PT777655E - Processo para a preparacao de compostos tetraciclicos quirais dopaminergicos - Google Patents
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Description
85 674 ΕΡ Ο 777 655 / ΡΤ
DESCRICÃO “Processo para a preparação de compostos tetracíclicos quirais dopaminérgicos”
Este pedido é uma continuação em parte do Pedido U.S. com o número de Série 08/292,677, apresentado em 18 de Agosto de 1994.
Campo técnico
Esta invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos tetracíclicos quirais, possuindo utilização como agonistas da dopamina.
Antecedentes da invenção O sistema nervoso central (SNC) assenta em parte na neurotransmissão dopaminérgica para a sua operação completa e eficiente. Assim, os agentes que actuam como ligandos nos receptores de dopamina são susceptíveis de ter actividade no SNC. A utilização de tais agentes pode ter um grande valor na pesquisa no SNC ou, potencialmente, como agentes terapêuticos. A importância de certos compostos tetracíclicos como agonistas da dopamina foi descrita por M. R. Michaelides et al., em W094/22858 (correspondente ao Pedido de Patente U.S. Número de Série 08/209,982, apresentado em 17 de Março de 1994, que é aqui incorporado como referência). Adicionalmente, outros compostos tetracíclicos tais como di-hidrexidina, uma íraws-10,1 l-di-hidroxi-5,6,6a,7,8,12b-hexa-hidrobenzo[a]fenantridina e o seu derivado 2-metilo, foram identificados como agonistas potentes e selectivos da dopamina Dl (cf., D. E. Nichols, Patente U.S. 5,047,536, concedida em 10 de Setembro de 1991, Nichols, R. B.; Mailman, R. B. W093/24462, publicado em 9 de Dezembro de 1993 e Brewster et al., J. Med. Chem., 33:1756-64 (1990). A obtenção de qualquer uma destas porções tetracíclicas em forma quiral não foi no entanto fácil. A di-hidrexidrina é conhecida como possuindo no seio do seu sistema de anel fundido a configuração trans de anéis fundidos que corresponde à estrutura do potente agonista de dopamina, 2-amino-6,7-di-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (ADTN), o qual ele próprio possui maior actividade na sua forma quiral isomérica (R)-(+)- (ver P. Seeman, Pharmacol. Rev. 32:229 (1980)). Knoerzer et al., (J. Med. Chem., 37:2453-60 (1994) relataram agora a resolução do par de isómeros quirais da di-hidrexidina e confirmaram que 2 85 674 ΕΡ Ο 777 655 / ΡΤ ο isómero 6aR,12bS-(+)- é ο mais activo farmacologicamente. Demonstraram também que o isómero 6aR,12bS-(-)- é inactivo num ensaio adenilato-ciclase. A síntese de di-hidrexidina tal como relatada por Nichols e Brewster (citados acima) gera o par racémico de isómeros trans (6aR,12bS e 6aR,12bR) e portanto representa uma preparação ineficiente do isómero quiral activo (rendimento máximo teórico de 50% do monómero desejado). Adicionalmente, os produtos quirais de Michaelides et al., (citados acima) são também preparados por resolução do racemato e portanto a sua síntese tem também uma eficiência teórica máxima de 50%. A Requerente desenvolveu agora, e a presente invenção descreve-o, um processo para a preparação de isómeros quirais de di-hidrexidina e, particularmente, de certos outros compostos tetracíclicos dopaminérgicos tal como descritos acima.
Este processo tem início com uma síntese melhorada do material quiral de partida conhecido (ácido (2R)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-((trifluoroacetil)amino)butírico, Reg. CAS N° 97403-65-1, composto (2) no processo descrito abaixo) e prossegue através de uma série de intermediários quirais, assegurando assim a pureza quiral do produto final.
Para a síntese do composto (2), Nordlander et al., (J. Org. Chem, 50:3619-3622 (1985)) utilizaram cloreto de metileno como solvente no passo de condensação inicial e relataram um rendimento de 55%. Este rendimento não foi alcançado pela Requerente (ver Exemplos 7-9 e a Tabela 2 abaixo) que verificou que a utilização de nitrometano em vez de cloreto de metileno como solvente permite obter rendimentos melhorados e fiáveis.
Pesquisas na literatura demonstraram que os intermediários identificados abaixo pelos números 3, 5, 6 e 7 são compostos novos. A capacidade para. manter quiralidade no passo (b) abaixo foi confirmada anteriormente por T. L. Cupps et al., (J. Org. Chem, 50:3972-79 (1985)) e M. R. Angelastro et al., (J. Org. Chem, M:3913-16 (1989)), entre outros, que relataram que aminoácidos tais como a fenilalanina, por exemplo, podem ser convertidos nas N-metoxi-N-metilamidas quirais ou nos isoxazolididos derivados. A capacidade subsequente para condensar amidas quirais com ligandos organometálicos, tal como no passo (c) abaixo, foi relatada com vários sistemas de anel tais como indolo (Μ. P. Moyer et al., J. Org. Chem, 51:5106-10 (1986)), tetra-hidropiridinas (J. S. Ward et al., J. Hetero Chem, 27:1709-12 (1990)), dimetoxi-isocumarinos (C. N. Lewis et al., Synthesis-Stuttgart, JJh.944-946 (1986)) e tiazolos substituídos (J. J. McNally et al., J. Hetero Chem, 29:247-250 (1992)). 3 85 674
ΕΡ Ο 777 655/PT A redução de alfa-cetoaminas quirais nas alfa-hidroxiaminas correspondentes, tal como no passo (d) abaixo, é conhecida. Também conhecida é a ciclização e desidratação de compostos álcool adequados para formar compostos em anel, tal como no passo (e) abaixo e a condensação de uma amina com um átomo de carbono intramolecular com a assistência de um grupo removível adequado, como no passo (f) abaixo.
No entanto, não existe nada nas referências individuais citadas, nem noutra literatura, tomada em conjunto com aquelas referências, que sugira o processo da presente invenção.
Sumário da invenção A presente invenção é dirigida a um processo para a preparação de formas quirais de compostos tetracíclicos de fórmula:
em que R é hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6 e Z é oxigénio, enxofre ou -CH=CH-, tendo utilização como agonistas de dopamina, por reacção de um material de partida quiral e de intermediários quirais subsequentes numa série de reacções de síntese com preservação da quiralidade.
Descrição detalhada da invenção
Esta invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto quiral de fórmula (1),
R (1). 4 85 674 ΕΡ Ο 777 655 / ΡΤ em que R é hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-Cô, tal como definido abaixo, e Z é oxigénio, enxofre ou -CH=CH-, por meio de: (a) reacção de um material de partida quiral de fórmula (2),
em que R1 é um grupo protector de catecol, tal como definido abaixo, e R2 é um grupo protector de amino, tal como definido abaixo: com reagentes geradores de hidroxamida, tal como definido abaixo, para dar o composto intermediário quiral de fórmula (3),
(3), em que R3 e R4 são cada um metilo, ou R3 e R4 tomados em conjunto são -CH2-CH2-CH2- e R1 e R2 são como definidos acima; (b) reacção do composto de fórmula (3) com um reagente nucleófilo de fórmula (4),
em que R e Z são tal como descritos acima, M é um metal alcalino ou a porção de Grignard (MgX) e R5 é hidrogénio, hidroximetilo ou um grupo hidroximetil-equivalente seleccionado
85 674 ΕΡ Ο 777 655 /ΡΤ de entre -CH2-0-Li, -CH(OCH3)2 e -CON(C2H5)2, tal como definido abaixo, para formar o composto quiral de fórmula (5),
(5). em que R, R1, R5 e Z são como definidos acima; (c) redução do composto de fórmula (5) no composto quiral de fórmula (6),
(6), em que R, R1, R2, R5 e Z são como definidos acima; (d) ciclização do composto de fórmula (6) na presença de um ácido de Lewis e de um solvente adequado para dar um elevado rendimento do composto quiral trans de fórmula (7),
1 λ c 2 em que R, R , R , R e Z são como definidos acima; 6 85 674 ΕΡ Ο 777 655/ΡΤ (e) remoção dos grupos protectores R2 e dos grupos hidroximetil-equivalente opcionais e ciclização do composto de fórmula (7) sob condições adequadas para dar o intermediário quiral de fórmula (8),
em que R, R1 e Z são como definidos acima; e finalmente (f) remoção dos grupos protectores de catecol, R1, do composto de fórmula (8) para dar um elevado rendimento do produto desejado (1).
Uma concretização do processo é a preparação de um composto quiral de fórmula (1), em que Z é enxofre e compreende: os passos (a) e (b) como mostrado acima; no passo (c) a reacção do composto de fórmula (3) com um reagente nucleófílo de fórmula (4), em que Z é enxofre e R, M e R5 são como descritos acima, para formar o composto quiral de fórmula (5) em que Z é enxofre; e em seguida os passos (d)-(g) como mostrado acima, para dar o produto desejado.
Uma concretização preferida do processo é a preparação de um composto quiral de fórmula (1) em que Z é enxofre e R é propilo e compreende: os passos (a) e (b) como mostrado acima; no passo (c) a reacção do composto de fórmula (3) com um reagente nucleófílo de fórmula (4), em que Z é enxofre, R é propilo, M é uma porção de Grignard.e R5 é como descrito acima, para formar o composto quiral de fórmula (5) em que Z é enxofre e R é propilo ; e em seguida os passos (d)-(g) como mostrado acima, para dar o produto desejado.
Ainda outra concretização preferida do processo é quando o composto de partida (2) é preparado por reacção de um anidrido N-protegido-D-aspártico quiral com um catecol protegido na presença de AICI3 e com nitrometano como solvente, seguida da redução do intermediário assim formado com um reagente redutor de cetona, tal como definido abaixo. Esta variação preferida proporciona melhores rendimentos do que os métodos conhecidos da literatura. 7 85 674 ΕΡ Ο 777 655 / ΡΤ
Um composto preparado por estas concretizações mais preferidas é o trans-(5aR,l lbS)-4,5,5a,6,7,l lb-hexa-hidro-2-propil-3-tia-5-aza-ciclopent-l-ena[c]fenantreno-9,10-diol acoplado com um sal farmaceuticamente aceitável.
Outra concretização do processo é a da preparação de um composto quiral de fórmula (1) em que Z é -CH=CH- e compreende: os passos (a) e (b) como mostrado acima; no passo (c) a reacção do composto de fórmula (3) com um reagente nucleófilo de fórmula (4), em que Z é -CH=CH- e M e R5 são como descritos acima, para formar o composto quiral de fórmula (5) em que Z é -CH=CH-; e em seguida os passos (d)-(g) como mostrado acima, para dar o produto desejado.
Uma concretização variante preferida do processo é a da preparação de um composto quiral de fórmula (1) em que Z é -CH=CH- e R é alquilo Ci-Cô e compreende: os passos (a) e (b) como mostrado acima; no passo (c) a reacção do composto de fórmula (3) com um reagente nucleófilo de fórmula (4), em que Z é -CH=CH-, R é alquilo Ci-Có e M e R5 são como descritos acima, para formar o composto quiral de fórmula (5) em que Z é -CH=CH- e R é alquilo C1-C0; e em seguida os passos (d)-(g) como mostrado acima, para dar o produto desejado.
Um composto preparado por esta concretização preferida imediatamente acima é a trans-(6aR, 12bS)-10,11 -di-hidroxi-5,6,6a,7,8,12b-hexa-hidro-2-metil-benzo[a]fenantridina acoplada com um sal farmaceuticamente aceitável. O novo processo, tal como descrito refere-se a materiais de partida (2R), a produtos intermédios (2R)-, e (5aR,llS)- ou (6aR,12bS)- e a produtos finais com as configurações (5aR,llS)- ou (6aR,12bS)~ que, presentemente, são os isómeros mais desejáveis. Será óbvio para os peritos na arte que se for utilizado um material de .partida racémico, pode ser obtido um produto final racémico. Da mesma forma se for utilizado um material de partida (2S)- o produto final resultante terá as configurações análogas (5aS,llbR)- ou (6aS,l2bR)-.
As condições não críticas adequadas para cada um dos vários passos da invenção serão prontamente evidentes para os peritos na arte da química. Por exemplo, 0 passo (a) começa com 0 composto quiral, ácido (amino substituídojbutanóico substituído com catecol protegido (2). Este composto pode ser formado por reacção de um anidrido N-protegido-D-aspártico quiral com um catecol protegido na presença de AICI3 e com nitrometano como solvente, seguida da redução do intermediário assim formado com um reagente redutor de cetona. Similarmente, a formação do composto (5) utiliza um metal alcalino ou um reagente 8 85 674 ΕΡ Ο 777 655 / ΡΤ de Grignard. Tanto os metais alcalinos como os reagentes de Grignard são antigos e bem conhecidos na arte, tal como o são as condições adequadas para a sua utilização. A ciclização do composto (6) para formar o composto trans quiral (7) envolve a utilização de um ácido de Lewis num solvente adequado. Os ácidos de Lewis são definidos abaixo e os solventes adequados para utilização são geralmente conhecidos dos peritos na arte. Assim, os solventes adequados para ácidos de Lewis são orgânicos e geralmente apróticos e incluem, por exemplo CH2CI2, acetato de etilo e outros. Uma vez que este é o passo que produz 0 arranjo estereoquímico adequado dos compostos é importante seleccionar ácidos de Lewis e solventes que favoreçam a configuração desejada por uma razão de várias vezes. A Requerente verificou geralmente que SnCl4 em CH2CI2 produz a configuração desejada numa razão de cerca de 4:.l; SnCl4 em acetato de etilo produz a configuração desejada numa razão de cerca de 10:1; e BF3 em acetato de etilo produz a configuração desejada numa razão de cerca de 13:1.
As condições apropnadas para a remoção do grupo protector de amino R são também bem conhecidas na arte. Ver, por exemplo, T.H. Greene e P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1991).
Finalmente, as condições para o fecho do composto quiral (7) para formar a estrutura tetracíclica (8) são também conhecidas na arte. Por exemplo, dependendo do substituinte em R5, estas reacções de fecho de anel podem incluir alquilação ou acilação intramolecular da amina e a reacção de Pictet-Spengler. É ainda entendido que 0 processo será levado a cabo por químicos experientes que poderão efectuar modificações, tais como preferivelmente, mas não necessariamente, a realização de reacções sequenciais no mesmo vaso, ou a mudança de solventes ou de temperaturas ou de equipamento de reacção, especialmente em reacções ajustadas à escala e especialmente por razões económicas e tais modificações são consideradas como estando dentro do âmbito da presente invenção.
Será óbvio que os compostos produzidos por este processo podem facilmente ser convertidos num sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável, por métodos padrão conhecidos dos peritos na arte.
Um “metal alcalino” é lítio, sódio ou potássio. 9 85 674 ΕΡ Ο 777 655 / ΡΤ “Alquilo Ci-Có” significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada do tamanho indicado incluindo, mas não se limitando a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes. “Grupo protector de amino” refere-se a um grupo utilizado para derivatizar átomos de azoto de amino de forma a impedir reacções indesejadas ou degradação durante uma síntese. O termo “grupo protector” é bem conhecido na arte e refere-se a substituintes sobre grupos funcionais de compostos que sofrem transformação química, os quais impedem reacções indesejadas ou degradações durante uma síntese; ver por exemplo, T.H. Greene e P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1991). Grupos protectores de amino comummente utilizados incluem benziloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, trifluoroacetilo e trimetilacetilo e semelhantes. “Grupos protectores de catecol” refere-se a grupos utilizados para derivatizar átomos de oxigénio do hidroxilo de catecol de forma a impedir reacções indesejadas ou degradação durante uma síntese (cf. T.H. Greene, op. cit.). Estes grupos derivatizantes podem ser seleccionados de entre grupos protectores de fenol ou podem ser seleccionados de entre os grupos que são particularmente adequados para a protecção de catecóis devido à proximidade das duas funções hidroxilo no anel catecol. Grupos protectores de catecol comummente utilizados incluem éteres dimetílicos, éteres dibenzílicos, ciclo-hexilideno-cetais, metilenoacetais, derivados de acetonida, difenilmetilenocetais, ésteres borato cíclicos, ésteres carbonato cíclicos, carbamatos cíclicos e semelhantes, O termo “reagentes geradores de hidroxamida” tal como é aqui utilizado refere-se à combinação de reagentes necessária para produzir uma hidroxamida, tal como, por exemplo, N-metilmorfolina (NMM), seguida de cloroformato de isobutilo e em seguida de dimetil-hidroxilamina ou oxazolidina na presença de uma base moderadamente forte tal como carbonato de sódio, por exemplo (cf., Cupps, op. cit., e Nahm e Weinreb, Tetrahedron Lett., 22:3815-3818 (1981)). O termo “grupo hidroximetil-equivalente” tal como é aqui utilizado refere-se a um grupo que actua como uma substituição para o grupo hidroximetilo sob as condições de reacção ou que pode ser convertido num grupo hidroximetilo, sendo seleccionado de entre -CH2-0-Li, -CH(OCH3)2- ou -CO-N(C2H5)2.
Um “agente redutor de cetona” refere-se a reagentes que reduzirão o grupo cetona a um grupo metileno sem afectar outros grupos redutíveis na molécula incluindo, por exemplo H2 sobre 10% Pd/C, H2 sobre 5% Pt/C, trietilsilano em ácido trifluoroacético. 85 674 ΕΡ Ο 777 655/ΡΤ 10
Um “ácido de Lewis” é um aceitador aprótico de par de electrões incluindo, mas não se limitando a, compostos tais como, por exemplo, BCI3, AICI3, SnCU e BF3. “Sal(is) farmaceuticamente aceitável(eis)”, refere-se a sal(is), bem conhecidos na arte que são, no âmbito do julgamento médico razoável, adequados para utilização em contacto com os tecidos de humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes indesejáveis e que são comensuráveis com uma razão benefício/risco razoável, eficazes para a utilização que se pretende dar-lhes no tratamento de perturbações psicológicas, neurológicas, cardiovasculares, cognitivas e de comportamento de viciação relacionados com a dopamina ou de abuso de substâncias ou de comportamento de viciação. S. M. Berge et ai, descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977). Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos de fórmula (1), ou separadamente fazendo reagir a função de base livre com um ácido orgânico adequado. Sais de adição de ácido representativos incluem cloridrato, bromidrato, sulfato, bissulfato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, toluenossulfonato, metanossulfonato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, ascorbato, gluco-heptonato, lactobionato, laurilsulfato e semelhantes. Sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem sódio, cálcio, potássio, magnésio e semelhantes.
Os exemplos que se seguem são proporcionados como ilustração e não como limitação do novo processo da invenção. São utilizadas as abreviaturas seguintes: DMF para dimetilformamida; e.e para excesso enantiomérico, o qual é uma medida de pureza quiral; nBuLi para n-butil-lítio; NMM para N-metilmorfolina; e THF para tetra-hidrofurano.
Exemplo 1: bromidrato de rra«5-(5aR.llbS)-4.5.5a.6.7,llb-hexa-hidro-2-propil-3-tia-5-aza-ciclopentaí cl-fenantreno-9.10-diol
HO
HO
HBr 11 85 674 ΕΡ Ο 777 655 / ΡΤ la. Ácido ÍRV(-)-4-(3.4-dimetoxifenilV4-oxo-2-((trifluoroacetiDamino)butanóico A AICI3 (248 g, 1,86 mole) arrefecido a -78°C sob azoto, adicionou-se nitrometano (1000 ml). Adicionou-se então veratrole (192,9 g, 1,40 mole) cuidadosamente enquanto a temperatura interna era mantida abaixo de -30°C. A mistura reaccional foi aquecida a -5°C e 0 AICI3 dissolveu-se em cerca de 20 minutos. A mistura foi arrefecida a -25°C e adicionou-se anidrido N-trifluoacetil-D-aspártico (196,6 g, 931 mole). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 45 horas, cuidadosamente vertida sobre 4 kg de gelo e em seguida agitada vigorosamente durante 25 minutos. A mistura foi então extractada com acetato de etilo (3 x 1000 ml), a solução combinada de acetato de etilo foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi tomado em tolueno (2 x 600 ml) para remover o nitrometano residual. O resíduo foi redissolvido em éter etílico (1,5 1) e tratado cuidadosamente com solução aquosa saturada de NaHCC>3 até o pH da solução aquosa atingir 8. A solução etérea foi rejeitada e a solução aquosa foi arrefecida a ~5°C por adição de gelo. A solução aquosa foi então cuidadosamente acidificada para pH 2 por adição de HC1 3N. A solução aquosa foi extractada com acetato de etilo (2 x 1000 ml) e a solução de acetato de etilo combinada foi lavada com H20 (5 x 2000 ml) para remover qualquer produto secundário, ácido N-trifluoroacetil-D-aspártico. A solução orgânica lavada foi seca (MgSO,»), filtrada e concentrada sob pressão reduzida a um óleo que foi deixado sob alto vácuo durante a noite para dar um sólido vítreo castanho (237 g, 73% de rendimento). RMN (CDCl3/DMSO-d6) δ: 3,58 (dd, J = 18,3 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 18,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4,88 (q, J = 3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,5, 2 Hz, 1H), 7,75 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H). A pureza deste material foi estimada em 95% com base no espectro de RMN, e foi utilizado directamente no passo seguinte sem purificação adicional. lb. Ácido fRV('-l-4-('3.4-dimetoxifenill-2-('('trifluoroacetillamino)butanóico
Uma mistura de ácido (R)-(-)-4-(3,4-dimetoxifenil)-4-oxo-2-((trifluoroacetil)amino)-butanóico (do passo la acima, 237 g, 678,6 mole), 10% Pd/C (23,7 g) e HC1 concentrado (115 ml) em 900 ml de álcool isopropílico foi hidrogenada sob 4 atm de hidrogénio à temperatura ambiente durante 14 horas. Após filtração, adicionou-se éter etílico (2 1) ao filtrado e a solução resultante foi lavada com água (4 x 1,5 1). A solução orgânica foi evaporada sob pressão reduzida para deixar um resíduo oleoso que foi redissolvido em éter etílico (700 ml) e tratado com NaHCCh aquoso saturado até se atingir pH 8. A solução aquosa foi separada, lavada com éter (2 x 500 ml) e em seguida arrefecida a ~5°C por adição de gelo. Após acidificação cuidadosa a pH 2 por adição de HC1 6 N, a mistura foi extractada com éter/THF (10:1, 2 x 1 1). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSC>4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um semi-sólido castanho claro que foi 12 85 674 ΕΡ Ο 777 655 / ΡΤ recristalizado a partir de um sistema solvente de hexano/EtOAc. O composto em título foi obtido na forma de um sólido cristalino branco e foi recolhido por filtração (102,33 g, rendimento de 45%). P.f. 159-160°C; RMN (CDC13) δ: 2,05-2,35 (m, 2H); 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,60 (q largo, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70-6,81 (m, 3H); 7,19 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H), [ci]d-6,44 (c 1,35, MeOH). lc. f2R)-N-metoxi-N-metil-4-('3.4-dimetoxifenill-2-(Ytrifluoroacetinaminolbutanamida A uma solução de ácido (R)-(-)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-((trifluoroacetil)amino)~ butírico (8 g, 24 mmol, preparado de acordo com o passo lb acima), em 65 ml de THE adicionou-se N-metilmorfolina (2,6 ml, 24 mmol) e a solução foi arrefecida a -25°C e agitada durante 30 minutos. Adicionou-se então cloroformato de isobutilo (3,1 ml, 24 mmol) e a solução foi agitada durante 1,5 minutos. A esta solução foi adicionada uma solução alcalina de dimetil-hidroxilamina (preparada por adição de cloridrato de dimetil-hidroxilamina, (3,5 g, 36 mmol) a uma solução de 24 ml de THF e 1 ml de água, adicionando K2CO3 (7 g, 216 mmol) e agitando durante 30 minutos e em seguida filtrando) e a mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos a -25°C. A mistura foi diluída com 200 ml de acetato de etilo e a camada orgânica foi separada e lavada com 50 ml, de cada, de água, NaOH IN, HC1 IN, água e NaCl saturado. A camada orgânica foi então seca sobre MgSC>4, filtrada e evaporada para originar um óleo incolor, O óleo foi cristalizado a partir de éter/hexanos para originar 7 g do composto em título (77%). P.f. 70-72°C, EM: 379 (M+H)+, 396 (Μ+ΝΗ4Γ RMN (CDC13) δ: 2,02 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 3,21 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 5,01 (m, 1H); 6,70-6,85 (m, 3H); 7,11 (s, 1H); [ct]D = -8,87° (c 1,42, CH2CI2). 1 d. 1 -f4-bromo-2-tienil)-1 -propanona
Uma amostra de 47,3 g (338 mmol) de l-(2-tienil)-l-propanona (Aldrich) foi dissolvida em 225 ml de CHCI3 e adicionaram-se 101,3 g (760 mmol) de A1C13 com agitação. A esta mistura adicionou-se uma solução de bromo (57,5 g, 360 mmol) em 375 ml de CHCI3. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e em seguida vertida em 500 ml de água gelada. A camada orgânica foi separada, lavada com água (2 x 200 ml), seca sobre MgSC>4, filtrada e evaporada para originar 81 g do produto em título bruto, que foi tomado directamente para 0 passo seguinte. P.f. 40-41°C; EM: 158 (M+H)+, 236 (M+NH4)+ RMN (CDCI3) δ: 1,22 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 2,91 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 7,51 (d, 1H); 7,60 (d, 1H);, IV (KBr): 2960, 1670, 1400, 1220 cm'1. 13 85 674 ΕΡ Ο 777 655 / ΡΤ le. 4-bromo-2-propiitiofeno A uma solução de l-(4-bromo-2-tienil)-l-propanona bruta (53 g, 242 mmol, do passo ld acima) em 210 ml de etilenoglicol adicionou-se mono-hidrato de hidrazina (30 ml, 617 mmol). A solução resultante foi então aquecida a 160°C com agitação durante 45 minutos. A solução foi arrefecida a 35°C e adicionaram-se 42 g de KOH (750 mmol). A mistura foi aquecida a 160°C e agitada durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionaram-se 450 ml de água. A mistura foi então acidificada com HC1 concentrado e o produto foi extractado com pentano (3 x 200 ml). O pentano foi seco sobre MgSC>4, filtrado e evaporado para originar 39,7 g do produto bruto como um óleo fluido. O material foi purificado por cromatografia instantânea (“flash”) sobre sílica gel, eluindo com pentano, para originar 27 g (54% de rendimento) do produto em título, p.e. 120-125°C @ 7 mm Hg. RMN (CDC13) δ: 0,97 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,69 (sexteto, 2H, J = 7,5 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,70 (d, 1H); 7,00 (d, 1H). lf, (2R>4-(3.4-dimetoxifenilV 1 -(2-propil-4-tienill-2-(trifluoroacetilfamino-1 -butanona
Uma amostra de 4-bromo-2-propiltiofeno (17,4 g, 85 mmol, do passo le acima) foi dissolvida em 200 ml de éter e arrefecida a -78°C. A esta solução adicionaram-se 38 ml de nBuLi 2,5 M em hexanos (Aldrich), mantendo a temperatura reaccional a menos do que -70°C. A reacção foi agitada a -78°C durante 30 minutos e adicionou-se uma solução pré-arrefecida (-78°C) de (2R)-N-metoxi-N-metil-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-((trifluoroacetil)-amino)butanamida (10,7 g, 28,3 mmol, do passo la acima) em 50 ml de THF, a uma velocidade tal que permitisse manter a temperatura de reacção a menos do que -70°C. A reacção foi terminada com NH4CI sat., e a mistura foi agitada à temperatura ambiente e diluída com 300 ml de acetato de etilo. A camada orgânica foi separada e lavada com HC1 IN, NaCl sat. e seca sobre MgSCE, em seguida filtrada e evaporada para originar o produto bruto na forma de um óleo (12,5 g) que foi tomado directamente para 0 passo seguinte. EM: 444 (M+H)+, 461 (M+NH4)+ RMN (CDC13) δ: 0,96 (t, 3H); 1,68 (m, 2H); 2,04 (m, 1H); 2,30 (m, 1H); 2,63 (dt, 2H, J = 2,4 Hz, 7,5 Hz), 2,75 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 5,37 (dt, 1H, J = 3 Hz, 7,5 Hz), 6,74 (m, 2H); 6,81 (d, 1H); 7,05 (s largo, 1H); 7,31 (d largo, 1H); 7,72 (d, 1H); [a]D = -38° (c = 0,75, CHCI3). lg. Preparação alternativa de ('2RV4-(3.4-dimetoxifenilVl-(2-propil-4-tienilV2- (trifluoroacetilfamino-1 -butanona
Um balão equipado com admissão de N2, agitador magnético e funil de adição foi carregado com espirais de Mg (2,25 g, 92,57 mmol), 4-bromo-2-propiltiofeno (17,35 g,
85 674 ΕΡ Ο 777 655/ΡΤ 84,63 mmol do passo le acima) e THF e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida por imersão num banho de gelo (20 minutos) e o composto do passo la acima (10,00 g, 26,45 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura reaccional cor de laranja foi agitada a 0°C durante 10 minutos, em seguida aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante mais 10 minutos. A reacção foi terminada por adição de NH4C1 sat. (50 ml), e a mistura foi agitada durante 5 minutos e em seguida repartida entre EtOAc/água (1:1, 100 ml). A camada orgânica foi removida e a fase aquosa foi extractada com EtOAc (1 x 75 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04 e concentrados para originar 16,4 g de um óleo de cor laranja escuro. O produto bruto foi submetido a cromatografía em coluna sobre sílica gel, eluindo com 20% EtOAc/hexano, para dar 10,98 g (94%) do produto em título como um óleo laranja pálido. Os resultados físicos e espectrais correspondiam aos do passo lf acima. 1 h. fR)-(-1-4-(3.4-dimetoxifenilV1 -(2-propil-4-tienilV2-(trifluoroaceti0aminoV 1 -butanol A uma solução da cetona do passo 1 f ou lg acima (12,5 g, 28,8 mmol) em 300 ml de etanol absoluto, arrefecida a 0°C adicionou-se 1,4 g (36 mmol) de NaBH4 e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi terminada com HC1 IN e a mistura foi diluída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada e lavada com água (2 x 100 ml), NaCl sat., seca sobre MgS04, em seguida filtrada e evaporada a um sólido. O sólido foi triturado com 5:1 hexanos/acetato de etilo para originar o produto em título puro como uma mistura 4:1 de produto transxis (7,65 g). RMN (CDCI3) δ: 0,95 (t, 3/5 H, J = 7,5 Hz) 0,97 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,52-1,92 (m, 4 4/5H); 2,42-2,70 (m, 2 2/5H); 2,74 (t, 2/5 H, J = 7,5 Hz), 2,75 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 3,75 (m, 1H); 3,77 (m, 1/5H); 3,84 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,87 (s, 3/5H); 3,88 (s, 3/5H); 4,85 (d, 1/5 H, J = 3 Hz), 4,90 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,42 (d largo, 1H); 6,51 (d largo, 1/5H); 6,63 (m, 3 3/5H); 6,70-6,82 (m, 1 1/5H); 6,95 (s, 1/5H); 6,97 (s, 1H); EM: 445 (M+H)+, 463 (M+NH4)+. li, traws-(lS.2RVN-trifluoroacetil-6.7-dimetoxi-1.2.3.4-tetra-hidro-l-f2-propil-4-tienilV2-naftilamina A uma solução do álcool do passo lh acima (7,65 g, 17 mmol) em 200 ml de acetato de etilo arrefecida a 0°C adicionaram-se 17 ml de SnCl4 1M em CH2CI2. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reacção foi terminada com água e a camada orgânica foi separada, lavada com água e NaCl sat., seca sobre MgS04, filtrada e evaporada a um sólido. O sólido foi recristalizado a partir de uma parte de acetato de etilo e cinco partes de hexanos para originar o produto trans em título como um sólido cristalino 15 85 674 ΕΡ Ο 777 655/ΡΤ branco. (5,9 g, 83% de rendimento), p.f. 157-158°C; RMN (CDCI3) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,66 (m, 2H); 1,88 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 2,72 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,81 (t, 1H); 2,92 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,01 (d, 1H, J = 6 Hz), 4,93 (dt, 1H, J = 3 Hz, 7,5 Hz), 6,28 (d largo, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,65 (s, 1H); EM: 428 (M+H)+, 445 (M+NH4)+. [a]d = -18,6° (c = 0,05, CH2C12). li. fra/u-(lS.2R)-6,7-dimetoxi-1.2.3.4-tetra-hidro-l-(2-propil-4-tieniD-2-naftilamina A uma solução de (R)-N-trifluoroacetil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-(2-propil-4-tienil)-2-naftilamina (5,9 g, 13,3 mmol, do passo li acima) em 200 ml de metanol aquoso a 10% adicionaram-se 11,8 g de K2C03 (80 mmol). A suspensão resultante foi aquecida em refluxo durante duas horas, em seguida arrefecida à temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água (2 x 100 ml) e NaCl sat., seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para originar 0 composto em título como um sólido amorfo. (4,4 g, 100% de rendimento). O composto foi tomado no passo seguinte sem purificação adicional. EM: 332 (M+H)+, 349 (M+NH4)+. RMN (CDC13) δ: 0,93 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,59-1,79 (m, 3H); 2,06 (m, 1H); 2,73 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,89 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,70 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,86 (s, 3H); 6,32 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,88 (d, 1H). lk. Cloridrato de írans-(5aR,llbS)-9.10-dimetoxi-4,5'5a.6.7.11b-hexa-hidro-2-propil-3-tia-5-aza-ciclopentarc1-fenantreno A uma solução do composto amina do passo lj acima (4,4 g, 13,3 mmol) em 100 ml de etanol absoluto adicionou-se formaldeído a 37% em água (10,3 ml, 133 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e em seguida adicionaram-se 3,7 ml de HC1 conc. e a mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 4 horas. A . mistura reaccional foi então arrefecida e a suspensão foi diluída com 200 ml de éter e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o produto foi seco para originar 4,5 g de um sólido cristalino branco, p.f. 284-286°C (dec.); RMN (CDCI3) δ: 1,00 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,69 (m, 3H); 2,39 (m, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,79 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,84-3,09 (m, 2H); 3,18 (m, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,30 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 4,37 (d, IH, J = 16,5 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,70 (s, 1H); 6,92 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); EM: 344 (M+H)+, 361 (M+NHU)*. [<x]d = -263,14° (c = 3,31, metanol). Base livre: [(x]d = -343° (c = 0,52, metanol). 16 85 674 ΕΡ Ο 777 655 / ΡΤ 11. bromidrato de trans-í5aRJlbS)-4,5.5a.6.7.1 lb-hexa-hidro-2-propil-3-tia-5-aza-ciclopentarcl-fenantreno-9.10-diol
Um balão de 3 tubuladuras equipado com um agitador mecânico e um termómetro foi carregado com uma suspensão de cloridrato de /rans-(5aR, 11 bS)-9,10-dimetoxi-4,5,5a,6,7,llb-hexa-hidro-2-propil-3-tia-5-aza-ciclopenta[c)-fenantreno (19,22 g, 50,6 mmol, do passo lk acima) em cloreto de metileno (750 ml) e em seguida colocado num banho de gelo seco. Adicionou-se BBr3 (210 ml, solução 1,0 M em CH2CI2, 210 mmol) por meio de uma seringa, ao longo de um período de 20 minutos, resultando numa solução castanho claro límpida. A mistura reaccional foi agitada a -70°C (temperatura interna) durante 45 minutos, em seguida foi colocada num banho de gelo e agitada durante mais 2 horas. A mistura reaccional foi re-arrefecida para -78°C e a reacção foi cuidadosamente terminada com 180 ml de MeOH, adicionados gota a gota. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo a partir de metanol, ClUC^-éter para originar o produto em título como um sólido dourado. O produto foi seco sob alto vácuo durante 16 horas para originar 20,9 g. O composto tinha uma pureza >99%, por HPLC sobre uma coluna de fase inversa C-60 Dynamax usando uma mistura 1 para 1 de metanol e ácido trifluoroacético a 0,1% como fase móvel (detector UV a 254 nm). p.f. 155-162°C (dec.). EM: 316 (M+H)\ RMN (CDC13) δ: 1,03 (t, 3H, J - 8 Hz), 1,75 (sx, 2H, J = 8 Hz), 1,9-2,0 (m, 1H); 2,28-2,41 (m, 1H); 2,87 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,88-3,05 (m, 2H); 3,15-3,27 (m, 1H); 4,02 (d, 1H, J = 11 Hz), 4,46 (s, 2H); 6,67 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,02 (s, 1H); Anal. Cale. para Ci8H22BrNO2S.0,7H2O: C, 52,87; H, 5,77; N, 3,43; encontrado C, 52,87; H, 5,45; N, 3,34. [a]o = -167° (c = 1,03, metanol). O rendimento global total a partir do material de partida ácido (2R)-(-)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-((trifluoroacetil)amino)butírico foi de 48% para o produto quiral.
Exemplo 2: bromidrato de trans-(6aR.12bS')-10.11-di-hidroxi-5.6.6a.7.8.12b-hexa-hidro-2-metil-benzoral-fenantridina
17 85 674 ΕΡ Ο 777 655 / ΡΤ 2a. (2R)-4-(3.4-dimetoxifenilV 1-(3 -metilfenil V2-((trifluoroacetil)amino)butanona O composto em título foi preparado usando os procedimentos descritos no exemplo lf, substituindo o 4-bromo-2-propiltiofeno por 3-bromotolueno (Aldrich Chemical Co), (86% de rendimento) p.f. 62-64°C EM m/z 427 (M+NH4)+. IV (KBr): 3280, 1720, 1680, 1518, 1150 cm·'. lH RMN (CDC13, 300 MHz) δ: 2,02 (m, 1H); 2,30 (m, 1H); 2,37 (s, 3H); 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 5,62 (dt, J = 3, 7,5 Hz, 1H), 6,71 (s, 2H); 6,80 (d, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H). Análise calculada para C21H22NO4F3: C, 61,61; H, 5,42; N, 3,42; encontrado C, 61,40; H, 5,40; N, 3,33. [a]25D = -50,4° (c = 0,5, CH2CI2). 2b. trans-( 1 S.2R1-1 -(3-metilfeniD-l .2.3,4-tetra-hidro-6.7-dimetoxi-N-trifluoroacetil - 2-naftalenamina O composto em título foi preparado a partir do composto do passo 2a usando os procedimentos descritos no exemplo lh e li. (58% de rendimento) p.f. 164-166°C. EM m/z 411 (Μ+ΝΉ4)+. IV (KBr): 3320, 1685, 1510, 1180 cm1. 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 1,87 (m, 1H); 2,06 (m, 1H);2,31 (s, 3H); 2,84 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,02 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H); 6,30 (s largo, 1H); 6,35 (s, 1H); 6,67 (s, 1H); 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H); 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H). Análise calculada para C2iH22NC>3F3.0,2 H2O: C, 63,53; H, 5,69; N, 3,53; Encontrado C, 63,26; H, 5,70; N, 3,47. [a]25D = -46,0° (c = 0,5, CH2C12). 2c, trans-(lS.2R>l-(3-metilfeniD-l.2.3.4-tetra-hidro-6.7-dimetoxi-2-naftalenamina O composto em título foi preparado a partir do composto do passo 2c usando o procedimento descrito no exemplo lj. (97% de rendimento) p.f. 112-114°C. EM m/z 298 (M+H)+, 315 (M+NH4)+. IV (KBr): 3440, 2920, 1510, 1250, 1110 cm'1. 'H RMN (CDC13, 300 MHz) δ: 1,74 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,33 (s, 3H); 2,91 (m, 2H); 3,18 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,64 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H); 6,20 (s, 1H); 6,63 (s, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8 Hz, 1H). Análise calculada para C19H23NO2.0,3 H20: C, 75,37; H, 7,86; N, 4,63; Encontrado C, 75,27; H, 7,59; N, 4,46. [a]25D = -7,69° (c = 0,13, CH2C12). 18 85 674 ΕΡ Ο 777 655 / ΡΤ 2d. ím«.s-(6aR,12bS)-10,ll-dimetoxi-5.6.6a.7,8J2b-hexa-hidro-2-metilben2oIal-fenantridina
Uma solução da amina do passo 2c (0,18 g, 0,6 mmol) em etanol (5 ml) foi tratada com K2CO3 (0,52 g, 3,6 mmol), agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente, em seguida tratada com paraformaldeído (0,04 g, 1,2 mmol) e deixada em agitação durante a noite. A suspensão obtida foi então filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e em seguida dissolvido em ácido trifluoroacético (5 ml). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante a noite e em seguida concentrada. O resíduo foi repartido entre acetato de etilo e NaHC03 aquoso saturado. O extracto orgânico foi lavado com água, salmoura, seco e concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com CH2CI2: MeOH: NH4OH 98:2:0,5 para dar 0,14 g (79% de rendimento) do composto em título. P.f. 138-140°C EM m/z 310 (M+H)+. IV (KBr): 3440, 2840, 1510, 1230 cm'1. 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 1,71 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,70 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,82 (s, 1H); 3,89 (s, 3H); 4,07 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,30 (s, 1H). Análise calculada para C20H23NO2.0,3 H20: C, 76,31; H, 7,56; N, 4,45; Encontrado C, 76,42; H, 7,36; N, 4,31. [a]25D = -208,4° (c = 0,5, CH2C12). 2e. bromidrato de trans-(6aR, 12bSl-10.11 -di-hidroxi-5.6.6a.7.8.12b-hexa-hidro-2- metilbenzoralfenantridina O composto em título foi preparado a partir do composto do passo 2e usando o procedimento descrito no exemplo 11. (86% de rendimento) p.f. 242-244°C. EM m/z 282 (M+H)+. IV (KBr): 3400, 2920, 1620, 1520 cm1. 'H RMN (CD3OD 300 MHz) δ: 1,90 (m, 1H); 2,24 (m, 1H); 2,33 (s, 3H); 2,81 (m, 2H); 2,94 (m, 1H); 4,12 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H); 6,63 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H). Análise calculada para Ci8H2oBrN02.0,l HBr: C, 47,91; H, 4,71; N, 3,10; Encontrado C, 48,19; H, 5,02; N, 2,90.
Exemplos 3-6: Preparações alternativas de ácido (Rl-(-1-4-(3,4-dimetoxifenil 1-2- (('trifluoroacetillaminolbutanóico
Os passos a e b do Exemplo 1 acima foram repetidos com quantidades variáveis de veratrole (V), de anidrido N-trifluoroacetil-D-aspártico (NTAA) e de A1C13 e obtiveram-se os rendimentos em produto tal como apresentado na Tabela 1 abaixo. 19 85 674 ΕΡ Ο 777 655 / ΡΤ
Tabela 1. Rendimentos dos Exemplos 3-6
AICh em OLNO
Exemnlo V ('mmol') NTAA ímmol·) moles Molaridade Rendimento % 3 0,008 0,09 0,175 0,7 61 4 0,145 0,173 0,345 0,7 69 5 0,340 0,227 0,457 1,07 89 6 1,396 0,931 1,859 1,859 73
Exemplos 7-9: Preparações replicadas de ácido fRV(-)-4-G.4-dimetoxifenilV2-((tri fluoroacetiDammoibutanóico de acordo com o método de Nordlander et al.. fop.cit.)
Os passos a e b do Exemplo 1 acima foram repetidos, com a excepção de se utilizar apenas cloreto de metileno como solvente, tal como descrito por Nordlander et al., com quantidades variáveis de veratrole (V), de anidrido N-trifluoroacetil-D-aspártico (NTAA) e de AICI3 e obtiveram-se os rendimentos em produto tal como apresentado na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2. Rendimentos dos Exemplos 7-9
Exemnlo V ímmoll NTAA ínunoll A1CL, moles Rendimento % 7 0,005 0,033 0,083 7 8 0,165 0,100 0,265 5 9 0,287 0,174 0,465 9
Lisboa, 28. fcAíl 20-jI
Por ABBOTT LABORATORIES - O AGENTE OFICIAL -
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Claims (10)
- 85 674 ΕΡ Ο 777 655 / ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto quiral de fórmula (1),em que R é hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6, tal como definido abaixo, e Z é oxigénio, enxofre ou -CH=CH-, por: (a) reacção de um material de partida quiral de fórmula (2),em que R1 é um grupo protector de catecol e R2 é um grupo protector de amino: com reagentes geradores de hidroxamida, para dar um composto intermediário quiral de fórmula (3),em que R1 e R2 são como definidos acima e R3 e R4 são cada um metilo, ou R3 e R4 tomados em conjunto são -CH2-CH2-CH2-; 85 674 ΕΡ Ο 777 655 / ΡΤ 2/4 (b) reacção do composto de fórmula (3) com um reagente nucleófilo de fórmula (4), M R3 \\ R (4). em que R e Z são tal como descritos acima, M é um metal alcalino ou a porção de Grignard (MgX) e R5 é hidrogénio, hidroximetilo ou um grupo hidroximetil- equivalente, sendo o referido um grupo hidroximetil- equivalente seleccionado de entre -CH2-O-LÍ, -CH(OCH3)2 e -CON(C2H5)2, para formar o composto quiral de fórmula (5),(5), em que R, R1, R2, R5 e Z são como definidos acima; (c) redução do composto de fórmula (5) no composto quiral de fórmula (6),em que R, R1, R2, R5 e Z são como definidos acima; 85 674 ΕΡ Ο 777 655/ΡΤ 3/4 (d) ciclização do composto de fórmula (6) na presença de um ácido de Lewis e de um solvente adequado para dar um elevado rendimento do composto quiral trans de fórmula (7),(7). em que R, R , R2, R1 2 e Z são como definidos acima; (e) remoção do R2 e ciclização do composto de fórmula (7) sob condições adequadas para dar o intermediário quiral de fórmula (8),(f) remoção dos grupos protectores de catecol do composto de fórmula (8) para dar um elevado rendimento do produto desejado (1).
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que Z é enxofre.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 2 em que R é propilo e no passo (b) M é uma porção de Grignard. 1 Processo de acordo com a reivindicação 3 em que o produto é um sal farmaceuticamente aceitável de trans-(5aR,l lbS)-4,5,5a,6,7,l lb-hexa-hidro-2-propil-3-tia-5- 2 aza-ciclopent-1 -ena[c]-fenantreno-9,10-diol. 85 674 ΕΡ Ο 777 655 / ΡΤ 4/4
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o composto de partida (2) é preparado por reacção de um anidrido N-protegido-D-aspártico quiral com um catecol protegido na presença de AICI3 com nitrometano como solvente, seguida da redução do intermediário assim formado com um agente redutor de cetona.
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 3 em que o composto de partida (2) é preparado por reacção de um anidrido N-protegido-D-aspártico quiral com um catecol protegido na presença de AICI3 com nitrometano como solvente, seguida da redução do intermediário assim formado com um agente redutor de cetona.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que Z é -CH=CH-.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 7 em que R é metilo.
- 9. Processo de acordo com a reivindicação 8 em que o produto é um sal farmaceuticamente aceitável de trans-(6aR,12bS)-10,ll-di-hidroxi-5,6,6a,7,8,12b-hexa-hidro-2-metil-benzo [a] fenantridina.
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 7 em que 0 composto de partida (2) é preparado por reacção de um anidrido N-protegido-D-aspártico quiral com um catecol protegido na presença de AICI3 com nitrometano como solvente, seguida da redução do intermediário assim formado com um agente redutor de cetona.
- 11. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que no passo (d) o referido ácido de Lewis é SnCL e 0 referido solvente é acetato de etilo. Lisboa, 2¾ MAR. 2001 Por ABBOTT LABORATORIES - O AGENTE OFICIAL -NK5N10 10λ( DA CUNHÂ FERREI R* Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4 1 SOO LISBOA
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