PT566199E - 1,2,4-oxadiazolil-fenioxialquilizoxazoles e suas utilizacoes como agentes antivirais - Google Patents

Description

5 CG L09

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DESCRIÇÃO " 1,2,4-OXADIAZOLIL-FENIOXIALQUILISOXAZOLES E SUAS UTILIZAÇÕES COMO AGENTES ANTIVIRAIS"

Esta invenção relaciona-se com novos 1,2,4-oxadiazolifenoxi-alquilisoxazoles, para métodos de preparação destes, e composições e métodos para a utilização deles como agentes antivirais. A Patente U.S. de Diana 4,843,087 revela heterilfenoxialquil-isoxazoles, em que o grupo heterilo é um oxazole ou uma oxazina, que exibe actividade antiviral. A Patente U.S. de Diana et al. 4,857,53915 revela compostos com actividade antiviral de fórmula

Het R- em que: Y é uma ponte alquileno de 3 a 9 átomos de carbono; ZéNouHC: R é hidrogénio ou alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono, com a clausula de que quando Z é N, R é alquilo inferior; R! e R2 são hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, nitro, alcoxi inferior-carbonilo ou trifluorometilo; e

Het é seleccionado de grupos heterocíclicos especificados. -2-

Incluído na definição de Het é l,3,4-oxadiazol-2-ilo não substituído e l,2,4-oxadiazol-5-ilo não substituído. A Patente U.S. de Diana et al. 4,861,79129 revela compostos com actividade antiviral de fórmula, inter alia.

em que: Y é uma ponte alquileno de 3 a 9 átomos de carbono opcionalmente interrompida por um ou dois oxigénios, por ciclo-hexilo ou por uma ligação olefínica; X é O, S, SO ou S02; Z é N ou R8C, onde R8 é hidrogénio ou alcanoílo inferior;

Ri e R2 são seleccionados de um grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, halogéneo, nitro, alcoxilo inferior, alquil inferior-tio, difluorometilo, amino, alcanoil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, hidroxilo, alcanoílo inferior, hidroximetilo e carboxilo; R e R3 são cada um hidrogénio ou alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um membro do grupo consistindo de hidroxilo, alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior, halo ou N=Z', em que N=Z' é amino, alcanoil inferior-amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, 1-pirro-lidilo, 1-piperidinilo ou 4-morfolinilo; com a clausula de que quando Z é N, R é diferente de hidrogénio; e

Het é seleccionado de grupos heterocíclicos especificados incluindo l,3,4-oxadiazol-2-ilo não substituídos. -3- A Patente U.S. de Diana et al. 4,942,241 revela compostos com actividade antiviral de fórmula -3- R'- R, N-n— Rg R>

/ R'- em que: Y é uma ponte alquileno de 1 a 9 átomos de carbono; R' é alquilo inferior ou hidroxialquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono;

Ri e R2 são hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, nitro, alcoxi inferior-carbonilo ou trifluorometilo; e R8 é hidrogénio ou alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono. A Patente U.S. de Diana et al. 4,945,164 revela compostos com actividade antiviral de fórmula, inter alia.

em que: Y é uma ponte alquileno de 3 a 9 átomos de carbono; R' é alquilo inferior ou hidroxialquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono;

Ri e R2 são hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, -4- nitro, alcoxi inferior-carbonilo ou trifluorometilo; e R8 é hidrogénio ou alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono. O Pedido de Patente U.S. de G.D. Diana e T.R Bailey n° de Série 07/731,569 revela compostos de fórmula

em que: Y é um alquileno de 3 a 9 átomos de carbono;

Ri é alquilo inferior ou alcoxi inferior-(Ci_3-alquilo), alcoxi inferior-carbonilo, ciclopropilo ou trifluorometilo; R2 e R3 são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo, alcoxilo inferior, nitro, trifluorometilo ou hidroxilo; e R4 é hidrogénio ou alquilo inferior; onde alquilo inferior e alcoxilo inferior, cada ocorrência, tem desde 1 a 5 átomos de carbono; com a condição de que quando Ri é alquilo inferior, pelo menos um de R2 e R3 é hidroxilo. EP-A1-0 523 803 revela 1,2,4-oxadiazolil-fenoxilo alquilisoxazoles e sua utilização como agentes antivirais. Este documento tem a data de publicação de 20.01.1993. A presente invenção fornece um composto de fórmula

V -5-

em que:

Rj é alquilo, alcoxilo, hidroxilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxial-quilo ou hidroxialcoxilo; Y é um alquileno de 3 a 9 átomos de carbono; R2 e R3 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcoxilo, halo, trifluorometilo ou nitro; e R4 é alcoxilo, halometilo, di-halometilo, tri-halometilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanocarboniloxialquilo, N=Q ou CON=Q, em que N=Q LS alquilamino ou dialquilamino; ou um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também fornece um composto de fórmula

m em que Y, R2 e R3 são como definido acima e Ré é alcoxilo, fluorometilo, difluorometilo, tri-halometilo, cicloalquilo ou alcoxialquilo. A presente invenção também fornece um composto de fórmula

IV em que R2 e R3 são como definido acima e R7 é alcoxilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo, alcoxialquilo ou ciano. -6- A presente invenção também fornece um composto de fórmula XVII e XXI aqui a seguir. A presente invenção também proporciona uma composição para combater picomavírus que compreende uma quantidade antiviral eficaz de um composto de fórmula I numa mistura com um veículo ou diluente conveniente e para métodos para combater picomavírus mesmo incluindo combater uma infecção picomaviral num mamífero hospedeiros.

Os compostos de fórmula I são úteis como agentes antipicor- navirais.

Os compostos de fórmulas III, IV, XVII e XXI são úteis como intermediários para a preparação dos compostos de fórmula I.

Compostos preferidos de fórmula I são aqueles em que

Ri é Ci.3-alquilo, Ci.3-alcoxilo, hidroxilo, ciclopropilo, hidroxi-Ci. 3-alquilo, Ci.3-alcoxi-Ci.3-alquilo ou hidroxi-Ci.3-alcoxilo; Y é alquileno de 3 a 9 átomos de carbono, especialmente 3 a 5 átomos de carbono; R2 e R3 independentemente são hidrogénio, Ci.3-alquilo, C1.3-alcoxilo ou halo; e R4 é Ci.3-alcoxilo, halometilo, di-halometilo, tri-halometilo, ciclopropilo, Ci_3-alcoxi-Ci.3-alquilo, (C1 _3-alcano)carboniloxi-C 1.3-alquilo, 2,2,2- -7- trifluoroetilo, N=Q ou CON=Q, em que N=Q é Ci.3-alquilamino ou di(Ci_3_ alquilo)amino.

Compostos mais preferidos da fórmula I são os compostos da fórmula r3 em que Rlr Y, R2, R3 e R4 são como definido acima para a fórmula I e especialmente em que Ri, Y, R2, R3 e R4 são como definido no parágrafo anterior para os compostos preferidos da fórmula I.

Especialmente preferidos são os compostos da fórmula I ou IA em que R4 é Ci_3-alcoxilo, fluorometilo, di-halometilo, tri-halometilo, cicloalquilo ou Ci.3-alcoxi- Ci.3-alquilo, especialmente trifluorometilo.

Deve ser entendido que nos compostos da invenção, quando 0 anel 1,2,4-oxadiazole é substituído por alquilamino, podem existir em qualquer das três formas tautoméricas possíveis como a seguir:

H

—T N-

N—1 I H 1

N—i=-T i N—1 ou em que R4 é alquilamino e T é O, NH ou N-alquilo, e tais tautómeros estão no âmbito da aplicação da invenção.

Como utilizado aqui, a menos que definido especificamente de -8- outra forma, alquilo, alcano, alcoxilo, cicloalquilo e halo cada tem o seguinte significado: alquilo e alcoxilo significam radicais alifáticos, incluindo radicais ramificados, de um a cinco átomos de carbono. Assim a porção alquilo de tais radicais inclui, por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo e pentilo; alcano significa um radical alifático monovalente, incluindo radicais ramificados de um a quatro átomos de carbono. Assim a porção alcano de tais radicais inclui, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo e sec-butilo; cicloalquilo significa um radical alicíclico tendo de três a seis átomos de carbono como ilustrado por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; e halo significa bromo, cloro, iodo ou fluoro.

Como utilizado aqui, em hidroxialquilo e alcoxialquilo, os grupos hidroxilo e alcoxilo podem ocorrer em qualquer posição disponível do alquilo. Assim hidroxialquilo e alcoxialquilo incluem por exemplo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-isopropilo, 2, 3, 4 e 5-hidroxipentilo e do género e seus ésteres alquílicos correspondentes.

Como utilizado aqui, em hidroxialcoxilo, o grupo hidroxilo pode ocorrer em qualquer posição disponível do alcoxilo diferente da posição C-l. Assim hidroxialcoxilo inclui, por exemplo, 2-hidroxietoxilo, 2-hidroxipropoxilo, 2-hidroxi-isopropoxilo, 2- e 5-hidroxipentoxilo e do género.

Os compostos da fórmula I em que Ri é alquilo, alcoxilo, cicloalquilo ou alcoxialquilo, Y, R2 e R3 são como definido anteriormente, e R4 é halometilo, di-halometilo, tri-halometilo, cicloalquilo, alcoxialquilo ou alcanocarboniloxialquilo podem ser preparados por um processo que compreende -9- a reacção de uma amidoxima (N-hidroxi-carboximidamida) da fórmula

com um haleto de ácido, R4COX, um haloformato de alquilo, onde R é metilo ou um anidrido de ácido, (R^O^O, onde Ri Y, R2, R3 e R4 são como definido acima neste parágrafo e X é bromo, cloro, fluoro ou iodo, sob condições anidras para formar o correspondente composto de fórmula I. O processo envolve os seguintes métodos. Num método, faz-se reagir a amidoxima V com o haleto de ácido ou o anidrido de ácido na presença de uma base orgânica ou inorgânica, e.g., piridina, trietilamina ou carbonato de potássio, em solvente inerte, e.g., acetona, cloreto de metileno, clorofórmio, tolueno ou tetra-hidrofurano, ou numa base que também funcione como solvente, e.g., piridina, a uma temperatura elevada (cerca de 40-130 °C) ou a uma reduzida temperatura (cerca de 0-15 °C). No segundo caso um derivado O-acilo intermediário [C(NH2)=N0C(=0)-(R4 ou OR)] é isolado e aquecido a uma temperatura na gama de cerca de 100-130 °C durante tempo suficiente para ocorrer a ciclização até ao oxadiazole da fórmula I, geralmente cerca de 5 minutos a 4 horas. Num outro método, faz-se reagir a amidoxima V com o haleto de ácido ou anidrido de ácido num ácido que corresponde ao haleto de ácido ou anidrido de ácido a uma temperatura elevada (cerca de 70-100 °C).

Os compostos de fórmula I em que Ri é alquilo, alcoxilo, cicloalquilo ou alcoxialquilo, Y, R2 e R3 são como definido aqui anteriormente, e R4 é di-halometilo, tri-halometilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, alcanocarboniloxi-alquilo ou 2,2,2-trifluoroetilo podem ser preparados por um processo que -10- compreende reagir amidoxima V com o produto obtido pela reacção de um ácido carboxílico, R4CO2H, em que Ri, Y, R2, R3 e R4 são como definido acima neste parágrafo, com o agente de ligação Ν',Ν'-carbonildi-imidazole, preparado como descrito nos exemplos, em solvente inerte, e.g., acetona, tetra-hidrofurano, clorofórmio, cloreto de metileno ou tolueno, a uma temperatura elevada (cerca de 40-80 °C) para formar o correspondente composto de fórmula I.

Um intermediário amidoxima V para a preparação do composto de fórmula I é preparado de acordo com as seguintes esquema:

O bromofenol VI reage com o cianeto de cobre em solvente inerte a uma temperatura elevada, e.g., em dimetilformamida à temperatura de refluxo, para dar o cianofenol VII. Este último faz-se reagir com halisoxazole VIII, em que X2 é cloro, bromo ou iodo, em solvente inerte seco, e.g., acetonitrilo ou N-metilpirrolidinona, na presença de uma base, e.g., carbonato de potássio ou hidroxido de sódio, opcionalmente na presença de uma quantidade catalítica de iodeto de sódio ou potássio, a uma temperatura elevada (50-120 °C) para dar o composto ciano IX. -11 -

Certos compostos intermediários da fórmula IX em que Ri é alquilo, cicloalquilo ou alcoxialquilo e Y, R2 e R3 são como definido anterior-mente podem ser preparados fazendo reagir o composto etinilo XII descrito a seguir com um óxido de nitrilo, RiC=N->0, em que Ri é definido acima neste parágrafo, utilizando um procedimento semelhante ao descrito anteriormente para a preparação do composto I a partir do composto etinilo III.

Os intermediários bromofenóis da fórmula VI e cianofenóis da fórmula VII pertencem a classes de compostos genericamente conhecidas e são rapidamente preparadas por procedimentos conhecidos.

Os intermediários haloisoxazoles da fórmula VIII podem ser preparados pelos procedimentos descritos na Patente U.S. 4,843,087, i.e., fazendo reagir um derivado de um metal alcalino com um isoxazole de fórmula

Ri π n

N

O

X em que R] é alquilo, alcoxilo, cicloalquilo ou alcoxialquilo, com um di-haleto, X2-Y'-X2, em que Y' é alquileno de 2 a 8 átomos de carbono e X2 é como definido acima. O derivado do metal alcalino é preparado in situ por tratamento do isoxazole X com uma base orgânica de metal alcalino tal como o butil-lítio ou di-isopropilamida sob condições anidras.

Os compostos de fórmula I em que Ri é alquilo, cicloalquilo ou alcoxialquilo, Y, R2 e R3 são como definido anteriormente, e R4 é alcoxilo, tri-halometilo, cicloalquilo, ou alcoxialquilo podem ser preparados por um processo -12- \ %aineia^Bas <β***~Λ-\ ^ que compreende reagir um composto etinilo de fórmula III acima, em que R<j tem o sentido definido acima neste parágrafo para R4, com um óxido de nitrilo de fórmula RiON-»0 que é preparado in situ de um haleto de hidroxi-imina da fórmula RiC(X3)=NOH, em que X3 é cloreto ou brometo, na presença de uma base amina, e.g., trietilamina, piridina ou N-metilpirrolidina. Os haletos de hidroxi-imina, que também podem ser preparados in situ. pertencem a uma classe de compostos genericamente conhecidos e são prontamente preparados por procedimentos convencionais, e.g., fazendo reagir o correspondente aldeído oxima (R!C=NOH) com um agente halogenante, e.g., N-clorossuccinamida ou bromo. O processo para preparar os compostos de fórmula I fazendo reagir o composto etinilo de fórmula III toma lugar aquecendo os reagentes em solvente polar, e.g., dimetilformamida ou N-metilpirrolidona, a uma temperatura na gama de cerca de 20 a 120 °C.

Os compostos intermediários etinilo de fórmula III são preparados de acordo com os seguintes esquemas:

XII

XIII

R4COX ou (R4CO)20 0UR4CO2H m

S- -13-

Faz-se reagir o cianofenol VII com haloalcino XI, em que X2 é definido anteriormente, utilizando um procedimento semelhante ao descrito acima para a preparação do composto ciano IX a partir dos compostos VII e VIII, para dar o composto etinilo de fórmula XII. Faz-se reagir o composto etinilo XII com cloridrato de hidroxilamina, utilizando um procedimento semelhante ao descrito acima para a preparação da amidoxima V a partir do composto ciano IX, para dar a amidoxima de fórmula XIII. Faz-se reagir a amidoxima XIII com o haleto de ácido R4COX, anidrido de ácido (R^CO^O, ácido carboxílico R4CO2H ou

utilizando procedimentos semelhantes aos descritos anteriormente para a preparação de compostos de fórmula I a partir da amidoxima V.

Os haloalcinos de fórmula XI pertencem a uma classe de compostos genericamente conhecidos.

Os compostos de fórmula I em que Ri é alquilo, alcoxilo, cicloalquilo ou alcoxialquilo, Y, R2 e R3 são definidos anteriormente, e R4 é alcoxilo, tri-halometilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilo ou alcoxialquilo podem ser preparados por um processo que compreende reagir um fenol de fórmula IV acima em que R2 e R3 são definidos anteriormente e R7 é definidos acima neste parágrafo para R4, com um haloisoxazole de fórmula VIII acima em que Ri é como definido acima neste parágrafo e Y X2 são como definido anteriormente, para dar o correspondente composto de fórmula I. O procedimento utilizado é semelhante ao descrito acima para a preparação do composto ciano IX por reacção do cianofenol VII com o haloisoxazole VIII. - 14- O intermediário haloisoxazole VIII pode ser preparado como descrito anteriormente.

Os intermediários fenóis de fórmula IV podem ser preparados fazendo reagir cianofenol VII com cloridrato de hidroxilamina, utilizando um procedimento semelhante ao descrito anteriormente para a preparação da amidoxima V a partir do composto ciano IX, para dar um amidoxima de fórmula

XIV

Faz-se reagir a amidoxima XTV com R4COX, (I^CO^O, R4CO2H ou cf3cb

•O utilizando procedimentos semelhantes aos descritos anteriormente para a preparação de compostos de fórmula I a partir da amidoxima V, para dar o correspondente fenol de fórmula IV.

Os compostos de fórmula I em que Ri é hidroxialquilo, Y, R2 e R3 são como definido anteriormente, e R* é di-halometilo, tri-halometilo, ciclo-alquilo, alcoxialquilo, 2,2,2-trifluoroetilo ou amino podem ser preparados de um composto de fórmula -15- N.o>-Y-c

N-O

XVII em que R/ é tert-butildimetilsililoxialquilo [(CH3)3CSi(Me)2-0-alquilo] e Y, R2 R3 e R4 são como definido acima neste parágrafo, por corte no éter tert-butildimetilsilil. A clivagem do éter tert-butildimetilsilílico é levada a cabo tratando o composto XVII com um ácido orgânico forte, e.g., ácido acético ou ácido trifluoroacético, ou ácido inorgânico, e.g., ácido clorídrico ou ácido sulfurico, em solvente inerte, e.g., tetra-hidrofurano ou dioxano na presença de água a uma temperatura na gama de cerca de 20 até cerca de 60 °C. O composto de fórmula XVII em que R4 é di-halometilo, tri-halometilo, cicloalquilo, pode ser preparado por um processo que compreende reagir o fenol IV em que R2 e R3 são como definido anteriormente e R7 é como definido acima neste parágrafo para R4, com um isoxazole de fórmula R' 1 1T N.

(CH2)3OH XV ou R'i

Y-X2 XVI em que Ri', Y e X2 são como definido anteriormente.

Faz-se reagir o fenol IV com o halisoxazole XVI utilizando um procedimento semelhante ao descrito anteriormente para a preparação do composto ciano IX a partir do cianofenol VII e haloisoxazole VIII. -16-

Faz-se reagir o fenol IV com isoxazole XV na presença de azocarboxilato de dietilo (DEAD) e trifenilfosfina em solvente inerte, e.g., tetra-hidrofurano, clorofórmio, dimetilformamida ou N-metilpirrolidinona, a uma temperatura na gama de cerca de -20 a cerca de 20 °C. O fenol IV intermediário pode ser preparado pelo procedimento descrito anteriormente.

Os isoxazoles XV e XVI intermediários podem ser preparados fazendo reagir o isoxazole X, em que RI é hidroxialquilo com cloreto de tert-butildimetilsilil para dar o correspondente éter tert-butildimetilsilílico de fórmula 1 H|l

Js—CH3 O xvm em que Ri' é como definido acima, e a reacção com um derivado de metal alcalino do composto XVIII com óxido de etileno ou X2-V-X2 respectivamente.

Faz-se reagir o isoxazole X, em que Rj é hidroxialquilo, com o cloreto de tert-butil(dimetil)sililo na presença de 4-(dimetilamino)piridina e uma base, e.g., trietilamina, piridina ou imidazole, em solvente inerte e seco, e.g., cloreto de metileno, clorofórmio ou tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente para dar o composto XVIII. O isoxazole XV é preparado fazendo reagir um derivado de metal alcalino do composto XVIII com óxido de etileno, preferencialmente na presença de um agente quelante, e.g., N,N,N',N’-tetrametiletileno-diamina ou triamida de hexametilfosfórico, em solvente inerte e seco, e.g., tetra-hidrofiirano, a uma temperatura na gama de cerca de -78 a cerca de 20 °C. O -17- derivado de metal alcalino é preparado in situ fazendo reagir o composto XVIII com uma base orgânica de metal alcalino, e.g., butil-lítio ou di-isopropilameto de lítio, sob condições anidras. O composto de fórmula XVII, em que R4 é di-halometilo, tri-halometilo, cicloalquilo ou alcoxialquilo, também pode ser preparado, como pode o composto daquela fórmula em que R4 é amino, de acordo com o seguinte esquema:

CN XV ou xvi + vn

XIX NH2OHHCl '0

XX

R4COX ou (R4C0)20 ou R4CO2H -► xvn

O ou CNXi ou CF3CH: A reacção do composto XV ou XVI com cianofenol VII para dar o composto XIX é levado a cabo por procedimentos semelhantes aos descritos anteriormente para a preparação do composto XVII fazendo reagir o fenol IV com isoxazole XV ou haloisoxazole XVI respectivamente. A reacção do composto ciano XIX com cloridrato de hidroxilamina para dar a amidoxima XX, e o último com o haleto de ácido, anidrido de ácido, ácido carboxílico, haleto de cianogénio ou ceteno acetal 1,3-propanoditiol para dar o composto XVII pode ser levado a cabo pelos procedimentos semelhantes aos descritos anteriormente para preparar a amidoxima V a partir do composto ciano IX e para preparar o composto de fórmula I a partir da amidoxima V.

Os compostos de fórmula I em que R] é hidroxi, Y, R2 e R3 são como definido anteriormente, e R4 é cicloalquilo ou alcoxialquilo podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula

em que Rg é alquilo e Y, R2, R3 e R4 são como definido acima neste parágrafo, com cloridrato de hidroxilamina para dar 0 composto de fórmula I onde Rj é hidroxi.

Faz-se reagir o composto XXI com cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, e.g., hidróxido de sódio, e água num solvente alcoólico, e.g., álcool metílico ou etílico, a uma temperatura na gama de cerca de 0 a cerca de 25 °C.

Os compostos intermediários de fórmula XXI podem ser preparados fazendo reagir um derivado de metal alcalino do composto III, em que Ró é definido para R4 do composto XXI, com um haloformato de alquilo, RgOCOX, em que X é como definido anteriormente. A reacção toma lugar em solvente inerte e seco, e.g., tetra-hidrofurano ou dioxano, a uma temperatura inicial de Cerca de -78 a cerca de -20 °C com subsequente aquecimento para cerca de 20 até cerca de 25 °C. o derivado de metal alcalino pode ser preparado in situ fazendo reagir o composto ΙΠ com um metal organo-alcalino, e.g., butil-lítio -19- ou di-isopropilameto de lítio, sob condições anidras.

Certos compostos de fórmula I são intermediários para outros compostos de fórmula I como descrito anteriormente.

Os haletos de ácido, haloformatos de alquilo e anidridos de ácido utilizados nos processos descritos anteriormente para a preparação de compostos de fórmula I e intermediários deles, pertencem às classes bem conhecidas de compostos e podem ser prontamente preparados pelos procedimentos conhecidos.

Os compostos de fórmula I em que Ri é alquilo, cicloalquilo ou alcoxialquilo, Y, R2, R3 são como definido acima, e R4 é alcoxilo ou N=Q, em que N=Q é alquilamino ou dialquilamino, podem ser preparados a partir do correspondente composto de fórmula I em que R4 é triclorometilo. No caso em que R4 é alcoxilo, faz-se reagir o composto triclorometilo com um alcóxido de metal alcalino, e.g., metóxido de sódio ou etóxido de sódio, e no caso em que R4 é N=Q, com uma amina (HN=Q), num solvente conveniente, e.g., dimetilfor-mamida ou N-metilpirrolidinona, à temperatura ambiente para dar o correspondente composto de fórmula I em que R4 é alcoxilo, alquilamina ou dialquilamina.

Os compostos de fórmula I em que R! é hidroxialquilo, Y, R2 e R3 são definidos como anteriormente, e R4 é hidroxilo, di-halometilo, tri-halometilo ou cicloalquilo, podem ser preparados a partir do correspondente composto em que Ri é alcoxialquilo pela clivagem do éter do meio alcoxialquilo. O composto alcoxialquilo é tratado com iodeto de trimetilsililo em solvente seco, e.g., 1,2-dicloroetano, clorofórmio ou acetonitrilo a uma temperatura na gama de cerca de 60 até cerca de 80°C para dar o correspondente Composto hidroxialquilo.

Os compostos de fórmula I em que R! é alquilo, alcoxilo, -20-

cicloalquilo ou alcoxialquilo, Y, R2 e R3 são como definido anteriormente, e R4 é CON=Q, em que N=Q é amina, alquilamina ou dialquilamina, podem ser preparados fazendo reagir o composto correspondente de fórmula I em que R4 é alcoxi-carbonilo com amina HN=Q em solvente polar, e.g., álcool etílico ou N-metilpirrolidinona, à temperatura ambiente para dar o correspondente composto em que R4 é CON=Q.

Os compostos de fórmula I em que Ri é alcoxilo ou hidroxial-coxilo, Y, R2 e R3 são definidos acima, e R* é alcoxilo, tri-halometilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, 2,2,2-trifloroetilo ou dialquilamina, podem ser preparados por esterificação do correspondente composto de fórmula I em que Ri é hidroxilo. A esterificação toma lugar fazendo reagir o composto hidroxilo com um haleto de alquilo ou com um haleto de hidroxialquilo, em que o haleto é brometo, cloreto ou iodeto, na presença de uma base, e.g., carbonato de potássio ou carbonato de sódio, em solvente inerte e seco, e.g., acetona, butanona ou acetonitrilo, a uma temperatura na gama de cerca de 50 até cerca 90°C.

Os compostos de fórmula I em que Ri é alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo ou hidroxialcoxilo, Y, R2 e R3 são como definido anteriormente, e R4 é hidroxialquilo podem ser preparados por esterificação do correspondente composto de fórmula I em que R4 é alcanocarboniloxialquilo. A esterificação é levada a cabo tratando o composto alcanocarboniloxialquilo com uma base inorgânica ou orgânica, e.g., carbonato de potássio, bicarbonato de sódio ou trietilamina, em solvente alcoólico, e.g., álcool metílico ou etílico, à temperatura ambiente. O composto de fórmula I em que Ri é alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo ou hidroxialcoxilo, Y, R2 e R3 são como definido anteriormente, e R4 é iodometilo, podem ser preparados a partir dos -21 - correspondentes compostos de fórmula I em que R4 é clorometilo por reacção com iodeto de metal alcalino, e.g., iodeto de sódio. A reacção toma lugar tratando o composto clorometilo com o iodeto de metal alcalino, e.g., iodeto de sódio ou de potássio, em solvente inerte, e.g., acetona ou butanona, a cerca de 20 °C.

Os compostos da fórmula I são suficientemente básicos para formar sais de adição de ácido estáveis com ácidos fortes e tais sais são dentro do objectivo da invenção. A natureza do sal de adição de ácido é irrelevante, desde que seja derivado de um ácido do qual o anião é essencialmente não tóxico ao organismo animal. Sais de adição de ácido apropriados incluem clorídrico, bromídrico, sulfato, sulfato ácido, maleato, citrato, tartarato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, dodecilsulfato e ciclo-hexanossulfonato. Os sais de adição de ácido são preparados por métodos convencionais conhecidos na técnica.

Nos vários processos descritos anteriormente para a preparação dos compostos da invenção, será avaliado que as reacções devem ser levadas a cabo por um tempo suficiente para proporcionar o produto desejado e que por qualquer tipo de reacção específica, o tempo da reacção vai depender de um ou mais factores tais como, e.g., a natureza dos reagentes, o solvente empregue e/ou a temperatura à qual a reacção é levada a cabo.

Os compostos antivirais da invenção são formulados para utilização por preparação de uma solução diluída ou suspensão em meio aquoso, orgânico ou organico-aquoso farmaceuticamente aceitável para administração topical ou parenteral por injecção intravenosa ou intramuscular, ou para aplicação intranasal ou oftálmica; ou são preparadas na forma de comprimidos, cápsulas, ou suspensão aquosa com excipientes convencionais para administração oral.

As estruturas dos compostos da invenção foram estabelecidos por -22- métodos de síntese e análise elementar, e por espectros de infravermelho, ressonância magnética nuclear e/ou massa. A invenção vai agora ser descrita com referência para os seguintes exemplos mas o objectivo está fora de possibilidade ser limitada a isso.

Exemplo 1 a) Álcool 3-(3-metilisoxazol-5-ilo)propilo 3,5-Dimetilisoxazole (X) (220 g, 2,27 moles) em 2,2 L de tetra-hidrofurano sob azoto foram arrefecidos com agitação a -75°C e foram adicionados 908 mL de n-butil-lítio 2,5M (2,27 moles) em hexano durante 1 hora mantendo a uma temperatura igual ou inferior a 65°C. A solução arrefecida foi agitada por trinta minuto após a adição estar completa e foi então tratada a cerca de -70°C com uma solução de 112 g (2,54 moles) de oxido de etileno em 390 mL de tetra-hidrofurano por um período de 1,5 horas mantendo a temperatura a cerca de -65°C e em agitação durante toda a noite. A mistura a 8°C foi temperada com arrefecimento contínuo num banho a 8°C pela adição de 1,2 L de ácido clorídrico 2,5M durante um período de 20 minutos, durante esse tempo temperatura subiu para 23°C, e foi agitada por 10 minutos. A fase orgânica foi separada, lavada com 500 mL de água e concentrada para dar 147 g do composto em epígrafe como um óleo castanho. As fases aquosas combinadas (original + fase de lavagem) foram extraídas com éter metil-tert-butílico (3 x 200 mL) e os extractos orgânicos combinados foram concentrados para dar 125 g adicionais do composto em epígrafe como um óleo castanho. b) Cloreto de 3-(3-metilisoxazol-5-ilo)propilo. (VIII)

Foi adicionado ao produto da parte (a) (125 g, 0,885 mole) em 1225 mL de cloreto de metileno 192 mL (2,63 moles) de cloreto de tionilo por um período de 1 hora durante esse tempo a temperatura sobe para 40 °C para um refluxo suave. O aquecimento ao refluxo continuou por 3 horas, a mistura reaccional permaneceu em repouso por toda a noite, e depois o aquecimento ao refluxo continuou por mais 1 hora. A mistura reaccional foi adicionada como fluxo estável a 3 kg de gelo com agitação vigorosa, a agitação continuou por 1 hora e a fase aquosa foi separada. Foi adicionada água (1 L) à fase orgânica seguida por 161 g de bicarbonato de sódio em porções agitação vigorosa. A fase orgânica foi separada e concentrada in vacuo para dar um óleo preto que foi purificado por destilação de película limpa ("wiped-film") para dar 94 g do composto em epígrafe como um óleo amarelo, pf 65°C/0,09mm. c) 3.5-Dimetil-4-r3-(3-metilisoxazol-5-il)propiloxi1benzonitrilo. (IX)

Uma mistura de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo (VII) (7,36 g, 50,0 mmol), N-metilpirrolidina seca (100 mL), carbonato de potássio moído (13,8 g, 100 mmol), iodeto de potássio (0,84 g, 5,0 mmol), e do produto da parte (b) (12,0 g, 75,0 mmol) foi agitada a 60°C por 18 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi partilhada entre 200 mL de água e 100 mL de acetato de etilo. A fase aquosa foi extraída duas vezes com porções de 50 mL acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, solução salina, secos (MgS04), e concentrados in vacuo para dar 18,3 g de um óleo amarelo. MPLC (Silica Gel 60 50x460 mm, 25% acetato de etilo em hexanos) nderam 12,7 g (94,1%) do composto em epígrafe puro como um sólido branco, p.f. 46-48°C (metanol). -24- d) 3.5-Dimetil-4- Γ3 -(3-metilisoxazol-5-il)propiloxi1 -N-hidroxibenzenocarboxi-midamida. (V)

Uma mistura do produto preparado de acordo com a parte (c) (18,4 g, 68,1 mmol), etanol absoluto (200 mL), carbonato de potássio moído (46,9 g, 0,340 mol), e cloridrato de hidroxilamina (23,6 g, 0,340 mol) foi refluxada durante 18 horas. A mistura quente foi filtrada e os sólidos remanescentes lavados com etanol quente. Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo para dar 19,4 g (93,9%) do composto em epígrafe como um pó branco que tinha pureza suficiente para ser utilizado nos passos seguintes. A amostra foi recristalizada de etanol para dar um sólido branco, p.f. 129-130,5°C. e) 5- (3-r2.6-Dimetil-4-(5-trifluorometil-1,2.4-oxadiazol-3-illfenoxilpropil}3-metilisoxazole [I; Rj = CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CF3].

Foram adicionados 4,07 mL (28,8 mmol) de anidrido trifluoro-acético a uma solução do produto da parte (d) (4,38 g, 14,4 mmol) em 8,0 mL de piridina seca a uma razão que mantivesse um refluxo suave. Após a adição estar completa, permitiu-se que a mistura arrefecesse até temperatura ambiente, e foi diluída com água. Os sólidos obtidos foram lavados com água, secos in vacuo. e purificados por cromatografia (Silica Gel 60, 15-40% de acetato de etilo em hexanos), para dar 4,76 g do composto em epígrafe puro como um sólido branco, p.f. 61-62 °C.

Exemplo 2 a) 3.5-difluoro-4-hidroxibenzonitrilo. (VII)

Uma mistura de 4-bromo-2,6-difluorofenol (VI) (4,00 g, 19,0 -25- mmol), cianeto de cobre (I) (1,72 g, 19,0 mmol), e dimetilformamida (40 mL) foram refluxados por 6 horas, arrefecidos à temperatura ambiente, diluídos com água (150 mL), e filtrados. Os sólidos acastanhados foram lavados com água e guardados. Os filtrados combinados foram acidificados (HC1 IN) e extraídos com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04), concentrados in vacuo. e purificados por cromatografia flash (Silica Gel 60, 20% acetato de etilo em hexanos) para dar 1,03 g do composto em epígrafe puro como um sólido creme, p.f. 195-197°C. O sólido acastanhado ficou em suspensão em acetato de etilo com uma pequena quantidade de acetona, filtrado, e concentrado in vacuo. O resíduo obtido foi partilhado entre acetato de etilo e HC1 IN. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas purificadas como acima para obter mais 0,43 g (49% de rendimento combinado) do composto em epígrafe puro.

Os seguintes compostos foram preparados por procedimento semelhante ao do exemplo l(c):

Exemplo Composto

2b 3.5-Difluoro-4- Γ3-Ι3 -metilisoxazol- 5-il)propiloxilbenzonitrilo. (DO p.f. 23-24,5°C (éter/hexanos) - preparado a partir de 3,5-difluoro-4-hidroxi-benzonitrilo (VII) e o produto do Exemplo lb (VIII); rendimento 49,1%. 3a 3.5-Dicloro-4-r3-(3-metilisoxazol-5-illpropiloxi1benzonitrilo. (DO p.f. 69,5-70,5°C (metanol) (sólido branco) - preparado a partir de 3,5-dicloro-4-hidroxi-benzonitrilo (VII) e o produto do Exemplo lb (VIII); rendimento 80,7%. -26-

Os seguintes compostos foram preparados por procedimento semelhante ao do Exemplo ld:

Exemplo Composto 2c 3.5-Difluoro-4-r3-(3-metilisoxazol-5-il)propiloxi1-N-hidroxibenzeno-carboximidamida. (V) p.f. 122-124°C - preparado a partir do produto do exemplo 2b (IX); rendimento 86%. O produto bruto foi purificado por suspensão em 10% de etanol em clorofórmio, filtração, concentração in vacuo e trituração do sólido branco resultante em clorofórmio arrefecido. 3b 3.5 -Dicloro-4- Γ3 -(3 -metilisoxazol-5-il)propiloxil -N-hidroxibenzeno- carboximidamida. (.V) p.f. 122-124°C - preparado a partir do produto do exemplo 3a (0,5 g). O produto (0,78 g) obtido por concentração dos filtrados como um sólido oleoso, foi utilizado no passo seguinte.

Os seguintes compostos foram preparados por procedimento semelhante ao do Exemplo le:

Exemplo Composto 2d 5- l3-r2.6-Difluoro-4-( 5-trifluorometil-1.2.4-oxadiazol-3- iPfenoxilpropil j -3-metilisoxazole ΓΙ; Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(F)2, R4 = CF3], p.f. 36-37°C (hexanos) (sólido branco) - do produto do exemplo 2c (V) e anidrido trifluoroacético; rendimento 44,5%. -27- 3c 5- {3-r2.6-Dicloro-4-( 5-trifluorometil-1.2.4-oxadiazol-3- iPfenoxilpropil} -3-metilisoxazole ΓΙ: Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2.6- (Cl)2, R4 = CF3], p.f. 65-67°C (hexanos) (sólido branco) - do produto do exemplo 3 c (V) e anidrido trifluoroacético; rendimento 80,5%. 4 5-(3-Γ4-( 5-ciclopropil-1.2.4-oxadiazol-3 -il)-2.6-dimetilfenoxilpropil \ -3-metilisoxazole ΓΙ: Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = ciclopropilo], p.f. 85-88°C (metanol) (sólido branco) - do produto do exemplo ld (V) e cloreto de ciclopropanocarbonilo; rendimento 71,0%. 5 5- (3-r2.6-Dimetil-4-( 5-metoximetil-1.2,4-oxadiazol-3-illfenoxiloropilI -3-metilisoxazole ΓΙ: Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2.6- (CH3)2, R4 = CH2OCH3], p.f. 63-64°C (éter/hexano) (sólido branco) - do produto do exemplo ld (V) e cloreto de metoxiacetilo; rendimento 76,1%. 6 5- (3- r2.6-Dimetil-4-( 5-fluorometil-1.2.4-oxadiazol-3-il)fenoxilpro-pil)-3-metilisoxazole [I: Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CH2F], p.f. 80-80,5°C (metanol) (sólido branco) - do produto do exemplo ld (V) e cloreto de fluoroacético; rendimento 45,6%.

Exemplo 8 5-l3-r2.6-Dimétil-4-(5-oxo-4.5-di-hidro-1.2.4-oxadiazol-3-il)fenoxilpropill-3-metilisoxazole rtautómero de I em que R\ = CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2,R4 = OH]. A uma suspensão gelada (0°C) do produto do Exemplo ld (V) -28- (3,03 g, 10,0 mmol), acetona seca (30 mL) e carbonato de potássio finamente dividido (1,52 g, 11 mmol) foi adicionado gota a gota uma solução de cloroformato de etilo (1,05 mL, 11,0 mmol) em acetona (5,5 mL). Após agitação a 0°C por 1 hora, a mistura reaccional foi diluída com água (100 mL) e extraída com cloreto de metileno (3x25 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos (MgS04), filtrados por uma coluna curta de Florisil, e concentrados in vacuo para dar o intermediário bruto derivado O-acilo como um sólido creme que foi aquecido a 120-130 °C por 45 minutos para dar o composto em epígrafe (2,38 g, 75,4%), p.f. 194-195°C (metanol) (agulhas brancas).

Os seguintes exemplos foram preparados por um procedimento semelhante ao do Exemplo 8:

Exemplo Composto 9 5- 13-[2.6-Difluoro-4-( 5-metilcarboniloxi-metil-1.2.4-oxadiazol-3- il)fenoxi]-propill -3-metilisoxazole ΓΙ: Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 * = 2,6-(CH3)2, R4 = CH2OCOCH3], p.f. 71-73°C (éter/hexanos) (sólido branco) - do produto do exemplo ld (V) e cloreto de acetoxiacetilo; rendimento 71,3%. O produto bruto foi purificado por cromatografia (Sílica Gel 60, 35% acetato de etilo em hexanos). 10 5- f 3-Γ4-Γ 5-clorometil-l .2.4-oxadiazol-3-iD-2.6-dimetilfenoxi1-propil} -3-metilisoxazole ΓΙ: Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CH2C1], p.f. 75-76°C (metanol) (sólido branco) - do produto do exemplo ld (V) e cloreto de cloroacetilo. O produto bruto foi purificado por cromatografia (Sílica Gel 60, 20% acetato de etilo em hexanos); rendimento 71,3%. -29- 11 5- {3-r2,6-Dimetil-4-(5-(l-metilcarboniloxi-etil)-l .2.4-oxadiazol-3- illfenoxil-propill-3-metilisoxazole ΓΙ: Rj = CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 - CH(CH3)OCOCH3], p.f. 77-77,5°C (sólido branco) - do produto do Exemplo ld (V) e cloreto de 2-acetoxipropionilo; rendimento 64,6%.

Exemplo 12 5- 13-r2.6-Dimetil-4-( 5-triclorometilo-1.2.4-oxadiazol-3-i0fenoxilpropin -3-metilisoxazole ΓΙ: Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CC13],

Foi adicionado ácido tricloroacético (22,8 g, 140 mmol) ao produto do Exemplo ld (V) (10,6 g, 34,8 mmol) e aquecido a 85°C até se obter uma solução grossa. Foi adicionado cloreto de tricloroacetilo (14,5 mL, 69,6 mmol) em três porções iguais. Seguiu-se uma vigorosa reacção após a dição da primeira porção. A mistura foi aquecida mais uma hora a 94°C. a mistura arrefecida foi diluída com água e extraída com acetato de etilo (3x25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio saturado, solução salina, seca (MgS04) e concentrada in vacuo para dar 10,1 g de um óleo cor de laranja. A cromatografia (Sílica Gel 60, cloreto de metileno) deu 6,94 g de óleo amarelo que foi cristalizado de metanol para dar 5,03 g do composto em epígrafe puro como agulhas brancas, p.f. 77-77,5°C.

Exemplo 14 5- í 3-Γ4-( 5-difluorometil-1.2.4-oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil-fenoxilpropil) -3-metilisoxazole ΓΙ: Ri = CH3, Y = (CH2)3,R2eR3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CHF2].

Foi adicionado ácido difluoroacético (0,31 mL, 5,0 mmol) a uma -30- solução fria (-25°C) de N,N'-carbonildi-imidazole (0,80 g, 5,0 mmol) em tetra-hidrofurano (5,0 mL). Após 5 minutos, a suspensão resultante foi adicionada gota a gota rapidamente a uma solução do produto do Exemplo ld (V) em tetra-hidrofurano seco (20 mL). A mistura foi refluxada por duas horas, arrefecida, diluída com água, e extraída com acetato de etilo (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secas (MgSC^), e concentradas in vacuo para dar 0,78 g de um sólido amarelo pálido. A cromatografia (Sílica Gel 60,30% de acetato de etilo em hexanos) deu 0,55 g do composto em epígrafe puro como um óleo amarelo pálido que solidificou em repouso, p.f. 70,5-71 °C (metanol).

Exemplo 16 5-l3-r2.6-dimeti1-4-(5-metoxi-1.2.4-oxadiazol-3-il)fenoxi1propin-3-metilisoxazole ΓΙ: Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = OCH3]. O produto do Exemplo 12 (I) (627 mg, 1,46 mmol) foi adicionado a uma solução acabada de preparar de metóxido de sódio em metanol (1,5 equivalentes de sódio em 5 mL de metanol) em dimetilformamida seca (3-5 mL) e a mistura foi agitada 'temperatura ambiente por 15-30 minutos. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com acetato de etilo (3x). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, solução salina, secos (MgS04) e concentrados in vacuo. O resíduo bruto (0,64 g) foi purificado por cromatografia (Sílica Gel 60, primeiro com 2% de metanol em cloreto de metileno seguido por 5% de acetato de etilo em cloreto de metileno) para dar o composto em epígrafe puro (308 mg) como um óleo incolor que recristalizou de metanol, p.f. 64,5-65,5°C (sólido branco).

Exemplo 17 5- l3-r2.6-dimetil-4-( 5-etoxi-1.2.4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propin -3-metilisoxazole [I; R! = CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = OCH2CH3].

Seguindo o procedimento do Exemplo 16 mas utilizando etóxido de sódio em vez de metóxido de sódio em metanol foi obtido a partir do produto do exemplo 12 (I) (905 mg, 2,10 mmol) um resíduo bruto (0,82 g) que foram purificados por cromatografia (Sílica Gel 60, 2% de acetato de etilo em cloreto de metileno) para dar 0,52 g (69 %) do composto em epígrafe puro como um sólido amarelo, p.f. 70-72,5°C (etanol).

Exemplo 18 5- (3-f 2.6-dimetil-4-( 5-metilimino-4.5-di-hidro-1.2.4-oxadiazol-3-ififenoxilpropill -3-metilisoxazole Ttautómero de I em que Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = NHCH3]. O produto do Exemplo 12 (1)(1,00 g, 2,32 mmol) foi adicionado a 5 mL de metilamina aquosa a 40% em dimetilformamida (3-5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com acetato de etilo (3x). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, solução salina, secos (MgSO^ e concentrados in vacuo. O resíduo bruto (0,54 g) foi purificado por cromatografia (Sílica Gel 60, primeiro com 2% de metanol em cloreto de metileno e depois com 50% de acetato de etilo em hexanos) para dar 300 mg (37,5 %) do composto em epígrafe puro como um sólido amarelo, p.f. 126,5-127°C (etanol). -32-

Exemplo 19 5-í3-r2.6-dimetil-4-('5-dimetilamino-1.2.4-oxadiazol-3-il)fenoxi1propill-3-metilisoxazole ΓΙ: Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2eR3 = 2,6-(CH3)2, R4 = N(CH3)2].

Seguindo 0 procedimento do Exemplo 18 mas utilizando dimetil-amina aquosa a 40% em vez de metilamina aquosa 40% e reduzindo 0 tempo de reacção para 15-30 minutos, foi obtido a partir do produto do Exemplo 12 (I) (0,97 g, 2,2 mmol) um resíduo bruto (0,75 g) que foi purificado por cromatografia (Sílica Gel 60, 50% de acetato de etilo/hexanos) para dar 0,70 g (84 %) do composto em epígrafe puro como um sólido amarelo pálido, p.f. 123-124°C (etanol).

Exemplo 20 a) 3-5-dimeti1-4-(3-etinilpropoxí)benzonitrilo. (XII)

Seguindo o procedimento do Exemplo lc mas utilizando 14,7 g (100 mmol) de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo (VII) e substituindo 5-cloro-l-pentino (XI) (12,7 mL 120 mmol) para o produto do Exemplo lb (VIII), foi obtido um óleo castanho avermelhado que foi purificado por cromatografia (Sílica Gel 60, 15% de acetato de etilo em hexanos) para dar o composto em epígrafe puro (21,2 g, 99,4 %) como um sólido amarelo pálido. b) 3.5-dimetil-4-(3-etinilpropoxiVN-hidroxibenzocarboximidamida. (XIII)

Seguindo o procedimento do Exemplo ld mas utilizando 13,0 g (61,0 mmol) do produto da parte (a), foi obtido o composto em epígrafe (14,9 g, 99,3 %) como um sólido branco que era suficientemente puro para utilizar no passo seguinte. -33- c) 3-r3.5-dimetil-4-0-etinilpropoxilfenill-5-trifluorometil-l,2.4-oxadiazole. (III)

Seguindo o procedimento do Exemplo le e utilizando 7,40 g (30,0 mmol) do produto da parte (b), 9,0 mL de piridina seca e 8,50 mL de anidrido trifluoroacético foi obtido o composto em epígrafe puro (6,42 g, 65,9 %) como um óleo amarelo pálido que cristalizou de metanol como um sólido branco, p.f. 45,5-48°C.

Procedimento 1 - procedimento geral para preparar os compostos dos exemplos 21.22.23. 28a e 29a abaixo / A uma solução de N-clorossuccimidida (NCS, 1,8-2,5 equivalentes) em Ν,Ν-dimetilformamida seca ou N-metilpirrolidinona (1,6-3,0 mL por mmol de NCS) e 1-2 gotas de piridina foram adicionados gota a gota uma solução de oxima (1,8-2,5 equivalentes) no mesmo solvente (0,40-0,80 mL por mmòl de oxima). A temperatura interna foi mantida a 25-30°C com um banho de água a 25°C. Após 1 hora à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução do composto etinilo apropriado (fórmula III ou XII) (1 equivalente) no mesmo solvente (0,80 mL por mmol de composto etinilo). A mistura reaccional foi aquecida a 85-90°C e foi adicionada gota a gota uma solução de trietilamina (TEA, 1,8-2,5 equivalentes) no mesmo solvente (0,80-1,6 mL por mmol de TEA) durante 45-90 minutos. Após uma hora adicional a 85-90°C, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com acetato de etilo (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com KHS04 a 10%, água, solução salina, secas (MgS04 ou Na2S04) e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia (Sílica Gel 60,15-40% de acetato de etilo em hexanos).

Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimento 1:

Exemplo Composto 21 5- (3-r2.6-Dimetil-4-f 5-triflourometil-1.2.4-oxadiazol-3-iDfenoxilpropill -3-metilisoxazole ΓΙ; Ri = CH2OCH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CF3], óleo incolor (rendimento 70,1%) - a partir do produto do Exemplo 20c (III) (2,00 g, 6,17 mmol) e oxima metoxiacetaldeído (1,10 g, 12,3 mmol). 22 5-13-r2.6-Dimetil-4-( 5-triflourometil-l .2.4-oxadiazol-3-iDfenoxilpropill -3-(etoximetillisoxazole ΓΙ: R! = CH2OCH2CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CF3], p.f. 24-25°C (metanol) (pó branco) (rendimento 35,3%) - a partir do produto do Exemplo 20c (III) (2,00 g, 6,17 mmol) e oxima 2-etoxiacetaldeído (1,27 g, 12,3 mmol). 23 3-Ciclopropil-5-13 - Γ2.6-dimetil-4-(' 5-triflourometil-1.2.4-oxadiazol-3 -ilVfenoxilpropill-isoxazole ΓΙ: Ri = ciclopropil, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CF3], p.f. 63,5-65°C (etanol) (agulhas brancas) (rendimento 82%) - a partir do produto do Exemplo 20c (III) (0,92 g, 2,8 mmol) e oxima ciclopropilcarboxialdeído (0,84 g, 5,6 mmol).

Oxima 2-etoxiacetaldeído (utilizada no Exemplo 22 acima)

Uma solução de cloridrato de hidroxilamina (18,8 g, 0,270 mol), etanol (25 mL), água (40 mL) e 1,1,2-trietoxietano foi aquecida a 45°C por 30 minutos, arrefecida à temperatura ambiente, e extraído com éter (3x). As fazes -35- orgânicas combinadas foram secas (MgS04), concentradas in vacuo. e filtradas por pequeno tampão de algodão para dar 10,1 g do composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido que foi utilizado tal e qual.

Exemplo 24 5-Ciclopropil-3 - Γ3.5-dimetil-4-(3-etinilpropoxi)fenil] 1.2.4-oxadiazole. (III)

Seguindo o procedimento do Exemplo le e utilizando 5,00 g (20,3 mmol) do produto do Exemplo 20b (XIII), 75 mL de piridina seca e 2,77 mL (30,5 mmol) de cloreto de ciclopropilcarbonilo foi obtido o composto em epígrafe puro (3,98 g, 66,2%) como um óleo quase incolor que solidificou em repouso, p.f. 45-46°C (metanol).

Procedimento 2 - procedimento geral para preparar os compostos dos exemplos 25. 26. e 27 abaixo A uma solução gelada (0°C) da oxima do aldeído apropriado (2,5 equivalentes) em dimetilformamida seca (DMF) (15 mL) foi adicionado de uma vez N-clorossuccinimida (NCS) (2,5 equivalentes). Após 1-2 horas, foi adicionado o produto do Exemplo 24 (1 equivalente) e tudo foi aquecido aos 80°C. Foi adicionada gota a gota uma solução de trietilamina (2,5 equivalentes) em DMF seco (5 mL) durante 90 minutos. A mistura foi aquecida por mais 18 horas. Processamento e purificação como descrito para o Exemplo 21 proporcionaram o produto puro.

Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimento 2:

Exemplo

Composto 25 5-(3-r5-tciclopropil-L2,4-oxadiazol-3-iD2.6-dimetilfenoxi1propill-3-etilisoxazole ΓΙ: Ri = CH2CH3, Y = (CH2)3,R2eR3 = 2,6-(CH3)2, R4 = ciclopropil], óleo incolor - a partir do produto do Exemplo 24 (III) e oxima de propionaldeído; rendimento 67%. 26 5-l3-r5-tciclopropil-1.2.4-oxadiazol-3-ill-2.6-dimetilfenoxilpropin-3-(metoximetiD-isoxazole ΓΙ: Ri = CH2OCH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = ciclopropil], p.f. 44-45°C (metanol) (sólido branco) - a partir do produto do Exemplo 24 (III) e oxima de metoxi-acetaldeído; rendimento 26,1% (da combinação de duas vezes). 27 5-l3-r5-(ciclopropil-1.2.4-oxadiazol-3-ill2.6-dimetilfenoxilpropill -3-ciclopropilisoxazole ΓΙ; Ri = R4 = ciclopropil, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2], p.f. 59-60°C (metanol) (sólido branco) - a partir do produto do Exemplo 24 (III) e oxima ciclopropilcarboxialdeído; rendimento 60,4%.

Exemplo 28 a) 3.5-dimetil-4-r3-(3-etilisoxazol-5-il)propiloxilbenzonitrilo. (IX)

Seguindo o procedimento 1 acima mas omitindo a piridina e utilizando oxima de propionaldeído (8,6 g, 118 mmol) e o produto do Exemplo 20a (XII) (10,1 g, 47,0 mmol) foi obtido 4,90 g (36,7%) do composto em epígrafe puro, p.f. 53,5-54,5°C (etanol). -37- b) 3.5-dimetil-4-Γ3-(3-etilisoxazol-5-iltpropiloxilN-hidroxibenzenocarboximidamida. (V)

Uma mistura do produto da parte (a) (2,01 g, 7,50 mmol), etanol (20 mL), cloridrato de hidroxilamina (2,61 g, 37,5 mmol), e carbonato de potássio finamente dividido (5,20 g, 37,5 mmol) foi refluxada por 18 horas. A mistura foi filtrada quente, o bolo de filtrado foi lavada com etanol, e os filtrados combinados concentrados in vacuo para dar 2,57 g do composto em epígrafe bruto como uma pasta sólida amarela, que foi utilizada como tal no passo seguinte. c) 5- (3-[2.6-Dimetil-4-(5-triflourometil-1.2.4-oxadiazol-3-il)fenoxilpropill-3-etilisoxazole ΓΙ: R, = CH2CH3, Y = (CH2)3, R2eR3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CF3],

Todo o produto da parte (b) foi dissolvido em piridina (2,3 mL) e foi adicionado gota a gota anidrido de trifluoroacético (2,1 mL, 15 mmol). A mistura foi refluxada por uma hora, arrefecida à temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com cloreto de metileno (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 IN, água, solução salina, secas (MgSO^, e concentradas in vacuo. O óleo amarelo pálido obtido (2,15 g) foi cromatografado (Sílica Gel 60, cloreto de metileno) para dar 2,10 g (70,7%) do composto em epígrafe puro como um sólido branco, p.f. 157-158°C (metanol).

Exemplo 29 a) 3.5-dimetil-4-(3-r3-(3-metoxietil)isoxazol-5-illpropiloxi)benzonitrilo. (IX)

Seguindo o procedimento 1 acima e utilizando oxima de 3-metoxipropionaldeído (1,94 g, 18,8 mmol) e o produto do Exemplo 20a (XII) -38- (2,20 g, 10,3 mmol) foi obtido 1,51 g (46,5%) do composto em epígrafe puro como um óleo incolor que cristalizou de etanol como finas agulhas brancas, p.f. 64-64,5°C. Foram recuperadas 0,89 g do produto de partida do Exemplo 20a. b) 5-l3-r2.6-dimetil-4-í5-trifluorometilo-1.2.4-oxadiazol-il)fenoxi1propil}-3-(metoxietiDisoxazole [I; R, = CH2CH2OCH3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, Y = (CH2)3, R4 = CF3].

Foi dissolvido sódio em metanol seco (20 mL) contido num funil de adição Esta solução foi adicionada gota a gota a uma solução de cloridrato de hidroxilamina (1,34 g, 19,2 mmol) em metanol seco (10 mL). Formou-se um precipitado fino e branco. Após 1 hora, foi adicionada uma solução do produto da parte (a) (1,21 g, 3,85 mmol) em metanol seco (5 mL) e a mistura aquecida ao refluxo por 2,5 horas. A mistura reaccional quente foi filtrada, o bolo filtrado lavado com metanol, e os filtrados combinados concentrados in vacuo. O sólido oleoso branco obtido foi dissolvido em piridina (4 mL) e foi adicionado anidrido trifluoroacético (1,63 mL, 11,6 mmol) a uma razão de modo a manter um refluxo suave. A mistura foi aquecida ao refluxo por mais 30 minutos, arrefecida à temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com acetato de etilo (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 10% KHSO4, água, solução salina, secas (MgS04), e concentradas in vacuo para dar 2,27 g de óleo amarelo. A cromatografia (Sílica Gel 60, 30% de acetato de etilo em hexanos) forneceu 1,28 g 878,0%) do composto em epígrafe puro como um óleo incolor. A cristalização de metanol deu um sólido branco, p.f. 36,5-37°C.

Oxima de 3-metoxipropionaldeído (utilizada no Exemplo 29a acima) A uma solução de cloridrato de hidroxilamina (2,80 g, 40,2 mmol), 10% de acetato de sódio aquoso (4,0 mL) água (6 mL) foi adicionado 1,1,3- -39- trimetoxipropano (2,12 mL, 14,9 mmol) e aquecido a 40-50°C por 30 minutos. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a solução foi saturada com cloreto de sódio e extraída com éter (3x) e cloreto de metileno (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO^, filtradas por uma tampãp de Florisil, e concentrada in vacuo para dar 1,6 g do composto em epígrafe como um óleo incolor que foi utilizado como tal.

Procedimento 3 - procedimento geral para preparação dos compostos dos Exemplos 30a e b. 3la e b. e 32a e b

Uma mistura do 4-hidroxibenzonitrilo apropriado (VII) (1 equivalente), etanol seco (3,7-8,9 mL por mmole de 4-hidroxibenzonitrilo), cloridrato de hidroxilamina (5 equivalentes) foram refluxados com agitação suficiente por 18 horas. A mistura reaccional quente foi filtrada e o bolo filtrado foi lavado com etanol. Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo para dar as amidoximas brutas (XIV) que foram dissolvidas em piridina (1-2 mL por mmole de 4-hidroxibenzonitrilo). Foi adicionado anidrido trifluoroacético (5 equivalentes) a uma razão para manter um refluxo suave. Após um aquecimento dee 0,5-3 horas, a mistura reaccional arrefecida foi diluída com acetato de etilo e água (4:1) até ficar homogéneo. A fase orgânica foi extraída com KOH IN (3x) frio. Os extractos básicos foram acidificados com HC1 concentrado e extraídos com acetato de etilo (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas (MgS04), concentradas in vacuo. A cromatografia (Sílica Gel 60, acetato de etilo em hexanos ou Florisil, cloreto de metileno) forneceu 4-hidroxifenil-5-trifluorometil-1,2,4-oxadiazole puro.

Seguindo o procedimento 3 foram preparados amidoximas intermediários brutos e correspondentes 4-hidroxi-5-trifluorometil-l,2,4-oxadiazoles:

Exemplo

Composto 30a 3.5-dimetil-4,N-di-hidroxibenzenocarboximidamida (XIV) - a partir de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo. 30b 3-Γ3.5-dimetil-4-hidroxifepil>5-trifluorometil-1.2.4-oxadiazole. (IV) p.f. 114-115°C (hexano) (agulhas brancas) - a partir do produto do Exemplo 30; rendimento 75,2%. 31a 3.5-dicloro-4.N-di-hidroxibenzenocarboximidamida (XIV) - a partir de 3,5-dicloro-4-hidroxibenzonitrilo. 3 lb 3-(3.5-dicloro-4-hidroxifenilV5-trifluorometil-L2.4-oxadiazole. (IV) p.f. 96-98°C (hexano) (agulhas brancas) - a partir do produto do Exemplo 31a; rendimento 52,0%. 32a 4.N-di-hidroxibenzenocarboximidamida (XIV) - a partir de 4-hidroxibenzonitrilo.

32b 3-f4-hidroxifenil)-5-trifluorometil-1.2,4-oxadiazole. (IV) p.f. 74-75°C (hexanos) (agulhas brancas) - a partir do produto do Exemplo 32a; rendimento 56,4%.

Exemplo 30c 5- (5-r2.6-dimetil-4-( 5-trifluorometil-1.2.4-oxadiazol-3-il)fenoxilpentil} -3-metilisoxazole ΓΙ: Ri = CH3, Y = (CH2)5, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CF3].

Seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo lc mas -41- substituindo o produto do Exemplo 30b (IV) (1,0 g, 3,9 mmol) por 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo e brometo de 5-(3-metilioxazol-5-il)pentilo (VIII) (1,0 g, 4,3 mmol) por cloreto de 3-(3-metilisozaxol-5-il)propilo e utilizando 0,72 g (4,3 mmol) de iodeto de potássio foi obtido 0,25 g (16%) do composto em epígrafe puro como um sólido branco, p.f. 41-42°C (metanol).

Exemplo 31c 5-15-r2.6-dicloro-4-( 5-trifluorometil-1.2.4-oxadiazol-3-illfenoxilpentin -3-metilisoxazole ΓΙ: Ri = CH3, Y = (CH2)5, R2 e R3 = 2,6-(Cl)2, R4 = CF3].

Seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo lc mas substituindo o produto do Exemplo 31b (IV) (0,93 g, 3,1 mmol) por 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo e brometo de 5-(3-metilioxazol-5-il)pentilo (VIII) (1,0 g, 4,3 mmol) por cloreto de 3-(3-metilisozaxol-5-il)propilo e utilizando 0,72 g (4,3 mmol) de iodeto de potássio foi obtido 0,83 g (60%) do composto em epígrafe puro como um sólido branco, p.f. 42-43°C (hexanos).

Exemplo 32c 3 -Metil-5-13 - Γ4-(5-trifluorometil-1.2.4-oxadiazol-3-illfenoxilpropin isoxazole [I; Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = H, R4 = CF3].

Seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo lc mas substituindo o produto do Exemplo 32b (IV) (0,42 g, 1,8 mmol) por 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo e utilizando 0,63 g (4,0 mmol) do produto do Exemplo lb (VIII) e 0,67 g (4,0 mmol) de iodeto de potássio foi obtido, após trituração em metanol frio, 0,48 g (76%) do composto em epígrafe puro como um pó branco, p.f. 68-69°C (cloreto de metileno-hexanos).

Exemplo 33 5-( 3-r2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-1.2.4-oxadiazol-3-il)fenoxilpropill -3-(2-hidroxietilVisoxazole [I; Ri = CH2CH2OH, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-((^3)2, R4 = CF3].

Uma solução do produto do Exemplo 29b (I) (1,28 g, 3,00 mmol), 1,2-dicloroetano seco(9 mL), e iodeto de trimetilsililo (1,71 mL, 12,0 mmol) foi refluxada por 4 horas. Foi adicionado metanol (8 mL) à mistura reaccional arrefecida. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etilo (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHSC>3 10%,NaHCO3 saturado, solução salina, seco (MgS04), e concentrado in vacuo. A cromatografia (Sílica Gel 60, 50% de acetato de etilo em hexanos) deu 1,11 g (90,2%) do composto em epígrafe puro como um óleo incolor que solidificou em repouso, p.f. 74,5-75°C (metanol) (sólido branco).

Exemplo 34 a) 3-ítert-butildimetilsililoximetilV5-metil-isoxazole. (XVIIIl A uma solução arrefecida de 3-hidroximetil-5-metilisoxazole (X) (16,8 g, 148 mmol) e cloreto de tert-butil-dimetilsilil (24,6 g, 163 mmol) em cloreto de metileno seco (100 mL) foi adicionado durante 15 minutos uma solução de trietilamina (22,7 mL, 163 mmol) em cloreto de metileno (25 mL). Foi adicionado 4-dimetilaminopiridina (1,81 g, 14,8 mmol) e a mistura reaccional espessa foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. Foi adicionada água (100 mL) e a fase aquosa extraída com cloreto de metileno (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas (MgS04), filtradas por um tampãp composta de uma camada de Florisil e uma camada de Sílica Gel 60, e concentrada in vacuo. O óleo amarelo obtido (36,6 g) foi purificado por cromatografia (Sílica Gel 60, 2% de acetato de etilo em hexanos) para dar 27,7 g (81,9%) do composto em epígrafe puro como um óleo amarelo pálido. b) Álcool 3-r3-(tert-butildimetilsililoximetil)isoxazole 5-ill-propílico. (XV) A uma solução fria (-78°C) do produto da parte (a) (13,0 g, 57,0 mmol) e Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina (1,2 mL, 7,9 mmol) em tetra-hidrofurano seco (THF) (150 mL) foi adicionado n-butil-lítio (31,3 mL, 2,0 M em hexano) durante 5 minutos. Foi adicionado óxido de etileno (50,0 mL de uma solução seca de THF 7,6 M) durante 10 minutos. Após 1,5 horas, foi adicionado NH4C1 saturado (30 mL). Permitiu-se que a mistura aquecesse até temperatura ambiente e diluiu-se com água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas (MgSO^, filtradas por um tampão de Sílica Gel 60, e concentradas in vacuo. A cromatografia (Sílica Gel 60, 20% acetato de etilo em hexanos) deu 3,44 g do produto recuperado da parte (a) e 8,18 g (52,7%) do composto em epígrafe puro como um óleo incolor. c) 3-(tert-butildimetilsililoximetilV5-13-r2.6-dimetil-4-(5-trifluorometil-1.2.4-oxadiazol-3-illfenoxilpropilHsoxazole. (XVII)

Uma solução do produto da parte (b) (XV) (1,00 g, 3,67 mmol), do produto do exemplo 30b (IV) (1,04 g, 4,04 mmol), e trifenilfosfina (1,06 g, 4,04 mmol) em tetra-hidrofurano seco (THF) (120 mL) foram gelada a 0°C. Foi adicionada gota a gota uma solução de dietil azocarboxilato (DEAD) (0,61 mL, 1,04 mmol) em THF seco (15 mL) durante 20 minutos. A solução foi agitada por -44- 30 minutos a 0°C e 18 horas à temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com acetato de etilo (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 10%, solução salina, secas (MgS04), filtradas por um tampão de Sílica Gel 60, e concentradas in vacuo para dar 3,44 g de um óleo amarelo. A cromatografia (Sílica Gel 60, 10% acetato de etilo em hexanos) deu 1,73 g (83,6%) do composto em epígrafe puro como um óleo incolor. d) 5- (3-r2.6-dimetil-4-(5-trifluorometil-1,2.4-oxadiazol-3-infenoxilnropilI-3-(hidroximetillisoxazole.

[I; R! = CH2OH, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CF3]

Uma solução do produto da parte (c) (XVII) (0,75 g, 1,5 mmol), tetra-hidrofurano (60 mL), e HC1 IN (7,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas e diluída com água (100 mL). O pH foi ajustado para pH 7 (papel pH) com NaHC03 sólido e extraído com acetato de etilo (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas (MgS04), e concentrada m vacuo para dar 0,73 g de óleo amarelo que foi purificado por cromatografia (sílica Gel 60, 50% acetato de etilo em hexanos) para dar 0,58 g (100%) do composto em epígrafe puro como um sólido branco, p.f. 92-3 °C (agulhas brancas de metanol).

Exemplo 35 a) 3.5-dimetil-4- (3-r3-(tert-butildimetilsililoximetilVisoxazol-5-llpropiloxilbenzonitrilo. (XIX) A uma solução gelada (0°C) de cloreto de metileno (25 mL) de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo (VII) (773 mg, 5,26 mmol) o produto do Exemplo 34b (XV) (1,43 g, 5,26 mmol), e trifenilfosfina (1,38 g, 5,26 mmol) foi -45- adicionada gota a gota durante 30 minutos uma solução de dietil azocarboxilato (DEAD) (915 mg, 5,26 mmol) em cloreto de metileno (5 mL). A solução foi agitada a 0°C por 30 minutos e à temperatura ambiente por 18 horas, após o qual foi lavada com água, NaOH 2,5 M, solução salina, seca (Na2S04) e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado em éter para remover a maior parte do óxido de trifenilfosfina, o filtrado concentrado in vacuo. e o resíduo purificado por cromatografia (Sílica Gel 60, 15% de acetato de etilo em hexanos) para dar 1,73 g (82,2%) do composto em epígrafe puro como um óleo incolor.

b) 3.5-dimetil-4- (3-Γ 3 -(tert-butildimetilsililoximetil)-isoxazol-5-llpropiloxil -N-hidroxi-benzeno-carboximidamida. (XXI

Uma mistura do produto da parte (a) (XIX) (1,22 g, 3,05 mmol), etanol (30 mL), cloridrato de hidroxilamina (1,06 g, 15,2 mmol) foi refluxada por 5 horas e filtrada. O bolo filtrado foi lavado com etanol e os filtrados combinados concentrados in vacuo para dar 1,30 g de sólido branco. Uma porção deste material (0,78 g) foi purificada por cromatografia (fase reversa sílica gel, 17% de água em metanol) para dar 0,47 g do composto em epígrafe que continha aproximadamente 5% (análise por NMR) de material des-sililado. c) 5-1344-(-5-ciclopropil-1.2.4-oxadiazol-3-il)-2.6-dimetil-fenoxilpropill -3-(hidroximetiDisoxazole. [I; Ri = CH2OH, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = ciclopropilo] A uma solução do produto purificado da parte (b) (XX) (0,47 g, 1,1 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionado cloreto de ciclopropilcarbonilo (0,15 mL, 1,6 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C por 26 horas. A piridina foi removida in vacuo e 0 resíduo dividido entre água e acetato de etilo. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x). As fases orgânicas combinadas -46- foram lavadas com HC1 3N (2x), solução salina, secas (Na2S04), e concentradas in vacuo para render 0,61 g de um óleo amarelo. A cromatografia (Sílica Gel 60, 35% de acetato de etilo em hexanos) deu 0,25 g (62%) do composto em epígrafe puro como um óleo incolor. A cristalização de cloreto de metileno e hexanos deu o composto em epígrafe como um sólido branco, p.f. 80-l°C.

Exemplo 36 a) 5-cicloprolpil-3-r4-('5-etoxicarbonil-4-pentiniloxiV3.5-dimetilfenill-1.2.4-oxadiazole. (XXI) A uma solução gelada (-78°C) de tetra-hidrofurano seco (20 mL) do produto do Exemplo 24 (III) (1,30 g, 4,41 mmol) foi adicionado gota a gota n-butil-lítio (2,30 mL, 2,3 M em hexano) durante 15 minutos. Após 30 minutos adicionais a -78°C, foi adicionado cloroformato de etilo (0,63 mL, 6,6 mmol) e a mistura aquecida gradualmente para 0°C durante 2 horas. A reacção foi parada com NH4CI saturado e extraída com acetato de etilo (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas (Na2S04), e concentradas in vacuo para dar um óleo incolor (2,05 g). A cromatografia (Sílica Gel 60, 10-20% de acetato de etilo em hexanos) deu 1,38 g (85,0%) do composto em epígrafe puro como um óleo incolor. b) 5- Ι3-Γ4-15-ciclopropil-1.2.4-oxadiazol-3-ilV2.6-dimetil-fenoxilpropilI -3-hidroxi-isoxazole. [I; Ri = OH, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = ciclopropilo]

Uma mistura do produto da parte (a) (XXI) (810 mg, 2,20 mmol) etanol (15 mL), cloridrato de hidroxilamina (400 mg, 5,76 mmol), e NaOH 10% (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas (após 8 horas, foi obtida -47- uma solução). Foi adicionada água (6 mL), a mistura foi acidificada com HC1 concentrado para pH 2 (papel de pH), e extraída com éter (4x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas (Na2S04), e concentradas in vacuo a um sólido branco. A cromatografia (Sílica Gel 60, 50% de acetato de etilo em hexanos) deu 0,55 g (70%) do composto em epígrafe puro como um sólido branco, p.f. 155-6°C (acetato de etilo e hexanos).

Exemplo 37 5- (3-r4-('5-ciclonropil-1.2.4-oxadiazol-3-il)-2.6-dimetil-fenoxilpropill -3-etoxi-isoxazole. [I; Ri = OCH2CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = ciclopropilo] A mistura do produto do Exemplo 36b (I) (0,30 g, 0,85 mmol), acetona seca (25 mL), carbonato de potássio finamente dividido (0,24 g, 1,7 mmol), e iodeto de etilo (0,18 mL, 2,2 mmol) foi aquecido a 50°C por 18 horas, filtrado, e concentrada in vacuo para dar um sólido rosado. A cromatografia (Sílica Gel, 50% acetato de etilo em hexanos) deram 0,19 g do composto em epígrafe levemente impuro e 0,12 g (37%) de um produto secundário puro (o correspondente produto 2,3-di-hidro-2-etil-3-oxoisoxazole) como um óleo incolor. O composto em epígrafe puro foi obtido por cromatografia (sílica gel de fase reversa, 20% água em metanol); rendimento 0,14 g (43%), p.f. 70-l°C (metanol).

Exemplo 41 5-(3-[2.6-dimetil-4-í5-fiodometil)-1.2.4-oxadiazol-3-ilVfenoxilnropiH-3-metilisoxazole. [I; = CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CH2I]

Uma solução de iodeto de sódio (0,45, 3,0 mmol) em acetona seca -48- (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução do produto do Exemplo 10 (I) (905 g, 2,50 mmol), em acetona seca (5 mL). Após 4 horas, a suspensão amarela foi vertida em água (50 mL) e extraída com cloreto de metileno (3x25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas (MgS04), e concentradas in vacuo para dar um óleo castanho (1,56 g). A filtração por Florisil (cloreto de metileno) deu um óleo amarelo-esverdeado (1,43 g) que solidificou em repouso a 0°C. A cromatografia (Sílica Gel, 25% acetato de etilo em hexanos) deu 1,06 g (93,8%) do composto em epígrafe puro como um sólido amarelo pálido, p.f. 89-90°C (agulhas brancas de éter-pentano).

Exemplo 44 5- -f 3-Γ4-( 5-ciclopropil-1.2.4-oxadiazol-3-ilV2.6-dimetil-fenoxilpropiU -3-(2-hidroxietoxiVisoxazole. [I; Ri = H0CH2CH20, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = ciclopropilo]

Uma mistura do produto do Exemplo 36b (I) (0,75 g, 2,1 mmol), acetona seca (25 mL), carbonato de potássio finamente dividido (0,32 g, 2,3 mmol), e 2-bromoetanol (0,19 mL, 2,7 mmol) foi refluxado por 5 horas, filtrado, e concentrada in vacuo para dar um óleo rosado. A cromatografia (Sílica Gel 60, 50% acetato de etilo em hexanos) deu 0,51 g do composto em epígrafe impuro e 0,48 g (57%) de um produto secundário puro (o correspondente composto 2,3-di-hidro-2-(2-hidroxietil)-3-oxoisoxazole) como um sólido branco. O composto em epígrafe puro foi obtido por cromatografia de gradiente (0,31 g, 37%) (Sílica gel 60, 50% acetato de etilo em hexanos), p.f. 64-65°C (cloreto de metileno em hexanos).

Seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo lc mas substituindo para 3,5-dimetil-4-hidroxibenzinitrilo (VII) uma quantidade -49- equivalente do seguinte: 4-hidroxi-3-nitrobenzonitrilo 4-hidroxi-3,5-dimetoxibenzonitrilo 4-hidroxi-3 -trifluorometilbenzonitrilo podem ser obtidos respectivamente os seguintes compostos de fórmula IX: 4-r3-(3-metilisoxazol-5-il)propiloxil-3-nitrobenzonitrilo 3.5- dimetoxi-4-r3-(3-metilisoxazol-5-iDpropiloxil-3-nitrobenzonitrílo 4-r3-f3-metilisoxazol-5-il)propiloxil-3-(trifluorometil)nitrobenzonitrilo

Seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo ld mas substituindo para o produto do Exemplo lc (IX) uma quantidade equivalente dos compostos acima de fórmula IX pode ser obtido respectivamente os seguintes compostos de fórmula V: 4-r3-í3-metilisoxazol-5-il')propiloxil-3-nitro-N- hidroxibenzenocarboximidamida 3.5- dimetoxi-4- Γ3-Γ3 -metilisoxazol-5-il)propiloxil-N-hidroxibenzeno-carboximidamida 4- Γ3 -(3 -metilisoxazol- 5-iDpropiloxil -3 -trifluorometil-N-hidroxibenzeno-carboximidamida

Seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo le mas substituindo para o produto do Exemplo ld (V) uma quantidade equivalente dos compostos acima de fórmula V podem ser obtidos respectivamente os seguintes compostos de fórmula I: 3-metil-5- (3-r2-nitro-4-f5-trifluorometil-1.2.4-oxadiazol-3-iDfenoxilpropill isoxazole [I; Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 = 2-N02, R3 = H, R4 = CF3] 5- {3-r2.6-dimetoxi-4-(' 5-trifluorometil-1.2.4-oxadiazol-3-il)fenoxilpropilI -3-metilisoxazole [I; Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(OCH3)2, R4 = CF3] -50- 3-metil-5-{3-r2-trifluorometil-4-f5-trifluorometil-1.2,4-oxadiazol-3-iDfenoxilpropill isoxazole [I; Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 = 2-CF3, R3 = H, R4 CF3]

Seguindo os procedimentos do Exemplo 20a, b e c e utilizando quantidades equivalentes dos reagentes em cada caso mas substituindo no Exemplo 20a o 5-cloro-l-pentino por 11-cloro-1-undecino pode ser obtido sucessivamente o seguinte: 3.5 -dimetil-4-( 9-etinilnoniloxilbenzonitrilo (XII); 3.5 -dimetiM-f 9-etinilnoniloxiVN-hidroxi-benzenocarboximidamida (XIII); e 3 - Γ3.5-dimetil-4-(' 9-etinilnoniloxilfenill -5-trifluorometil-1.2.4-oxadiazole. (III)

Seguindo 0 procedimento 1 mas utilizando quantidades equivalentes de oxima de acetaldeído e 3-[3,5-dimetil-4-(9-etmilnoniloxi)fenil]-5-trifluorometil-l,2,4-oxadiazole (III), pode ser obtido 5-(9-r2.6-dimetil-4-(5-trifluorometil-1.2.4-oxadiazol-3-illfenoxi1-nonill-3-metilisoxazole [I; Ri = CH3, Y = (CH2)9, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CF3].

Seguindo o procedimento 1 mas utilizando quantidades equivalentes de oxima de n-hexilo aldeído e do produto do Exemplo 20c (III), pode ser obtido 5- í3-r2.6-dimetil-4-(5-trifluorometil-1.2,4-oxadiazol-3-il)fenoxil-propill-3-(n-pentiDisoxazole [I; R^ = (CH2)4CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CF3].

Seguindo o procedimento do Exemplo 37 mas substituindo as quantidades equivalentes de iodeto de etilo por brometo de n-pentilo, pode ser obtido 5- (3-r4-(5-ciclopropil-1.2,4-oxadi azol-3-ill fenoxil -propil I -3-metilisoxa-zole [I; Ri = 0(CH2)4CH3, Y = (CH2)3, Rj e R2 = 2,6-(CH3)2, R* = ciclopropilo]. -51 -

Seguindo o procedimento do Exemplo 37 mas substituindo as quantidades equivalentes do produto do Exemplo 36b (I) e iodeto de etilo pelo produto do Exemplo 40 (I) e brometo de n-pentilo respectivamente, pode ser obtido 5- l3-í2.6-dimetil-4-r 5-('n-pentiloximetilV 1.2.4-oxadiazol-3-il)fenoxi1- propin-3-metilisoxazole [I; Ri = CH3, Y = (CH2)3, R2 e R3 = 2,6-(CH3)2, R4 = CH20(CH2)4CH3].

Seguindo o procedimento do Exemplo lb mas substituindo uma quantidade equivalente de anidrido trifluoroacético por cloreto de ciclo-hexano-carbonilo, pode ser obtido 5-l3-r4-(5-ciclo-hexil-l,2<4-oxadiazol-3-ilV2>6-dime-tilfenoxil-propil\ -3-metil-isoxazole [I; Ri = CH3, Y = (CH2)3, Ri e R2 = 2,6-(CH3)2, R4 = ciclo-hexilo]. A avaliação biológica dos compostos representativos de fórmula I mostraram que eles possuem actividade antiviral. São úteis como inibidores de replicação de vírus in vitro e são agentes primários contra a picomaviroses, especialmente rinoviroses. Os testes in vitro dos compostos representativos da invenção contra picomaviroses mostraram que a replicação virai foi inibida às concentrações de inibição mínimas (MIC) variando desde 0,002 a 9,608 microgramas por mililitro. O procedimento dos teste utilizado foi o seguinte:

PROCEDIMENTO TESTE

Os valores MIC foram determinados por um ensaio de dose de infecção de cultura de tecido automatizada 50% (TCID-50). Células HeLa (Wisconsin) em placas de 96 poços contíguos foram infectados com uma diluição do vírus que se mostrou empiricamente produzir 80% a 100% de efeito citopático (CPE) em 3 dias na ausência do fármaco. O composto a ser testado foi diluído em série até 10, em ciclos de 2 vezes e adicionado às células infectadas. Após 3 dias -52- de incubação a 33°C e 2,5% de dióxido de carbono, as células foram fixadas com uma solução 5% de glutaraldeído seguido por coloração com uma solução 0,25% de violeta de cristal em água. Os pratos foram então lavados, secos, e a quantidade de corante remanescente no poço (uma medida de células intactas) foi quantificada com um leitor de densidade óptica. O MIC foi determinado para ser a concentração de composto que protege 50% das células do vírus-induzido CPE relativamente a um vírus não tratado de controlo.

Nos procedimentos dos testes acima, compostos representativos da fórmula I foram testados contra um painel de quinze serotipos de rinovírus humano (HRV), nomeadamente, HRV-2, -14, -ΙΑ, 1B, -6, -21, -22, -15, -25, -30, -50, -67, -89, -86 e -41 e o valor MIC, expresso em microgramas por mililitro (pg/mL), para cada serotipo de rinovírus como determinado. Os compostos testados mostraram ter actividade antiviral contra um ou mais desses serotipos.

Os valores MIC obtidos (pg/mL) para o composto do Exemplo le no procedimento teste antiviral descrito acima foram os seguintes:

Serotipo HRV (MIC) Serotipo HRV (MIC) Serotipo HRV (MIC) -2 (0,027) -21 (0,015) -50(0,154) -14 (0,0272) -22 (0,011) -67 (0,070) -IA (0,119) -15 (0,147) -89(0,015) -1B (0,054) -25 (0,036) -86 (0,029) -6 não testado -30 (0,047) -41 (0,338)

Lisboa, 11 de Maio de 2000 \ V_ r_

JORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDONj 14 1200 LISBOA

Claims (12)

1. -1 -

   REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula

   N=t—R4 N-0 em que Ri é Ci-5-alquilo, Ci.5-alcoxilo, hidroxilo, C3.6-cicloalquilo, hidroxi-Ci.5-alquilo, Ci.5-alcoxi-Ci.5-alquilo ou hidroxi-Ci.5-alcoxilo; Y é alquileno de 3 a 9 átomos de carbono; R2 e R3 independentemente são H, Ci.s-alquilo, Ci.s-alcoxilo, halo, trifluorometilo ou nitro; R4 é Ci_5-alcoxilo, halometilo, di-halometilo, tri-halometilo, C3.6-cicloalquilo, Ci.5-alcoxilo-Ci.5-alquilo, C1 ^-alcanocarboniloxi-C 1.5-alquilo, N=Q em que N=Q é Ci_5-alquilammo ou di-Ci.s-alquilamino; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
2. -2-

   2. Um composto como reivindicado na reivindicação 1, em que Y é alquileno de 3 a 5 átomos de carbono.
3. 3. Um composto como reivindicado em ambas as reivindicações precedentes de fórmula
4. 4. Um composto como reivindicado na reivindicação 3, em que R4 é Ci.3-alcoxilo, fluorometilo, di-halometilo, tri-halometilo, C3_6-cicloalquilo ou C1.3-alcoxilo-C 1 _3-alquilo.
5. 5. Um composto como reivindicado na reivindicação 4, em que R4 é trifluorometilo.
6. 6. 5 {3-[2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]propil}-3-metil-isoxazole.
7. 7. Uma composição para combater picomavírus que compreende uma quantidade antiviral eficaz de um composto como reivindicado na reivindicação 1 numa mistura com um conveniente veículo ou diluente farmacêutico.
8. 8. Uma composição para combater picomavírus que compreende uma quantidade antiviral eficaz de um composto como reivindicado na reivindicação 3 numa mistura com um conveniente veículo ou diluente farmacêutico.
9. 9. Uma composição para combater picomavírus que compreende uma quantidade antiviral eficaz de um composto como reivindicado na reivindicação 6 numa mistura com um conveniente veículo ou diluente farmacêutico.
10. 10. A utilização de um composto como reivindicado na reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para combater uma infecção picomaviral num hospedeiro mamífero. -3-
11. 11. A utilização de um composto como reivindicado na reivindicação 3 para a preparação de um medicamento para combater uma infecção picomaviral num hospedeiro mamífero.
12. 12. A utilização de um composto como reivindicado na reivindicação 6 para a preparação de um medicamento para combater uma infecção picomaviral num hospedeiro mamífero. Lisboa, 11 de Maio de 2000

    JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR COROON, 14 1200 LISBOA