PT78491B - Process for the preparation of new 5-acyl-2-(1h)-pyridinones useful as cardiotonic agents - Google Patents
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Description
Descrição do objecto do invento que
MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. norte-americana (Estado de Delaware), industrial, com sede em 2110 East Galbraith Road, Cincis nati, Ohio 45215, Estados Unidoe da America, pretende obter em Portugal, para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS 5-ACIL-2(lH)PIRIDIN0NAS ÚTEIS COMO AGENTES CARDIOTÓNICOS».
MOD 71 — 3 OOO EX — 03-84
0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de novas 5-acil-2-(lH)-piridinonas úteis como agentes cardiotónicos,
Mais especificamente, o presente invento refere-se a 5-acil-2-(lH)-piridinonas farmaceuticamente activas com a fórmula
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R^ é H, -C«N, NH2, CONHg e COOR sendo R hidrogénio ou alquilo inferior,
R^ é hidrogénio ou alquilo inferior,
R^ é fenilo, fenilo substituído por X, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo e OR onde R é hidroxi ou alcó55.382
Refi 384050
MOD. 71 — 3 OOO EX — 03-8»
xi inferior, e X é alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, halogênio, nitro, alcanoílo inferior, alcoxi carbonilo, carboxi, ciano, NH2, C0NH2, amidino, imidazol-2-il,
e CF^, e
Rg é hidrogénio, metilo, etilo ou R^. Estee composto· são úteis como agentes cardiotónicos no tratamento de falha cardíaca e outros estados que requeiram o fortalecimento da acção do coração com um agente cardiotónico.
Tal como aqui é utilizado, o termo "alquilo” inclui radicais hidrocarbilo de cadeia linear, ramificada ou ciciados. 0 termo "fenilo substituído por X” inclui aqueles substitutos localizados preferentemente em posição mas inclui os compostos substituídos em orto e meta. 0 termo "inferior" quando se utiliza para modificar alquilo, alcoxi, alquiltio inclui aqueles radicais que têm de um a seis átomos de carbono. Outros radicais incluídos em "x" sâo alcoxioarbonilo (alqui‘l-inferior-COO), alcanoílo inferior (alquil inferior-CO-),
amidino (-C-NH2) imidazol-2-il II A
NH
'N
, e halogénio qus inclui preferentemente cloro e bromo mas compreende todos os membros. 0 termo "piridilo" inclui 2-, 3-, e 4-piridilo, "furanilo" inc."ui 2- e 3-furanilo, "tienilo" inclui 2e 3-tienilo, e "pirrilo" inclui 2- e 3-(ln)-pirrilo.
Os compostos com a fórmula 1 são úteis em forma de base livre e em forma de sais de adição de ácido, estan do ambas as formas dentro do alcance desta invenção. Os sais de adição de ácido são simplesmente uma forma mais conveniente para utilizar e, na prática, utilizam-se quantidades de sal em vez de base livre. Entre os ácidos que se podem utilizar incluem-se aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou seja cujos aníones são relativamente inócuo· para o organismo animal em doses farmacêuticas dos sais. Na prática, é conveniente formar sais de sulfato, fosfato, metanosulfato ou lactato. Ou55.382
Ref» 384050
tros s&o derivados de ácidos minerais (p, ex. clorídrico) e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido etanosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico e similares. Os sais de ácidos prepa rara-se por técnicas normais tais como, por dissoluç&o da base livre em água ou uma soluç&o aquosa de álcool ou outros dissolventes adequados que contenham o ácido apropriado e isolamento por evaporaç&o da soluç&o ou por reacç&o da base livre e num. dissolvente orgânico em cujo caso o sal se separa direc, tamente ou se pode obter por concentração da soluç&o.
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Em geral, os compostos do presente invento pr£ param-se por técnicas-padr&o conhecidas analogamente na técnij ca. Uma síntese preferida para preparar os compostos do presente invento implica convenientemente a reacç&o de uma 1-R^-3-R^-2-(l-dimetil-amino-l-R^-metilidenil)-1,3-propanodiona (ll) com uma acetoacetamida apropriadamente substituída por R^ de acordo com as condições de reacção de adição de Michael normais. De preferência faz-se reagir a acetamida substituída por hidreto de sódio, em atmosfera de argon e num dissolvente orgânico inerte, (p. ex, tetrahidrofurano) para formar um anáon que ee condensa depois com a dicetona (ll) aquecendo jun tamente os reagentes num dissolvente orgânico inerte, preferentemente tetrahidrofurano e similares. De preferencia a tem peratura de reacç&o é de uns 50*C embora a reacç&o decorra bem a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e 100*C. 0 aquecimento efectua-se durante um período de várias horas embora seja preferível deixar decorrer a reacção durante a noite. Quando R_ e Rr s&o diferentes obtem-se uma mis
5 o
tura de produtos que se separam muito satisfatoriamente por cromatografia instantânea, era que a mistura do produto de reacç&o se mistura com gel de sílica de malha 60-200 e a coluna dilui-se com um sistema dissolvente apropriado (p. ex., 35 £ de acetato de etilo - 65 % de cloreto de metileno). As fracções de eluato seguem-se por cromatografia em capa fina.
A reacç&o
anterior descreve-se a seguir:
55.382
Ref» 384050
Eaquema da Reacção A
k N(CH )
\ / xc
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R- C
XX
R,
CHC-NH,
Ri
ft
0
II III
em que R^, R^ e R^ ee definem como anteriormente, R^" é ciano -COgH, alquilo inferior ou -N«CH-fenilo.
As l-R^-3Rg-2-/“ (1-diraetilamino) alquilidenil_7-1,3-propanodionas preparam-se facilmente condensando as R^, Rg-l,3-propanodionas apropriadas com o N,N-dialquilamino-dial coxi metano substituído apropriadamente com R^ (p, ex,, acetais de dimetilformamida de acordo com as condições de reacção de condensação normais, como por exemplo, pondo em contajc to quantidades equimolares dos reagentes juntos, opcionalmente num dissolvente orgânico inerte e agitando a mistura duran te 1-12 horas aproximadamente à temperatura ambiente. Esta re acção descreve-se a seguir»
Esquema de Reacção B
55.382 lef: 384050
c c + (ch3o)2cr4n(ch3)2 -> II
0 0
V
MOD 71—3 OOO EX — 03-84
em que R^, R^ e Rg se definem como anteriormente.
Nos casos em que X é diferente de alquilo infe rior, hidroxi, alcoxi, halogénio, nitro, ciano, amino e R3 é diferente de ciano, é preferível preparar um composto com a férmula I em que X é ciano e depois, mediante técnicas normais, converter o resto ciano pelos substitutos desejados. Por exemplo, o resto ciano pode-se converter num resto carboxilo por hidrólise do nitrilo com ácido clorídrico 6N, ácido sulfú rico e/ou outros ácidos minerais em condições padrão tais como, aquecimento a temperatura de refluxo durante 12-24 horas, aproximadamente. 0 resto carboxilo pode converter num resto alcoxicarbonilo pelo procedimento-padrão de esterificaçâo de Fisher, aquecendo os compostos que contêm carboxi com um áleo ol apropriado era presença de um ácido, por exemplo, ácido cio. rídrico a 3 Os compostos que contêm carboxamido podem-se preparar convertendo o resto alcoxi mediante aquecimento dos éteres salinos em presença de amoníaco ou uma amina apropriada, de preferência numa bomba de pressão a 1OO-15O8C, aproximadamente, num dissolvente inerte, por exemplo, benzeno, tolu eno e similares. Altemativamente, o resto carboxamido pode-se preparar por hidrólise de um nitrilo com ácido sulfúrico concentrado aquecendo num banho de vapor a temperaturas de uns 50-100«C. Nos casos em que R3 é ciano, é preferível ter o
substituto X desejado em último lugar sobre o anel de fenilo antes da reacção de adição de Michael entre a l-R^-3-Rg-2-(l-dimetilamino-l-R^-metilidenilí-l^-propanodiona e a acetamida substituída por ciano.
Nos casos em que X é imidazol-2-il, estes com- 5 55.382
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postos preparam-se por uma reacção de condensação em que o ni trilo se aquece a 15O-2OO8C, aproximadamente, com etilendiamina durante 2 horas. Os amidino compostos preparam-se a partir dos nitrilos correspondentes em que o nitrilo se converte num resto amidino por tratamento do imino éter com amoníaco em álcool a temperaturas de uns 08C à temperatura ambiente.
Nos casos em que o substituto R^ é hidrogénio, é preferível separar quimicamente ura radical ciano de um composto com a férmula I por técnicas convencionais tais como conversão do resto ciano num radical carboxilo por tratamento com um ácido forte e descarboxilação posterior do composto.
À preparação dos compostos com a fórmula I pode-se ilustrar através dos seguintes exemplos específicos.
PREPARAÇÃO DAS 1-^-3^-2-(l-DIALQUILAMINO-l-R^-METILIDINIL)-1,3-PROPANODIONAS INTERMÉDIAS
EXEMPLO 1
2-Dimetilaminometile) il-l-fenll-1,3-propanodionas
Uma mistura de 24,00 gr (0,15 moles) de 1-benzoilacetona e dimetilacetal de dimetilformamida agitase duran te a noite à temperatura ambiente em atmosfera de árgon. A mistura resultante de côr avermelhada concentra-se no evaporador rotatório, dissolve-se depois em THF (tetrahidrofurano) Á solução resultante agita-se, aquece-se em ebulição e dilui-se lentamente coro hexano. No ponto de turbação interrompe-se o aquecimento. A mistura arrefece-se num banho de gelo e filtra-se para dar 25,25 gr. (78 %) de 2-(dlmetil-aroino)-l-fenil -1,3-butanodiona, p.f. 72-748C.
De forma análoga, substituindo as 1,3-propanodionas do exemplo anterior com os seus análogos apropriadamen
te substituídos e seguindo os procedimentos substancialmente,
produzem-se os intervalos seguintes:
- 6 -
55.382
Refi 384050
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l-(4-piridil)-2-(dimetilaminometilenil)-1,3-butanodiona,
1-(1-tienil)-2-(dimetilaminometilenil)-1,3-butanodiona,
1- 2-(l-H-pirril) -2-(dimetilaminometilenil)-1,3-butanodiona,
l-(3-furanil)-2-(dimetilaminometilenil)-1,3-bu
tanodiona,
l-(4-metoxifenil)-2-(dimetilaminometilenil)-1,3-butanodiona,
l-(4-metilfenil)-2-(dimetilaminometilenil)-1,3
-butanodiona,
l-(4-nitrofenil)-2-(dimetilaminometilenil)-1,3
-butanodiona,
1—(4-aminofenil)-2-(dimetilaminometilenil)-1,3
-butanodiona,
1—( 2,4-diclorof enil )-2-( dimet ilaminome tilenil). -1,3-butanodiona,
1-(4-cianofenil)-2-/“l-(dime tilamino)e tilidenil_7-l,3-butanodiona.
PREPARAÇÃO DOS PRODUTOS FINAIS
EXEMPLO 2
5-Acetil-1.2-dihidro-2-oxo-6-fenil-3-piridincarbonitrilo
Juntam-se 2,50 gr (0,03 moles) de cianoacetarai, da a uma suspensão agitada de hidreto de sódio em 150 ml de THF e aquece-se a 50?C. Deixa-se arrefecer a mistura à temperatura ambiente e juntam-se depois de uma só vez 6,52 gr. (0,03 moles) de 3-/"(dimetilamino)-metilenil^Z-l-f®31^1”1,3-bu tanodiona dissolvidos era THF (20 ml). A suspensão aquece-se e agita-se a 50*C durante a noite. A mistura de reacção deixa- 7 -
55.382
Ref: 384050
MOD. 71 — 3.000 EX - O3-8A
-se arrefecer à temperatura ambiente, trata-se com ácido acético a pH 6 e concentra-se no evaporador rotatório. 0 tratamento, tal como no Exemplo 5 proporciona, 3»0 gx de um pó ama relo, 0 pÓ mistura-se com 10 gr de gel de sílica (malha 60 - 200) e cromatografa-se instantaneamente diluindo com 25 % de EtOAC - 75 % de ΟΗ,,ΟΙ^ e recolhendo fracções de 50 ml para dar 1,1 gr de 5"acetil-l,2-dihidro-2-oxo-6-fenil-3-piridincar bonitrilo, p.f. 259-26l«C nas fracções 11 a 20.
EXEMPLO 3
5-Benzoil-l.2-dihldro-6-metil-2-oxo-3-piridlncarbonitrilo
A cromatografia no Exemplo 6 proporcionou 1,1 gr de 5-benzoil-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridincarbonitri lo nas fracções 24 a 40, p.f. 265-26ΐ«0,
EXEMPLO 4
Eter salino etílico do ácido 3-ciano-l«2-dihldro-6-metil-2oxo-5-piridincarboxílico
Agitam-se juntamente 6,5 gr (0,050 moles) de acetoacetato de etile e 7*14 gr (θ,θ6θ moles) de dimetilacetal da dimetilformamida em atmosfera de árgon durante a noite 0 óleo avermelhado resultante concentra-se no evaporador rota tório’ e o concentrado dissolve-se depois em 10 ml de THF juntando-se muito rapidamente a uma suspensão de 4,20 gr (0,050 moles) de cianoacetamida e hidreto de sódio em 175 ml de THF. A mistura de reacção aquece-se e agita-se durante a noite a 501C. A mistura de reacção neutraliza-se a pH 6 com ácido acé tico e concentra-se num evaporador rotatório. 0 resíduo tritura-se com uma mistura 50:50 de CHgClg-HgO, recolhe-se e recristaliza-se em acetato de etilo para dar 4,7 gr do éter salino etílico do ácido 3-ciano-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-5-piridincarboxílico, p.f. 208-2102C.
EXEMPLO 5
6-Etil-1.2-dihidro-5-^~(4-metiltio)benzoil_7-2-oxo-3-piri<ln-
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carbonitrilo e 5-(l-oxopropil)-1.2-dihidro-6-(4-metiltiofenil)-2-oxo-3-piridincarbonitrilo
Agitam-se durante a noite 2,66 gr (0,12 moles) de 1-/ 4-((metiltio)fenil27-l,3-pentanodiona e 1,79 gr (0,015 moles) de dimetilacetal da dimetilformamida à temperatura ambiente. 0 óleo vermelho resultante concentra-se no evaporador rotatório e o concentrado dissolve-se em THF e junta-se a una suspensão de 0,84 gr (0,010 moles) de cianoacetamida e 0,25 gr (Ο,ΟΙΟ moles) de hidreto de sódio em 5θ ml de THF, e, agitando de forma constante aquece-se a 50*C durante 15 horas e arrefece-se. 0 pH da mistura ajusta-se a 6 com ácido acético e concentra-se. 0 resíduo dissolve-se em CH2C12, extraí-se com NaHCO^ a 5 lava-se com salmoura, separa-se, seca-s$ (MgSO^) e filtra -se. A concentração no evaporador rotatório proporciona uma borracha amarela que ao triturar cora EtgO solidifica, A recristalização em acetato de etilo proporciona 1,37 gr P.f. 208-210ÍC. A CLAE (Coluna u Bondpack CN, 55 % MEDH/45 HgO) mostrou dois bicos aproximadamente numa relação de 4θ:6θ).
De forma análoga, utilizando os intervalos designados no Exemplo 1 e seguindo substancialmente as normas dos Exemplos 2-5, produzem-se os compostos seguintes:
5-(4-piridoil)-6-etil-2-oxo-l,2-dihidro-3-piri dincarbonitrilo)
5-(2-tienoil)-6-etil-2-oxo-l,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo)
5- 2- (lH-pirroil) -6-etil-2-oxo-l,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo;
5-(3-furanoil)-6-etil-2-oxo-l,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo}
5-(2-piridoil)-6-etil-2-oxo-l,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo}
5-(4-metoxibenzoil)-6-etil-2-oxo-l,2-dihidro- 9 55. W Ref: 384050
MOO- 7l “ 3 OOO EX. ~ 03-84
-3-piridlncarbonitrilo ;
5-(4-metilbenzoil)-6-etil-2-oxo-l,3-dihidro-3-piridincarbonitrilo;
5-(4-nitrobenzoil)-6-etil-2-oxo-l,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo;
5-(4-aminobenzoil)-6-eiil-2-oxo-l,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo;
5-(2,4-diclorobenzoil)-6-etil-2-oxo-l,2-dihidro-3-piridincarboni i. ri lo;
5-(4-metiltiobenzoil)-6-etil-2-oxo-l,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo; e seus 6-metil-homólogos.
Oe compostos com a fórmula geral 1 podem-se u tilizar no tratamento da falha cardíaca incluindo a falha de coraç&o congestiva , a falha de coraç&o atrazada, a falha de coraç&o adiantada, a falha do ventrículo esquerdo do coraç&o ou a falha do ventrículo direito do coraç&o, ou no tratamento de qualquer outro estado que requeira o fortalecimento da acç&o do coraç&o com um cardiotónico.
A utilidade dos compostos com a fórmula I como carditónicos pode-se determinar pela administraç&o do composto de ensaio (0,01-10 mg/kg) intravenosamente, intraperitonealraente, introduodenalmente ou intragástricamente num veíoulc adequado a um cSo mestiço (de ambos os sexos). Os c&es de ensaio anestesiam-se e preparam-se isolando uma artéria (por exemplo femoral ou carótida comum) e uma veia adequada (por exemplo femoral ou jugular externa) introduzindo cateteres de polietileno carregados com 0,1 de Heparina-Na para registar a press&o sanguínea arterial e administrar os compostos, respectivamente. 0 peito abre-se fracturando o externo pelo meie ou através de um incis&o no quinto espaço intercostal esquerdo, e forma-se uma plataforma pericardial para segurar o core ç&o. Une-se, mediante sutura, um medidor de deformaç&o Walton-Brodie ao ventrículo direito ou ao esquerdo para seguir a força contráctil miocardial, Pode-se colocar uma sonda de flv
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electromagnético à volta da raiz da aorta ascendente para me dir o rendimento cardíaco do fluxo sanguíneo da coronária me nor. A paragem do coração induz-se pela administração de pen tobarbital de sódio (20 a 40 mg/kg) seguido de uma infusão contínua de 1-2 mg/kg/min. ou hidrocloreto de propanalol (4 mg/kg) seguido de uma infusão contínua de 0,18 mg/kg/min. no sangue que banha o coração. Continuando a administração de quaqquer destes depressivos cardíacos, a pressão arterial di, reita aumenta dramaticamente e o rendimento cardíaco diminui gravemente. 0 inverso destes efeitos provocado pelo composto de ensaio indica actividade cardiotónica.
Os compostos podem-se administrar de várias maneiras pera conseguir o efeito desejado. Os compostos podem-se administrar sós ou em forma de preparações farmaceuti cas ao paciente que vai ser tratado, quer seja oral ou paren teralmente, ou seja intravenosa ou intramuscularmente. A quantidade de composto administrado variará com o paciente,a gravidade da falha cardíaca e o modo da administração.
Para a administração oral ou parenteral a quan tidade cardiotonicamente eficaz do composto é de uns 0,01 mg /kg de peso corporal do paciente por dia até uns 5θθ mg/kg de peso corporal do paciente por dia e preferentemente de uns 0,10 mg/kg de peso corporal do paclante por dia ató uas 200 mg/kg de peso corporal do paciente por dia.
Para a administração oral uma dose unitár;ât pode contar, por exemplo, de 1,0 a 75° mg de ingrediente activo, de preferência uns 10 a 250 mg de ingrediente activo. Para a administração parenteral uma dose unitária pode conter, por exemplo, de 5 a 5θθ mg de ingrediente activo, preferentemente de uns 10 a 250. Pode-se desejar a administração diária repetida dos compostos que variara com o estado do paciente e o modo de administração.
0 termo paciente aqui utilizado representa ani
mais de sangue quente, particularmente mamíferos, como os humanos, Para a administração oral os compostos podem-se formular em preparados líquidos ou solidos tais como capsulas, pí—
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lulas, pastilhas, trociscos, pós, soluções, suspensões ou e— mulsões. As formas solidas de dosagem unitária podem ser cápsulas que podem ser do tipo de gelatina normal que contenhatr por exemplo, lubrificantes e carga inerte, tal como lactose, sacarose e amido de milho. Noutra realizaçSo os compostos com a fórmula geral 1 podem-se formar em pastilhas com bases de pastilhas convencionais tais como lactose, sacarose, e amido de milho unidos com ligantes tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes desagregadores tais como amido de batata ou ácido algínico e um lubrificante tal como ácido esteárico ou estearato de magnésio.
Para a administração parenteral os compostôs podem-se administrar como dosagens injectáveis de uma soluçSo ou suspensão do composto num diluente fisiologicamente a ceitável com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido estéril tal como água, álcoois, óleos, e outros dissolventes orgânicos aceitáveis com ou sem a adição de ura agente tenso-activo e outros coadjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de óleos que se podem utilizar nestes preparados são os óleos de petróleo, de origem animal, vegetal ou sinté. tico, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, e óleo rai^ neral. Em geral, os veículos líquidos preferidos são água,so. ro salino, dextrose, aquosa, e soluções de açúcar relacionadas, etanol e glicóis tais como propilenoglicol ou polietile. no glicol ou 2-pirrolidona, particularmente para soluções in jectáveis.
Os compostos podem-se administrar era forma de uma injecçâo depositada ou preparado implantado que se pode formular de maneira tal que permita uma libertação sustentada do ingrediente activo. 0 ingrediente activo pode-se compii air em grãos ou cilindros pequenos e implantar-se subcutânea ou intramuscularmente como injecções ou implantações de depó sito. As implantações podem utilizar materiais inertes tais como polímeros biodegradáveis ou silicones sintéticos, por exemplo, Silastic, uma goma elástica de silicone fabricada pela Dow-Corning Corporation.
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55.382
Ref.» 384050
MOD. 71 — 3.000 EX. — O3 U4
É certo que em muitas grandes categorias de compostos, alguns membros subgenericos e alguns membros específicos dessa categoria sâo preferidos pela sua actividade farmacêutica no tratamento de estados de doença no homem, Ne_s te caso os compostos com a fórmula 1 preferidos sâo aqueles em que R^ é fenilo ou fenilo substituído por X e Rg é metilo ou etilo, 0 substituinte R^ preferido é ciano ou amino. 0 substituinte R^ é hidrogénio.
0 dep/sito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da América em 29 de Abril de 1983 sob ο N8 49O.O81.
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Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES11 - Processo para a preparação de um composto da fórmulae os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R^ é H, -C»N, NH2, CONHg e COOR, sendo R hidrogénio ou alquilo iní^ri· or,R^ é hidrogénio ou alquilo inferior,R_ é fenilo. fenilo substituído por X, piridilo, tienilo, fu 5rilo, pirrolilo e OR era que R é hidroxi ou alcoxi inferior, e X é alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, ha logéneo, nitro, alcanoilo inferior, alcoxioarbonilo, carboxi, ciano, NHg, CONHg, amidino, imidazol-2-il, e CP^, eR^ é hidrogénio, metilo, etilo ou R^caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma l-R^-3-R^-2- 13 -55.382Ref.» 384050-(l-dlmetilamino-l-R^-metilidenil)-l>3-propanodiona com uma acetoacetamida substituída por R^ apropriada, de acordo com as condiçSes de reacçSo de condensação normais.
- 2* - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de R^ ser ciano.
- 3* - Processo de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo facto de R_ ser fenilo.5
- 4* - Processo de acordo com a reivindicaçSo 3, caracterizado pelo facto de Rg ser metilo.MOD. 71 — 3 OOO EX — Ο3·β4
- 5· - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de Rg ser etilo.
- 6* - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de R^ ser 4-alquiltio inferior feni^ lo.
- 7» - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de R^ ser ciano, ser hidrogénio, R^ ser piridilo e Rg ser etilo.
- 8» - Processo de acordo com a reivindicação 3| caracterizado pelo facto de R^ ser ciano, Rj^ ser hidrogénio, R^ ser tienilo e Rg ser metilo.
- 9* - Processo de acordo cora a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de R^ ser ciano, R^ ser hidrogénio,ser furiio e Rg ser etilo.
- 10* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as misturas do produto de reajc ção se separarem utilizando técnicas cromatograficas instantâneas.
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