PT788487E

PT788487E - Processo para a preparacao de tetrazoles

Info

Publication number: PT788487E
Application number: PT95937820T
Authority: PT
Inventors: Janos Zergenyi
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1994-10-27
Filing date: 1995-10-23
Publication date: 2001-11-30
Also published as: JP4108744B2; GR3036986T3; EP0788487A1; AU3868595A; ES2160720T3; EP0788487B1; JPH10507769A; DE69521904T2; ATE203526T1; WO1996013489A1; DK0788487T3; DE69521904D1

Description

-1 -

DESCR1CÂO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TETRAZOLES" A invenção relaciona-se com um processo para a preparação de 4-metil-2'-(5H-tetrazolil)bifenilo N-protegido, com novos compostos alvo, e com novos compostos de partida. A nova substância da classe dos antagonistas da angiotensina II abre novos métodos de tratamento, por exemplo no tratamento de pressão arterial elevada, etc. Muitos destes compostos contêm como elemento estrutural o grupo 2'-(5H-tetrazolil)-4-bifenililmetileno de fórmula

N—N

—HjC 5-(4'-Metilbifenil-4-il)tetrazole e seus derivados N-protegidos são importantes blocos de construção na síntese dos correspondentes antagonistas da angiotensina II. Têm sido feitos vários esforços para sintetizar este elemento estrutural.

De acordo com a publicação o Pedido de Patente Europeia N° 253310 A2 ou 324377 A2, a preparação decorre, por exemplo, apenas por um processo complicado de multi-etapas a partir de 4'-metil-2-cianobifenilo. -2-

A Patente U.S. N° 5 039 814 descreve uma via para a preparação de, inter alia, 5-[(4'-metil)bifenil-4-il)tetrazole livre ou de 2-tritilado. Para este fim, por exemplo, o 2-tritil-5-feniltetrazole é primeiro orto-litiado e depois reage com um 4-halogenotolueno por meio de uma transmetalação, sendo a reacçro conduzida vantajosamente na presença de um catalisador, se desejado. Uma desvantagem desta reacção diz respeito ao facto de serem utilizados compostos de organolítio, que apenas podem ser manuseados numa larga escala utilizando medidas de segurança complexas. Além disso, a utilização destes compostos de organolítio toma o processo de produção claramente mais dispendioso, em particular quando a transmetalação é efectuada e a reacção é conduzida na presença de um catalisador de níquel ou paládio fosfinatado.

Além disso, não deve ser utilizado um grupo protector se tem um átomo de hidrogénio na posição alfa em relação ao átomo de azoto do tetrazole, uma vez que aquele é preferencialmente litiado e assim o rendimento desta variante da síntese é claramente reduzido. A publicação do pedido de Patente Europeia N° 540356 A2 descreve uma reacção de Grignard em que 5-(2-fluorofenil)-lH-tetrazole reage com um halogeneto de fenilmagnésio, por exemplo brometo de p-metilfenilmagnésio. Neste contexto, em muitos locais, a utilização e também a produção e a eliminação de compostos de flúor já não é apropriada por razões ecológicas. Além disso, esta síntese requer aproximadamente 3 equivalentes de reagente de Grignard; esta ainda deve ser realizada a temperaturas de refluxo. A publicação do pedido de Patente Europeia N° 550313 descreve, por exemplo, uma via para a preparação de 5-(4'-metilbifenil-2-il)tetrazoles N-protegidos. Neste processo tetrazoles de 2-iodofenilo N-protegidos e tetrazoles de -3- -3-

í 2-bromofenilo reagem com derivados de tolueno metalados na posição 4 por magnésio ou zinco, ou compostos de ácido tolilbórico correspondentes. Por razões de custo, a utilização de compostos de bromo e iodo em questão não é muito adequada para utilização em larga escala. Além disso, a regeneração dos brometos e iodetos resultantes dos efluentes é muito complexa e não pode ser justificada por razões económicas e ecológicas. Se se utilizar compostos de zinco ou derivados de ácido bórico apropriados como compostos organometálicos, têm que ser tomadas as mesmas precauções para uma separação complexa dos metais dos efluentes. Quando se utiliza compostos de magnésio correspondentes, o rendimento obtido é insatisfatório.

Na publicação do pedido de Patente Europeia N° 566468 A2 está descrita uma via adicional para a preparação de 2-ciano-4'-metilbifenilo por uma reacção de Grignard. Neste processo, um 2-halogenobenzonitrilo é tratado com um halogeneto de 4-fenilmagnésio na presença de um sal de manganês. A formação dos derivados de tetrazole correspondentes partindo de compostos ciano apropriados revela-se complicada, uma vez que a formação de tetrazole ffequentemente, apenas tem lugar com azidas de estanho (e.g. azida de tributilestanho) em rendimentos relativamente elevados por razões de impedimento estereoquímico. Devido à sua elevada ecotoxicidade, estas azidas podem ser manuseadas apenas numa larga escala com complexas medidas de segurança. Adicionalmente, demonstrou-se muito complexa a remoção do produto final dos compostos de estanho obtidos como impurezas. O âmbito da presente invenção consiste em proporcionar uma nova síntese para a preparação de 4'-metil-2'-(5H-tetrazolil)bifenilo N-protegido, que, independentemente da natureza do grupo protector, que apesar de rendimentos elevados não apresenta as desvantagens descritas anteriormente e além disso garante uma minimização da poluição ecológica do ambiente, é economicamente -4- Α

r 1 justificável, e conduz a produtos alvo largamente isomericamente puros e a produtos de cristalinidade elevada.

Foi possível atingir este objecto através da presente invenção. A presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de 4-metil-2'-(5H-tetrazolil)-bifenilo N-protegido de fórmula (I)

em que R é um grupo protector tetrazole, em que um composto de fórmula (II)

em que R é um grupo protector tetrazole, reage com um composto de fórmula (III)

Me

νΛ\ A em que Me é um radical metálico, na presença de um catalisador de um metal de transição. -5-

O grupo protector R de tetrazole deverá ser estável aos reagentes organometálicos utilizados, adequadamente resistente aos agentes bromantes (uma bromação é conduzida tal como no passo seguinte ou num dos passos seguintes na sequência da reacção para a preparação de antagonistas de angiotensina II) e igualmente fácil de introduzir e facilmente removível. Os grupos protectores adequados são, por exemplo, alquilo inferior, alquilo inferior que (i) é monossubstituído ou polissubstituído por arilo, ou (ii) é substituído por aril-alcoxi inferior, alcoxi inferior ou tioalquilo inferior, 2-tetra-hidropiranilo, alilo e sililo. Arilo é, por exemplo, fenilo ou piridilo, cada um dos quais, independentemente do outro, é não-substituído ou monossubstituído ou polissubstituído, e.g. di ou trissubstituído, e.g. por alquilo inferior ou alcoxi inferior. Sililo é, por exemplo, trialquil sililo inferior. Exemplos de grupos protectores apropriados que podem ser mencionados são terc-butilo, benzilo, p-metoxibenzilo, 2-fenil-2-propilo, difenilmetilo, di(p-metoxifenil)metilo, tritilo, (p-metoxifenil)difenilmetilo, difenil(4-piridil)metilo, benziloximetilo, metoximetilo, etoximetilo, metiltiometilo, 2-tetra-hidropiranilo, alilo e tri(m)etilsililo.

Os grupos protectores preferenciais são por exemplo, benzilo, p-metoxibenzilo e difenilmetilo; é particularmente preferido o 2-fenil-2-propilo. O grupo protector R está localizado na posição 1 ou preferencialmente na posição 2 do anel de tetrazole.

Um radical metálico Me é, por exemplo, -Mg-Hal, sendo Hal halogéneo, tal como cloro, bromo ou iodo. Hal é preferencialmente bromo.

Catalisadores de metais de transição adequados são, por exemplo, os correspondentes catalisadores de manganês, cobalto, paládio e,

principalmente, de níquel tais como halogenetos de níquel(II), e.g. cloreto, ou acetilacetonato de níquel, preferencialmente na presença de um agente complexante, tal como uma fosfina, e.g. trifenilfosfína. O catalisador (em particular um sal de Ni) é vantajosamente pré-tratado com um agente redutor, tal como um hidreto que, se desejável, é complexo, e.g. hidreto de dibutilalumínio ou hidreto de di-isobutilalumínio, ou um halogeneto de metilmagnésio, e.g. cloreto de metilmagnésio, correspondentes catalisadores de Ni(0), tal como o resultante Ni[P(C6H5)3]4. Preferencialmente, são utilizados sistemas compreendendo acetilacetonato de níquel, trifenilfosfma e hidreto de diisobutilalumínio. Vantajosamente, utiliza-se 1 a 10% molar, principalmente 2 a 7% molar de catalisador por mole do composto de fórmula (II). O acoplamento fenil-fenilo de acordo com a invenção é conduzido, por exemplo, num solvente inerte numa gama de temperaturas desde aproximadamente 0°C até ao ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes, e.g. aproximadamente entre 20°C e aproximadamente 80°C. Solventes inertes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, tais como um alquilo inferior, benzeno, ou éteres, tais como éteres cíclicos, e.g. hexano, tolueno, um xileno, dioxano ou tetra-hidrofurano, ou suas misturas. A razão molar do composto (II) para o composto (III) é, por exemplo, aproximadamente 1,5 para aproximadamente 0,25, principalmente aproximadamente 1,0 para aproximadamente 0,5. A reacção é conduzida vantajosamente num hidrocarboneto aromático, tal como um alquil benzeno inferior, e.g. tolueno ou um xileno, um éter, tal como um éter cíclico, e.g. tetra-hidrofurano ou uma sua mistura. De forma particularmente vantajosa, a reacção de acordo com a invenção, decorre numa mistura de alquil benzeno inferior, em particular tolueno ou um xileno, e um éter cíclico, em particular tetra-hidrofurano. Vantajosamente, utiliza-se 0,5 até 3 litros, principalmente 1 até 2 litros, de solvente por mole do composto de fórmula (II). É conhecida a preparação de biarilos na presença de catalisadores de metais de transição a partir de halogenetos de arilo e arilos metalados. É adicionalmente conhecido que brometos ou iodetos apropriados são utilizados como halogenetos de arilo, uma vez que este tipo de halogenetos apresenta uma melhor reactividade em comparação com os cloretos correspondentes. Se, por exemplo, as condições de reacção tal como são descritas na Patente Europeia 550313 AI forem aplicadas às substâncias de partida de fórmula (II) e (III), obtém-se rendimentos significativamente inferiores de que quando se utiliza as condições do processo da presente invenção. O mais surpreendente é a constatação de que a utilização inventiva de compostos de fórmula (II) conduz a rendimentos superiores de produtos de fórmula (I), em comparação com a metodologia de acordo com a Patente Europeia 550313, na qual foram utilizados derivados de iodo correspondentes.

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados por introdução do grupo protector R no composto de fórmula (IV)

ou um seu tautómero protónico. O composto de fórmula (IV) pode existir como tautómeros protónicos. O átomo de hidrogénio do anel de tetrazole pode ser ligado a diferentes átomos de N deste anel. Os tautómeros correspondentes estão em equilíbrio um com o outro. -8-

Se se utilizar álcoois activados do tipo R-OH (V), e.g. compostos de fórmula R-X (Va) em que X é halogéneo ou sulfoniloxi, e.g. metanossulfoniloxi, como reagentes para a introdução do grupo protector, a reacção pode ser realizada na presença de uma base. Os tetrazoles de fórmula (IV) reagem particular e preferencialmente com álcoois de fórmula (V) na presença de um ácido.

As bases possíveis são, por exemplo, hidróxidos, hidretos, ametos, alcóxidos, carbonatos, trifenilmetiletos, di-alquil inferior-ametos aminoalquilametos ou alquil inferior-sililametos, de metais alcalinos, naftalenaminas, alquil inferior-aminas, heterociclos básicos, hidróxidos de amónio, e também aminas carbocíclicas. Exemplos que podem ser mencionados são hidróxido, hidreto ou ameto de sódio, (m)etóxido de sódio, terc-butóxido ou carbonato de potássio, trifenilmetileto ou di-isopropilameto de lítio, 3-aminopropilameto ou bis(trimetilsilil)ameto de potássio, dimetilaminonaftaleno, di- ou trietilamina, ou etildi-isopropilamina, N-metilpiperidina, piridina, hidróxido de benziltrimetilamónio, l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Ácidos adequados são, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácidos minerais, e.g. ácido sulfúrico, um ácido de fósforo ou halídrico, ou ácidos orgânicos. São preferidos ácidos sulfónicos orgânicos, tais como ácidos [(Cr C4)-]alcano ou arilsulfónicos, e.g. metano- ou ácido toluenossulfónico, não-substituídos ou substituídos, e.g. por halogéneo.

Se se utilizar ácidos na reacção do composto de fórmula (IV) com compostos de fórmula (V), o grupo protector R fica surpreendentemente ligado preferencialmente na posição 2 do anel de tetrazole, enquanto, em contraste, -9-Αζί

.( quando se utiliza bases, o grupo protector fica ligado em a ambas a posição 1 e posição 2. A utilização de ácidos inesperadamente provoca essencialmente a formação de uma forma isomericamente pura. Deste modo, a escolha do agente condensante desempenha um papel importante para a síntese de uma forma essenciamente isomericamente pura. Por exemplo, deste modo obtém-se com vantagem produtos com uma pureza isomérica superior a 75%, com um rendimento superior a 90%, O grupo protector pode também ser introduzido pela adição de um derivado olefínico correspondente derivado a partir do álcool de fórmula (V). Por exemplo, o grupo protector 2-piranilo é assim introduzido por reacção catalisada por ácido com di-hidropirano, e o grupo 2-fenil-2-propilo por reacção com 2-fenilpropeno. Consequentemente, a presente invenção também se relaciona com a preparação de compostos de fórmula (IV) descritos anteriormente.

Adicionalmente, a invenção relaciona-se com a seguinte sequência de processo para a preparação de compostos de fórmula (I), em que (a) um grupo protector R é introduzido no composto de fórmula (IV) ou um seu tautómero protónico e em seguida (b) um composto resultante de fórmula (II) reage com um composto de fórmula (III) em que Me é um radical metálico, na presença de um catalisador de um metal de transição. A presente invenção relaciona-se ainda com novos compostos de fórmula (I) e com novos materiais de partida que podem ser utilizados para a preparação de compostos de fórmula (I), i.e. em particular com novos compostos de fórmula (II) e (IV), e com a utilização de compostos de fórmula (II) e (IV) para a preparação de compostos de fórmula (I) e também para a preparação de antagonistas de angiotensina (II) que contêm o grupo 2'-(5H-tetrazolií)-4- bifenililmetileno. O grupo metilo nos compostos de fórmula(I) pode deste modo ser halogenado por tratamento com um reagente halogenante. Por exemplo, o grupo metilo pode ser bromado, sendo utilizado habitualmente um agente bromante, e.g. N-bromossucinimida, vantajosamente na presença de um composto azo, e.g. azobisisobutironitrilo. A preparação de antagonistas de angiotensina (II) deste tipo está descrita, por exemplo, na publicação do Pedido de Patente Europeia N.° 253310.

Os seguintes compostos novos são preparados pelo processo da reivindicação 1: 5-[2-(4'-metilbifenilil)]-2-[(2-fenil)-2-propil]tetrazole; 5-[2-(4'-metilbifenilil)]-2-(difenilmetil)tetrazole; 5-[2-(4'-metilbifenilil)]-2-(4-metoxibenzil)tetrazole; 5-(2-clorofenil)-2-[(2-fenil)-2-propil]tetrazole; 5-(2-clorofenil)-2-(difenilmetil)tetrazole; 5-(2-clorofenil)-2-(4-metoxibenzil)tetrazole;

Os seguintes Exemplos servem para ilustrar a presente invenção.

Exemplo 1: 5(-2-Clorofenil)-2-(4-metoxibenzil)tetrazole 2 mL de ácido metanossulfónico são adicionados a uma suspensão de 36 g de 5-(2-clorofenil)-tetrazole em 150 mL de tolueno e uma solução de 28 g de álcool 4-metoxibenzilo em 60 mL de tolueno é adicionada gota a gota a uma temperatura de aproximadamente 110°C com separação azeotrópica da água. A solução é adicionalmente agitada durante cerca de 10 minutos, depois arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 100 mL de tolueno, lavada, inicialmente com água e seguidamente com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio, e concentrada até à secura. De acordo com o espectro de NMR, o produto em bruto - 11 - νΛ\. ιαΑ·? η

(61 g de rendimento; 100% do teórico) contém cerca de 90% de 5-(2-clorofenil)-2-(4-metoxibenzil)tetrazole e cerca de 10% do isómero l-(4-metoxibenzilo). Após recristalização a partir de isopropanol, obtém-se 51,2 g (85% do teórico) do isómero livre 5-(2-clorofenil)-2-(4-metoxibenzil)tetrazole, p.f. 77-79°C (não corrigido).

Os seguintes compostos podem ser preparados, por exemplo, por um processo semelhante: (a) 5-(2-Clorofenil)-2-benziltetrazole (rendimento bruto cerca de 100% do teórico).

De acordo com o espectro de NMR, o produto em bruto contém cerca de 75% do isómero 2-benzilo e cerca de 25% do isómero 1-benzilo. Óleo, cristaliza quando deixado em repouso, [cromatografia em camada fina (TLC); placa de sílica gel; fase móvel: hexano/acetato de etilo 2:1; Rf=0,28 (isómero 1-benzilo); Rf=0,5 (isómero 2-benzilo)] (b) 5-(2-Clorofenil)-2-[(2-fenil)-2-propil]tetrazole

Cerca de 100% de rendimento, oleoso, isomericamente puro de acordo com a TLC; [placa de sílica gel; fase móvel: hexano/acetato de etilo 2:1; Rf= cerca de 0,66] (c) 5 -(2-Clorofenil)-2-(difenilmetil)tetrazole

Rendimento bruto cerca de 100%, oleoso, isomericamente puro de acordo com a TLC [fase móvel: hexano/acetato de etilo 2:1; Rf= cerca de 0,59],

Exemplo 2: 5-(2-Clorofenil)-l-benziltetrazole e 5-(2-Clorofenil)-2-benziltetrazole 10,6 g de brometo de benzilo é adicionado gota a gota a uma temperatura de cerca de 60°C a uma mistura bem agitada de 9 g de 5-(2-clorofenil)tetrazole, 30 mL de tolueno, 0,4 g de hidrogeno sulfato de tetrabutilamónio e 30 g de solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N. A solução é adicionalmente agitada durante cerca de 1 hora, depois arrefecida até à temperatura ambiente, e a fase do tolueno é separada, lavada com solução de hidróxido de sódio diluído em água e evaporada até à secura. De acordo com o espectro de NMR, o produto em bruto (11,1 g; 82% do teórico) contém cerca de 40% do isómero 2-benzilo e cerca de 60% do isómero 1-benzilo. Óleo, cristaliza quando deixado em repouso. Cromatografia em camada fina [placa de sílica gel; fase móvel: hexano/acetato de etilo 2:1; Rf=0,28 (isómero 1-benzilo); Rf=0,5 (isómero 2-benzilo)]

Exemplo 3: 5-(2-Clorofenil)-2-[(2-fenil)-2-propil]tetrazole 1 mL de ácido metanossulfónico é adicionado a uma suspensão de 18 g de 5-(2-clorofenil)tetrazole em 150 mL de tolueno e uma solução de 12,2 g de 2-fenilpropeno em 30 mL de tolueno é adicionado gota a gota a uma temperatura de aproximadamente 110°C. A solução é adicionalmente agitada durante cerca de 10 minutos, depois arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 100 ml de tolueno, lavada, inicialmente com água e seguidamente com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio, e concentrada até à secura. O produto em bruto (rendimento de 27,5 g; 92% do teórico) é oleoso e isomericamente puro de acordo com a cromatografia em camada fina (cf. Exemplo lb). -13-

C

[ t-i

Exemplo 4: 5-[2-(4'-Metilbifenilil)]-2-(4-metoxibenzil)tetrazole

Uma solução de brometo de 4-tolilmagnésio é preparada a 60°C a partir de 7 g de magnésio em 50 mL de tetra-hidrofurano e 44,6 g de 4-bromotolueno em 90 mL de tolueno. 49 g de 5-(2-clorofenil)-2-(4-metoxibenzil)tetrazole a 20-30°C são adicionados a uma mistura de 50 mL de tolueno, 2,3 g de acetilacetonato de níquel, 8,8 g de trifenilfosfina e 17,5 mL de uma solução de hidreto de diisobutilalumínio a cerca de 20% em tolueno, e subsequentemente é adicionada gota a gota, a solução de brometo de 4-tolilmagnésio preparada anteriormente, depois a mistura é adicionalmente agitada durante cerca de 20 horas. São depois adicionados 175 mL de tolueno e 175 mL de ácido clorídrico 2 N, e a fase de tolueno é separada e concentrada. O resíduo evaporado é cristalizado a partir de isopropanol. Rendimento: 45 g, 78% do teórico; p.f. 75-77°C. Pode ser obtido por cromatografia em sílica gel, mais 3,9 g (7% do teórico) de produto a partir da águas-mães. Rendimento total: 85% do teórico.

Os compostos seguintes podem ser preparados, por exemplo, por um processo semelhante: (a) 5-[2-(4'-Metilbifenilil)]-2-benziltetrazole

Partindo do 5-(2-clorofenil)-2-benziltetrazole em bruto. Rendimento bruto de cerca de 100%. [TLC; placa de sílica gel; fase móvel: hexano/acetato de etilo 2:1; Rf=0,2 (isómero 1-benzil); Rf=0,38 (isómero 2-benzil)]. - 14- Aí C_J -

De acordo com o espectro de NMR, o produto em bruto contém cerca de 75% do isómero 2-benzilo e cerca de 25% do isómero 1-benzilo. (b) 5-[2-(4'-Metilbifenilil)]-2-[(2-fenil)-2-propil]tetrazole partindo de 5-(2-clorofenil)-2-[(2-fenil)-2-propil]tetrazole.

Rendimento: 79% do teórico; p.f. 102-103°C (não corrigido) (c) 5-[2-(4'-Metilbifenilil)]-2-(difenilmetil)tetrazole partindo de 5-(2-clorofenil)-2-difenilmetiltetrazole.

Rendimento bruto de cerca de 100%; TLC; placa de sílica gel; fase móvel: tolueno; Rf=0,3.

Exemplo 5: 5-[2-(4'-Metilbifenilil)]-2-(2-fenil-2-propil)tetrazole

Uma solução de brometo de 4-tolilmagnésio é preparada a 60°C a partir de 21,6 g de magnésio em 170 mL de tetra-hidrofurano e 135,5 g de 4-bromotolueno em 300 mL de tolueno.

Adicionou-se 164,3 g de 5-(2-clorofenil)-2-(2-fenil-2-propil)tetrazole a 20-30°C uma mistura de 180 ml de tolueno, 6,8 g de acetilacetonato de níquel, 26,4 g de trifenilfosfina e 54 ml de uma solução de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno e subsequentemente adicionou-se gota a gota, a solução de brometo de 4-tolil-magnésio preparada anteriormente. A mistura é depois adicionalmente agitada durante cerca de 20 horas. São adicionados 480 mL de tolueno e 480 mL de ácido clorídrico 2 N, e a fase de - 15- tolueno é separada e concentrada em vácuo. O resíduo da evaporação é cristalizado a partir de isopropanol. Obtém-se assim 5-[2-(4'-metilbifenilil)]-2-(2-fenil-2-propil)tetrazole.

Rendimento (sem aproveitamento das águas-mães): 162,8 g (83,5% do teórico); p.f. 102-103°C.

Lisboa, 30 de Agosto de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

- 1 Ai ί>·-φ ^ <U i REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de 4-metil-2'-(5H-tetrazolil)bifenilo N-protegido de fórmula (I)

(I), em que R é um grupo protector de tetrazole, em que um composto de fórmula (II)

em que R é um grupo protector de tetrazole, é feito reagir com um composto de fórmula (ΙΙΓ) em que Hal é halogéneo, na presença de um catalisador de um metal de transição.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que os catalisadores de metal de transição utilizados são catalisadores de manganês, cobalto, paládio ou níquel. -2- -2-

Α~ \
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o catalisador de metal de transição utilizado é um catalisador de níquel.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que um sal de Ni é pré-tratado com um agente reductor, tal como um hidreto que, se pretendido, é complexo, e.g. hidreto de dibutilalumínio, ou um halogeneto de metilmagnésio, e.g. cloreto de metilmagnésio, e utilizado na presença de um agente complexante, tal como uma fosfina, e.g. trifenilfosfina.
5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que se utiliza Ni[P(C6H5)3]4 como catalisador.
6. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que a reacção é realizada num hidrocarboneto alifático ou aromático, tal como hexano, tolueno ou um xileno, ou um éter, tal como tetra-hidrofurano, como solvente ou uma sua mistura.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que a realizada numa mistura de tolueno e tetra-hidrofurano.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que se utiliza 0,5 até 3 litros, em particular 1 até 2 litros, de solvente são utilizados por mole do composto de fórmula (II).
9. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, em que um possível grupo protector R é alquilo inferior, alquilo inferior que (i) é monossubstituído ou polissubstituído por arilo, ou (ii) é substituído por aril-alcoxi inferior, alcoxi inferior ou alquiltio inferior, 2-tetra-hidropiranilo, alilo ou sililo. -3-

r r I , i t*·X
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que um grupo protector R possível é terc-butilo, benzilo, p-metoxibenzilo, 2-fenil-2-propilo, difenilmetilo, di(p-metoxifenil)metilo, tritilo, (p-metoxifenil)difenilmetilo, difenil(4-piridil)metilo, benziloximetilo, metoximetilo, etoximetilo, metil-tiometilo, 2-tetra-hidropiranilo, alilo ou tri(m)etilsililo.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que um grupo protector R possível é benzilo, p-metoxibenzilo, difenilmetilo ou 2-fenil-2-propilo.
12. rocesso de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, em que o grupo protector R está localizado na posição 1 ou preferencialmente na posição 2 do anel de tetrazole.
13. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, em que o material de partida utilizado é um composto de fórmula (III) em que Hal é bromo.
14. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 até 13 para a preparação de 4-metil-2'-(5H-tetrazolil)bifenilo N-protegido de fórmula (I)

em que R é um grupo protector de tetrazole, em que -4- (a) o grupo protector R é introduzido no composto de fórmula (IV)

ou num seu tautómero protónico e (b) um composto resultante de fórmula (II)

em que R é um grupo protector de tetrazole, é feito reagir com um composto de fórmula (III')

em que Hal é halogéneo, na presença de um catalisador de um metal de transição.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que o material de partida é um composto de fórmula (IV) e este é feito reagir com 2-fenilpropeno na presença de um ácido para dar um composto de fórmula (II) em que R é 2-fenil-2-propilo. Lisboa, 30 de Agosto de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrie RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA