PT684806E - Administracao transmucosa de drogas macromoleculares - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO “Administração transmucosa de drogas macromoleculares” Área da Invenção

Esta invenção diz respeito a uma forma de dosagem e a um método para administração de drogas macromoleculares a um ser humano ou animal. Mais particularmente, esta invenção diz respeito a uma forma de dosagem e a um método para administração de drogas macromoleculares carregadas ou descarregadas a um animal de sangue quente por administração transmucosa e particularmente aos tecidos bucais e sublinguais da cavidade oral. A administração de drogas macromoleculares constitui um dos maiores desafios na ciência farmacêutica. Recentemente tem existido muito interesse no uso de membranas da cavidade oral como locais de administração de drogas. As membranas bucal e sublingual oferecem ambas vantagens sobre outras vias de administração. Por exemplo, as drogas administradas através das vias bucal e sublingual têm um rápido começo de acção, atingem níveis elevados no sangue, evitam os efeitos do primeiro passo do metabolismo hepático e evitam a exposição da droga aos fluídos do tracto gastrointestinal. Vantagens adicionais incluem o fácil acesso aos locais da membrana para que a droga possa ser facilmente aplicada, localizada e removida. Além disso, existe bom potencial para administração prolongada através da membrana bucal. M. Rathbone & J. Hadgraft, 74 lnt'l J. of Pharmaceutics 9 (1991). A administração através da mucosa bucal pode ser melhor aceite que a dosagem rectal, por exemplo, e geralmente evita efeitos tóxicos locais, como os que têm sido um problema na administração nasal. B. Aungst & N. Rogers, 53 lnt’l J. Pharmaceutics 227, 228 (1989).

A via sublingual tem recebido bastante mais atenção que a via bucal. A mucosa sublingual inclui a membrana da superfície ventral da língua e o fundo da boca, enquanto que a mucosa bucal constitui o revestimento da bochecha. A mucosa sublingual é relativamente permeável, permitindo assim rápida absorção e biodisponibilidades aceitáveis de muitas drogas. Além disso, a mucosa sublingual é conveniente, acessível e geralmente bem aceite. Esta via foi investigada clinicamente para a administração de um número substancial de drogas. É a via preferencial para administração de nitroglicerina e é também usada para buprenorfina e nifedipina. D. Harris & J. Robinson, 81 J. Pharmaceutical Sei. 1 (1992). A mucosa bucal é menos permeável que a mucosa sublingual. A rápida absorção e elevadas biodisponibilidades observadas na administração sublingual de drogas não é geralmente fornecida na mesma escala pela mucosa bucal. D. Harris & J. Robinson, 81 J. Pharmaceutical Sei. (1992) em 2. A permeabilidade das mucosas orais está provavelmente relacionada com as características físicas dos tecidos. A mucosa sublingual é mais fina que a mucosa bucal; portanto a permeabilidade é maior para o tecido sublingual. A mucosa do palato é intermédia em espessura, mas tem queratina enquanto que os outros dois tecidos não têm, diminuindo assim a sua permeabilidade. A capacidade das moléculas permearem através da mucosa oral parece estar relacionada com o tamanho molecular, a solubilidade lipídica e a ionização. Moléculas pequenas, com menos de cerca de 100 daltons, parecem atravessar a mucosa rapidamente. Contudo, à medida que o tamanho molecular aumenta, a permeabilidade diminui rapidamente. Compostos lipossolúveis são mais permeáveis através da mucosa que moléculas não lipossolúveis. Neste ponto, as permeabilidades relativas das moléculas parecem estar relacionadas com os seus coeficientes de partição. O grau de ionização das moléculas, que é dependente do pKa da molécula e do pH na superfície da membrana, também afecta grandemente a permeabilidade das moléculas. A absorção máxima ocorre quando as moléculas estão neutras em carga eléctrica ou não ionizadas; a absorção diminui à medida que o grau de ionização aumenta. Consequentemente, drogas macromoleculares carregadas apresentam o maior desafio para absorção através das mucosas orais.

Substâncias que facilitam o transporte de solutos através de membranas biológicas, os realçadores de penetração, são bem conhecidas no estado da técnica para administrar drogas. V. Lee et ai, 8 Criticai Reviews in Therapeutic Drua Carrier Systems 91 (1991) [daqui em diante “Criticai Reviews”!. Os realçadores de penetração podem ser categorizados como quelados (p. e., EDTA, ácido cítrico, salicilatos), surfactantes (p. e., sulfato de dodecil de sódio (SDS)), não surfactantes (p. e., ureias cíclicas não saturadas), sais biliares (p.e., desoxicolato de sódio, tauro-colato de sódio) e ácidos gordos (p. e., ácido oleico, acilcarnitinas, mono e diglicéridos). A eficácia dos realçadores no transporte de drogas peptídicas e não peptídicas através de membranas parece estar positivamente correlacionada com a hidrofobicidade do realcador. Criticai Reviews em 112. Por exemplo, a eficácia dos sais biliares em realçarem a absorção de insulina através de membranas nasais foi positivamente correlacionada com a hidrofobicidade da estrutura esteróide dos sais biliares. Criticai Reviews em 115. Assim, a ordem de eficácia foi desoxicolato < quenodesoxicolato < colato < ursodesoxicolato. A conjugação de desoxicolato e colato, mas não derivados de ácido fusídico, com glicina e taurina não afectou a potencialidade de realce deles. A administração intestinal transmucosa de heparina não mostrou um prolongamento significativo ao nível do tempo de tromboplastina parcial ou da actividade de libertação de lipase do plasma quando administrada através do cólon de um babuíno. Contudo, foi detectada actividade significativa quando os sais biliares, colato ou desoxicolato de sódio, foram incluídos na formulação. Criticai Reviews em 108. Vários mecanismos de acção dos realçadores de penetração foram propostos. Estes mecanismos de acção, pelo menos para drogas de peptídeos e proteínas, incluem (1) reduzir a viscosidade e/ou a elasticidade da camada de muco, (2) facilitar o transporte transcelular aumentando a fluidez da bicamada lipídica das membranas, (3) facilitar o transporte paracelular alterando junções apertadas através da camada epitelial da célula, (4) ultrapassar barreiras enzimáticas e (5) aumentar a actividade termodinâmica das drogas. Criticai Reviews em 117-125.

Muitos realçadores de penetração foram testados e considerados eficazes para facilitar a administração de drogas pela mucosa. Para além disso, quase nenhum produto de penetração realçada chegou ao mercado. Razões para isto incluem a falta de um perfil de segurança satisfatório relativamente à irritação, a diminuição da função de barreira e o dano ao mecanismo protector de eliminação mucociliar. Criticai Reviews em 169-70. Outro factor com que tem de se lidar para qualquer realçador que se destine a ser administrado através das membranas bucal ou sublingual é o sabor desagradável geralmente associado a todos os realçadores conhecidos. Adicionalmente, por forma a que um realçador funcione adequadamente, a combinação de realçador com a droga é preferencialmente mantida em posição contra os tecidos mucosos por um período de tempo suficiente para permitir a penetração da droga assistida pelo realçador, através da membrana mucosa. Em tecnologia transdérmica, isto é frequentemente conseguido por meio de um penso ou outro dispositivo que adere à camada de pele por meio de um adesivo. Em muitos casos, como no de muitas macromoléculas, a droga pode cristalizar ou não ser suficientemente solúvel no realçador. Assim, pode ser necessário um solvente ou qualquer outro meio para proporcionar o grau de compatibilidade droga/realçador requerido para formar um sistema que funcione. O isolamento de uma combinação macromolecular droga/realçador para proporcionar exposição a uma determinada área mucosa, associado à manutenção da droga numa forma física adequada à passagem através dos tecidos mucosos, apresenta problemas únicos que precisam de ser ultrapassados para um eficaz sistema de administração, particularmente através do muco na cavidade oral. Este problema é mais pronunciado quando a droga e/ou o realçador escolhidos são de sabor desagradável.

Adesivos orais são bem conhecidos no estado da técnica. Ver, por exemplo, Tsuk et ai, Patente EUA 3,972,995; Lowey, Patente EUA 4,259,314; Lowey, Patente EUA 4,680,323; Yukimatsu et ai, Patente EUA 4,740,365; Kwiatek et ai, Patente EUA 4,573,996; Suzuki et ai, Patente EUA 4,292,299; Suzuki et ai., Patente EUA 4,715,369; Mizobuchi et ai, Patente EUA 4,876,092; Fankhauser et ai, Patente EUA 4,855,142; Nagai et ai, Patente EUA 4,250,163; Nagai et ai, Patente EUA 4,226,848; Browning, Pat. EUA n°. 4,948,580; Schiraldi et ai., Patente Γ EUA Re.33,093 republicada; e J. Robinson, 18, Proc. Intern. Svmp. Control. Rei. Bioact. Mater. 75 (1991). Tipicamente, estes adesivos consistem de uma matriz de um polímero ou mistura de polímeros hidrofílicos, p. e., solúveis ou dilatáveis na água, que podem aderir a uma superfície mucosa húmida. Estes adesivos podem ser formulados como unguentos, finas películas, comprimidos, pastilhas e outras formas. Frequentemente, foram misturados a estes adesivos medicamentos para efectuar uma libertação lenta ou administração local de uma droga. Alguns, contudo, foram formulados para permitir adsorção através da mucosa para o sistema circulatório do indivíduo. Não existe nada no estado da técnica que seja especificamente dirigido para ultrapassar problemas associados à administração bucal ou sublingual, assistida por realçador, de grandes moléculas de drogas em que a molécula de droga é sujeita a cristalização e pelo menos um membro da combinação é de sabor desagradável.

Como um exemplo, a heparina, uma droga tendo potentes propriedades de anticoagulação, é uma molécula polianiónica tendo sabor marginal. A heparina nativa existe principalmente nos pulmões, intestino e fígado de uma série de mamíferos. Também é encontrada em níveis elevados intracelularmente em mastócitos mucosos, mastócitos de tecido conjuntivo e leucócitos basofílicos. Preparações comerciais de heparina são a maioria das vezés obtidas de mucosa intestinal porcina ou pulmão bovino. É composta alternadamente de ácido urónico 1-4-ligado e resíduos de D-glicociamina. Os resíduos de ácido urónico são ou ácido L-idurónico ou ácido D-glucurónico; os resíduos de D-glicociamina são ou N-sulfatado (proporção maior) ou N-acetilado (proporção menor). Assim, a heparina é um polianião exibindo uma forte carga negativa a pH neutro. A heparina é extremamente heterogénea quer em estrutura, quer em peso molecular porque a biosíntese dos percursores nativos, heparinaproteoglicanos (P/M. 750.000 a 1.000.000), normalmente não é completada. Heparina de baixo peso molecular (LMWH) refere-se à heparina fraccionada ou não polimerizada, que tem um peso molecular mais baixo que a heparina de grau comercial normal, i.e., entre cerca de 4000-6000 daltons.

Foi demonstrado que as propriedades anticoagulantes da heparina estão associadas à ligação à antitrombina III (AT III). A AT III é uma glicoproteína de plasma com peso molecular de aproximadamente 58.000. A AT III liga-se com a trombina muito firmemente numa razão estequiométrica 1:1 que bloqueia o local activo na trombina e impede-a de interagir com o fibrinogénio. Contudo, o índice de inibição da trombina com AT III é baixo na ausência de heparina. A heparina acelera dramaticamente o índice de desactivação da trombina até 2000 vezes. A heparina usada clinicamente pode ser separada em duas fracções distintas segundo a sua afinidade para a AT III. Aproximadamente 33% da heparina tem uma elevada afinidade para AT III, a qual tem potente actividade anticoagulante (até 90% da actividade da heparina não fraccionada). Uma heparina de baixa afinidade liga-se ao mesmo local em AT III, mas com afinidade aproximadamente 1000 vezes mais baixa.

Embora a anticoagulação seja a sua maior aplicação farmacológica, a heparina tem muitas outras funções. A heparina inibe ã proliferação de células de músculo liso vascular e células mesengial renais, suprime a hipersensibilidade de tipo retardado e inibe a angiogénese. Outras funções farmacológicas da heparina incluem o efeito antitrombótico, antibacteriano, antiviral e antitumor angiogénese, particularmente em combinação com a cortisona. Embora tenha sido clinicamente observado que a heparina pode induzir a trombocitopenia, estudos in vitro mostraram que a heparina normal aumenta a libertação de plaquetas. Para além disso, vários factores de crescimento de ligação de heparina podem ser purificados com cromatografia de afinidade de heparina. A heparina tem sido extensivamente usada em muitas aplicações clínicas, incluindo a cirurgia cardíaca, a cirurgia vascular periférica, a diálise, a auto--transfusão, o transplante, o tratamento de embolisnrio pulmonar, a coagulação intravascular disseminada e a trombose venosa. A dosagem é dependente do tipo de aplicação. A heparina também tem sido usada como um agente profilático contra a trombose venosa profunda. A dose de heparina para este tratamento é relativamente baixa, p. e., 10.000 U/24h para administração subcutânea. A heparina também é útil no tratamento de desordens tromboembólicas, tais como o embolismo pulmonar e a trombose arterial. Estes tratamentos requerem doses relativamente elevadas de heparina, aproximadamente 30.000 U/24h. A administração transmucosa de heparina, particularmente via cavidade oral por administração bucal ou sublingual, até à data tem estado indisponível. Contudo, conforme acima referido, há necessidade de um meio prático para a administração de heparina ou outras macromoléculas, particularmente aquelas em forma iónica, por meio de administração bucal ou sublingual.

Estado da Técnica A Patente EUA n°. 4,994,439 e a correspondente Publicação PCT n°. WO 90 07923 intitulada Transmembrane Formulations for Drug Administration dizem respeito à administração de drogas usando composições contendo as drogas com portadores adequados ao transporte através de membranas mucosas. Os portadores são misturas de detergentes aniónicos e sais biliares ou fusidatos e seus derivados. A mistura de componentes portadores resulta nas formações de micélios misturados, pelo que a concentração de portador deve ser superior à concentração crítica de micélios (CMC) para a combinação. A presente invenção diz respeito a um sistema de duas camadas em que uma combinação droga/realçador/polímero forma uma camada destinada a contactar e aderir à.mucosa bucal ou sublingual. Sobrepondo-se à droga/realçador/polímero está uma camada exterior ou de revestimento que é substancialmente impermeável ao realçador de sal biliar e à droga. O sistema de duas camadas da presente invenção é distinto da formação de micélios misturados da Patente EUA n°. 4,994,439. A Patente EUA n°. 4,948,580 intitulada Muco-Bioadhesive Composition diz respeito a uma composição bioadesiva que pode ser empregue como um sistema de administração oral de drogas para administrar ingredientes activos em mucosa oral tal como, esteróides, agentes antifungícos, agentes antibacterianos e semelhantes. A composição bioadesiva inclui uma mistura polímera seca por congelação formada pelo copolímero poli(anidrido metil vinil éter/maleico) e pela gelatina, que é dispersada numa base de unguento tal como óleo mineral contendo polietileno disperso. Nada na Patente EUA n°. 4,948,580 ensina ou sugere um sistema de duas camadas, conforme divulgado na presente invenção. O Pedido de Patente Europeia n°. 0,316,168 intitulado Device for Administering an Active Agent to the Skin or Mucosa diz respeito a um dispositivo para administração transdérmica/transmucosa de agentes activos (drogas). O dispositivo compreende um reservatório retentor de agente activo e uma camada adesiva para fixar o dispositivo à pele ou mucosa em que a camada adesiva é periférica ao trajecto do agente activo para a pele ou mucosa e onde os componentes do reservatório estão protegidos da degradação por uma multiplicidade de selos de calor. Na presente invenção, o agente activo não está contido num reservatório, antes, está numa formulação droga/realçador/polímero formulada como um sistema de duas camadas em que a droga é misturada com um sal biliar ou um realçador análogo ao sal biliar e Intimamente misturada com um polímero hidrofílico, que serve como um suporte plástico para a droga e como um retentor de posição para a combinação droga/realçador contra os tecidos mucosos. A Patente EUA n°. 5,122,383 intitulada Sorbitan Esters as Skin Permeation Enhancers divulga composições para realçar a penetração na pele e métodos e sistemas de administração transdérmica usando as composições. As composições contêm um éster sorbitan para além do agente farmacêutico activo seleccionado e também podem conter um (VC4. Nada nesta patente ensina ou sugere um sistema de administração transmucosa de duas camadas mucosas.

Obiectivos e Sumário da Invenção É um objectivo da presente invenção providenciar uma forma e método de dosagem para administrar drogas macromoleculares a humanos e animais através das vias bucal e sublingual. É também um objectivo da invenção providenciar uma forma e método de dosagem para administrar drogas macromoleculares carregadas e descarregadas a humanos e animais que permitam fácil acessibilidade ao local de administração.

Outro objectivo da invenção é providenciar uma forma e método de dosagem para administrar drogas macromoleculares carregadas e descarregadas a humanos e animais que promovam elevada aceitação e aquiescência pelo paciente. É um objectivo adicional da invenção providenciar uma forma e método de dosagem para administrar drogas macromoleculares carregadas e descarregadas a humanos e animais que permitam a colocação de formas de dosagem durante um período prolongado para maximizar a absorção da droga.

Ainda outro objectivo da invenção é providenciar uma forma e método de dosagem para administrar drogas macromoleculares carregadas e descarregadas a humanos e animais que proporcionem aceitável compatibilidade de tecido da forma de dosagem.

Outro objectivo da invenção é também providenciar uma forma e método de dosagem para administrar drogas macromoleculares carregadas e descarregadas a humanos e animais através das mucosas bucal e sublingual que ( evitem o mau gosto associado aos realçadores de penetração.

Estes e outros objectivos podem ser alcançados por meio de uma formulação droga macromolecular/reaiçador/polímero compreendendo uma droga macromolecular possuindo um peso molecular acima de 500 e preferencialmente acima de cerca de 1000 misturada com um sal biliar ou realçador análogo a sal biliar e intimamente misturada com um polímero hidrofílico, i.e., um polímero que é dilatável ou solúvel na água e que serve como um suporte plástico para a droga macromolecular e como um retentor de posição para a combinação droga/realçador, contra os tecidos mucosos. Tal formulação é formulada como um sistema de duas camadas em que a combinação droga/realçador/polímero forma uma camada adaptada a contactar e aderir à mucosa sublingual ou bucal. Sobrepondo-se à droga/realçador/polímero está uma camada exterior ou de revestimento que é substancialmente impermeável ao realçador de sal biliar e à droga. As macromoléculas, tal como a heparina, e os realçadores de sal biliar têm sabores desagradáveis e a camada exterior está desenhada para reduzir ou impedir o fluxo destes componentes para fora da camada inferior, para dentro da cavidade oral devido à saliva ou outros fluídos na boca, p. e. por água ou outros líquidos em ingestão. Este sistema de duas camadas pode ser seja na forma de um comprimido, seja na de um penso. Num comprimido a camada exterior é um material inerte, não adesivo que facilita a inserção do comprimido pelo paciente e impede a adesão acidental ao comprimido de outro tecido oral, tal como a língua. Num penso, a camada exterior é uma película ou membrana e é preferencialmente uma membrana de permeabilidade selectiva tendo um corte de peso molecular que impede o fluxo da droga macromolecular e do sal biliar, mas permite o influxo de água ou outras moléculas mais pequenas para a camada inferior. Esta camada de membrana tanto pode ser insolúvel, como pode possuir uma solubilidade seleccionada para se dissolver após a administração da droga e do realçador. Esta membrana desempenha a mesma função que a camada exterior do comprimido, excepto que permite o influxo de água e outros agentes ou ingredientes desejados para a camada droga/realçador/adesivo. A invenção é particularmente dirigida a drogas macromoleculares seleccionadas do grupo consistindo de polissacarídeos, peptídeos e proteínas tendo pesos moleculares entre cerca de 500 e 10.000 ou até mais elevados se funcional. Exemplificativos destes são a heparina, como polissacarídeo, e a calcitonina, como polipeptídeo.

Breve Descrição dos Desenhos

As Figs. 1 e 2 são representações esquemáticas de sistemas ou dispositivos bucais adequados para uso na presente invenção. A Fig. 1 mostra uma concretização de comprimido de duas camadas e a Fig. 2 mostra uma concretização de penso de película possuindo um revestimento adesivo opcional. A Fig. 3 mostra curvas típicas do nível de heparina no sangue para três cães obtidas após administração intravenosa de bolus de 5000 Ul/2ml de heparina. A Fig. 4 mostra curvas típicas do nível de heparina no sangue para os mesmos três cães usados na Fig. 3 obtidas após administração de heparina com células de solução bucal. A Fig. 5 complementa a Fig. 4 e mostra quantidades acumuladas de heparina absorvida nos cães após administração de heparina com células de solução bucal. A Fig. 6 mostra cinco curvas do nível de heparina no sangue obtidas de quatro cães após administração de heparina com comprimidos de duas camadas formulados conforme o Exemplo 1. A Fig. 7 mostra curvas do nível de heparina no sangue obtidas de dois cães após administração de heparina com comprimidos de duas camadas formulados conforme o Exemplo 2. A Fig. 8 mostra curvas do nível de heparina no sangue obtidas de três cães após administração de heparina com comprimidos de duas camadas formulados conforme o Exemplo 3. A Fig. 9a mostra a curva do nível de heparina no sangue de um cão da Fig. 6 e a Fig. 9b mostra a quantidade acumulada de heparina absorvida nesse cão no seguimento da administração de heparina com comprimidos de duas camadas formulados conforme o Exemplo 1. A Fig. 10a mostra as curvas do nível de heparina no sangue a partir de três datas de teste diferentes, usando o mesmo cão, e a Fig. 10b mostra a quantidade acumulada de heparina absorvida após administração de heparina com pensos de película feitos conforme o Exemplo 6. A Fig. 11 mostra curvas do nível de heparina no sangue obtidas de seis cães após administração de heparina com pensos de película feitos conforme o Exemplo 6. A Fig. 12a mostra, isoladamente, a curva do nível de heparina no sangue de nível mais elevado da Fig. 10a e a Fig. 12b mostra a partir desse teste a quantidade acumulada de heparina absorvida após administração de heparina com pensos de película formulados conforme o Exemplo 6. A Fig. 13a mostra a curva do nível de calcitonina salmão no sangue de cães após administração de 1mg de calcitonina com células de solução bucal e a Fig. 13b mostra a quantidade acumulada de calcitonina absorvida nesse cão após administração de calcitonina com células de solução bucal. A Fig. 14a mostra a curva do nível de calcitonina salmão no sangue, obtida dos mesmos cães usados na Fig. 13 e a Fig. 14b mostra a quantidade acumulada de calcitonina absorvida após administração de 1mg de calcitonina salmão formulada em comprimidos de duas camadas conforme o procedimento de mistura seca do Exemplo 4. A Fig. 15a mostra a curva do nível de calcitonina salmão no sangue, obtida dos mesmos cães usados nas Figs. 13 e 14 e a Fig. 15b mostra a quantidade acumulada de calcitonina absorvida após administração de 1mg de calcitonina salmão formulada em comprimidos de duas camadas conforme o procedimento de granulação húmida do Exemplo 5.

Descrição Detalhada da Invenção

Para os propósitos desta divulgação aplicar-se-ão as seguintes definições:

Uma “droga macromolecular” é uma droga tendo um peso molecular acima de 500 daltons (preferencialmente acima de 1000) sendo preferencialmente um polissacarídeo, um peptídeo ou uma proteína. Moléculas tendo pesos moleculares entre cerca de 500 a 10.000 são preferenciais e moléculas dentro daquele intervalo que sejam ionizadas ou carregadas são particularmente preferenciais. Contudo, macromoléculas tendo pesós moleculares excedendo 10.000 não devem ser desconsideradas uma vez que a única limitação ao peso molecular é a da funcionalidade. “Heparina de baixo peso molecular” ou "LMWH" é heparina tendo um peso molecular no intervalo de 4000 a 6000. “Sal biliar" refere-se aos detergentes esteróides que são os sais naturais ou sintéticos do ácido colânico, p. e. os sais de ácido eólico e desoxicólico ou combinações de tais sais. Os sais dos conjugados do ácido biliar com glicina ou taurina são preferenciais, sendo os sais de taurina particularmente preferenciais. Análogos a sal biliar tendo as mesmas características físicas e funcionando também como realçadores de penetração também estão incluídos nesta definição.

NaTC” é o sal biliar, tauro-colato de sódio. “CHAPS” é o análogo de sal biliar, sulfato de 3-[(3-colamidopropil)-dimetilamónio]-1-propano, sal interior. “UI” refere-se a unidades de ántifactor Xa conforme testado de encontro ao padrão Primeira Heparina de Baixo Peso Molecular Internacional. “Polímero”, “polímero adesivo", "mucoadesivo" ou termos a eles similares, referem-se a polímeros hidrofilicos, naturais ou sintéticos, que, pela designação hidrofílico, podem ser ou solúveis ou dilatáveis na água e que são compatíveis com os realçadores de sal biliar e drogas macromoleculares. Preferencialmente tais polímeros têm uma função dupla servindo como adesivos para fixar a formulação droga/realçador/polímero aos tecidos mucosos, e funcionando ainda como suporte plástico para as drogas macromoleculares, retendo as drogas em solução ou suspensão e impedindo a auto-associação (agregação) e/ou cristalização das mesmas. Isto é particularmente verdade em formulações que requerem elevada carga de droga com drogas cristalinas. Nestes casos o polímero pode agir como um suporte plástico proporcionando a integridade e estabilidade da formulação. Estes polímeros também são seleccionados para promover os perfis desejados de libertação de droga e não afectam adversamente a actividade da droga. Tais polímeros são inclusive de hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose, dextrano, goma de guar, polivinilpirrolidona, pectinas, amidos, gelatina, caseína, ácido acrílico, ésteres de ácido acrílico, copolímeros de ácido acrílico, polímeros vinílicos, copolímeros vinílicos, álcoois vinílicos, polímeros alcoxilados, polímeros de óxido de polietileno, poliéteres e semelhantes. O sistema de administração da presente invenção compreende uma camada ou membrana exterior ou de suporte inerte e uma camada droga/realçador/polímero interior. Na camada interior, a concentração da droga pode variar conforme a sua potência e biodisponibilidade. Consequentemente, a concentração da droga será uma “quantidade efectiva" que é a quantidade requerida para conseguir a desejada administração através dos tecidos mucosos a uma taxa e por um tempo que permitam alcançar o desejado efeito fisiológico. Tais concentrações podem ser facilmente determinadas pelo médico com base na droga seleccionada. Geralmente, tais quantidades podem variar entre cerca de 0,01 e 88 por cento em peso. O realçador de sal biliar geralmente pode estar presente em quantidades entre cerca de 2 a 60 por cento em peso, preferencialmente numa gama de cerca de 4 a 50 por cento em peso. O polímero pode estar presente nos valores necessários para conter a droga/realçador e providenciar à droga o desejado efeito de plasticizar. Geralmente gamas entre cerca de 5 a 65 por cento em peso podem ser usadas, sendo preferenciais gamas entre cerca de 10 a 55 por cento em peso. Se forem utilizados agentes ou ingredientes adicionais, o restante da formulação pode ser feito de ingredientes inertes ou auxiliares de formulação tais como lactose, estearato de magnésio, agentes de aroma, agentes de coloração, estabilizadores, ou quaisquer outros enchimentos, agentes de ligação ou semelhantes que não tenham um impacto negativo no funcionamento da combinação droga/realçador/polímero. Estes geralmente podem variar de 0 até cerca de 60 por cento em peso da formulação da camada interior. A título de indicação das variações da concentração de droga que pode proporcionar “quantidades efectivas”, a gama de concentração pode variar de cerca de 25 a 75 por cento em peso da combinação droga/realçador/polímero ao usar-se um polissacarídeo LMWH como droga, mas, ao usar-se o peptídeo calcitonina como droga, a concentração pode variar de cerca de 0,05 a 2,5 por cento em peso. Assim, resulta claramente que a concentração de droga será necessariamente determinada pela droga a ser utilizada e a sua potência e/ou biodisponibilidade.

Como afirmado anteriormente, os sistemas utilizados na presente invenção compreendem uma camada interior ou subjacente contendo a droga/realçador/polímero e uma camada inerte sobreposta. Conforme se mostra nas Figs. 1 e 2 os sistemas podem ser seja na forma de um comprimido, seja na de um penso. Quer os pensos, quer os comprimidos são preparados de tal maneira que uma camada contém a droga/realçador/polímero e é preferencialmente adesiva enquanto a outra camada é inerte e não adesiva, pelo menos na superfície exterior. A Fig. 1 mostra um comprimido (10) de duas camadas tendo uma camada subjacente (11) contendo a combinação droga/realçador/polímero e uma camada exterior inerte (12). A Fig. 2 mostra uma concretização de penso de película em que o penso (20) consiste de uma camada de droga/realçador/polímero subjacente (21) e de uma camada de membrana exterior inerte (22) tendo o mesmo diâmetro que a camada activa (21). Contudo, a camada exterior inerte de um penso pode estender-sé para além da periferia exterior da camada activa subjacente e conter, na sua superfície interior, mucoadesivo adicional (não mostrado) ou, como mostrado na Fig. 2, pode existir um revestimento opcional (23), contendo um mucoadesivo na superfície interior do revestimento (23), que se estende para além da periferia exterior quer da camada activa (21), quer da camada de membrana inerte (22). Desta forma, a camada activa ou interior é completamente rodeada pela membrana sobreposta que adere à mucosa e assegura adicionalmente que a combinação droga/realçador permanecerá na área da mucosa oral em que é aplicada até que as porções de droga/realçador da camada tenham sido adequadamente administradas. O revestimento opcional (23) também pode ser uma membrana de permeabilidade selectiva possuindo a estrutura porosa de corte molecular desejada. Em certos casos pode ser benéfico ter quer a membrana (22), quer o revestimento (23) sendo membranas de MWCO, cada uma tendo um diferente valor MWCO para controlar ou variar a quantidade ou grau de água e outros materiais que passam através de tais membranas.

Os comprimidos de duas camadas são feitos por técnicas clássicas de compressão de comprimidos de duas camadas numa prensa adequada. Com referência à Fig. 1, os comprimidos (10) de duas camadas consistem de uma camada activa (11) e de uma camada inerte (12), que podem ser de cor diferente para distinguir as camadas para propósitos de aplicação. A identificação da camada inerte não adesiva (12) facilita a aplicação pelo paciente e impede a adesão acidental de outros tecidos orais ao comprimido. A camada interior (11) é preparada misturando os ingredientes a seco e comprimindo-os num comprimido ou por granulação húmida da mistura de ingredientes seguida de compressão conforme técnicas farmacêuticas aceites. Em geral, verificou-se ser adequado misturar a droga, o realçador de sal biliar, o polímero e quaisquer auxiliares de formulação tais como estearato de magnésio, lactose, aromas e semelhantes e então comprimir a mistura numa prensa a cerca de 0,2-0,5 toneladas com um tempo de pausa de 2-10 segundos. A camada inerte (12) é preparada misturando bem primeiro um polímero não adesivo tal como etilcelulose e um excipiente de comprimido tal como sorbitol com quaisquer outros auxiliares de formulação tais como corantes, sabores, estearato de magnésio e semelhantes. Isto pode ser formulado como uma mistura seca ou conseguido por granulação húmida convencional e técnicas de peneirar seguidas por secagem. Em qualquer caso, os ingredientes misturados da camada inerte são depois colocados em cima da camada interior parcialmente comprimida e ambas as camadas são então comprimidas a uma pressão mais elevada, por exemplo de 0,5 a 1,5 toneladas com um tempo de pausa adicional de 2-10 segundos.

Ao formular pensos usando membranas de permeabilidade selectiva ou outras, uma mistura de droga/realçador/polímero, como uma solução ou mistura viscosa, pode ser disposta numa membrana apropriada. Pode ser usado um molde para controlar a área da camada activa se desejado. Alternativamente, uma solução de polímero de membrana adequado pode ser pulverizada ou de outra forma revestida na droga/realçador/polímero.

Com referência à Fig. 2, os pensos (20) de película são para ser aplicados à mucosa oral com o lado ou camada activo (21) contra a mucosa e a membrana (22) [e membrana sobreposta opcional (23)] voltada para a cavidade oral. Durante o decurso da penetração de droga assistida por realçador, água pode facilmente penetrar através dos poros da membrana de permeabilidade selectiva (22) [e da membrana opcional (23)] enquanto a camada interior droga macromolecular/realçador/polímero (21) permanece restringida ao local do penso. Isto tem o efeito de limitar o gosto dos ingredientes do penso e controlar as taxas de permeação de água para manter a hidratação do polímero e níveis relativamente elevados de concentrações locais de droga/realçador/polímero aumentando por este meio o fluxo transmucoso. A camada activa (21) geralmente dissolver-se-á num período de tempo relativamente curto, p. e. 10 a 60 minutos, e as membranas de permeabilidade selectiva (22) e (23) podem então ser removidas. Alternativamente, as membranas (22) e (23) podem ser formuladas para se dissolver após um período de tempo seleccionado.

No caso de formulação de penso de heparina, uma solução aquosa do realçador de sal biliar é adicionada a uma solução aquosa concentrada de heparina e agitada até ficar límpida. Uma solução alcoólica ou hidro-alcoólica de polímero é então acrescentada e a mistura viscosa resultante é disposta numa membrana seca de permeabilidade selectiva. A mistura seca é homogénea e translúcida e pode ser puncionada em disco ou noutra forma apropriada. Um método de pasta fluída também pode ser usado em que o realçador de sal biliar, a LMWH e o polímero podem ser acrescentados a uma solução de etanol para formar uma mistura pastosa que pode depois ser disposta numa membrana. Ao formular polipeptídeos e proteínas, podem ser usados métodos alternativos, que não recorrem ao álcool, para evitar a desnaturação.

Os polímeros utilizáveis como camadas de permeabilidade selectiva nestas formulações são escolhidos para promover os perfis desejados de libertação da droga macromolecular a ser administrada. Por exemplo, eles podem ser escolhidos por não se ligarem à droga se for necessária uma libertação rápida ou eles podem ser escolhidos para prolongar a libertação se a ligação for desejável. Em qualquer caso, eles não influenciam nocivamente a actividade da droga. No caso preferencial, a membrana de permeabilidade selectiva é permeável a moléculas pequenas tais como água mas não às drogas macromoleculares, aos realçadores, aos polímeros, aos adjuvantes e semelhantes. Uma membrana preferencial é a membrana de diálise de MWCO (corte de peso molecular) feita de celulose ou acetato de celulose em que o corte de peso molecular é seleccionado segundo o peso da droga, do realçador, etc. Por exemplo, membranas de diálise de MWCO tendo um corte de acerca de 100-500 são consideradas adequadas na maioria dos casos. Outros materiais, tais como membranas de osmose inversa, polímeros de formação de película, polímeros de reticulação tais como silicones, poliuretanos e borrachas, geles incluindo hidrogeles e amidos variados também são adequados.

Os sistemas da presente invenção serão preferencialmente dimensionados para proporcionar entre cerca de 0,5 a 10 cm2 de área de superfície para contacto entre a camada activa ou interna e a mucosa. Áreas de entre cerca de 0,5 a 5 cm2 são preferenciais, sendo óptimas as áreas de entre cerca de 1,0 e 5 cm2. A camada interior ou activa terá geralmente uma espessura de entre cerca de 0,1 e 3mm com espessuras de entre cerca de 0,5 e 2mm sendo preferenciais.

Os exemplos seguintes são ilustrativos de métodos de preparar seja comprimidos de duas camadas, seja pensos de película.

Exemplo 1

Comprimidos de LMWH são preparados da seguinte forma. Uma camada de LMWH activa foi preparada por mistura a seco de 2,01 Og de LMWH, 0,504g de hidroxipropilcelulose, (KLUCEL LF) e 0,450g de NaTC. Foram-lhes acrescentados 500 μΙ de etanol 200 de prova e a mistura foi misturada a húmido para dar uma granulação húmida com uma consistência tipo pasta. A granulação húmida foi passada através de um crivo de malha 18 e permitiu-se que secasse por 3 horas num forno de aspiração a 25° C. A granulação seca foi então passada através de um crivo de malha 20 e colocada num frasco de vidro com 0,030g de estearato de magnésio e 0,006g de aroma de menta e misturada a seco outra vez. Uma quantidade de 100mg desta mistura foi colocada num molde de 1/2” de diâmetro e pré-comprimida numa prensa Carver Modelo C com pressão de 0,25 toneladas com um tempo de pausa de 3 segundos para formar a camada activa da droga/realçador/polímero.

Uma camada inerte foi preparada ao misturar a seco 2,0g de etilcelulose (Ethocel), 5,81 g de sorbitol e 0,0048g de corante Colorcon FD&C Yellow #6 HT Aluminium Lake. Foram-lhes acrescentados 700 μΙ de etanol 200 de prova e a mistura foi ligada a húmido para proporcionar uma granulação húmida tendo uma consistência tipo pasta. A granulação húmida foi passada através de um crivo de malha 18 e permitiu-se que secasse por 3 horas num forno de aspiração a 25°C. A granulação seca foi depois passada através de um crivo de malha 20 e colocada num frasco de vidro com 0,16g de estearato de magnésio e 0,024g de aroma de menta e misturada a seco outra vez. Uma amostra de 100mg deste material foi colocada no topo da camada activa parcialmente comprimida e ambas as camadas foram então comprimidas à pressão de 1 tonelada com um tempo de pausa de 3 segundos para produzir um comprimido de duas camadas adequado para administração bucal.

Isto proporciona um comprimido em forma de disco de duas camadas tendo uma área superficial com diâmetro de 1/2” em que a camada activa contém 200mg de LMWH (67% em peso), 45mg de NaTC (15% em peso), 50,4 mg de hidroxipropilcelulose (16,8% em peso) e 1,2% em peso de auxiliares de formulação ou agentes aromatizantes.

Exemplo 2 O procedimento do Exemplo 1 foi seguido com as modificações seguintes. Foi usado como o realçador o análogo de sal biliar, CHAPS, em vez do NaTC e as quantidades dos componentes da camada activa foram variadas para proporcionar uma camada activa contendo 200mg de LMWH (67% em peso), 15mg de CHAPS (5% em peso), 80,4mg de hidroxipropilcelulose (26,8% em peso) e 1,2% em peso de auxiliares de formulação ou agentes aromatizantes.

Exemplo 3 O procedimento do Exemplo 1 foi seguido com a excepção de as quantidades dos componentes da camada activa terem sido alteradas para proporcionar uma camada activa contendo 100mg de LMWH (33,5% em peso), 45mg de NaTC (15% em peso), 150,9mg de hidroxipropilcelulose (50,3% em peso) e 1,2% em peso de auxiliares de formulação ou agentes aromatizantes.

Exemplo 4

Foi seguido o procedimento do Exemplo 1 para preparar um comprimido bucal em que a camada inferior ou activa continha 1mg de calcitonina (0,25% em peso), 135,2mg de hidroxipropilcelulose (33,8% em peso), 60mg de NaTC (15% em peso), 199mg de lactose (49% em peso), 4mg de estearato de magnésio (1,0% em peso) e 0,8mg de aroma de menta (0,2% em peso).

Exemplo 5 O procedimento do Exemplo 4 foi seguido para preparar um comprimido bucal em que a camada inferior ou activa continha o mesmo conteúdo mas foi preparada por mistura a seco e não por granulação húmida.

Exemplo 6

Foi preparada uma formulação de penso bucal contendo 200mg de LMWH, usando como revestimento ou camada exterior uma membrana de diálise 500 MWCO. A um frasco foram acrescentados 268,1 μΐ de uma solução aquosa de NaTC a 31,14% em peso e 601,8 μΙ de uma solução aquosa de LMWH a 60,26% em peso. As soluções foram agitadas conjuntamente até se formar uma solução límpida. Foi-lhes acrescentada uma solução de etanol contendo 565,3 μΙ, de hidroxipropilcelulose (Klucel LF), a 19,85% em peso, com agitação até ser obtida uma mistura homogénea. Uma porção de 717,63 μΙ desta mistura foi depois disposta numa membrana de diálise de 500 MWCO, que tinha sido seca num forno a 70°C para providenciar um substrato seco, dentro de um molde de vidro, tendo-se deixado secar durante a noite. O excesso de membrana foi aparado em torno da camada activa homogénea e translúcida para produzir um penso bucal acabado com uma área superficial de 5cm2. A camada interior ou activa deste penso continha 200mg de LMWH (67,7% em peso), 45mg de NaTC (15,2% em peso) e 50,4mg de hidroxipropilcelulose (17,1% em peso).

Exemplo 7

Um penso de 100mg de LMWH foi preparado usando o procedimento do Exemplo 6 o qual continha 100mg de LMWH, 45mg de NaTC e 50mg de hidroxipropilcelulose (Klucel LF). Tal como no Exemplo 4, a mistura secou formando uma película translúcida homogénea.

Exemplo 8 O procedimento do Exemplo 4 foi novamente seguido para produzir um penso bucal em que a camada activa continha 46mg de LMWH, 21 mg de NaTC e 23mg de hidroxipropilcelulose (Klucel LF).

Exemplo 9

Foi usado um método de pasta fluída para formar um penso bucal de 200mg de LMWH. Num frasco foram acrescentadas as quantidades de 45mg de realçador de sal biliar (NaTC) e de 200mg de LMWH micronizada a 278 μΙ de hidorxipropilcelulose (Klucel LF) em solução a 19,85 por cento em peso em etanol, sendo agitadas até ser obtida uma pasta fluída homogénea. Esta pasta fluída é disposta numa membrana seca de 500 MWCO fixada num molde de vidro. A mistura seca formando uma camada opaca, que adere à membrana. O excesso de membrana foi aparado para produzir um penso bucal acabado. A administração da droga a partir deste penso é igual à administração de heparina a partir do penso preparado como no Exemplo 6. O transporte transmucoso de LMWH foi demonstrado usando por modelo a mucosa bucal do cão. O cão foi seleccionado como o modelo animal porque a estrutura do tecido bucal do cão é histologicamente semelhante à do tecido humano. C. Ebert et ai, Transbuccal absorption of diclofenac sodium in a dog animal model, in Controlled-Release Technology 310-21 (P. Lee, W. Good, eds., ACS Symposium Series, n°. 348, American Chemical Society, Washington, D.C., 1987). Os roedores tendem a ter tecido bucal queratinizado enquanto os cães, como os humanos, apresentam o tecido bucal bem vascularizado sem camada queratinizada.

Duas formas de dosagem, um comprimido de duas camadas e um penso de película com uma membrana de suporte semi-permeável foram usados para demonstrar o transporte transmucoso de LMWH em cães.

Formas de dosagem foram testadas em experiências em vivo para determinar a sua eficácia na administração de LMWH sistemicamente a cães. Cães híbridos (designados como Cães 1, 2, 4, 6, 7, 9 e 10), cada um pesando 30-35kg foram preparados durante um mês antes do uso. Os cães foram sedados com Bietal e depois anestesiados com Halotano durante cada experiência. A veia safena foi cateterizada para permitir recolher amostras de sangue venoso. Foram colhidas amostras de sangue para tubos “VACUTAINER” contendo citrato, sendo imediatamente centrifugadas durante 10 minutos a 3400 rpm. O plasma sobrenatante resultante foi então recolhido e armazenado em tubos de polipropileno tapados a -20° C até serem feitas as análises de estudo de coagulação. Todos os cães descansaram duas semanas entre os testes para minimizar os efeitos da anestesia repetitiva e da recolha de sangue.

Teste Antifactor X, O estudo de coagulação das amostras de sangue foi feito através de um teste de antifactor Xa, que é um teste padrão para determinar a actividade ou concentrações de heparina. O teste usado foi o Estojo de Teste de Heparina Coatest obtido da Chromogenix e distribuído por Kabi Pharmacia Hepar, Inc. Foram seguidas as instruções fornecidas com o estojo de teste e a actividade de heparina foi determinada seguindo tais instruções. A permeabilidade bucal à droga de soluções e dispositivos bucais foi caracterizada por um processo de duas etapas. Primeiro, foi definido o comportamento cinético da droga para cada cão após administração intravenosa de bolus. Segundo, foram desenvolvidos os perfis temporais de concentração no plasma após administração bucal usando parâmetros farmacocinéticos estimados a partir dos dados intravenosos (para o mesmo cão) para calcular o perfil de absorção da droga.

Os perfis temporais de concentração no plasma após dosagem de bolus intravenoso foram analisados em termos de um modelo aberto de dois compartimentos com eliminação de primeira ordem. A equação de taxa bi-exponencial associada a este modelo foi ajustada aos dados experimentais usando um procedimento não linear de mínimos quadrados. O perfil de absorção (quantidade de LMWH absorvida como uma função de tempo) foi calculado pelo método Loo-Riegelman, J. Loo & S. Riegelman, 57 J. Pharmaceutical Sei. 918-28 (1968), usando as constantes de velocidade macroscópica calculadas a partir dos dados intravenosos para o mesmo cão.

Cinética da Dosagem de Droga após Administração Intravenosa

Os parâmetros farmacocinéticos para cada animal foram determinados individualmente por injecção intravenosa de bolus de 1250-500 UI de Heparina Fragmin (ampola 10.000 Ul/4ml, Kabi, Serviço Kabivascular). A administração intravenosa de bolus de 5000 Ul/2ml resultou nas típicas curvas de nível no sangue mostradas na Fig. 3. A dose 5000 UI foi escolhida por ser igual à dose humana. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados usando o modelo de dois compartimentos e verificou-se que exibiam variação inter-animal típica. Os parâmetros para os Cães 1, 2, 4, 6 e 7 são apresentados na Tabela 1 que se segue:

Tabela 1

Parâmetros Farmacocinéticos Calculados a partir de Dosagem de 5000 UI de Bolus Intravenoso Cão AUCo-><» (UUmin/ml) Vd (ml) Kei (min-1) a(min···) Pímin-1) 1 275 1957 0,009 0,015 0,006 2 643 1563 0,006 0,003 0,003 4 268 2503 0,007 0,015 0,003 6 248 2146 0,010 0,115 0,006 7 378 2174 0,006 0,013 0,003 Média 362 2069 0,008 0,032 0,0042 Desvio Padrão ±165 ±344 ±0,002 ±0,047 ±0,0016 Células de solução bucal

Foram levadas a cabo experiências de controlo para poder comparar os dispositivos bucais com a administração de heparina por contacto de soluções de heparina com a mucosa bucal. As soluções de heparina foram preparadas dissolvendo LMWH seca e realçador em água desionizada. Após 30 minutos de amostragem da linha de referência, 2ml de solução de droga foram pipetados para uma célula de vidro de 5cm2 ligada à mucosa bucal por uma camada de silicone para impedir o vazamento. Foram colhidas amostras de soro a partir do cateter residente em várias alturas durante um período de 8 horas. Após 90 minutos, a solução de droga foi aspirada da célula e a célula foi removida. A área foi limpa, sendo lavada a droga da superfície com água. O estado da mucosa foi avaliado no tocante a sinais visíveis de irritação do tecido após a remoção da célula e no fim da experiência. A viabilidade da administração transmucosa de heparina foi primeiro estudada a partir de soluções de heparina. Os resultados das experiências com células de solução bucal são mostrados nas curvas de nível no sangue da Fig. 4. Embora as três curvas sejam muito semelhantes em termos dos níveis alcançados no sangue, as quantidades máximas absorvidas calculadas com base em parâmetros farmacocinéticos derivados das experiências com bolus intravenoso, variaram até três vezes, de 1070 a 3467 UI, para estas mesmas experiências como mostrado na Fig. 5. Após um tempo de pausa inicial de cerca de 5-10 minutos, a droga foi absorvida a uma taxa razoavelmente constante durante os 90 minutos em que a célula de difusão foi aplicada. A droga remanescente aparentemente absorvida após remoção da célula de difusão presumivelmente representa a fixação da droga dentro do tecido mucoso (i. e., o efeito de depósito) a qual subsequentemente foi sistemicamente absorvida. Os parâmetros e constantes farmacocinéticos para as experiências com solução bucal são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2

Dados Farmacocinéticos para Experiências com Solução Bucal Cão AUC buc/iv Vd (ml) Kab (min*1) Kel (min-1) a (min*1) β (min*1) Quant. Absorvida 1 148/275 1957 0,015 0,009 0,015 0,006 2664 UI 2 114/643 1563 0,025 0,006 0,003 0,003 1070 UI 4 182/268 2503 0,017 0,007 0,015 0,003 3467 UI Média 2400 UI Desvio Padrão +1220 UI

Comprimidos de Duas Camadas Administrados por via Bucal

Experiências envolvendo as formas de dosagem bucal também envolveram a delineação e amostragem de 30 minutos de amostras da linha de referência antes do início da experiência. No começo da experiência, os comprimidos ou pensos foram aplicados à mucosa bucal. Com o cão deitado de lado, uma área bucal razoavelmente grande foi exposta. Os comprimidos foram ordenados num triângulo com a camada activa contactando a mucosa e a camada inerte voltada para cima. Para prevenir a desidratação da mucosa nos cães anestesiados, começou-se imediatamente a irrigação com 200 μΙ de solução salina aplicada no centro do triângulo formado pelos comprimidos. Cada meia hora durante as primeiras 4 horas e de hora em hora depois disso, 100 μΙ de solução salina foram aplicados similarmente. A camada inerte desintegrou-se lentamente no decurso da experiência enquanto a camada activa se dissolveu geralmente dentro de uma hora. O transporte transmucoso de LMWH dos comprimidos de duas camadas dos Exemplos 1, 2 e 3, respectivamente, resultou em níveis de antifactor Xa no sangue na gama das 0,2-0,5 Ul/ml de plasma para estas três diferentes formulações de comprimido tal como mostrado nas Figs. 6-8. A Fig. 6 mostra cinco curvas do nível de heparina no sangue usando os cães 1, 6, 7 e 9 obtidas após administração de heparina com comprimidos de duas camadas formulados conforme o Exemplo 1. A Fig. 7 mostra as curvas do nível de heparina no sangue obtidas de dois cães após administração de heparina com comprimidos de duas camadas formulados conforme o Exemplo 2. A Fig. 8 mostra as curvas do nível de heparina no sangue obtidas de três cães após administração de heparina com comprimidos de duas camadas formulados conforme o Exemplo 3. A Fig. 9a mostra outra vez a curva do nível de heparina no sangue para o Cão 6, da Fig. 6, e a Fig. 9b mostra o desenvolvimento do perfil de absorção da LMWH. A Fig. 9b mostra que foram absorvidas cumulativamente quase 4800 UI de heparina. As Tabelas 3, 4 e 5 detalham os resultados dos cálculos farmacocinéticos e mostram que os comprimidos dos Exemplos 1, 2 e 3 administram níveis significativos de heparina.

Tabela 3

Dados Farmacocinéticos para Experiências com Comprimido Bucal (Comprimidos Bucais Formados no Exemplo 1) Cão AUC buc/iv Vd (ml) Kab (min--1) Ke| (min-1) α (min-1) β (min-1) Quant. Absorvida 1 103/275 1957 0,013 0,009 0,015 0,006 1881 UI 6 102/248 2146 0,008 0,010 0,115 0,006 2145 UI 6 226/248 2146 0,006 0,010 0,115 0,006 4392 UI 7 83/378 2174 0,013 0,006 0,013 0,003 1053 UI Média 2368 UI Desvio Padrão ±1427 UI

Tabela 4

Dados Farmacocinéticos para Experiências com Comprimido Bucal (Comprimidos Bucais Formados no Exemplo 2)

Cão AUC buc/iv Vd (ml) Kab (min-·1) Ke| (min-i) α (min-1) β (min-i) Quant. Absorvida 6 138/248 2146 0,008 0,010 0,115 0,006 2875 UI 7 73/378 2174 0,008 0,006 0,013 0,003 890 UI Média 1883 UI

Desvio Padrão ±1404 UI

Tabela 5

Dados Farmacocinéticos para Experiências com Comprimido Bucal (Comprimidos Bucais Formados no Exemplo 3) Cão AUC buc/iv Vd (ml) Kab (mirr1) Kel (mirr1) α (mirr1) β (mirr1) Quant. Absorvida 6 134/248 2146 0,008 0,010 0,115 0,006 2746 UI 7 , 65/378 2174 0,031 0,006 0,013 0,003 966 UI Média 1856 UI Desvio Padrão ±1259 UI |

Conforme se mostra nas tabelas 4 e 5, respectivamente, as experiências com um realçador diferente (Tabela 4, Exemplo 2) ou com níveis mais baixos de heparina (Tabela 5, Exemplo 3), também resultaram em níveis significativos de absorção de LMWH.

Verificaram-se resultados do mesmo tipo no tocante a níveis de absorção de calcitonina quando se usaram comprimidos de duas camadas formulados conforme os Exemplos 4 e 5. O transporte bucal foi inicialmente verificado a partir de experiências com solução de calcitonina usando células bucais tal como acima descrito para a heparina. A título de comparação, os níveis terapêuticos no plasma humano após uma injecção de 200 UI de calcitonina salmão encontram-se geralmente entre 0,1 e 0,4 ng/ml. Conforme mostrado na Fig. 13a, ao fim de 15 minutos foram obtidos perfis do nível no plasma com níveis sanguíneos de 0,1 ng/ml de calcitonina salmão (SCT) que continuaram ainda a subir até 1,2 ng/ml, o que está bem acima do nível 0,4 ng/ml, a 90 minutos. A Fig. 13b mostra o diagrama de absorção calculado para a mesma experiência. No total foram absorvidas 30 UI (0,006mg).

Quando se usam os comprimidos de calcitonina transbucais formulados nos Exemplos 4 e 5, os quais foram aplicados e monitorizados em cães do mesmo modo que nas experiências com heparina acima delineadas, os perfis do nível de calcitonina no plasma mostraram a quase inexistência de atraso e foram comparáveis aos da experiência com a célula de solução bucal. A Fig. 14a mostra a curva do nível no plasma após aplicação bucal dos comprimidos de duas camadas de compressão seca do Exemplo 4 e a Fig. 14b mostra o perfil de absorção calculado para estes comprimidos. Um total de 249 UI (0,0623mg) de SCT foi continuamente administrado durante a experiência de seis horas. Similarmente, a Fig. 15a mostra a curva do nível no plasma após aplicação bucal de comprimidos transbucais de granulação húmida preparados no Exemplo 5 e a Fig. 15b mostra o perfil de absorção calculado para estes comprimidos. Um total de 550 UI (0,11 mg) de SCT foi continuamente administrado durante a experiência de seis horas.

Da comparação das Figs. 13, 14 e 15 é visível que os comprimidos bucais proporcionam uma maior duração de acção que a solução bucal. Na Fig. 13 pode ser visto que a SCT no sangue começa a descer antes das células de solução terem sido removidas aos 90 minutos. Adicionalmente, os comprimidos proporcionaram claramente uma absorção total de SCT muito mais elevada.

Dispositivos de Penso de Película Administrados por Via Bucal

Os pensos preparados no Exemplo 6 foram aplicados à mucosa bucal com o lado activo para baixo e a membrana de permeabilidade selectiva voltada para a cavidade oral. O penso foi irrigado no mesmo horário que nas experiências de comprimidos. A camada activa dissolveu-se e tornou-se transparente em 30 minutos. As membranas de permeabilidade selectiva insolúveis foram removidas ao fim de 5-6 horas.

Os níveis de heparina no sangue a partir de dispositivos de penso bucal revelaram ser aproximadamente 50% mais elevados que os dos comprimidos de duas camadas, variando de 0,3-0,7 Ul/ml de plasma, tal como mostrado nas Figs. 10a e 12a. Conforme mostrado na Fig. 12b mais de 6500 UI ou 40,4mg foram cumulativamente absorvidos, no decurso de um período de 8 horas, de acordo com o perfil desenvolvido de absorção de heparina. Adicionalmente, a Fig. 12a mostra que os níveis sanguíneos não chegaram a retornar à linha de referência ao fim de 8 horas, indicando possivelmente um significativo efeito de depósito no tecido. A Fig. 11 mostra uma variação relativamente maior nas curvas do nível sanguíneo do que a mostrada na Fig. 10a, mas com uma excepção, ainda mostra níveis de heparina sustentados na gama de cerca de 0,2-0,75 Ul/ml de plasma. Tais resultados são concordantes com os constantes da tabela 6 que mostra uma variação de cerca de 2230 a cerca de 6500 UI de LMWH cumulativamente absorvida do penso de película do Exemplo 6.

Tabela 6

Dados Farmacocinéticos para Experiências com Penso Bucal (Penso Formado no Exemplo 6) Cão AUC buc/iv Vd (ml) Kab (min-1) Ke| (min-1) α (min-1) β (min-1) Quant. Absorvida 1 137/275 1957 0,005 0,009 0,015 0,006 2229 UI 6 314/248 2146 0,005 0,010 0,115 0,006 6504 UI 6 195/248 2166 0,005 0,010 0,115 0,006 4108 UI 6 277/248 2146 0,006 0,010 0,115 0,006 5736 UI 7 215/378 2174 0,005 0,006 0,013 0,003 2549 UI Média 4225 UI Desvio Padrão ±1890 UI A absorção a partir destes dispositivos parece ser aumentada pelo uso de um material de suporte de permeabilidade selectiva. Nestes dispositivos, a membrana de permeabilidade selectiva foi uma membrana de diálise com um corte de peso molecular de 500, que permitia à água e a outras moléculas pequenas penetrarem e dissolverem a camada activa. Ao mesmo tempo, moléculas maiores como a LMWH e outros componentes eram impedidos de se dispersar para a cavidade bucal e mantidos em estreito contacto com a mucosa. Também os ingredientes activos tinham menos propensão para a diluição e dissipação descontroladas para fora do local de transporte.

No decurso destas experiências de transporte bucal, o estado da mucosa bucal foi rotineiramente monitorizado conforme acima observado para as experiências de solução. Não foram notados quaisquer sinais exteriores de irritação nem foram detectadas por observação visual ou palpação táctil quaisquer mudanças na aparência ou textura, embora tenham sido usados animais individuais repetidamente por vários meses.

Apesar de estas experiências mostrarem a administração bucal de LMWH a partir quer de comprimidos de duas camadas, quer de pensos de película, as mesmas técnicas podem ser utilizadas para administrar outras macromoléculas tendo um peso molecular de acerca de 500 daltons ou mais. Geralmente, drogas tendo um peso molecular entre cerca de 500 a 10.000 daltons podem ser efectivamente administradas. Contudo, drogas variando entre cerca de 500 e 6000 daltons são preferenciais. Como observado acima, a invenção é particularmente adaptada à administração de polissacarídeos, polipeptídeos e proteínas. Muito particularmente, a invenção facilita a administração de moléculas carregadas que são geralmente mais difíceis de administrar através da mucosa oral.

Consequentemente, os exemplos acima são apenas ilustrativos de drogas ou formulações transmucosas que podem ser empregues no funcionamento da presente invenção. A invenção é dirigida à realização de que a formulação adequada de drogas macromoleculares, realçadores de sal biliar e polímeros hidrofílicos proporciona a administração transmucosa de macromoléculas à mucosa oral. Não obstante terem sido primeiramente usados, para objectivos de ilustração, como droga, a LMWH, como realçadores de sal biliar, o NaTC e o CHAPS, e, como polímero hidrofílico, a hidroxipropilcelulose, outras drogas, realçadores de sal biliar e polímeros hidrofílicos também podem ser utilizados, sendo alcançados resultados semelhantes. Consequentemente, dentro das directrizes aqui apresentadas pode ser facilmente levada a cabo alguma experimentação por quem for versado na técnica, de modo a obter formulações óptimas. Assim, o âmbito da invenção apenas é limitado pelas reivindicações seguintes e seus equivalentes funcionais.

Porto, 6 de Junho de 2000.

RUY PELAYO DE SOUSA HENRIQUES

Rua Sá da Bandeira, 706-2.°-E — 4000 PORTO

Claims (48)

1. REIVINDICAÇÕES 1 - Um sistema para administrar por via das mucosas uma droga macromolecular à cavidade oral, caracterizado por uma camada interior de droga/realçador/polímero (11) tendo uma superfície adaptada para contactar o tecido mucoso da cavidade oral e aderir a ele quando molhada e uma superfície oposta em contacto com e aderindo a uma camada inerte sobreposta (12), contendo a dita camada interior (11) cerca de dois a sessenta por cento em peso de um realçador de sal biliar, cinco a sessenta e cinco por cento em peso de um polímero hidrofílico e uma quantidade efectiva de uma droga macromolecular tendo um peso molecular de pelo menos 500 daltons.
2. 2 - Sistema conforme a reivindicação 1, caracterizado por o dito realçador de sal biliar ser um detergente esteróide compreendendo os sais naturais ou sintéticos do ácido colânico e suas misturas.
3. 3 - Sistema conforme a reivindicação 2, caracterizado por a referida droga macromolecular ser um membro seleccionado do grupo consistindo de polissacarídeos, polipeptídeos e proteínas.
4. 4 - Sistema conforme a reivindicação 3, caracterizado por o polímero hidrofílico ser um membro seleccionado do grupo consistindo de hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose, dextrano, goma de guar, polivinilpirrolidona, pectinas, amidos, gelatina, caseína, ácido acrílico, ésteres de ácido acrílico, copolímeros de ácido acrílico, polímeros vinílicos, copolímeros vinílicos, álcoois vinílicos, polímeros alcoxilados, polímeros de óxido de polietileno, poliéteres, e suas misturas.
5. 5 - Sistema conforme a reivindicação 4, caracterizado pela forma de um comprimido de duas camadas (10) onde a dita camada interior (11) contém adicionalmente um ou mais membros seleccionados do grupo consistindo de agentes de ligação, agentes de aroma e enchimentos e onde a dita camada inerte 2

   (12) é não adesiva a tecidos mucosos e é substancialmente impermeável ao realçador de sal biliar e à droga macromolecular.
6. 6 - Sistema conforme a reivindicação 5, caracterizado por o dito realçador de sal biliar ser um sal de um conjugado de um ácido biliar com taurina.
7. 7 - Sistema conforme a reivindicação 6, caracterizado por o polímero hidrofílico ser hidroxipropilcelulose.
8. 8 - Sistema conforme a reivindicação 7, caracterizado por a droga macromolecular ser um polissacarídeo.
9. 9 - Sistema conforme a reivindicação 8, caracterizado por o polissacarídeo ser heparina com um peso molecular entre cerca de 4000 e 6000.
10. 10 - Sistema conforme a reivindicação 7, caracterizado por a droga macromolecular ser um polipeptídeo.
11. 11 - Sistema conforme a reivindicação 10, caracterizado por o polipeptídeo ser calcitonina.
12. 12 - Sistema conforme a reivindicação 4, caracterizado por um penso em película em que a dita camada inerte (12) é uma membrana polímera que é não adesiva a tecidos mucosos e é substancialmente impermeável ao realçador de sal biliar e à droga macromolecular.
13. 13 - Sistema conforme a reivindicação 12, caracterizado por a dita membrana ser uma membrana de corte de peso molecular.
14. 14 - Sistema conforme a reivindicação 13, caracterizado por a dita membrana ter um corte de peso molecular compreendido entre cerca de 100 e 500.
15. 15 - Sistema conforme a reivindicação 14, caracterizado por o dito realçador de sal biliar ser um sal de um conjugado de um ácido biliar com taurina.
16. 16 - Sistema conforme a reivindicação 15, caracterizado por o dito polímero hidrofílico ser hidroxipropilcelulose.
17. 17 - Sistema conforme a reivindicação 16, caracterizado por a droga macromolecular ser um polissacarídeo.
18. 18 - Sistema conforme a reivindicação 17, caracterizado por o polissacarídeo ser heparina com um peso molecular entre cerca de 4000 e 6000.
19. 19 - Sistema conforme a reivindicação 16, caracterizado por a droga macromolecular ser um polipeptídeo.
20. 20 - Sistema conforme a reivindicação19, caracterizado por o polipeptídeo ser calcitonina.
21. 21 - Sistema conforme a reivindicação 13, caracterizado por uma membrana de revestimento adicional (23) que se estende para além da periferia da dita membrana de corte de peso molecular e contém um adesivo na porção da sua superfície interior que se estende para além da camada inerte (22) para colar o dito sistema aos tecidos mucosos.
22. 22 - Sistema conforme a reivindicação 21, caracterizado por a dita membrana adicional ser também uma membrana de corte de peso molecular.
23. 23 - Sistema conforme a reivindicação 22, caracterizado por o corte de peso molecular da dita membrana inerte ser entre cerca de 100 e 500 e por o corte de peso molecular da dita membrana inerte e da citada membrana adicional serem diferentes.
24. 24 - Sistema conforme a reivindicação 23, caracterizado por quer a camada inerte (22), quer a camada adicional (23) serem membranas de corte de peso molecular tendo um corte de peso molecular entre 100 e 500.
25. 25 - Método para administrar por via das mucosas uma droga macromolecular à cavidade oral por aplicação à mucosa da cavidade oral de um sistema caracterizado por uma camada interior de droga/realçador/polímero (11) tendo uma superfície em contacto com e aderindo ao tecido mucoso da cavidade oral e uma superfície oposta em contacto com e aderindo a uma camada inerte sobreposta (12), contendo a referida camada interior (11) cerca de dois a sessenta por cento em peso de um realçador de sal biliar, cinco a sessenta e cinco por cento em peso de um polímero hidrofílico e uma quantidade efectiva de uma droga macromolecular tendo um peso molecular de pelo menos 500 daltons.
26. 26 - Método conforme a reivindicação 25, caracterizado por o dito realçador de sal biliar ser um detergente esteróide compreendendo os sais naturais ou sintéticos do ácido colânico e suas misturas.
27. 27 - Método conforme a reivindicação 26, caracterizado por a droga macromolecular ser um membro seleccionado do grupo consistindo de polissacarídeos, polipeptídeos e proteínas.
28. 28 - Método conforme a reivindicação 27, caracterizado por o referido polímero hidrofílico ser um membro seleccionado do grupo consistindo de hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose, dextrano, goma de guar, polivinilpirrolidona, pectinas, amidos, gelatina, caseína, ácido acrílico, ésteres de ácido acrílico, copolímeros de ácido acrílico, polímeros vinílicos, copolímeros vinílicos, álcoois vinílicos, polímeros alcoxilados, polímeros de óxido de polietileno, poliéteres, e suas misturas.
29. 29 - Método conforme a reivindicação 28, caracterizado por o sistema ser na forma de um comprimido de duas camadas (10) onde a dita camada interior (11) contém adicionalmente um ou mais membros seleccionados do grupo consistindo de agentes de ligação, agentes de aroma e enchimentos e onde a dita camada inerte (12) é não adesiva a tecidos mucosos e é substancialmente impermeável ao realçador de sal biliar e à droga macromolecular.
30. 30 - Método conforme a reivindicação 29, caracterizado por o dito realçador de sal biliar ser um sal de um conjugado de um ácido biliar com taurina.
31. 31 - Método conforme a reivindicação 30, caracterizado por o polímero hidrofílico ser hidroxipropilcelulose.
32. 32 - Método conforme a reivindicação 31, caracterizado por a droga macromolecular ser um polissacarídeo.
33. 33 - Método conforme a reivindicação 32, caracterizado por o polissacarídeo ser heparina com um peso molecular entre cerca de 4000 e 6000.
34. 34 - Método conforme a reivindicação 31, caracterizado por a droga macromolecular ser um polipeptídeo.
35. 35 - Método conforme a reivindicação 34, caracterizado por o polipeptídeo ser calcitonina.
36. 36 - Método conforme a reivindicação 28, caracterizado por o sistema ser um penso em película em que a dita camada inerte é uma membrana polímera que é não adesiva a tecidos mucosos e é substancialmente impermeável ao realçador de sal biliar e à droga macromolecular.
37. 37 - Método conforme a reivindicação 36, caracterizado por a dita membrana ser uma membrana de corte de peso molecular.
38. 38 - Método conforme a reivindicação 37, caracterizado por a dita membrana ter um corte de peso molecular compreendido entre cerca de 100 e 500.
39. 39 - Método conforme a reivindicação 38, caracterizado por o realçador de sal biliar ser um sal de um conjugado de um ácido biliar com taurina.
40. 40 - Método conforme a reivindicação 39, caracterizado por o dito polímero hidrofílico ser hidroxipropilcelulose.
41. 41 - Método conforme a reivindicação 40, caracterizado por a droga macromolecular ser um polissacarídeo.
42. 42 - Método conforme a reivindicação 41, caracterizado por o polissacarídeo ser heparina com um peso molecular entre cerca de 4000 e 6000.
43. 43 - Método conforme a reivindicação 40, caracterizado por a droga macromolecular ser um polipeptídeo.
44. 44 - Método conforme a reivindicação 43, caracterizado por o polipeptídeo ser calcitonina.
45. 45 - Método conforme a reivindicação 37, caracterizado por um revestimento de membrana adicional (23) que se estende para além da periferia da dita membrana de corte de peso molecular e contém um adesivo na porção da sua superfície interior que se estende para além da dita camada inerte para colar o referido sistema aos tecidos mucosos.
46. 46 - Método conforme a reivindicação 45, caracterizado por a dita membrana adicional (23) ser também uma membrana de corte de peso molecular.
47. 47 - Método conforme a reivindicação 46, caracterizado por o corte de peso molecular da dita membrana inerte (22) ser entre cerca de 100 e 500 e por o corte de peso molecular da dita membrana inerte (22) e da citada membrana adicional (23) serem diferentes.
48. 48 - Método conforme a reivindicação 47, caracterizado por quer a camada inerte (22), quer a camada adicional (23) serem membranas de corte de peso molecular tendo um corte de peso molecular entre 100 e 500. Porto, 6 de Junho de 2000.

    ...Y PELAYO DE SOUSA HENRIQUES RESUMO É mostrado um método e sistema para administrar por via das mucosas uma droga macromolecular à mucosa da cavidade oral. O sistema compreende uma camada interior de droga/realçador/polímero tendo uma superfície adaptada para contactar e aderir ao tecido mucoso da cavidade oral e uma superfície oposta em contacto com e aderindo a uma camada inerte sobreposta. A camada interior contém cerca de dois a sessenta por cento em peso de um realçador de sal biliar, cinco a sessenta e cinco por cento em peso de um polímero hidrofílico que é solúvel ou dilatável na água e uma quantidade efectiva de uma droga macromolecular tendo um peso molecular de pelo menos 500 daltons. Polissacarídeos, polipeptídeos e proteínas são formas preferenciais de drogas macromoleculares. O realçador de sal biliar facilita a administração de macromoléculas tais como heparina e calcitonina de baixo peso molecular. O polímero serve como um suporte plástico para impedir a cristalização e/ou agregação de tais drogas macromoleculares. Hidroxipropilcelulose é um polímero particularmente adequado. v