[go: up one dir, main page]

FI83510C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bi-2h- pyrroli(di)ndioner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bi-2h- pyrroli(di)ndioner. Download PDF

Info

Publication number
FI83510C
FI83510C FI860709A FI860709A FI83510C FI 83510 C FI83510 C FI 83510C FI 860709 A FI860709 A FI 860709A FI 860709 A FI860709 A FI 860709A FI 83510 C FI83510 C FI 83510C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydroxy
pyrrole
dioxo
tetrahydro
alkyl
Prior art date
Application number
FI860709A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI860709A0 (fi
FI860709A7 (fi
FI83510B (fi
Inventor
Romeo Paioni
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI860709A0 publication Critical patent/FI860709A0/fi
Publication of FI860709A7 publication Critical patent/FI860709A7/fi
Publication of FI83510B publication Critical patent/FI83510B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83510C publication Critical patent/FI83510C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Semiconductor Lasers (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

8351 0
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten bi-2H-pyrroli(di)inidionien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara bi-2H-pyrro-li(di)ndioner
Keksintö koskee menetelmää uusien substituoitujen tetra-hydro-, heksahydro- tai oktahydro [3,41-bi-2H-pyrroli]-2,2'-dionien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) k! H A ,0 H Ä Ό H H (I), _i I_i i H° i7 ie i» iio jossa Rj ja R2 ovat samanlaiset ja tarkoittavat karboksi-Ci-C4-alkyyliä, karbamyyli-C1-C4-alkyyliä, N-mono-C^-C^-tai N,N-di-C2-C4-alkyylikarbamyyli-C1-C4-alkyyliä, N-(o>-di-C1-C4-alkyyliamino-C2-C4-alkyyli)karbamyyli-Ci-C4-alkyyliä, N- (ω-hydroksi-C2-C4-alkyyli jkarbamyyli-C^-C^-alkyyliä, N-(w-C1-C4-alkoksi-C2-C4-alkyyli)karbamyyli-C1-C4-alkyyliä, 5- tai 6-jäsenistä N-sykloalkyyli- tai N-adamantyyli-kar-bamyyli-C1-C4-alkyyliä, piperidinokarbonyyli-Cj-^-alkyy-liä, C1-C4-alkoksikarbonyylillä 3-substituoitua 1,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yylikarbonyyli-C1-C4-alkyyliä, mahdollisesti C1-C4-alkyylillä tai C1-C4-alkanoyylillä N'-substi-tuoitua piperatsinokarbonyyli-Ci-C4-alkyyliä, morfolino-karbonyyli-C1-C4-alkyyliä tai fenyyliosassa mahdollisesti Ci-C^alkoksilla mono- tai disubstituoitua N-fenyyli-C1-C4-alkyylikarbamyyli-C1-C4-alkyyliä, ja R7, RQ, Rg ja R10 tarkoittavat kulloinkin vetyä tai R? yhdessä R8:n ja/tai Rg yhdessä R18:n kanssa tarkoittavat kulloinkin li-säsidosta, ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Jäljempänä seuraavassa on käsitteellä "alemmat tähteet" ymmärrettävä tarkoitettavan esimerkiksi sellaisia, jotka sisältävät korkeintaan 7, erityisesti korkeintaan 4 hiili-atomia (C-atomia).
2 83510 ci-Cy-alkyyli on esimerkiksi C1-C4-alkyyli, kuten metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli tai tert,-butyyli, se voi olla kuitenkin myös C4-C7-alkyyli, esim, pentyyli-, heksyyli- tai heptyyliryhmä.
Karboksi-C1-C4-alkyyli tarkoittaa esim. karboksimetyyliä, 2-karboksietyyliä, 3-karboksipropyyliä tai 4-karboksibu-tyyliä, se voi kuitenkin olla myös 2-karboksipropyyli, 2-karboksi-2-metyylipropyyli tai 1-karboksietyyli.
Karbamyyli-C1-C4-alkyyli tarkoittaa esim. karbamyylimetyy-liä, 2-karbamyylietyyliä, 3-karbamyylipropyyliä tai 4-kar-bamyylibutyyliä, se voi kuitenkin olla myös 2-karbamyyli-propyyli, 2-karbamyyli-2-metyylipropyyli tai l-karbamyy-lietyyli.
c*)-hydroksi-C2-C4-alkyyli tarkoittaa esimerkiksi 2-hydrok-sietyyliä, 3- tai myös 2-hydroksipropyyliä tai 4-hydroksi-butyyliä. w-hydroksi-C1-C4_alkyylillä substituoitu karba-myyli-C1-C4-alkyyli on esim. N-(2-hydroksietyyli)karbamyy-limetyyli.
oo-C-L-C^-alkoksi-C-L-C^-alkyyl i tarkoittaa esimerkiksi Cj-C^-alkoksi-C2-C4-alkyyliä, kuten 2-metoksietyyliä, 3-metoksi-propyyliä, myös 2-etoksietyyliä.
C1-C7-alkyyliamino-C2-C4-alkyyli tai di-C1-C4-alkyyliami-no-C2-C4-alkyyli on esim. 2-aminoetyyli, 3-aminopropyyli, 2-(N-isopropyyliamino)etyyli, 2-(N-tert.-butyyliamino)-etyyli, 2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli, 2-(N,N-dietyyliami-no)-etyyli tai erityisesti 2-(N,N-di-isopropyyliamino)-etyyli.
N-C^-C-j-alkyyl ikarbamyyl i - tai N,N-di -C1-C4-alkyylikarba-myyli-C1-C4-alkyyli on esim. N,N-dimetyylikarbamyylimetyy-li, N-etyylikarbamyylimetyyli, N^N-dietyylikarbamyylime- 3 83510 tyyli, N-(2,2-dimetyylipropyyli)karbamyylimetyyli, Ν,Ν-di-isopropyy]ikarbamyylimetyyli, 2-(Ν,Ν-dimetyylikarbamyyli)-etyyli tai 2-(N,N-di-isopropyylikarbamyyli)etyyli.
C1-C4-alkoksi on esim. metoksi, etoksi, propyylioksi, iso-propyylioksi, butyylioksi, isobutyylioksi, sek.-butyyliok-si tai tert.-butyylioksi.
Halogeeni on esimerkiksi halogeeni, jonka järjestysluku on korkeintaan 35, kuten fluori, kloori tai bromi.
Fenyyli-C1-C4-alkyyli on esim. bentsyyli, 2-fenyylietyyli, 2-( 3,4-dirrietoksifenyyli )-etyyli tai 3-fenyylipropyyli.
Οχ-C4-aIkoksikarbonyylillä 3-substituoitu 1,2,5,6-tetra-hydropyrid-l-yyli-Cj-C^j-alkyyli on esim. 3-Ci~C4-alkoksi-karbonyyli-, kuten 3-metoksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahydro-pyridyl-l-yylimetyyli.
C1-C4-a.lkyylillä tai Ci-C4-alkanoyylillä substituoitu pi-peratsinokarbonyyli-Ci-C4-alkyyli on esim. (4-metyyli)-piperatsino- tai (4-asetyyli)-piperatsinokarbonyylimetyy- li.
Kaavan (T) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä, riippuen aina asymmetristen C-atomien lukumäärästä, stereoisomee-reina, kuten enantiomeereina tai diastereomeereina tai stereoisomeeriseoksina, kuten enantiomeeriseoksina, dia-stereomeeriseoksina, rasemaatteina tai rasemaattiseoksina. Nämä vastaavat kaikki kaavaa (I) ja kuuluvat siten tämän keksinnön piiriin.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloja ovat esimerkiksi niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat emästen kanssa, myös sisäiset suolat ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa Ri ja/tai R2 on luonteeltaan emäksinen, ts.
4 83510 joissa karbamyyliryhmä on substituoitu emäksisillä tähteillä, kuten aminoalempialkyylillä, N-mono- tai N,N-dialempi-alkyyliaminoalempialkyylillä tai N,N-alkyleeni- tai N,N-(atsa-, oksa- tai tia)alkyleeniaminoalempialkyylillä, farmaseuttisesti käyttökelpoiset happoadditiosuolat.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja emästen kanssa ovat esimerkiksi metalli-tai ammoniumsuolat, kuten alkalimetalli- ja maa-alkalime-talli-, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsium-suolat, myös ammoniumsuolat ammoniakin tai sopivien, orgaanisten amiinien kanssa, kuten suolat alempialkyylin ja/ tai hydroksialempialkyylin sisältävien ai ifaattisten amiinien kanssa, kuten N-hydroksialempialkyyliamiinien, esim. etanoliami in in, N-hydroksialempialkyyl.i -N-N-di ( alempi ai-kyyli)-amiinien, esim. 2,2-dimetyyliaminoetanolin, N,N-di-(hydroksialempialkyyli) amiinien, esim. trietanolinamiin kanssa, myös suolat N-tri(hydroksimetyyli)-metyyliamiinin kanssa, sekä suolat, karboksyylihappojen emäksisten, ali-faattisten estereiden, esim. 4-aminobentsoehappo-2-dietyy-liaminoetyyliesterin kanssa, alempialkyleeniamiinien, esim. l-etyylipiperidiinin, esim. N,N'-dibentsyylietyleenidiamii-nin, dibentsyyliamiinin tai N-bentsyyli-p-fenyylietyyli-amiinin kanssa.
Farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja ovat esimerkiksi suolat sopivien mineraalihappojen kanssa, kuten halogeenivetyhappojen, rikkihapon tai fosforihapon kanssa, esim. hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, ve-tysulfaatit tai fosfaatit tai suolat sopivien, orgaanisten karboksyylihappojen tai sulfonihappojen kanssa, kuten mahdollisesti hydroksyloitujen, alifaattisten mono- tai di-karboksyylihappojen kanssa, esim. asetaatit, oksalaatit, sukkinaatit, fumaraatit, mal.einaatit, maleaatit, askorbi-naatit tai sitraatit, alifaattisten tai aromaattisten sul-fonihappojen tai N-substituoitujen sulfamiinihappojen suo- 5 83510 lat, esim. metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, p-tolueenisulfonaatit tai N-sykloheksyylisulfaminaatit.
Eristämiseen tai puhdistamiseen voidaan käyttää myös farmaseuttisesti sopimattomia suoloja. Terapeuttiseen käyttöön sopivat ainoastaan farmaseuttisesti käyttökelpoiset, ei-toksiset suolat, jotka lisäksi ovat edullisia.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat omaavat arvokkaita farmakologisia, erityisesti nootrooppisia ominaisuuksia. Ne alentavat hiirellä annoksien ollessa noin 0,1 mg/kg i.p. sekä o.p. säh-köshokilla aikaansaatua muistin menetysvaikutusta ainakin yhtä suuressa määrin kuin mitä vaikuttaa pirasetaamin noo-trooppisesti tehokas annos (100 mg/kg i.p.). Nootrooppisen vaikutuksen toteamiseksi voidaan suorittaa esimerkiksi "Two-Compartment~test".
Kirjallisuudessa tällaisia farmakologisia malleja ovat maininneet esim. S.J.Sara ja D.Lefevre, Psychopharmacolo-gia 25, 32-40 (1972), Hypoxia-induced amnesia in one-trial learning and pharmacological protection by piracetam. Bog-gan, W.O. ja Schlesinger, K., julkaisussa Behavioral Biology 12, 127-134 ( 1974 ) .
Edelleen kaavan (I) mukaiset yhdisteet omaavat voimakkaan muistia parantavan vaikutuksen "Step-down Passive Avoidance" - testissä, jonka ovat esittäneet Mondadori ja Wasser, Psychopharmacology 6_3, 297-300 ( 1979). Aineet ovat tehokkaita annostettaessa intraperitoneaalisesti 30 minuuttia ennen oppimiskoetta (tehokkaat annokset 0,1, 1,0, 10 mg/ kg). Selvä vaikutus oli myös todettavissa annostettaessa peroraalisesti 60 minuuttia ennen oppimiskoetta (tehokkaat annokset 0,1, 1,0, 10 mg/kg) sekä annostettaessa intraperitoneaalisesti välittömästi oppimiskokeen jälkeen (tehokkaat annokset 0,1, 1,0, 10 mg/kg).
6 83510
Koeselostus 15 tämän keksinnön mukaista yhdistettä testattiin nootroop-pisten vaikutusten suhteen "Two-Compartment"-testillä ja kolme muuta yhdistettä "Step-Down-Passive-Avoidance"-tes-tillä (pre-trial) niiden muistia parantavan vaikutuksen vertaamiseksi 2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin (pirasetami) vaikutukseen. Ko. yhdiste on esitetty FI-patentissa 45 446.
Ilmoitettiin sellaiset annosalueet, mg/kg iv, joilla testattavilla yhdisteillä oli vähintään samanlainen nootroop-pinen tai vastaavasti muistia parantava vaikutus kuin ver-tailuyhdisteen anoksella 100 mg/kg iv. Vertailukokeen tulokset olivat seuraavat:
Two-Compartment-Test
Yhdiste esimerkistä_Annosalue fmg/kg lv] 1 0,1 - 1,0 3 0,1 - 1,0 10 3-30 12 30 13 10 15 0,1 - 1,0 16 0,1 - 1,0 17 10 19 0,3 - 30 21 0,3 22 3 23 3 25 0,3 26 3 _29_0,3 - 30_ 7 8351 0
Step-Down-Passive-Avoidance-Test
Yhdiste esimerkistä_Annosalue fmq/kq iv] 2 3-30 5 3-30 __14_3 _
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja voidaan näin ollen käyttää nootroop-pisina aineina, esimerkiksi hoidettaessa aivojen toiminnanvajavuutta, erityisesti erisyntyisiä muistihäiriöitä, kuter seniiliä dementiaa tai Alzheimer-tyyppistä dementiaa, myös aivovammojen ja -halvauksen jälkitiloja.
Keksintö koskee ennen muuta kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamista, joissa yhdisteissä ja R2 tarkoittavat samaa karboksi-C^-C^-alkyyli- tai karbamyyli-C1-C4-alkyylitähdettä, kuten karboksimetyyliä tai karbamyylime-tyyliä tai w-N,N-di-C1-C4-alkyyliamino-C2-C4-alkyylillä/ kuten 2-diisopropyyliaminoetyylillä tai karbamyylimetyy-Iillä N- monosubstituoitua, co-hydroksi-C2-C4-alkyylillä, kuten 2-hydroksietyylillä N-mono- tai N,N-disubstituoitua tai 4- 6-jäsenisellä (3-C1-C4-alkyyli-3-atsa)alkyleenillä, jossa C^-C^-alkyyli tarkoittaa esim. metyyliä, N,N-di-substituoitua karbamyylimetyylitähdettä, R3, R4, Rg ja Rg tarkoittavat vetyä ja R? ja Rg sekä Rg ja R10 yhdessä tarkoittavat kulloinkin lisäsidosta, ja näiden suolojen, erityisesti farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamista .
Keksintö koskee aivan erityisesti kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamista, joissa yhdisteissä R·^ ja R2 tarkoittavat samaa karboksi-C1-C4-alkyyli- tai karbamyyli-Cj-C^-alkyylitähdettä, kuten karboksimetyyliä tai karba-myylimetyyliä ja R3, R4, Rg ja Rg tarkoittavat vetyä ja r7 ja Rg sekä Rg ja R10 yhdessä tarkoittava kulloinkin r e 83510 lisäsidosta, ja näiden suolojen, erityisesti farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamista.
Keksintö koskee kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamista kulloinkin mieluimmin niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- tai ammoniakin tai farmaseuttisesti käyttökelpoisten, alempialkyy-lin ja/tai hydroksialempialkyylin sisältävien, alifaattis-ten amiinien kanssa saatavien ammoniumsuolojen muodossa, mieluimmin niiden natrium-, kalium-, ammonium-, dietyyli-ammonium-, bis(2-hydroksietyyli)-ammonium-, tris(2-hydrok-sietyyli)-ammonium-, tris(hydroksimetyyli)-metyyliammo-nium- tai N,N-dimetyyii-N-(2-hydroksietyyli)-ammoniumsuolojen muodossa.
Keksintö koskee nimenomaan esimerkikssä mainittujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamista.
Sinänsä tunnettuihin menetelmiin perustuva menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, suoritetaan siten, että a) kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä
«ID
HO-! — !-----!—! Λ7 ie i-9 il o jossa R'^ tarkoittaa tähteeksi muutettavissa olevaa ryhmää ja R'2 tarkoittaa tähdettä R2 tai tällaiseksi tähteeksi muutettavissa olevaa ryhmää, tai sen suolassa muutetaan ryhmäksi R^ ja mahdollisesti ryhmäksi R2 muutettavissa oleva tähde R'2 muutetaan ryhmäksi R2, tai b) kaavan (V) mukainen yhdiste 9 83510 „Η-^γ° (/ tai sen tautomeeri ja/tai suola kondensoidaan kaavan (VI mukaisen yhdisteen if— S (VI) •---· / 0' tai sen tautomeerin kanssa, ja, haluttaessa, menetelmän mukaisesti saatava yhdiste muutetaan toiseksi, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, menetelmän mukaisesti saatava iso-meeriseos erotetaan isomeereiksi ja/tai menetelmän mukaisesti saatava vapaa yhdiste muutetaan suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatava suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.
Menetelmän mukaisen reaktion suorittaminen sekä uusien lähtöaineiden ja välituotteiden valmistus tapahtuu analogisesti tunnettujen lähtöaineiden ja välituotteiden reaktio- ja muodostamismenetelmien kanssa. Tällöin käytetään, myös silloin kun jäljempänä ei erityisesti mainita, kulloinkin tavallisia apuaineita, kuten katalysaattoreita, kondensaatio- sekä solvolyysiaineita ja/tai liuottimia tai laimennusaineita ja reaktio-olosuhteita, kuten lämpötiloja ja paineita, sekä mahdollisesti suojakaasuja.
Menetelmämuunnoksen a) mukaisesti tähteiksi ja/tai R2 muutettavissa olevia ryhmiä R'^ ja R’2 ovat esimerkiksi mahdollisesti substituoidusta karbamyylialempialkyylistä R^ tai R2 eroavat, funktionaalisesti muunnetut karboksi-alempialkyylitähteet, kuten esteröidyt tai anhydridisoidut karboksialempialkyylitähteet, myös syanoalempialkyylitäh- 10 83510 teet. Esteröityjä karboksialempialkyylitähteitä ovat tällöin esimerkiksi alifaattisesti tai aromaattisesti este-röidyt karboksialempialkyylitähteet, kuten alempialkoksi-karbonyylialempialkyylit, tai esim. alempialkyylillä, alem-pialkoksilla, halogeenilla ja/tai nitrolla substituoidut fenyylioksikarbonyylialempialkyylitähteet, esim. fenyyli-oksi-, p-nitrofenyylioksi- tai 2,4-dinitrofenyylioksikarbo-nyylialempialkyylitähteet. Anhydridisoituja karboksialempialkyylitähteitä ovat esimerkiksi halogeeni-, erityisesti kloorikarbonyylialempialkyylitähteet. Mieluimmin tarkoittavat joko molemmat tähteet R'^ ja R'2 samaa, identtisiksi tähteiksi R-j^ ja R2 muutettavissa olevaa ryhmää tai R'2 tarkoittaa ryhmää R2 ja R'^ ryhmäksi R^ muutettavissa olevaa tähdettä.
Funktionaalisesti muunnettujen karboksialempialkyylitäh-teiden R'j ja/tai R'2 muuttaminen karboksialempialkyyliksi R-j^ ja/tai R2 tapahtuu esimerkiksi hydrolyysillä, esteröi-tyjen tai anhydridisoitujen karboksialempialkyylitähteiden muuttaminen mahdollisesti substituoiduiksi karbamyylialem-pialkyylitähteiksi Rj ja R2 tapahtuu esimerkiksi reaktiolla ammoniakin tai vastaavan amiinin, esim. mono- tai di-alempialkyyliamiinin, mono- tai di(hydroksialempialkyyli)-amiinin, kulloinkin 4-8-jäsenisen, mahdollisesti alem-pialkoksikarbonyylillä ja oksolla tai hydroksilla substi-tuoidun N-(alkyleeniaminoalempialkyyli)amiinin tai mahdollisesti alempialkoksikarbonyylillä ja mahdollisesti lisäksi hydroksilla substituoidun N-(alkenyleeniaminoalempial-kyyli)amiinin, mahdollisesti alempialkyylillä C- ja/tai N'-substituoidun tai alempialkanoyylillä N'-substituoidun N-[(atsa)alkyleeniaminoalempialkyyli]-amiinin tai N-[(oksa- tai tia)alkyleeniaminoalempialkyyli]amiinin, kulloinkin 3-8-jäsenisen mono- tai di-(sykloalkyyliaminoalempial-kyyli)amiinin, (bisykloalkyyliaminoalempialkyyli)-amiinin, (trisykloalkyyliaminoalempialkyyli)amiinin, mahdollisesti fenyyliosassa alempialkyylillä, alempialkoksilla, halogee- u 83510 nilla ja/tai trifluorimetyylillä substituoidun mono- tai di-(fenyylialempialkyyli) amiinin tai kulloinkin 4-8-jäse-nisen mahdollisesti alempialkoksikarbonyylillä ja hydrok-silla tai oksolla substituoidun alkyleeniamiinin, mahdollisesti alempialkoksikarbonyylillS ja mahdollisesti lisäksi hydroksilla substituoidun alkenyleeniamiinin, mahdollisesti alempialkyylillä ja/tai alempialkanyylillä substituoidun atsa-alkyleeniamiinin tai oksa- tai tia-alkyleeni-amiinin kanssa. Hydrolyysi tapahtuu tavalliseen tapaan esimerkiksi happamen tai emäksisen aineen läsnäollessa. Este-röityjen tai anhydridisoitujen karboksi-alempialkyylitäh-teiden reaktio ammoniakin kanssa tapahtuu poistamalla tarvittaessa vettä primäärisesti muodostuvasta ammoniumsuo-lasta, esimerkiksi kuumentamalla, käsittelemällä vettä sitovalla aineella, kuten fosforipentoksidilla tai orgaanisella karbodi-imidillä, esim. disykloheksyylikarbodi-imi-dillä tai happoa sitovalla aineella, kuten tertiäärisellä orgaanisella typpiemäksellä, kuten pyridiinillä tai tri-alempialkyyliamiinilla, esim. trietyyliamiinilla, tai poistamalla muodostuvaa alkoholia tislaamalla tai atseotroop-pisesti tislaamalla. Lähdettäessä kaavan (III) mukaisista yhdisteistä, joissa R1 ja/tai R'2 tarkoittavat esteröityä karboksialempialkyyliä, poistetaan tarvittaessa, muodostuva alkoholi reaktiosysteemistä tislaten tai atseotrooppi-sesti tislaten. Lähdettäessä kaavan (III) mukaisista yhdisteistä, joissa R’^ ja/tai R'2 tarkoittavat anhydrisoi-tua karboksialempialkyyliä, työskennellään mieluimmin emäksen, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin, esim. natrium- tai kaliumhydroksidin tai kaliumkarbonaatin tai tertiäärisen, orgaanisen amiinin, esimerkiksi trialempialkyyliamiinin, esim. trietyyliamii-nin tai pyridiinin läsnäollessa. Syanoalempialkyyli R'^ ja/tai R'2 voidaan hydrolysoida karboksialempialkyyliksi tai karbarnyyl ialempialkyyliksi, tai saattamalla reagoimaan happamen aineen kanssa, jonka jälkeen jonkin mainitun primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa, muutetaan ensin i2 8 3 51 0 amidinoryhmittymäksi, joka sen jälkeen voidaan hydrolysoida vastaavaksi N-mono- tai Ν,Ν-disubstituoiduksi karbamyy-lialempialkyylitähteeksi.
Hydrolyysi voidaan molemmissa tapauksissa suorittaa happa-men aineen, ensimmäiseksi mainitussa tapauksessa myös emäksisen aineen läsnäollessa vetyperoksidin läsnäollessa. Sopivia happamia aineita ovat esimerkiksi mineraalihapot, kuten halogeenivetyhapot, esim. kloori- tai bromivetyhappo tai rikin tai fosforin happihapot, esim. rikki-, fosfori-tai polyfosforihappo. Emäksisiä aineita ovat esimerkiksi alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidit tai -karbonaatit, esim. natrium-, kalium- tai bariumhydroksidi tai kaliumkarbonaatti.
Kaavan (III) mukainen lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että kaavan (XII) mukainen yhdiste o
\ COOR
R’i-^V (XII)’
\>H
jossa COOR tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä, erityisesti metoksikarbonyyliä, tai sen tautomeeri, esim. vastaava Δ3 4-enoli kuumennetaan vesipitoisessa asetonitriilissä noin 50°C - 82°C:seen, jolloin ROOC-ryhmän lohjetessa pois yhdiste dimeroituu vastaavaksi kaavan (lii') mukaiseksi yhdisteeksi R,VV- iiy*'· «n·, OH N0 joka eräässä keksinnön mukaisessa, erityisen edullisessa suoritusmuodossa voidaan aminolysoida saattamalla reagoimaan ammoniakin tai sopivan amiinin kanssa vastaavan, kaavan (I') mukaisen yhdisteen i3 8 3 51 0 "'Λ—cf \ OH Ό vastaavaksi ammoniumsuolaksi, josta sen jälkeen voidaan vapauttaa vapaa, kaavan (I1) mukainen yhdiste käsittelemällä hapolla.
Kaavojen (V) ja (VI) mukaisten yhdisteiden kondensaatio menetelmämuunnoksen b) mukaisesti tapahtuu yleensä itsestään, mutta sitä nopeutetaan kuumentamalla ja suorittamalla kondensaatio emäksen, kuten alkalimetalli- tai maa-al-kalimetallihydroksidin, esim. natrium-, kalium- tai barium-hydroksidin tai hapon, kuten halogeenivetyhapon, esim. kloorivetyhapon tai rikin tai fosforin happohapon, esim. rikki- tai fosforihapon tai orgaanisen karboksyylihapon, esim. etikkahapon läsnäollessa.
Eräässä erityisen sopivassa menetelmämuunnoksen b) suoritusmuodossa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi voidaan lähtöaineet valmistaa esimerkiksi in situ ja eristämättä suoritetaan autokondensaatio. Tällöin lähdetään mieluimmin kaavan (XVII) mukaisesta yhdisteestä o Y Y (XVII) H -I----·
H 0H
jossa X' tarkoittaa poislohkaistavissa olevaa tähdettä, esimerkiksi asyyliryhmää, erityisesti orgaanisesta karbok-syylihaposta tai hiilihapon puoliesteristä johdettua asyyliryhmää, kuten alempialkanoyyliä, esim. asetyyliä, tai mahdollisesti, esim. alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla substituoitua bentsoyyliä, tai alempi-alkoksikarbonyyliä, esim. metoksikarbonyyliä, ja asyyli- 14 8351 0 ryhmä X' lohkaistaan pois kuumentamalla ja/tai emäksen tai hapon vaikutuksella, jolloin väliaikaisesti muodostunut, kaavan (VI) mukainen yhdiste toivotulla tavalla autokon-densoituu vastaavaksi, kaavan (I") mukaiseksi yhdisteeksi R ? H-\
Vx---" y 1 H_j_ij il_] d") i \ \
H OH xO
Kaavan (XVII) mukaiset välituotteet, joissa X1 tarkoittaa hiilihapon puoliesteristä johdettua asyyliryhmää, valmistetaan esimerkiksi siten, että kaavan H2N-C(H)(H)-C(=0)-Xj (XVIIla) ja kaavan R^-Y (XlXa) mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan, joissa kaavoissa X tarkoittaa eetteröi-tyä hydroksia, erityisesti alempialkoksia ja Y halogeenia, erityisesti klooria tai bromia, saatu kaavan R^NH-C(H) - (H)-C(=0)X1 (Xa) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan X2-C(=0)-CH2-X1 (XX) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X2 tarkoittaa mahdollisesti esteröityä hydroksia, erityisesti hydroksia tai klooria, ja kaavan X'-CH2-C(=0)-N(R^)-C(H)(H)C(=0)-X (XXI) mukainen kondensaatiotuote syklisoidaan. Kaavojen (XVIIla) ja (XlXa) sekä kaavojen (Xa) ja ((XX); X = kloori) mukaisten yhdisteiden reaktio tapahtuu esimerkiksi emäksen, kuten natriumhydroksidin tai trialempialkyyliamiinin, esim. trietyyliamiinin läsnäollessa, kaavojen (Xa) ja ((XX); X = hydroksi) välinen reaktio tapahtuu esimerkiksi vettä sitovan aineen, kuten N,N'-dialkyyli- tai N,N1-disykloalkyylikarbodi-imidin, esim.
N,N'-di-isopropyyli- tai N,N' -disykloheksyylikarbodi-imi-din läsnäollessa.
Voidaan myöskin kaavan (XII) mukaisessa yhdisteessä is 83510 Λ/0™ R 1 Τ II (XII), H — i \
H 0H
jossa COOR tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä, esim. me-toksikarbonyyliä ja R'^ tarkoittaa alempialkoksi-, esim. metoksikarbonyylialempialkyyliä ja joka yhdiste saadaan hyvin esimerkiksi edellä esitetyn reaktiosyklin mukaisesti saattamalla kaavojen (XVUIa) ja R^-Y (XXI ; Y = halogeeni) mukaiset yhdisteet reagoimaan vastaavaksi kaavan R^-NH-C(R3 ) (R4 )-C( =0 )-Xj_ (XXII) mukaiseksi yhdisteeksi, joka kondensoidaan kaavan (XX) mukaisen yhdisteen kanssa ja kon-densaatiotuote syklisoidaan kaavan (XII) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa ryhmä R'^ voidaan muuttaa ryhmäksi R^^ tavalliseen tapaan, esimerkiksi kuten menetelmämuunnoksessa a) esitetään, erityisesti käsittelemällä ammoniakilla tai vastaavalla amiinilla.
Kaavan (XVII) mukaiset yhdisteet, joissa X' tarkoittaa asetyyliä, voidaan saada mukavasti esimerkiksi saattamalla vastaava, kaavan (Xa) mukainen yhdiste reagoimaan diketee-nin kanssa emäkseen, esim. natriummetanolaatin läsnäollessa etanolissa.
Reaktioina, jotka muuttavat keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet toisiksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, on mainittava erityisesti liittämis-, muuttamis- ja poisloh-kaisureaktiot, jotka kohdistuvat tähteisiin R1 ja R2 sekä tähteiden R7 ja Rg ja/tai Rg ja R10 yhdessä tarkoittamien kaksoissidosten pelkistämisreaktiot.
Niinpä voidaan esimerkiksi menetelmän mukaisesti saatavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R7 yhdessä Rgtn ja/ tai Rg yhdessä R^cn kanssa tarkoittavat yhtä tai mahdollisesti kahta lisäsidosta, kaksoissidos (-sidokset) pelkis- i6 8351 0 tää yksinkertaiseksi sidokseksi (sidoksiksi), esimerkiksi vedyllä hydrauskatalysaattorin esim. palladiumhiilen läsnäollessa .
Edelleen voidaan substituoimattomat karbamyyli-C^-C^-alkyy-litähteet ja/tai R2 muuttaa reaktiolla Cj-C-j-alkanolin, a,c»>-C2-C4-alkaanidiolin, N-mono- tai N,N-di-C1-C4-alkyyli-amino-Cl-C4-alkanolin, C5-C6-sykloalkanolin, tai mahdollisesti esitetyllä tavalla substituoidun fenyyli-C-L-C^-alka-nolin reaktiokykyisen esterin, kuten halogeenivetyhappo-, esim. kloori-, bromi- tai jodivetyhappoesterin tai sulfo-nihappo-, kuten p-tolueenisulfonihappoesterin kanssa C^-C^-alkyylillä, N-mono-C^-C-y- tai N,N-di-C1-C4-alkyyliamino-C1-C4-alkyylillä tai N,N-(atsa- oksa- tai tia)alkyleeni-aminoalempialkyylikarbamoyylialempialkyylillä, 5-6-jäseni-sellä sykloalkyylillä, substituoimattomalla tai fenyyli-osassa C1-C4-alkoksilla substituoidulla fenyyli-C1-C4-alkyy-lillä N-mono- tai Ν,Ν-disubstituoiduiksi. Samalla tavalla voidaan myös jollain tähteellä N-monosubstituoitu karba-myyli-C1-C4-alkyylitähde muuttaa Ν,Ν-disubstituoiduksi tai substituoimaton karbamyyli-C1-C4-alkyylitähde voidaan reaktiolla pentaanidiolin reaktiokykyisen esterin kanssa muuttaa vastaavaksi piperidinokarbonyyliamino-C-L-C4-alkyyli-tähteeksi.
Edelleen voidaan myös mahdollisesti substituoidut karba-myyli-C1-C4-alkyylitähteet Rx ja/tai R2 tavalliseen tapaan hydrolysoida karboksi-C1-C4-alkyyliksi, esimerkiksi happa-men tai emäksisen aineen läsnäollessa. Sopivia happamia aineita ovat esimerkiksi mineraalihapot, kuten halogeeni-vetyhapot, esim. kloori- tai bromivetyhappo, tai rikin tai fosforin happihapot, esim. rikki-, fosfori- tai polyfosfo-rihappo. Emäksisiä aineita ovat esimerkiksi alkalimetalli-tai maa-alkalimetallihydroksidit tai -karbonaatit, esim. natrium-, kalium- tai bariumhydroksidi tai kaliumkarbonaatti .
i7 8351 0 Päinvastoin vapaat karboksi-C^-C^-alkyylitähteet ja/tai R2 voidaan muuttaa mahdollisesti substituoiduiksi karba-myyli-C-^-C^j-alkyyliksi esimerkiksi reaktiolla ammoniakin tai vastaavan amiinin, t.s. mono-C^-C-y- tai di-C1-C4-alkyy-liamiinin, co-hydroksi-C^-C^-alkyyliamiinin, 4-8-jäsenisen C5-C6-sykloalkyyliamino-C1-C4-alkyyliamiinin, mahdollisesti fenyyliosassa alempialkyylillä, C1-C4-alkoksilla substituoi-dun fenyyli-C1-C4-alkyyliamiinin, piperidiinin tai 4-8-jä-senisen alkyleeniamiinin tai piperatsiinin kanssa, tarvittaessa poistamalla samalla vettä primäärisesti muodostuvasta ammoniumsuolasta, esimerkiksi kuumentamalla, käsittelemällä vettä sitovalla aineella, kuten fosforipentoksi-dilla tai orgaanisella karbodi-imidillä, esim. disyklohek-syylikarbodi-imidillä, tai poistamalla muodostunut vesi tislaamalla tai atseotrooppisesti tislaamalla.
Keksinnön mukaisesti saatavan isomeeriseoksen mainituksi erottamiseksi tai toivotun komponentin eristämiseksi tällaisesta, on huomattava erityisesti seuraavaa:
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on ainakin yksi asymmetrinen C-atomi, voivat, riippuen aina asymmetristen C-: atomien lukumäärästä, muodostaa stereoisomeereja, kuten enantiomeereja, diastereomeereja ja epimeereja ja ne voidaan saada puhtaan stereoisomeerin muodossa tai stereoiso-meeriseoksen muodossa.
Diastereomeeriseokset voidaan erottaa niiden erilaisten fysikaalisten ominaisuuksien perusteella tavanomaisilla kemiallisilla ja fysikaalis-kemiallisilla erotusmenetelmillä, esim. jakokiteytyksellä, tislaamalla, kromatogra-foimalla ja muilla faasinjakomenetelmillä.
Enantiomeeriseokset voidaan erottaa tavanomaisilla rase-maattipoislohkaisumenetelmillä, esim. kiteyttämällä optisesti aktiivisesta liuottimesta, kromatografoimalla opti- ie 8351 0 sesti aktiivisella stationäärifaasilla tai liikkuvalla faasilla, tai muodostamalla väliaikaisesti diastereomeeri-nen apuyhdiste, esim. diastereomeerinen happoadditiosuola optisesti aktiivisen karboksyyli- tai sulfonihapon kanssa, esim. viinihapon, di-o-toluyyliviinihapon, omenahapon, mantelihapon, kiinahapon tai kamferisulfonihapon D- tai L-muodon kanssa, jonka jälkeen diastereomeerit erotetaan ja enantiomeerinen, kaavan (I) mukainen yhdiste vapautetaan. Mieluimmin eristetään kulloinkin tehokkaammat enantiomee-rit.
Vapaiden yhdisteiden ja niiden suolojen molemminpuolinen muuttaminen toinen toisikseen tapahtuu esimerkiksi siten, että vapaa yhdiste saatetaan reagoimaan hapon tai suola emäksen tai jonkin toisen hapon suolan kanssa. Uusien yhdisteiden suoloja voidaan käyttää myös yhdisteiden puhdistamiseen kuten jo edellä on mainittu, ja enantiomeerien erottamiseen siten, että menetelmän mukaisesti saatu yhdiste muutetaan suolaksi, tämä puhdistetaan tai erotetaan diastereomeereiksi ja sen jälkeen suolasta vapautetaan vapaa yhdiste ja haluttaessa muutetaan toiseksi suolaksi.
Niinpä saadut vapaat yhdisteet voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa emässuoloiksi, esim. saattamalla vapaan yhdisteen liuos reagoimaan sopivassa liuottimessa tai liuo-tinseoksessa jonkin edellä mainitun emäksen kanssa tai sen liuoksen kanssa tai sopivan anioninvaihtohartsin kanssa.
Saadut emässuolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa vapaiksi yhdisteiksi, esim. käsittelemällä hapolla, kuten mineraalihapolla, kuten kloorivety- tai rikkihapolla .
Kaavan (I) mukaisten, emäksisten yhdisteiden amfoteeriset suolat voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi käsittelemällä hapolla tai emässuoloiksi käsittelemällä emäksellä.
19 8351 0
Voidaan myös vapauttaa amfoteerinen, emäksinen yhdiste sen happoadditio- tai emässuolasta käsittelemällä emäksellä tai hapolla.
Uudet yhdisteet, mukaan luettuna niiden suolat voidaan saada myös hydraatteina tai ne voivat sisältää kiteytykseen käytettyä liuotinta.
Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, on edellä esitetyssä ja jäljempänä seuraavassa, vapailla yhdisteillä tai niiden suoloilla, merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti, ymmärrettävä tarkoitettavan mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vapaita yhdisteitä.
Keksintö koskee myös menetelmän niitä suoritusmuotoja, joissa lähdetään missä tahansa menetelmävaiheessa välituotteena saadusta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat menetel-mävaiheet tai lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai lähtöainetta käytetään sen johdannaisen, mahdollisesti suolan muodossa.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluimmin sellaisia lähtöaineita, joista saadaan alussa erittäin arvokkaina mainittuja yhdisteitä. Uudet lähtöaineet sekä menetelmät niiden valmistamiseksi kuuluvat myös tämän keksinnön piiriin.
Farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja, ovat sellaiset, jotka soveltuvat enteraa-liseen, kuten oraaliseen tai rektaaliseen ja parenteraali-seen annostukseen lämminverisille ja jotka sisältävät pelkkää farmakologista aktiiviainetta tai aktiiviainetta yhdessä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kantoaineen kanssa. Aktiiviaineen annostus riippuu lämminverisen lajista, iästä ja yksilöllisestä olotilasta sekä annostustavasta.
20 8 3 51 0
Normaalitapauksessa on noin 75 kg painavan lämminverisen oraalinen annos noin 10-100 mg päivässä, mieluimmin jaettuna useampaan osa-annokseen.
Uudet farmaseuttiset valmisteet sisältävät esim. noin 10 % - noin 80 %, mieluimmin noin 20 % - noin 60 % aktiiviainet-ta. Farmaseuttiset valmisteet enteraaliseen tai parente-raaliseen annokseen ovat esim. sellaisia yksikköannoksia kuin rakeet, tabletit, kapselit tai suppositoriot, myös ampullit. Nämä valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisella sekoitus-, granuloimis-, rakeistamis-, liuottamis- tai lyofilisoimismenetelmillä. Niinpä voidaan farmaseuttiset valmisteet oraaliseen annostukseen saada siten, että aktiiviaine yhdistetään kiinteisiin kantoainei-siin, saatu seos mahdollisesti granuloidaan ja seos tai granulaatti, haluttaessa tai tarvittaessa, sopivien apuaineiden lisäyksen jälkeen, valmistetaan tableteiksi tai raeytimiksi.
Sopivia kantoaineita ovat erityisesti täyteaineet, kuten sokerit, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiit-ti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatti, esim. trikalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, myös sideaineet, kuten tärkkelysliisterit, joissa käytetään esim. maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelystä, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa ja/tai polyvinyylipyrrolido-ni, ja/tai haluttaessa, hajotusaineet, kuten edellä mainitut tärkkelykset, myös karboksimetyylitärkkelykset, ristiinkytketty polyvinyylipyrrolidoni, agar, algiinihappo tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Apuaineita ovat ensi sijassa juoksevuutta säätelevät aineet ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatti ja/tai po-lyetyleeniglykoli. Raeytimet varustetaan sopivilla, mahdollisesti mahanestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisäl- 2i 8351 0 tävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrro-lidonia, polyetyleeniglykolia ja/tai titaanidioksia, lak-kaliuoksia sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuo-tinseoksissa tai mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi käytetään sopivien selluloosavalmisteiden, kuten asetyyliselluloosaftalaatin tai hydroksipropyylime-tyyliselluloosaftalaatin liuoksia. Tabletteihin tai rae-päällysteisiin voidaan lisätä väriaineita tai pigmenttejä esim. erilaisten aktiiviaineannosten identifioimiseksi tai tunnistamiseksi.
Muita oraalisesti käyttökelpoisia, farmaseuttisia valmisteita ovat pistokapselit gelatiinista sekä pehmeät, suljetut kapselit gelatiinista ja pehmittimestä, kuten glyserolista tai sorbitolista. Pistokapselit voivat sisältää aktiiviaineen granulaattina, esim. seoksessa täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten ja/ tai voiteluaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin ja mahdollisesti stabilisaattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa aktiiviaine on mieluimmin liuotettu tai suspen-doitu sopiviin nesteisiin, kuten rasvaöljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäiseen polyetyleeniglykoliin, jolloin voidaan lisätä myös stabilisaattoreita.
Rektaalisesti käyttökelpoisina, farmaseuttisina valmisteina tulevat kysymykseen esim. suppositoriot, jotka muodostuvat aktiiviaineen kombinaatiosta suppositorioperus-massan kanssa. Suppositorioperusmassoiksi sopivat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiini-hiilivedyt, polyetyleeniglykolit tai korkeammat alkanolit. Voidaan käyttää myös gelatiini-rektaalikapseleita, jotka sisältävät aktiiviaineen kombinaation perusmassan kanssa; perusmassa-aineina tulevat kysymykseen esim. nestemäiset triglyseridit, polyetyleeniglykolit tai parafiinihiilive-dyt.
22 8 3 51 0
Parenteraaliseen annostukseen sopivat ensi sijassa aktii-viaineen vesipitoiset liuokset vesiliukoisessa muodossa, esim. vesiliukoisena suolana, myös aktiiviaineen suspensiot, kuten vastaavat öljymäiset injektiosuspensiot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisia liuottimia tai kanto-aineita, kuten rasvaöljyä, esim. seesamiöljyä tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim. etyylioleaattia tai tri-glyseridejä, tai vesipitoiset injektiosuspensiot, jotka sisältävät viskositeettia kohottavia aineita, esim. nat-rium-karboksimetyyliselluloosaa, sorbiittia ja/tai deks-traania ja mahdollisesti myös stabilisaattoreita.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sekä sellaisten yhdisteiden, joilla on suoloja muodostavia ominaisuuksia, suoloja käytetään mieluimmin hoidettaessa aivojen toimintavajavuutta.
Seuraavat esimerkit kuvaavat edellä esitettyjä keksintöjä; ne eivät kuitenkaan millään tapaa rajoita keksinnön piiriä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina, paineet mbaareissa.
Esimerkki 1: 9.7 g (0,03 moolia) 1,1'5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-di-okso[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1-1'-dietikkahappodimetyylieste-riä liuotetaan 100 ml:aan konsentroitua, vesipitoista am-moniakkiliuosta ja hämmennetään 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen punaruskea liuos haihdutetaan kuiviin vesisuihkutyhjiössä. Saatu jäännös otetaan talteen 200 ml:aan vettä ja siihen lisätään kloorivetyhapon konsentroitua vesipitoista liuosta, kunnes tapahtuu voimakkaasti hapan reaktio. Saostunut, väritön sakka suodatetaan pois, pestään vedellä ja asetonilla ja kuivataan suurtyhjiössä 50°:ssa. Saadaan 1,1'5,5'tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-di-okso[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1-11-dietikkahappodiamidi valkoisina mikrokiteinä, joiden sul.p. 298-300° (haj.)· 23 8351 0 Lähtöaineena käytettyä 1,1'5,51-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1-11-dietikkahappodimetyyliesteriä voidaan valmistaa esim. seuraavalla tavalla: a) 197,6 g (1 mooli) iminodietikkahappodimetyyliesterihyd-rokloridia suspendoidaan 1000 ml:aan kloroformia ja jäähdytetään 0°:seen. Tässä lämpötilassa lisätään tipoittain ensin 10 minuutin kuluessa 222,6 g (2,2 moolia) trietyyli-amiini, sen jälkeen 90 minuutin kuluessa liuos, jossa on 150,2 g (1,1 moolia) malonihappomonometyyliesteri-kloridia 120 ml:ssa kloroformia. Sitten reaktioseosta hämmennetään 4 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen lisätään 500 ml vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peräkkäin, kulloinkin 500 ml:lla 2n-suolahappoa, vettä, kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta ja vielä vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin tyhjiössä. Öljymäinen jäännös kiteytetään lisäämällä 400 ml heksaania, samalla hämmentäen. Suodatuksen jälkeen kiteet pestään pienellä määrällä heksaania ja kuivataan tyhjiös-k sä, jonka jälkeen saadaan N-(2-metoksikarbonyyliasetyyli)-iminodietikkahappodimetyyliesterin värittömät kiteet, su].p. 61-62°.
b) Liuokseen, jossa on 17,1 g natriumia (0,75 moolia) 900 ml:ssa metanolia, lisätään tipoittain 196,5 g (0,75 moolia) N-(2-metoksikarbonyyliasetyyli)-iminodietikkahappo-dimetyyliesteriä liuotettuna 200 ml:aan metanolia. Reak- tioseosta kuumennetaan sen jälkeen palautusjäähdyttäen 12 tuntia, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja haihdutetaan kuiviin vesisuihkutyhjössä. Kellertävä jäännös liuotetaan 500 ml:aan vettä, suodatetaan piimaakerroksen läpi ja lisätään 160 ml puoleksi konsentroitua, vesipitoista kloori-vetyhappoa. Saostuneet kiteet suodatetaan, sen jälkeen kun niitä on hämmennetty 1 tunti, pestään asetonilla ja kuivataan . Saadaan 2,5-dihydro-4-hydroksi-3-metoksikarbonyyli-2-okso-lH-pyrroli-l-etikkahappometyyliesteri, jonka sul.p.
192 0 (haj. ).
24 83 51 0 c) 75,5 g (0,165 moolia) edellä kuvattua pyrrolijohdan-naista suspendoidaan 75 mlraan vettä ja 750 mlraan aseto-nitriiliä. Samalla kun kuumennetaan 65-70°:seen ja hämmennetään, tapahtuu hiilidioksidin poislohkeaminen ja muodostuu kirkas liuos, joka 30 minuutin kuluttua haihdutetaan vesisuihkutyhjiössä. Öljymäinen jäännös otetaan talteen 500 mlraan vettä ja kuumennetaan 90-95°:seen. Saostunut tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan suurtyh-jiössä. Saadaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-l,11-dietikkahappodimetyylies-teri värittöminä kiteinä, joiden sul.p. 228° (haj.).
Esimerkki 2:
Seosta, jossa on 6,5 g (0,02 moolia) 1,1'5,5'-tetrahydro- 4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikka-happodimetyyliesteriä 30 mlrssa 2-fenyylietyyliamiinia, hämmennetään 12 tuntia 110°:ssa. Sen jälkeen vähitellen muodostunut suspensio jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kaadetaan 250 mlraan vettä, säädetään konsentroidulla vesipitoisella kloorivetyhappoliuoksella voimakkaasti happamaksi ja imusuodatetaan. Suodatusjäännös pestään toistuvasti vedellä, hämmennetään lyhyen aikaa 150 mlrssa asetonia kiehumispisteessä, jäähdytetään, suodatetaan ja kuiva-Laan suurtyhjiössä. Saadaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydrok-si-2,2'-diokso[3,4'-bi-2Hpyrroli]-1,1'-dietikkahappodi-N-(2-fenyylietyyli)-amidi valkoisina mikrokiteinä, joiden sul.p. 250° (haj.).
Esimerkki 3:
Seosta, jossa on 6,5 g (0,02 moolia) 1,1'5,5'-tetrahydro- 4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikka-happodimetyyliesteriä 100 mlrssa vettä ja 20 mlrssa konsentroitua, vesipitoista natriumhydroksidia, hämmennetään 12 tuntia 90°:ssa. Sen jälkeen liuos säädetään voimakkaas- 25 8 3 510 ti happamaksi konsentroidulla vesipitoisella kloorivety-happoliuoksella, seosta samanaikaisesti jäähauteessa jäähdyttäen. Muodostunutta suspensiota hämmennetään vielä 2 tuntia, suodatetaan, pestään vedellä ja asetonilla ja kuivataan suurtyhjiössä. Saadaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hyd-roksi-2,21-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappo valkoisina mikrokiteinä, joiden sul.p. 268° (haj.).
Esimerkki 4:
Seosta, jossa on 4,9 g (0,015 moolia) 1,1',5,5'-tetrahyd-ro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-diet ikkahappodimetyyliesteriä 30 ml:ssa 2-di-isopropyyli-aminoetyyliamiinia, kuumennetaan 12 tuntia 105°:ssa. Reak-tioseos jäähdytetään ja haihdutetaan vesisuihkutyhjiössä. Öljymäinen jäännös otetaan talteen 150 ml:aan dietyylieet-teriä ja liuos säädetään voimakkaasti happamaksi kloorive-tyhapon (noin 4 N) eetteriliuoksen ylimäärällä. Liuos, jossa muodostuu hartsimainen saostuma, haihdutetaan uudestaan vesisuihkutyhjiössä. Hygroskooppinen jäännös liuotetaan 100 ml:aan vettä, liuos tehdään alkaliseksi 2 N nat-riumhydroksidilla ja siihen lisätään 100 ml dietyylieette-riä. Sen jälkeen kun vesipitoinen faasi on erotettu, muodostuu eetterifaasiin valkoisia kiteitä, jotka suodatetaan ja kuivataan tyhjiössä. Saadaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikka-happodi-N-(2-di-isopropyyliaminoetyyli)amidin 2-di-iso-propyyliaminoetyyliammoniumsuola värittöminä kiteinä, joiden sul.p. 163-164°.
Esimerkki 5:
Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti 4,8 g:sta (0,015 moolia) 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappodimetyyliesteriä ja 25 ml:sta piperidiiniä saadaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4- 26 8351 0 hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'di-etikkahap-podipiperidiini vaaleankeltaisina mikrokiteinä, joiden sul.p. 150-155° (haj.).
Esimerkki 6:
Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti 4,6 g:sta (0,015 moolia) 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokao-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappodimetyyliesteriä ja 25 ml:sta sykloheksyyliamiinia saadaan 1,1',5,5'-tetra-hydro-4-hydroksi-2,21-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-di-etikkahappodi-N-sykloheksyyliamidi valkoisina kiteinä, joiden sul. p. 257° (haj.).
Esimerkki 7:
Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti 4,6 g:sta (0,015 moolia) 1,1' , 5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappodimetyyliesteriä ja 25 ml:sta morfoliinia saadaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hyd-roksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappo-dimorfolidi vaaleankeltaisina kiteinä, joiden sul.p. 250° (haj.).
Esimerkki 8:
Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti 6,4 g:sta (0,02 moolia) 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappodimetyyliesteriä j a 50 ml:sta 70%:ista vesipitoista etyyliamiiniliuosta, saadaan huoneen lämpötilassa tapahtuneen 48 tunnin hämmentämisen jälkeen 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappodi-N-etyyliamidi vaaleankeltaisina kiteinä, joiden sul.p. 190° (haj.).
27 8351 0
Esimerkki 9:
Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti 4,8 g:sta (0,015 moolia) 1,1',5,51-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-l,1'-dietikkahappodimetyyliesteriä ja 20 ml:sta 2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyliamiinia saadaan 1,1'5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-l,l'-dietikkahappodi-N-[3,4-dimetoksifenyyli)-etyylijamidi valkoisina kiteinä, joiden sul.p. 199° (haj.).
Esimerkki 10:
Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti 4,8 g:sta (0,015 moolia) 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-l,1'-dietikkahappodietyyliesteriä ja 12 ml:sta 2,2-dimetyylipropyyliamiinia saadaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]- 1,1-dietikkahappodi-N-(2,2-dimetyylipropyyli)amidi valkoisina mikrokiteinä, joiden sul.p. 242° (haj.).
Esimerkki 11;
Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti 4,8 g:sta (0,015 moolia) l,l',5/5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,41-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappodietyyliesteriä ja 40 ml:sta 3-metoksipropyyliamiinin 70%:ista vesipitoista liuosta saadaan huoneen lämpötilassa tapahtuneen 48 tunnin hämmentämisen jälkeen 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2 '-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-l,1'-dietikkahappodi-N-(3-me-toksipropyyli)amidi vaaleankellertävinä mikrokiteinä, joiden sul.p. 214° (haj.).
Esimerkki 12:
Seosta, jossa on 4,9 g (0,015 moolia) 1,1',5,5'-tetrahyd-ro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-di- 2Θ 8351 0 etikkahappodimetyyliesteriä 40 ml:ssa 2-(N-metyyliamino) etanolin 70%:ista vesipitoista liuosta, hämmennetään 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan suurtyhjiössä, öljymäinen jäännös otetaan talteen 20 ml: aan metanolia ja siihen lisätään 5 ml 30%:ista natriumme-tylaattiliusta. Lisäämällä 200 ml asetonia saadaan 1,1', 5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrro-1i]-1,1'-dietikkahappodi-N-metyyli-N-(2-hydroksietyyli)-amidin natriumsuola kiteytymään. Suodatetaan, pestään ja kuivataan suurtyhjiössä, jonka jälkeen saadaan yhdiste heikosti vaaleanruskeina mikrokiteinä, joiden sul.p. 158° (haj.).
Esimerkki 13: 2,9 g (0,01 moolia) 1,11,5,5’-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappodiamidia sus-pendoidaan 50 ml:aan vettä ja huoneen lämpötilassa lisätään 2 ml konsentroitua, vesipitoista ammoniakkiliuosta. Muodostunut kellertävä liuos haihdutetaan kuiviin vesi-suihkutyhjiössä, amorfinen jäännös otetaan talteen 30 ml: aan asetonia, suodatetaan, suodatusjäännös pestään asetonilla ja kuivataan suurtyhjiössä. Saadaan 1,1',5,5'-tet-rahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappodiamidin ammoniumsuola heikosti kellertävänä jauheena; sul.p. 133° (haj.).
Esimerkki 14:
Esimerkissä 13 kuvatulla tavalla 2,9 g:sta (0,01 moolia) 1,l'5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,21-diokso-[3,4'-bi-2H-pyr-roli]-1,1'-dietikkahappodiamidia ja 0,1 N vesipitoisesta natriumhydroksidista (lisätään pH-arvoon 6,4 asti) saadaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso[3,4'-bi-2H-pyr-roli]-l,1'-dietikkahappodiamidin natriumsuola valkeana jauheena; sul.p. 150° (haj.).
29 8351 0
Esimerkki 15:
Esimerkissä 13 kuvatulla tavalla 2,9 g:sta 0,01 moolia) 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,l’-dietikkahappodiamidia ja vesipitoisesta di-etanoliamiiniliuoksesta (lisätään pH-arvoon 6,5 asti) saadaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappodiamidin dietanoliammonium-suola valkeana jauheena; sul.p. 130° (haj.).
Esimerkki 16:
Esimerkissä 13 kuvatulla tavalla 2,9 g:sta (0,01 moolia) 1 , 1 ' , 5,5 ' tet r ahydro -4-hydroksi-2,2 ' -diokso- [3,4* -b.i-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappodiamidia ja 5 ml:sta 2-di-metyy-liaminoetanolia saadaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappodiamidin N,N-dimetyyli-N-etanoli-ammoniumsuola valkeana jauheena; sul.p. 170° (haj.).
Esimerkki 17: 2,1 g (0,007 moolia) 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4-bi-2H-pyrroli]-l,1'-dietikkahappoa suspendoi-daan 30 ml:aan metanolia ja huoneen lämpötilassa lisätään 6 ml 30%:ista natriummetanolaattiliuosta metanolissa. Hämmennetään 3 tuntia, jonka jälkeen vähäinen määrä liukenematonta ainetta suodatetaan pois ja suodokseen lisätään 50 ml dietyylieetteriä. Saostuneet kiteet suodatetaan, pestään nopeasti eetteri/metanoliseoksella (2:1) ja kuivataan tyhjiössä. Saadaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-l,1'-dietikkahapon trinatrium-suola valkoisina mikrokiteinä; sul.p. > 300® (haj.).
Esimerkki 18: 30 83 51 0
Esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti 25,7 g:sta (0,1 moolia) 3-etoksikarbonyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-2,2'-okso-di-lH-pyrroli-l-etikkahappoetyyliesteriä saadaan käsittelemällä vedellä ja asetonilla 1,1',5,5'-tetrahydro- 4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikka-happodietyyliesteri vaaleankeltaisina kiteinä, sul.p. 192-194 0 .
Tämä voidaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla muuttaa 1,1', 5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,21-diokso-[3,4-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappodiamidiksi, jonka sul.p. 298-300° (haj.) tai esimerkissä 3 kuvatulla tavalla se voidaan muuttaa 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahapoksi, jonka sul.p. 268° (haj.).
Esimerkki 19:
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla 7,7 g:sta (0,022 moolia) 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-l,11-di(3-propionihappo)dimetyyliesteriä käsittelemällä 70 ml:ssa konsentroitua vesipitoista ammoniakki-liuosta saadaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso- [3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-di(3-propionihappo)diamidi valkoisina kiteinä, joiden sul.p. 230° (haj.).
Lähtöaineena käytettyjä 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-di(3-propionihappo)-dimetyyliesteriä voidaan valmistaa myös esimerkin 1 menetelmän mukaisesti seuraavalla tavalla: a) 98,2 g (0,77 moolia) N-(2-syanoetyyli)glysiiniä suspen-doidaan 550 ml:aan metanolia ja jäähdytetään jää/ vesihauteessa 5°:seen. Tässä lämpötilassa seokseen johdetaan 3 tunnin ajan kloorivetyvirta, samalla seosta jäähdyttäen.
31 83510
Sen jälkeen reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 12 tuntia ja vielä 1 tunti kuumentaen samalla palautus-jäähdyttäen. Väritön suspensio haihdutetaan noin 2/3 ja suodatetaan, jäännös pestään pienellä määrällä kylmää me-tanolia, suodos neutraloidaan natriumbikarbonaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Öljymäinen jäännös otetaan talteen 250 ml:aan kloroformia ja ravistetaan veden kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja saatu jäännös tislataan voimakkaasti alennetussa paineessa. Saadaan N-(metoksikarbonyylimetyyli)-β-ami-nopropionihappometyyliesteri värittömänä öljynä, kieh.p. 73-75° (0,005 mmHg = 6,25 x 10-6 baaria).
b) Esimerkissä la) esitetyn menetelmän mukaisesti 35,0 g:sta (0,2 moolia) N-(metoksikarbonyylimetyyli)-β-amino-propionihappometyyliesteriä, 33 ml:sta (0,24 moolia) tri-etyyliamiinia ja 36,2 g:sta (0,24 moolia) malonihappomono-metyyliesteri-kloridia 60 ml:ssa metyleenikloridia saadaan N-metoksikarbonyyliasetyyli-N-metoksikarbonyylimetyyli-amino-propionihappometyyliesteri kellertävänä öljynä.
c) Esimerkissä Ib) esitetyn menetelmän mukaisesti 53,2 g:sta (0,19 moolia) N-metoksikarbonyyliasetyyli-N-metoksi-karbonyylimetyyli-8-amino-propionihappometyyliesteriä 55 ml:ssa metanolia ja 4,4 g:sta natriumia 240 ml:ssa meta-nolia saadaan 3-[2,5-Dihydro-4-hydroksi-3-metoksikarbonyy-li-2-okso-lH-pyrroli]-propionihappometyyliesteri, jonka sul.p. 170-171°.
d) Esimerkissä le) esitetyn menetelmän mukaisesti 24,3 g:sta (0,1 moolia) edellä kuvattua pyrrolijohdannaista 24 ml:ssa vettä ja 240 ml:ssa asetonitriiliä, saadaan 1,1', 5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrro-li]-l,1'-di(3-propionihappo)dimetyyliesteri valkoisina kiteinä, joiden sul.p. 183-184°.
32 835 1 0
Esimerkki 20:
Esimerkissä 3 kuvatun menetelmän mukaisesti 7,8 g:sta (0,022 moolia) 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-di(3-propionihappo)dimetyylieste-riä 100 ml:ssa vettä ja 20 ml:ssa konsentroitua vesipitoista natriumhydroksidia saadaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,11-di(3-propionihappo) värittöminä kiteinä, joiden sul.p. 221° (haj.).
Esimerkki 21: 4,4 g (0,015 moolia) 1,1 ' , 5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2 ' -diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappoa suspendoi-daan yhdessä 3,3 g:n (0,030 moolia) kanssa glysiiniamidi-hydrokloridia 80 ml:aan dimetyyliformamidia. Sen jälkeen lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa ensin 6,8 ml (0,05 moolia) trietyyliamiinia, jonka jälkeen 8,1 ml (0,03 moolia) trifenyylifosfiittia; muodostunutta, vaaleankeltaista, juoksevaa suspensiota hämmennetään 3 tuntia 85-90°:ssa. Muodostunut ruskea liuos jäähdytetään 5°:seen ja siihen lisätään 160 ml dietyylieetteriä. Muodostunut sakka suodatetaan, pestään dietyylieetterillä, suspendoidaan 80 ml:aan etanolia ja hapotetaan lisäämällä ylimäärin noin 4 N kloo-rivetyhappoliuosta. Sekoitetaan hyvin, jonka jälkeen suodatetaan uudestaan ja suodatusjäännöstä hämmennetään 12 tuntia huoneen lämpötilassa 90 ml:n kanssa vettä ja 9 ml:n kanssa 4 N suolahappoa. Suspensio suodatetaan, suodatus-jäännös pestään vedellä ja asetonilla ja kuivataan 60°:ssa suurtyhjössä. Saadaan 1,1' , 5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,21 -diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappo-N-(karba-myylimetyyli)amidi valkoisina kiteinä, joiden sul.p. 215° (haj.).
33 835 1 0
Esimerkki 22:
Esimerkissä 21 kuvatun menetelmän mukaisesti 4,4 g:sta (0,015 moolia) 1,11,5,51-tetrahydro-4-hydroksi-2,21-diokso-[3,41-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappoa, 6,6 g:sta (0,03 moolia) 1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappome-tyyliesteri-hydrobromidia, 6,8 mlrsta trietyyliamiinia ja 9,3 g:sta trifenyylifosfUttia 80 ml:ssa dimetyyliformami-dia saadaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappodi-N,N-[1,5(2-metok-sikarbo-nyyli)pent-2-enyleeni]amidi valkoisina kiteinä, joiden sul.p. 208° (haj.).
Esimerkki 23:
Esimerkissä 21 kuvatun menetelmän mukaisesti 3,3 g:sta (0,011 moolia) 1,1',5,51-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappoa, 4,1 g:sta (0,022 moolia) adamantyyliamiinihydrokloridia, 5,1 mlrsta trietyyliamiinia ja 6,8 grsta trifenyylifosfiittia 80 mlrssa di-metyyliformamidia saadaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappoa-N-ada-mantyyliamidia valkoisina kiteinä, joiden sul.p. 220° (haj.).
Esimerkki 24:
Esimerkissä 21 kuvatun menetelmän mukaisesti 3,8 grsta (0,013 moolia) 1,1',5,5’-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-l,1'-dietikkahappoa, 3,3 grsta (0,026 moolia) N-asetyylipiperatsiinia, 1,8 mlrsta trietyyliamiinia ja 8,1 grsta trifenyylifosfiittia 80 mlrssa dimetyyli-formamidia saadaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4-bi-2H-pyrroli]-l,l'-dietikkahappo-(4-asetyyli)-piperatsiini valkoisina kiteinä, joiden sul.p. 220° (haj.).
34 8351 0
Esimerkki 25:
Esimerkissä 21 kuvatun menetelmän mukaisesti 4,5 g:sta (0,015 moolia) 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4-bi-2H-pyrroli]-l,1'-dietikkahappoa, 5,0 g:sta (0,05 moolia) N-metyylipiperatsiinia ja 9,3 g:sta trifenyylifos-fiittia 80 ml:ssa dimetyyliformamidia saadaan 1,1' ,5,5' — tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli] — l,l1 — dietikkahappodi(4-metyyli)piperatsidi-dihydrokloridi valkoisina kiteinä, joiden sul.p. 263° (haj.),
Es imerkki. 26 : 3,0 g (0,010 moolia) 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,41-bi-2H-pyrrol]-l,11-dietikkahappoamidi suspen-doidaan 70 ml:aan metanolia, lisätään 2,4 g tris(hydroksi-metyyli)-aminometaania ja hämmennetään 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Vapaa happo menee tällöin liuokseen ja saostuu taas suolana. Muodostunut sakka suodatetaan, pestään kylmällä metanolilla ja kuivataan voimakkaasti alennetussa paineessa 60°:ssa. Saadaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-l,1'-dietikkahappodiamidin tris(hydroksimetyyli)metyyli-ammoniumsuola valkoisina kiteinä, joiden sul.p. 203° (haj.).
Esimerkki 27: 4,9 g (0,015 moolia) 1,1' ,5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2 ' -diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-l,1'-dietikkahappodimetyylies-teriä hämmennetään huoneen lämpötilassa 3 päivää 40 ml:ssa 2-di-isopropyyliaminoetyyliamiinin 70%:ista vesipitoista liuosta. Haihdutetaan suurtyhjiössä, jonka jälkeen saatu, öljymäinen jäännös liuotetaan 100 ml:aan asetonia ja lisätään 6 ml natriummetylaatin 30%:ista liuosta metanolissa. Saostunut tuote suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan 70°:ssa voimakkaasti alennetussa paineessa. Saadaan 35 83510 1,1' ,5,5'-tetrahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyr-roli]-1,1'-dietikkahappodi-N-(2-di-isopropyyliaminoetyyli)-amidin natriumsuola vaaleana keltaisenruskeana jauheena, sul.p. 215° (haj.).
Esimerkki 28: 4,3 g 2,5-dihydro-4-hydroksi-3-metoksikarbonyyli-2-okso-lH-pyrroli-l-asetamidia suspendoidaan 50 ml:aan asetoninitrii-liä ja 30 ml:aan vettä. Kuumennettaessa 75°:seen tapahtuu hiilidioksidin poislohkeaminen; reaktioseosta hämmennetään 12 tuntia tässä lämpötilassa. Jäähdytetään, jonka jälkeen saostunut tuote suodatetaan, pestään vedellä ja asetonilla ja kuivataan alennetussa paineessa. Saadaan l,1',5,5'-tet-rahydro-4-hydroksi-2,21-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,11 -dietikkahappodiamidi valkoisina kiteinä, joiden sul.p.
300° (haj.). Tuote on identtinen esimerkissä 1 kuvatun tuotteen kanssa.
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: 23 g (0,1 moolia) esimerkissä 1 kuvattua 2,5-di-hydro-4-hydroksi-3-metoksikarbonyyli-2-okso-lH-pyrroli-l-: etikkahappometyyliesteriä liuotetaan 200 ml:aan konsent roitua, vesipitoista ammoniakkiliuosta ja hämmennetään 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kellertävä liuos haihdutetaan kuiviin vesisuihkutyhjiössä. Saatu, kiinteä jäännös liuotetaan 200 ml:aan vettä ja siihen lisätään kloorivetyhapon konsentroitua vesipitoista liuosta, kunnes saadaan voimakkaasti hapan reaktio. Saostunut, väritön sakka suodatetaan, pestään vedellä ja asetonilla ja kuivataan alennetussa paineessa 50°:ssa. Saadaan 2,5-dihydro-4-hydroksi-3-metoksikarbonyyli-2-okso-lH-pyrroli-l-asetamidi valkoisina kiteinä, joiden sul.p. 202° (haj.).

Claims (23)

  1. 2. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1,11,5,5'-tetrahydro-4-hyd-roksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappo-diamidi tai sen suola.
  2. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1,11,5,5'-tetrahydro-4-hyd-roksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-l,1'-dietikkahappo-di-N-(2-fenyylietyyli)amidi tai sen suola.
  3. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1,l',5,5'-tetrahydro-4-hyd- roksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappo-di-N-(karbamyylimetyyli)amidi tai sen suola.
  4. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1,l',5,5'-tetrahydro-4-hyd-roksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-l,l'-dietikkahappo-di(4-metyyli)piperatsidi tai sen suola.
  5. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1,l',5,5'-tetrahydro-4-hyd-roksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappo-di-N,N-[1,5-(2-metoksikarbonyyli)pent-2-enyleeni]amidi tai sen suola.
  6. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hyd- 39 83 51 0 roksi-2,21-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroll]-l,11-di(3-propioni-happo)-diamidi tai sen suola,
  7. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1,1',5,51-tetrahydro-4-hyd-roksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappo tai sen suola.
  8. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l,l',5,5'-tetrahydro-4-hyd-roksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappo-dipiperididi tai sen suola.
  9. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hyd-roksi-2,2'-diokso-[3,41-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappo-di-N-(2,2-dimetyylipropyyli)amidi tai sen suola.
  10. 11. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hyd-roksi-2,2'-diokso-[3,4’-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappo-di-N-metyyli-N-(2-hydroksietyyli)amidi tai sen suola.
  11. 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hyd-roksi-2,2'-diokso-[3,4’-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappo-di-N-adamantyyliamidi tai sen suola. 1 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan oktahydro-4-hydroksi-2,2'-diokso-[3,4'-bi-2H-pyrroli]-1,1'-dietikkahappodiamidi tai sen suola. 40 8351 0 l. Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt an-vändbara tetrahydro-, hexahydro- eller oktahydro-[3,4'-bi-2H-pyrrol]-2,2'-dioner med formeln (I) H l o H I /0 H-YY «VV (I), H0_._.- . R7 Re R9 Rio i vilken R-j^ och R2 är lika och betecknar karboxi-Cj-C^-alkyl, karbamyl-C1-C4-alkyl, N-mono-C^-C-y- eller N,N-di-C1-C4-alkylkarbamy 1-03^-04-alkyl, N- (co-di-C-L-C^-alkylamino-C2-C4-alkyl)karbamyl-C1-C4-alkyl, N-(ω-hydroxi-C2-C4-alky 1 )karbamyl-C^-C^-alkyl, N- (co-C^-C^-alkoxi-C^-C^-alkyl) -karbamyl-C1-C4-alkyl, N-cykloalkyl- med 5 eller 6 medlem-mar eller N-adamantyl-karbamyl-C1-C4-alkyl, piperidino-karbonyl-C1-C4-alkyl, med C1-C4-alkoxikarbonyl 3-substi-tuerad 1,2,5,6-tetrahydropyrid-l-ylkarbonyl-C1-C4-alkyl, eventuellt med C1-C4-alkyl eller C1-C4-alkanoyl N'-substi-tuerad piperazinokarbonyl-C1-C4-alkyl, morfolinokarbonyl-C1-C4-alkyl eller i fenyldelen eventuellt med C1-C4-alkoxi mono- eller disubstituerad N-fenyl-C1-C4-alkylkarbamyl-C^-C^-alkyl, och R7, R8, R9 och R10 betecknar i varje en-skilt fall väte eller R7 tillsammans med Rq och/eller Rg tillsammans med R10 betecknar i varje enskilt fall en yt-terligare bindning, och deras salter, kännetecknat dSrav, att man a) i en förening med formeln (III) h’SA./’ h-Yv0 <in) M I 1___i 1 i7 ie ie ii o 4i 83510 i vilken R' ^ betecknar en i resten R2 överförbar grupp och R'2 betecknar en rest R2 eller en i resten R2 överförbar grupp, eller i ett sait därav, överför R^ i en rest och eventuellt den i resten R2 överförbara gruppen R'2 i en rest R2, eller b) kondenserar en förening med formeln (V) H 1' /0 H—. (v) II • Il · (/ eller en tautomer och/eller ett sait därav med en förening med formeln (VI) H ί /° H—; (vi) • « I — · (/ eller en tautomer därav, och i varje enskilt fall, om sä önskas, omvandlar en enligt förfarandet erhällen förening tili en annan förening med formeln (I), uppdelar en enligt förfarandet erhällen blandning av isomerer i isomererna och/eller omvandlar en enligt förfarandet erhällen fri förening tili ett sait eller ett enligt förfarandet erh&llet salt tili en fri förening eller ett annat sait.
  12. 2. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att man framställer 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroxi-2,2'-dioxo-[3,4'-bi-2H-pyrrol]-1,l'-diättiksyra-diamid eller ett sait därav.
  13. 3. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att man framställer 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroxi-2,2'-dioxo-[3,4'-bi-2H-pyrrol]-l,l'-diättiksyra-di-N-(2-fenyletyl)amid eller ett sait därav. ί* ' 4 42 83 51 0
  14. 4. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att man framställer 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroxi-2,2'-dioxo-[3,41-bi-2H-pyrrol]-1,1'-diättiksyra-di-N-(karbamylmetyl) amid eller ett sait därav.
  15. 5. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att man framställer l,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroxi-2,2'-dioxo-[3,4'-bi-2H-pyrrol]-1,1'-diättiksyra-di(4-metyl)piperazid eller ett sait därav.
  16. 6. Förfarande enligt patentkravet l, känneteck-n a t därav, att man framställer 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroxi-2,2'-dioxo-[3,4'-bi-2H-pyrrol]-1,1’-diättiksyra-di-N,N-[l,5-(2-metoxikarbonyl)pent-2~enylen]amid eller ett sait därav.
  17. 7. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att man framställer 1,1',5,51-tetrahydro-4-hydroxi-2,2'-dioxo-[3,4'-bi-2H-pyrrol]-1,1'-di(3-propion-syra)-diamid eller ett sait därav.
  18. 8. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att man framställer 1,11,5,5'-tetrahydro-4-hydroxi-2,2'-dioxo-[3,4'-bi-2H-pyrrol]-1,1'-diättiksyra eller ett sait därav.
  19. 9. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att man framställer 1,11,5,5'-tetrahydro-4-hydroxi-2,2'-dioxo-[3,4'-bl-2H-pyrrol]-1,1'-diättiksyra-dipiperidid eller ett sait därav.
  20. 10. Förfarande enligt patentkravet l, känneteck-n a t därav, att man framställer l,l',5,5'-tetrahydro-4-hydroxi-2,2'-dioxo-[3,4'-bi-2H-pyrrol]-l,i1-diättiksyra-di-N-(2,2-dimetylpropyl) amid eller ett sait därav. 43 8351 0
  21. 11. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att man framställer 1,1',5,5'-tetrahydro-4-hydroxi-2,2'-dioxo-[3,4'-bi-2H-pyrrol]-1,1'-diättiksyra-di-N-metyl-N-(2-hydroxietyl)amid eller ett sait därav.
  22. 12. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att man framställer l,l',5,5'-tetrahydro-4-hydroxi-2,2'-dioxo-[3,4'-bi-2H-pyrrol]-1,1'-diättiksyra-di-N-adamantylamid eller ett sait därav.
  23. 13. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att man framställer oktahydro-4-hydroxi-2,2'-dioxo-[3,4'-bi-2H-pyrrol]-1,1'-diättiksyradiamid eller ett sait därav.
FI860709A 1985-02-22 1986-02-17 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bi-2h- pyrroli(di)ndioner. FI83510C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH82885 1985-02-22
CH82885 1985-02-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI860709A0 FI860709A0 (fi) 1986-02-17
FI860709A7 FI860709A7 (fi) 1986-08-23
FI83510B FI83510B (fi) 1991-04-15
FI83510C true FI83510C (fi) 1991-07-25

Family

ID=4196139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI860709A FI83510C (fi) 1985-02-22 1986-02-17 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bi-2h- pyrroli(di)ndioner.

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4789674A (fi)
EP (1) EP0192255B1 (fi)
JP (1) JPH0610192B2 (fi)
KR (1) KR900000737B1 (fi)
AT (1) ATE55377T1 (fi)
AU (1) AU589945B2 (fi)
CA (1) CA1331756C (fi)
DD (1) DD246994A5 (fi)
DE (1) DE3673186D1 (fi)
DK (1) DK81686A (fi)
ES (3) ES8802492A1 (fi)
FI (1) FI83510C (fi)
GR (1) GR860487B (fi)
HU (1) HU194824B (fi)
IE (1) IE58274B1 (fi)
NO (1) NO168888C (fi)
NZ (1) NZ215255A (fi)
PH (1) PH25925A (fi)
PT (1) PT82060B (fi)
ZA (1) ZA861302B (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH666483A5 (de) * 1985-01-16 1988-07-29 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von thiotetronsaeure.
HU195773B (en) * 1985-09-24 1988-07-28 Lonza Ag Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid
CH668423A5 (de) * 1986-06-19 1988-12-30 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-onen.
IL80071A0 (en) * 1985-09-24 1986-12-31 Lonza Ag Pyrrolidine acetamide derivatives
CH668422A5 (de) * 1986-06-26 1988-12-30 Lonza Ag 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on, dessen herstellung und verwendung zur synthese von tetramsaeure.
CH668424A5 (de) * 1986-06-26 1988-12-30 Lonza Ag 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-l-yl-acetamid, dessen herstellung und verwendung.
CH667655A5 (de) * 1986-09-24 1988-10-31 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-2(5h)-thiophenonen.
CH670644A5 (fi) * 1986-12-18 1989-06-30 Lonza Ag
EP0358128B1 (de) * 1988-09-06 1995-06-28 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Alkyltetramsäuren
FI95034C (fi) * 1989-03-15 1995-12-11 Lonza Ag Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi
US7419911B2 (en) * 2003-11-10 2008-09-02 Ekc Technology, Inc. Compositions and methods for rapidly removing overfilled substrates

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1061755A (fr) * 1951-02-28 1954-04-15 Procédé pour l'obtention de corps à forme lactame
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US4144246A (en) * 1976-11-15 1979-03-13 Parke, Davis & Company Pyrrolidineacetic acid esters
JPS567765A (en) * 1979-06-29 1981-01-27 Yasumitsu Tamura 4,4'-methylenebis-(1-substituted-3-phenylamino-5-oxo-3,4-dehydropiperidine) derivative

Also Published As

Publication number Publication date
ZA861302B (en) 1986-12-30
ES557604A0 (es) 1988-03-01
FI860709A0 (fi) 1986-02-17
HU194824B (en) 1988-03-28
DE3673186D1 (de) 1990-09-13
ES8802492A1 (es) 1988-06-16
HUT40409A (en) 1986-12-28
NO168888B (no) 1992-01-06
FI860709A7 (fi) 1986-08-23
CA1331756C (en) 1994-08-30
NO860655L (no) 1986-08-25
DK81686A (da) 1986-08-23
FI83510B (fi) 1991-04-15
AU589945B2 (en) 1989-10-26
IE860478L (en) 1986-08-22
US4789674A (en) 1988-12-06
KR900000737B1 (ko) 1990-02-10
NZ215255A (en) 1989-06-28
PH25925A (en) 1991-12-19
DD246994A5 (de) 1987-06-24
US4758575A (en) 1988-07-19
JPH0610192B2 (ja) 1994-02-09
DK81686D0 (da) 1986-02-21
GR860487B (en) 1986-06-18
ES552229A0 (es) 1988-06-16
EP0192255A2 (de) 1986-08-27
ES8802609A1 (es) 1988-09-01
PT82060B (pt) 1988-07-01
NO168888C (no) 1992-04-15
EP0192255A3 (en) 1987-08-26
KR860006457A (ko) 1986-09-11
JPS61194067A (ja) 1986-08-28
ATE55377T1 (de) 1990-08-15
AU5388086A (en) 1986-08-28
ES557605A0 (es) 1988-09-01
EP0192255B1 (de) 1990-08-08
ES8801916A1 (es) 1988-03-01
IE58274B1 (en) 1993-08-25
PT82060A (de) 1986-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3687965A (en) Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation
FI83510C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bi-2h- pyrroli(di)ndioner.
US4591458A (en) 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives
AU727532B2 (en) Novel derivatives of cyclodepsipeptide PF1022 substance
FI64144C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat
CA1226283A (en) Phenylserine derivatives and processes for preparing the same
FI72970B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-aminosubstituerade pyridazinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet.
Granier et al. First unequivocal synthesis of 1 or 8-N-monosubstituted 1, 4, 8, 12-tetraazacyclopentadecane
SU1563594A3 (ru) Способ получени производных алкилендиамина
SU1421260A3 (ru) Способ получени производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей
US4521619A (en) Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives
SU1549480A3 (ru) Способ получени производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов
US3787419A (en) N-substituted-alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-toluamides
FR2496666A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
US4582838A (en) Derivatives of dihydro-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3,5-dione as cognition activators
FI86849B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter.
US5922739A (en) 5-Naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
FI60863B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt
US3828039A (en) 2-amino-thieno(2,3-e)(1,4)diazepine compounds
EP0236263B1 (de) Substituierte Pyrrolidinone
US3517000A (en) Alpha-aminomethyl benzyl alcohols
SU904526A3 (ru) Способ получени /1,2/-аннелированных 7-фенил-1,4-бензодиазепинов или их солей
IE902545A1 (en) PYRROLO[2,1-b]THIAZOLE DERIVATIVES
SU711035A1 (ru) Способ получени 2-аминопроизводных 5-этилфеназинона-3
KR840000250B1 (ko) 4-옥소-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-4H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG