições liquidas que, por causa de uma certa lipofilia, podem administrar facilmente um gás solúvel em gordura como o mencionado xénon ou cripton.

Objecto da invenção é portanto uma composição liquida com a forma de uma emulsão para a anestesia que contém um gás raro lipófilo numa concentração anestesicamente activa. Mas são também objecto da invenção as preparações com a forma de uma emulsão que contém um gás raro lipófilo numa concentração sedativamente, analgesicamente, que provoca a relaxação dos músculos ou anti--inflamatoriamente activa.

Hidrocarbonetos perfluorados podem-se aplicar intrapulmonarmen-te, entre outros, de modo que por esta via se pode tratar com uma carga de xénon conjuntamente, por um lado uma lesão pulmonar aguda e, por outro lado, também é possível realizar uma anestesia, sedação e/ou analgesia por causa da actividade farmacológica do xénon. A aplicação intrapulmonar de hidrocarbonetos perfluorados conjuntamente com o xénon para 7

a ventilação parcial com liquido e para completar a anestesia ou também para a luta contra a dor é uma nova possibilidade de tratamento de crises respiratórias graves. Desta forma, reabrem-se áreas dos pulmões atelectáticas, entupidas que não se atingem com a terapia convencional por meio do que estas áreas dos pulmões são preparadas para uma troca dos gases.

Hidrocarbonetos perfluorados podem-se aplicar também intravenosamente, de modo que uma preparação de acordo com a presente invenção pode por esse motivo ser utilizada para a narcose intravenosa por meio de xénon. Os hidrocarbonetos perfluorados no entanto têm também capacidade de carregamento de oxigénio de modo que são possíveis simultaneamente hidrocarbone-tos perfluorados carregados com oxigénio a carregar intravenosa-mente. Por esta via, pode-se conseguir não só uma narcose mas também uma narcose e uma alimentação de oxigénio (complementar). Nos casos de intubações difíceis de qualquer tipo, consegue-se uma segurança para o paciente não conhecida até hoje - evitando a hipoxia. É geralmente conhecido que compostos de hidrocarbonetos perfluorados têm uma elevada solubilidade em relação a um grande número de gases. Uma emulsão de hidrocarbonetos perfluorados de acordo com a presente invenção consiste por exemplo em até 90% (peso/volume) de Perflubron (C8Fi7). Adicionalmente são neste caso necessários agentes emulsionantes, por exemplo fosfolípidos de gemas de ovo de galinha. Sobre estas emulsões que se podem carregar com xénon, de acordo com a invenção, são por exemplo fornecidas informações por J. A. Wahr et al. em Anesth. Analg. 1996, 82, 103-7.

Emulsões de hidrocarbonetos fluorados apropriadas compreendem de preferência 20% em peso/volume até 125% em 8

peso/volume de um composto de hidrocarboneto com elevado teor de flúor, por exemplo bis-alquiletenos, várias vezes fluorados, compostos de hidrocarbonetos cíclicos fluorados como flúor-decalina ou perfluor-decalina, adamantano fluorado, aminas perfluoradas como tripropilamina fluorada e tributilamina fluorada. Podem-se também utilizar hidrocarbonetos perfluorados monobromados como, por exemplo, 1-bromo-heptadecafluoroctano (C8FnBr), 1-bromo-pentadecafluor-heptano (C7F15Br) e 1-bromotridecafluor-hexano (CeFi3Br). Além disso, ainda se podem utilizar outros compostos como, entre outros, éteres ou poliéteres perfluoralquilados, por exemplo (CF3)2 CFO(CF2CF2)2 OCF(CF3)2, (CF3)2 CFO(CF2CF2)3 OCF(CF3), (CF3)2 CFO(CF2CF2)2F, (CF3)2 CFO(CF2CF2)3F e (C6Fa3)20.

Além disso, ainda se podem utilizar derivados clorados dos hidrocarbonetos perfluorados mencionados anteriormente. A capacidade veicular na preparação de hidrocarbonetos perfluorados anteriormente mencionada é considerável. Atingiram- -se por exemplo carregamentos de xénon de 1 a 10 ml/ml com meios muito simples. Por exemplo, estas composições podem ser carregadas com um gás raro por simples passagem do gás. São, além disso, objecto da invenção emulsões de gordura que contêm o gás raro lipófilo dissolvido ou disperso na fase lípida.

Verificou-se que o xénon se pode acumular numa quantidade considerável numa emulsão de gordura. Assim, com meios muito simples, pode dissolver-se ou dispersar-se xénon em concentrações de 0,2 a 10 ml (referem-se às condições normais, 9

isto é, 20°C e pressão normal) e mais por ml de emulsão de gordura. A concentração de xénon depende de um grande número de factores, especialmente da concentração da gordura. Como regra geral, as composições de acordo com a presente invenção são "carregadas" com xénon até aos limites de saturação. Mas também podem existir concentrações muito pequenas, desde que ainda se observe actividade farmacológica por aplicação por via intravenosa. Numa emulsão de gordura a 10% podem-se atingir, sem mais, concentrações de xénon de 0,3 a 2 ml de xénon por ml de emulsão de gordura. Evidentemente, podem-se atingir também valores maiores como por exemplo 3, 4, 5, 6 ou 7 ml de xénon por ml de emulsão de gordura. Estas emulsões de gordura são suficientemente estáveis pelo menos em recipientes fechados hermeticamente, de modo que o xénon não se liberta de novo com gás durante os tempos de armazenagem correntes.

No estado da técnica, num grande número de documentos, são descritos agentes de contraste especialmente para ensaios com ultra-sons que contêm um gás. Para esses agentes de contraste, é essencial que se forme uma fase separada que é constituída por bolhas de gás muito pequenas (ou na verdade vesículas cheias de gás) (vide, entre outras, WO-A-96/39197), US-A-5 088 499, US-A-5 334 381, WO 96/41647). Como gás reivindica-se um grande de número de gases, especialmente ar, azoto, dióxido de carbono, oxigénio, mas também gases raros em geral (isto é, hélio, árgon, xénon e néon). Apenas a EP-B-0 357 163 descreve concretamente que se podem utilizar especialmente agentes que contêm xénon como agentes de contraste de raios X. Também neste caso se acentua que a solução de injecçâo deve conter bolhas de gás. Mas em nenhum caso se refere também que o xénon tem uma acção analgésica ou anestésica ao ser utilizado como agente de contraste. 10

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Efectivamente, uma tal actividade seria também indesejada. Além disso, a concentração de gás com os meios de contraste é também tão pequena que se não atinge a concentração limite para uma actividade farmacológica. Meios de contraste como tais não se reivindicam portanto no presente pedido de patente. A fase de lipidos da composição, que recebe o gás, isto é, pode dissolver e/ou dispersar o gás, é essencialmente formada por gorduras em que essencialmente pode tratar-se de ésteres de ácidos gordos de cadeia comprida e de cadeia média. Esses ácidos gordos saturados ou insaturados contêm 8 a 20 átomos de carbono. Mas além desses ácidos, podem-se também utilizar ácidos ó.mega-3- ou ómega-6-gordos que podem conter até 30 átomos de carbono. Como ácidos gordos esterifiçados utilizam-se especialmente óleos de origem vegetal, como por exemplo óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de "distei", óleo de peixe e semelhantes. O componente principal destes óleos de origem natural é constituído pelos triglicéridos dos ácidos gordos. Têm especial interesse composições que estão presentes sob as assim chamadas emulsões óleo-em-água. Neste caso, a proporção de gordura da emulsão usualmente monta a 5 a 30% em peso, preferivelmente 10 a 20% em peso. Mas juntamente com a gordura, em geral, está presente um agente emulsionante, tendo-se obtido bons resultados com fosfatidos de soja, gelatinas ou também fosfatido de ovo. Essas emulsões podem preparar-se emulsionando em água o óleo não miscível com água em presença do agente emulsionante, em geral um agente tensioactivo, em água. Juntamente com a água podem também estar presentes outros dissolventes polares, como por exemplo etanol, glicerina (propilenoglicol, hexilenoglicol, polietilenoglicol), monoéter glicólico, um 11 éster miscivel com água, etc.). O gás raro pode já ter sido inserido na fase de lipidos numa operação precedente do processo. No caso mais simples, no entanto prefere-se carregar a emulsão já preparada com o xénon. Isto pode realizar-se a diferentes temperaturas, por exemplo a temperaturas desde 1°C até à temperatura ambiente. Neste caso, é as vezes benéfico submeter o vaso em que se encontra a emulsão a uma pressão de por exemplo até 8 atmosferas ou superior.

De acordo com a invenção, podem-se utilizar emulsões de gordura como se utilizam na alimentação intravenosa. Estas emulsões de gordura consistem essencialmente numa base de gordura apropriada (óleo de soja ou óleo de sementes de girassol) e um agente emulsionante compatível (fosfatidos). As emulsões de gordura geralmente utilizadas são Intralipid®, Intrafat®, Lipofundin®S e Liposyn®. Indicações mais exactas sobre estas emulsões de gordura podem-se obter em G. Kleinberger e H. Pamperl, "Infusionstherapie", 108-117 (1983) 3. As emulsões de gordura contêm em geral aditivos que tornam isotónica com sangue a osmolaridade da fase aquosa, que rodeia a fase de gordura que se encontra presente sob a forma de liposomas. Para isso, pode-se utilizar glicerina e/ou xilite. Além disso, é frequentemente conveniente adicionar à emulsão de gordura um agente antioxidante para evitar uma oxidação dos ácidos gordos não saturados. Para esse efeito, é especialmente apropriada Vitamina E (DL-Tocoferol).

Como fase de lípido, são especialmente vantajosos os assim chamados liposomas, especialmente numa emulsão óleo-em-água que se podem formar a partir dos triglicéridos acima mencionados mas também geralmente a partir de moléculas de fosfolípidos. Estas moléculas de fosfolípidos consistem em 12

geral numa parte solúvel em água, que é formada por pelo menos um grupo fosfato e uma parte de lipido que deriva de um ácido gordo ou pelos seus ésteres.

Na US-A-5 334 381 esclarece-se pormenorizadamente como se podem carregar liposomas com gás. Falando em geral, enche-se um dispositivo com liposomas, isto é com uma emulsão óleo-em-água e depois submete-se a pressão o dispositivo com o gás no seu interior. Pode então descer-se a temperatura até 1°C. Sob a acção da pressão, o gás dissolve-se pouco a pouco e chega aos liposomas. Por meio de uma expansão da pressão, pode então chegar-se à formação de pequenas bolhas de gás mas que agora são encapsuladas pelos liposomas. Por consequência, é praticamente possível conservar xénon gasoso ou outro gás sob condições hiperbáricas numa emulsão de gordura. De acordo com a invenção também podem utilizar-se preparações desde que não se forme uma fase gasosa separada fora dos liposomas e se pressuponha que se realiza a acção farmacológica pretendida.

Os lípidos que formam os liposomas podem ser de origem natural ou sintética. Esses materiais são, por exemplo, colesterol, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerina, fosfatidilinositol, esfingomielina, glicosfingolípidos, glucolípidos, glicolípidos, etc. A superfície dos liposomas pode, além disso, ser modificada por um polímero, por exemplo com políetilenoglicol.

As composições de acordo a presente invenção possuem um grande número de vantagens. Assim, foi possível observar-se que quando da injecção com uma composição de acordo com a presente invenção se verifica praticamente logo a seguir a 13

acção de narcose, que no entanto, por outro lado, se pode controlar de maneira muito mais simples que com os agentes de narcose injectáveis conhecidos. 0 agente de acordo com a presente invenção, no entanto, não só actua de maneira a anestesiar mas também simultaneamente analgesicamente e ao despertar de maneira euforizante. A eliminação do organismo é exclusivamente dependente da respiração. Além disso, no caso de um agente de narcose administrado intravenosamente, pode determinar-se facilmente a concentração de xénon no ar de expiração. Deste modo, pode realizar-se um controlo da narcose como até ao presente não era possível com os agentes de narcose corrente aplicados intravenosamente até agora. São, por consequência, objecto da invenção composições líquidas medicinais com a forma de emulsões que contêm um gás raro lipófilo numa concentração farmacologicamente activa. No presente contexto, farmacologicamente activo significa que tem acção anestesiante (também subanestesiante) , analgésica, de relaxação dos músculos, de sedação e/ou anti-inflamatória. Para se conseguir por exemplo a actividade subanestesiante, já chega uma carga de xénon da composição medicinal de cerca de 0,2 a 0,3 ml de xénon por ml de emulsão. Isso significa que se garante uma acção analgésica e/ou de sedação em composições com um teor de xénon de, pelo menos, 0,2 ml/ml de emulsão. Observa-se uma acção anti-inflamatória já a 0,1 ml/ml de emulsão. Verificou-se que 20 ml de uma emulsão que contém 0,3 ml de Xe por ml emulsão, contínua durante 30 segundos, possibilita o estado subanestesiado num paciente com aproximadamente 85 kg de peso. No caso de se trabalhar com uma emulsão de hidrocarbonetos perfluorados com uma elevada carga, que por exemplo contém 2 a 4 ml de xénon por ml de emulsão, então, para o início da narcose por exemplo infundem-se 20 ml 14 -“7

desta emulsão durante 30 segundos. Para manter a anestesia correctamente passa-se para uma velocidade de infusão igual a, pelo menos, 7,5 ml/min. Globalmente, deixaram-se cair 470 ml de emulsão para uma operação de 1-hora. Isto corresponde a um volume de xénon no caso de um teor de xénon de 3 ml de xénon por ml de emulsão igual a 1410 ml ou seja uma fracção do consumo de xénon no caso de uma narcose por inalação (em relação a um peso corporal de 85 kg, o consumo seria de 16, 6 ml por kg numa hora). A composição de acordo com a presente invenção pode então combinar-se com qualquer anestésico de inalação conhecido, quer dizer, juntamente com uma aplicação intravenosa efectua-se uma anestesia por inalação. No caso da utilização combinada com gás hilariante ou xénon e/ou com outros agentes narcóticos, como halotano, éter dietilico, sevoflurano, desflurano, isoflurano, etrano, etc. pode-se diminuir em certas circunstâncias a concentração ou a quantidade do agente de narcose de inalação utilizado.

Além disso, é possível e, em certas circunstâncias, pode ser também vantajoso prever na composição além do gás nobre, um outro agente farmacologicamente activo. Este pode por exemplo ser um sedativo ou um anestésico intravenoso. Conforme se tratar de um agente solúvel na água ou solúvel em gordura, este está presente na fase aquosa ou na fase de lipido juntamente com o xénon. Como especialmente apropriado para esse efeito refere-se 2,6-di-isopropilfenol, que é um anestésico activo (por exemplo, 1,5 - 20 mg/ml). É também apropriado etomidato em concentrações de 0,1 - 2 mg/ml(Hipnomidato®, um derivado de ácido imidazol-5--carboxílico). Por utilização de xénon dissolvido juntamente 15

com o outro anestésico pode-se descer a concentração de di-isopropilofenol ou de etomidato necessária para a narcotização para valores menores. Assim por exemplo 1 ml da emulsão de gordura de acordo com a invenção (que contém cerca de 0,1 g de gordura por ml de emulsão) pode conter 2,5 - 20 mg de 2,6-di-isopropilfenol, isto é, por exemplo 2,5, 5,0, 7,5, 10, 15 Gu 20 mg juntamente com o xénon.

Juntamente com o xénon, podem existir outros anestésicos, analgésicos, relaxantes dos músculos ou sedativos como substância anestesiante, analgésica ou sedativa. Como outros anestésicos interessam por exemplo barbituratos (entre outros barbital, benobarbital, pentobarbital, secobarbital, hexobarbital e tiopental) em geral e opióides São analgésicos conhecidos compostos do tipo morfina, por exemplo hidromorfona, oximorfona, codeína, hidrocodon, tebacon, tebaína, heroína. Além disso podem-se utilizar derivados sintéticos da morfina, por exemplo, petidina, levometadona, dextromoramida, pentazocina, fentanil, alfentanil. Também se podem utilizar analgésicos de actuação suave como derivados do ácido antranílico (ácido flufenâmico, ácido mefenâmico), derivados de ácido acrílico (diclofenac, tolmetin, zomepirac), derivados de ácido arilpropanóico (ibuprofeno, naproxen, fenoprofeno, quetoprofeno) e derivados do ácido indolacético ou indenacético (indometacina, sulindac). Como agentes relaxantes dos músculos podem-se utilizar relaxantes dos músculos centrais como por exemplo baclofen, carisoprodol, clorodiazepóxido, cloromezanona, cloroxazona, dantroleno, diazepam, feniramidol, meprobamato, fenprobamato, orfenadrine). Sedativos que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção são, entre outros, derivados de 16

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AuvÁ''^ benzodiazepina como triazolam, lormetazeban, clotiazepam, flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam.

Com uma preparação de acordo com a presente invenção por consequência podem-se atingir vários objectivos: a) início da narcose intravenosa (eventualmente apoiada por proporções de 2,6-di-isopropilfenol ou de Etomidato), b) aplicação intravenosa completamente em paralelo com uma anestesia de inalação com xénon ou um outro gás (por exemplo, gás hilariante ou Desflurano) em que a quantidade de gás a utilizar pode ser diminuída consideravelmente, c) conservação da narcose durante um intervalo de tempo maior, no caso em que a composição que contém gás raro eventualmente é administrada para completar juntamente com por exemplo 2,6-di-isopropilfenol ou Etomidato; porque neste caso a concentração de, por exemplo, di-isopropilfenol pode ser diminuída consideravelmente, é assim possível uma narcose durável praticamente isenta de efeitos secundários, d) pela acção analgésica do xénon pode reduzir-se consideravelmente ou evitar completamente a suplementação adicional com uma combinação com um anestésico de inalação ou com um anestésico intravenoso, e) composições intravenosas de xénon com ou sem combinação com anestésicos de inalação ou intravenosos reduzem a necessidade de agentes relaxantes dos músculos até a evitar completamente. 17

Como se conclui das informações anteriores, a invenção não se limita ao campo de utilização da anestesia. A expressão anestesia compreende neste caso tanto o inicio como também a manutenção de uma anestesia. Mas, além disso, as preparações de acordo com a invenção têm também uma acção analgésica que pode ser significativa conjuntamente com uma anestesia. No entanto, em certas circunstâncias, por exemplo terapia aguda e crónica, o efeito analgésico também aparece em primeiro plano, caso em que se pretende frequentemente uma certa actividade subanestesiante ou sedativa adicional. Por administração intravenosa em quantidades subanestesiantes durante um longo intervalo de tempo (1 hora a vários dias) consegue-se uma acção reforçada de diminuição da dor. Um domínio de utilização especial de uma preparação de acordo com a presente invenção como agente narcótico é a medicina de catástrofes. Neste caso, frequentemente são necessários fases conscientes muito especialmente curtas em narcose isenta de dor precedente. Um outro exemplo é o tratamento agudo de um enfarte cardíaco. A composição de acordo com a presente invenção serve então para diminuir o tónus do simpático e o combate à dor. A composição de acordo com a presente invenção pode assim utilizar-se de maneira geral na terapia da inflamação e da dor. Neste caso, entre outros, é também possível utilizar topicamente o agente de acordo com a presente invenção.

Além disso, pode-se também pensar na utilização de pomadas e cremes (emulsão de gordura ou liposomas) e semelhantes que por exemplo podem ser aplicados sobre o tecido lesionado. Estas preparações podem também ser pulverizadas em cavidades ou articulações para se atingir uma acção farmacológica. 18

Pomadas ou cremes de acordo com a presente invenção são especialmente apropriados para o tratamento local das dores. Neste caso, aplica-se a pomada sobre o local a tratar e eventualmente dota-se com uma oclusão da ferida, impermeável ao ar. A invenção pode também por conseguinte realizar-se por meio de um adesivo que apresenta a preparação de acordo com a presente invenção no lado voltado para a ferida e é formado como uma camada de adesivo usual do lado contrário à ferida que eventualmente é impermeável ao ar.

No sentido mais lato, então a invenção entende-se como uma composição liquida ou com a forma de gel que contém o gás raro dissolvido ou disperso. Como se demonstra na presente descrição, por exemplo com o auxilio de uma emulsão de gordura, a preparação de acordo com a presente invenção liquida ou também do tipo de gel caracteriza-se por conter o gás com actividade farmacológica dissolvido numa fase separada finamente dividida. Esta fase separada é geralmente a fase dispersa de uma dispersão ou emulsão. No entanto, a fase separada que contém o gás também pode ser o agente da dispersão. As preparações de acordo com a presente invenção são em geral constituídas de modo que a fase dispersa tenha a propriedade de dissolver o gás. Para conter o gás raro lipófilo utilizado, oferece-se por consequência uma emulsão de gordura com gotículas de gordura separadas muito pequenas ou liposomas, que contêm o -gás raro dissolvido. No entanto, é completamente geral reter que as preparações de acordo com a presente invenção preferivelmente são emulsões em que em geral a fase dispersa contém o gás activo. 19 ~7

Parte experimental

Emulsões de gordura

Nos seguintes exemplos utilizaram-se como emulsões de gordura as composições de Intralipid que se obtêm comercialmente (fornecidas por Pharmacia & Upjohn GmbH, Erlangen). Estas emulsões consistem essencialmente em óleo de soja, 3-sn- -fosfatidilcolina (de gema de ovo de galinha) e glicerol. Uma emulsão de gordura Intralipid© 10 tem por exemplo a seguinte composição: Óleo de soja 100 g (3-sn-Fosfatidil)colina de gema de ovo de galinha 6 g

Glicerol 22,0 g Água para injecções ad 1000 ml

Regula-se a pH 8,0 com hidróxido de sódio.

Valor de energia/1: 4600 kJ (1100 kcal)

Osmolaridade: 260 mOsm/1

Uma emulsão de gordura Intralipid® 20 tem por exemplo a seguinte composição: Óleo de soja 200 g (3-sn-Fosfatidil)colina de gema de ovo de galinha 12 g

Glicerol 22,0 g Água para injecções ad 1000 ml - 20 -

Regula-se a pH 8,0 com hidróxido de sódio.

Valor de energia/1: 8400 kJ (2000 kcal)

Osmolaridade: 270 mOsm/l

Carregamento de emulsões de hidrocarbonetos perfluorados com xénon

Preparou-se ou adquiriu-se no comércio uma série de emulsões de hidrocarbonetos perfluorados e carregou-se com xénon. A actividade das preparações foi verificada no modelo com animais (coelhos). Todas as emulsões se comportaram como as composições de Intralipide anteriormente descritas, isto é, o animal de ensaio foi narcotizado por uma injecção na orelha no curto intervalo de tempo (cerca de 1 ml).

As emulsões foram colocadas num copo de precipitação de vidro e carregadas por passagem de uma corrente de xénon gasoso.

Utilizaram-se os seguintes compostos perfluorcarbonados: perfluor-hexiloctano(1), perfluordecalina(2), Perflubron (C8Fr,) (3) .

Além disso, para a preparação das emulsões, utilizaram-se agentes emulsionantes, por exemplo lecitina de gema de ovo (Lipoid E100 da Lipoid GmbH, Ludwigshfen), Pluronic PE6800 e Pluronic F68.

Verificou-se, em todas as emulsões, que já uma emulsão de hidrocarbonetos perfluorados a 40% (peso/volume; isto é, peso de composto perfluorcarbonado para volume da emulsão) pode conter 1 a 4 ml de xénon por ml de emulsão. 21

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Estudos experimentais em animais

Para verificar a actividade das preparações de acordo com a presente invenção, realizou-se um ensaio com 24 porcos, com a idade de 14 a 18 semanas, com um peso de 36,4 - 43,6 kg. No total, formaram-se 6 grupos escolhidos ao acaso que foram anestesiados ou de acordo com uma maneira convencional ou por meio de emulsão de acordo com a presente invenção. Em todos os grupos, a anestesia foi provocada com uma injecção de bolus de Pentobarbitona (8 mg/kg de peso corporal) e Buprenorfina (0,01 mg/kg de peso corporal) administrados intravenosamente. Em seguida, continuou-se a anestesia por meio de narcóticos de inalação convencionais (gás hilariante ou mistura de xénon-oxigénio) ou de uma aplicação intravenosa de pentobarbitona e buprenorfina. Num grupo (grupo de comparação), a anestesia foi conseguida por aplicação intravenosa de 2,6-di-isopropilfenol (10 mg/1 ml de emulsão). Dois grupos de porcos (de acordo com invenção) de quatro indivíduos obtiveram, para a realização da anestesia, uma infusão intravenosa de respectivamente 1 ml/kg/h de uma emulsão de gordura de acordo com a presente invenção a 10% em peso que foi previamente saturada com xénon (cerca de 0,3 ml de xénon por ml de emulsão). Finalmente, ao grupo 2 foi aplicada adicionalmente uma dose de 7,5 mg/kg de peso corporal/h de 2,6-di-isopropilfenol com a emulsão de gordura.

Os porcos foram submetidos a uma operação cirúrgica (operação cirúrgica padrão: separação da artéria femoral esquerda) (idêntica em cada grupo e em cada animal de ensaio) e determinou-se o teor de adrenalina, a frequência cardíaca, a pressão arterial sanguínea e o consumo de oxigénio. Além disso foi verificado quais os valores de pentobarbitona adicional 22 que são necessários para a analgesia e a profundidade de narcose em cada grupo para obter o nivel necessário.

Tabela

Grupo Adrenalina Frequência Pressão V02 Auxílio de pg/ml cardíaca sanguínea [ml/min] Pentobarbitona [min'1] arterial mg/kg/min [mm Hg] Grupo de 60 115 110 410 0,25 comparação 134 120 105 391 0,36 112 105 115 427 0,31 85 98 101 386 0, 42 Grupo 1 38 112 112 341 0,09 21 106 100 367 0,04 16 95 104 348 0,11 30 112 118 334 0,15 Grupo 2 10 88 100 325 - 23 100 85 346 - 14 94 93 331 - 8 104 87 354 - A avaliação dos resultados relativamente aos grupos que foram narcotizados convencionalmente (não indicados na tabela) mostrou que a narcose com uma mistura de xénon-oxigénio ultrapassava nitidamente a narcose obtida com os outros processos. Surpreendentemente, os dois grupos a que se tinha aplicado intravenosamente uma emulsão de gordura de acordo com a presente invenção (Grupo 1 e Grupo 2) apresentaram resultados semelhantemente favoráveis, em que numa aplicação combinada conjuntamente com 2,6-di-isopropilfenol (grupo 2) se atingiram melhorias significativas o que era mostrado por um teor de adrenalina menor (menos "stress") e principalmente ausência de necessidade de pentobarbitona. 23

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Λ ΧλΑ~^·

Os valores indicados na tabela mostram que a composição de acordo com a presente invenção ultrapassa todas as composições de narcose aplicáveis intravenosamente em especial por causa da potência analgésica adicional. Assim, os porcos do grupo 1 (emulsão de gordura a 10% saturada com xénon) comparativamente (vide grupo de comparação) têm uma menor necessidade de oxigénio (V02) e um menor auxilio de Pentobarbitona (ou seja uma melhor narcose). A diferença em relação às composições de narcose aplicadas intravenosamente de acordo com o estado da técnica mostra-se ainda mais nítida se forem comparados os resultados obtidos com o grupo 2 (emulsão de gordura a 10% com 2,6-di- -isopropilfenol e enriquecida com xénon) do grupo de comparação. Neste caso, verifica-se não só um nitidamente menor stress (teor de adrenalina). Com uma frequência cardíaca nitidamente mais calma e menor pressão arterial sanguínea assim como menor necessidade de oxigénio foi possível renunciar à administração adicional de Pentobarbitona.

Num outro grupo (4 porcos com 31,4 a 39,8 kg de peso corporal) ensaiou-se a utilização de preparações de hidrocarbonetos perfluorados. Neste grupo de ensaio, utilizou-se uma emulsão de hidrocarbonetos perfluorados a 40% com um teor de xénon de 2,1 ml de xénon por ml de emulsão. Para o início da narcose e intubação, os porcos obtiveram intravenosamente 20 ml da emulsão durante 20 segundos (o que corresponde a 1,34 ml de xénon/kg de peso corporal). Depois do início da narcose e da intubação, infundiu-se xénon intravenosamente de maneira contínua durante 30 minutos. Os animais do ensaio obtiveram um total de 75 ml de emulsão (o que corresponde a 10 ml de xénon kg”1h'1) . 24

Na seguinte tabela estão indicados os resultados das determinações do teor de adrenalina, a frequência cardíaca, a pressão sanguínea arterial e a necessidade de oxigénio. Os resultados mostram que a elevada carga de xénon e a maiores taxas de infusão (mais do que 5 ml/kg/h) se pode realizar uma narcose completa com as composições de acordo com a presente invenção. Neste caso, verificou-se globalmente ainda uma menor necessidade de oxigénio (VO,) e uma narcose mais isenta de "stress" (teor de adrenalina e frequência cardíaca).

Lisboa, 28 de Dezembro de 2000

Adrenalina [pg/ml] Frequência cardíaca [min"‘] Pressão sanguínea arterial [mm Hg] VO 8 90 101 301 6 87 96 320 10 94 98 308 5 100 106 316 [ml/min] - 25 -

Claims

$

REIVINDICAÇÕES 1. Composição liquida com a forma de uma emulsão para a anestesia que contém um gás raro lipófilo em uma concentração anestesicamente activa.
2. Composição liquida com a forma de uma emulsão para sedação, que contém um gás raro lipófilo em uma concentração sedativamente activa.
3. Composição liquida com a forma de uma emulsão para a analgesia que contém um gás raro lipófilo em uma concentração analgesicamente activa.
4. Composição liquida com a forma de uma emulsão para o relaxamento muscular que contém um gás raro lipófilo em uma concentração activa para provocar o relaxamento dos músculos.
5. Composição liquida com a forma de uma emulsão para a terapia de inflamação que contém um gás raro numa concentração anti-inflamatoriamente activa.
6. Composição liquida de acordo com uma das reivindicações anteriores, que contém xénon dissolvido ou disperso.
7. Composição de acordo com uma das reivindicações anteriores, que contém 0,2 a 10 ml de xénon por ml de emulsão.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, que contém 0,3 a 2 ml de xénon por ml de emulsão. 1
9. Composição de acordo com a reivindicação 7, que contém 1 a 5 ml de xénon por ml de emulsão.
10. Composição de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que a composição tem a forma de emulsão em hidrocarbonetos perfluorados.
11. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, em que a composição tem a forma de emulsão em gordura.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11, que é uma emulsão ou dispersão óleo-em-água.
13. Composição de acordo com a reivindicação 11 ou 12, com uma fase lipidica que é essencialmente formada por liposomas.
14. Composição de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que adicionalmente está presente um outro agente farmacológico sob a forma dissolvida.
15. Composição de acordo com a reivindicação 14, em que o agente farmacologicamente activo é um anestésico, analgésico, sedativo ou agente de relaxamento dos músculos para a administração intravenosa.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, em que o agente farmacologicamente activo adicional é 2,6-di--isopropilfenol ou Etomidato ou um seu derivado.
17. Composição de acordo com a reivindicação 15, em que o agente farmacologicamente adicional activo é Fentanil ou Alfentanil. 2 4
18. Agente de infusão para a anestesia que compreende uma composição de acordo com uma das reivindicações anteriores.
19. Utilização de uma emulsão liquida que contém xénon para a obtenção e/ou a manutenção da anestesia.

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