PT2690088T

PT2690088T - Cristal misto de agomelatina (forma viii), seu método de preparação, sua utilização e composição farmacêutica que o contenha

Info

Publication number: PT2690088T
Application number: PT127611424T
Authority: PT
Inventors: Huang Yu; Long Qing; Zhu Xueyan; Shan Hanbin; Yuan Zhedong; Yu Xiong
Original assignee: Servier Lab; Shanghai Inst Pharmaceutical Ind
Priority date: 2011-03-23
Filing date: 2012-03-22
Publication date: 2017-03-20
Also published as: CA2829690C; JP2014516921A; NZ615714A; MD20130074A2; RS55918B1; ME02731B; CN102690209A; MA34959B1; GEP201606567B; CN103476743A; ES2626030T3; EP2690088B1; CN103476743B; CY1118751T1; EA201301065A1; EP2690088A4; JP6203171B2; DK2690088T3; EA023278B1; ZA201306761B

Description

DESCRIÇÃO "CRISTAL MISTO DE AGOMELATINA (FORMA VIII), SEU MÉTODO DE PREPARAÇÃO, SUA UTILIZAÇÃO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE O CONTENHA"

Domínio técnico A invenção presente diz respeito a uma forma cristalina mista de agomelatina, N-[2-(7-metoxi-l-naftil)etil]acetamida, ao método da sua preparação, aplicação e composição farmacêutica.

Estado da técnica A agomelatina, com a designação química N-[2-(7-metoxi-l-naftil)etil]acetamida e a marca registada Valdoxan, tem a seguinte estrutura química:

Tem um efeito dual, actuando não apenas como um agonista dos receptores melatoninérgicos do sistema, mas também como antagonista do receptor 5HT2C. As suas propriedades significam que é activa no sistema nervoso central, em particular no tratamento da depressão severa, da patologia afectiva sazonal, de patologias do sono, de doenças cardiovasculares, de doenças do sistema digestivo, da insónia e da fadiga em consequência da alteração de fusos horários, de patologias da alimentação e da obesidade. A agomelatina é o primeiro antidepressivo melatoninérgico, e é eficaz no tratamento da depressão e na melhoria dos parâmetros do sono, sem afectar a função sexual. A preparação e a utilização terapêutica da agomelatina foram reportadas na patente Europeia EP 0 447.285.

Atento o valor farmacêutico do composto referido, é importante obter-se uma forma cristalina estável, muito pura, com uma boa reprodut ibilidade, para que seja vantajosa na preparação farmacêutica e suficientemente estável para armazenagem a longo prazo sem ter necessidades especificas em termos de temperatura, luz, humidade ou teor em oxigénio.

As patentes Chinesas CN 2005 10.071.611.6, CN 2006 10.108.396.7, CN 2006 10.108.394.8, CN 2006 10.108.395.2, CN 2009 10.047.329.2, CN 2009 10.245.029.5 e CN 101.723.844 tornaram públicas as diversas formas cristalinas bem como os métodos de preparação da agomelatina.

Entre estas, na CN 2009 10.047.329.2, a forma cristalina VI publicamente descrita, obtida pelo processo de recristalização a partir de ácido acético e água, tem uma solubilidade maior do que a maior parte das formas cristalinas publicamente descritas, possuindo deste modo um valor único no que toca às suas propriedades na formulação farmacêutica. No entanto, quando se coloca a forma cristalina VI sob condições extremas (uma temperatura elevada de 60°C) durante 10 dias, podem ocorrer pequenas quantidades de transição cristalina.

Os investigadores têm-se focado na investigação de formas cristalinas ou de cristais mistos possuindo uma maior estabilidade sem comprometer a sua solubilidade.

De um modo vantajoso, ao explorar diversos processos de preparação comparando a estabilidade, o inventor verificou existir uma forma de cristal misto que, quando submetido a condições extremas, denota uma estabilidade superior em relação à da forma cristalina VI. O referido cristal misto apresenta uma maior estabilidade sem comprometer a excelente solubilidade da forma cristalina VI. Apresenta uma grande reprodutibilidade e em condições extremas, uma estabilidade do seu processo de preparação, aumentando, portanto, fortemente a capacidade de se concretizarem formulações farmacêuticas. Âmbito da Invenção 0 objecto da invenção presente é proporcionar uma forma de cristal misto da agomelatina, a forma VIII, bem como um processo para sua preparação. Quando comparada com a forma cristalina VI, a referida forma VIII denota uma maior estabilidade a alta temperatura. Além disto, ela exibe propriedades valiosas para a formulação farmacêutica. A forma de cristal misto VIII da agomelatina na invenção presente pode ser utilizada no tratamento de doenças do sistema melatoninérgico, patologias do sono, estresse, ansiedade, patologia afectiva sazonal, depressão severa, doenças cardiovasculares, doenças do sistema digestivo, insónia e fadiga causadas por alteração de fusos horários, esquizofrenia, fobias e depressão. A invenção presente também pretende proporcionar um método de preparação para a forma VIII da agomelatina que seja simples na sua operação e proporcione uma boa reprodutibilidade.

Um objectivo adicional da invenção presente é proporcionar uma composição farmacêutica, que inclua a forma de cristal misto VIII da agomelatina desta invenção, bem como adjuvantes ou excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. A composição farmacêutica referida pode ser configurada para ser utilizada em diferentes vias de aplicação, em particular quando administrada quer por via oral, quer por via de injecção. Consoante a natureza e a severidade da doença, pode administrar-se o tratamento com uma dosagem regulada com base na idade e na massa corporal do doente. A dosagem pode variar entre 0,1 mg e 1 g ao dia, sendo administrada apenas uma vez ou diversas vezes.

Os exemplos seguintes de diagramas de difracção de raios-X da forma VIII da agomelatina da invenção presente utilizam um espaçamento interplanar do cristal d, o ângulo de Bragg 2Θ e a intensidade relativa (I %) para mostrar:

Quando se utiliza a difracção de Raios-X para medir a cristalização da invenção presente, por vezes em razão do equipamento de medição utilizado ou das condições do teste, os picos medidos denotam pequenas variações na medição; mais em particular, por exemplo pode existir um desvio na medição do ângulo 2Θ de cerca de ±0,2; mesmo quando se utiliza equipamento de alta precisão, podem verse desvios de cerca ±0,1. Em resultado, devem levar-se em conta estes desvios quando se determina cada estrutura cristalina.

Condições do teste de XRD da referida forma VIII da agomelatina da invenção presente: Modelo do instrumento: Difractómetro de Raios-X Bruker D8 ADVANCE

Parâmetros da experiência:

Detector: detector LynxEye

Fonte da radiação: CuKa 40 kV 40 mA

Monocromador: disco filtrante em Ni

Fenda da divergência: Io

Fenda da Div H.L. : 1,0 mm

Sonda: sonda LynxEye Método de varrimento: varrimento continuo Θ-Θ Gama de varrimento: 3°~45°

Amplitude do passo: 0,02°

Velocidade do varrimento: 8,0°/minuto Período de tempo do varrimento: 5 minutos Temperatura do varrimento: Temperatura ambiente

Condições do teste de alteração da absorção durante DSC para se obter o diagrama da referida forma VIII da agomelatina da invenção presente:

Modelo do instrumento: NETZSCH DSC 204F1

Condições Experimentais:

Tipo de porta amostras: Porta-amostras padrão (perfurado) Gás ambiente: Azoto de alta pureza a 20 mL/minuto Gás de arrastamento: Azoto de alta pureza a 60 mL/minuto

Taxa de aquecimento: 10°C/minuto

Gama de temperaturas: Temperatura ambiente a

~140 °C O valor a que se inicia o pico endotérmico no diagrama de alteração de absorção durante a DSC da invenção presente é caracterizado por: gama de valor inicial de 97- 98°C, área do pico endotérmico não inferior a 90 %, senso a razão preferível de 95-99 %.

Quando se utiliza DSC para fazer medidas sobre os cristais da invenção presente, por vezes devido ao equipamento de medida ou às condições do teste, os picos medidos denotam pequenos desvios na medição; mais em particular, pode por exemplo haver um desvio do valor de início de cerca de ±1°C, e mesmo quando se utiliza um equipamento extremamente preciso pode ocorrer um desvio de cerca de ±0,5°C. Em resultado, este desvio deve ser levado em consideração quando se determina uma dada estrutura cristalina.

Condições do teste TGA da invenção presente:

Modelo de instrumento NETZSCH TG 209F1

Condições experimentais:

Tipo de porta-amostras: AI2O3 Gás de arrastamento: N2 a 20 mL/minuto; gás ambiente: N2 a 10 mL/minuto

Gama de temperaturas: Temperatura ambiente a ~300 °C

Taxa de aquecimento: 10°C/minuto O método de preparação da forma VIII da invenção presente envolve dissolver-se o composto de agomelatina com a fórmula (II) (Agomelatina-HCl-H20) em ácido acético, a que se adiciona então acetato de sódio, e adiciona-se água gota a gota a esta mistura reaccional e agita-se a uma temperatura de 7-13°C para se provocar uma cristalização, separando-se então os cristais da solução.

(Π)

Na invenção presente tal como descrita, não existem nenhumas necessidades especiais em termos da quantidade de ácido acético que se tem que adicionar, desde que se utilize uma quantidade suficiente para dissolver as matérias-primas, enquanto também se pode aplicar adequadamente o aquecimento adequado para facilitar a dissolução. A razão molar ratio do composto de agomelatina com a fórmula (II) e o acetato de sódio é preferivelmente da ordem de 1:1-1,5, e mais optimamente 1:1-1,1.

No método de preparação da invenção presente como descrito, a razão volumétrica de ácido acético para água é de 1:15-30.

Numa concretização preferida do método de preparação da forma VIII da agomelatina na invenção presente, quando a temperatura da mistura reaccional resultante atinge 12-18°C, e em especial a cerca de 15°C, adiciona-se água gota a gota para se realizar a cristalização.

Numa concretização adicional da preparação, quando se adiciona água gota a gota à mistura reaccional resultante, leva-se a cano então uma agitação a uma temperatura de cerca de 10 °C. Isto pode ser levado a cabo durante um período de cerca de 1,5 horas para se realizar a cristalização.

Noutra concretização preferida, a seguir à adição de acetato de sódio, aquece-se a mistura reaccional a 40-80°C, e adiciona-se então uma quantidade apropriada, não fixada, de carbono activado, seguindo-se uma agitação e uma filtração; deixa-se então arrefecer a referida solução por si própria, e adiciona-se água gota a gota para se realizar a cristalização. A forma VIII da agomelatina proporcionada pela invenção presente pode ser utilizada em conjunto com adjuvantes ou excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico para formulação farmacêutica. A invenção presente resulta numa nova forma VIII da agomelatina, com maior estabilidade comparada com a da forma cristalina VI, possuindo deste modo vantagens de produção em termos de estabilidade.

De acordo com o pedido de patente Chinesa CN 2010 10.126.254.X, o composto agomelatina com a fórmula (II) tal como previamente descrita pode ser produzido recorrendo ao método de preparação seguinte, em que o método de preparação referido envolve fazer-se reagir a agomelatina com diversas formas de HC1 para se formar um hidrato. Os dois métodos são como se segue: Primeiro dissolve-se a agomelatina num solvente orgânico contendo água, adicionando-se em seguida HC1 gasoso, lavam-se os cristais sólidos e depois secam-se; ou então adiciona-se agomelatina a um solvente contendo HC1, e depois lavam-se os cristais sólidos e secam-se. Caso se utilize o primeiro método, um grande excesso de HC1 pode levar a uma diminuição do rendimento, enquanto no segundo método a quantidade de HC1 presente no solvente é falimente controlada. Prefere-se, portanto, o segundo método.

Especificamente pode adicionar-se agomelatina a um solvente orgânico contendo água, seguindo-se uma adição gota-a-gota de um solvente contendo HC1. Lavam-se então os cristais sólidos e depois secam-se.

De igual modo, também é possível adicionar agomelatina a um solvente orgânico, adicionando-se em seguida gota a gota uma solução aquosa contendo HC1. Lavam-se então os cristais sólidos e depois secam-se. Os conteúdos por inteiro dos documentos de referência, quer cotados, quer mencionados neste pedido, foram referenciados.

Descrição dos desenhos A Figura 1 mostra o diagrama de difracção de

Raios-X da forma VIII numa concretização 1 da invenção presente; A Figura 2 mostra o diagrama de alteração da absorção por DSC da forma VIII numa concretização 1 da invenção presente; A Figura 3 mostra o diagrama de difracção de

Raios-X da forma VIII numa concretização 2 da invenção presente; A Figura 4 mostra o diagrama de alteração da absorção por DSC da forma VIII numa concretização 2 da invenção presente; A Figura 5 mostra o diagrama de difracção de

Raios-X da forma VIII numa concretização 3 da invenção presente; A Figura 6 mostra o diagrama de alteração da absorção por DSC da forma VIII numa concretização 3 da invenção presente; A Figura 7 mostra a curva de análise termogravimétrica TGA do produto na concretização 5 da invenção presente.

Pormenores das concretizações

As concretizações seguintes descrevem melhor a invenção presente, mas não limitam o seu âmbito.

Concretização 1:

Dissolvem-se 14 g do composto agomelatina com a fórmula (II) em 55 mL de ácido acético, adicionando-se então 4,5 g de acetato de sódio; aquece-se a mistura a 60°C, e adiciona-se-lhe 0,5 g de carbono activado. Agita-se durante 2 horas e depois filtra-se a mistura; a uma temperatura de 15°C, adiciona-se então gota a gota 1 L de água. A solução torna-se gradualmente turva, e a uma temperatura de ~10°C, agita-se ao longo de 1,5 horas, seguindo-se uma filtração, e em seguida uma lavagem e consegue-se uma secagem do bolo de filtração a 45°C em vazio até peso constante, resultando 9,6 g de um sólido branco; (Faz-se referência à Figura 1 do diagrama de difracção de Raios-X; faz-se referência à Figura 2 do diagrama de alteração da absorção por DSC).

Concretização 2:

Dissolvem-se 140 g do composto agomelatina com a fórmula (II) em 490 mL de ácido acético, adicionando-se então 60 g de acetato de sódio; aquece-se a mistura a 60°C, adiciona-se então 1,4 g de carbono activado. Agita-se durante 1 hora e filtra-se a mistura; a uma temperatura de 15°C, adiciona-se gota a gota 8,8 L de água. A solução vai turvando gradualmente, e a uma temperatura de ~10°C, agita-se durante mais 1,5 horas, filtrando-se em seguida, lavando-se em seguida o bolo de filtração e secando-se a 45°C em vazio até se atingir um peso constante, resultando 94 g de um sólido branco; (Faz-se referência à Figura 3 do diagrama de difracção de Raios-X; faz-se referência à Figura 4 do diagrama de alteração da absorção por DSC).

Concretização 3:

Dissolvem-se 66 g do composto agomelatina com a fórmula (II) em 230 mL de ácido acético, e adicionam-se então 21 g de acetato de sódio; aquece-se então a mistura a 60°C, e em seguida adicionam-se 1,3 g de carbono activado. Agita-se durante 1 hora e em seguida filtra-se a mistura; a uma temperatura de 15°C, adicionam-se então gota a gota 6,9 L de água. A solução torna-se gradualmente turva, e a uma temperatura de ~10°C, agita-se durante mais 1,5 horas, depois filtra-se, lava-se o bolo de filtração e seca-se a 50°C em vazio até se conseguir um peso constante, resultando 49 g de sólido branco; (Faz-se referência à Figura 5 do diagrama de difracção de Raios-X; faz-se referência à Figura 6 do diagrama de alteração da absorção por DSC).

Concretização 4:

Colocam-se formas cristalinas de agomelatina VI e VIII (obtidas através da concretização 2) em contentores termostáticos a uma temperatura de 40 °C e armazenam-se durante 20 dias, estudando-se a estabilidade destas amostras utilizando o método de Cromatografia Liquida de

Elevado Desempenho. 1. Medição da pureza da amostra

Condições cromatográficas: Utiliza-se sílica ligada quimicamente a octadecilsilano como meio de empacotamento; uma solução de uma mistura de tampão de fosfato a 10 mmol/L (ajustado a pH 7,0 com hidróxido de sódio) e acetonitrila à razão de 2:7 em volume actua como fase móvel; a temperatura da coluna são 40°C; e o comprimento de onda de detecção são 22 0 nm. Mede-se a pureza utilizando um método com um padrão interno.

Na fase móvel, as formas cristalinas VI e VIII são distribuídas em soluções a 1 mg/mL, passando-se então 10 pL de cada uma delas por um cromatógrafo de fase líquida, registando-se os seus cromatogramas. 2. Ensaio da Amostra

Utilizou-se o método de referência de medição da pureza da amostra, fazendo-se as medições utilizando um método de padrão externo, cujos resultados se podem ver na Tabela I.

Tabela I

3. Medição da solubilidade em água

Utilizou-se o método de HPLC para determinar a solubilidade em água, fazendo-se medições utilizando um método com um padrão externo. Mostram-se os resultados na Tabela II.

Tabela II

4. Determinação da estabilidade cristalina

Medida utilizando o método de avaliação da estabilidade da farmacopeia: 1) Teste do factor de influência (exposição durante 10 dias): Temperatura elevada (60°C), iluminação (4.500 lx), humidade elevada (92,5 % de HR, 25°C) .

2) Teste acelerado (selada hermeticamente durante 6 meses): Temperatura 30°C, humidade 65 % de HR

3) Teste a longo termo (selada hermeticamente durante 12 meses): Temperatura 25°C, humidade 60 % de HR

Tabela III

Como se pode ver dos resultados do teste, a forma VIII de agomelatina da invenção presente proporciona claramente uma melhor estabilidade a alta temperatura e uma solubilidade comparável quando é comparada com a forma cristalina VI. 0 seu método de preparação proporciona uma boa reprodutibilidade. Além disto, exibe propriedades de formulação farmacêutica valiosas. 5. Estudo da preparação e da estabilidade das composições farmacêuticas (forma cristalina, pureza e conteúdo)

Submetida ao método de avaliação da estabilidade pela farmacopeia e sofrendo testes de factores de influência (exposição de 10 dias): Temperatura elevada (60°C), iluminação (4.500 lx) , humidade elevada (92,5 % de HR, 25°C) ; Testes acelerados (hermeticamente selada durante 6 meses): temperatura 30°C, humidade 65 % de HR; Testes a longo termo (hermeticamente selada durante 12 meses): temperatura 25°C, humidade 60 % de HR. Os resultados da avaliação demonstram que nas condições acima nem a forma cristalina, nem a pureza nem o conteúdo em produto sofreram quaisquer modificações.

Consequentemente, os resultados do teste dos ingredientes farmacêuticos e cápsulas deste produto mostram que a forma VIII tem um grande potencial na produção farmacêutica.

Concretização 5: Composto agomelatina com a fórmula (II)

Adicionam-se 10 g de agomelatina a 100 mL de uma solução de acetato de etilo. A uma temperatura de 10°C, adiciona-se gota a gota lentamente 4,6 g de uma solução aquosa de HC1 (a 36 %) . Agita-se então durante 1 hora, seguindo-se uma filtração e o sólido resultante é lavado por duas vezes com 10 mL de acetato de etilo, depois seca-se a uma temperatura de 40°C para se obterem 10,2 g da forma II, um sólido branco; pureza: 99,8 %, rendimento: 88,7 %.

Análise elementar de Cl:

Valor teoricamente calculado: conteúdo em Cl 11,91 %, em peso

Valor medido: conteúdo em Cl 11,86 %, em peso

Determinação do conteúdo em água do cristal do composto de agomelatina com a fórmula (II): 0 valor teórico calculado do conteúdo em água do cristal de C15H17NO2 ·HC1 ·H20 é 6,06 %, em peso. 5.1 O método de Fischer (Farmacopeia Chinesa edição de 2010, apêndice VIII M) O produto resultante da concretização 5 foi medido consoante o método de Fischer tal como se mencionou acima, e o valor do conteúdo em água do cristal registado foi: 6,15 %, em peso. 5.2 Análise termogravimétrica (Farmacopeia Chinesa edição de 2010, apêndice VIII Q)

Mediu-se o produto resultante da concretização 5 consoante a análise termogravimétrica como se menciona acima, e a perda de água do cristal registada foi de: 6,67 %, em peso, isto é, o conteúdo em água do cristal no produto original era de 6,67 %, em peso. Para a curva de TGA, é favor consultar a Figura 7.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma cristalina mista de agomelatina, tendo o seu diagrama de difracção de Raios-X os seguintes valores do ângulo de Bragg 2Θ:

incluindo cristais cujos ângulos de difracção de pico sejam adentro de 2Θ±0,2° dos valores acima.
2. Forma cristalina mista de agomelatina, cujo diagrama de difracção de Raios-X apresente os seguintes valores do espaçamento interplanar cristalino d, ângulo de Bragg 2Θ e intensidade relativa:

incluindo cristais cujos ângulos de difracção d épico estejam adentro de 2Θ±0,2° dos acima.
3. A forma de cristal misto de agomelatina consoante a reivindicação 1 ou a 2, caracterizada por: no seu diagrama de alteração da absorção por DSC, a gama de valores iniciais é de 97-98°C, sendo a área do pico endotérmico não inferior a 90 %, sendo a razão preferível de 95-99 %.
4. O método de preparação para a forma cristalina mista de agomelatina consoante qualguer uma das reivindicações 1-3, em que os compostos agomelatina com a fórmula (II) são dissolvidos em ácido acético, adicionando-se então acetato de sódio, com adição em seguida, gota a gota, de água a esta mistura reaccional, que se agita a uma temperatura de 7-13°C para proporcionar uma nova cristalização, sendo os cristais separados da solução

(II)
5. O método de preparação consoante a reivindicação 4, em que a razão molar do composto de agomelatina com a fórmula (II) e o acetato de sódio seja da ordem de 1:1-1,5, mais optimamente 1:1-1,1. 6. 0 método de preparação consoante a reivindicação 4 ou a 5, em que a razão entre o volume de ácido acético e água seja de 1:15-30.
7. O método de preparação consoante qualquer uma das reivindicações 4-6, em que quando a temperatura da mistura reaccional resultante atingir 12-18°C, e em especial 15°C, se adicione água gota a gota para se realizar uma cristalização.
8. O método de preparação consoante qualquer uma das reivindicações 4-7, em que se adiciona água gota a gota à mistura reaccional resultante que em seguida se agita a uma temperatura de 10°C para se realizar uma cristalização
9. O método de preparação consoante qualquer uma das reivindicações 4-8, em que após a adição do acetato de sódio, se aqueça a mistura reaccional a 40-80°C; se deixe em seguida a solução referida arrefecer por si própria, e se adicione água gota a gota para se realizar uma cristalização.
10. Uma composição farmacêutica, incluindo a forma cristalina mista de agomelatina consoante qualquer uma das reivindicações 1-3 e adjuvantes ou excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
11. A composição farmacêutica consoante a reivindicação 10, utilizada na preparação de um medicamento, sendo o referido medicamento utilizado para tratar doenças do sistema melatoninérgico.
12. A composição farmacêutica consoante a reivindicação 10, utilizada na preparação de um medicamento, sendo o referido medicamento utilizado para tratar patologias do sono, estresse, ansiedade, patologia afectiva sazonal, depressão severa, doenças cardiovasculares, doenças do sistema digestivo, insónia e fadiga proporcionadas pela alteração de fusos horários, esquizofrenia, fobias ou depressão.
13. A aplicação farmacêutica da forma cristalina mista de agomelatina consoante qualquer uma das reivindicações 1-3, em que a aplicação farmacêutica referida diga respeito ao tratamento de doenças do sistema melatoninérgico.
14. A aplicação farmacêutica da forma cristalina mista de agomelatina consoante qualquer uma das reivindicações 1-3, em que a aplicação farmacêutica referida diga respeito ao tratamento de patologias do sono, estresse, ansiedade, patologia afectiva sazonal, depressão severa, doenças cardiovasculares, doenças do sistema digestivo, insónia e fadiga proporcionadas pela alteração de fusos horários, esquizofrenia, fobias ou depressão.