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PT85301B - Processo para a preparacao de novos derivados de acido difosfonico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de acido difosfonico e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT85301B
PT85301B PT85301A PT8530187A PT85301B PT 85301 B PT85301 B PT 85301B PT 85301 A PT85301 A PT 85301A PT 8530187 A PT8530187 A PT 8530187A PT 85301 B PT85301 B PT 85301B
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acid
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PT85301A
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Inventor
Elmar Bosies
Rudi Gall
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
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Publication date
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Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of PT85301A publication Critical patent/PT85301A/pt
Publication of PT85301B publication Critical patent/PT85301B/pt

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Description

A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de novos derivados de ãcidos difosfõnicos, aos processos para a sua preparação assim como a composições farmacêuticas que contêm estas substâncias.
Na Especificação DE-OS 1 813 659 sãc descritos derivados de ácido difosfónico dos quais se destaca coro importância no tratamento de Morbus Paget o acido 1-hidroxi-etano-l,l-difosfônico. Nas Especificações BE 896 453, DE-OS 2 534 391 assim como EP 96 931 são descritos ãcidos aminoalcano-1,1-di fosfõnicos como bons complexantes de cálcio que são também utili zados no tratamento da ressorpção elevada da medula óssea. Estas substâncias em doses terapeuticamente eficazes exibem com certa frequência acções colaterais. Subsiste pois o problema de se ãess cobrirem aminoalcanodifosfonatos que manifestem a sua acçao tera peutica com doses o mais reduzido possíveis. Descobriu-se agora que derivados análogos a estes compostos nos quais o átomo de azoto está completamente alquilado, possuindo um radical alquilo pelo menos 3 átomos de carbono, satisfazem a esta exigência e são apropriados como bons complexantes de cálcio para o tratamen to mais vasto de perturbações do metabolismo do cálcio. Estes compostos são sobretudo utilizados com bastante êxito nos casos em que ocorrem perturbações de absorção e ressorpção óssea, isto ê, são apropriados para o tratamento de doenças do sistema do ejs queleto, como por exemplo osteoporose, Morbus Paget, Morbus Bechterew, etc.
Devido a estas propriedades os compostos têm também utilização na terapia de metãstases ósseas, de urolitlase e de redução de ossificações heterotópicas. Devido ã sua influência sobre o metabolismo do cálcio constituem ainda uma base para o tratamento de artrite reumática, de osteoartrite e de artroses degenarativas.
objecto da presente invenção são por conseguinte difosfonatos de fórmula geral
R. °=?<OR3>2
N-X-C-Y (I),
R9 I
O=P(OR3)2 na qual
R^ representa um radical alquilo com 1 a 9 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, eventual mente substituído por fenilo ou ciclohexilo,
R2 representa o radical ciclohexilo ou ciclohexilmetilo, o radical benzilo ou um radical alquilo com 3 a 18 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, eventualmente substituído por fenilo ou oxigénio e que pode estar esterifiçado ou eterifiçado,
R3 representa hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada,
X representa uma cadeia de alquileno com 1 a 6 átomos de carbo-
no linear ou ramificada, e
Y representa hidrogénio, hidroxi ou amino eventualmente substituído por grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, assim como os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
Para o radical interessam de pre ferência os radicais metilo, n-propilo, isopropilo, 3-metilbutilo, pentilo e nonilo.
Preferivelmente R2 representa um ra dical n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 3-metilbutilo, pentilo, heptilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo ou ben zilo.
éter ou o éster que podem ser for mados com o átomo de oxigénio do radical R2, representam radicais; alquilo ou alquil-CO com 1 a 18 átomos de carbono, de preferência 9 a 18 átomos de carbono. Ê preferido o grupo noniloxi, tetradeciloxi, hexadecilcarboniloxi e octadecilcarboniloxi.
radical R^ representa de preferên cia hidrogénio ou um grupo metilo, etilo ou isobutilo.
Os átomos de carbono assimétricos que porventura ocorram nos radicais R^, R2 ou X podem assumir as configurações R, S ou R.
Para o grupo X interessam de preferência um radical etileno, propileno, butileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, 1-metilbutileno e 2-metilbutileno.
grupo Y representa preferivelmente hidrogénio, hidroxi ou amino, o qual pode estar substituído por metilo, etilo ou isopropilo.
Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção sao os compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um radical metilo e R2 representa um radical com 3 a 5 átomos de carbono, especialmente os compostos ácido 1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino)-propano-1,1-difosfõnico e ãci do l-hidroxi-3-(N-metil-N-propilamino)-propano-1,1-difosfõnico.
Os compostos de formula geral I são preparados por processos conhecidos por si.
• I. No caso de Y na fórmula geral I representar hidrogénio, pre-
param-se as substâncias de preferência por
a) a reacção de um composto de formula geral II Εΐχ
N-X-B (II),
X R2 na qual R2 e X têm os significados indicados acima e B re presenta um radical reactivo, como por exemplo halogéneo ou um sulfonato, com um composto de formula geral III
H2c
(III), p(or')9
II 2
II.
na qual R representa um radical alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, de preferência metilo, etilo e isobutilo, com obten ção de um difosfonato de fórmula geral IV _ 0=P(0R')9
R-ι x i Z £ N-X- CH (IV) , R2 P(OR')0
II 2 na qual R^, R2 X e R' têm os significados indicados acima, e eventualmente a saponificação dos tetraésteres obtidos a diêsteres ou ácidos de fórmula geral I, ou
b) a monoalquilação ou dialquilação de um composto de fórmula geral V
0=P(0R,)9
I 3 2
R.-N-X-CH (V) , 4 I I
H O=P(OR3)2 na qual R^ e X têm os significados indicados acima e R^ representa hidrogénio ou R2, e eventualmente a saponificação do tetraester obtido a diêsteres ou ácidos de fórmula geral I, ou
No caso de Y na fórmula geral I representar amino que está eventualmente substituído por grupos alquilo,
- 4 a reacção de um derivado de acido carboxílico de fórmula VI
(VI),
na qual R^, R2 e X têm os significados indicados acima, e A representa um grupo nitrilo, iminoêter ou um grupo carboxiamido eventualmente substituído no ãtomo de azoto por alquilo inferior, com um composto de fósforo de fórmula geral VII
PT3 (VII) na qual T representa halogénio, OH ou OR’, em que R' tem o significado indicado anteriormente, e eventualmente em seguida a saponificação a compostos de fórmula geral I, ou
III. No caso de Y na fórmula geral I representar OH,
a) a reacçao de um ácido carboxílico de fórmula geral VIII EK
N-X-COOH (VIII),
R2 na qual R , R2 e X têm os significados anteriormente indicados, com uma mistura de ácido fosforoso ou ácido fosfórico e um halogeneto de fósforo, e em seguida a saponificação a ãci dos difosfónicos livres de fórmula geral I, ou
b) a reacção de um cloreto de ácido carboxílico de fórmula geral IX RK
N-X-COC1 (IX) ,
em que R1Z R2 e X têm os significados indicados acima, com um fosfito de dialquilo de fórmula geral X
P(OR')3 (X), na qual R' tem o significado anteriormente indicado, obtendo -se um fosfonato de acilo de fórmula geral XI
R, 0 0
II II
N-X-C-P (0R') 9 (XI), *2 na qual Rir R2 X e R* têm os significados indicados acima, e em seguida a reacção com um fosfito de dialquilo de fórmula geral XII 0 l| H -P(0R')2 (XII), na qual R' tem o significado anteriormente indicado, com obtenção de um difosfonato de fórmula geral XEII
R, P(0R')o
N-X-C-OH (XIII),
I r9 p(or')9 em que R^, R2, X e R têm os significados acima indicados, e eventualmente a saponificação dos tetraêsteres formados a di ésteres ou ácidos de fórmula geral I, ou
c) a monoalquilação ou dialquilação de um composto de fórmula geral XIV
O=P(OR3)2
I 1 R4-N-X-C-OH (XIV), o=p(or3)2 na qual R^ e X têm os significados indicados acima e representa hidrogénio ou R2, e eventualmente a saponificação dos tetraêsteres formados a diêsteres ou ácidos de fórmula geral I, e eventualmente a transformação dos compostos assim obtidos nos seus sais farmacologicamente aceitáveis.
No processo Ia) utiliza-se o metilenodifosfonato de fórmula geral III na forma de um seu sal de só dio ou potássio. Para isso faz-se reagir o ácido com sódio ou po tássio ou com o correspondente hidreto num dissolvente inerte, como por exemplo benzeno, tolueno ou dimetilformamida, a uma tem • peratura de 0 a 409C, de preferência a 259C. 0 sal alcalino é . submetido a reacçao, sem isolamento, com o correspondente haloge
neto ou sulfato. A temperatura situa-se neste caso a 20-1109C.
Na alquilação por via redutiva (pro cesso Ib) trata-se uma mistura de aminas primarias ou secundárias de fórmula geral V e um composto de carbonilo ou o seu acetal, na presença de um catalisador de hidrogenação, como paládio sobre carvão, ou níquel, com hidrogénio ã pressão atmosférica ou a uma pressão superior, ou utiliza-se como redutor ácido fórmico. Finalmente realiza-se a alquilação de uma amina secundária de fórmula geral V de forma particularmente vantajosa de acordo com o processo de transferência de fase com sulfatos de dialquilo.
No processo II) faz-se reagir o nitrilo de fórmula geral VI com ácido fosforoso a temperaturas dess de 110 a 1809C. A reacção pode ser realizada sem dissolvente ou na presença de dissolventes apróticos como por exemplo êter diglicoldimetílico ou êter diglicoldietílico. Pode-se também, toda via, fazer reagir os nitrilos com um trihalogeneto de fósforo, por exemplo tribrometo de fósforo, ou tricloreto de fósforo, num dissolvente inerte como por exemplo dioxano ou tetrahidrofurano, eventualmente com adição de água, a temperaturas compreendidas entre 20 e 809C. Os iminoéteres de fórmula geral VI fazem-se rea gir com fosfitos de dialquilo, de preferência na presença de quan tidades equimoleculares de sódio em dissolventes inertes como êter dietílico, dioxano ou também benzeno, realizando-se as reac ções em regra ã temperatura de refluxo do dissolvente correspondente. As amidas de ácido de fórmula geral VI podem ser submetidas a reacção em dissolventes inertes como por exemplo hidrocarbonetos halogenados ou éteres, como por exemplo éter dietílico, com uma mistura de pentahalogeneto de fósforo/acido fosforoso ou também com cloreto de oxalilo/fosfito de trialquilo.
Os ácidos carboxílicos de fórmula geral VIII utilizados no processo Illa) são submetidos a reacção com um a 2 moles e de preferência 1,5 moles de ácido fosforoso ou de ácido fosfórico, e 1 a 2 moles e de preferência 1,5 moles de trihalogeneto de fósforo, a temperaturas compreendidas entre 80 e 1309C, de preferência de 100 a 1109 C. Pode-se realizar a reacção também na presença de diluentes como hidrocarbonetos halogenados, especialmente clorobenzeno, tetracloroetano ou também
dioxano. A hidrólise subsequente ê realizada por fervura com água, mas mais convenientemente ainda com acido clorídrico ou ãci do bromldrico semi-concentrados.
No processo Illb) faz-se reagir o cloreto de acido de fórmula geral IX com o fosfito de trialquilo de fórmula geral X a temperaturas compreendidas entre 0 e 609 C, de preferência de 20 a 409 C. Pode-se também trabalhar sem dissol ventes ou na presença de dissolventes inertes como eter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano ou também hidrocarbonetos halogena dos, como por exemplo cloreto de metileno. O fosfonato de acilo de fórmula geral XI que se forma como produto intermediário pode ser isolado ou ser submetido directamente ã reacção seguinte. A reacção subsequente ê realizada na presença de uma base fraca, de preferência uma amina secundaria, como por exemplo dibutilami na, a uma temperatura de 0 a 609 C, preferivelmente de 10 a 309C.
Como trihalogenetos de fósforo inte ressam nos processos anteriormente mencionados por exemplo o tri cloreto de fósforo ou o tribrometo de fósforo.
Para o processo IIIc) ê valida a descrição dada em lb.
Os ésteres tetraalquílicos que se formam eventualmente nos processos I e III podem ser saponificados aos diésteres ou aos ácidos tetracarboxílicos livres. A sapo nificação aos diésteres decorre em regra tratando-se os ésteres tetraalquílicos com um halogeneto alcalino, de preferência iodeto de sódio num dissolvente apropriado, como por exemplo acetona, ã temperatura ambiente. Neste caso forma-se o diêster/sal dissódico simétrico que eventualmente pode ser convertido por meio de um permutador iónico ácido no diéster/ácido dicarboxílico. A saponificação aos ácidos difosfónicos livres decorre em regra por fervura com ácido clorídrico ou ácido bromídrico aquosos. Pode-se todavia realizar também uma dissociação com halogenetos de trimetilsililo, de preferência o brometo ou o iodeto. Os ácidos difosfónicos livres podem, pelo contrário, ser transformados de novo nos ésteres tetraalquílicos por fervura com ortoformiatos de alquilo. Os ácidos difosfónicos livres de fórmula geral I podem ser isolados na forma de ácidos livres ou na forma dos seus
sais mono ou dialcalinos. Os sais alcalinos são geralmente purificados facilmente por precipitação com ãgua/metanol ou ãgua/ace tona.
Como sais farmacologicamente aceita veis utilizam-se sobretudo sais alcalinos ou de amónio que são preparados de forma corrente, por exemplo por titulação dos compostos com bases orgânicas ou inorgânicas, tais como por exemplo hidrogenocarbonatos de sódio ou de potássio, soda cáustica, potassa cáustica, amónia aquosa ou aminas, como por exemplo trimetilamina ou trietilamina.
As novas substâncias de fórmula I de acordo com a invenção e os seus sais podem ser aplicadas por via entérica ou parentêrica em forma líquida ou sólida. Neste ca so interessam como formas de aplicação correntes por exemplo com primidos, cápsulas, drageias, xaropes, soluções, suspensões, etc< Como meios para Injecção utiliza-se de preferência a ãgua que contêm os aditivos correntes para soluções injectãveis, como por exemplo estabilizantes, auxiliares de dissolução e tampões. Os aditivos desta natureza são por exemplo tampões de tartarato e de citrato, etanol, complexantes (por exemplo ãcido etilenodiam/ notetraacêtico e os seus sais não tóxicos) polímeros de alto peso molecular (como polietilenoóxidos líquidos) para o ajustamento da viscosidade. As substâncias veiculares líquidas para as so luções injectãveis devem ser estéreis e são de preferência embaladas em ampolas. As substâncias de suporte sólidas são por exem pio amidos, lactose, manite, metilcelulose, talco, sílica finamente dispersa, ácidos gordos de peso molecular elevado (como áci do esteárico) gelatina, agar-agar, fosfato de cãlcio, estearato de magnésio, gorduras animais e vegetais, polímeros sólidos de peso molecular elevado (como polietilenoglicois); as composições apropriadas para aplicação oral podem eventualmente conter ainda apalatantes e edulcorantes.
A dosagem pode depender de diversos factores, como por exemplo a via de aplicação, a espécie, idade e/ou estado individual. As doses a administrar diariamente estão em geral compreendidas entre cerca de 1 a 1000 mg/homem, de preferência de 10 a 200 mg/homem, e podem ser tomadas de uma só vez
ou repartidas por varias vezes.
São preferidos dentro do âmbito da presente invenção, além dos compostos mencionados nos exemplos e dos compostos correspondentes a todas as combinações possíveis mencionadas nos significados das reivindicações, os seguintes di fosfonatos, bem como os respectivos ésteres metílicos ou etílicos: ãcido l-amino-3-(N-metil-N-nonilamino)-propano-1,1-difosfõnico ãcido l-dimetilamino-3-(N-metil-N-nonilamino)-propano-1,1-difosfõnico ãcido 3-(N-metil-N-nonilamino)-propano-1,1-difosfõnico ãcido 3-(N-metil-N-octadecilamino)-propano-l-hidroxi-1,1-difosfõ nico ãcido 3-(N-metil-N-tetradecilamino)-propano-l-hidroxi-1,1-difosfõnico ãcido 3-(N-decil-N-metilamino)-propano-l-hidroxi-1,1-disfosfõnico ãcido 3-(N-heptil-N-metilamino)-propano-l-hidroxi-1,1-difosfõnico ãcido l-hidroxi-4-metil-4-(N-nonil-N-metilamino)-butano-1,1-disfofõnico ácido 4-(N-dodecil-N-metilamino)-butano-l-hidroxi-1,1-difosfõnicc ãcido 3-(N-dodecil-N-isopropilamino)-propano-l-hidroxi-1,1-difos fónico ãcido l-hidroxi-5-metil-5-(N-nonil-N-metilamino)-pentano-1,1-difosfõnico ácido 3-(N-2,3-di-noniloxi-propil-N-metilamino)-propano-l-hidroxi-1,1-difosfõnico ãcido 3-(N-2,3-di-tetradeciloxi-propil-N-metilamino)-propano-1-hidroxi-1,1-difosfõnico ãcido 3-(N-2,3-di-hexadecilcarboniloxi-propil-N-metilamino)-propano-l-hidroxi-1,1-disfosfõnico ãcido 3-(N-2,3-di-octadecilcarboniloxi-propil-N-metilamino)-propano-l-hidroxi-1,1-difosfõnico ãcido 4-(N-2,3-di-octadecilcarboniloxi-propil-N-metilamino)-buta no-l-hidroxi-1,1-difosfõnico ãcido 2-(N-metil-N-propilamino)-etano-1,1-difosfõnico
ácido 1-(hidroxi-3-(N-ciclohexilmetil-N-propilamino)-propano-1,1 -difosfõnico ácido 2-(N-metil-N-isobutilamino)-etano-1t1-difosfõnico ácido 2-(N-metil-N-pentilamino)-etano-1f1-difosfõnico.
Os exemplos que se seguem ilustram algumas das variantes do processo que podem ser utilizadas para a síntese dos compostos de acordo com a invenção. Contudo, não devem ser tomados como quaisquer limitações dos objectivos da in venção. A estrutura destes compostos ê confirmada por espectrocospia RMN de H e P, sendo a pureza determinada por espectrocospia RMN-P, electroforese de camada delgada (celulose, tampão de oxalato de pH = 4,0) ou' por meio de análise elementar (C,H,N,P, Na). Para a caracterização das substâncias individuais indicam-se os valores Μ^θ^ (=mobilidade relativa) referidos ao pirofosfato (Mrel =1,0).
drato, (Mrel! guinte
EXEMPLO 1 Ãcido l-hidroxi-3-(N,N-di-pentilamino)-propano-1,1-disfosfõnico
13,3 g do ãcido 3-N,N-di-pentilamino-propiõnico são mantidos 20 h a 1009 C na presença de 7,1 g de ãcido fosforoso e 14,8 ml de tricloreto de fósforo em 67 ml de clorobenzeno. Seguidamente decanta-se para separação do dissolvente e agita-se o resíduo com 180 ml de ãcido clorídrico 6N durante 8 h ã temperatura de refluxo. Filtra-se para a remoção dos resíduos insolúveis, concentra-se o filtrado e leva-se o mesmo a uma coluna de Amberlite IR 120, forma H+. A eluição com água é acompanhada electroforeticamente. As fracções pretendidas são reunidas, concentradas, extraídas com acetona e isolam-se os cris tais obtidos.
Obtêm-se deste modo 12,9 g do produ to bruto. Depois de uma recristalização dupla com água obtêm-se 4,7 g = 22% de um produto puro por analise na forma de hemi-hiPf. 1149 C, sinterização, 189-1919 C com decomposição 0,24).
O produto de partida ê obtido do se modo:
Faz-se reagir dipentilamina em tolu eno com acrilato de metilo numa proporção molar de 1:3. Obtêm-se 28% do composto oleoso aminopropionato de dipentilo que ê saponi ficado com soda cáustica 1N e produz 56% do ácido pretendido, pf. 47-499 C.
EXEMPLO 2
Ãcido l-hidroxi-3-(N-metil-N-nonilamino)-propano-1,l-difosfõnico
Analogamente ã forma descrita no Exemplo 1 obtém-se, a partir do ãcido 3-N-metil-N-nonilamino-pro piônico, o correspondente difosfonato com 10% de rendimento, pf. 1599 C, sinterização, 178-1849 C. (M 0,22).
O produto de partida é obtido do se guinte modo:
Faz-se reagir nonilamina com benzal deído com o rendimento de 97%, obtendo-se uma base de Schiff oleosa. A hidrogenação com o catalisador palãdio/carvão permite obter com 94% de rendimento a N-benzil-N-nonilamina na forma de um oleo. A partir deste obtêm-se, com formalina e ãcido fõrmico, 98% da N-benzil-N-metil-N-nonilamina na forma de um oleo. A dissociação hidrogenolítica do radical benzilo com o catalisador pa lãdio/carvão produz quantitativamente a amina secundaria na forma de oleo, que, analogamente ã forma descrita no Exemplo 1, ê submetida a reacção com acrilato de metilo e saponifiçada. Rendi mento no éster: 81% de óleo, ãcido 95% de uma substância pastosa.
EXEMPLO 3
Ãcido 3-(N-ciclohexil-N-metilamino)-1-hidroxi-propano-l,l-difosfõnico g de ãcido 3-N-ciclohexil-N-metilamino-propiõnico, preparado a partir de N-ciclohexil-N-metilamina (composto comercial) com acrilato de metilo em tolueno (76‘ do rendimento em éster, pf. 131-1349 C; 92% de rendimento em ãci do, pf. 101-1059 C) são aquecidos a 809 C com 13,3 g de ãcido fos
foroso. A massa fundida é misturada com 14,1 ml de tricloreto de fósforo e ê conservada 16 h à mesma temperatura.
Adicionam-se-lhe depois 240 ml de água e agita-se durante 1 dia a 1009 C. Filtra-se, concentra-se em vacuo e verte-se o óleo em 1 litro de acetona, ocorrendo a cristalização. Dissolve-se em agua e purifica-se por cromatografia através de um permutador de iões, como descrito no Exemplo l· Rendimento: 4,5 g = 16,9% do monohidrato, Pf. 1429 C, sinterização, 1829 C com decomposição (Mrel: 0,3).
EXEMPLO 4 g de ácido 3-N-ciclohexilamino-propano-l-hidroxi-1,1-difosfónico são postos em suspensão em 30 ml de cloreto de metileno, adicionam-se-lhes 2,5 ml de soda cãus tica concentrada e, mediante arrefecimento, mistura-se com 1 g de hidrogenossulfato de tetrabutilamonio e 0,3 ml de sulfato de dimetilo. Agita-se por várias horas à temperatura ambiente vigorosamente. Depois de um tratamento põs-reactivo corrente comprova-se a identidade do produto obtido por espectrometria de massa com o composto sililado preparado como no Exemplo 3.
ácido difosfõnico utilizado ê obtido do seguinte modo:
Faz-se reagir ciclohexilamina disso! vida em piridina com ácido acrílico. Rendimento no ácido 3-N-ciclohexilamino-propiónico 70%, pf. 170-1719 C. A reacção com ácido fosforoso e tricloreto de fósforo produz 31% do ácido difosfõ nico de ponto de fusão 1649 C com decomposição.
EXEMPLO 5
Ãcido 3-(N-ciclohexilmetil-N-metilamino)-propano-l-hidroxi-1,1-difosfónico
Ãcido 3-(N-ciclohexilmetil-N-metilamino)-propiõnico (preparado a partir de N-benzil-N-metilamina • por hidrogenação com um catalisador de platina, 70% de rendimen— to, pe. 609/16, reacçao com acrilato de metilo em tolueno, 37% de rendimento de 3-(N-ciclohexilmetil-N-metilamino)-propionato de metilo, saponificação com soda cáustica 1N com obtenção do ãcido, pf. 98-1029 C, 63% de rendimento) . A reacção com ácido fo_s foroso/tricloreto de fósforo analogamente ao Exemplo 3 produz 34? do ácido difosfónico, pf. 180-1949C com decomposição (Mre^: 0,31).
EXEMPLO 6
Ãcido l-hidroxi-3-(N-nonil-N-propilamino)-propano-1,1-difosfónicc
Analogamente ã via descrita no Exem pio 3 obtêm-se a partir do ãcido 3-N-nonil-N-propilamino-propiõnico o correspondente ãcido difosfónico de ponto de fusão 100-1059 C com 50% de rendimento (Μ 0,23).
produto de partida é obtido do se guinte modo:
moles de nonilamina são submetidos a reacção com 1 mole de cloreto de propionilo obtendo-se quantitativamente a amida de ãcido que ê reduzida com aluminohidreto de lítio à amina secundaria com 71% de rendimento (pe. 113-1179C/16). Fazem-se reagir 1 mole de N-nonil-N-propilamida com 3 moles de acilato de metilo em tolueno e obtem-se 71% de um õleo que ê saponificado com soda cáustica IN e que produz 14% do ãcido pretendido com o pf. 45-479C.
EXEMPLO 7
500 mg do ãcido difosfónico prepara do de acordo com o Exemplo 1 são postos em suspensão em 5 ml de ãgua, dissolvidos com 2,6 ml de soda cáustica 1N, concentra-se um pouco e promove-se a cristalização vertendo em acetona. Obtêm -se deste modo 440 mg = 78% do sal dissolvido na forma de monohi drato do ãcido l-hidroxi-3- (Ν,Ν-dipentilamino) -propano-1, l-difoss fonico. O ponto de fusão situa-se acima de 3009 C.
EXEMPLO 8
Ãcido l-hidroxi-3-(N-nonil-N-pentilamino)-propano-l,1-difosfõnico moles de nonilamina são levados a reagir em eter com 1 mole de cloreto de valeroilo, filtra-se a suspensão, concentra-se o filtrado e deste modo obtêm-se quantitativamente a N-nonil-valerilamida de ponto de fusão 29-319C. A redução com 1,65 moles de aluminohidreto de lítio em eter produz 78% de um óleo incolor (pe. 142-1469C/16 Torr). A adição desta N-nonil-N-pentilamina a acrilato de metilo (96% de rendimento, õleo) e a subsequente saponificação com soda cáustica 1N produz 64% de uma substância pastosa: ãcido 3-(N-nonil-N-pentilamino)-propiõnico, que ê submetido a reacção analogamente ao Exemplo 3 para obtenção do ãcido difosfõnico. Rendimento 87%, pf. 168-1769 C (Mrel: °'14)EXEMPLO 9
De modo idêntico ao descrito no Exemplo 2 são preparados:
Rendimento p.f.
A. Produtos intermediários:
N-benzilideno-pentilamina 94% õleo
N-benzil)-N-pentilamina 74% pasta
N-benzil-N-metil-N-pentilamina 95% õleo
N-metil-N-pentilamina 49% õleo
3-(N-metil-N-pentilamino)-
-acrilato de metilo 93% õleo
ãcido 3-(N-metil-N-pentilamino)-
-acrílico 34% cristais
instáveis
Produto final:
ãcido l-hidroxi-3-(N-metil-N-pen- Mrel=
tilamino)-propano-l,1-difosfõnico 0,44 12% 849C com
decomposição _ ί ς B. Produtos intermediários:
N-benzilideno-isobutilamina 96% õleo
N-benzll-N-isobutilamina 71% óleo
N-benz i1-N-isobuti1-N-metilamina 93% õleo
N-isobutil-N-metilamina 96% õleo
3-(N-isobutil-N-metilamino)-
-acrilato de metilo 90% õleo
ácido 3-(N-isobutil-N-metilamino)-acrílico 57% õleo
Produto final:
Ácido l-hidroxi-3-(n-isobutil-N- Mrel= 0,40 rendimento (monohidrato)
-N-metilamino)-propano-1,1-di- 39% com Ção p.f. 1409C decomposi-
fosfõnico
C. Produtos intermediários:
N-benzilideno-hexadecilamina 85% õleo
N-benz i1-N-hexadecilamina 76% cera
N-benzil-N-hexadecil-N-metilamina 93% õleo
N-hexadecil-N-metilamina 98% cera
3-(N-hexadecil-N-metilamino)-acri-
lato de metilo 100% cera
ácido 3-(N-hexadecil-N-metilamino)-acrílico 37% 58-609C
Produto final:
Ácido 3-(n-hexadeci1-N-metilamino)- Mrel ’ θ'1 72% 198/2549C
-propano-1,-hidroxi-1,1-difosfõnico com decom
posição
Os produtos intermediários oleosos são submetidos directamente às reacções seguintes sem destilação. A purificação dos produtos finais realiza-se por cromatografia de permuta iõnica.
Ãcido 3-N,N-dinonilaminopropano-l-hidroxi-l,1-difosfónico
Analogamente ã forma descrita no Exemplo 3 obtêm-se, a partir do ãcido 3-N,N-dinonilamino-propiónico os correspondentes ácidos difosfõnicos como hemihidratos com 49% de rendimento, de pf.: 1039C, sinterização, fusão a 161-1719 C com libertação de gases (M -jj 0,16).
A sequência das reacções para a pre paração dos produtos de partida ê análoga e descrita no Exemplo 6:
N-nonilamida do ãcido pelargõnico, rendimento 100%; pf. 52-559C; Ν,Ν-dinonilamina, rendimento 79%, pf.: 37-399C;
3-N,N-dinonilamino-propionato de metilo; rendimento 71%, óleo; ãcido 3-N,N-dinonilamino-propiónico, rendimento 18%, cristais instáveis.
EXEMPLO 11
Ãcido l-hidroxi-3-(N-metil-N-propilamino)-propano-1,1-difosfónico
Analogamente ao Exemplo 3 obtêm-se a partir do ãcido 3-(N-metil-N-propilamino)-propiõnico com 35% de rendimento, o correspondente ãcido difosfónico x 1,5 E^O, pf. 1089 C com decomposição (M 0,4).
O produto de partida ê obtido do se guinte modo:
N-metil-N-propilamina (JACS 79 4720/1957) é submetida a reacção, analogamente ao Exemplo 1, com acrilato de metilo e o éster obtido com 84% de rendimento ê sapo nifiçado com soda cáustica 1N sem destilação. Obtém-se deste modo com 92% de rendimento o ãcido oleoso que ê submetido ã reacção seguinte sem outra purificação.
EXEMPLO 12 • Ãcido l-hidroxi-4-(N,N-di-3-metilbutil-amino)-butano-1,1-difos. fónico
g do ácido 4-amino-l-hidroxibutano-1,1-difosfõnico são dissolvidos em 64 ml de soda cáustica 1N, misturados com 3,8 ml de aldeído isovalêrico e, depois da adição de 2,5 g de palãdio/carvão a 10%, são hidrogenados a 5 bar. A evolução é acompanhada electroforeticamente até que o material de partida esteja totalmente consumido. Filtra-se, concentra-se depois de acidificação com Amberlite R120, forma H+, até se dar a cristalização e isolam-se deste modo 1,3 g de cristais = 20%, de pf. 225-2279C com decomposição (M rel: 0,39). O composto forma do como produto intermediário e que permanece nas águas-mães, o ácido l-hidroxi-4-(Ν-3-metilbutilamino)-butano-1,1-difosfõnico, pode ser de novo submetido a uma alquilação por via redutiva.
EXEMPLO 13
Ãcido 3- (N-benzil-N-metilamino) -propano-l-hidroxi-1,1-difosfõnicc
Analogamente ao Exemplo 3 partindo-se do ãcido 3-N-benzil-N-metilamino-propiônico, obtém-se com 36% de rendimento o ãcido difosfõnico pretendido na forma de monohidrato com pf. 1179C, com decomposição (M ]= 0,37).
O produto de partida foi obtido do seguinte modo:
N-benzil-N-metilamina ê submetida a reacção analogamente ao Exemplo 1 com acrilato de metilo e o éster oleoso obtido com 76% de rendimento ê saponifiçado com soda cáustica 1N sem destilação. Obtêm-se deste modo o ãcido oleoso com 67% de rendimento, o qual ê utilizado na reacção imediata sem purificação.
EXEMPLO 14
Ãcido
3-(N-dodecil-N-metilamino)-propano-l-hidroxi-1,1-difosf õnic
Analogamente ao Exemplo 3 e partindo-se do ãcido 3-N-dodecil-N-metilamino-propionico, obtém-se com
28% do rendimento o composto pretendido. Ponto de decomposição
200-2169 C (Μ χ: 0,1) .
produto de partida é obtido do se guinte modo:
A base de Schiff oleosa obtida de dodecilamina e de benzaldeído (81% de rendimento) ê hidrogenada com um catalisador de paladio: 74% do composto oleoso de N-benzi lo. Por alquilação redutiva com formalina-ãcido fõrmico obtêm-se com 82% de rendimento a amina terciária também em forma de óleo. A desidrogenação catalítica do radical benzilo decorre quantitativamente. A amina secundária oleosa ê submetida a reacção direc tamente com acrilato de metilo (50% de uma substância pastosa) e ê saponifiçada sem purificação. O ácido pretendido ê obtido com 39% de rendimento na forma de uma massa espessa que ê submetida imediatamente ã reacção seguinte.
EXEMPLO 15 Ãcido 3- (N-benzil-N-propilamino) -propano-l-hidroxi-1,1-difosf onico
Analogamente ao Exemplo 3 obtêm-se a partir do ãcido 3-(N-benzil-N-propilamino)-propiõnico, com 35% de rendimento, o composto pretendido. Pf. 112-1159 C com decompo sição (Mrel: 0,33).
produto de partida ê obtido do se guinte modo:
A base de Schiff oleosa obtida de propilamina e benzaldeído (86% de rendimento) ê hidrogenada na presença de um catalisador de paladio e origina com 81% de rendi mento a N-benzil-N-propilamina. A amina secundária oleosa ê depois submetida a reacção com acrilato de metilo: 69% do ester oleoso, e a partir deste obtém-se por saponificação alcalina o ãcido, também oleoso, com 88% de rendimento.
EXEMPLO 15 A
Analogamente (ver Exemplo 14) obtêm
-se de isopropilamina o ãcido 3-(N-isopropil-N-metilamino)-propiõnico com 76% de rendimento, p.f. 56-599C, e a partir deste o ãcido l-hidroxi-3-(N-isopropil-N-metil-amino)-propano-l,l-difos fõnico (M rej.; 0,41).
Rendimento: 64% pf. 215-2199 C com decomposição.
EXEMPLO 16
De forma idêntica ã descrita no
Exemplo 2 obtêm-se:
A. Produtos intermediários: Rendimentos p.f.
N-benzilideno-isopropilamina 81% óleo
N-benzil-isopropilamina 83% õleo
N-benzil-N-isopropil-N-metilamina 98% óleo
N-isopropil-N-metilamina 100% õleo
3-(N-isopropil-N-metilamino)-
-propionato de metilo 51% õleo
ãcido 3-(N-isopropil-N-metilamino)-
-propiõnico 76% 56-599C
Produto final:
ãcido l-hidroxi-3-(N-isopropil-N- 64% 215-2199C
-metilamino)-propano-1,1-difosfõnico
Mrel: 41
B. Produtos intermediários:
N-benz ilideno-2-butilamina 89% õleo
N-benz i1-2-butilamina 92% õleo
N-benzil-N-2-butil-N-metilamina 85% õleo
N-2-buti1-N-metilamina HC1 98% 40-469C
3-(N-2-butil-N-metilamino)-propionato
de metilo 88% õleo
ãcido 3-(N-2-butil-N-metilamino)-
-propiõnico 95% õleo
λ
Produto final:
ácido 3-(N-2-butil-N-metilamino)-propano-l-hidroxi-1,1-difosfónico
95-1059C
Mrel: 0,42
C. Produtos intermediários
3-N-butilamino-propionato de metilo pe2Q:95-1009C
3-(N-butil-N-metilamino)-propionato de metilo ácido 3-(N-butil-N-metilamino)-propiónico (rendimento referido ao 19 produto intermediário)
75%
78%
Produto final:
ácido 3-(N-butil-N-metilamino)-propano-1-hidroxi-l,1-difosfónico
65% óleo óleo óleo
116-1219C Mrel! °'39
D. Produtos intermediários:
ácido 4-(N-metil-N-nonilamino)-butírico
47% óleo
Produto final:
sal dissódico dihidratado do ácido 1-hidroxi-4-(N-metil-N-nonilamino)-butano-1,1-difosfónico M : 0,25
11% > 3009C
E. Produtos intermediários:
acido 3-N-undecilamino-propiõnico ácido 3-N-metil-N-undecilaminopropiõnico
76-809C
59% cera
Produto final:
sal dipotãssico dihidratado do ácido l-hidroxi-3-N-metil-N-undecilamino)-propano-1,1-difosfónico
23% decompoe-se
Os produtos intermediários oleosos são submetidos directamente à reacção imediata sem destilação. A estrutura ê confirmada espectroscopicamente. A purificação dos produtos finais realiza-se por cromatografia através de permutadores iónicos.
Processo para a preparação dos difosfonatos com a fórmula geral I
O=P(OR3)2 1 J. N-X-C-Y (I),
R I
O=P(OR3)2 na qual
Rj_ representa um radical alquilo com 1 a 9 ãtomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, eventual mente substituído por fenilo ou ciclohexilo,
R2 representa o radical ciclohexilo ou ciclohexilmetilo, o radical benzilo ou um radical alquilo com 3 a 18 ãtomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, eventualmente substituído por fenilo ou oxigénio que pode estar esterifiçado ou eterifiçado,
R3 representa hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono de cadeia linear ou ramificada,
X representa uma cadeia de alquileno com 1 a 6 ãtomos de carbono, linear ou ramificada, e
Y representa hidrogénio, hidroxi ou amino eventualmente substituído por grupos alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, assim como dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de compreender:
I. no caso de Y na fórmula geral I representar hidrogénio,
a) a reacção de um composto de fórmula geral II
(II), na qual R^, R2 e X têm os significados indicados acima e B re
presenta um radical reactivo, como por exemplo halogénio ou um sulfonato, com um composto de fórmula geral III
P (OR*) 2 (III),
P(OR')q ii 2 na qual R’ representa um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência metilo, etilo e isobutilo, obtendo-se um difosfonato de fórmula geral IV
O-PIOR'), 1 N-X-CH (IV), R2 P(0R’)9
H 2 em que R^, R2, X e R têm os significados indicados acima, e eventualmente a saponificação dos tetraésteres obtidos a diês^ teres ou ácidos de fórmula geral I, ou
b) a monoalquilação ou dialquilação de um composto de fórmula geral V o=p(or3)2 r4-n-x-çh (V) ,
H O=P(OR3)2 na qual R3 e X têm os significados indicados acima e repre senta hidrogénio ou R2, e eventualmente a saponificação do te traêster obtido a diêsteres ou ácidos de formula geral I, ou
II.no caso de Y na fórmula geral I representar amino que está eventualmente substituído por grupos alquilo, a reacção de um derivado de ácido carboxílico de fórmula geraL VI
X
N-X-A (VI) ,
X
Rn na qual R , R„ e X têm os significados indicados acima e A r e
presenta um grupo nitrilo, iminoêter ou um grupo carboxamido eventualmente substituído no ãtomo de azoto por alquilo inferior, com um composto de fósforo de fórmula geral VII
PT3 (VII) na qual T representa halogénio, OH ou OR , em que R' tem o si. gnifiçado indicado acima, e eventualmente em seguida a saponi ficação a compostos de fórmula geral I, ou
III.no caso de Y na fórmula geral I representar OH,
a) a reacção de um acido carboxílico de fórmula geral VIII
N-X-COOH (VIII), na qual R^, R2 e X têm os significados indicados acima, com uma mistura de ácido fosforoso ou ácido fosfórico e um haloge neto de fósforo, e em seguida a saponificação a ácidos difosfónicos livres de fórmula geral I, ou
b) a reacção de um cloreto de ácido carboxílico de fórmula ge ral IX
N-X-C0C1 (IX) , em que R^, R2 e X têm os significados acima indicados, com um fosfito de trialquilo de fórmula geral X p(or')3(X), na qual R' tem o significado indicado acima, obtendo-se um fosfonato de acilo de fórmula geral XI
R,0 0 ii ii N-X-C-P(0R')9(XI), R2 na qual R^, R2, X e R* têm os significados indicados acima, em seguida a reacção com um fosfito de dialquilo de fórmula geral XII
ο II
H-P(OR’) (χιι), em que R' tem o significado indicado acima, com obtenção de um difosfonato de fórmula geral XIII
P(OR')9
I 2
N-X-C-OH (XIII),
P(0R')9
H 2 e R’ têm os significados indicados acima, e eventualmente a saponificação dos tetraêsteres formados a diesteres ou ácidos de fórmula geral I, ou
c) a monoalquilação ou dialquilação de um composto de fórmula geral XIV
O=P(OR3)2
R.-N-X-C-OH (XIV), 4 l I H O=P(OR3)2 na qual R3 e X têm os significados indicados acima e R^ repre senta hidrogénio ou R2, e eventualmente a saponificação dos tetraêsteres formados a diésteres ou ácidos de fórmula geral 1/ e eventualmente a transformação dos compostos assim obtidos nos seus sais farmacologicamente compatíveis.

Claims (1)

  1. Processo para a preparação de difo£ fonatos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por
    R^ representar um grupo metilo, n-propilo, isopropilo, 3-metil-butilo, pentilo, nonilo ou ciclohexilmetilo
    R2 representar um radical n-propilo, isopropilo, butilo, isobuti lo, 3-metilbutilo, pentilo, heptilo, nonilo, undecilo, dodeci lo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo, ciclohexilo, ciclohe xilmetilo ou benzilo
    R3 representar hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, isopropilo ou isobutilo
    X representar um grupo metileno, etileno e propileno, e
    Y representar hidrogénio ou hidroxi, assim como dos seus sais farmacologicamente aceitáveis.
    Processo para a preparação de difo.s fonatos de fórmula geral I de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por
    R1 representar um grupo metilo ou n-propilo,
    R2 representar um grupo n-propilo, isopropilo, isobutilo, pentilo, nonilo ou benzilo,
    R3 representar hidrogénio,
    X representar um grupo etileno e
    Y representar um grupo hidroxi, assim como dos seus sais farmacologicamente aceitáveis.
    Processo para a preparação de compo sições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, em combinação com substâncias de suporte e/ou substâncias auxiliares farmacológicas correntes.
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Republica Federal Alemã em 11 de Julho de 1986, sob o n9. P 36 23 397.8.
    Lisboa, 10 de Julho de 1987
    RESUMO
    PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE ÃCIDO
    DIFOSFÕNICO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÉM para a preparação dos
    A invenção refere-se a um processo difosfonatos de fórmula geral I o=p(or3)2
    N-X-C-Y (I), (
    o=p(or3)2 que compreende nomeadamente
    I. no caso em que Y na fórmula geral I representa hidrogénio, a) a reacção de um composto de fórmula geral II
    N-X-B (II) , com um composto de fórmula geral III
    II P(0R') 2
    H2C (III) ,
    P(0R')o
    II obtendo-se um difosfonato de formula geral IV _ o=p(or')9 ^JN-X-ÇH(IV), R2 P(0R')o
    II
    O e eventualmente a saponificação dos tetraêsteres obtidos a diésteres ou ãcidos de fórmula geral I, ou
    b) a monoalquilação ou dialquilação de um composto de fórmu la geral V
    II.
    a saponificação do tetraêster obtido a diês^ de fórmula geral I, ou fórmula geral I representar amino que estã e eventualmente teres ou ácidos no caso de Y na eventualmente substituído por grupos alquilo, a reacção de um ral VI derivado de ãcido carboxílico de fórmula ge com um composto de
    N-X-A *2 fósforo de fórmula geral VII (VI) , pt3 (VII) e eventualmente fórmula geral I.
    em seguida a saponificação a compostos de
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