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WO2010035664A1 - ビスホスホン酸誘導体の製法 - Google Patents

ビスホスホン酸誘導体の製法 Download PDF

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WO2010035664A1
WO2010035664A1 PCT/JP2009/066097 JP2009066097W WO2010035664A1 WO 2010035664 A1 WO2010035664 A1 WO 2010035664A1 JP 2009066097 W JP2009066097 W JP 2009066097W WO 2010035664 A1 WO2010035664 A1 WO 2010035664A1
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雅彦 関
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Publication date
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
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    • C07F9/386—Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
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    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a bisphosphonic acid derivative or a salt thereof useful as a therapeutic agent for osteoporosis.
  • Bisphosphonic acid derivatives such as alendronic acid, pamidronic acid, risedronic acid, zoledronic acid, etidronic acid and ibandronic acid or salts thereof are useful as therapeutic agents for osteoporosis.
  • 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or a salt thereof is prepared by reacting 4-aminobutyric acid with phosphorous acid and PCl 3 in sulfolane and hydrolyzing it.
  • a method of manufacturing is disclosed.
  • US 2007/0066569 discloses a method for producing bisphosphonic acid or a salt thereof by reacting carboxylic acid with phosphorous acid and PCl 3 in the presence of anisole and hydrolyzing it.
  • the above-described conventional manufacturing method uses an expensive and special solvent for homogenizing the reaction system, and is not suitable for industrial production. Therefore, development of an economical manufacturing method that can be scaled up is desired.
  • the object of the present invention is to provide a novel process for producing a bisphosphonic acid derivative that can be reacted in a general-purpose solvent and is suitable for industrial production.
  • the present inventor reacted a reactive derivative of carboxylic acid with a phosphite, further reacted a phosphite with a silyl compound, and treated the resulting compound with an acid treatment. As a result, it was found that a bisphosphonic acid derivative or a salt thereof could be produced, and the present invention was completed.
  • R-COOH wherein R is a lower alkyl group, and a group represented by the formula —NR 6 R 7 (wherein R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkylcarbonyl group). Represents a lower alkyl group substituted with, a pyridyl group-substituted lower alkyl group, an imidazolyl group-substituted lower alkyl group, or an optionally substituted phenyl group.
  • a lower alkyl group substituted with, a pyridyl group-substituted lower alkyl group, an imidazolyl group-substituted lower alkyl group or an optionally substituted phenyl group, R 11 and R 12 may be the same or different and may be substituted with a phenyl group
  • the preferred alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, R 21 and R 22 are the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms which may be substituted with a phenyl group.
  • R is (i) a C 1-8 alkyl group, (ii) a formula —NR 6 R 7 (wherein R 6 and R 7 are the same or different and are a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group or C A C 1-8 alkyl group substituted with a group represented by ( 1-8 alkyl-carbonyl group), (iii) a pyridyl group-substituted C 1-8 alkyl group, (iv) an imidazolyl group-substituted C 1-8 alkyl Group or (v) a halogen atom, nitro, cyano, hydroxy, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, phenyl-C 1-8 alkoxy, C 1-8 alkylthio, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 selected carbonyl, a C 1-8 alkoxycarbonyl and carbamoyl - haloalkoxy, amino, C 1-8 alkylamino, di C
  • R is methyl, butyl, 3-aminopropyl, 3-acetylaminopropyl, 2-aminoethyl, 3-pyridylmethyl, 1-imidazolylmethyl, 2- (N-methyl-N-pentylamino) ethyl, 5
  • R 11 , R 12 and R 13 are the same or different and are methyl or ethyl.
  • R is (i) a C 1-8 alkyl group, (ii) a formula —NR 6 R 7 (wherein R 6 and R 7 are the same or different and are a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group or C A C 1-8 alkyl group substituted with a group represented by ( 1-8 alkyl-carbonyl group), (iii) a pyridyl group-substituted C 1-8 alkyl group, (iv) an imidazolyl group-substituted C 1-8 alkyl Group or (v) a halogen atom, nitro, cyano, hydroxy, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, phenyl-C 1-8 alkoxy, C 1-8 alkylthio, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 selected carbonyl, a C 1-8 alkoxycarbonyl and carbamoyl - haloalkoxy, amino, C 1-8 alkylamino, di
  • R is methyl, butyl, 3-aminopropyl, 3-acetylaminopropyl, 2-aminoethyl, 3-pyridylmethyl, 1-imidazolylmethyl, 2- (N-methyl-N-pentylamino) ethyl, 5 -Aminopentyl or 2-dimethylaminoethyl, R 11 and R 12 are the same or different and are methyl or ethyl, and R 21 and R 22 are the same or different and are methyl or ethyl Compound.
  • the method of the present invention can be performed using a general-purpose solvent such as chloroform and dichloromethane, it is a production method that can be scaled up and is economically advantageous, and is suitable for industrial production.
  • a general-purpose solvent such as chloroform and dichloromethane
  • lower means 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 or R 7 include C 1-8 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • Examples of the lower alkylcarbonyl group represented by R 6 or R 7 include C 1-8 alkyl-carbonyl groups having 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, Examples include isovaleryl and pivaloyl.
  • Examples include aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 5-aminopentyl, 2- (N-methyl-N-pentylamino) ethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-acetylaminopropyl, and the like.
  • the “pyridyl group-substituted lower alkyl group” represented by R is one in which the lower alkyl group defined above is substituted with a pyridyl group, and examples thereof include a pyridyl group-substituted C 1-8 alkyl group.
  • 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl and the like can be mentioned.
  • 3-Pyridylmethyl is preferable.
  • the “imidazolyl group-substituted lower alkyl group” represented by R is a group in which the above-defined lower alkyl group is substituted with an imidazolyl group, and includes an imidazolyl group-substituted C 1-8 alkyl group. Examples thereof include 1-imidazolylmethyl, 2-imidazolylmethyl, 4-imidazolylmethyl and the like. 1-imidazolylmethyl is preferable.
  • a halogen atom eg, bromine atom, chlorine atom, fluorine atom, iodine atom
  • nitro, cyano hydroxy C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, phenyl-C 1-8 alkoxy, C 1-8 alkylthio, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 haloalkoxy, amino, C 1-8 alkylamino, di May be substituted with 1 to 5 substituents selected from C 1-8 alkylamino, C 1-8 alkyl-carbonylamino, formyl, C 1-8 alkyl-carbonyl, C 1-8 alkoxycarbonyl and carbamoyl
  • a good phenyl group is mentioned.
  • it is phenyl.
  • R Preferable examples of R include methyl, butyl, 3-aminopropyl, 3-acetylaminopropyl, 2-aminoethyl, 3-pyridylmethyl, 1-imidazolylmethyl, 2- (N-methyl-N-pentylamino) Examples include ethyl, 5-aminopentyl, 2-dimethylaminoethyl and the like.
  • Examples of the “alkyl group having 1 to 18 carbon atoms which may be substituted with a phenyl group” represented by R 11 , R 12 , R 13 , R 21 , R 22 and R 23 include, for example, methyl, ethyl, propyl , Isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, 2-ethylbutyl, 2-ethylhexyl, octyl, nonyl, decyl , Benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl and the like.
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 21 , R 22 and R 23 may be the same or different.
  • Preferable examples of R 11 , R 12 and R 13 include a lower alkyl group. More preferred is methyl or ethyl, and particularly preferred is methyl.
  • Preferable examples of R 21 , R 22 and R 23 include a lower alkyl group. More preferred is methyl or ethyl, and particularly preferred is methyl.
  • R 3 , R 4 and R 5 include a lower alkyl group. More preferred is methyl.
  • Examples of the “leaving group” include a halogen atom (eg, bromine atom, chlorine atom, iodine atom), trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
  • a halogen atom eg, bromine atom, chlorine atom, iodine atom
  • trifluoromethanesulfonyloxy methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
  • a halogen atom is preferable, and a bromine atom is more preferable.
  • Preferred examples of the bisphosphonic acid derivative represented by the general formula [I] include etidronic acid (R is methyl), 1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (R is butyl), and alendronic acid (R is 3-aminopropyl), pamidronic acid (R is 2-aminoethyl), risedronic acid (R is 3-pyridylmethyl), zoledronic acid (R is 1-imidazolylmethyl), ibandronic acid (R is 2- (N-methyl) -N-pentylamino) ethyl), neridronic acid (R is 5-aminopentyl), olpadronic acid (R is 2-dimethylaminoethyl), and the like.
  • carboxylic acid compound represented by the general formula [II] include acetic acid, pentanoic acid, 4-aminobutanoic acid, 4-acetylaminobutanoic acid, 3-aminopropanoic acid, (3-pyridyl) acetic acid, (1 -Imidazolyl) acetic acid, 3- (N-methyl-N-pentylamino) propanoic acid, 6-aminohexanoic acid, 3- (dimethylamino) propanoic acid and the like.
  • Examples of the reactive derivative of the carboxylic acid compound represented by the general formula [II] include acid halides (eg, acid chloride, acid bromide, acid iodide), trifluoromethanesulfonic anhydride, methanesulfonic anhydride, p-toluenesulfone.
  • acid halides eg, acid chloride, acid bromide, acid iodide
  • trifluoromethanesulfonic anhydride methanesulfonic anhydride, p-toluenesulfone.
  • An acid anhydride etc. are mentioned.
  • An acid halide is preferable, and an acid chloride is more preferable.
  • phosphite represented by the general formula [III] include trimethyl phosphite, triethyl phosphite, triisopropyl phosphite, tributyl phosphite, tribenzyl phosphite, tris phosphite ( 2-ethylhexyl) and the like.
  • Trialkyl phosphite is preferred, and trimethyl phosphite or triethyl phosphite is more preferred.
  • phosphite represented by the general formula [V] include trimethyl phosphite, triethyl phosphite, triisopropyl phosphite, tributyl phosphite, tribenzyl phosphite, tris phosphite ( 2-ethylhexyl) and the like.
  • Trialkyl phosphite is preferred, and trimethyl phosphite or triethyl phosphite is more preferred.
  • Preferred examples of the silyl compound represented by the general formula [VI] include iodotrimethylsilane, bromotrimethylsilane, chlorotrimethylsilane, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, and trimethylsilyl methanesulfonate. Preferred is bromotrimethylsilane.
  • Examples of the salt of the bisphosphonic acid derivative represented by the general formula [I] include alkali metal salts such as sodium salt (monosodium salt, disodium salt) and potassium salt (monopotassium salt, dipotassium salt). Preferably, it is a sodium salt (monosodium salt, disodium salt).
  • the bisphosphonic acid derivative represented by the general formula [I] or a salt thereof includes a solvate.
  • solvates include hydrates and alcohol solvates (eg, methanol solvates and ethanol solvates).
  • the production method of the present invention is represented by the following reaction formula.
  • R-COOH wherein R is a lower alkyl group, and a group represented by the formula —NR 6 R 7 (wherein R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkylcarbonyl group).
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkylcarbonyl group.
  • a reactive derivative of a carboxylic acid compound represented by the general formula [II] (hereinafter referred to as carboxylic acid compound [II]) and a phosphite represented by the general formula [III] (hereinafter referred to as phosphite [III])
  • carboxylic acid compound [II] and a phosphite represented by the general formula [III]
  • the solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and chlorobenzene; toluene, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, diethyl ether, diisopropyl ether and the like.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; or toluene and tetrahydrofuran are used.
  • the amount of the solvent to be used is generally 0.5 to 100 ml, preferably 5 to 10 ml, with respect to 1 g of the reactive derivative of carboxylic acid compound [II].
  • the amount of the phosphite [III] to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the reactive derivative of the carboxylic acid compound [II].
  • the reaction may be performed in the presence of a base.
  • the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine.
  • the amount of the base used is usually 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 2 mol, relative to 1 mol of the reactive derivative of the carboxylic acid compound [II].
  • the reaction temperature is usually ⁇ 50 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the compound obtained by the above reaction is further converted into a phosphite ester represented by general formula [V] (hereinafter referred to as phosphite ester [V]) and a silyl compound represented by general formula [VI] (hereinafter referred to as silyl compound). [VI]).
  • the reaction can be performed by mixing the phosphite [V] and the silyl compound [VI] into the reaction mixture containing the compound obtained by the above reaction.
  • the product is recovered by distilling off the solvent from the reaction mixture obtained by the above reaction, and this is dissolved or suspended in a suitable solvent to obtain the phosphite [V] and the silyl compound [VI]. You may mix.
  • the amount of the phosphite [V] to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the reactive derivative of the carboxylic acid compound [II].
  • the amount of silyl compound [VI] to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the reactive derivative of carboxylic acid compound [II].
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and chlorobenzene; toluene, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, diethyl ether, diisopropyl ether and the like.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; or toluene and tetrahydrofuran are used.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 50 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • a bisphosphonic acid derivative represented by the general formula [I] (hereinafter referred to as bisphosphonic acid derivative [I]) or a salt thereof can be obtained.
  • the acid treatment can be performed in the presence of water.
  • Acids used for the acid treatment include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; organic acids such as methanesulfonic acid; Lewis acids such as trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide, trimethylsilyl chloride, and sodium iodide Is mentioned.
  • it is hydrochloric acid.
  • the amount of the acid used is usually 1 to 100 ml, preferably 5 to 50 ml, based on 1 g of the reactive derivative of the carboxylic acid compound [II].
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • a salt of the bisphosphonic acid derivative [I] can be obtained.
  • Suitable bases include, for example, alkali metal compounds such as sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, potassium carbonate, potassium bicarbonate. These bases can be used as an aqueous solution or an alcohol solution (eg, methanol solution, ethanol solution). A sodium hydroxide aqueous solution is preferable.
  • the base may be used in an amount necessary to form the desired salt (eg, monosodium salt, disodium salt, monopotassium salt, dipotassium salt).
  • the obtained bisphosphonic acid derivative [I] or a salt thereof can be recovered by distilling off the solvent from the reaction mixture or by precipitating from the reaction mixture.
  • the obtained product can be purified according to conventional methods such as recrystallization, crystallization, column chromatography, distillation and the like.
  • the reactive derivative of the carboxylic acid compound [II] can be produced from the carboxylic acid compound [II] according to a conventional method.
  • the acid halide of the carboxylic acid compound [II] can be obtained by reacting the carboxylic acid compound [II] with a halogenating agent such as oxalyl chloride or thionyl chloride.
  • the halogenation can be carried out in a solvent that does not inhibit the reaction.
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and chlorobenzene; toluene, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, diethyl ether, diisopropyl ether and the like.
  • a catalytic amount of N, N-dimethylformamide may be added to the reaction system.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 50 ° C. to 200 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the trifluoromethanesulfonic anhydride, methanesulfonic anhydride or p-toluenesulfonic anhydride of the carboxylic acid compound [II] is obtained by converting the carboxylic acid compound [II] to trifluoromethanesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride or p-toluene. It can be obtained by reacting with a sulfonylating agent such as sulfonyl chloride in the presence of a base such as pyridine, lutidine or triethylamine. The sulfonylation can be carried out in a solvent that does not inhibit the reaction.
  • the solvent examples include dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, ethyl acetate, diisopropyl ether, dioxane and the like.
  • the reaction temperature is generally ⁇ 78 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 0.01 to 48 hours, preferably 0.1 to 5 hours.
  • a lower alkyl group substituted with, a pyridyl group-substituted lower alkyl group, an imidazolyl group-substituted lower alkyl group or an optionally substituted phenyl group, R 11 and R 12 may be the same or different and may be substituted with a phenyl group
  • the preferred alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, R 21 and R 22 are the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms which may be substituted with a phenyl group. ] Is a novel compound.
  • room temperature refers to a temperature of 10 ° C. to 35 ° C.
  • Valeryl chloride (1) (903 mg, 7.5 mmol) was added dropwise at 8 ° C. to 10 ° C. to a stirred solution of trimethyl phosphite (930 mg, 7.5 mmol) in chloroform (5 ml). After stirring at room temperature for 1 hour, trimethyl phosphite (0.88 ml, 7.5 mmol) and bromotrimethylsilane (0.96 ml, 7.5 mmol) were added to the reaction mixture at 8 ° C. to 10 ° C. After stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off. 6N hydrochloric acid (10 ml) was added to the residue. The reaction mixture was refluxed overnight.
  • Oxalyl chloride (2.6 ml, 30 mmol) was added dropwise to a suspension of compound 7 (2.02 g, 14.7 mmol) in dichloromethane (15 ml) with stirring under ice cooling. After adding N, N-dimethylformamide (1 drop), the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off to give compound 8 as a pale yellow and partially purple solid.
  • trimethyl phosphite 1.8 ml, 15 mmol
  • triethylamine 2.1 ml, 15 mmol
  • the manufacturing method of a bisphosphonic acid derivative or its salt useful as an osteoporosis therapeutic agent is provided. Since the reaction of the present invention can be carried out using a general-purpose solvent such as chloroform and dichloromethane, it can be scaled up and is economically advantageous, and is suitable for industrial production.
  • the compound represented by the general formula [VII] is useful as an intermediate of a bisphosphonic acid derivative or a salt thereof.

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Abstract

　本発明は、カルボン酸化合物［ＩＩ］の反応性誘導体と亜リン酸エステル［ＩＩＩ］を反応させ、さらに亜リン酸エステル［Ｖ］及びシリル化合物［ＶＩ］を反応させ、得られた化合物を酸処理することを特徴とするビスホスホン酸誘導体［Ｉ］又はその塩の製法に関する［式中、Ｒは低級アルキル基、－ＮＲ６Ｒ７で置換された低級アルキル基、ピリジル基置換低級アルキル基、イミダゾリル基置換低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３はフェニル基で置換されていてもよいC1-18アルキル基、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はｐ－トルエンスルホニルオキシ、Ｘは脱離基を表す］。

Description

ビスホスホン酸誘導体の製法
　本発明は、骨粗しょう症治療薬として有用なビスホスホン酸誘導体又はその塩の製法に関する。
　アレンドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸などのビスホスホン酸誘導体又はその塩は、骨粗しょう症治療薬として有用である。
　ビスホスホン酸誘導体の製造法としては、J. Org. Chem., 1995, 60, 8310-8312に次の製造法が記載されている。この文献には、溶媒としてメタンスルホン酸を使用する方法が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　ＷＯ２００７／０１０５５６には、スルホラン中、４－アミノ酪酸を亜リン酸及びＰＣｌ３と反応させ、加水分解することにより、４－アミノ－１－ヒドロキシブチリデン－１，１－ビスホスホン酸又はその塩を製造する方法が開示されている。
　ＵＳ２００７／００６６５６９には、アニソールの存在下、カルボン酸を亜リン酸及びＰＣｌ３と反応させ、加水分解することにより、ビスホスホン酸又はその塩を製造する方法が開示されている。
　ＵＳ２００７／０１４２６３６には、クレゾール溶媒中、カルボン酸を亜リン酸及びＰＣｌ３と反応させ、加水分解することにより、ビスホスホン酸又はその塩を製造する方法が開示されている。
　前記の従来技術の製造法は反応系を均一化するため高価かつ特殊な溶媒を使用するものであり、工業的製造に適しているとはいえない。したがって、スケールアップ可能でかつ経済的な製造法の開発が望まれている。
　本発明は、汎用の溶媒中で反応を行うことができ、工業的製造に適したビスホスホン酸誘導体の新規な製法を提供することを目的とする。
　本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、カルボン酸の反応性誘導体と亜リン酸エステルを反応させ、さらに亜リン酸エステルとシリル化合物を反応させ、得られた化合物を酸処理することにより、ビスホスホン酸誘導体又はその塩が製造できることを見出し、本発明を完成するに到った。
　本発明は以下の通りである。
（１）一般式［ＩＩ］：
Ｒ－ＣＯＯＨ
［式中、Ｒは低級アルキル基、式－ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又は低級アルキルカルボニル基を表す）で表される基で置換された低級アルキル基、ピリジル基置換低級アルキル基、イミダゾリル基置換低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表す。］
で示されるカルボン酸化合物の反応性誘導体と一般式［ＩＩＩ］：
Ｐ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なってフェニル基で置換されていてもよい炭素数１～１８のアルキル基を表す。］
で示される亜リン酸エステルを反応させ、さらに一般式［Ｖ］：
Ｐ（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（ＯＲ２３）
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なってフェニル基で置換されていてもよい炭素数１～１８のアルキル基を表す。］
で示される亜リン酸エステル及び一般式［ＶＩ］：
Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｓｉ－Ｘ
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基又はｐ－トルエンスルホニルオキシ基、Ｘは脱離基を表す。］
で示されるシリル化合物を反応させ、得られた化合物を酸処理することを特徴とする一般式［Ｉ］：
Ｒ－Ｃ（ＰＯ３Ｈ２）２ＯＨ
［式中、記号は前記と同一意味を表す。］
で示されるビスホスホン酸誘導体又はその塩の製法。
（２）一般式［ＶＩＩ］：
Ｒ－Ｃ（ＰＯ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２））（ＰＯ（ＯＲ２１）（ＯＲ２２））ＯＨ
［式中、Ｒは低級アルキル基、式－ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又は低級アルキルカルボニル基を表す）で表される基で置換された低級アルキル基、ピリジル基置換低級アルキル基、イミダゾリル基置換低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なってフェニル基で置換されていてもよい炭素数１～１８のアルキル基、Ｒ２１及びＲ２２は、同一又は異なってフェニル基で置換されていてもよい炭素数１～１８のアルキル基を表す。］で示される化合物。
（３）Ｒが(i)Ｃ１－８アルキル基、(ii)式－ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１－８アルキル基又はＣ１－８アルキル－カルボニル基を表す）で表される基で置換されたＣ１－８アルキル基、(iii)ピリジル基置換Ｃ１－８アルキル基、(iv)イミダゾリル基置換Ｃ１－８アルキル基又は(v)ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、フェニル－Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－８アルキルアミノ、ジＣ１－８アルキルアミノ、Ｃ１－８アルキル－カルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ１－８アルキル－カルボニル、Ｃ１－８アルコキシカルボニル及びカルバモイルから選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である（１）記載の製法。
（４）Ｒがメチル、ブチル、３－アミノプロピル、３－アセチルアミノプロピル、２－アミノエチル、３－ピリジルメチル、１－イミダゾリルメチル、２－（Ｎ－メチル－Ｎ－ペンチルアミノ）エチル、５－アミノペンチル又は２－ジメチルアミノエチルである（１）記載の製法。
（５）Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、同一又は異なってＣ１－８アルキル基である（１）記載の製法。
（６）Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、同一又は異なってメチル又はエチルである（１）記載の製法。
（７）Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が、同一又は異なってＣ１－８アルキル基である（１）記載の製法。
（８）Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が、同一又は異なってメチル又はエチルである（１）記載の製法。
（９）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なってＣ１－８アルキル基である（１）記載の製法。
（１０）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がメチルである（１）記載の製法。
（１１）Ｘがハロゲン原子である（１）記載の製法。
（１２）一般式［ＩＩ］で示されるカルボン酸化合物の反応性誘導体と一般式［ＩＩＩ］で示される亜リン酸エステルとの反応を、ハロゲン化炭化水素、トルエン及びテトラヒドロフランから選ばれる溶媒中で行う、（１）記載の製法。
（１３）ハロゲン化炭化水素がクロロホルム及びジクロロメタンから選ばれる少なくとも１種である（１２）記載の製法。
（１４）一般式［ＩＩ］で示されるカルボン酸化合物の反応性誘導体と一般式［ＩＩＩ］で示される亜リン酸エステルとの反応で得られた生成物と、一般式［Ｖ］で示される亜リン酸エステル及び一般式［ＶＩ］で示されるシリル化合物との反応を、ハロゲン化炭化水素、トルエン及びテトラヒドロフランから選ばれる溶媒中で行う、（１）記載の製法。
（１５）ハロゲン化炭化水素がクロロホルム及びジクロロメタンから選ばれる少なくとも１種である（１４）記載の製法。
（１６）無機酸を用いて酸処理を行う、（１）記載の製法。
（１７）無機酸が塩酸である（１６）記載の製法。
（１８）反応性誘導体が酸ハライド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物又はｐ－トルエンスルホン酸無水物である（１）記載の製法。
（１９）反応性誘導体が酸ハライドである（１）記載の製法。
（２０）Ｒが(i)Ｃ１－８アルキル基、(ii)式－ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１－８アルキル基又はＣ１－８アルキル－カルボニル基を表す）で表される基で置換されたＣ１－８アルキル基、(iii)ピリジル基置換Ｃ１－８アルキル基、(iv)イミダゾリル基置換Ｃ１－８アルキル基又は(v)ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、フェニル－Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－８アルキルアミノ、ジＣ１－８アルキルアミノ、Ｃ１－８アルキル－カルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ１－８アルキル－カルボニル、Ｃ１－８アルコキシカルボニル及びカルバモイルから選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ１１及びＲ１２が、同一又は異なってＣ１－８アルキル基であり、Ｒ２１及びＲ２２が、同一又は異なってＣ１－８アルキル基である（２）記載の化合物。
（２１）Ｒがメチル、ブチル、３－アミノプロピル、３－アセチルアミノプロピル、２－アミノエチル、３－ピリジルメチル、１－イミダゾリルメチル、２－（Ｎ－メチル－Ｎ－ペンチルアミノ）エチル、５－アミノペンチル又は２－ジメチルアミノエチルであり、Ｒ１１及びＲ１２が、同一又は異なってメチル又はエチルであり、Ｒ２１及びＲ２２が、同一又は異なってメチル又はエチルである（２）記載の化合物。
　本発明の方法は、クロロホルム、ジクロロメタンなどの汎用の溶媒を用いて反応を行うことができるため、スケールアップ可能でかつ経済的に有利な製造法であり、工業的製造に適している。
　前記一般式に関し、各記号の定義は以下のとおりである。
　本明細書において、特に断りのない限り、「低級」とは炭素数１～８を意味し、好ましくは炭素数１～６であり、より好ましくは１～４である。
　Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７で表される低級アルキル基としては、Ｃ１－８アルキル基が挙げられ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、２－エチルブチルなどが挙げられる。
　Ｒ６又はＲ７で表される低級アルキルカルボニル基としては、アルキル部分の炭素数が1～８のＣ１－８アルキル－カルボニル基が挙げられ、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなどが挙げられる。
　Ｒで表される「式－ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又は低級アルキルカルボニル基を表す）で表される基で置換された低級アルキル基」は、上記定義の低級アルキル基が式－ＮＲ６Ｒ７で表される基で置換されたものであり、式－ＮＲ６Ｒ７で表される基で置換されたＣ１－８アルキル基が挙げられる。例えば、アミノメチル、２－アミノエチル、３－アミノプロピル、５－アミノペンチル、２－（Ｎ－メチル－Ｎ－ペンチルアミノ）エチル、２－ジメチルアミノエチル、３－アセチルアミノプロピルなどが挙げられる。
　Ｒで表される「ピリジル基置換低級アルキル基」は、上記定義の低級アルキル基がピリジル基で置換されたものであり、ピリジル基置換Ｃ１－８アルキル基が挙げられる。例えば、２－ピリジルメチル、３－ピリジルメチル、４－ピリジルメチルなどが挙げられる。好ましくは、３－ピリジルメチルである。
　Ｒで表される「イミダゾリル基置換低級アルキル基」は、上記定義の低級アルキル基がイミダゾリル基で置換されたものであり、イミダゾリル基置換Ｃ１－８アルキル基が挙げられる。例えば、１－イミダゾリルメチル、２－イミダゾリルメチル、４－イミダゾリルメチルなどが挙げられる。好ましくは、１－イミダゾリルメチルである。
　Ｒ、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５で表される「置換されていてもよいフェニル基」としては、ハロゲン原子（例、臭素原子、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、フェニル－Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－８アルキルアミノ、ジＣ１－８アルキルアミノ、Ｃ１－８アルキル－カルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ１－８アルキル－カルボニル、Ｃ１－８アルコキシカルボニル及びカルバモイルから選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基が挙げられる。好ましくは、フェニルである。
　Ｒの好適な例としては、メチル、ブチル、３－アミノプロピル、３－アセチルアミノプロピル、２－アミノエチル、３－ピリジルメチル、１－イミダゾリルメチル、２－（Ｎ－メチル－Ｎ－ペンチルアミノ）エチル、５－アミノペンチル、２－ジメチルアミノエチルなどが挙げられる。
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３で表される「フェニル基で置換されていてもよい炭素数１～１８のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、２－エチルブチル、２－エチルヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ベンジル、フェネチル、１－フェニルエチル、３－フェニルプロピルなどが挙げられる。
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は同一又は異なっていてもよい。
　Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の好適な例としては、低級アルキル基が挙げられる。より好ましくはメチル又はエチルであり、特に好ましくはメチルである。
　Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の好適な例としては、低級アルキル基が挙げられる。より好ましくはメチル又はエチルであり、特に好ましくはメチルである。
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の好適な例としては低級アルキル基が挙げられる。より好ましくはメチルである。
　「脱離基」としては、ハロゲン原子（例、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシなどが挙げられる。好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくは臭素原子である。
　一般式［Ｉ］で示されるビスホスホン酸誘導体の好適な例としては、エチドロン酸（Ｒがメチル）、１－ヒドロキシブチリデン－１，１－ビスホスホン酸（Ｒがブチル）、アレンドロン酸（Ｒが３－アミノプロピル）、パミドロン酸（Ｒが２－アミノエチル）、リセドロン酸（Ｒが３－ピリジルメチル）、ゾレドロン酸（Ｒが１－イミダゾリルメチル）、イバンドロン酸（Ｒが２－（Ｎ－メチル－Ｎ－ペンチルアミノ）エチル）、ネリドロン酸（Ｒが５－アミノペンチル）、オルパドロン酸（Ｒが２－ジメチルアミノエチル）などが挙げられる。
　一般式［ＩＩ］で示されるカルボン酸化合物の好適な例としては、酢酸、ペンタン酸、４－アミノブタン酸、４－アセチルアミノブタン酸、３－アミノプロパン酸、（３－ピリジル）酢酸、（１－イミダゾリル）酢酸、３－（Ｎ－メチル－Ｎ－ペンチルアミノ）プロパン酸、６－アミノヘキサン酸、３－（ジメチルアミノ）プロパン酸などが挙げられる。
　一般式［ＩＩ］で示されるカルボン酸化合物の反応性誘導体としては、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド、酸ヨージド）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。好ましくは、酸ハライドであり、より好ましくは、酸クロリドである。
　一般式［ＩＩＩ］で示される亜リン酸エステルの好適な例としては、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリイソプロピル、亜リン酸トリブチル、亜リン酸トリベンジル、亜リン酸トリス（２－エチルヘキシル）などが挙げられる。好ましくは亜リン酸トリ低級アルキルエステルであり、より好ましくは亜リン酸トリメチル又は亜リン酸トリエチルである。
　一般式［Ｖ］で示される亜リン酸エステルの好適な例としては、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリイソプロピル、亜リン酸トリブチル、亜リン酸トリベンジル、亜リン酸トリス（２－エチルヘキシル）などが挙げられる。好ましくは亜リン酸トリ低級アルキルエステルであり、より好ましくは亜リン酸トリメチル又は亜リン酸トリエチルである。
　一般式［ＶＩ］で示されるシリル化合物の好適な例としては、ヨードトリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン、クロロトリメチルシラン、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、メタンスルホン酸トリメチルシリルなどが挙げられる。好ましくは、ブロモトリメチルシランである。
　一般式［Ｉ］で示されるビスホスホン酸誘導体の塩としては、ナトリウム塩（一ナトリウム塩、二ナトリウム塩）、カリウム塩（一カリウム塩、二カリウム塩）などのアルカリ金属塩が挙げられる。好ましくは、ナトリウム塩（一ナトリウム塩、二ナトリウム塩）である。
　本発明において、一般式［Ｉ］で示されるビスホスホン酸誘導体又はその塩は、溶媒和物を含む。溶媒和物としては、例えば、水和物、アルコール和物（例、メタノール和物、エタノール和物）が挙げられる。
　次に、本発明の製法について詳細に説明する。本発明の製法は、次の反応式で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　本発明の製法は、次のルートを経由していると考えられる。
　一般式［ＩＩ］：
Ｒ－ＣＯＯＨ
［式中、Ｒは低級アルキル基、式－ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又は低級アルキルカルボニル基を表す）で表される基で置換された低級アルキル基、ピリジル基置換低級アルキル基、イミダゾリル基置換低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表す。］
で示されるカルボン酸化合物の反応性誘導体と一般式［ＩＩＩ］：
Ｐ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なってフェニル基で置換されていてもよい炭素数１～１８のアルキル基を表す。］
で示される亜リン酸エステルを反応させて、一般式［ＩＶ］：
Ｒ－ＣＯ－（ＰＯ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２））
［式中、記号は前記と同一意味を表す。］
で示される化合物を得、さらに一般式［Ｖ］：
Ｐ（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（ＯＲ２３）
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なってフェニル基で置換されていてもよい炭素数１～１８のアルキル基を表す。］
で示される亜リン酸エステル及び一般式［ＶＩ］：
Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｓｉ－Ｘ
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基又はｐ－トルエンスルホニルオキシ基、Ｘは脱離基を表す。］
で示されるシリル化合物を反応させて、一般式［ＶＩＩ］：
Ｒ－Ｃ（ＰＯ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２））（ＰＯ（ＯＲ２１）（ＯＲ２２））ＯＨ
［式中、記号は前記と同一意味を表す。］
で示される化合物を得、この化合物を酸処理することを特徴とする一般式［Ｉ］：
Ｒ－Ｃ（ＰＯ３Ｈ２）２ＯＨ
［式中、記号は前記と同一意味を表す。］
で示されるビスホスホン酸誘導体又はその塩の製法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　一般式［ＩＩ］で示されるカルボン酸化合物（以下、カルボン酸化合物［ＩＩ］という）の反応性誘導体と、一般式［ＩＩＩ］で示される亜リン酸エステル（以下、亜リン酸エステル［ＩＩＩ］という）との反応は、反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。
　溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどが挙げられる。好ましくは、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；又はトルエン、テトラヒドロフランが用いられる。
　溶媒の使用量は、カルボン酸化合物［ＩＩ］の反応性誘導体１ｇに対して、通常０．５～１００ｍｌ、好ましくは５～１０ｍｌである。
　亜リン酸エステル［ＩＩＩ］の使用量は、カルボン酸化合物［ＩＩ］の反応性誘導体１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～２モルである。
　反応は塩基の存在下で行ってもよい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
　塩基の使用量は、カルボン酸化合物［ＩＩ］の反応性誘導体１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは１～２モルである。
　反応温度は、通常－５０℃～１５０℃、好ましくは－２０℃～４０℃である。反応時間は、通常０．１～２４時間、好ましくは１～５時間である。
　上記反応で得られた化合物を、さらに一般式［Ｖ］で示される亜リン酸エステル（以下、亜リン酸エステル［Ｖ］という）及び一般式［ＶＩ］で示されるシリル化合物（以下、シリル化合物［ＶＩ］という）と反応させる。
　反応は、上記反応で得られた化合物を含む反応混合物に、亜リン酸エステル［Ｖ］及びシリル化合物［ＶＩ］を混合することによって行うことができる。或いは、上記反応で得られた反応混合物から溶媒を留去することによって生成物を回収し、これを適当な溶媒に溶解又は懸濁して、亜リン酸エステル［Ｖ］及びシリル化合物［ＶＩ］と混合してもよい。
　亜リン酸エステル［Ｖ］の使用量は、カルボン酸化合物［ＩＩ］の反応性誘導体１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～２モルである。
　シリル化合物［ＶＩ］の使用量は、カルボン酸化合物［ＩＩ］の反応性誘導体１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～２モルである。
　溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどが挙げられる。好ましくは、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；又はトルエン、テトラヒドロフランが用いられる。
　反応温度は、通常－５０℃～１５０℃、好ましくは－２０℃～４０℃である。反応時間は、通常０．１～２４時間、好ましくは１～５時間である。
　得られた化合物を酸処理することにより、一般式［Ｉ］で示されるビスホスホン酸誘導体（以下、ビスホスホン酸誘導体［Ｉ］という）又はその塩を得ることができる。酸処理は水の存在下で行うことができる。
　酸処理に用いられる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸などの無機酸；メタンスルホン酸などの有機酸；トリメチルシリルアイオダイド、トリメチルシリルブロマイド、トリメチルシリルクロライド、ソジウムアイオダイドなどのルイス酸が挙げられる。好ましくは、塩酸である。
　酸の使用量は、カルボン酸化合物［ＩＩ］の反応性誘導体１ｇに対して、通常１～１００ｍｌ、好ましくは５～５０ｍｌである。
　反応温度は、通常－２０℃～２００℃、好ましくは５０℃～１５０℃である。反応時間は、通常０．１～２４時間、好ましくは１～５時間である。
　Ｒがアミノ基で置換された低級アルキル基であるビスホスホン酸誘導体［Ｉ］を製造する場合、アミノ基が低級アルキルカルボニル基（例、アセチル）などで保護されたカルボン酸化合物［ＩＩ］の反応性誘導体を用いて反応を行うことができる。酸処理によって脱保護することにより、Ｒがアミノ基で置換された低級アルキル基であるビスホスホン酸誘導体［Ｉ］を得ることができる。
　得られたビスホスホン酸誘導体［Ｉ］を塩基と反応させることにより、ビスホスホン酸誘導体［Ｉ］の塩を得ることができる。
　好適な塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属化合物が挙げられる。これらの塩基は水溶液又はアルコール溶液（例、メタノール溶液、エタノール溶液）として使用することができる。好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液である。
　塩基は、所望の塩（例、一ナトリウム塩、二ナトリウム塩、一カリウム塩、二カリウム塩）を形成するのに必要な量で使用すればよい。
　得られたビスホスホン酸誘導体［Ｉ］又はその塩は、反応混合物から溶媒を留去することにより、又は反応混合物から沈殿させることにより、回収することができる。得られた生成物は、再結晶、結晶化、カラムクロマトグラフィー、蒸留などの常法にしたがって精製することができる。
　カルボン酸化合物［ＩＩ］の反応性誘導体は、常法にしたがって、カルボン酸化合物［ＩＩ］から製造することができる。例えば、カルボン酸化合物［ＩＩ］の酸ハライドは、カルボン酸化合物［ＩＩ］をオキサリルクロリド、塩化チオニルなどのハロゲン化剤と反応させて得ることができる。ハロゲン化は、反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどが挙げられる。反応系中に触媒量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えてもよい。反応温度は、通常－５０℃～２００℃、好ましくは－２０℃～１２０℃である。反応時間は、通常０．１～２４時間、好ましくは１～５時間である。一方、カルボン酸化合物［ＩＩ］のトリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物又はｐ－トルエンスルホン酸無水物は、カルボン酸化合物［ＩＩ］をトリフルオロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド又はｐ－トルエンスルホニルクロリドなどのスルホニル化剤とピリジン、ルチジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下で反応させて得ることができる。スルホニル化は、反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンなどが挙げられる。反応温度は、通常－７８℃～１５０℃、好ましくは－１０℃～５０℃である。反応時間は、通常０．０１～４８時間、好ましくは０．１～５時間である。
　本発明の製法の反応工程で得られる一般式［ＶＩＩ］：
Ｒ－Ｃ（ＰＯ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２））（ＰＯ（ＯＲ２１）（ＯＲ２２））ＯＨ
［式中、Ｒは低級アルキル基、式－ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又は低級アルキルカルボニル基を表す）で表される基で置換された低級アルキル基、ピリジル基置換低級アルキル基、イミダゾリル基置換低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なってフェニル基で置換されていてもよい炭素数１～１８のアルキル基、Ｒ２１及びＲ２２は、同一又は異なってフェニル基で置換されていてもよい炭素数１～１８のアルキル基を表す。］で示される化合物は、新規化合物である。
　以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
　以下の実施例において、「室温」とは、10℃～35℃の温度をいう。
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　亜リン酸トリメチル(930 mg, 7.5 mmol)のクロロホルム(5 ml)撹拌溶液に、バレリルクロリド（１）(903 mg, 7.5 mmol)を、8℃～10℃で滴下した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物に、亜リン酸トリメチル(0.88 ml, 7.5 mmol)とブロモトリメチルシラン(0.96 ml, 7.5 mmol)を、8℃～10℃で加えた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣に6N塩酸(10 ml)を加えた。反応混合物を一晩還流した。溶媒を留去して、化合物２(2.4 g, 定量的)を淡黄色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z: 247 (M+-H); 1H-NMR (D2O) δ: 1.93-2.08 (m, 2H), 1.50-1.55 (m, 2H), 1.28-1.40 (m, 2H), 0.85-0.93 (m, 3H).
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　４－アミノブタン酸（ＧＡＢＡ）(20.6 g, 0.2 mol)の無水酢酸(20 ml)懸濁液に、濃硫酸(1滴)を加えた。混合物を100℃で一晩撹拌した。冷却した後、反応混合物にジイソプロピルエーテルを加えた。生じた沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下60℃で乾燥し、化合物３(24.9 g, 収率86%)を無色固体として得た。
mp: 127-130℃; MS (ESI) m/z: 144 (M+-H); IR (Nujol) cm-1: 1710, 1610, 1555; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.95-3.05 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.55-1.65 (m, 2H); Anal. Calcd for C6H11NO3: C, 49.65; H, 7.64; N, 9.65. Found: C, 49.58; H, 7.67; N, 9.63.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　化合物３(20.0 g, 138 mmol)のジクロロメタン(100 ml)撹拌懸濁液に、オキサリルクロリド(22.5 ml, 276 mmol)を、氷冷下で滴下した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(1滴)を添加した後、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、化合物３の酸クロリドを無色粘性オイルとして得た。化合物３の酸クロリドのクロロホルム(100 ml)溶液に、亜リン酸トリメチル(17.1 g, 138 mmol)を、-10℃～0℃で滴下した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物に亜リン酸トリメチル(17.1 g, 138 mmol)とブロモトリメチルシラン(18 ml, 138 mmol)を-10℃～0℃で加えた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣に6N塩酸(160 ml)を加えた。反応混合物を一晩還流した。溶媒を留去し、オイルを得て、これを水(100 ml)に取った。水酸化ナトリウム水溶液でpHを4.3に調整した。生じた無色の沈殿物を濾取し、水とエタノールで洗浄し、乾燥して、化合物５(7.59 g, 収率20%, ただし不純物を含む)を無色固体として得た。母液を一晩放置した後、淡褐色固体を母液から分離した。この固体を濾取し、水とエタノールで洗浄し、乾燥して、化合物５を含む淡褐色固体(24.77 g)を得た。母液からの沈殿、濾取を再度行い、化合物５を含む淡褐色固体（12.08 g)を得た。化合物５を含む固体を水に溶解した。一晩撹拌し、エタノールで希釈した後、固体を濾取して、水とエタノールで洗浄し、乾燥して、化合物５(26.84 g, 収率70%)をほぼ無色の固体として得た。
mp: 261-264℃ (dec.); MS (ESI) m/z: 247 (M+-Na); 1H-NMR (D2O) δ: 3.00-3.10 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 4H); IR (Nujol) cm-1: 1649.
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　化合物３(4.45 g, 30.7 mmol)のジクロロメタン(30 ml)撹拌懸濁液に、オキサリルクロリド(5.3 ml, 62 mmol)を、氷冷下で滴下した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(1滴)を添加した後、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、化合物３の酸クロリドを無色粘性オイルとして得た。化合物３の酸クロリドのクロロホルム(20 ml)溶液に、亜リン酸トリメチル(3.6 ml, 31 mmol)を、氷冷下で滴下した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物に亜リン酸トリメチル(3.6 ml, 31 mmol)とブロモトリメチルシラン(4 ml, 31 mmol)を、氷冷下で加えた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣に6N塩酸(40 ml)を加えた。反応混合物を一晩還流した。溶媒を留去し、オイルを得て、これに水を加えた。水浴で60℃～90℃に加温し、超音波処理をし、エタノールで希釈した後、生じた無色の沈殿物を濾取して、水とエタノールで洗浄し、化合物６(4.29 g, 収率56%)を無色固体として得た。
mp: 235-237℃ (dec.); MS (ESI) m/z: 248 (M+); 1H-NMR (D2O) δ: 3.00-3.10 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 4H); IR (Nujol) cm-1: 1630.
実施例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　化合物７(2.02 g, 14.7 mmol)のジクロロメタン(15 ml)懸濁液に、氷冷下、撹拌しながら、オキサリルクロリド(2.6 ml, 30 mmol)を滴下した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(1滴)を添加した後、混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を留去し、化合物８を淡黄色で部分的に紫色の固体として得た。化合物８のクロロホルム(15 ml)懸濁液に、亜リン酸トリメチル(1.8 ml, 15 mmol)とトリエチルアミン(2.1 ml, 15 mmol)を、氷冷下で滴下した。室温で1時間撹拌した後、化合物９を含む反応混合物に、亜リン酸トリメチル(1.8 ml, 15 mmol)とブロモトリメチルシラン(2 ml, 15 mmol)を、氷冷下で加えた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を留去し、化合物１０を褐色オイルとして得た。
MS (APCI) m/z: 340 (M++H).
　化合物１０に濃塩酸(20 ml)を加えた。一晩還流した後、溶媒を留去し、褐色オイルを得て、これにエタノールと水を加えた。生じた褐色沈殿物を濾取して乾燥し、化合物１１の粗生成物（1.135 g）を褐色無晶形固体として得た。化合物１１の粗生成物(940 mg)を水から結晶化し、結晶を濾取し、冷水とエタノールで洗浄し、乾燥して、化合物１１(505 mg)を黒灰色固体として得た。化合物１１(490 mg)に、1N水酸化ナトリウム水溶液(1.7 ml)を加えた。撹拌しながら、アセトンに、上記の水溶液を滴下した。生じた淡褐色沈殿物を濾取し、アセトンで洗浄し、乾燥して、化合物１２(554 mg, 化合物７からの収率14%)を淡褐色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 282 (M+-H); 1H-NMR (D2O) δ: 8.70-8.75 (m, 1H), 8.45-8.60 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H); Anal. Calcd for C7H10NO7P2 Na・1.6H2O・0.2NaOH: C, 24.59; H, 3.95; N, 4.10; Na, 8.07; P, 18.12. Found: C, 24.39; H, 3.68; N, 3.92; Na, 7.98; P, 15.40; IR (Nujol) cm-1: 1660.
　本発明によれば、骨粗しょう症治療薬として有用なビスホスホン酸誘導体又はその塩の製法が提供される。本発明の方法は、クロロホルム、ジクロロメタンなどの汎用の溶媒を用いて反応を行うことができるため、スケールアップ可能でかつ経済的に有利な製造法であり、工業的製造に適している。
　また、一般式［ＶＩＩ］で示される化合物は、ビスホスホン酸誘導体又はその塩の中間体として有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２００８－２４４１７１を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (21)

  1. 　一般式［ＩＩ］：
    Ｒ－ＣＯＯＨ
    ［式中、Ｒは低級アルキル基、式－ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又は低級アルキルカルボニル基を表す）で表される基で置換された低級アルキル基、ピリジル基置換低級アルキル基、イミダゾリル基置換低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表す。］
    で示されるカルボン酸化合物の反応性誘導体と一般式［ＩＩＩ］：
    Ｐ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）
    ［式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なってフェニル基で置換されていてもよい炭素数１～１８のアルキル基を表す。］
    で示される亜リン酸エステルを反応させ、さらに一般式［Ｖ］：
    Ｐ（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（ＯＲ２３）
    ［式中、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なってフェニル基で置換されていてもよい炭素数１～１８のアルキル基を表す。］
    で示される亜リン酸エステル及び一般式［ＶＩ］：
    Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｓｉ－Ｘ
    ［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基又はｐ－トルエンスルホニルオキシ基、Ｘは脱離基を表す。］
    で示されるシリル化合物を反応させ、得られた化合物を酸処理することを特徴とする一般式［Ｉ］：
    Ｒ－Ｃ（ＰＯ３Ｈ２）２ＯＨ
    ［式中、記号は前記と同一意味を表す。］
    で示されるビスホスホン酸誘導体又はその塩の製法。
  2. 　一般式［ＶＩＩ］：
    Ｒ－Ｃ（ＰＯ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２））（ＰＯ（ＯＲ２１）（ＯＲ２２））ＯＨ
    ［式中、Ｒは低級アルキル基、式－ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又は低級アルキルカルボニル基を表す）で表される基で置換された低級アルキル基、ピリジル基置換低級アルキル基、イミダゾリル基置換低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なってフェニル基で置換されていてもよい炭素数１～１８のアルキル基、Ｒ２１及びＲ２２は、同一又は異なってフェニル基で置換されていてもよい炭素数１～１８のアルキル基を表す。］で示される化合物。
  3. 　Ｒが(i)Ｃ１－８アルキル基、(ii)式－ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１－８アルキル基又はＣ１－８アルキル－カルボニル基を表す）で表される基で置換されたＣ１－８アルキル基、(iii)ピリジル基置換Ｃ１－８アルキル基、(iv)イミダゾリル基置換Ｃ１－８アルキル基又は(v)ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、フェニル－Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－８アルキルアミノ、ジＣ１－８アルキルアミノ、Ｃ１－８アルキル－カルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ１－８アルキル－カルボニル、Ｃ１－８アルコキシカルボニル及びカルバモイルから選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である請求項１記載の製法。
  4. 　Ｒがメチル、ブチル、３－アミノプロピル、３－アセチルアミノプロピル、２－アミノエチル、３－ピリジルメチル、１－イミダゾリルメチル、２－（Ｎ－メチル－Ｎ－ペンチルアミノ）エチル、５－アミノペンチル又は２－ジメチルアミノエチルである請求項１記載の製法。
  5. 　Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、同一又は異なってＣ１－８アルキル基である請求項１記載の製法。
  6. 　Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、同一又は異なってメチル又はエチルである請求項１記載の製法。
  7. 　Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が、同一又は異なってＣ１－８アルキル基である請求項１記載の製法。
  8. 　Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が、同一又は異なってメチル又はエチルである請求項１記載の製法。
  9. 　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なってＣ１－８アルキル基である請求項１記載の製法。
  10. 　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がメチルである請求項１記載の製法。
  11. 　Ｘがハロゲン原子である請求項１記載の製法。
  12. 　一般式［ＩＩ］で示されるカルボン酸化合物の反応性誘導体と一般式［ＩＩＩ］で示される亜リン酸エステルとの反応を、ハロゲン化炭化水素、トルエン及びテトラヒドロフランから選ばれる溶媒中で行う、請求項１記載の製法。
  13. 　ハロゲン化炭化水素がクロロホルム及びジクロロメタンから選ばれる少なくとも１種である請求項１２記載の製法。
  14. 　一般式［ＩＩ］で示されるカルボン酸化合物の反応性誘導体と一般式［ＩＩＩ］で示される亜リン酸エステルとの反応で得られた生成物と、一般式［Ｖ］で示される亜リン酸エステル及び一般式［ＶＩ］で示されるシリル化合物との反応を、ハロゲン化炭化水素、トルエン及びテトラヒドロフランから選ばれる溶媒中で行う、請求項１記載の製法。
  15. 　ハロゲン化炭化水素がクロロホルム及びジクロロメタンから選ばれる少なくとも１種である請求項１４記載の製法。
  16. 　無機酸を用いて酸処理を行う、請求項１記載の製法。
  17. 　無機酸が塩酸である請求項１６記載の製法。
  18. 　反応性誘導体が酸ハライド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物又はｐ－トルエンスルホン酸無水物である請求項１記載の製法。
  19. 　反応性誘導体が酸ハライドである請求項１記載の製法。
  20. 　Ｒが(i)Ｃ１－８アルキル基、(ii)式－ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１－８アルキル基又はＣ１－８アルキル－カルボニル基を表す）で表される基で置換されたＣ１－８アルキル基、(iii)ピリジル基置換Ｃ１－８アルキル基、(iv)イミダゾリル基置換Ｃ１－８アルキル基又は(v)ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、フェニル－Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－８アルキルアミノ、ジＣ１－８アルキルアミノ、Ｃ１－８アルキル－カルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ１－８アルキル－カルボニル、Ｃ１－８アルコキシカルボニル及びカルバモイルから選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ１１及びＲ１２が、同一又は異なってＣ１－８アルキル基であり、Ｒ２１及びＲ２２が、同一又は異なってＣ１－８アルキル基である請求項２記載の化合物。
  21. 　Ｒがメチル、ブチル、３－アミノプロピル、３－アセチルアミノプロピル、２－アミノエチル、３－ピリジルメチル、１－イミダゾリルメチル、２－（Ｎ－メチル－Ｎ－ペンチルアミノ）エチル、５－アミノペンチル又は２－ジメチルアミノエチルであり、Ｒ１１及びＲ１２が、同一又は異なってメチル又はエチルであり、Ｒ２１及びＲ２２が、同一又は異なってメチル又はエチルである請求項２記載の化合物。
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