PT2320740E

PT2320740E - Composições farmacêuticas de clevidipine e métodos para produzir concentrações pobres em impurezas das mesmas

Info

Publication number: PT2320740E
Application number: PT98035504T
Authority: PT
Inventors: Rajeshwar Motheram; Gopal Krishna; Min Ding; Keith Flood; Kornepati Ramakrishna
Original assignee: Hospira Inc; Medicines Co
Priority date: 2008-08-01
Filing date: 2009-07-29
Publication date: 2014-06-12
Also published as: PL2320740T3; US20190091212A1; MX2011001240A; SMT201400081B; US20220000849A1; CA2732760A1; BRPI0916936A8; BRPI0916936B8; EP2320740B1; US11058672B2; JP2011529900A; CA3108961A1; EP2320740A1; CA3108961C; JP5674660B2; CN102170786A; BRPI0916936A2; EA021336B1; EP2719386A1; US20120322835A1

Description

ΕΡ2320740Β1

DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE CLEVIDIPINE E MÉTODOS PARA PRODUZIR CONCENTRAÇÕES POBRES EM IMPUREZAS DAS MESMAS

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas e, em particular, a composições de clevidipine com um nivel reduzido de impurezas e a um método de manter a estabilidade de tais composições farmacêuticas.

Antecedentes da Invenção A clevidipine, a qual é também conhecida como Cleviprex™, é um antagonista seletivo do cálcio vascular, de curta ação, que foi demonstrado reduzir a tensão arterial com uma terminação rápida do efeito devido ao metabolismo pelas esterases do sangue e tecidulares. Como um vasodilatador arterial seletivo, a clevidipine reduz diretamente a resistência vascular periférica, sem dilatar o leito da capacitância venosa. 0 nome químico da clevidipine é butiroximetil metil 4-(2' ,3' -diclorofenil)-1,4-diidro-2,6-dimetil-3,5-piridinodicarboxilato (C21H23CI2NO6) . A sua estrutura é como segue:

A clevidipine é tipicamente formulada como uma emulsão 1 ΕΡ2320740Β1 líquida adequada para administração intravenosa. As emulsões lipídicas são amplamente usadas em nutrição parentérica desde há aproximadamente 30 anos e no passado recente foram usadas como transportadores de fármacos para fármacos insolúveis, tais como propofol (Diprivan®) e diazepam. Para além da sua capacidade para distribuir fármacos insolúveis, as emulsões são também formas farmacêuticas adequadas para fármacos tipo clevidipine que são suscetíveis a quebra hidrolítica. As emulsões foram também reportadas para prevenir a aderência de fármacos ao plástico dos sistemas de administração usados durante a injeção intravenosa e reduzir a toxicidade local na infusão.

Como uma composição farmacêutica, é essencial que a clevidipine mantenha a sua estabilidade. Ao longo dos últimos anos, várias impurezas foram identificadas em composições contendo clevidipine como um ingrediente ativo. Por exemplo, algumas impurezas surgem a partir do processo usado no fabrico de clevidipine, enquanto outras são devidas à degradação gradual do ingrediente ativo. Como uma composição farmacêutica, é essencial manter a estabilidade e minimizar a quantidade de impurezas independentemente da sua fonte ou do mecanismo de degradação. Portanto, existe uma necessidade de uma composição de clevidipine com perfis de estabilidade aceitáveis com respeito aos sues níveis de potência e impureza finais. Existe também uma necessidade de métodos para manter a estabilidade de composições com clevidipine como um ingrediente ativo.

Sumário da Invenção É divulgado no presente documento um número de impurezas, as quais podem ser derivadas da clevidipine através de uma reação de hidrólise, descarboxilação e condensação. A estrutura destas impurezas e os métodos de 2 ΕΡ2320740Β1 deteção e análise destas impurezas são também divulgados.

Um aspeto da presente invenção descreve métodos para reduzir a quantidade de tais impurezas em composições farmacêuticas com clevidipine como um ingrediente ativo, como definido nas reivindicações 8 a 12.

Um aspeto adicional da presente invenção descreve composições farmacêuticas preparadas ou armazenadas usando os métodos descritos no presente documento, em que o nível de determinadas impurezas é minimizado ou reduzido, como definido nas reivindicações 1 a 6.

Em particular, a presente invenção descreve uma composição farmacêutica com clevidipine como um ingrediente ativo e com um nível reduzido de uma ou mais impurezas selecionadas a partir do grupo que consiste em Substância 23, Substância 24, Substância 25 e H168/79, como definido pelas reivindicações 1 a 6. É divulgado no presente documento uma composição farmacêutica com clevidipine como um ingrediente ativo, em que as composições contêm igual ou não mais que 0,2 % de uma impureza em peso-para-peso de impureza para clevidipine e a impureza é selecionada a partir do grupo que consiste em Substância 23, 24 e 25. É também divulgada uma composição farmacêutica com clevidipine ou qualquer uma das suas formas de sal farmaceuticamente aceitáveis como um ingrediente ativo, em que a composição contém igual ou não mais de 0,2 % em peso-para-peso de impureza para clevidipine, para cada uma das impurezas Substâncias 23, 24 e 25. A presente invenção inclui composições com clevidipine 3 ΕΡ2320740Β1 como um ingrediente ativo, em que a composição contém um nivel reduzido de uma quantidade da impureza H168/79 que não é maior que cerca de 1,5 % baseado no peso-para-peso de impureza para clevidipine ou onde o rácio da área sob a curva cromatográfica entre clevidipine e H168/79 é igual ou maior que 60 para 0,9, como definido nas reivindicações 1 a 6. A presente invenção também inclui composições com clevidipine ou qualquer uma das suas formas de sal farmaceuticamente aceitáveis como um ingrediente ativo, em que as composições contêm um nivel reduzido de uma quantidade das impurezas H168/79, Substância 23, Substância 24 e Substância 25, que o nivel de H168/79 não é maior que cerca de 1,5 % em peso-para-peso de impureza para clevidipine ou onde o rácio da área sob a curva cromatográfica entre clevidipine e cada umas das Substância 23, Substância 24 e/ou Substância 25 é igual ou maior que 500 para 1 e o rácio da área sob a curva cromatográf ica entre clevidipine e H168/79 é igual ou maior que 60 para 0,9, como definido a reivindicação 6. A presente invenção também descreve um método para fabricar composições com clevidipine como um ingrediente ativo e uma quantidade da impureza H168/79 que não é maior que cerca de 1,0 % em peso-para-peso de impureza para clevidipine ou onde o rácio entre clevidipine e H168/79 é igual ou maior que 100 para 1, como definido na reivindicação 9. É ainda divulgado o uso de uma composição como descrito no presente documento num método para tratar ou aliviar uma doença ou condição num sujeito que o necessita, que compreende a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica com 4 ΕΡ2320740Β1 clevidipine ou qualquer uma das suas formas de sal farmaceuticamente aceitáveis como o ingrediente ativo, em que o nivel de impurezas é reduzido ou minimizado para não mais que 0,2 % em peso-para-peso de impureza para clevidipine para qualquer uma das Substância 23, Substância 24 e Substância 25 e não mais que 1,5 % para H168/79 baseada em peso-para-peso de impureza para clevidipine. Como usado no presente documento, a doença ou condição refere-se a qualquer doença ou condição que pode ser tratada usando um bloqueador seletivo do canal de cálcio, tal como clevidipine. Os exemplos de tal doença ou condição incluem, sem limitação, hipertensão, tal como hipertensão primária, hipertensão secundária, hipertensão aguda, hipertensão crónica, tensão arterial alta, dor de peito (angina), enxaqueca, complicações de aneurisma cerebral, frequência cardíaca irregular (arritmia) e doença de Raynaud.

Um aspeto adicional da invenção refere-se ao uso de uma composição como descrita no presente documento no tratamento ou prevenção da hipertensão, como definido na reivindicação 7.

Descrição das Figuras 0 entendimento da presente invenção será facilitado considerando a seguinte descrição detalhada das formas de realização da presente invenção em conjunto com os desenhos que a acompanham, nos quais os mesmos números referem-se às mesmas partes e nos quais: FIG. 1 ilustra uma proposta de via de degradação de clevidipine. 5 ΕΡ2320740Β1

Descrição Detalhada das Formas de Realização Preferidas É para ser entendido que as figuras e descrições da presente invenção foram simplificadas para ilustrar elementos que são relevantes para um claro entendimento da presente invenção, enquanto, para o propósito de clarificar, muitos outros elementos encontrados em composições farmacêuticas e métodos de estabilização típicos foram eliminados. Aqueles peritos na técnica reconhecerão que outros elementos e/ou etapas são desejados e/ou requeridos para a implementação da presente invenção. No entanto, porque tais elementos e etapas são bem conhecidos na técnica e porque eles não facilitam o melhor entendimento da presente invenção, uma discussão de tais elementos e etapas não é fornecida no presente documento. A divulgação no presente documento está direcionada a todas tais variações e modificações para tais elementos e métodos conhecidos por aqueles peritos na técnica.

Como mencionado anteriormente, a clevidipine é um agente bloqueador dos canais de cálcio de dihidropiridina de ação rápida desenvolvida para o tratamento de várias condições, tais como hipertensão, incluindo hipertensão primária, hipertensão secundária, hipertensão aguda, hipertensão crónica e hipertensão peri-operatória na cirurgia cardíaca, tensão arterial alta, dor de peito (angina), enxaqueca, complicações de aneurisma cerebral, frequência cardíaca irregular (arritmia) e doença de Raynaud. Como um vasodilatador arterial seletivo, a clevidipine reduz diretamente a resistência vascular periférica, sem dilatar o leito de capacitância venosa. 0 efeito final pode ser uma redução na tensão arterial sistólica. Informação mais detalhada da curta ação das dihidropiridinas e as suas indicações clínicas podem ser encontradas na Patente U.S. N.° 5.856.346. 6 ΕΡ2320740Β1

Como usado no presente documento, o termo "clevidipine" deve significar e incluir todas as variedades das formas de clevidipine. A menos que especificado em contrário, os exemplos de tais formas incluem todos os sais, ésteres, isómeros, estereoisómeros e formas cristalina e amorfa farmaceuticamente aceitáveis.

Como usado no presente documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" deve referir-se a sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, que incluem bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os exemplos de sais derivados a partir de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganês, potássio, sódio, zinco e semelhantes. Particularmente preferidos são os sais de amónio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Os sais derivados a partir de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas naturalmente, aminas cíclicas e resinas básicas de troca iónica, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes. A clevidipine á fabricada pela reação de ácido 4-(2',3'-diclorofenil)-1,4-diidro-5-metoxicarbonil-2, 6-dimetil-3-piridinocarboxílico com butirato de clorometilo para obter clevidipine. Esta reação pode ser feita 7 ΕΡ2320740Β1 opcionalmente na presença de um carbonato de hidrogénio correspondente, tal como KHCO3, em acetonitrilo em refluxo. Os sais inorgânicos podem ser removidos por filtração e o produto é cristalizado pela adição de isopropanol e água com subsequente arrefecimento. Pode também ser cristalizado trocando o solvente de acetonitrilo por uma mistura de álcool, tal como etanol ou isopropanol, e água com evaporações repetidas. Na purificação adicional do produto, os cristais são lavados com uma mistura de água e etanol ou isopropanol. 0 produto pode ser dissolvido em isopropanol em refluxo, cristalizado por arrefecimento, isolado por filtração e finalmente lavado com uma mistura de água e isopropanol. Uma descrição mais detalhada do processo de fabrico de clevidipine pode ser encontrada na patente U.S. N.° 6.350.877. A clevidipine é praticamente insolúvel em água e, assim, é tipicamente formulada como uma emulsão liquida adequada para administração intravenosa. Tipicamente, cada ml pode conter 0,5 mg de clevidipine numa emulsão com aproximadamente 20 % de óleo de soja para administração intravenosa. Os outros ingredientes podem incluir glicerina, água, fosfolípidos de gema de ovo purificados e hidróxido de sódio para ajustar o pH.

As emulsões oferecem melhor solubilidade, menos efeitos secundários do veiculo e melhor estabilidade que as soluções convencionais. As emulsões óleo-em-água também previnem a aderência do composto ao plástico dos sistemas de infusão que são usados aquando a administração do composto. Estas emulsões fornecem uma libertação e decadência rápidas e oferecem muito melhores propriedades de solubilidade in vivo, poucos efeitos secundários do veiculo e melhor estabilidade que as soluções convencionais. Informação adicional relativa à formulação 8 ΕΡ2320740Β1 de clevidipine pode ser encontrada na Patente U.S. N.° 5.739.152, a divulgação completa da qual é incorporada por referência no presente documento, como se estabelecido na sua totalidade.

Era anteriormente desconhecido que as composições com clevidipine como um ingrediente ativo são intolerantes ao calor e sensíveis ao teor de água. No entanto, com base nesta descoberta que tais condições adversas podem dar origem a um nível inaceitável de impurezas a partir de composições farmacêuticas com clevidipine como um ingrediente ativo, a presente invenção fornece composições que incluem clevidipine e níveis de impurezas minimizados, juntamente com métodos de fabrico e conservação destas composições farmacêuticas.

Foi descoberto que a clevidipine se degrada, sob condições adversas, em várias impurezas que comprometem a pureza e, em última análise, a potência da clevidipine. Por exemplo, sob condições adversas, a clevidipine metaboliza-se em H168/79, a qual é também chamada metil 4-(2',3'-diclorofenil)-1,4-diidro-2,6,-dimetil-5-piridinocarboxilato e é apresentado na seguinte fórmula:

Com base nesta descoberta, uma via de degradação de clevidipine é proposta e é apresentada na Figura 1. Esta via inclui um número de produtos da degradação de clevidipine, tais como H324/78, H152/66, H152/81, H168/79, H207/59 e H207/36, por exemplo. A via também ilustra a 9 ΕΡ2320740Β1 degradação adicional de H168/79, por meio de hidrólise e condensação, em Substância 23, Substância 24 e/ou Substância 25. A composição da Substância 23, Substância 24 e Substância 25 e como se segue:

Substância 23 (1,8 eis) Substância 25 (1,8 transi

Substância 24 (1,6 trans)

Os niveis de impurezas foram avaliados para determinar a estabilidade das emulsões de clevidipine e a sua capacidade para minimizar a degradação da clevidipine sob exposição à luz. Em adição, H152/81, H168/79 e H207/59 são metabolitos da clevidipine. 0 H324/78 é um análogo de piridina do ingrediente ativo e é formado pela oxidação da clevidipine. 0 produto de degradação H152/81 é um ácido carboxilico de diidropiridina e é formado a partir da hidrólise da clevidipine. 0 H152/81 pode submeter-se, sequencialmente, a descarboxilação e oxidação para formar, respetivamente, H168/79 e H207/59. 0 produto de degradação H168/79 pode submeter-se a hidrólise para formar o éster diceto H207/36, o qual pode, ainda, ciclizar para formar impurezas derivadas de cliclohexenona substituídas, tais como Substância 23 e Substância 25. A Substância 24, um diastereómero da Substância 23, pode também formar-se durante esta reação.

Tal como qualquer uma das formas de realização exemplificativas de composições farmacêuticas descritas no presente documento, é preferido que o nível de impurezas na composição seja tão baixo como possível. Além disso, enquanto várias formas de realização das composições farmacêuticas incluem quantidades de impurezas dentro de 10 ΕΡ2320740Β1 intervalos eficazes e aceitáveis para as composições como um todo, a composição mais pura, significa a com a maior percentagem de clevidipine ou de qualquer uma das suas formas de sal aceitáveis, a melhor. A Substância 23 é uma impureza gerada através da degradação de Hl68/79 . A degradação de H168/7 9 é acelerada quando exposta a temperaturas superiores a 25°C, se comparada com temperaturas abaixo de 5°C. Portanto, o nível de Substância 23 aumenta a temperaturas maiores.

Semelhantemente, a Substância 25 é uma impureza gerada através da degradação de Hl 68/79 e pode aumentar em quantidade, de acordo com a degradação de H168/79.

Anteriormente não identificada, a Substância 24 é também um produto de degradação de H168/79. Dado que a Substância 24 é um diastereómero da Substância 23, um método de HPLC separado foi desenvolvido para validar e quantificar a Substância 24. A presente invenção inclui, ainda, um método de identificação e quantificação dos níveis de Substância 24 em amostras farmacêuticas com clevidipine como um ingrediente ativo. Numa forma de realização, o método de deteção da Substância 24 em amostras farmacêuticas com clevidipine como um ingrediente ativo inclui a etapa de isolamento dos compostos químicos individuais que constituem os produtos de degradação e impurezas encontrados na via de degradação da clevidipine. Isto pode ser conseguido por cromatografia em coluna, tal como cromatografia líquida de alta eficiência ("HPCL"), por exemplo. A amostra farmacêutica de clevidipine como um ingrediente ativo pode introduzir-se num volume pequeno na coluna e as análises resultantes do eluente podem ilustrar 11 ΕΡ2320740Β1 o isolamento e identificação de picos representativos da Substância 24. Como pode ser entendido por aqueles peritos na técnica, qualquer otimização do método HPLC pode ser realizada para dar a melhor separação dos picos entre as várias impurezas encontradas na deqradação da clevidipine. Os métodos típicos de HPLC úteis na presente invenção são apresentados nos Exemplos 1 e 2. Com base neste método de deteção da Substância 24, o limite menor de deteção, ou nível mínimo detetável da Substância 24, pode ser aproximadamente 0,01 % da área da composição farmacêutica que contém clevidipine como um ingrediente ativo. Alternativamente, pode haver um limite menor da Substância 24, onde o rácio de clevidipine para Substância 24 pode ser igual ou semelhante a 9000 para 1, o qual é igual a ou semelhante a 0,01 %. Semelhantemente, o limite menor de deteção da Substância 25 ou da Substância 23 pode ser estabelecido como um rácio de clevidipine para Substância 25 ou Substância 23, onde o rácio de clevidipine para Substância 25 ou Substância 23 pode ser igual ou semelhante a 9000 para 1, o qual é igual a ou semelhante a 0,01 %.

Exemplo 1 Procedimento HPLC A análise da clevidipine e as substâncias relacionadas foram testadas em cada ponto de tempo por um método de indicação da estabilidade. Este método é um método de HPLC normal, isocrático, com deteção de pico a 220 nm de comprimento de onda.

Temperatura da coluna: 35-40 graus C.

Volume de injeção: 20 μΐ.

Taxa de fluxo: 1,0 ml/min.

Tempo de execução cerca de 25 minutos. A fase móvel de Heptano:etanol (90:10) é empregada e usada para a análise de clevidipine e dos produtos de degradação 12 ΕΡ2320740Β1 com exceção da Substância 24.

Condição da coluna com fase móvel de clevidipine a 1,0 ml/min por 4 horas. A nova coluna deve ser condicionada durante a noite a 0,2 ml/min. Quando um produto de degradação é eluído, a coluna pode ser lavada com etanol filtrado durante cerca de 2 horas a 1,0 ml/min, depois prosseguir com equilíbrio. Exemplos de coluna: coluna de sílica PVA, 4,6 mm x 150 mm, 5 mícron, modelo PVl2s051546WT ou equivalente.

Exemplo 2 Procedimento HPLC para Substância 24

Este método é um método de HPLC normal, isocrático, com deteção de pico a 220 nm de comprimento de onda. Temperatura da coluna: 35-40 graus C.

Volume de injeção: 20 μΐ a 100 μΐ.

Tempo de execução cerca de 60 minutos. A fase móvel de Heptano:Ácool isopropílico (95:5) é empregada e usada para a análise da Substância 24.

Condição da coluna com fase móvel de Hepatano:Álcool isopropílico 95:5 a 1,0 ml/min até à linha de referência da injeção em branco ser estável. A nova coluna deve ser condicionada durante a noite a 0,2 ml/min.

Exemplos de coluna: Duas colunas de sílica PVA, 4,6 mm x 150 mm, 5 mícron, modelo PVl2s051546WT ou equivalente.

Taxa de fluxo 1,0 ml/min. Cálculo da percentagem de impurezas com base na área total do pico: Área do Pico de Impureza(110) (Área total do pico dos produtos de degradação + área do pico de H324/38 (área do pico de clevidipine)) 13 ΕΡ2320740Β1 Cálculo da percentagem de impurezas com base na área total do pico usando H168/79 como o exemplo de impureza: Área do Pico de H168/79(110) (Área total do pico dos produtos de degradação + área do pico de H324/38 (área do pico de clevidipine))

Quando um padrão de um produto de decomposição particular está disponível, a quantização da impureza pode ser efetuada por procedimentos padrão conhecidos na técnica, tais como a construção de uma curva padrão ou calculando um fator de resposta relativo (RRF). Quando um padrão não está disponível, um rácio da área sob a curva da impureza para clevidipine pode ser usado assumindo um RRF previamente calculado ou se o RRF não é conhecido, um RRF de 1,0 é usado para calcular a percentagem de impureza. A presente invenção inclui composições farmacêuticas com clevidipine como um ingrediente ativo, em que o nível da impureza Hl68/7 9 não é mais que 1,5 % numa base de peso-por-peso. Numa forma de realização da presente invenção, a composição farmacêutica inclui clvidipine como um ingrediente ativo e uma quantidade de Hl68/79 que não é maior que cerca de 1,2 %. Noutras formas de realização, a quantidade de H168/79 é preferivelmente não maior que cerca de 1,0 % e mais preferivelmente não maior que cerca de 0,5 %. Estas composições podem, ainda, incluir outros produtos de degradação em quantidades variáveis como descrito no presente documento, providenciando que o nível requerido de potência da clevidipine permanece satisfatório e eficaz para usar no tratamento de qualquer indicação como descrito no presente documento. A composição farmacêutica exemplificada nas Tabelas 1, 2 e 3 são emulsões. As emulsões compreendem: 0,5 mg/ml de 14 ΕΡ2320740Β1 clevidipine, 1,2 % de fosfolípidos de gema de ovo, 20 % de óleo de soja, 2,25 % de glicerol. Sendo o restante água ajustada para um pH entre 6 e 8,8. Os produtos foram embalados em frascos de vidro do tipo II de 100 ml com tampa preta West compound 1821 de 28 mm e selo de alumínio.

Noutra forma de realização da presente invenção, a composição farmacêutica inclui clevidipine como um ingrediente ativo e H168/79, onde o rácio da área sob o pico a partir de um cromatograma de HPLC entre clevidipine e H168/79 é igual ou acima de 60 para 0,9. Alternativamente, o rácio entre clevidipine e H168/79 pode ser igual a ou acima de 100 para 1, 200 para 1 ou 1000 para 1. Noutras formas de realização, o rácio entre clevidipine e H168/79 pode estar entre 2000 para 1 e 1000 para 1. Estas composições podem ainda incluir outros produtos de degradação em quantidades variáveis como descrito no presente documento, providenciando que o nível requerido de potência da clevidipine permanece satisfatório e eficaz para usar para tratar qualquer indicação como descrito ou incorporado pela referência no presente documento. A percentagem de H168/79 aumenta e estabiliza a temperaturas mais baixas que se aproximam de cerca de 5°C, enquanto diminuí a temperaturas que se aproximam de cerca de 25°C a cerca de 40°C, por exemplo. Esta tendência mostra que a temperaturas mais altas, ο H168/79 submete-se a degradação adicional em Substância 23, Substância 24 e/ou Substância 25, por meio do intermediário H207/36, como ilustrado na Figura 1.

Assim, como ilustrado na Tabela 1, Tabela 2 e Tabela 3 abaixo, a redução da temperatura também fornece estabilidade para ο H168/79 e, como uma consequência, reduz e inibe a quantidade de impurezas de segunda ordem 15 ΕΡ2320740Β1 resultantes .

Tabela 1 - Percentagem de H168/79

16 ΕΡ2320740Β1 Tabela 2 - Percentagem da Substância 23

17 ΕΡ2320740Β1 Tabela 3 - Percentagem da Substância 25

De acordo com um aspeto da presente invenção, os métodos acima mencionados de estabilização de compostos 18 ΕΡ2320740Β1 farmacêuticos com clevidipine como um ingrediente ativo fornecem uma vida de prateleira de, pelo menos, 36 meses, para as composições, quando armazenados a cerca de 2°C a 8°C. Sendo depois removidas desta condição de refrigeração e colocadas aproximadamente à temperatura ambiente (15°C a 30°C), as composições permanecem estáveis por, pelo menos, 2 meses adicionais. É também divulgado um método para manter a estabilidade de uma composição farmacêutica com clevidipine como o ingrediente ativo, que inclui o abrandamento ou, por outro lado, a inibição da via de hidrólise da clevidipine pela redução ou inibição da quantidade de água no processo de fabrico da composição, bem como do processo de emulsificação na formulação final. A clevidipine é fabricada pela reação do ácido 4-(2',3'-diclorofenil)-1,4-diidro-5-metoxicarbonil-2,6-dimetil-3-piridinocarboxílico com butirato de clorometilo para obter clevidipine. Esta reação pode ser feita opcionalmente na presença de um carboneto de hidrogénio correspondente, tal como KHCO3, em acetonitrilo em refluxo. Os sais inorgânicos podem ser removidos por filtração e o produto é cristalizado pela adição de isopropanol com arrefecimento subsequente. Pode também ser cristalizado trocando o solvente de acetonitrilo por uma mistura de álcool, tal como etanol ou isopropanol, com evaporações repetidas. Na purificação adicional do produto os cristais são lavados com uma mistura de etanol ou isopropanol. 0 produto pode ser dissolvido em isopropanol em refluxo, cristalizado por arrefecimento, isolado por filtração e finalmente lavado com uma mistura de isopropanol. Uma descrição mais detalhada do processo de fabrico de clevidipine pode ser encontrada na Patente U.S. 6.350.877, a descrição completa da qual é incorporada por referência 19 ΕΡ2320740Β1 no presente documento, como se estabelecido na sua totalidade. A clevidipine é tipicamente formulada como uma emulsão líquida adequada para administração intravenosa. As emulsões lipídicas são amplamente usadas em nutrição parentérica desde há aproximadamente 30 anos e no passado recente foram usadas como transportadores de fármacos para fármacos insolúveis, tais como propofol (Diprivan®) e diazepam. Para além da sua capacidade para distribuir fármacos insolúveis, as emulsões são também formas farmacêuticas adequadas para fármacos tipo clevidipine que são suscetíveis à quebra hidrolítica. As emulsões foram também reportadas para prevenir a aderência dos fármacos ao plástico dos sistemas de administração usados durante a injeção intravenosa e reduzir a toxicidade local na infusão.

Tipicamente, cada ml pode conter 0,5 mq de clevidipine numa emulsão com aproximadamente 20 % de óleo de soja para administração intravenosa. Os outros inqredientes podem incluir glicerina, fosfolípidos de gema de ovo purificados e hidróxido de sódio para ajustar o pH. Geralmente, a água para injeção é dispensada para um tanque de mistura a cerca de 74°C a cerca de 78°C. A glicerina é adicionada e a fase aquosa é arrefecida até cerca de 60°C a cerca de 70°C antes da adição da fase oleosa. Para a fase oleosa, o óleo de soja é dispensado num tanque de dissolução, misturado e aquecido até cerca de 70°C a cerca de 82°C. A clevidipine é, então, adicionada à mistura de óleo de soja e aquecida até cerca de 78°C a cerca de 82°C. Os fosfolípidos de gema de ovo são, então, adicionados à mistura. As fases aquosa e oleosa são misturadas em conjunto para formar uma emulsão e o pH é ajustado com 1 N de hidróxido de sódio até um pH de cerca de 6 a cerca de 8,8. A emulsão é, então, homogeneizada a uma pressão de cerca de 500 a 8000 psi e a uma temperatura de 20 ΕΡ2320740Β1 cerca de 50°C a cerca de 55°C para um tamanho de partícula fino. Preferivelmente, a emulsão é homogeneizada a cerca de 25°C, mais preferivelmente a cerca de 15°C e ainda mais preferivelmente a cerca de 10°C e muito mais preferivelmente a cerca de 5°C. As amostras são filtradas e dispensadas em frascos de 50 ml ou 100 ml e tapados com tampas de borracha de silicone e friso selado com um selo de alumínio. Informação adicional relativa à formulação de clevidipine pode ser encontrada na patente U.S. N.° 5.739.152.

As emulsões da presente invenção compreendem uma emulsão de óleo-em-água que compreende: a) clevidipine, b) uma fase lipídica, c) um emulsionante e d) água ou um tampão. A emulsão pode também conter co-solventes ou outros promotores da solubilidade, antioxidantes, estabilizadores, agentes de ajuste do pH ou agentes modificadores da tonicidade, tais como glicerol.

Numa emulsão da presente invenção, a clevidipine está presente de cerca de 0,4 mg/ml a cerca de 0,6 mg/ml. Preferivelmente a clevidipine está presente de cerca de 0,45 mg/ml a cerca de 0,55 mg/ml. A fase lipídica está presente de cerca de 1 % a cerca de 35 %, preferivelmente de cerca de 18 % a cerca de 22 %. O emulsionante está presente de cerca de 0, 01 a cerca de 2 vezes o peso da fase lipídica, preferivelmente de cerca de 0,5 % a cerca de 4 % e mais preferivelmente de cerca de 1 % a cerca de 1,32 %. O resto da emulsão é água ou tampão. O intervalo preferido de água ou tampão é cerca de 75 % a cerca de 90 %. O pH da emulsão é ajustado até cerca de 6 a cerca de 8,8, preferivelmente de cerca de 7,5 a cerca de 8,8. Quando presente, o glicerol está presente de cerca de 2 % a cerca de 2,5 %. As percentagens da composição da emulsão são expressas como peso/peso. 21 ΕΡ2320740Β1

As fases lipídicas na emulsão são qualquer óleo farmaceuticamente aceitável, preferivelmente triglicéridos, tais como óleo de soja, óleo de semente de açafrão, aceite, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de amendoim, óleo de milho, triglicéridos de cadeia média (tais como Migliol.RTM. 812 ou 810) ou triacetina. A fase lipidica pode também ser diésteres de propilenoglicol ou monoglicéridos (tais como monoglicéridos acetilados). A fase lipidica pode também ser uma mistura dos ditos ingredientes. A fase lipidica mais preferida é óleo de soja.

Os emulsionantes são qualquer emulsionante farmaceuticamente aceitável, preferivelmente fosfolipidos extraídos da gema de ovo ou da soja, f osfatidilcolinas sintéticas ou fosfatidilcolinas purificadas de origem vegetal. Os derivados hidrogenados podem também ser usados, tais como fosfatidilcolina hidrogenada (ovo) e fosfatidilcolina hidrogenada (soja). Os emulsionantes podem também ser tensioativos não iónicos, tais como poloxâmeros (por exemplo, Poloxâmero 188 e 407), poloxaminas, estearatos de polioxietileno, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno sorbitano ou ésteres de ácidos gordos de sorbitano. Os tensioativo iónicos podem também ser usados, tais como ácido eólico e ácido desoxicólico ou derivados tensioativos ou sais destes. O emulsionante pode também ser uma mistura dos ditos ingredientes. O emulsionante mais preferido é fosfolipidos de gema de ovo.

Aqueles peritos na técnica reconhecerão que muitas modificações e variações da presente invenção podem ser implementadas sem se afastarem do âmbito da invenção. Assim, pretende-se que a presente invenção abranja as modificações e variações desta invenção desde que estejam dentro do âmbito das reivindicações anexas. 22 ΕΡ2320740Β1

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. Não constitui uma parte integrante do documento de patente europeu. Embora a compilação das referências tenha sido feita com grande cuidado, não são de excluir erros ou omissões e o EPO não aceita qualquer responsabilidade a esse respeito.

Documentos de patentes citados na descrição us 5856346 A [0019] us 6350877 B [0022] [0046] us 5739152 A [0024] [0048]

Lisboa, 3 de Junho de 2014 23

Claims

ΕΡ2320740Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica que compreende clevidipine ou qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis como um ingrediente ativo e um produto de degradação com a seguinte fórmula

em que a quantidade do produto de degradação é aproximadamente igual a ou menor que cerca de 1,5 % numa base peso por peso e em que a composição farmacêutica é preparada numa emulsão de óleo em água com um pH de cerca de 6 a cerca de 8,8.
2. Uma composição de acordo com a reivindicação 1, em que o nível do produto de degradação H168/79 na composição é aproximadamente igual a ou menor que cerca de 1,5 % quando a composição é armazenada a uma temperatura eficaz.
3. Uma composição farmacêutica que compreende clevidipine ou qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis como um ingrediente ativo, preparada por um processo que compreende: aquecer um óleo até entre cerca de 7 0°C a cerca de 8 2 ° C; adicionar ao óleo aquecido clevidipine e aquecer a mistura até cerca de 78°C a cerca de 82°C; Adicionar à mistura fosfolípidos de gema de ovo; e adicionar uma fase aquosa; em que a fase aquosa consiste essencialmente de 1 ΕΡ2320740Β1 glicerina e o pH é ajustado até cerca de 6 a cerca de 8,8; e em que a quantidade do produto de degradação com a fórmula de:

é aproximadamente igual a ou menor que cerca de 1,5 %.
4. A composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a quantidade do produto de degradação H168/79 é aproximadamente igual a ou menor que cerca de 1,0 %.
5. A composição da reivindicação 4, em que a quantidade do produto de degradação Hl68/79 é aproximadamente igual a ou menor que cerca de 0,5 %.
6. As composições de acordo com as reivindicações 1 a 5, em que a composição compreende assim um nível reduzido de um ou mais produtos de degradação selecionados a partir do grupo que consiste em:

Substância 25 (1,6trans) e 2 ΕΡ2320740Β1

Substância 23 (1,6 eis) Substância 24 (1,6 írans} em que as composições contêm igual a ou não mais que 0,2 % de cada impureza numa relação peso-por-peso de impureza para clevidipine.
7. A composição de acordo como qualquer uma das reivindicações anteriores para utilização no tratamento ou prevenção de hipertensão.
8. Um método de reduzir impurezas numa composição de acordo com as reivindicações 1 e 2 e reivindicações 4 a 6, como dependente da reivindicação 1, que compreende: aquecer um óleo até entre de cerca de 70 °C a cerca de 82 °C; adicionar ao óleo aquecido clevidipine e aquecer a mistura até cerca de 78 °C a cerca de 82 °C; adiciona à mistura fosfolípidos de gema de ovo; e adicionar uma fase aquosa; em que o pH é ajustado até cerca de 6 a cerca de 8,8; homogeneizar a emulsão; e em que a quantidade de produto de degradação com a fórmula de:

é aproximadamente igual a ou menor que cerca de 1,5 %. 3 ΕΡ2320740Β1 9. 0 método da reivindicação 8, em que a quantidade do produto de degradação Hl68/79 é aproximadamente igual a ou menor que cerca de 1,0 %.
10. O método da reivindicação 9, em que a quantidade do produto de degradação Hl68/79 é aproximadamente igual a ou menor que cerca de 0,5 %.
11. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, em que a fase aquosa consiste essencialmente de glicerina.
12. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, em que a mistura é homogeneizada a cerca de 25 °C, preferivelmente a cerca de 15 °C, mais preferivelmente a cerca de 10 °C e ainda mais preferivelmente a cerca de 5 °C. Lisboa, 3 de Junho de 2014 4