PT85788B - Processo de preparacao de 4--alcoxi-2(5h)tiofenomas e dos seus intermediarios - Google Patents
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Description
presente invento refere-se a um novo processo de preparação de 4-alcoxi-2(5H)-tiofenonas·
Estes compostos são produtos intermediários valiosos para a preparação de derivados do ácido tiotetron e em espe ciai do ácido tiotetron (thiotetronsãure).
ácido tiotetron poderia eventualmente ter significativas possibilidades de utilização na preparação da (-)-tiolactomicina, um antibiótico com um largo espectro de actividade (Tetrahedron Letters, volume 25 Nv. 46 pp, pag 5243-5246, 1984).
Até à data tem-se notado a falta de processos vantajosos de preparação do ácido tiotetron especialmente do áci do tiotetron de alta pureza, em que os resultados quantitativos da reacção fossem bons.
Através da publicação de E. Benary, Chem. Berichte (Relatórios Químicos) 46, 2103 (1913) ficou-se a conhecer o processo de preparação do ácido tiotetron partindo do clore to de acetiltioglicoílo, por reacção com malonato de sódio, seguida de fecho do anel e tratamento com água.
D. B. Macierewicz veja-se Rocz, Chem. 47, 1735 (1973), aperfeiçoou a reacção de E. Benary obtendo ácido tio tetron com um resultado quantitativo da reacção de 30,3% em relação à quantidade de cloreto de acetiltioglicoílo utilizada.
Uma outra possibilidade reside na síntese realizada por J. Z. Mortensen et ai, veja-se Tetrahedron 27, 3839 (1971). Partindo de 2,4-dibromotiofeno, operando em 3 passos, por transformação com butil-lítio e perbenzoato de t-butilo, aquele autor obteve o ácido tiotetron com um resultado quan titativo da reacção de 46,2%.
Pela patente EP - 0 189 097 ficou também a ser conhe eido o processo de preparação do ácido tiotetron por trans 66 621
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-3formaçSo do cloreto de ácido cloroacetoacético com HgS na presença de trimetilamina.
Este processo mostrou ser desvantajoso pelo facto de o ácido tiotetron ser obtido através de uma extracção dispendiosa e mesmo assim com uma qualidade insuficiente (teor de 88%). Além disso do ponto de vista técnico não deixa de ser problemática a utilização de H2S gasoso.
Para a preparação de ácido tiotetron de melhor qualidade disp8e-se também do processo dado a conhecer pela patente EP - o 189 096 que se caracteriza nela transformação directa da 4-cloro-4-clorometiloxietano-2-ona com ácido sulfidríco em ácido tiotetron, em presença de uma amina, ou numa variante, pela transformação do ácido tiotetron com ca deias, não isolado, em 2,4-diacetoxitiofeno que por sua vez é transformado em ácido tiotetron por meio de um ácido mine ral. Neste processo constatou-se ser inconveniente ter que se partir de um aducto que não se pode obter pela técnica corrente e que, pelo contrário, tem que ser preparado por uma síntese efectuada propositadamente. Acresce ainda que um ácido tiotetron preoarado de acordo com a primeira vari ante só se obtém depois de o submeter a uma depuração por cromatografia e, quando preparado de acordo com a segunda variante, a sua obtenção obriga ao recurso de preparar o 2,4-diacetoxitiofeno, em si fácil de depurar. Igualmente neste processo não se pode deixar de considerar que, tecnicamente, a utilização de H2S gasoso se paresenta problemátjl ca.
Havia portanto que encontrar forma de obviar todos estes inconvenientes.
Surpreendentemente descobriu-se um processo tecnicamente exequível que permite, sem recurso, ao problemático H2S e partindo de um produto corrente, o alquiléster do áci do halogenoacético, preparar a 4-alcoxi-2(5H)-tiofenona da fórmula 1 66 621
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em que é alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de C, por transformação com trialquiléster do ácj. do ortofórmico e transformação subsquente do alquiléster do ácido 3-alcoxi-4-halogeno-2E-butenóico, de acordo com a reivindicação 1, produto esse que se mostra interessante para a obtenção de outros derivados do ácido tiotetron ou, de modo extremamente vantajoso, comoetapa intermediária pa ra a obtenção de ácido tiotetron de alta pureza.
Por conveniência o processo é conduzido de modo que, num primeiro passo se prepara da forma conhecida, por exem pio de acordo com a patente CH 4119/85, a partir de alquil. eúster do ácido 4-halogeno-acetoacético, por transformação com um trialquileáster do ácido ortofórmico em presença de um ácido, o alquiléster do ácido 3-alcoxi-4-halogeno-2E-butenóico da fórmula
Hal COCR2 em que R^ e R2 são alquilos de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de C e Hal é cloro ou bromo. De acordo com o presente invento o alquiléster do ácido 3-alcoxi-4-haloge no-2E-butenóico é em seguida transformado alternativamentes em dois passos por reacção com um tioacetato alcalino de que resulta um alquiléster do ácido 3-alcoxi-4-tioacetoxi-2E-butenóico que depois de isolado se transforma em 4-alco xi-2(5H)-tiofenona por reacção com um hidróxido alcalino;
ou transformado directamente na referida 4-alcoxi-2(5H)-tio fenona por reacção com um hidrogenosulfureto alcalino.
Adoptando-se o processo em dois passos, os tioaceta66 621
L. Ρ. 1379
-5tos alcalinos são regenerados, de preferência imediatamente após a transformação com o alquiléster do ácido 3-alcoxi_4_halogeno-2E-butenóico, convenientemente por meio da transformação de um alcoolato alcalino (que por sua vez é preparado da forma conhecida a partir do metal alcalino e do álcool correspondentes) com ácido tioacético.
De preferência o tioacetato alcalino utilizado é o tioacetato de sódio, que se prepara a partir de um alcoola to de sódio, de preferência o metilato de sódio, e do ácido tioacético.
À solução de tioacetato alcalino pode então, de pre ferência a temperaturas entre 0 e 30°C, ser adicionada ao correspondente alquiléster do ácido 3-alcoxi-4-halogeno-2E -butenóico·
Os aductos preferíveis são os metiléster do ácido
3-alcoxi-4-cloro-2E-butenóico.
Como solvente é indicado o álcool alifático que se utiliza na regeneração do tioacetato alcalino.
Como álcool alifático prefere-se o metanol.
Depois de uma reacção com a duração de 5 a 10 horas à temperatura adequada, entre 20 e 50°C, pode-se proceder à separação do halogeneto alcalino que se formou e à recolha do correspondente alauiléster do ácido 3-alcoxi-4-tioacetoxi-2E-butenóico pelos processos vulgares, por exemplo por concentração por evaporação do filtrado.
O resultado deste passo só tem praticamente, significado quantitativo.
Os compostos obtidos de acordo com o presente inven to, designadamente o alquiléster do ácido 3-alcoxi-4-tioacetoxi-2E-butenóico e especialmente o metiléster do ácido 3-alcoxi-4-tioacetoxi-2E-butenóico da fórmula
CH^-C- S COCCH- 3 II 3
ν 66 621
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-6em que R^ tem o significado anteriormente referido, não eram até agora conhecidos. Estes compostos podem ser trans formados fácilmente em 4-alcoxi-2(5H)-tiofenona por reacção com um hidróxido alcalino.
Como hidróxido alcalino tem especial interesse o hidróxido de sódio.
É vantajoso realizar as reacções a temperaturas de 0 a 40°C utilizando água como solvente. Em regra, em menos de uma hora de reacção já se pode separar por filtragem a 4-a_l coxi-2(5H)-tiofenona correspondente, que eventualmente será depurada por recristalização posterior.
Pelo processo directo, procede-se de modo que o hidrogenosulfureto alcalino se apresente em excesso no álcool alifático de baixo peso molécular, fazendo-se em seguida a reacção com o alquiléster do ácido 4-alcoxi-3-halogeno-2E-butenóico.
hidrogenosulfureto alcalino preferível é o hidroge nosulfureto de sódio especialmente o hidrogenosulfureto de sódio mono-hidratado.
Os aductos Dreferíveis são os metiléster do ácido 3-alcoxi-4-cloro-2E-butenóico. á conveniente que por mole de alquiléster de ácido 3-alcoxi-4-halogeno-2E-butenóico se ve rifique um excesso de 10 a 100% de hidrogenosulfureto alcalino.
Como álcool alifático de baixo peso molecular é adequado um álcool que contenha o radical do aducto. De preferência utiliza-se metanol.
A temperatura de reacção deveria ser, de preferência, da ordem dos 20 a 70°C.
Após um tempo de reacção que, em regra, se situa entre 4 e 8 horas pode-se, procedendo das formas habituais, recolher a 4-alcoxi-2(5H)-tiofenona correspondente.
As 4-alcoxi-2(5H)-tiofenonas podem ser consideradas , 66 621
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-7como produtos intermediários de interesse para a obtenção de outros derivados do ácido tiotetron como em particular a 4-metoxi-2(5h)-tiofenona, especialmente apropriada para a preparação do ácido tiotetron de alta pureza.
Para tal, dissolve-se a 4-alcoxi-2(5H)-tiofenona adequada em ácido acético isento de água. Esta solução é em seguida saturada com ácido cloridríco gasoso a temperaturas que se situem entre 20 e 60°C. Conforme a temperatura escolhida a mistura de reacção é agitada, correspondentemente, por períodos que vão de 15 a 20 horas.
Procedendo da forma usual, removendo o solvente e lavando o produto obtido, obtém-se, sem qualquer depuração adicional, ácido tiotetron de alta pureza, com um teor superior a 99% e um rendimento da reacção superior a 93%.
EXEMPLO 1
a) Preparação do metiléster doácido 4-cloro-3-metoxi-2-E-butenóico
Misturam-se 31,0 g (0,2 mole) de metiléster de ácido 4-cloroacetoacético com 106,0 g (1,0 mole) de trimetiléster de ácido ortofórmico. Em atmosfera de argon, adicionaram-se 30,0 g de resina permutadora de iões ”Amberlyst-15*, agitando continuamente. Sob forte desenvolvimento de gases a temperatura de reacção subiu a 40°c. Após 5 horas de agitação não se verificava já, no cromatograma em camada fina, a presença de qualquer aducto. Procedeu-se à filtração de resina permutadora de iões e destilou-se o resíduo num aparelho de vácuo, por jacto de água. 0 destilado foi acrescentado com 1,0 g de ácido p-toluolsulfónico mono-hidratado e aquecido lentamente até à temperatura de 15o°C separando-se assim, por destilação, o metanol.
A massa resultante da reacção foi em seguida destilada num aparelho de vácuo por jacto de água.
Obtiveram-se 24,7 g de um fluído incolor com um pon ι66 621
L. Ρ. 1379
-8to de ebulição de Kp^ ~ 93°C
NMR (CDC13)£= 5,16 (s, 1H) ; 4,67 (s, 2H) ; 3,73 (s, 6H)
Rendimento da reacção: 75%
b) Preparação do metiláster do ácido 3-metóxi-4-tiocetoxi-2E-butenóico
Dissolveram-se 4,07 g (0,177 mole) de sódio em 180 ml de metanol, arrefecendo-se a solução atá à temperatura de 0°C. A esta solução adicionaram-se, gota a gota, 13,47 g (0,171 mole) de ácido tioacético. Em seguida adicionou-se a esta solução, a 0°C, uma solução de 29,15 g (0,150 mole) de metiléster de ácido 3-metoxi-4-cloro-2E-butenóico em 4o ml de metanol.
Durante a noite manteve-se a mistura resultante sob agitação à temperatura ambiente. Separaram-se os sais que se formaram, por filtração, evaporou-se o solvente num eva porador rotativo e adicionou-se um pouco de cloreto de metileno para fazer precipitar os sais residuais.
Após filtração, evaporação do solvente e secagem do resíduo sob alto vácuo obtiveram-se 36,53gcte um fluído ama relo com um teor de 82,8% GC.
Este resultado corresponde a 30,25 g de produto 100% puro, ou seja um rendimento da reacção de 98,7%, K?0,2 = 95°C
NMR (CDC13, 300MHz) <$= 2,36 (s, 3H) , 3,66 (s, 3H),
3,71 (s, 3H), 4,29 (s, 2H)
5,10 (s, 1H)
MS (70 ev) m/z = 204 (M+, 12), 162 (35), 130 (80), 43 (100) ‘ 66 621
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c) Preparação de 4-metoxi-2(5H)-tiofenona
Adicionou-se a uma quantidade de 35,77 g (0,145 mole) de metiléster do ácido 3-metoxi-4-tioacetoxi-2E-butenói. co (82,8%), uma solução de 12,20 g (0,217 mole) de KOH em 45 ml de água agitando continuamente. Passados cerca de 30 mi».separou-se um produto sólido amarelado. Este produto foi separado num filtro de Bííchner e, após uma breve secagem, reeristalizado em 20 ml de metanol.
Obtiveram-se 15,0 g de um produto branco com um ponto de fusão de 9O-91°C, (GC: 97,3).
Isto corresponde a um rendimento da reacção de 77,4%.
NMR (CDC13, 300 MHz)ó = 3,87 (s, 3H), 3,91 (s, 2H),
5,49 (s, 1H).
MS (70 eV) m/z = 130 (M+, 100), 84 (15), 72 (52), 69 (39), (20).
d) Preparação do ácido tiotetron
Dissolveram-se 2,60 g (0,0194 mole) de 4-metoxi-2(5H) -tiofenona (97,3%) em 30 ml de ácido acético fazendo-se em seguida a saturação com ácido clorídrico gasoso, à temperatura de 40°C. Agitou-se a mistura reaccional, a esta temperatura durante 16 horas. Em seguida concentrou-se o ácido acético num evaporador rotativo, sob vácuo. Lavou-se o produto resultante com 10 ml de toluol, filtrou-se num filtro de Bííchner e secou-se sob vácuo elevado.
Obtiveram-se 2,13 g de ácido tiotetron cristalino, praticamente branco com um ponto de fusão de 120°C e um teor (titulação por NaOH) de 99,5%.
Isto corresponde a 2,12 g de produto 100% puro ou se ja um rendimento da reacção de 93,9%.
621
L. P. 1379
-10EXEMPLO 2
Preparação da 4-metoxi-2(5H)-tiofenona a partir de metiléster do ácido 4-cloro-3-metoxi-2E-butenóíco e hidrogenosulfureto de sódio
Dissolveram-se 11,6 g (0,14 mole) de hidrogenosulfureto de sódio mono-hidratado a 90%, em 90 ml de metanol. Adicionou-se a esta soluçSo, gota a gota, à temperatura de 50°C e num espaço de 4 horas, uma solução de 17,0 g (0,1 mole) de metiléster do ácido 4-cloro-3-metoxi-2E-butenóico (96,7%) em 10 ml de metanol. Agitou-se a mistura durante 2 horas e em seguida separou-se o metanol por destilação num evaporador rotativo, sob vácuo. Adicionou-se ao resíduo 100 ml de água e extraiu-se por duas vezes com 80 ml de cio reto de metileno. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação. 0 resíduo foi recristalizado a quente com 15 ml de etanol.
Obtiveram-se 5,12 g de um produto amarelo com um pon to de fusão de 90°C.
Teor (GC)í 96%.
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES1 - Processo de nonas da fórmula preparação de 4-alcoxi-2(5H)-tiofe- em que R^ é um radical alquilo linear ou ramificado, com 1 a 4 átomos de C, caracterizado por se transformar um éster alquílico do ácido 3-alcoxi-4-halogeno-2E-butenóico de fór mula em que R^ e R2 são radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de C e Hal é cloro ou bromo, por reacção com um sal alcalino do ácido tioacético, dando origem a um éster alquílico do ácido 3-alcoxi-4-tioacetoxi-2E-butenóico, isolando-se este produto, obtendo-se em seguida, por reacção com um hidróxido alcalino, o produto final ou obtendo-se alternativamente, o produto final directamente por reacção com um hidrogenosulfureto alcalino.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o éster alquílico do ácido 3-alcoxi-4-halogeno -2E-butenóico ser preparado, por reacção com um éster trial. quílico do ácido ortofórmico, partindo de um éster alquílico do ácido 4-halogenoacetoacético.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ca racterizado por o sal alcalino do ácido tioacético utilizado ser o tioacetato de sódio.66 621L. Ρ. 1379
- 4 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, ou 3, caracterizado por o hidrogeno-sulfureto alcalino usado ser o hidrogeno-sulfureto de sódio.
- 5 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou4, caracterizado por a reacção de sal alcalino com o ácido tioácetico ou a reacção com o hidrogeno-sulfureto alcalino se efectuar na presença de um álcool alifático de baixo peso molecular como solvente.
- 6 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizado por a reacção do sal alcalino com o ácido tioacético se realizar a uma temperatura entre 20 e 60°C.
- 7 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado por a reacção com o hidróxido alcalino se realizar na presença de água.
- 8 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4,5, 6 ou 7, caracterizado por a reacção directa se efectuar com um hidrogeno-sulfureto alcalino a uma temperatura entre 20 e 70°C.
- 9 - Processo de preparação de ácido tiotetron de alta pureza pelo processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por incluir a reacção da 4-alcoxi-2(5H)-tiofenona com ácido clorídrico gasoso em ácido acético isento de água,
- 10 - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se prepararem ésteres alquílicos do ácido3-alcoxi-4-tioacetoxi-2B-butenóico da fórmulaAD ch3-c-s COORg 'β . 66 621L. P. 1379-13em que R.^ e Rg têm o significado já referido.
- 11 - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se prepararem ésteres metílicos do ácido 3-metoxi-4-tioacetoxi-2E-butenóico da fórmula
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