PT95526A - Processo para a preparacao de derivados de 10,5-(iminometano)-5h-dibenzo{a,d}ciclo-hepteno uteis como agentes neuroprotectores - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description
0 antagonismo dos amino-ácidos excitadores (EAA) que actuam centralinente, especialmente no complexo receptor específico de N-metil-D-aspartato (NMDA), é considerado como representando uma aproximação útil para o tratamento de várias perturbações do SNC, incluindo a demência senil, a doença de Alzheímer, a coreia de Huntingdon, ataques, hipoglicemia, paralisia cerebral, isquemia cerebral, epilesia, e atrofia do olivo-ponto--cerebelar. Duas aproximações ao antagonismo de NMDA têm sido tentadas em anos recentes, nomeadamente o antagonismo competitivo do receptor de NMDA e o bloqueamento não competitivo do canal de iões associado com NMDA. Até à data, os antagonistas não competitivos têm provado ser mais potentes e mais activos oralmente do que os seus correspondentes competitivos em bloquear as respostas induzidas por NMDA in. vivo e em proteger contra a morte de células associada com isquemia cerebral induzida.
Os dados sugerem que a fenciclidina (PCP) e outros "anestésicos dissociativos" relacionados antagonizam não competitivamente respostas induzidas por NMDA por meio de ligação ao canal de iões associado com NMDA e bloqueamento da permeabilidade a iões. Infortunadamente, a PCP possui efeitos secundários psicotomimetieos indesejáveis e provoca ataxia em vários modelos animais. De facto, a separação entre a actividade antagonista de NMDA do composto e a actividade ataxica (muitas vezes expressa como "razão de eficácia" das DIgg destas duas actividades) tem sido extensivamente utilizada para avaliar a sua utilidade terapêutica relativamente aos seus riscos. Nos nossos estudos, PCP é aproximadamente equipotente nas suas capacidades em antagonizar a letalidade induzida por NMDA em ratinhos e causar ataxia como medido por meio do modelo do défice do reflexo de aproxi- traeção, originando uma razão de eficácia (DEgg/DTgg) de madamente 1,4 (Tabela 1, infra), 0 antagonista de NMDA não competitivo mais potente relatado até à data é MK-801. Tal como a FCP, o MK-801 antagoniza a letalidade induzida por NMDA e protege contra a morte de células em modelos de isquemia cerebral. Contudo, o MK-801 compete relativamente ao local de ligação de PCP de alta-afinidade no canal de iões associados com NMDA. Para além disso, tal como a PCP, não existe separação entre a capacidade do MK-801 de antagonizar a letalidade induzida por NMDA e em causar ataxia (razão de eficácia = 0,9, Tabela 1, infra). De facto, em experiências de descriminação de droga, o MK-801 apresenta-se na generalidade como a PCP, sugerindo que o MK-801 pode possuir efeitos secundários psicotomiméticos semelhantes à PCP. 0 dextrometorfano, um anti-tóssico poderoso, antagoniza também não competitivamente as respostas induzidas por NMDA (Tabela 1, infra). 0 seu local de ligação proposto no canal de iões pode ser diferente do que está estabelecido para a PCP e MK-801. Embora não seia tão potente como o PCF e MK-801 em antagonizar a letalidade induzida por NMDA, o dextrometorfano mostra uma melhor razão de eficácia antagonismo/ataxia (2,1). Contudo, o dextrometorfano é metabolisado em dextrorfano no homem. A razão de eficácia do dextrorfano é essencialmente a mesma que a do dextrometorfano, mas os dados sugerem que o dextrorfano pode exercer os seus efeitos por interacção com o local de ligação a PCP de alta afinidade no canal de iões associado com NMDA. Este facto novamente aumenta a questão dos efeitos secundários psicotomiméticos semelhantes à PCP. ;1 ;1
Descricão .do...Invento
De acordo com este invento, é fornecido um grupo de novos compostos os quais, por causa do seu perfil de actividade sobre o SNC, são considerados como sendo úteis no tratamento de doenças neurodegenerativas tal como doença de Alaheimer, coreia de Huntingdon, demência senil, síndroma de Parkinson, e atrofia do olivo-ponto-cerebelar, bem como epilepsia, ataques, hipogli-cemia e isquemia cerebral. ^ Os compostos do presente invento são descritos pela fórmula genérica: R4
na qual w' R4, e R"1 são, independentemente·., hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos tís carbono, alcoxi de í a L· átomos de carbono, hidroxi, ciano, nitro., halo, triíluorometilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono ou dialquiXaminp de 2 a 12 átomos de carbono; alquilo de i a 6 átomos de carbono; ben— R‘ é alquilo de 1 a è átomos de carbono, fenilo ou £ X 10 | n é 0 ou 15 m á um dos inteiros Θ» i, 2, 3, 4, 5 ou és e X é alquilo de 1 a L· átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono e, quando a soma de m e n é diferente de zero, X é também alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono3 dialqullamino, no qual cada grupo alquilo tem de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirisaniio, quinolilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetra~hidrofuri 1 o, tetra--hidrotienila, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazi-nilo ou per-hidropírimidina, substituídos ou insuhsti-tuídos5 nos quais o subst.it.uinte ê alquilo de 1 a. è átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo, trifluorometilo, ciano, nitro, ou hidroKis ou um seu sal farmacsuticamente aceitável=
Os neuroprotectores preferidos do ponto de vista da economia de produção e do perfil de actividade sSo os- da fórmulas Ί ·%
na ouai R"" è alquilo de 1 aã átomos de carbonos m á um dos inteiros 0, 1, 2, 3 ou 4s. s X é alquilo de i a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono s, quando a soma de m e n é diferente de zero, X é também alquilamino de i a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono, fenilo, piridinilo, 2-oírimidinilo, 2-pirisanilo, 2-quinolilo, 2-furilo, 2-tianilo ou 2-pirroliIop ou um seu sal farmaceuticamenté aceitável,
Os sais farmaceuticaments aceitáveis dos compostos deste invento sao preparados- convencionalmente a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos tais como ácido acético, 1ática, cítrico, tartárico, succínico, maleico, malénico, glucónico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metano-sul fónico, e ácidos aceitáveis, de igual modo conhecidos. 9
Os compostos deste invento podem ser preparados através de uma variedade de vias utilizando métodos convencionais e .materiais de partida disponíveis comercialmente» Deste modo, os 1®,1 1-di-hidro-S-alquil-10,5- ( iminofííetano)-5H~-dihenzo£a ,d3ciclo— heptenos substituídos e insubstituídos desejados podem ser preparados a partir de 1,2-difeniletilaminas apropriadamente substituídas utilizando os métodos de R = D = Waigh, et si·, J = Chem» Boc« , Perkin 1 {1973), 25S8, e H« Takayama, et al_« , Chem» Lett. <1978)j 865, empregando um haleto de proparqilo adequada-mente substituído» Estas aminas insubstituidas podem, por sua vez3 ser convertidas noa análogos N-alqui lados,, N-aralquilados e N-diaiquilaminoalquilados por meio de tratamento com um haleto tíe alquilo apropriadamente substituído na presença de uma base adequada tal como a trietilamina» ou através de uma ReacçSo de Leukhart-Wallach empregando um composta de carbonila apropriada e um ácido adequado tal como ácido térmico» Alternativamsnte, as aminas insubstituítías podem ser convertidas nas amidas desejadas por tratamento com um haleto de ácido apropriado na. presença de uma base adequada tal como trieti lamina-.,
Os análogos alquil-heterocic1icos desejados podem ser obtidas s partir das aminas insubstifcuídas quer por tratamento com um haleto de alquilo apropriadamente substituído na presença duma base adequada tal como trietilamina, quer por tratamento da amina insubstituida com um reagente viníi-heteroaromático apropriado na presença um ácido adequado tal como o ácido acético»
Durante o decurso da síntese dos produtos tinais deste invento por meio dos processos anteriormente identifiçados, qualquer grupo hidróxi. pode estar na forma livre ou na forma de hidróxi protegido por um grupo de protecçSo convencional» A forma protegida è recomendada quando o grupo hidróxi# pode de algum modo conduzir a uma reacçãc indesejada» Exemplos destes qrupos de
proteeçao pedem ser encontrados em Protective Broups in Organic Chemistry editado por J.F.W* rfcOmie.. Capítulos 3 e 4 (páginas 95-182) publicados par Plenum Press (1973) e Protective Broups ir* Organic Chemistry por T,W. Breene* Capítulos 2 e 3 (páginas lô a 113) publicados por .John Wiley e Sons (1981)= 0 grupo protecção pode ser removido rium& fase posterior adequada da síntese.. Similarmenle, qualquer grupo amino ou alquilamino pode estar na forma protegida quando apropriado durante o decurso da síntese dos compostos finais= Os grupos protecção para amino são descritos nos Capítulos 2 (páginas 43 a 94) do livro de McOmie a Capítulos 7 (páginas 218 a 286) do livro de Breene*
Os exemplos que se seguem ilustram, sem limitação, preparação dos compostos representativos deste invento= ϊ £1¾¾
LO
LffixnomeranQ ϊ ~at-i-
.Γ «. —I A U.ssiã ÍBl~'tU:· ã SDll l. ãda de 1V? I í u i“π.1 dΓD“5~ϊΤϊBuli”! 9 ;,· 5 • C ifflinumetano) -~3H”dxben zq C a. 5 d 3 c xc 1ο··~§ isu teno ma 1) l·-» formaldeido a 3/°í. μΟΓ C 0Π L.O aquuso (35ô ml3 4· ;; 0 X 1 0 __IV mu j. f r T ai adicionado ácido fórmico a 96% < 3 ? 0 iTi 1 j 8 r. Θ x: 10 *" mol H 5G 1 Li ç3o resultante foi a.Qitade 5. 1 €i<3- ° C tí u r a n te 2 horas <
SC j xuçao arr«Ttx xda foi. θιΤί seguida cos jcen t. ΓβΟϋ li um Γ c :»t a t i vo * 0 só 1 i d o arna r 0 1 □ rssLilian te foi tri. tLU'~ ad pc arções de 1Θ ml de éter d X s wf X 1 X i l 1 fim de remover O de τ ormaldeido» 0 rssíduo f o i em seguida d i SSO1V Xd NaOH aquosa 25 M5 e a mistura 0-ãSXCâ TO.I extra pO Γ ç Ses de 23 ml de díclo rometano= A s C 0ÍO adas orgSn
Cui!! irêb das furam sscas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas num evaporador í -o ta ti vo de íDwdu a originarem o composto em epíg sob a forma de um ó .ISO, o q uai não requer ulterior purific (TLC sobre gel de sílica utilissndo um sistema solvente
S i\J ClS dxcIGrumeLano/meLanol is 1 ;i = ií,6S3.. A amina foi convertida sal hidrocloreta com HC1 isopropanólico (0 ?48 gs rendimento '7 S. fu } tj pais í 1Ό íTí0 Π TL5.1-1- O<5.r”-5. L-,t —.H^ “ X/ lò Η-Π ~ j; .w ( W V- Li 1 Sd o = c,, “·*ΚΓ a Hs / ,0/ 1 N * 4,88 ntradas c, ~ /1 qís; - H 5 7509| N = 4 5 ÕÒ ΗΠ B. 11S9
Ca:
fcxenipls 2 ie,1l-Di—hi^ro-5—meti1-12—C2-{2-piridinil)eti13-1®,5-< imino-ma tano)-5H-d i benco t a, d 3 c ic 1 o-hep tsng
Uma solução agitada de 1®,il-di-hidro~b-metil-10?5- __ _·ζ
-< ifflinaffietano}-5H-dihenzoCa,d3cicla~hepteno (6,5 g, 2,13 x iô ~ ®ol>, 2-vinilpxrxdina <6,26 q3 2»5 x 1® mol > 3 e ácido acética glaciai (6=,35 ml) em 15 ml de metanol foi deixada ao refluxo sob uma atmosfera de azoto -seco durante 48 horas, 0 refluxo foi em seguida interrompido e a mistura arrefecida foi concentrada num evaparador rotativo.-. Q resíduo foi tratado com 5Θ ml de bicarbonato de sódio -aquoso saturado s o pH foi ajustado para 8,5 por meio de adiçao de bicarbonato de sódio sólido» A mistura, aquosa foi em seguida extraída com três porçSes de ΪΘΘ ml de clorofórmio» Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados num evaporador rotativo» 0 produto desejado (TLC sobre gel de sílica utilizando um sistema solvente de diclorometano/metanol 1s15 = ¢3,7), foi isolado por HrLC preparativa sobre gel de sílica utilizando um gradiente de acetato de etilo a 2Θ% em dicloromet-ano até metanol a 28% em acetato de etilo de modo a obter-se o composto em epígrafe, o qual foi convertido no sal di-hidrocloreto (6,31 g, rendimento de 35%), p.f. = 193—195°C»
Análise elementar par-a C24H24!V2HC1
Calculadas C, 69,73 5 Η, 6,34η N, 6,78
Encontradas 0, 6'7 » 62 ρ H, 6»22s N, 6,68 ? *'3ί>Ν
Exemplo -S l€s» tl—Di—hidro—5—met.il—12—i-2—(4—plridínil )etilJ—1Θ»5—( imano— iiis tano) -5H-d i ben zora=d3cicl o-hes teno
Uma solução agitada de 10,1:i~di~hidrD-5~ínatiI-10?5--í imInQmstano>-5K-dihenzoLa»dlcicIo-hspteoo <0 = 5 q, 2,Í3 κ 1Φ mal), 4-vinilpiridina <0=26 g, 2,5 κ 1Θ 2 mol), e ácida acética glacial (0,36 ml) em 15 ml de metanol foi deixada ao refluxo sob uma atmosfera de azoto seco durante 72 horas» 0 refluxo foi em seguida interrompido e a mistura arrefecida foi concentrada num evaporador rotativo» 0 resíduo foi tratado com 5Θ ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado e o pH foi ajustado para 8,5 por meio de adição de bicarbonato de sódio sólido» A mistura aquosa foi em seguida extraída com tres porções de 1ΘΘ ml de clorofórmio» Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados num evaporador rotativo» 0 composto em epígrafe íTLC sobre gel de sílica utilizando um sistema solvente de metanol a 5%/dic lorometa.no, R» = 0,57), foi isolado por HPLC preparativa sobre gel de sílica utilizando um gradiente da metanol a 28%. em diclorometano até metanol a 188% e convertido no sal di-hidrocloreto com HC1 isopropanólico (8 = 28 g, rendimento de 33%)» p.f. = 335-337°C»
Análise elementar o-ara Cn,H„ ’ z4 z =hU«2HCl 4 z "3/4 h2o Calculadas C, 67,52? H, 6,49 -j N, 6,56 Encontradas C= 67,52, H, 6» 80i N, 6,27
Exemplo 4 10, li-ui-hidrQ-a-iagtíl-lÍf-tv-C^-pirasÍnil )etilj-10 = o-Ciffiirio-msta-no)-5H-d iben zo C a,d J c iclo-bspteno
Uma mistura agitada de 1l-di-hidro-S-metil-ie^S- __ _ —Tt -< imino!netsnQ>~"5H-'dibenzoL35d3eieIo-hepteno (Θ,/Ρ g, 3,2 x i@ mol),; 2-vinilpirazina (34 g de uma solução a 1β% ρ/ρ em propi-leno-glicol contendo 3,4 g<3,2 x 10 ^ mol) de 2~-vinilpirazina> , s ácido acético glacial (0,5 ml) foi aquecida a 120*C sob uma atmosfera de azoto seco durante 72 horas'., 0 aquecimento foi em seguida interrompido e a mistura arrefecida foi concentrada sob alto vácuo num svaporador rotativo, 0 resíduo foi tratado com 160 ml de bicarbonato de sódio aquoso a 5% e o pH da mistura foi ajustado para 8,5 por meio de adiçao ds bicarbonato de sódio sólido, A mistura aquosa foi em seguida extraída com tr®s porções de 150 ml de clorofórmio. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados num evaporador rotativo, O resíduo castanho escura foi parcialmente purifiçado fazentío-o passar através de uma coluna de gel ds sílica (20Θ g de gel de sílica) utilizando metanol/diclorometano como eluente, 0 composto em epígrafe ÍTLC sobre gel ds sílica utilizando um sistema solvente de metanol a 5%/diclorometãno,, R, ~ Θ,Α), foi isolado do resíduo resultante por HPLC preparativa utilizando um gradiente de acetato de etilo/hexano Isí até metanol a 20%/ace-tato de etilo e convertido no sal di—hidrocloreto com HC1 iso-propanél ico (0,,31 g» rendimento de 25%)= ρ, f = = 134-135°C,
Análise elementar para 0-,-44^14,--21401 6,Θ8s M, 10,14 6 514 ρ 14= 10 = 33
Calculadas C, 66,67? H,
Encontradas C 5 66 ·, 46 ρ H?
V t-Keisir» j 10,ll-Pi-hidro-W,W.5-trimetil-10.5-timinpmetano)- -5H-dibgnEoCa,d3cicIs-h5ptsno-12-prQpanaiHÍna
Uma mistura agitada de iô? 1 l-di-hidro-5-mstil-10s5~ -(iminometano)-"5H-dibeníaCa?d]ciclo-~hepteno <β95 g9 2=13 x 10 moí), hidroclorsto de 3-eloro~N?N-dimetiIaminopropano (0,51 g, 3,2 κ 1© mol) e fcrietilamina (0,88 g, 8,5 κ 10 J mol > em 20 ml de dxmaiilformaínidâ seca foi aquecida a 75 *C sob uma atmosfera ds anoto seco durante 18 horas, A mistura foi concentrada sob alto vácuo num evaporador rotativo s o resíduo foi partilhado entre 100 ml de diclorometano e ίβθ ml de bicarbonato de sódio aquoso a 5%, A camada aquosa foi extraída com uma porção suplementar de 5Θ ml de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas num evaporador rotativo, 0 produto desejado (TLC sobre gel de sílica utilizando metanol/diclorometano 1=1 com amoníaco aquoso com uma concentração de 1%? Rj, ·-- 0,5«) , foi isolado por cromatoqraf ia sobre gel de sílica utilizando metanol/diclorometano 1s1 com amoníaco aquoso com uma concentração de 1% e convertido no sal di-hídrocloreto com HC1 isopropanólico (0,33 g, rendimento de 43%), p»f» = 25-1--252°C.
Análise elementar para 0~^ΗΟβΝ^=2Η01
Calculada s c, 67,16; H, 7 5 64 ; N5 7512 Encon tradai cs èii 5 3ó; H, 7 s 79 ϋ N, ò5 77
í r; **· H.X&SHP lu às' 10, i i—Si-hidro-5-msti 1—12—C2-oiridinilgiistil)—1Θ,5-<imino— - m&tano í-5H—diben zoLa»dJc:iclo-heptsno
Uma mistura agitada de I®51l-di-hidro"5”ffletil-10s5~ _ -T, — í iminometana>-5H-dIbenzaCa5d"Íciclo-hepteno <@s7o g? 352 x 1Θ ~ _ mol5= hidrocloreto de cloreto de 2~picolilo (®552 gs 3sv κ 1Θ “
—V moí) s di-isopropiletilamina (1,62 g, 1,62 κ í® mol) eis 35 ml de dimetllformamida seca foi aquecida a 8©°C sob uma atmosfera de azoto seco durante 18 horas= A mistura foi em seguida concentrada sob alto vácuo num evaporador rotativo e o residuo foi partilhado entre 15® ml de tíiclorometano e 1Φ® ml -de bicarbonato de sódio aquoso a 5a» A camada .aquosa foi extraída com. uma porçSo suplementar de 5® ml de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas num evaporador rotativo» O produto desejado (TLC sobre gel de sílica utilizando metanol a 3%/dic 1 oromstano» R - ®;í41),; foi isolado por cromatografia sobre gel de sílica utilizando metanol a 3%/diclorometano e convertido no saí di— hitírocloreto com HC1 iso-propanólico ίθ?37 g5 rendimento de 3©%)» p»f» - 214-2Í7‘:'C«
Análise elementar para C0?H0ríN^«2HCl
Calculadas C, Ô9517? Η, 65Θ6ρ "5®i
Encontradas C, Ó8»i3§ H? ó51Bj è54® 1Θ,1l-Di-nidro-5-metil-12-L2-C2-quinolil)etil3—10.5-Cimino— mstano) -5H-d iben zo C a.d3 c iç1 o-hepteno
Uma mistura agitada de 1©? 1 Í”QÍ-~hidro~-5~ffl=ti 2-1Φ ?5— _ —Ύ, -(iíninQmetano>~5H-“dibenzora = rfjciclo~hepteno Í0S75 g, 3S2 x IO mol >, 2---¥xnilquinoI ina (0,68 g, 4,4 x 1© moí) e ácida acético glacial (0,25 ml) em 30 ml de etanol absoluto foi submetida a refluxo a 8€?°C sob uma atmosfera de azoto seco durante 48 horas, A mistura foi em seguida concentrada num svapc-rador rotativo e o resíduo foi partilhado entre 150 ml de diclorometano e 150 ml de bicarbonato de sódio aquoso a 5% = A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada nu® evaporador rotativo, 0 produto desejado CTLC sobre gel de sílica utilizando metanol a 5%/diclorometano, R__ = 0,32), foi isolada por cromato--grafia sobre gel de sílica utilizando metanol a 5%/diclorametano e convertido no sal di-hidrocloreto com BC1 isopropanólico <0,66 g? rendimento de 45%), p=f = = 210-2i2°C=
Análise elementar para C7gH^AN^-=2HCl -0,5 H=,0
Calculadas C, 69=84? H = 6=07; N, 5,81
Encontrada? C, 70,21; H, òs28; N, 5S63
10 a 1 -Di-hid ro—5—sieti 1 -12-L 2- C 6-iiss t i 1-2-pi rid in i1)eti13-1β.5--Ciminometano)-5H-dibsnzota»djciclo-heotenQ
Uma mistura agitada de 1Θ,il-di-hidro-tr-metil-iOyb- __ —/ζ iminQiBetar>o)“5H-dibsnsoCa5diC3.ciO“hspteno ίθ,/Ο gr, 3*2 x 10 ΚΙ), ér-íísetil“2-vinilpiridina ίΘ,57 g, 4,8 κ lã moí), preparada de acordo com Prasad e Raper, -3» Chem* Boc = Í1956) 217-19, e ácido acético glacial <€5,27 ml) em 3€> ml de etanol absoluto foi submetida a refluKO a 85°C sob uma atmosfera de azoto seco durante 36 horas» A mistura foi em seguida concentrada num evaporador rotativo e o resíduo foi partilhado entre 15Θ ml de diclorometano e 15Θ ml de bicarbonato de sódio aquoso a 5/1* A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada num evaporador rotativo* 0 produto desejado (TLC sobre gel de sílica utilizando metanol a 3%/dicloromeianD, R£ = Θ,37), foi isolado por cromatagrafia sobre gel de sílica utilizando metanol a 3%/diclorofiistano e convertido no sal di—hidroclorsto com HC1 isopropanólico ίΘ,57 g, rendimento de 4Θ%), p.f* = Í73--1750C =
Analise elementar para = 2HC1*1,5 H70
Calculadas C, 66,β7ρ H, 6,87? N, 6,15
Encontrada;· C, 66,Θ3| H, 6,99 s N, 5,5i
ί ? Cl ’ '•‘ír !
1 ®, 11 —Di-hi d ro—5-fStet i 1 — 12— í 2—f en i 1 st i 1 > — 105- C imino— sietano)-5H-diben£Qj:a.,d Jciclo-hgptsnQ
Uma mistura agitada de iÍ-tíi-hidrD“5-metiI“í©55- __ ’ -~f -1 iminometano)-bH-dibenzola, dlciclo-hepteno (β, ao g „ 3 , 6 >; 1Θ _ — mol} , 2--c ioroeti Itaenzeno <0,51 g, 3,6 « Í0 v mol) e trie ti lamina — *7* <1,83 g, 1,83 k 10 ' mol) em 35 ml de dimetil formamida seca fai aquecida a Bsã°C sob uma atmosfera de ssoto seco durante 1B horas·» Foi sffl seguida adicionada outra porção de 2--c:loroetilbenseno — —Λ (β,Οΐ g, -5 = 6 x 1Θ mol), e o aquecimento continuou durante um período adicional da tempo de 24 horas» A mistura foi em seguida concentrada sob alto vácuo num svaporador rotativo e D resíduo foi partilhado entre 150 m 1 de diclorameta.no e 1Θ0 ml de bicarbonato tíe sódio aquoso a 5%. A camada aquosa foi e«traída com uma porçSo suplementar de 50 ml de diclorometano s as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas num svaporador rotativo» O produto desejada CTLC sobre gel de sílica utilizando metanol a IZ/dicIorometano, R..- = 0,51) , foi isolado por cramstografia sobre gel de sílica utilizando metanol a 1%/diclorometano e convertido no sal hidro-cloreto com HC1 isopropanólico < Θ, 21 q, rendimento de 16%), p.f. = 228-230 °C ·..
An à1i se e1emen ta r para G^ç-H^N-HCi-0,5 i-í-,0 Calculadas C, 77,99, H, 7,07p N, 3,64 Encontradas C, 77,B3 § H, 6,B3 ρ N, 3,73 & : - 20 -
.λ ,,, ''^OL.·*»''·*'*'' kxgiBfiÍQj£ 1βτ 11—Di-hidro—5—metil—15—(5—propil )—10,5—Cimino— metano) -SS-f-di benzota ad icic lo-hepteno
Uma mistura agitada de 1Θ,1I-di-hIdrD“5-mstil~Í0?5- -< ifliinametano>-5H-dibenzaCa,d3cicla-~heptena <0,93 g, 4,2 j-í i0 _ _ —*? mal), 2—bromopropana <1,1/ g , 1,25 x 1Θ *" mal) e carbonato de potãssxo anidro <2 = 9i g, 2,1 x 1© mal) em 35 ml de dxmstxlTor-mamida seca fax aquecida a 5©°C sob uma atmosfera ds azoto seco durante 24 horas* Foi em seguida adicionada outra porçSo de
_ -V 2-bromobenzsno <1,1/ g, 1,2:5 x 10 mal),, e a aquecimento continuou durante um período adicional de tempo de 24 horas* A mistura foi em seguida concentrada, sob alta vácua num evaporadar rotativo e o resíduo foi partilhado entre 2ΘΘ ml de diclorometano e 100 ml de bicarbonato de sódio aquosa a 5%« A camada aquosa foi extraída com uma porção suplementar de 5© ml de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas num evaporador rotativo* 0 produto desejado CTLC sobre gel de sílica uti lixando metanol a 5%/diclorometano„ = 0,41)s foi isolado por cromatoqrafia sobre gel de sílica utilizando metanol a 5%/dicIoromelano e convertido no sal hidro-cloreto com HC1 isopropanólico <®,48 g, rendimento de 37%), ρ* f » = 21B”219°Ca
Análise elementar para ^N-HCl Calculadas c, 76,53? H, 7,71? N, 4,46 Encontrada s c, 76,67; Hj 7,61; Na 4,55 b.HggsgIg 11 1 €ΐ „ 11 —Di—hid ro—5—meti 1 -1Θ * 5- (iminome tano ? -—5K-d iben zoCa,d 3eic 1o—hepteno—1 2-açetamida
Uma mistura agitada de 1 l-di~hidro-b-metil-líí?5- _ ’ —t. -t iminometanQ)~5H-dibenzota?diCÍelo-“hspteno í©,5 q? 2?l3 κ 1Θ sol 5 ? irietilamina (Θ*3 q5 3,® κ 1Θ mal) e anidrido acética _ —t. <0S3 g5 3?0 κ 10 mol) em éter dietílica anidro foi agitada k temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto seco durante 1 hora» A mistura foi em seguida lavada com água, HC1 anidro aquosa 2 N» bicarbonato de sódio -aquoso saturado» e água?e a camada aquosa foi seca sobre sulfato de sódio anidra e concentrada num evaporador rotativo» Q produto desejado CTLC sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo, = #?8ô)? foi isolado por cristalização a partir de metanol (Θ545 g, rendimento de 76%>» p.f. = 174—175°C»
Análise elementar para C1c?H1<-?NO 6,90 = 7?2©p n, 5,Θ5 n, 4,81
Calculadas C, Β2,28ϊ H, bnconirada; C ? 82 ? 281 H,
As propriedades destes compostos foram estabelecidas directamente por meio da demonstração das propriedades antagonistas ds NMDA dos compostos representativos em ratinhos albinos suiços machos (estirpe CD-i, Charles River) 18-22 g de peso depois de ISBhoras de pjrivaçSo de alimentação, os quis tinham sido habituados a uma câmara de observação durante 30 minutos. Os ratinhos foram pré-tratados com os compostos representativos em teste, seguidos trinta minutos maís tarde com NfiDA (195 mg/kg, i.p., a dose DEa?Tj para o mioclona generalisado). Os ratinhos foram em seguida observados durante 36 minutos registando a laiêneia do ataque de mioclona generalizada (comichão incontro-lãvel nas patas posteriores ou tentativa de arrancar os membros e/ou movimentos bruscos dos músculos do tronco cora perda do reflexo de se indireiiar) e morte. Para este último caso. έ determinada a DE,-,-. relativaraente à sobrevivência. Neste procedimento experimental de teste., os compostos específicos testados e a sua act.ivida.de, a qual estabelece representativamente a acti-vidarie para todos os compostos referidos nesta Memória Descritiva, são apresentados na Tabela I que se segues
- ·ί·? TABELA 1
Letalidade Induzida por NHDfte Défice no Reflexo de Traccão (fttaxiai DE^L de Inibição da D! r..,' do Défi-3Φ Composto Letalidade Induzida ce da Reflexo Razão de do por NHDA ímg/Kg) tíe tracção Eficácia Exemplo +I.P„ &P = D = Razão IP/PO I=P = (mg/kg) tDEse/DT505 i 3,1 1-3 4 n 2 2 9 3 8 €> , 57 67 6,8 3 IS 82 4?6 4 12 30 2 5 5 5 #66% a 100 mg/kg 6 *66% a 20 íRg/kg 7 > 20 mg/kg 8 13 68 5,1 9 *17% a 20 mg/kg 1Θ “100% a 10 mg/kg lí "10% a 10 mg/kg PCP 1.9 O **7 * 1 5 4 HK-80Í 0,,19 O s 32 0,58 0 ? 17 0,9 Dex tro- metorfano 2 45 2,1 Dex trorfarno 13 29 Como medido em ratinhos» Definida corno a dose requerida para produzir uma taxa de sobrevivência de 50% =
Como medido em ratinhos» Definida como a dos-e que produz o défice em 50% dos animais testados»
Injecção intraperitoneal» » #
Administração oral«
Percentagem de animais que sobreviveram à dose indicada»
Para além disso, os compostos aqui envolvidos foram estabelecidos como inibidores da libertação de norepinefrins. neuronal induzida por NMDA ao mostraram que a libertação de norepinefrina induzida por NMDA numa concentração de ΙΦΘμπ de inibidor foi reduzida no seguinte procedimento de teste padrãos
Fatias- de hipocampo de ratazana íΘ,5 mm de espessura) foram incubadas (37°C) durante 3Θ minutos em meio fisiológico oxigenado (borbulhado com 95% 0„/5% CD^> (contendo 117 mil de
NaCl 3 457 mM de KOI, 11,5 mil de glucose, 1,2 mM de HgCl„, 1θ μΜ de pargilina, 1 mri de ascorbato, 1,2 mH de NaFUPO^ e 25 mH de
NaHCO^, ajustado a PH 7,4)« As fatias foram em seguida lavadas com NaCl 0,9% e incubadas em meio fisiológico com 0,1 μΜ de Γϊ-iinorepineprina (3Θ minutos, 37°C)« As fatias foram novamente lavadas- com NaCl a 0,9% e em seguida colocadas em tubos (vidro de borossi 1 icato, 12 x 75 mm) contendo 0,5 ml de meio fisiológico "K7 isento de Mg ‘" com a adição tíe cor ticos terona e desipr-amina para minimizar a reabsorção de norepinefrina= As amostras foram analisadas relativamente ao conteúdo de ϋ~Ή3 com intervalos de 5 minutos» Depois de 75 minutos, foi adicionada a droga inibidora» Quinze minutos mais tarde, foi adicionada MMDA a uma concentração de 150 μπ» A quantidade de C-H3 libertada foi medida por espec— troscopia de cintilação liquida» A quantidade de libertação de ΕΝΊ-Π induzida por NMDA na presença do inibidor foi comparada com a quantidade de libertação de induzida por NMDA na auslneia de inibidor para obter dados comparativos- relativamente aos cálculos sobre a percentagem de inibição» demonstraram por NMDA in. com o ácido (CPP), um
Deste modo, os compostos deste inventa capacidade para antagonizar a letal idade induzitís vivo em ratinhos- (Tabela D» Eles não competiram 3--(2-c ar boxí pi pera zinil-4-il >-propil-l-fosfónico antagonista de NMDA competitivo conhecido, relativamente ao seu local de ligação -em homogenaios de cartsx frontal de ratazanas» Os compostos do presente invento antagonizam a libertação de norspinsfrina induzidas por NnDA a partir de fatias de hipocampo de ratazanas» Os compostos do presente invento slo, por conseguinte» antagonistas ue NMDA não campetivos»
Ds compostos do presente invento mostraram razões de eficácia para antagonizar a letalidade induzida por NMDA rslati-vamente à ataKia superiores às observadas com PCP, ΜΚ-ΒΘΪ, dextrometorfano e dextrorfano (Tabela í)= Para além disso» ales foram msis potentes do que o deKtrometorfano e o dextrorfano em antagonizar a letalidade induzida por NMDA»
Os compostos do presente invento são oralmente activos contra a letalidade induzida por NMDA» Esta combinação da ac ti-vidade oral5 apresenta maior potência relativamente ao deKtrometorf ano e dextrorfano, e melhores razões da eficácia relativa-mente aos antagonistas de NnDA padrão, incluindo o PCP, MK~8ôl? da;·; trometorf ano e ds?; trorfano» tornam os compostos deste invento superiores aos antagonistas de NMDA não competitivos presente-mente disponíveis» Os compostos com tal perfil são úteis no tratamento de perturbações do SNC tais como a a demência senils a doença ds AIzhsimer» a coreia de Huni.ingdon » ataques» hipogli— cernia, paralisia cerebral5 isquemia cerebrals epilesia, e atrofia da olivo-ponto-cerebelar»
Por conseguinte» é fornecido nesta memória descritiva em adição aos novos compostos, supra, o método para prevenir perturbações neuro-degenerativas induzidas por sobre—estimulação dos receptores de amino-ácidos excitadores no cérebro e na medula espinal5 o qual compreende a administração a mamíferos que sofram de tais estados ds doença degenerativos5 de um antagonista de NMDA da fórmulas
na qusi e R“ sSo, independentemente, h.idrociênid, alnuilo de I a. A tuiTíOS ÚQ carbono , a 1 com i de 1 a ò átuiísos ds cartsonoj hidroK X iano, rvitro5 halo. tri .fluorometiloj amino. alquila íuifi :Q de 1 ai- ò â tornos de Uva: ‘bono ou dxalquilamino de 2 a i A tomos de car bonos é alqui Ιο Qtt i =i 6 átomos de c arbc >no % é alqui ί o QSf X q; . 6 átomos de •bono, fenilo ou ben- 2UOâ
tí GU iS ‘J. 1 i 1 ULis ΧΠ tSX.fOí V ώ •3. X CjUi X 1 ‘ D de I S ò 3 *C D iiiDi· de carbono* alcanoilo de 2 *a 6- -àtOÍUOS Hj» v Pi rbona fcí tj qu5 (5 j fiQ ς» y%? iMf-ji Π{ ^ í | íjJ fj ^ *5 w** Γ·5 nts de 2Ε*ΓΟ r X é tam béiTí alauilamino de 1 a a átomos da carbono, dialqullamino„ no qual cada grupo alquilo w' 27
tem de i a 6 átomos de carbono» fenilo, piridinilo, pirimidinilo» piricanilo, quinolilo, morfoiinilo, furilo, txeniio, pirralilo, tetra-hidrafurilo, tetra--hidrotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pipsraci-nilo ou pe?—hidropirimidina, substituídos au insubsti-tuídos, nos quais o substituints è alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alcaxi de i a o átomos de carbono, halo, irifluorometilo, ciano5 nitro, ou hidroxi; ou um seu sal fannaceuticamente aceitável
Por conseguinte, os compostos podem ser administrados isoladamente ou com um suporte farmacêutico a um doente que deles esteja necessitado» 0 suporte farmacêutico pode ser sólido ou líquido»
Um suporte sólido pode incluir uma ou mais substâncias que podem actuar também coíbo aroma ti cantes, lubrif icantes, agentes de soluhi1isação, agentes de suspensão, agentes de enchimento, agentes deslicantes, auxiliares de compressão» agentes ligantss ou agentes de desintegração dos comprimidos= pode ser também um material para encapsulação» Nos pós, o suporte é um sólido finamente dividido que se encontra misturado com o ingrediente acliva finamente dividida» Mos comprimidos, o ingrediente activo ê misturado em proporçSes adequadas com um suporte possuindo as propriedades de compressão necessárias e compactado de modo serem obtidos o tamanho e a forma desejados» Os pós e comprimidos contêm de preferência até 99% de ingrediente activo» Os suportes sólidos adequados incluem, por exemplo, o fosfato de cálcio, o estearato de magnésio, o talco, os açúcares, a lactose, a dextrina, o amido, a gelatina, a celulose, a metilcelulose, a carboximetilcelulose sádica, a polivinilpirroiidona, as ceras de baixo ponto de fusão e as resinas de permuta iónica»
Os suportas- liquidas s-Sa utilizados, na preparação de soluções* suspensões* emulsões* xaropesj elixires e composições pressurizadas» 0 componente activo pode ser dissolvido ou suspenso num suporte líquido farmaceuticamente aceitável tal como água, um solvente orgânico» uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis» 0 suporte líquido pode conter aditivos farmscâuticos adequados tais como agentes de solubilizaçlo* emulsíonantes* tampões* conservantes* edulcoran-tes* agentes aromatizamtes* agentes de suspensão* agentes espessam tes, cores* agentes de regulação da viscosidade* agentes estabilizantes ou de osmo-regulação. Os exemplos de suportes líquidos adequados para administração oral e parentérica incluem água (em particular contendo aditivos tais como aqueles que atrás foram referidos* por ex» derivados de celulose* de preferfncis solução de carboximstilcelulose sádica)* álcoois (incluindo álcoois mono-hídricos e poli-hídricos* por ex» glicóis) e seus derivados* e óleos (por ax» óleo de côco fraccionado e óleo de amendoim)» Para efeitos de administração parentérica* o suporte pode também ser um éster oleoso tal como oleato da etilo e miristato de isopropi.lo» Utilizam-se suportes líquidos esterilizados ecn composições líquidas esterilizadas para administração parentérica. 0 suporte líquido para as composições pressurizadas pode ser um hidrocarboneto halogsnado ou outro propulsor farma— ceuticamente aceitável» fts composições farmacâuticas líquidas que são soluções ou suspensões esterilizadas podem ser usadas* por exemplo* em injecções intramusculares* intraperitoneais ou subcutâneas. As soluções esterilizadas podem ser também administradas por via intravenosa» Os compostos podem ser também administrados oral-mente* na forma de uma composição quer sólida* quer líquida» A composição farmacêutica apresenta-se, de preferência, numa forma unitária de dosagem, por ex, como comprimido ou cápsula, Numa tal forma a composição é subdividida em unidades de dosagem contendo quantidades adequadas de ingrediente activo^ as formas unitárias de dosagem podem ser composiçSes embaladas, por exemplo pés embalados, frascos, ampolas, seringas prsviaments enchidas ou saquetas contendo líquidos, A forma unitária de dosagem pode ser constituída, por exemplo, pelo próprio comprimido ou cápsula, ou por um número adequado de tais composições numa forma embalada.
Para determinar a quantidade eficaz do composto a ser administrada para aliviar disfunções degenerativas do SNC, o médico apenas necessita de avaliar os efeitos de um antagonista determinado de NMDA no paciente através dos aumentos incrementais da dosagem oral desde cerca de 1 mg/kg até cerca de 20 mq/kg até qus o desejada nível de releva sintomática seja atingido, 0 regime, de dose subsequente pode então ser modificado para se atingir o resultada desejada, com a gama de cerca de 1 até cerca de 1ΘΘ mg/kg» Foram seguidas técnicas semelhantes para a determinação da gama de dosagem eficaz após administração i»v« ou i.m» Quando os compostos são utilizados profilacticaente para impedir a diminuição da função cognitiva tal como na demência de Alzhei-mer, é conseguida uma aproximação mais subjectiva, tal como por meio da relação da dosagem da droga com aos respostas da memória aumentadas ou de respostas análogas desejadas, as guias podem estar relacionadas com o relevo da sobre—estimulação dos rs-ceptores de amlno-áeidos excitadores.
Claims (3)
- RsxvxndicaçSss fórmulasS alquilo de ! a 6 ãldítíos d« cgrijunus sílasi iOilu ds 2 ò átomos os 0 arbo.no tíq guandu a 1=-011¾¾. do m 0 ϊ 1 di!’ Γ B Π10 uS SBrO í A B nambêm axc|uxxamxno do x a 6 átorn ds carbono, d ialqui lamino*; no qua 1 cada yr 'upo s. laui tem de 1 a 6 β tom os de carbono^ fenilo* piridinil pirimidinilo« pir izanilo, qu.xnoliloH marra1in i1 ur X10 r. tieni •U pirrolilo, tetra-· •hi drofci eni la Γ} 3 H 'ir^ol χΗ ί r\ Ί 1 n j. pin© . i 1 D OU per—h idr opirimidina« substi ÍUDST.X tuidQB , nos auais o su bs t x tu; ints ê alquile? de 1 a 6 átomos de carbono 5 aicoKx ds I a 6 â tomos ds carbono ? ha la s triflnoromet i 1 o a ciano nitro a ou. h 1 d ro x i
- 2 OU OS U ίΤϊ S-SLl compreender ; N-alquI 1 acSo ou ac:i.Is.ç.’âo- de um composto da forniu! as NHFh ia qual N% Η-*" e ,¾ O C
- €3 «Ti D *3 Πt0 Γ i. D f ff! B Π t B* Q © T i Π X Q Q S © π í_s Λ X Q ij f suu^í.it:uxi!C.s amino ou aiqu.11sm 1 no ©sfcâ procaçixao sm n9 coits um qrUDD“ 4 seguido pele. remoção de qualquer grupa protectar de N e? se desejado* pela transformação da base resultante num sal farma--ceufcicaíaente aceitável . 2âκ - Processa de acordo com a Reivindicação i? oarsc— ierizado por se alquilar ο !€*.,1l-di“hidro-5~m@til-l@,5-(iminome-tanD)-5H--dibensoEa?dJCiclD--hspteno« com um composto da fórmulas ch2 CH -- X ou. Hal - R*' (CH) n(aV« - na qual Hal é bromo ou cloro* 3iL - Processo de acordo com a Reivindicação í? csrac-terizado por se alquilar ο 1Θ? ll-di--hidro-”5-metil~10?5"-(iminome-tano)-5H-dibenzola,d3cic1c-heρteno, com um aldeído na presença de uns agente de redução. 4â. - Processo de acordo com a Reivindicação ls carac-terizado por se acilar o Í0Sií—di—hidro—5—metil—10,5—(iminome-tano)“5H--dibenzDCaPd]ciclo"-heptsno3 com um baleio ou anidritío de ácida alcanoico. 5ã» - Processo de acordo com a Reivindicação 15 para a preparação do i® 51l-di-hidro-5?12~'dimeti 1-10,5-(imlnometano)--~5H-di benzo Ca5djciclo-hepteno, caracterizada por compreender a reacçao de fornsaldeído com 1Θ511-dx—hidro-S-metil-l®35~< isiinome-tanQ)-5H"-dibenzDCa?díciclo-hepteno na presença de ácido fórmico e5 se desejado. a transformação do produto num sal farmaceuti-camente aceitável. óã. -- Processo de acordo com a Reivindicação 1, para a preparação do 10?ll“di~hidro-5~metil-12-C2-<2~piridinil 33105O~< iminaffletano)-PH-dibenzoLasd3ciclo--heptenoa caracterizado por compreender a rescção do 10jll-di-hidro-5-metil-í0?5~íini.ino-metano)-5H-dibensoCa5d3cicla-hepteno com 2-viniIpiridina s5 se desejado* a transformação do produto num sal farmaceutlcamente aceitável, 7ê= ~ Processo de acordo com a Reivindicação 1 ? para a preparação do 1θ31l-di-hidro-5-mstii-12-L2~ (4-pIridinil )etil ] -109 5-C i mi nomet ano >—5H-di ben z o ía3 d 3 ci c1o-hepteno? c a rac teri zado por compreender a reacção do 10* íl~di~hidra-5-~mstil"ie 95-( imino-metana)-5H-dibenzoCa,dIciclo—hepteno com 4—vinilpiridina e,, se desejado 5, a transformação do produto num sal farmaceuticamente aceitável» 8ãn - Processo de acordo com a Reivindicação 15. para a preparação do lÍ-di“hidro-“5~maiiI~t2--C2~<2~pirazinil “1055--( iminometano)~5H-diben2ola5d jciclo-heptenoj caracterizado por compreender a reacçlo do i®* ll-di-hidro-5-mstil--lô55-í imirjo-metâno)-"5H-~dibenzoCa5cnciclo--hepteno com 2-vini 1 pirazina e5 se desejado, a transformação do produto num sal farmaceuticamente aceitáveln 9i« - Processo de acordo com a Reivindicação i5 para a preparação do 1 Í--di-hidro-N5N55-triinetil-10?5-< iminometana)·- ~5H-dí benzoEa sd jcíc lo-hepteno-12-propanamina s csracterissdo por compreender a reacção do 1 í--di-hidra”5~metil-1055-( iminometa no 5-5H-dibenzol a 3 d 3c icIo-hspteno com 3-c1oro-N5N-dimeti1aminopro-pano es se desejado, a transformação do produto num sal farma-ceuticamente -aceitável» í&ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 15 para a preparação do 1€>? 11-di—hidro-5-met :11--12--( 2-·ρ ir idinil me ti 1) -l@s5-iminometano)~5H~dibenzDLagdlciclo-hepteno, caracterizado porcompreender a reacção do íô,íl-di-hidro-5-metil~lô55-<iminometa-no)-5H~dibenzoEasdjciclo-hepteno com cloreto de 2~picolilo se desejado, a transformaçlo do produto num sal farmaceuticamente aceitável» Uâ» - Processo de acordo com a Reivindicação l, para a preparação do í€*» ii-di-hidro-S-metil -i2~r2-(2-quinolini 1 )etilj--10,5-( i minometano )-5i-r-di benzo Ea, d jciclo-hepteno, caracterí zado por compreender a reacção do Ιό, 1 i-di-bidro-S-inetil-l^yS-í imina--· ffietano}-5H-dlbsn2oEâ5djCxclo--heptBna com 2-viniIquinolina e, se desejado, a transformação do produto num sal farmaceuticamente aceitável= 12ê» — Processo de acordo com a Reivindicação 1« para a preparação do 1Θ51 i-di“hidro-5-{netil-12-C2-(6-metil~2~piridinil )-e t i 1 3 — 1Θ 5 5— < i m .1 n ome t ano) —5H—d i ben z o E a , d 3 c i c 1 o— he p t eno = c a r ac t e- risado por compreender a reacção do 1Θ,íí-di~hidro-5™mstil-í0,5-< iminometano)~5H~dihenzoEa .[d Jcicio-hepteno com 6-metil—2-vinil-piridina eft se desejado, a transformaçSo do produto num sal farmaceuticamente aceitável» 13-1= - Processo de acordo com a Reivindicação 1, para a preparação do 1®?1i~di—hidro-5-metil-12~<2-feniletil)—1®,5-Cimi— nome tano) -5H-d i ben zoE a r, d 3 c ic 1 o-hsp teno, carac ter i zatío por compreender a reacção do 1 u»1 í —di-hidro—5-meti 1 — l£s,5-(iminometano)— ~5H-dibenzoLa,d]ciclo-hepieno com 2-cIaroetilbenzeno e, se desejado, a transformação do produto num sal farmaceuticamente aceitável„ 14â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, para a preparação do 1Θ, 1l-di-hidro-5-metil-12-(2-propil)-10,5-(iminome-tano)-5H-d i ben zo C a, d 3 c i c 1 o- hep teno , c ar ac te r i z ad o por c ompr een de r a reacção do 1β,il“di-hidra“5"-metil--í0,5“<iminometano)-5H-dibsn- roH!Oproua.no s 5 n f armacou ticenten *i 2aLa?d3ciclo-heptena com 2-1 formação do orodu.to num sal íuSs — Γ'γ OCSssO Q>í âCurCsu uuiíl ct Kf XVXΠu.1.C-5Ç<3O is UdFS -:d preparaçao do 1Θ1 i—di—hidro—S—msti 1 — 10,5— í irnincostano )—5H—dibsn— trsnsforcnscSo do produto num s>aI farfiiaceuticaíuente scs.itAve 1 „ Hs= o UK Uu.cuof-QJ. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VIGTOR C.ORDON, 10-A 3.« 1200 LISBOA
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