MD4484C1 - Forma cristalină VIII a agomelatinei, procedeu de preparare, utilizarea acesteia şi compoziţie farmaceutică care o conţine - Google Patents
Forma cristalină VIII a agomelatinei, procedeu de preparare, utilizarea acesteia şi compoziţie farmaceutică care o conţine Download PDFInfo
- Publication number
- MD4484C1 MD4484C1 MDA20130074A MD20130074A MD4484C1 MD 4484 C1 MD4484 C1 MD 4484C1 MD A20130074 A MDA20130074 A MD A20130074A MD 20130074 A MD20130074 A MD 20130074A MD 4484 C1 MD4484 C1 MD 4484C1
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- agomelatine
- crystalline form
- form viii
- preparation
- water
- Prior art date
Links
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 15
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- -1 agomelatine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 9
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 3
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical compound OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/08—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la forma cristalină mixtă VIII a agomelatinei, procedeul de preparare, utilizarea acesteia şi la o compoziţie farmaceutică care o conţine.Această formă cristalină VIII a agomelatinei este stabilă şi posedă o reproductibilitate bună. În urma testelor de stabilitate s-a dovedit că forma dată este superioară formei cristaline VI. Ca urmare a acestui fapt, forma cristalină VIII din prezenta invenţie posedă avantaje în producere. Procedeul de preparare, conform invenţiei, include dizolvarea compusului agomelatinei în acid acetic, la care se adaugă acetat de sodiu, după care la acest amestec al reacţiei se adaugă apă prin picurare şi se agită la o temperatură cuprinsă între 7…13°C pentru a provoca cristalizarea, cristalele fiind apoi separate din soluţie.
Description
Invenţia se referă la o formă cristalină mixtă VIII a agomelatinei N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă, la un procedeu de preparare, aplicarea acesteia şi la o compoziţie farmaceutică care o conţine.
Agomelatina, cu denumirea chimică N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamidă şi cea comercială Valdoxan, are următoarea structură chimică (I):
Ea are un efect dublu, acţionând nu doar ca un agonist al receptorilor sistemului melatoninergic, ci şi ca un antagonist al receptorului 5HT2C. Proprietăţile sale indică faptul că ea este activă în sistemul nervos central, îndeosebi în tratamentul depresiei majore, tulburărilor afective sezoniere, tulburărilor de somn, patologiilor cardiovasculare, patologiilor sistemului digestiv, insomniei şi oboselii provocate de diferenţele de fus orar, dereglărilor poftei de mâncare şi obezităţii. Agomelatina este primul antidepresiv melatoninergic, fiind eficientă în tratamentul depresiei şi ameliorarea parametrilor somnului, totodată nu afectează funcţiile sexuale.
Prepararea şi utilizarea terapeutică a agomelatinei a fost descrisă în brevetul european EP 0 447 285 [1].
Având în vedere valoarea farmaceutică a compusului menţionat, este important de a obţine o formă cristalină extrem de pură, cu o reproductibilitate bună şi avantajoasă în prepararea farmaceutică şi suficient de stabilă pentru păstrarea pe termen lung fără a avea cerinţe specifice în ce priveşte temperatura, lumina, umiditatea sau nivelul de oxigen.
Brevetele CN200510071611.6, CN200610108396.7, CN200610108394.8, CN200610108395.2, CN200910047329.2, CN200910245029.5 [2-7] au făcut publice diverse forme cristaline ale agomelatinei, precum şi procedeele de preparare.
Printre acestea, în CN200910047329.2, forma cristalină VI dezvăluită public, obţinută prin procedeul recristalizării din acid acetic şi apă, posedă o solubilitate superioară în comparaţie cu majoritatea formelor cristaline existente dezvăluite public, având astfel valoare unică în ce priveşte proprietăţile sale în tehnologia de preparare a produselor farmaceutice. Cu toate acestea, atunci când forma cristalină VI este plasată în condiţii extreme (temperatură înaltă de 60°C) timp de 10 zile, poate avea loc tranziţia cristalelor în cantităţi mici.
Cercetătorii şi-au concentrat atenţia asupra căutării unei forme cristaline sau cristaline mixte care ar avea o stabilitate mai mare fără a compromite solubilitatea.
În mod avantajos, explorând diverse procedee de preparare şi comparând stabilitatea, a fost găsită o formă cristalină mixtă care, atunci când este plasată în condiţii extreme, oferă o stabilitate superioară în comparaţie cu forma cristalină VI. Cristalul mixt menţionat atinge o stabilitate mai mare fără a compromite solubilitatea excelentă a formei cristaline VI. Acesta oferă o reproductibilitate excelentă, iar în condiţii extreme, stabilitate în procesul său de preparare, sporind astfel considerabil fezabilitatea tehnologiei de preparare a produselor farmaceutice.
Scopul prezentei invenţii este de a oferi o formă cristalină mixtă a agomelatinei, forma VIII, precum şi un procedeu de preparare a ei. Fiind comparată cu forma cristalină VI, forma menţionată VIII oferă o stabilitate mai mare la temperatură înaltă. Totodată, ea prezintă proprietăţi valoroase în tehnologia de preparare a produselor farmaceutice.
Forma cristalină mixtă VIII a agomelatinei din invenţia prezentă poate fi utilizată în tratamentul bolilor sistemului melatoninergic, tulburărilor de somn, stresului, anxietăţii, tulburărilor afective sezoniere, depresiei majore, patologiilor cardiovasculare, patologiilor sistemului digestiv, insomniei şi oboselii provocate de diferenţele de fus orar, schizofreniei, fobiilor şi depresiei.
Prezenta invenţie are, de asemenea, ca scop elaborarea unui procedeu de preparare a formei VIII a agomelatinei, care este simplu în realizare şi asigură o reproductibilitate bună.
Un alt scop al prezentei invenţii este de a oferi o compoziţie farmaceutică, care include forma cristalină mixtă VIII a agomelatinei din prezenta invenţie, precum şi adjuvanţi sau excipienţi acceptabili farmaceutic.
Compoziţia farmaceutică menţionată poate fi configurată pentru a fi utilizată în diverse moduri de aplicare, în special atunci când este administrată pe cale orală sau prin injectare.
Conform naturii sau gradului de severitate al bolii, tratamentul poate fi administrat într-o doză regulată conform vârstei şi greutăţii pacientului. Doza poate varia între 0,1 mg şi 1 g pe zi, fiind administrată doar o singură dată sau de câteva ori.
Următoarele exemple de diagrame de difracţie a razelor X a formei cristaline VIII a agomelatinei din prezenta invenţie folosesc distanţa interplanară d în cristale, unghiul Bragg 2Θ şi intensitatea relativă I (%) pentru a indica:
2Θ° d (Å) Intensitatea relativă, I (%) 9,493 9,3085 12,86 9,809 9,0096 15,62 10,815 8,1735 13,10 11,171 7,9141 17,53 11,879 7,4439 64,67 12,770 6,9264 17,90 13,811 6,4065 17,10 14,939 5,9255 12,14 15,315 5,7808 10,48 16,085 5,5057 19,89 17,544 5,0510 48,47 18,491 4,7943 66,41 19,065 4,6512 24,02 19,538 4,5398 99,39 19,774 4,4861 100,00 20,801 4,2668 50,35 21,156 4,1961 30,66 21,807 4,0722 37,31 22,499 3,9486 22,63 23,032 3,8583 31,18 23,780 3,7387 39,67 24,610 3,6144 21,02 25,419 3,5011 30,30 27,075 3,2906 14,67 31,931 2,8004 14,14
La utilizarea difracţiei razelor X pentru măsurarea cristalizării în prezenta invenţie, uneori din cauza echipamentului de măsurare sau a condiţiilor de testare, punctele maxime măsurate indică devieri uşoare în măsurare; îndeosebi, spre exemplu, poate fi o deviere de circa ±0,2 în măsurarea valorii 2Θ; chiar dacă se foloseşte un echipament extrem de exact, se poate observa o deviere de circa ±0,1. Ca rezultat, această deviere trebuie luată în considerare în timpul determinării fiecărei structuri cristaline.
Condiţiile testării XRD (difracţia razelor X) a formei VIII a agomelatinei din prezenta invenţie
Modelul instrumentului: difractometru de raze X Bruker D8 ADVANCE
Parametrii experimentului
Detector: detector LynxEye
Sursa de lumină: CuKα 40 kV 40 mA
Monocromator: disc de filtru din Ni
Valoarea devierii: 1°
Valoarea devierii L.O.: 1,0 mm
Proba: proba LynxEye
Metoda de scanare: scanare continuă Θ-Θ
Intervalul de scanare: 3°~45°
Lungimea etapei: 0,02°
Viteza de scanare: 8,0°/min
Timpul de scanare: 5 min
Temperatura de scanare: temperatura camerei
Condiţiile testării diagramei de modificare în absorbţie DSC (calorimetria diferenţială) a formei menţionate VIII a agomelatinei din prezenta invenţie
Modelul instrumentului: NETZSCH DSC 204F1
Condiţiile experimentale
Tipul creuzetului: Creuzet standard din aluminiu (perforat)
Gaz de protecţie: azot cu puritatea înaltă 20 ml/min
Gaz pentru purjare: azot cu puritatea înaltă 60 ml/min
Viteza de încălzire: 10°C/min
Intervalul de temperatură: temperatura camerei ~140°C
Valoarea de plecare a punctului maxim endotermic al diagramei de modificare în absorbţie DSC din prezenta invenţie se caracterizează prin: intervalul valorii de plecare de 97…98°C, suprafaţa maximă endotermică de cel puţin 90%, cu raportul preferabil de 95…99%.
Atunci când se foloseşte calorimetria diferenţială (DSC) pentru măsurarea cristalelor din prezenta invenţie, uneori din cauza echipamentului de măsurare sau a condiţiilor de testare, punctele maxime măsurate indică devieri uşoare în măsurare; îndeosebi, spre exemplu, poate fi o deviere de circa ±1°C în măsurarea valorii de plecare, chiar dacă se foloseşte un echipament extrem de exact, se poate observa o deviere de circa ±0,5°C. Ca rezultat, această deviere trebuie luată în considerare în timpul determinării fiecărei structuri cristaline.
Condiţiile testării TGA (termogravimetrice) din prezenta invenţie
Modelul instrumentului: NETZSCH TG 209F1
Condiţiile experimentale
Tipul creuzetului: Al2O3
Gaz pentru purjare: N2 20 ml/min; gaz de protecţie: N2 10 ml/min
Intervalul de temperatură: temperatura camerei ~300°C
Viteza de încălzire: 10°C/min
Procedeul de preparare a formei cristaline VIII din prezenta invenţie implică dizolvarea compuşilor agomelatinei cu formula (II) (Agomelatină-HCl-H2O) în acid acetic, la care se adaugă ulterior acetat de sodiu, apoi la acest amestec al reacţiei se adaugă apă prin picurare şi se agită la o temperatură de 7…13°C pentru a provoca cristalizarea, cristalele fiind apoi separate din soluţie.
(II)
După cum s-a descris, în prezenta invenţie nu sunt cerinţe speciale cu privire la cantitatea acidului acetic care urmează să fie adăugată, fiind utilizată o cantitate suficientă pentru dizolvarea materiilor prime, iar încălzirea poate, de asemenea, fi aplicată în modul potrivit pentru facilitarea dizolvării.
Raportul molar dintre compuşii agomelatinei cu formula (II) şi acetatul de sodiu este, de preferinţă, în următoarea ordine 1:(1…1,5), cel optimal fiind 1:(1…1,1).
În procedeul de preparare din prezenta invenţie după cum s-a descris, raportul dintre volumul acidului acetic şi apă este de 1: (15…30).
Într-o variantă preferenţială de executare a procedeului de preparare a formei cristaline VIII a agomelatinei din prezenta invenţie, atunci când temperatura amestecului rezultat al reacţiei atinge 12…18°C, şi în special circa 15°C, se adaugă apă prin picurare pentru a provoca cristalizarea.
Într-o altă variantă preferenţială de executare, după ce la amestecul rezultat al reacţiei se adaugă apă prin picurare, are loc agitarea la o temperatură de circa 10°C. Aceasta se poate efectua pe o perioadă de circa 1,5 ore pentru a provoca cristalizarea.
Într-o altă variantă preferenţială de executare, după adăugarea acetatului de sodiu, amestecul reacţiei este încălzit până la 40…80°C, apoi se adaugă o cantitate corespunzătoare, care nu este fixată, de carbon activat, urmată de agitare şi filtrare; soluţia menţionată este apoi lăsată să se răcească de sine stătător, ulterior se adaugă apă prin picurare pentru a provoca cristalizarea.
Forma cristalină VIII a agomelatinei oferită de prezenta invenţie poate fi utilizată împreună cu adjuvanţi sau excipienţi acceptabili farmaceutic pentru prepararea produselor farmaceutice.
Prezenta invenţie are ca rezultat o formă nouă VIII a agomelatinei, cu o stabilitate mai mare în comparaţie cu cea a formei cristaline VI, prezentând astfel avantaje în producere cu privire la stabilitate.
Conform cererii de brevet CN 201010126254.X, compusul agomelatinei cu formula (II), după cum s-a descris anterior, poate fi produs prin intermediul următorului procedeu de preparare, care implică intrarea agomelatinei în reacţie cu diverse forme de HCl pentru a forma un hidrat. Cele două procedee sunt realizate după cum urmează: agomelatina este mai întâi dizolvată într-un solvent organic ce conţine apă, după care se adaugă gaz HCl, cristalele solide sunt spălate şi apoi uscate; sau agomelatina este adăugată la un solvent care conţine HCl, iar cristalele solide sunt apoi spălate şi uscate. La aplicarea primului procedeu, o supraabundenţă de HCl poate duce la o micşorare a randamentului, în timp ce în al doilea procedeu cantitatea de HCl prezentă în solvent este controlată uşor. De aceea este preferabil al doilea procedeu.
În mod specific, agomelatina poate fi adăugată la un solvent organic ce conţine apă, urmată de adăugarea prin picurare a unui solvent care conţine HCl. Cristalele solide sunt ulterior spălate şi uscate.
De asemenea, este posibil de a adăuga agomelatina la un solvent organic, urmată de adăugarea prin picurare a unei soluţii apoase care conţine HCl. Cristalele solide sunt ulterior spălate şi apoi uscate. Conţinutul deplin al documentelor citate sau menţionate în prezenta cerere a fost adus ca referinţă.
Invenţia se explică prin desenele din fig. 1-7, care reprezintă:
- fig. 1, diagrama difracţiei razelor X a formei a VIII-a în varianta 1 de executare a prezentei invenţii;
- fig. 2, diagrama modificării în absorbţie DSC a formei a VIII-a în varianta 1 de executare a prezentei invenţii;
- fig. 3, diagrama difracţiei razelor X a formei a VIII-a în varianta 2 de executare a prezentei invenţii;
- fig. 4, diagrama modificării în absorbţie DSC a formei a VIII-a în varianta 2 de executare a prezentei invenţii;
- fig. 5, diagrama difracţiei razelor X a formei a VIII-a în varianta 3 de executare a prezentei invenţii;
- fig. 6, diagrama modificării în absorbţie DSC a formei a VIII-a în varianta 3 de executare a prezentei invenţii;
- fig. 7, curba analizei termogravimetrice TGA a produsului în varianta 5 de executare a prezentei invenţii.
Descrierea detaliată a variantelor de executare
Următoarele variante de executare descriu în continuare prezenta invenţie, însă nu limitează întinderea acesteia.
Varianta 1 de executare
Se dizolvă 14 g de compus al agomelatinei cu formula (II) în 55 mL de acid acetic, la care se adaugă 4,5 g de acetat de sodiu; amestecul este apoi încălzit până la 60°C, după care se adaugă 0,5 g de carbon activat. Se agită timp de 2 ore, după care amestecul este filtrat; la temperatura de 15°C se adaugă apoi 1 L de apă prin picurare. Soluţia devine treptat tulbure, la temperatura de ~10°C se efectuează agitarea timp de 1,5 ore, urmată de filtrarea, apoi spălarea şi uscarea turtei de filtrare la 45°C în vid până la atingerea greutăţii constante, obţinându-se 9,6 g de substanţă solidă de culoare albă.
(A se vedea fig. 1 pentru diagrama difracţiei razelor X; a se vedea fig. 2 pentru diagrama modificării în absorbţie DSC)
Varianta 2 de executare
Se dizolvă 140 g de compus al agomelatinei cu formula (II) în 490 mL de acid acetic, la care se adaugă 60 g de acetat de sodiu; amestecul este apoi încălzit până la 60°C, după care se adaugă 1,4 g de carbon activat. Se agită timp de o oră, după care amestecul este filtrat; la temperatura de 15°C se adaugă 8,8 L de apă prin picurare. Soluţia devine treptat tulbure, la temperatura de ~10°C se efectuează agitarea timp de 1,5 ore, urmată de filtrarea, apoi spălarea şi uscarea turtei de filtrare la 45°C în vid până la atingerea greutăţii constante, obţinându-se 94 g de substanţă solidă de culoare albă.
(A se vedea fig. 3 pentru diagrama difracţiei razelor X; a se vedea fig. 4 pentru diagrama modificării în absorbţie DSC)
Varianta 3 de executare
Se dizolvă 66 g de compus al agomelatinei cu formula (II) în 230 mL de acid acetic, la care se adaugă 21 g de acetat de sodiu; amestecul este apoi încălzit până la 60°C, după care se adaugă 1,3 g de carbon activat. Se agită timp de o oră, după care amestecul este filtrat; la temperatura de 15°C se adaugă apoi 6,9 L de apă prin picurare. Soluţia devine treptat tulbure, la temperatura de ~10°C se efectuează agitarea timp de 1,5 ore, urmată de filtrarea, apoi spălarea şi uscarea turtei de filtrare la 50°C în vid până la atingerea greutăţii constante, obţinându-se 49 g de substanţă solidă de culoare albă.
(A se vedea fig. 5 pentru diagrama difracţiei razelor X; a se vedea fig. 6 pentru diagrama modificării în absorbţie DSC)
Varianta 4 de executare
Formele cristaline VI şi VIII ale agomelatinei (obţinute prin intermediul variantei 2 de executare) sunt fiecare plasate în recipiente termostatice la o temperatură de 40°C şi păstrate timp de 20 zile, stabilitatea acestor probe fiind studiată cu ajutorul metodei cromatografiei în fază lichidă de înaltă performanţă.
1. Măsurarea purităţii probei
Condiţiile cromatografice: siliciu legat chimic cu octadecil silan este utilizat în calitate de ambalaj; o soluţie mixtă de tampon fosfat de 10 mmol/L (ajustată până la pH 7,0 cu hidroxid de sodiu) şi acetonitril în raport de 2:7 după volum acţionează în calitate de fază mobilă; temperatura coloanei 40°C; lungimea de undă a detecţiei de 220 nm. Puritatea este măsurată cu ajutorul unui procedeu standard intern.
În fază mobilă, formele cristaline VI şi VIII sunt distribuite în soluţii de 1mg/mL, 10µL de fiecare soluţie, fiind apoi trecute într-un cromatograf lichid, cu înregistrarea cromatogramelor acestora.
2. Prelevarea probei
A fost folosit procedeul de măsurare a purităţii probei de referinţă, măsurările fiind făcute cu ajutorul unui procedeu standard extern. Rezultatele sunt prezentate în tabelul I.
Tabelul I
Denumirea probei Forma cristalină VI Forma VIII Puritate (%) Conţinut (%) Puritate (%) Conţinut (%) Înainte de păstrare 99,7 100,1 99,8 100,3 După păstrare în recipiente controlate termostatic timp de 20 de zile 99,6 99,8 99,7 100,1
3. Măsurarea solubilităţii în apă
A fost folosită metoda HPLC pentru a determina solubilitatea în apă, măsurările fiind făcute cu ajutorul unui procedeu standard extern. Rezultatele sunt prezentate în tabelul II.
Tabelul II
Denumirea probei Forma cristalină VI Forma VIII Solubilitate (mg/mL) 0,336 0,335
4. Determinarea stabilităţii cristaline
A fost măsurată cu ajutorul procedeului de evaluare a stabilităţii farmacopeice:
1) testarea factorului influenţabil (expunere timp de 10 zile): temperatură înaltă (60°C), iluminare (4500 lx), umiditate înaltă (92,5% RH, 25°C),
2) testare accelerată (sigilat ermetic timp de 6 luni): temperatură 30°C, umiditate 65% RH,
3) testare pe termen lung (sigilat ermetic timp de 12 luni): temperatură 25°C, umiditate 60% RH.
Tabelul III
Denumirea probei Forma cristalină VI Forma cristalină VIII Factorul influenţabil Temperatură înaltă x* √* Iluminare √ √ Umiditate înaltă √ √ Testare accelerată √ Testare pe termen lung (6 luni) √ Testare pe termen lung (9 luni) √ Testare pe termen lung (12 luni) √ *: √- stabil; ×- instabil
După cum se poate vedea din rezultatele testărilor, forma VIII a agomelatinei din prezenta invenţie oferă în mod clar o stabilitate mai mare la temperatură înaltă şi solubilitate comparabilă faţă de forma cristalină VI. Procedeul de preparare oferă o reproductibilitate bună. Totodată, forma VIII a agomelatinei prezintă proprietăţi valoroase în prepararea produselor farmaceutice.
5. Studiu referitor la prepararea şi stabilitatea compoziţiilor farmaceutice (forma cristalină, puritate şi conţinut)
1000 capsule prescrise (doză: 25 mg) Forma VIII 25 mg Lactoză 71,2 mg Stearat de magneziu 1,3 mg Acid stearic 1,3 mg Amidon (Starch 1500) 19,5 mg Amidon carboximetil de sodiu (CMS-Na) 6,5 mg
Produsul a fost supus procedeului de evaluare a stabilităţii farmacopeice şi testării factorului influenţabil (expunere timp de 10 zile): temperatură înaltă (60°C), iluminare (4500 lx), umiditate înaltă (92,5% RH, 25°C); testare accelerată (sigilat ermetic timp de 6 luni): temperatura 30°C, umiditatea 65% RH; testare pe termen lung (sigilat ermetic timp de 12 luni): temperatura 25°C, umiditatea 60% RH. Rezultatele evaluării demonstrează că în condiţiile sus-menţionate nici forma cristalină, nici puritatea şi nici conţinutul produsului nu au suferit careva schimbări.
În consecinţă, rezultatele testării ingredientelor farmaceutice şi ale capsulelor produsului dat indică că forma VIII are un potenţial mare în producerea farmaceutică.
Varianta 5 de executare
Compusul agomelatinei cu formula (II)
Se adaugă 10 g de agomelatină la o soluţie de 100 mL de acetat de etil. La temperatura de 10°C se adaugă lent prin picurare 4,6 g de o soluţie apoasă de HCl (36%). Se agită timp de o oră, apoi se filtrează şi substanţa solidă rezultată este spălată de două ori în 10 mL de acetat de etil şi uscată la temperatura de 40°C pentru a obţine 10,2 g de substanţă solidă albă de forma II; puritatea: 99,8%, randament: 88,7%.
Analiza elementară a Cl
Valoarea teoretic calculată: conţinut Cl - 11,91% mas.
Valoarea măsurată: conţinut Cl - 11,86% mas.
Determinarea conţinutului apei de cristalizare în compusul agomelatinei cu formula (II):
Conţinutul teoretic calculat al apei de cristalizare a C15H17NO2·HCl·H2O este de 6,06% mas.
5.1. Metoda Fischer (Farmacopeea chinezească Ediţia 2010, anexa VIII M)
Produsul obţinut din varianta 5 de executare a fost măsurat conform metodei Fischer sus-menţionate, conţinutul înregistrat al apei de cristalizare a fost de: 6,15% mas.
5.2. Analiza termogravimetrică (Farmacopeea chinezească Ediţia 2010, anexa VIII Q)
Produsul obţinut din varianta 5 de executare a fost măsurat conform analizei termogravimetrice sus-menţionate, pierderea înregistrată a apei de cristalizare a fost de: 6,67% mas., adică conţinutul apei de cristalizare a produsului iniţial a fost de: 6,67% mas. Pentru curba TGA, faceţi referinţă la fig. 7.
1. EP 0447285 B1 1993.05.12
2. CN 1680284 A 2005.10.12
3. CN 1907959 A 2007.02.07
4. CN 1907957 A 2007.02.07
5. CN 1907958 A 2007.02.07
6. CN 101585779 A 2009.11.25
7. CN 101781226 A 2010.07.21
Claims (14)
1. Forma cristalină VIII a agomelatinei, diagrama sa de difracţie a razelor X având următoarele valori ale unghiului Bragg 2Θ:
2Θ±0,2° 9,493 9,809 10,815 11,171 11,879 12,770 13,811 14,939 15,315 16,085 17,544 18,491 19,065 19,538 19,774 20,801 21,156 21,807 22,499 23,032 23,780 24,610 25,419 27,075 31,931
2. Forma cristalină VIII a agomelatinei, diagrama sa de difracţie a razelor X având următoarele valori ale distanţei interplanare d în cristale, unghiului Bragg 2Θ şi intensităţii relative:
2Θ±0,2° d (Å) Intensitatea relativă (I%) 9,493 9,3085 12,86 9,809 9,0096 15,62 10,815 8,1735 13,10 11,171 7,9141 17,53 11,879 7,4439 64,67 12,770 6,9264 17,90 13,811 6,4065 17,10 14,939 5,9255 12,14 15,315 5,7808 10,48 16,085 5,5057 19,89 17,544 5,0510 48,47 18,491 4,7943 66,41 19,065 4,6512 24,02 19,538 4,5398 99,39 19,774 4,4861 100,00 20,801 4,2668 50,35 21,156 4,1961 30,66 21,807 4,0722 37,31 22,499 3,9486 22,63 23,032 3,8583 31,18 23,780 3,7387 39,67 24,610 3,6144 21,02 25,419 3,5011 30,30 27,075 3,2906 14,67 31,931 2,8004 14,14
3. Forma cristalină VIII a agomelatinei conform revendicării 1 sau 2, caracterizată prin diagrama sa de modificare în absorbţie DSC, intervalul valorii de pornire fiind de 97...98°C, suprafaţa maximă endotermică nefiind mai joasă de 90%, cu raportul preferabil de 95...99%.
4. Procedeu de preparare a formei cristaline VIII a agomelatinei, conform oricăreia dintre revendicările 1 - 3, unde compusul agomelatinei cu formula (II) este dizolvat în acid acetic, la care se adaugă acetat de sodiu, apoi la acest amestec al reacţiei se adaugă apă prin picurare şi se agită la o temperatură de 7...13°C pentru a provoca cristalizarea, cristalele fiind apoi separate din soluţie.
5. Procedeu de preparare, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că raportul molar dintre compusul agomelatinei cu formula (II) şi acetatul de sodiu este de 1:(1…1,5), cel mai optimal fiind 1:(1…1,1).
6. Procedeu de preparare, conform revendicării 4 sau 5, caracterizat prin aceea că raportul dintre volumul acidului acetic şi apă este de 1:(15…30).
7. Procedeu de preparare, conform oricăreia dintre revendicările 4 - 6, caracterizat prin aceea că atunci când temperatura amestecului rezultat al reacţiei atinge 12...18°C, în special 15°C, se adaugă apă prin picurare pentru a provoca cristalizarea.
8. Procedeu de preparare, conform oricăreia dintre revendicările 4-7, caracterizat prin aceea că la amestecul rezultat al reacţiei se adaugă apă prin picurare şi se agită apoi la temperatura de 10°C pentru a provoca cristalizarea.
9. Procedeu de preparare, conform oricăreia dintre revendicările 4-8, caracterizat prin aceea că, după adăugarea acetatului de sodiu, amestecul reacţiei este încălzit până la 40...80°C; soluţia menţionată este apoi lăsată să se răcească de sine stătător şi se adaugă apă prin picurare pentru a provoca cristalizarea.
10. Compoziţie farmaceutică, care include forma cristalină VIII a agomelatinei, conform oricăreia dintre revendicările 1 - 3, şi adjuvanţi sau excipienţi acceptabili farmaceutic.
11. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 10, pentru utilizare la prepararea unui medicament pentru tratamentul bolilor sistemului melatoninergic.
12. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 10, pentru utilizare la prepararea unui medicament pentru tratamentul tulburărilor de somn, stresului, anxietăţii, tulburărilor afective sezoniere, depresiei majore, patologiilor cardiovasculare, patologiilor sistemului digestiv, insomniei şi oboselii provocate de diferenţele de fus orar, schizofreniei, fobiilor sau al depresiei.
13. Forma cristalină VIII a agomelatinei, conform oricăreia dintre revendicările 1 - 3, pentru utilizare în tratamentul bolilor sistemului melatoninergic.
14. Forma cristalină VIII a agomelatinei, conform oricăreia dintre revendicările 1 - 3, pentru utilizare în tratamentul tulburărilor de somn, stresului, anxietăţii, tulburărilor afective sezoniere, depresiei majore, patologiilor cardiovasculare, patologiilor sistemului digestiv, insomniei şi oboselii provocate de diferenţele de fus orar, schizofreniei, fobiilor sau al depresiei.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011100706340A CN102690209A (zh) | 2011-03-23 | 2011-03-23 | 阿戈美拉汀的混晶(形式-ⅷ)、其制备方法、应用和包含其的药物组合物 |
| PCT/CN2012/072818 WO2012126386A1 (zh) | 2011-03-23 | 2012-03-22 | 阿戈美拉汀的混晶(形式-ⅷ)、其制备方法、应用和包含其的药物组合物 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD20130074A2 MD20130074A2 (ro) | 2014-03-31 |
| MD4484B1 MD4484B1 (ro) | 2017-05-31 |
| MD4484C1 true MD4484C1 (ro) | 2017-12-31 |
Family
ID=46855965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDA20130074A MD4484C1 (ro) | 2011-03-23 | 2012-03-22 | Forma cristalină VIII a agomelatinei, procedeu de preparare, utilizarea acesteia şi compoziţie farmaceutică care o conţine |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140088197A1 (ro) |
| EP (1) | EP2690088B1 (ro) |
| JP (1) | JP6203171B2 (ro) |
| KR (1) | KR20130136546A (ro) |
| CN (2) | CN102690209A (ro) |
| AR (1) | AR085915A1 (ro) |
| AU (1) | AU2012231548B2 (ro) |
| BR (1) | BR112013024022A2 (ro) |
| CA (1) | CA2829690C (ro) |
| CY (1) | CY1118751T1 (ro) |
| DK (1) | DK2690088T3 (ro) |
| EA (1) | EA023278B1 (ro) |
| ES (1) | ES2626030T3 (ro) |
| GE (1) | GEP201606567B (ro) |
| HR (1) | HRP20170575T1 (ro) |
| HU (1) | HUE034329T2 (ro) |
| LT (1) | LT2690088T (ro) |
| MA (1) | MA34959B1 (ro) |
| MD (1) | MD4484C1 (ro) |
| ME (1) | ME02731B (ro) |
| MX (1) | MX355551B (ro) |
| MY (1) | MY166444A (ro) |
| PL (1) | PL2690088T3 (ro) |
| PT (1) | PT2690088T (ro) |
| RS (1) | RS55918B1 (ro) |
| SG (1) | SG193305A1 (ro) |
| SI (1) | SI2690088T1 (ro) |
| WO (1) | WO2012126386A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA201306761B (ro) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH12012000132B1 (en) * | 2011-06-09 | 2014-10-20 | Servier Lab | New co-crystals of agomelatine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EA031237B1 (ru) * | 2013-07-29 | 2018-12-28 | Ле Лаборатуар Сервье | Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат |
| CN104529804A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-22 | 连云港金康医药科技有限公司 | 阿戈美拉汀的新晶型 |
| EP3075724B1 (en) | 2015-03-31 | 2023-07-12 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Solid form of agomelatine |
| EP3466923A1 (en) | 2017-10-09 | 2019-04-10 | KRKA, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of agomelatine in crystalline form |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0447285B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-05-12 | Adir Et Compagnie | Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN1680284A (zh) * | 2004-02-13 | 2005-10-12 | 瑟维尔实验室 | 阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物 |
| CN1907959A (zh) * | 2005-08-03 | 2007-02-07 | 瑟维尔实验室 | 阿戈美拉汀的新晶形ⅲ、它的制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN1907957A (zh) * | 2005-08-03 | 2007-02-07 | 瑟维尔实验室 | 阿戈美拉汀的新晶形ⅳ、它的制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN1907958A (zh) * | 2005-08-03 | 2007-02-07 | 瑟维尔实验室 | 阿戈美拉汀的新晶形ⅴ、它的制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN101585779A (zh) * | 2009-03-10 | 2009-11-25 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的新晶型ⅵ及其制备方法和应用 |
| CN101723844A (zh) * | 2009-11-21 | 2010-06-09 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种阿戈美拉汀晶形b、它的制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN101781226A (zh) * | 2009-12-23 | 2010-07-21 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀及其药物组合物 |
| CN101792400A (zh) * | 2010-03-16 | 2010-08-04 | 华东师范大学 | 一种阿戈美拉汀的合成方法 |
| CN101955440A (zh) * | 2009-07-17 | 2011-01-26 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种阿戈美拉汀新晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7498466B2 (en) * | 2004-02-13 | 2009-03-03 | Les Laboratoires Servier | Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine |
| FR2923482B1 (fr) * | 2007-11-09 | 2010-01-29 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline vi de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| WO2011006387A1 (zh) * | 2009-07-11 | 2011-01-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法、阿戈美拉汀晶形及其制备方法 |
| EP2319827A1 (en) * | 2009-11-09 | 2011-05-11 | Ratiopharm GmbH | Process for the production of polymorph form I of agomelatine |
| WO2011154140A2 (en) * | 2010-06-10 | 2011-12-15 | Gador S.A. | New process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-ethyl]acetamide and new crystalline form |
| WO2012046253A2 (en) * | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of n-[2- (7-methoxy-l-naphthyl) ethyl] acetamide and its novel crystalline forms |
| CN102452952A (zh) * | 2010-11-03 | 2012-05-16 | 天津药物研究院 | 一种高纯度的i型阿戈美拉汀晶体制备方法 |
-
2011
- 2011-03-23 CN CN2011100706340A patent/CN102690209A/zh active Pending
-
2012
- 2012-03-22 EP EP12761142.4A patent/EP2690088B1/en active Active
- 2012-03-22 CA CA2829690A patent/CA2829690C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-22 PT PT127611424T patent/PT2690088T/pt unknown
- 2012-03-22 EA EA201301065A patent/EA023278B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-22 HR HRP20170575TT patent/HRP20170575T1/hr unknown
- 2012-03-22 WO PCT/CN2012/072818 patent/WO2012126386A1/zh not_active Ceased
- 2012-03-22 RS RS20170307A patent/RS55918B1/sr unknown
- 2012-03-22 GE GEAP201213264A patent/GEP201606567B/en unknown
- 2012-03-22 MA MA36226A patent/MA34959B1/fr unknown
- 2012-03-22 US US14/006,484 patent/US20140088197A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-22 KR KR1020137027641A patent/KR20130136546A/ko not_active Ceased
- 2012-03-22 SG SG2013066600A patent/SG193305A1/en unknown
- 2012-03-22 BR BR112013024022A patent/BR112013024022A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-03-22 SI SI201230949A patent/SI2690088T1/sl unknown
- 2012-03-22 JP JP2014500244A patent/JP6203171B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-22 HU HUE12761142A patent/HUE034329T2/en unknown
- 2012-03-22 MX MX2013010634A patent/MX355551B/es active IP Right Grant
- 2012-03-22 PL PL12761142T patent/PL2690088T3/pl unknown
- 2012-03-22 MD MDA20130074A patent/MD4484C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2012-03-22 LT LTEP12761142.4T patent/LT2690088T/lt unknown
- 2012-03-22 ES ES12761142.4T patent/ES2626030T3/es active Active
- 2012-03-22 MY MYPI2013701574A patent/MY166444A/en unknown
- 2012-03-22 CN CN201280013429.3A patent/CN103476743B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-22 DK DK12761142.4T patent/DK2690088T3/en active
- 2012-03-22 AU AU2012231548A patent/AU2012231548B2/en not_active Ceased
- 2012-03-23 AR ARP120100969A patent/AR085915A1/es unknown
-
2013
- 2013-09-09 ZA ZA2013/06761A patent/ZA201306761B/en unknown
-
2017
- 2017-03-20 CY CY20171100351T patent/CY1118751T1/el unknown
- 2017-06-12 ME MEP-2017-109A patent/ME02731B/me unknown
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0447285B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-05-12 | Adir Et Compagnie | Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN1680284A (zh) * | 2004-02-13 | 2005-10-12 | 瑟维尔实验室 | 阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物 |
| CN1907959A (zh) * | 2005-08-03 | 2007-02-07 | 瑟维尔实验室 | 阿戈美拉汀的新晶形ⅲ、它的制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN1907957A (zh) * | 2005-08-03 | 2007-02-07 | 瑟维尔实验室 | 阿戈美拉汀的新晶形ⅳ、它的制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN1907958A (zh) * | 2005-08-03 | 2007-02-07 | 瑟维尔实验室 | 阿戈美拉汀的新晶形ⅴ、它的制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN101585779A (zh) * | 2009-03-10 | 2009-11-25 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的新晶型ⅵ及其制备方法和应用 |
| CN101955440A (zh) * | 2009-07-17 | 2011-01-26 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种阿戈美拉汀新晶型及其制备方法 |
| CN101723844A (zh) * | 2009-11-21 | 2010-06-09 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种阿戈美拉汀晶形b、它的制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN101781226A (zh) * | 2009-12-23 | 2010-07-21 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀及其药物组合物 |
| CN101792400A (zh) * | 2010-03-16 | 2010-08-04 | 华东师范大学 | 一种阿戈美拉汀的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Tinant B., Declercq J.P. N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]-acetamide, a potent melatonin analog. Acta Crystallographica, 1994, C50, p. 907-910 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA017836B1 (ru) | Новая полиморфная форма ротиготина и способ ее получения | |
| MD4391C1 (ro) | Formă cristalină nouă VII a agomelatinei, procedeu de preparare şi utilizarea acesteia, şi compoziţie farmaceutică care o conţine | |
| MD4484C1 (ro) | Forma cristalină VIII a agomelatinei, procedeu de preparare, utilizarea acesteia şi compoziţie farmaceutică care o conţine | |
| CN114644681A (zh) | 一种奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型及其制备方法 | |
| NZ615707B2 (en) | New crystalline form vii of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| NZ615714B2 (en) | Mixed crystalline form-VIII of agomelatine, its method of preparation, application and pharmaceutical use | |
| HK1194358B (en) | New crystal form vii of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| HK1193086B (en) | Mixed crystal agomelatine (form-viii), preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| HK1194358A (en) | New crystal form vii of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| HK1194357A (en) | Mixed crystal agomelatine (form-viii), preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| HK1193087B (en) | New crystal form vii of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| HK1222167B (zh) | 阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的新形式、其制备方法和包含其的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG4A | Patent for invention issued | ||
| KA4A | Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration) | ||
| MM4A | Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees |