PT2532651E

PT2532651E - Processo de síntese e forma cristalina docloridrato de 4-{3-[cishexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1h)-il]propoxi}benzamida bem como da base livre associada e das composições farmacêuticas que os contenham

Info

Publication number: PT2532651E
Application number: PT121711188T
Authority: PT
Inventors: Nicolas Robert; Jean-Michel Lerestif; Jean-Pierre Lecouve; Marina Gaillard; Loïc Meunier; Philippe Letellier; Mathieu Boiret
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2011-06-08
Filing date: 2012-06-07
Publication date: 2015-10-15
Also published as: JP2015044840A; JP5680022B2; RS54279B1; AU2012203062A1; US20140155453A1; EA201200726A1; CN102816102A; UY34110A; RU2013158817A; GT201200182A; US20120316214A1; AP2012006280A0; ECSP12011941A; CY1116739T1; FR2976285B1; HUE028050T2; NI201200102A; MD4345B1; ZA201204183B; PE20130046A1

Description

DESCRIÇÃO "Processo de síntese e forma cristalina do cloridrato de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]propoxi}benzamida bem como da base livre associada e das composições farmacêuticas que os contenham" A invenção presente diz respeito a um processo de síntese industrial do cloridrato de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]propoxi}benzamida com a fórmula (I):

A invenção presente diz respeito igualmente à forma cristalina I do cloridrato de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(IA)-il]propoxi}benzamida, ao seu processo de preparação bem como às composições farmacêuticas que a contêm.

Por outro lado, a forma cristalina I da base livre do composto com a fórmula (I) é igualmente obtida de acordo com o processo da invenção e faz parte integrante da invenção, bem como as composições farmacêuticas que o contêm. A 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(IA)-il]propoxi}benzamida apresenta a particularidade de interactuar com os sistemas histaminérgicos centrais in vivo. Estas propriedades conferem-lhe uma actividade no sistema nervoso central e mais especificamente no tratamento dos défices cognitivos associados ao envelhecimento cerebral e às doenças neurodegenerativas. A 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(IA)-il]propoxi}benzamida, a sua preparação sob a forma de oxalato e a sua utilização em terapêutica foram descritas no pedido de patente WO 2005/089.747.

Atento o interesse terapêutico deste composto, era importante poder aceder-lhe através de um processo de síntese com bom desempenho, facilmente transponível para a escala industrial, levando ao cloridrato de 4 — {3—[cis-hexahidrociclopenta [c]pirrol-2(IA)-il]propoxi}benzamida com um bom rendimento e com uma excelente pureza.

Era igualmente importante poder aceder ao cloridrato de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1A)-il]propoxi}benzamida sob uma forma cristalina bem definida, perfeitamente reprodutível e apresentando características interessantes de filtração e de facilidade de formulação. 0 pedido de patente WO 2005/089.747 descreve o acesso ao oxalato de 4-{3-[cis- hexahidrociclopenta [c]pirrol-2 (Iff) — i 1 ] propoxi }benzamida em três passos a partir do 4-hidroxibenzonitrilo, o qual sofre uma reacção de O-alquilação antes de ser acoplado a uma espécie do tipo octahidrociclopenta[c]pirrole para formar o 4 - { 3 - [ cis-hexahidrociclopenta [c]pirrol-2 (iff) -il]propoxi}benzonitrilo. Este último composto é finalmente submetido a uma hidrólise básica para levar à 4 —{3—[cis-hexahidrociclopenta [c]pirrol-2 (iff) -il] propoxi }benzamida, a qual é cristalizada sob a forma de oxalato. O rendimento destes três passos é de 46,6 %. A invenção presente diz respeito a um novo processo de síntese industrial que leva ao cloridrato de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il]propoxi}benzamida com uma pureza satisfatória do ponto de vista farmacêutico e com um rendimento com um desempenho adequado do ponto de vista industrial. Graças a este processo, é possível garantir uma taxa de impurezas genotóxicas muito pequena, compatível com as exigências regulamentares.

Mais em particular, a invenção presente diz respeito a um processo de síntese industrial do composto com a fórmula (I):

caracterizado por se fazer reagir o composto com a fórmula (II):

com amoníaco a uma temperatura superior a 100 °C para formar o composto com a fórmula (III) :

que se reduz para se obter a amina bicíclica com a fórmula (IV):

submetendo-se em seguida este composto: • quer a uma reacção de acoplamento em meio básico num meio polar com um composto com a fórmula (V):

na qual Y represente um grupo -CH2-Hal em que Hal seja um halogéneo, ou um grupo -CH2-0S02-R em que R seja um grupo alquilo (Οι-Οε) ou um grupo -C6H4-CH3, • quer a uma aminação redutora em meio ácido com um composto com a fórmula (V) :

na qual R' e R" representem independentemente grupos alquilo (Οι-Οε) , ou então R' e R" formem em conjunto um grupo -(CH2)n- no qual n=2 ou 3, ou então um dos grupos R' ou R" represente um átomo de hidrogénio e o outro um grupo alquilo (Ci-C6) , • quer a uma aminação redutora com um composto com a fórmula (V"):

para se obter a base livre do composto com a fórmula (I), a qual é colocada em presença de ácido clorídrico para formar o composto com a fórmula (I) que se isola sob a forma de um sólido.

Num modo de concretização preferido da invenção, submete-se a mistura reaccional obtida após a reacção do composto com a fórmula (II) com amoníaco a uma pirólise. A pirólise em questão leva-se a cabo preferivelmente a uma temperatura maior ou igual a 200°C, e mais preferivelmente ainda a uma temperatura maior ou igual a 280°C. A transformação do composto com a fórmula (III) no composto com a fórmula (IV) faz-se vantajosamente na presença de hidrogénio e de um catalisador metálico. O composto preferido com a fórmula (V) é a 4-(3-cloropropoxi)benzamida. A reacção de acoplamento do composto com a fórmula (IV) com o composto com a fórmula (V) é levada a cabo de preferência na presença de um carbonato, de uma amina ou de um hidróxido. De entre os carbonatos, as aminas e os hidróxidos preferidos, podem citar-se o carbonato de potássio, o carbonato de césio, a trietilamina, a piridina, o hidróxido de potássio, o hidróxido de sódio e o hidróxido de litio. De um modo ainda mais preferido, a reacção de acoplamento do composto com a fórmula (IV) com o composto com a fórmula (V) é feita em presença de carbonato de potássio ou de trietilamina. Além disto, esta reacção é vantajosamente levada a cabo num meio polar constituído por um ou diversos solventes polares seleccionados de entre a água, os álcoois, as cetonas, os éteres, as amidas, o DMSO e o acetonitrilo. Os álcoois preferidos são o metanol, o etanol, o isopropanol e o butanol. De entre os solventes preferidos, destacam-se igualmente quanto às cetonas a acetona e a metiletilcetona, quanto aos éteres o tetrahidrofurano, o metiltetrahidrofurano, e o éter ciclopentilmetílico, bem como quanto ' s amidas a JV-metil-2-pirrolidona. Ainda mais preferivelmente, leva-se a cabo a reacção de acoplamento do composto com a fórmula (IV) com o composto com a fórmula (V) numa mistura de água/acetonitrilo ou numa mistura de água/isopropanol.

No caso de uma aminação redutora em meio ácido do composto com a fórmula (IV) com um composto com a fórmula (V), este último é preferivelmente a 4-(3,3-dietoxipropoxi)benzamida.

Por outro lado, o passo de salificação da base livre do composto com a fórmula (I) na presença de ácido clorídrico ocorre de preferência num solvente seleccionado de entre água, acetona ou um álcool. Os álcoois preferidos são o metanol, o etanol e o isopropanol. A acetona e o isopropanol são especialmente preferidos para este passo de salificação.

De um modo alternativo, o composto com a fórmula (I) isolado após o passo de salificação é submetido a uma recristalização. É importante sublinhar que o processo de síntese permite obter exclusivamente o composto 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(IA)— i1]propoxi}benzamida com um rendimento satisfatório do ponto de vista industrial, e não o seu homólogo trans. Pata além desta vantagem, ele permite manter taxas de impurezas genotóxicas presentes nos lotes (em especial da 4-(3-cloropropoxi)benzamida) bem inferiores ao limite regulamentar

Os compostos com a fórmula (V) na qual Y represente um grupo -CH2-0S02-R no qual R seja um grupo alquilo (Ci-C6) ou um grupo -C6H4-CH3 e os compostos com a fórmula (V) são novos e úteis a título de intermediários de síntese do composto com a fórmula (I). 0 composto com a fórmula (V") é igualmente útil a título de intermediário de síntese do composto com a fórmula (I). A invenção diz igualmente respeito à forma cristalina I do cloridrato de 4-{3-[cis- hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(IA)— i1]propoxi}benzamida obtida consoante o processo descrito acima. Esta forma cristalina é bem definida, perfeitamente reprodutível e apresenta por essa razão caracteristicas interessantes de filtração, de secagem, de estabilidade e de facilidade de formulação. A forma cristalina I do composto com a fórmula (I) é caracterizada por um diagrama de difracção X de pós que apresenta as riscas de difracção seguintes (ângulos de Bragg 2 teta, expresso em graus ±0,2°): 16,97°, 17,84°, 18,90°, 20,32°, 23,87°, 27,10°, 27,86° e 30,34°.

Mais em particular, a forma cristalina I do cloridrato de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1 A) -il ] propoxi}benzamida caracteriza-se pelo diagrama de difracção X de pós adiante, medido num difractómetro PANalytical X'Pert Pro MPD com um detector X'Celerator, e expresso em termos de posição de risca (ângulo de Bragg 2 teta, expresso em graus ±0,2°) e de distância inter-reticular d (expressa em À) :

Por outro lado, a forma I do cloridrato de 4 — {3 — [cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il]propoxi}benzamida foi caracterizada por espectroscopia Raman. Observaram-se picos significativos nas seguintes posições: 1676 cm-1, 1606 cm-1, 1564 cm-1, 1152 cm-1, 830 cm-1 e 2 96 cm-1.

Em alternativa, a forma I do cloridrato de 4 — {3 — [cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il]propoxi}benzamida pode ser caracterizada pelo diagrama de difracção X de pós comportando as 8 riscas significativas apresentadas acima, bem como por um espectro Raman apresentando um pico significativo na posição 1606 cirT1 ou 1676 cm-1. A obtenção desta forma cristalina tem como vantagem permitir uma filtração especialmente rápida e eficaz, bem como a preparação de formulações farmacêuticas possuindo uma composição constante e reprodutível, o que é especialmente vantajoso quando estas formulações se destinam à administração oral. Além disto, a forma I do cloridrato de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(IA) -il]propoxi}benzamida apresenta propriedades notáveis de solubilidade instantânea. A forma obtida deste modo é suficientemente estável para que seja autorizada a sua armazenagem prolongada sem condições especiais de temperatura, de luz, de humidade ou de taxa de oxigénio. Mais em pormenor, a forma I do cloridrato de 4-{3-[cis- hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(IA)— i1]propoxi}benzamida revelou-se muito estável durante períodos de até 18 meses, nas seguintes condições: • a 25°C, sob uma taxa de humidade de 60 % num saco duplo de polietileno, • a 30°C, sob uma taxa de humidade de 65 % num saco duplo de polietileno, • a 30°C, sob uma taxa de humidade de 75 % num saco duplo de polietileno.

Descreve-se igualmente a forma cristalina I da base livre da 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H) -il]propoxi}benzamida obtida segundo o processo descrito acima. Esta forma cristalina é bem definida e perfeitamente reprodutível. A obtenção desta forma e o seu isolamento durante o processo de síntese do cloridrato com a fórmula (I) descrito acima permitem eliminar uma grande parte das impurezas genotóxicas presentes nos lotes. A forma cristalina 1 da base livre do composto com a fórmula (I) é caracterizada por um diagrama de difracção X de pós apresentando as seguintes riscas de difracção (ângulo de Bragg 2 teta, expresso em graus ±0,2°): 6,25°, 12,55°, 17,74°, 18,19°, 19,43°, 20,72°, 21,00°, 23,50° e 27,00°.

Mais em particular, a forma cristalina 1 da base livre da 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H) -il]propoxi}benzamida é caracterizada pelo diagrama de difracção X de pós adiante, medido num difractómetro PANalytical X'Pert Pro MPD com um detector X'Celerator, e expresso em termos da posição de risca (ângulo de Bragg 2 teta, expresso em graus ±0,2°) e de distância inter-reticular d (expressa em À):

Além disto, a forma I da base livre da 4 —{3 —[cis-hexahidrociclopenta [c]pirrol-2(1H)-il]propoxi}benzamida foi caracterizada por espectroscopia de Raman. Observaram-se picos significativos nas seguintes posições: 292 cm-1, 618 cm-1, 1045 cm-1, 14 83 cm-1, 15 68 cm-1, 1683 cm-1.

Em alternativa, pode caracterizar-se a forma I da base livre da 4-13-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]propoxi}benzamida pelo diagrama de difracção X de pós comportando as 9 riscas significativas apresentadas acima, bem como por um espectro de Raman apresentando um pico significativo na posição 1683 cm-1.

Por último, também se caracterizou a forma I da base livre da 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H) -il]propoxi}benzamida por espectroscopia de RMN no estado sólido. Observaram-se picos significativos a 112,2 ppm, 119.2 ppm, 127,2 ppm, 128,6 ppm, 132,4 ppm, 162,2 ppm e 173.2 ppm. Mais em pormenor, os espectros de 13C CP/MAS (Cross Polarization Magic Angle Spinning) apresentam os seguintes picos (expressos em ppm +0,2 ppm):

0 estudo farmacológico da forma 1 do cloridrato da 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il ] propoxi }benzamida, bem como o da forma I da sua base livre, mostraram uma importante actividade sobre o sistema nervoso central que permite estabelecer a sua utilidade no tratamento das perturbações cognitivas e psicocomportamentais associadas ao envelhecimento cerebral e às doenças neurodegenerativas, bem como no tratamento das patologia do comportamento, da síndrome de hiperactividade com défices de atenção, da obesidade e da dor. As doenças neurodegenerativas mais especificamente visadas são a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença de Pick, a doença de Korsakoff, a doença com corpos de Lewy, as demências frontais e sub-cortiçais, as demências frontotemporais, e as demências vasculares. A invenção também inclui as composições farmacêuticas que contenham a título de princípio activo a forma cristalina 1 do cloridrato de 4 —{3—[cis-hexahidrociclopenta [c]pirrol-2(1H)-il]propoxi}benzamida, ou também a forma cristalina I da sua base livre, com um ou diversos excipientes inertes, não tóxicos e apropriados. De entre as composições farmacêuticas consoante a invenção, podem citar-se mais em especial as que são adequadas para a administração oral, parentérica (endovenosa ou subcutânea), nasal, os comprimidos simples ou drageifiçados, os granulados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, as tabletes, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, as preparações injectáveis, as suspensões bebíveis e as pastas para mastigar. A posologia útil é adaptável consoante a natureza e a severidade da afectação, a via de administração bem como a idade e o peso do doente. Esta posologia varia entre 1 mg e 100 mg ao dia, em uma ou mais tomadas. De modo preferido, administra-se a forma cristalina I do cloridrato de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(IA)- il]propoxi}benzamida em doses diárias (expressas em equivalentes de base) de 2 mg, 5 mg e 20 mg (ou seja 2,25 mg, 5,63 mg e 22,52 mg do cloridrato).

Os exemplos adiante ilustram a invenção.

Preparação 1: 4-(3-Cloropropoxi)benzamida

Num reactor, introduzem-se 10,5 kg de 4-hidroxibenzamida, 10,58 kg de carbonato de potássio e 83 kg de acetonitrilo. Agita-se a mistura, e em seguida adicionam-se 24,14 kg de uma solução de l-bromo-3-cloropropano. Leva-se a mistura reaccional ao refluxo que se mantém durante 4 h. Adiciona-se água (105 L) a quente, e depois arrefece-se a mistura a 5°C e filtra-se. Lava-se o bolo com água, e depois com acetonitrilo. Obtém-se o produto em titulo sob a forma de um pó com um rendimento de 82 %.

Ponto de fusão: 144°C

Preparação 2: 4-(3-Oxopropoxi)benzamida

Passo A: 4- (3,3-Dietoxipropoxi)benzamida

Num balão, colocam-se 500 mg de 4-hidroxibenzamida, 1,51 g de carbonato de potássio, 10 mL de DMF e 730 mg de 3-cloro-l,1-dietoxipropano. Agita-se a mistura reaccional a 100°C durante 18 h, e depois adicionam-se 5 mL de água. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo, e em seguida juntam-se as fases orgânicas, lava-se com água e concentra-se sob pressão reduzida. Obtém-se o produto sob a forma de um pó com um rendimento de 89 % e uma pureza química de 95 %.

Ponto de fusão: 108°C

Passo B: 4-(3-Oxopropoxi)benzamida

Num balão, adicionam-se 5 g do produto obtido no Passo A, 100 mL de THF e 94 mL de uma solução de ácido clorídrico 1 N. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 h. Extrai-se a fase aquosa com diclorometano, depois concentram-se as fases orgânicas sob pressão reduzida. Obtém-se o produto sob a forma de um sólido, com um rendimento de 96 % e uma pureza quimica de 93 %.

Exemplo_lj_ Cloridrato de 4-{3-[cis- hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(Iff)-il]propoxijbenzamida

Passo_A: Tetrahidrociclopenta [c] plrrole- 1,3 (2H, 3aH) -diona

Numa autoclave, colocam-se 1 kg de 1,2-ciclopentanodicarboxilato de dietilo e 1,02 kg de amónia a 27 %. Aquece-se a mistura reaccional na autoclave durante no minimo 4 horas a uma temperatura de 130°C. Depois de se arrefecer a 60°C e de se descomprimir, evapora-se o solvente. Submete-se o resíduo a uma pirólise a 280°C durante 1 hora. Purifica-se a imida por destilação em vazio (4-12 mbar) a uma temperatura de 200°C. Depois do seu isolamento, obtém-se o produto em titulo com um rendimento de 96 %.

Ponto de fusão: 890C

Passo B: cis-Octahidrociclopenta[cjpirrole

Colocam-se num reactor 1 kg da imida do Passo A, 250 g de cromito de cobre e 2 L de dioxano. Agita-se a mistura reaccional até se completar a absorção de hidrogénio a uma temperatura de 265°C e sob uma pressão de hidrogénio de 205 bar. Depois do arrefecimento do reactor, filtra-se o catalisador.

Coloca-se a mistura hidrogenada num decantador, e adiciona-se 0,37 L de água. Ajusta-se o pH a um valor menor do que 3 por adição de ácido sulfúrico a 96 %. Retira-se a fase aquosa inferior. Depois de se adicionarem 2,5 L de água, elimina-se o dioxano residual por destilação azeotrópica seguindo-se através do indice de refracção. Leva-se então a um pH=13 por adição de soda cáustica a 30 %. Purifica-se o produto em titulo por destilação azeotrópica com água para se obter uma solução com 30 % em massa, com um rendimento de 83 %.

Passo C: 4-{3-[cis-Hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H) -il]propoxi Jbenzamida

Num reactor, introduzem-se 13,35 kg de 4 —(3 — cloropropoxi)benzamida obtida consoante a preparação 1, 10,33 kg de carbonato de potássio e 168 kg de acetonitrilo. Agita-se a mistura. Adicionam-se em seguida 34,74 kg de cis-octahidrociclopenta[c]pirrole dissolvidos a 30 % em água, e 26,7 L de água. Leva-se a mistura reaccional ao refluxo até estar completamente consumida a matéria-prima. Em seguida, adiciona-se água (13,3 L). Arrefece-se a mistura a 5°C, filtra-se e lava-se com água. Obtém-se o produto em titulo sob a forma de um sólido, com um rendimento de 81 % e uma pureza quimica de 96 %. RMN de δ (600,13 MHz; DMSO-cb; 300K): 7,82 (d, 2H, J=9,0 Hz); 7,79 (bs, 1H) ; 7,14 (bs, 1H) ; 6,95 (d, 2H, J=9, 0 Hz); 4,06 (t, 2H, J=6,5 Hz); 2,57 (m, 2H) ; 2,48 (m, 2H); 2,44 (bt, 2H, J=6,5 Hz); 2,14 (bd, 2H, J=7,5 Hz); 1,86 (qt, 2H, J=6,5 Hz); 1,65-1,55 (m, 3H); 1,45-1,38 (m, 1H); 1,37-1,30 (m, 2H). em que bs : broad singulet, bd: broad doublet, bt: broad triplet, respectivamente singleto, dubleto e tripleto alargados .

Uma caracterização do produto que deste modo se forma pelas técnicas apresentadas nos Exemplos 6 a 8 mostrou que se havia obtido a forma I da base livre.

Passo_Dj_ Cloridrato de 4-{3-[cis- hexahidrociclopenta[c]p±rrol-2(1H)-il]propoxiJbenzamlda

Introduzem-se num reactor 14,69 kg de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]propoxi}benzamida e 122 L de água. Prepara-se igualmente uma solução de 6,81 kg de ácido clorídrico a 37 % em 11,54 L de água. Adicionam-se ao reactor 13,75 kg desta solução de ácido. Agita-se a mistura durante 1 h à temperatura ambiente, e durante hora e meia a 60°C. Filtra-se a suspensão a quente e lava-se o filtro com água. Altera-se em seguida uma mudança de solvente do filtrado, a volume constante para se obter uma razão de isopropanol/água de 9/1. Isola-se o produto a 0°C e lava-se o precipitado obtido com isopropanol. Obtém-se finalmente o produto em título com um rendimento de 89 % e uma pureza química superior a 99 %.

Uma caracterização do produto assim formado por intermédio das técnicas apresentadas nos Exemplos 4 e 5 mostrou que se havia obtido a forma I do cloridrato.

Passo_E: Cloridrato de 4-{3-[cis- hexahidrociclopenta[c]p±rrol-2(1H)-il]propoxibenzamida

Recristaliza-se o sal cloridrato obtido no Passo D a partir de uma mistura de isopropanol (264 kg) e água (37,4 L) . Leva-se a mistura ao refluxo durante 45 minutos. Filtra-se a solução a quente, lava-se com isopropanol. Inicia-se em seguida a cristalização a 55°C. Mantém-se a mistura a esta temperatura durante 40 minutos e em seguida arrefece-se a 0°C. Ao fim de algumas horas, isola-se o produto por filtração. Depois de se lavar com isopropanol obtém-se o produto em título sob a forma de um pó, com um rendimento de 93 % e uma pureza química maior do que 99 %.

Ponto de fusão: 213-215°C

Exemplo_2: Cloridrato de 4-{3-[cis- hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(Iff)-il]propoxijbenzamida

Passo_A: Tetrahidrociclopenta [c] pirrole- 1,3 (2H, 3aH) -diona 0 protocolo é idêntico ao descrito no Passo A do

Exemplo 1.

Passo B: cls-Octahldroclclopenta[c]pirrole 0 protocolo é idêntico ao descrito no Passo B do

Exemplo 1.

Passo C: 4-{3-[cls-Hexahldroclclopenta[c] plrrol- 2 (1H) -11 ]propoxl Jbenzamida

Introduzem-se num reactor 15,2 kg de 4-(3-cloropropoxi)benzamida, 40,28 kg de cis- octahidrociclopenta[c]pirrole dissolvido em água a 30 %, 63, 84 kg de água, 21,48 kg de isopropanol e 14,39 kg de trietilamina. Agita-se a mistura reaccional e aquece-se ao refluxo até se haver consumido totalmente a matéria-prima. Em seguida arrefece-se a mistura reaccional a 20 °C, depois filtra-se e lava-se com uma mistura de isopropanol e água. Obtém-se o produto sob a forma de um pó com um rendimento de 83 % e uma pureza química de 97 %. RMN de δ (600,13 MHz; DMSO-cb; 300K): 7,82 (d, 2H, J=9,0 Hz); 7,79 (bs, 1H) ; 7,14 (bs, 1H) ; 6,95 (d, 2H, J=9, 0 Hz); 4,06 (t, 2H, J=6,5 Hz); 2,57 (m, 2H) ; 2,48 (m, 2H); 2,44 (bt, 2H, J=6,5 Hz); 2,14 (bd, 2H, J=7,5 Hz); 1,86 (qt, 2H, J=6,5 Hz); 1,65-1,55 (m, 3H); 1,45-1,38 (m, 1H); 1,37-1,30 (m, 2H). em que bs : broad singulet, bd: broad doublet, bt: broad triplet

Uma caracterização do produto assim formado por intermédio das técnicas apresentadas nos Exemplos 6 a 8 mostrou que se havia obtido a forma I da base livre.

Passo_D: Cloridrato de 4-{3-[cis- hexahidrociclopenta[c]p±rrol-2(1H)-il]propoxiJbenzamida

Introduzem-se num reactor 16,49 kg de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]propoxi}benzamida, 16,36 kg de acetona, 6,76 kg de ácido clorídrico concentrado em água e 18,96 kg de água. Agita-se a mistura e aquece-se a 50°C durante 1 h. Filtra-se então a quente a mistura para um segundo reactor contendo 57,67 kg de acetona e 1,65 kg de água. Leva-se em seguida a mistura ao refluxo e adicionam-se-lhe 73,32 kg de acetona. Mantém-se o refluxo durante 10 minutos, depois arrefece-se a 0°C. Filtra-se o produto e lava-se o sólido obtido com acetona. Obtém-se o produto sob a forma de um pó com um rendimento de 85 % e uma pureza química maior do que 99 %.

Exemplo_3j_ Cloridrato de 4-{3-[cis- hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(Iff)-il]propoxijbenzamida

Exemplo 1.

Passo B: cis-Octahidrociclopenta[c]pirrole 0 protocolo é idêntico ao descrito no Passo B do

Exemplo 1.

Passo_C: Cloridrato de cis- octahidrociclopenta[c]pirrole

Num balão dissolvem-se 2 g de cis-octahidrociclopenta[c]pirrole em 10 mL de etanol. Arrefece-se a solução a 0°C, e adicionam-se-lhe 1,64 mL de uma solução aquosa concentrada de ácido clorídrico (11 M) . Agita-se a mistura reaccional a 20°C durante 30 minutos antes de se concentrar sob pressão reduzida. Agita-se a mistura reaccional em éter metil-terc-butílico a 0°C.

Isola-se o produto por filtração, sob a forma de um sólido, com um rendimento de 83 % e com uma pureza química de 99 %.

Ponto de fusão: 1260C

Passo_Dj_ Cloridrato de 4-{3-[cis- hexahidrociclopenta[c]p±rrol-2(1H)-il]propoxiJbenzamida

Introduzem-se num reactor 915 mg do composto obtido no Passo C, 1,65 g de triacetoxiborohidreto de sódio, 45 mL de THF e 7,5 mL de ortoformato de trimetilo. Adiciona-se em seguida 1 g do composto obtido na preparação 2. Leva-se a mistura reaccional a 40°C durante 50 minutos, e depois arrefece-se à temperatura ambiente e trata-se com uma solução saturada de NaHC03. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo, e lava-se o conjunto das fases orgânicas com água. Seca-se a fase orgânica sobre MgSCq, filtra-se e depois concentra-se sob pressão reduzida. Suspende-se o resíduo obtido numa mistura de isopropanol/água na presença de ácido clorídrico. Leva-se a mistura reaccional a 40°C, depois arrefece-se a 5°C. Isola-se o produto por filtração, sob a forma de um sólido, com um rendimento de 33 % e uma pureza química de 98 %.

Exemplo 4: Forma cristalina do cloridrato de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(Iff)-il]propoxijbenzamida

Antes de se registar o diagrama de difracção X, moeram-se as amostras obtidas de acordo com um dos Exemplos 1 a 3 durante 30 segundos a 30 Hz na presença de 100 pL de etanol anidro para 200 mg de principio activo, num recipiente de 25 mL em aço inoxidável contendo 2 berlindes em aço inoxidável.

Levou-se a cabo o registo dos dados num difractómetro PANalytical X'Pert Pro MPD com um detector X'Celerator nas seguintes condições: • Tensão 45 kV, intensidade 40 mA, • Montagem teta/teta, • Ânodo: cobre, • Comprimento de onda K alfa-1: 1,54060 À, • Comprimento de onda K alfa-2: 1,54443 À, • Relação K alfa-2/K alfa-1: 0,5 • Modo de medição: continuo de 3o a 55° (ângulo de Bragg 2 teta) com incrementos de 0,017°, • Período de tempo de medição por passo: 35,53 s. O diagrama de difracção X de pós da forma I do cloridrato de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(IA)- il]propoxi}benzamida obtido deste modo é expresso em termos de posição de risca (ângulo de Bragg 2 teta, expresso em graus ±0,2°), de distância inter-reticular d (expressa em À) e de intensidade relativa (expressa em percentagem em relação à da risca mais intensa) . As riscas mais significativas estão listadas na tabela seguinte:

Determinaram-se assim os seguintes parâmetros: • malha cristalina monoclinica, • parâmetros de malha: a = 10,6621 À, b = 10,4945 Â, c = 15,6542 Â, β = 101,949° • grupo espacial: P 1 2i/c 1 (14) • número de moléculas na malha: 4 • volume da malha: Vmaiha = 1713, 637 Â3 • densidade: d = 1,2590 g/cm3.

Exemplo 5: Forma cristalina I do cloridrato de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(Iff)-il]propoxijbenzamida

Caracterizou-se a forma I do cloridrato de 4 — {3 — [cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il]propoxi}benzamida por espectroscopia Raman. Registaram-se os espectros em modo de reflexão (PerkinElmer) e de transmissão (Cobalt) com uma focalização por laser de, respectivamente, 785 e 830 nm, recorrendo a um detector CCD. A diferença entre comprimentos de onda é uma característica do material, o que permite uma análise da composição química e da organização molecular na amostra estudada. Adquirem-se os espectros: • em reflexão com uma potência laser de 400 mW, uma dimensão de ponto de 100 pm, cinco exposições de cinco segundos e uma resolução espectral de 2 cm-1, • em transmissão com uma potência laser de 650 mW, uma dimensão de ponto de 4 mm, 20 exposições de 3 segundos e uma resolução espectral de 2 cm-1. A gama espectral explorada escalona-se entre 0 e 3278 citT1 em modo de reflexão, e entre 37 e 2400 citT1 em modo de transmissão.

Observaram-se picos significativos na seguintes posições: 1676 cm-1, 1606 cm-1, 1564 cm-1, 1152 cm-1, 830 citT1 e 2 96 cm-1.

Os exemplos 6-8 não estão incluídos na invenção e são citados apenas como referências.

Exemplo 6: Forma cristalina I da base livre da 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(Iff)-il]propoxijbenzamida

Levou-se a cabo o registo dos dados num difractómetro PANalytical X'Pert Pro MPD com um detector X'Celerator nas seguintes condições: • Tensão 45 kV, intensidade 40 mA, • Montagem teta/teta, • Ânodo: cobre, • Comprimento de onda K alfa-1: 1,54060 À, • Comprimento de onda K alfa-2: 1,54443 À, • Relação K alfa-2/K alfa-1: 0,5 • Modo de medição: contínuo de 3o a 55° (ângulo de Bragg 2 teta) com incrementos de 0,017°, • Período de tempo de medição por passo: 35,53 s . 0 diagrama de difracção X de pós da forma I da base livre da 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]propoxi}benzamida obtida pelo processo de um dos Exemplos 1 a 3 é expressa em termos de posição de risca (ângulo de Bragg 2 teta, expresso em graus ±0,2°), de distância inter-reticular d (expressa em À) e de intensidade relativa (expressa em percentagem em relação á intensidade da risca mais intensa). Listam-se as riscas mais significativas na tabela seguinte:

Exemplo 7: Forma cristalina I da base livre da 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(Iff)-il]propoxijbenzamida

Caracterizou-se a forma I da base livre da 4 — {3 — [cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il]propoxi}benzamida por espectroscopia Raman. Registaram-se os espectros em modo de transmissão (Cobalt) com uma focalização laser de 830 nm recorrendo a um detector CCD. A diferença entre comprimentos de onda depende do material e é característica dele, o que permite uma análise da composição química e da disposição molecular na amostra estudada. Adquiriram-se os espectros com uma potência de laser de 650 mW, uma dimensão do ponto de 4 mm, vinte exposições de 0,9 segundos e uma resolução espectral de 2 cm-1. A gama espectral explorada escalona-se entre 37 e 2.400 cm-1.

Observaram-se picos significativos nas seguintes posições: 292 cm-1, 618 cm-1, 1045 cm-1, 1483 cm-1, 1568 cm-1, 1683 cm-1.

Exemplo 8: Forma cristalina I da base livre da 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(Iff)-il]propoxijbenzamida

Caracterizou-se também a forma I da base livre da 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]propoxi}benzamida por espectroscopia de RMN do estado sólido. Registaram-se os espectros de RMN de 13C no estado sólido à temperatura ambiente recorrendo a um espectrómetro Bruker SB Avance com uma sonda de tipo 4 mm CP/MAS SB VTN e nas seguintes condições: • Frequência: 125,76 MHz, • Largura espectral: 40 kHz, • Velocidade de rotação da amostra ao ângulo mágico: 13 kHz, • Sequência de impulsos: CP (Cross

Polarization) com desacoplamento SPINAL64 (potência do desacoplamento de 80 Hz), • Intervalo entre repetições: 10 s, • Período de tempo de aquisição: 47 ms, • Período de tempo de contacto: 4 ms • Número de varrimentos: 4.096.

Os espectros obtidos deste modo foram referenciados em relação a uma amostra de adamantano. Os picos observados foram listados na tabela que se segue (expressos em ppm ±0,2 ppm):

Exemplo 9: Composição farmacêutica Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados a 5 mg (expressos e equivalentes de base):

Lisboa, 14 de Setembro de 2015.

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo de síntese industrial do composto com a fórmula (I):

caracterizado por se fazer reagir o composto com a fórmula (II):

com amoníaco a uma temperatura superior a 100 °C para se formar o composto com a fórmula (III) :

que se reduz para se obter a amina bicíclica com a fórmula (IV):

sujeitando-se este último composto em seguida: • quer a uma reacção de acoplamento em meio básico num meio polar com um composto com a fórmula (V):

na qual Y represente um grupo -CH2-Hal em que Hal seja um halogéneo, ou um grupo -CH2-OSO2-R em que R seja um grupo alquilo (CR-Ce) ou um grupo -C6H4-CH3, • quer a uma aminação redutora em meio ácido com um composto com a fórmula (V) :

na qual R' e R" representem independentemente grupos alquilo (Ci-C6) , ou então R' e R" formem em conjunto um grupo - (CH2) n- no qual n=2 ou 3, ou então um dos grupos R' ou R" represente um átomo de hidrogénio e o outro um grupo alquilo (Ci-Ce) f • quer a uma aminação redutora com um composto com a fórmula (V"):

para se obter a base livre do composto com a fórmula (I), a qual é colocada em presença de ácido clorídrico para formar o composto com a fórmula (I) que se isola sob a forma de um sólido.
2. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) consoante a reivindicação 1, no qual a mistura reaccional obtida da reacção do composto com a fórmula (II) com amoníaco é submetida a uma pirólise.
3. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) consoante a reivindicação 2, no qual a pirólise se faça vantajosamente a uma temperatura maior ou igual a 2 0 0 0 C .
4. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) consoante a reivindicação 2, no qual a pirólise se faça vantajosamente a uma temperatura maior ou igual a 280 °C.
5. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) consoante a reivindicação 1, no qual a transformação do composto com a fórmula (III) em composto com a fórmula (IV) se faça em presença de hidrogénio e de um catalisador metálico.
6. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) consoante a reivindicação 1, no qual o composto com a fórmula (V) seja a 4-(3-cloropropoxi)benzamida.
7. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) consoante a reivindicação 1, no qual a reacção de acoplamento do composto com a fórmula (IV) com o composto com a fórmula (V) se faça em presença de um carbonato, de uma amina ou de um hidróxido.
8. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) consoante a reivindicação 1, no qual a reacção de acoplamento do composto com a fórmula (IV) com o composto com a fórmula (V) se faça em presença de carbonato de potássio ou de trietilamina.
9. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) consoante a reivindicação 1, no qual a reacção de acoplamento do composto com a fórmula (IV) com o composto com a fórmula (V) se faça num meio polar, constituído por um ou diversos solventes polares seleccionados de entre a água, os álcoois, as cetonas, os éteres, as amidas, o DMSO e o acetonitrilo.
10. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) consoante a reivindicação 1, no qual a reacção de acoplamento do composto com a fórmula (IV) com o composto com a fórmula (V) se faça numa mistura água/acetonitrilo ou numa mistura água/isopropanol.
11. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) consoante a reivindicação 1, no qual o passo de salificação em presença de ácido clorídrico ocorra num solvente selecionado de entre a água, a acetona ou um álcool.
12. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) consoante a reivindicação 1, no qual o passo de salificação na presença de ácido clorídrico ocorra em acetona ou em isopropanol.
13. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) consoante uma das reivindicações 1 a 6, no qual o composto com a fórmula (I) seja submetido a uma recristalização.
14. Composto com a fórmula (V) consoante a reivindicação 1, no qual Y represente um grupo -CH2-0S02-R, no qual R seja um grupo alquilo (C2-C6) ou um grupo -C6H4- CH3, útil a título de intermediário de síntese do composto com a fórmula (I).
15. Utilização de um composto com a fórmula (V) consoante a reivindicação 1 ou 14 na síntese do composto com a fórmula (I).
16. Composto com a fórmula (V) consoante a reivindicação 1, útil a título de intermediário de síntese do composto com a fórmula (I).
17. Composto com a fórmula (V) consoante a reivindicação 16, que seja a 4-(3,3-dietoxipropoxi)benzamida.
18. Utilização de um composto com a fórmula (V) consoante a reivindicação 16 ou 17, na síntese do composto com a fórmula (I).
19. Utilização de um composto com a fórmula (V") consoante a reivindicação 1 a síntese do composto com a fórmula (I).
20. Forma cristalina I do composto com a fórmula (I) consoante a reivindicação 1:

caracterizada por um diagrama de difracção X de pós apresentando as riscas de difracção seguintes (ângulo de Bragg 2 teta, expresso em graus ±0,2°): 16,97°, 17,84°, 18,90°, 20,32°, 23,87°, 27,10°, 27,86° e 30,34°.
21. Forma cristalina I do composto com a fórmula (I) consoante a reivindicação 20, caracterizada pelo diagrama de difracção X de pós seguinte, medido num difractómetro PANalytical X'Pert Pro MPD com um detector X'Celerator, e expresso em termos de posição da risca (ângulo de Bragg 2 teta, expresso em graus ±0,2°), e de distância inter-reticular d (expressa em Â):
22. Forma cristalina I do composto com a fórmula 1 1 consoante a reivindicação 20 ou 21, caracterizada por um espectro Raman apresentando um pico significativo na posição 1606 citT1 ou 1676 cm-1.
23. Forma cristalina I do composto com a fórmula (I) consoante uma das reivindicações 20 a 22 caracterizada por um espectro Raman apresentando picos significativos nas posições 1676 cm-1, 1606 cm-1, 1564 cm-1, 1152 cm-1, 830 cirT1 e 2 96 cm-1.
24. Composição farmacêutica contendo a titulo de principio activo a forma cristalina I do cloridrato de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il]propoxi]benzamida consoante uma das reivindicações 20 a 23, em combinação com um ou mais veículos inertes, não tóxicos e aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
25. Composição farmacêutica consoante a reivindicação 24 para ser utilizado no tratamento das perturbações do conhecimento e psicocomportamentais associadas ao envelhecimento cerebral e das doenças neurodegenerativas, bem como para o tratamento das patologias do comportamento, da síndrome de hiperactividade com défices de atenção, da obesidade e da dor.
26. Composição farmacêutica consoante a reivindicação 24 para ser utilizado no tratamento das perturbações do conhecimento e psicocomportamentais associadas a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença de Pick, a doença de Korsakoff, às doenças com 1 corpos de Lewy, às demências frontais e sub-corticais, às demências frontotemporais, e às demências vasculares.
27. Utilização da forma cristalina I do cloridrato de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il]propoxi}benzamida consoante uma das reivindicações 20 a 23, para o fabrico de um medicamento útil para o tratamento das patologias do sistema histaminérgico.
28. Utilização da forma cristalina I do cloridrato de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]propoxi}benzamida consoante a reivindicação 27, para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento das patologias cognitivas e psicocomportamentais associadas ao envelhecimento cerebral e às doenças neurodegenerativas, bem como ao tratamento das patologias do comportamento, da sindrome de hiperactividade com défices de atenção, da obesidade e da dor.
29. Utilização da forma cristalina I do cloridrato de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H) -il]propoxi}benzamida consoante a reivindicação 27, para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento das patologias cognitivas e psicocomportamentais associadas à doença de Alzheimer, à doença de Parkinson, à doença de Pick, à doença de Korsakoff, às demências com corpos de Lewy, às demências frontais e sub-corticais, às demências frontotemporais, e às demências vasculares.
30. Forma cristalina I do cloridrato de 4 — {3 — [cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il]propoxi}benzamida consoante qualquer uma das reivindicações 20 a 23, para a sua utilização no tratamento das patologias do sistema histaminérgico.
31. Forma cristalina I do cloridrato de 4 — {3 — [cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il]propoxi}benzamida consoante a reivindicação 30, para a sua utilização no tratamento das patologias cognitivas e psicocomportamentais associadas ao envelhecimento cerebral e às doenças neurodegenerativas, bem como ao tratamento das patologias do comportamento, da sindrome de hiperactividade com défices de atenção, da obesidade e da dor.
32. Forma cristalina I do cloridrato de 4 — {3 — [cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il]propoxi}benzamida consoante a reivindicação 30, para a sua utilização no tratamento das patologias cognitivas e psicocomportamentais associadas à doença de Alzheimer, à doença de Parkinson, à doença de Pick, à doença de Korsakoff, das demências com corpos de Lewy, das demências frontais e sub-corticais, das demências frontotemporais, e das demências vasculares. Lisboa, 14 de Setembro de 2015.