PT2258394E

PT2258394E - Forma de dosagem oral compreendendo um inibidor de pde 4 como um ingrediente activo e polivinilpirrolidona como excipiente

Info

Publication number: PT2258394E
Application number: PT101732345T
Authority: PT
Inventors: Klaus Eistetter; Hartmut Ney; Rango Dietrich
Original assignee: Takeda Gmbh
Priority date: 2002-02-20
Filing date: 2003-02-19
Publication date: 2013-07-23
Also published as: CN1635909A; CN102764242A; NO332844B1; NZ535197A; PL370595A1; NO20043904L; US20150290178A1; US9468598B2; HK1077752A1; MY140561A; KR101253033B1; US20060269600A1; CN102764242B; JP2005517724A; KR20100103729A; SI1478399T1; US7951397B2; TWI363636B; ATE550038T1; JP4163120B2

Description

DESCRIÇÃO "FORMA DE DOSAGEM ORAL COMPREENDENDO UM INIBIDOR DE PDE 4 COMO UM INGREDIENTE ACTIVO E POLIVINILPIRROLIDONA COMO EXCIPIENTE"

Campo técnico A presente invenção refere-se ao campo da tecnologia farmacêutica e descreve uma forma de dosagem para administração oral de um inibidor de PDE 4 como ingrediente activo, na forma de comprimido ou pastilha para tratamento de doenças, tais como asma ou obstruções das vias aéreas. A invenção refere-se adicionalmente a processos para produzir a forma de dosagem. Técnica anterior

Os inibidores da fosfodiesterase (PDE) de nucleótido ciclico (especificamente do tipo 4) têm actualmente um interesse especial como uma nova geração de ingredientes activos para tratamento de distúrbios inflamatórios, especialmente inflamações das vias aéreas, tais como asma ou obstruções das vias aéreas (tal como, por exemplo, COPD = doença pulmonar obstrutiva crónica). Uma variedade de inibidores de PDE 4 estão actualmente em ensaios clinicos avançados.

Nos documentos WO00/50011 e WO01/32165, os quais se referem a formas de dosagem com distribuição controlada ou sustida de um inibidor de PDE 4, é indicado que efeitos secundários não desejados no SNC podem-se tornar manifestos após distribuição de 1 determinados inibidores de PDE 4, tal como Ariflo® (DCI: cilomilast) em dosagens mais elevadas. Os documentos WO00/50011 e WOOl/32165 consideram isto como sendo um risco particular com as formas de dosagem de libertação imediata do ingrediente activo e propõem, deste modo, a administração do inibidor de PDE 4 Ariflo® (DCI: cilomilast) em formas de dosagem com libertação controlada ou sustida.

Outra forma de dosagem de libertação imediata de cilomilast é divulgada no documento WO 01/60358. O documento US 5286494 propõe uma forma de dosagem com libertação controlada ou sustida para o inibidor de PDE 4 Rolipram cuja solubilidade é ligeira. Contudo, a produção de formas de dosagem com libertação controlada ou sustida de ingredientes activos ligeiramente solúveis pode ser tecnicamente complicada, sendo feita ai referência, por exemplo, no documento US 5286494. A solubilidade de ingredientes activos da classe do inibidor de PDE 4, em água e sistemas aquosos pode ser baixa, dependendo da estrutura química. Assim, a solubilidade em água encontrada para o inibidor de PDE 4 N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida (DCI: roflumilast), que é descrita no documento WO95/01338, é apenas 0,53 mg/L a 21 °C. A biodisponibilidade de uma substância medicinal depende essencialmente da libertação da substância medicinal a partir da forma farmacêutica. Uma libertação e dissolução mais rápida da substância medicinal a partir da formulação significam uma absorção mais rápida da mesma. Deste modo, com substâncias medicinais que são ligeiramente solúveis em água, a biodisponibilidade está frequentemente limitada pela 2 solubilidade ou taxa de dissolução. Isto torna muito difícil de produzir formas de dosagem adequadas. 0 documento WO 02/45693 divulga preparações contendo roflumilast numa matriz lipídica composta de monoestearato de glicerol, parafina e opcionalmente palmitato de cetilo. Estas preparações são adicionalmente granuladas com uma solução de polivinilpirrolidona ou comprimidas em comprimidos após mistura com um granulado contendo polivinilpirrolidona, respectivamente.

Descrição da invenção É um objectivo da presente invenção proporcionar uma forma de dosagem para administração oral de um inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira, cuja forma pode ser produzida sem grande complexidade técnica, que toma em consideração a baixa solubilidade do inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira e que resulta em biodisponibilidade rápida e aceitável do inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira, de forma a alcançar níveis séricos que são requeridos de modo a obter rapidamente o efeito farmacológico desejado, sem se manifestarem efeitos secundários.

Verificou-se agora, surpreendentemente, que este objectivo pode ser alcançado através de uma forma de dosagem para administração oral do inibidor de PDE 4 roflumilast cuja solubilidade é ligeira, empregando polivinilpirrolidona (PVP) como aglutinante para a forma de dosagem. Comparativamente a formas de dosagem em que não é empregue PVP como aglutinante, a forma de dosagem da invenção mostra propriedades farmacocinéticas distintamente melhoradas. Assim, particularmente em relação à biodisponibilidade do inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira, é observada uma absorção mais 3 rápida e, assim, um inicio mais rápido do efeito farmacológico com as formas de dosagem da invenção comparativamente às formas de dosagem sem PVP. A forma de dosagem oral da invenção é uma forma de dosagem sólida em forma de comprimido ou pastilha com libertação imediata do ingrediente activo (forma de dosagem oral sólida de libertação imediata).

Deste modo, a invenção refere-se a uma forma de dosagem em forma de comprimido ou pastilha para administração oral de um inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira, compreendendo o inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira conjuntamente com polivinilpirrolidona como aglutinante e um ou mais outros excipientes farmacêuticos adequados, em que o inibitor de PDE 4 é como definido abaixo e em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral sólida de libertação imediata.

0 inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira de acordo com a invenção é o composto de fórmula I

o em que

Rl é difluorometoxilo, R2 é ciclopropilmetoxilo e R3 é 3,5-dicloropirid-4-ilo, 4 os sais deste composto e o N-óxido de piridina e os seus sais.

Este composto tem o nome químico N-(3,5-dicloropirid-4-il)- 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida (DCI: roflumilast).

Os sais adequados para compostos da fórmula I são todos sais de adição de ácido mas, em particular, todos os sais com bases. Pode ser feita menção particular aos sais farmacologicamente aceitáveis dos ácidos e bases inorgânicos e orgânicos normalmente utilizados na tecnologia farmacêutica. Os sais farmacologicamente inaceitáveis que podem ser, por exemplo, os produtos iniciais do processo de preparação dos compostos da invenção à escala industrial são convertidos em sais farmacologicamente aceitáveis por processos conhecidos do especialista. Por um lado, aqueles adequados são sais de adição de ácido hidrossolúveis e insolúveis em água com ácidos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzóico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido butírico, ácido sulfossalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico ou ácido 3-hidroxi-2-naftóico, sendo os ácidos empregues para preparar os sais na razão equimolar de quantidades, ou numa que difira daí - dependendo de se o ácido é monobásico ou polibásico e dependendo do sal que for desejado.

Por outro lado, os sais com bases são também particularmente adequados. Os exemplos de sais básicos que podem ser mencionados são sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, alumínio, magnésio, titânio, amónio, meglumina ou guanidínio, mais uma vez sendo as 5 bases empregues para preparar os sais na razao equimolar de quantidades ou numa que difira dai. 0 composto da fórmula I e a utilização deste composto como inibidores da fosfodiesterase (PDE) 4 são descritos no pedido de patente internacional W0095/01338.

Os excipientes farmacêuticos adequados adicionais que podem ser utilizados na forma de dosagem da invenção são excipientes farmacêuticos, tais como enchimentos, aglutinantes adicionais, agentes de desintegração de comprimido ou então lubrificantes e agentes de libertação. Outros excipientes adequados que podem estar presentes na forma de dosagem da invenção são, por exemplo, substâncias aromatizantes (tais como aromas e edulcorantes) , substâncias tampão, conservantes, substâncias corantes (tais como óxido de ferro amarelo ou vermelho) ou outros emulsionantes. Os aromas são geralmente adicionados numa proporção desde 0,05 a 1% em peso. Outras substâncias aromatizantes são, a titulo de exemplo, ácidos, tal como ácido cítrico, edulcorantes, tais como sacarina, aspartame, ciclamato de sódio ou maltol, que são adicionados de acordo com o resultado desejado. A polivinilpirrolidona (PVP) empregue de acordo com a invenção é, em particular, uma PVP hidrossolúvel com um peso molecular médio acima de 2000, de um modo preferido, acima de 20000. Os exemplos que podem ser mencionados são Kollidon 12 PF (peso molecular de 2000-3000), Kollidon 17 PF (peso molecular de 7000-11000), Kollidon 25 (peso molecular de 28000-34000), Kollidon 30 (peso molecular de 44000-54000), Kollidon 90 F (peso molecular de 10 0 0 0 0 0-1500000) . A PVP de peso molecular mais elevado, tais como, por exemplo, Kollidon 25, Kollidon 30 e Kollidon 90 F pode ser mencionada como preferida. 6 É possível, se desejado, empregar além de PVP outros aglutinantes, tais como acetato de polivinilo (e. g., Kollidon® VA 64), gelatina, mucilagem de amido de milho, amidos pré-inchados (Amido 1500), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou hidroxipropilcelulose (L-HPC).

Os enchimentos adequados de acordo com a invenção são enchimentos, tais como carbonato de cálcio (e. g., MagGran® CC ou Destab® 95) e carbonato de sódio, álcoois de açúcar, tais como manitol (e. g., Perlitol® ou Parteck® M) , sorbitol (e. g., Karion®) , xilitol ou maltitol, amidos, tais como amido de milho, amido de batata e amido de trigo, celulose microcristalina, sacáridos, tais como glucose, lactose (e. g., lactose mono-hidratada), levulose, sacarose e dextrose. É também possível, se desejado, utilizar as suas misturas. O amido de milho, celulose microcristalina e lactose podem ser mencionados como preferidos.

Os exemplos de lubrificantes e agentes de libertação adequados que podem ser mencionados são estearilfumarato de sódio, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, talco e sílica coloidal anidra (Aerosil).

Os agentes de desintegração adequados de acordo com a invenção são, em particular, polivinilpirrolidona insolúvel (PVP insolúvel, crospovidona), carboximetilamido de sódio [= amidoglicolato de sódio], carboximetilcelulose de sódio, ácido algínico e amidos capazes de realizar a função de um agente de desintegração (e. g., Amido 1500). A proporção (em percentagem em peso com base na forma de dosagem final) do inibidor de PDE 4 na forma de dosagem da 7 invenção é geralmente, dependendo da natureza do inibidor de PDE 4, desde 0,01 a 50% em peso. A proporção do inibidor de PDE 4 é, de um modo preferido, até 20% em peso. A proporção (em percentagem em peso com base na forma de dosagem final) do aglutinante (PVP e, sempre que apropriado, outros aglutinantes) pode ser, de um modo preferido, de acordo com a invenção, desde 0,5 a 20% em peso. A proporção de PVP é, de um modo preferido, desde 1 a 5% em peso, de um modo particularmente preferido, desde 2 a de 3% em peso. A proporção (em percentagem em peso com base na forma de dosagem final) do enchimento no comprimido da invenção é vantajosamente desde 40 a 99% em peso. A proporção do enchimento é, de um modo preferido, desde 60 a 97% em peso. A proporção (em percentagem em peso com base na forma de dosagem final) do agente de desintegração no comprimido de desintegração rápida pode ser geralmente até 35% em peso. A proporção do agente de desintegração é, de um modo preferido, desde 2 a 20% em peso. A proporção do agente de desintegração é, de um modo particularmente preferido, desde 5 a 10% em peso. A proporção (em percentagem em peso com base na forma de dosagem final) do lubrificante ou agente de libertação no comprimido de desintegração rápida é geralmente desde 0,1 a 5% em peso. A proporção do lubrificante ou agente de libertação é, de um modo preferido, desde 0,3 a 3% em peso. A proporção do lubrificante ou agente de libertação é, de um modo particularmente preferido, desde 0,5 a 2% em peso.

Numa forma de realização preferida da invenção, a forma de dosagem é um comprimido. É preferido para o comprimido compreender, além do inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira e PVP, como excipientes farmacêuticos adicionais, pelo menos, um enchimento e, pelo menos, um lubrificante ou agente de libertação. A preparação farmacêutica da invenção pode ser produzida por processos conhecidos do especialista para produzir comprimidos e pastilhas.

Numa forma de realização da invenção, a forma farmacêutica da invenção é produzida através da produção de uma solução sólida do inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira no aglutinante PVP como veículo. Isto pode ocorrer, por exemplo, através do método solvente em que PVP, o inibidor de PDE 4 e, sempre que apropriado, outros excipientes farmacêuticos são dissolvidos num solvente adequado e o solvente é subsequentemente removido novamente através de secagem por pulverização, secagem normal, secagem por vácuo ou crio-secagem. Verificou-se, surpreendentemente, que a produção da solução sólida é também possível através do método de mistura em que um inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira e, sempre que apropriado, outros excipientes farmacêuticos são misturados conjuntamente de forma vigorosa com PVP. A invenção também se refere, ainda, a uma solução sólida de um inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira no aglutinante PVP como veículo. Uma solução sólida do inibidor de PDE 4 no aglutinante PVP como veículo significa, de acordo com a invenção, uma solução sólida com estrutura amorfa em que o inibidor de PDE 4 está na forma de uma dispersão molecular no material de veículo. 9

No caso de processamento adicional de uma solução sólida em comprimidos ou pastilhas, a solução sólida pode ser processada como componente de ingrediente activo conjuntamente com componentes de enchimento, aglutinantes, agentes de desintegração e lubrificantes através de processos de produção familiares ao especialista para produzir as formas de dosagem orais da invenção.

Deste modo, a invenção também se refere a um processo para produzir uma forma de dosagem em forma de comprimido ou pastilha para administração oral de um inibidor de PDE 4, compreendendo os passos de: (a) produção de uma preparação de ingrediente activo na forma de uma solução sólida em PVP do inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira, (b) produção de uma mistura de uma preparação de ingrediente activo e excipientes farmacêuticos e (c) granulação da mistura obtida em (b), com uma solução aquosa de PVP.

No caso de formas de dosagem da invenção na forma de comprimidos, os grânulos obtidos em (c) podem, após secagem e mistura com lubrificantes ou agentes de libertação, ser comprimidos numa prensa de comprimidos. No caso de formas de dosagem da invenção na forma de pastilhas, os grânulos húmidos obtidos em (c) podem ser processados através do processo de extrusão/esferificação em pastilhas adequadas. Alternativamente, dispersões/suspensões de uma preparação de ingrediente activo podem ser aplicadas na forma de uma solução sólida em PVP do inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira num solvente adequado para veículos de tipo pastilha (e. g., pastilhas contendo HPMC ou nonpareils).

Numa outra forma de realização preferida da invenção, a forma de dosagem da invenção é produzida por granulação de uma 10 mistura de ingrediente activo e excipientes farmacêuticos com uma solução aquosa de PVP, secagem dos grânulos e, se desejado, mistura de outros excipientes farmacêuticos. As preparações húmidas obtidas após granulação podem ser depois adicionalmente processadas em pastilhas e podem ser subsequentemente embaladas em cápsulas. Os grânulos secos podem - se desejado após mistura de outros excipientes farmacêuticos - após mistura com um agente de libertação ser comprimidos numa prensa de comprimidos. A granulação ocorre, de um modo preferido, num granulador de leito fluidizado sob condições adequadas. É além disso possível, se desejado, que o ingrediente activo seja misturado com outros excipientes farmacêuticos na forma de uma trituração com um excipiente farmacêutico (especialmente um enchimento). Isto é particularmente preferido quando o teor de ingrediente activo na forma de dosagem é menor do que 5% em peso. Tal trituração pode ser normalmente obtida por moagem do ingrediente activo com um excipiente farmacêutico (especialmente um enchimento).

Deste modo, a invenção também se refere a um processo para produzir uma forma de dosagem, na forma de comprimido ou pastilha, para administração oral de um inibidor de PDE 4 compreendendo os passos: (a) produção de uma mistura de ingrediente activo e excipientes farmacêuticos e (b) granulação da mistura obtida em (a) , com uma solução aquosa de PVP. A forma de dosagem da invenção é produzida, de um modo particularmente preferido, por granulação de uma mistura de 11 (a) inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira ou uma trituração do inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira com amido de milho, (b) amido de milho e (c) lactose mono-hidratada com uma solução aquosa de PVP, secagem dos grânulos, mistura dos grânulos com um agente de libertação e compressão numa prensa de comprimidos. 0 inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira, é neste caso e, de um modo particularmente preferido, roflumilast, os seus sais, o N-óxido de piridina e os seus sais.

Alternativamente, a forma de dosagem da invenção é produzida, de um modo particularmente preferido, por granulação de uma mistura de (a) inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira ou uma trituração do inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira com amido de milho, (b) amido de milho, (c) celulose microcristalina e (d) carboximetilamido de sódio com uma solução aquosa de PVP, secagem dos grânulos, mistura dos grânulos com um agente de libertação e compressão numa prensa de comprimidos. 0 inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira, é neste caso e de um modo particularmente preferido, roflumilast, os seus sais, o N-óxido de piridina e os seus sais.

Numa forma de realização preferida adicional da invenção, a forma de dosagem da invenção é produzida por granulação de uma mistura de excipientes farmacêuticos com uma suspensão do ingrediente activo numa solução aquosa de PVP, secagem dos 12 grânulos e, se desejado, mistura de excipientes farmacêuticos adicionais. As preparações obtidas desta forma podem depois, após mistura com um agente de libertação, ser comprimidas numa prensa de comprimidos. A granulação ocorre, de um modo preferido, num granulador de leito fluidizado sob condições adequadas.

Deste modo, a invenção também se refere a um processo para produzir uma forma de dosagem na forma de comprimido ou pastilha para administração oral de um inibidor de PDE 4 compreendendo os passos: (a) produção de uma mistura de excipientes farmacêuticos e (b) granulação da mistura obtida em (a) com uma suspensão do ingrediente activo numa solução aquosa de PVP. A forma de dosagem da invenção é produzida, de um modo particularmente preferido, por granulação de uma mistura de amido de milho e lactose mono-hidratada com uma suspensão do inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira numa solução aquosa de PVP, secagem dos grânulos, mistura dos grânulos com um agente de libertação e compressão numa prensa de comprimidos.

Foi surpreendentemente verificado que as formas de dosagem da invenção produzidas empregando misturas ou triturações físicas do inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira com um enchimento (e. g., por moagem, mistura vigorosa ou extrusão) e subsequente granulação com soluções aquosas de PVP ou produzidas empregando suspensões de granulação de inibidores de PDE 4 em soluções aquosas de PVP, têm propriedades vantajosas semelhantes em relação à biodisponibilidade do inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira como formas de dosagem produzidas através primeiro da produção de soluções sólidas de PVP e inibidor de 13 PDE 4. Isto sugere que a produção das formas de dosagem da invenção com base em misturas ou triturações físicas do inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira com um enchimento, as quais são subsequentemente granuladas com soluções aquosas de PVP, ou em cuja preparação são empregues suspensões de granulação de inibidores de PDE 4 em soluções aquosas de PVP existem, surpreendentemente, interacções entre PVP e o inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira, como aquelas que ocorrem na solução sólida de PVP e inibidor de PDE 4. Na produção de formas de dosagem da invenção é também, deste modo, possível distribuir com a variante mais tecnicamente elaborada de produção de uma solução sólida pelo método de solvente.

Descrição da figura A Figura 1 mostra o decurso no tempo da concentração sérica média de roflumilast após administração oral de 0,5 mg (2 comprimidos, cada contendo 0,25 mg) de roflumilast a partir de formas de dosagem da invenção comparativamente a uma forma de dosagem não contendo PVP. A produção de comprimidos e de preparações da invenção é descrita a título de exemplo abaixo. Os seguintes exemplos explicam a invenção mais detalhadamente, sem a restringir. 14

Exemplos

Produção de comprimidos da invenção Exemplo A

Peso baseado num comprimido contendo 0,1 mg de roflumilast 1. Roflumilast (micronizado) 0, 100 mg 2. Lactose mono-hidratada 49,660 mg 3. Amido de milho 13,390 mg 4. Polividona K90 1,300 mg 5. Estearato de magnésio (vegetal) 0,650 mg Total 65,100 mg

Produção: (1) é misturado com parte de (3) e é produzida uma trituração num moinho planetário. A trituração é realizada com (2) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado e uma solução de granulação a 5% de (4) em água purificada é pulverizada e seca sob condições adequadas. (5) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura, é comprimida numa prensa de comprimidos, em comprimidos que têm um peso médio de 65,1 mg. 15

Exemplo B

Peso baseado num comprimido contendo 0,125 mg de roflumilast 1. Roflumilast 0, 125 mg 2. Lactose mono-hidratada 49,660 mg 3. Amido de milho 13,390 mg 4. Polividona K90 1,300 mg 5. Estearato de magnésio (vegetal) 0,650 mg Total 65,125 mg

Produção: (1) é misturado com parte de (3) e é produzida uma trituração num moinho planetário. A trituração é realizada com (2) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado e uma solução de granulação a 5% de (4) em água purificada é pulverizada e seca sob condições adequadas. (5) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura, é comprimida numa prensa de comprimidos, em comprimidos que têm um peso médio de 65,125 mg.

Exemplo C

Peso baseado num comprimido contendo 0,25 mg de roflumilast 1. Roflumilast 0,250 mg 2 . Celulose microcristalina 33,900 mg 3 . Amido de milho 2,500 mg 4 . Polividona K90 2,250 mg 5. Carboximetilamido de sódio (tipo A) 20,000 mg 6 . Estearato de magnésio (vegetal) 0,600 mg Total 59,500 mg 16

Produção: (1) é misturado com parte de (3) e é produzida uma trituração num moinho planetário. A trituração é realizada com (2), (5) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado e uma solução de granulação a 5% de (4) em água purificada é pulverizada e seca sob condições adequadas. (6) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura, é comprimida numa prensa de comprimidos, em comprimidos que têm um peso médio de 59,5 mg.

Exemplo D

Peso baseado num comprimido contendo 0,25 mg de roflumilast 1 . Roflumilast 0,250 mg 2 . Lactose mono-hidratada 49,660 mg 3 . Amido de milho 13,390 mg 4 . Polividona K90 1,300 mg 5 . Estearato de magnésio (vegetal) 0,650 mg Total 65,250 mg

Produção: (1) é misturado com parte de (3) e é produzida uma trituração num moinho planetário. A trituração é realizada com (2) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado e uma solução de granulação a 5% de (4) em água purificada é pulverizada e seca sob condições adequadas. (5) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura, é comprimida numa prensa de comprimidos, em comprimidos que têm um peso médio de 65,25 mg. 17

Exemplo E

Peso baseado num comprimido contendo 0,5 mg de roflumilast 0,500 mg 49,660 mg 13,390 mg 1,300 mg 0,650 mg 65,500 mg 1. Roflumilast 2. Lactose mono-hidratada 3. Amido de milho 4. Polividona K90 5. Estearato de magnésio (vegetal)

Total

Produção: (1) é misturado com parte de (3) e é produzida uma trituração num moinho planetário. A trituração é realizada com (2) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado e uma solução de granulação a 5% de (4) em água purificada é pulverizada e seca sob condições adequadas. (5) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura, é comprimida numa prensa de comprimidos, em comprimidos que têm um peso médio de 65,500 mg.

Exemplo F

Peso baseado num comprimido contendo 0,5 mg de roflumilast 0,500 mg 99,320 mg 26,780 mg 2,600 mg 1,300 mg 1. Roflumilast 2. Lactose mono-hidratada 3. Amido de milho 4. Polividona K90 5. Estearato de magnésio (vegetal)

Total 130,500 mg 18

Produção: (1) é misturado com parte de (3) e é produzida uma trituração num moinho planetário. A trituração é realizada com (2) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado e uma solução de granulação a 5% de (4) em água purificada é pulverizada e seca sob condições adequadas. (5) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura, é comprimida numa prensa de comprimidos, em comprimidos que têm um peso médio de 130,5 mg.

Exemplo G

Peso baseado num comprimido contendo 2,5 mg de roflumilast 1. Roflumilast 2,500 mg 2 . Celulose microcristalina 33,900 mg 3. Amido de milho 2,500 mg 4. Polividona K90 2,250 mg 5. Carboximetilamido de sódio (tipo A) 20,000 mg 6. Estearato de magnésio (vegetal) 0,600 mg Total 61,750 mg

Produção: (1) é misturado com parte de (3) e é produzida uma trituração num moinho planetário. A trituração é realizada com (2), (5) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado e uma solução de granulação a 5% de (4) em água purificada é pulverizada e seca sob condições adequadas. (6) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura, é comprimida numa prensa de comprimidos, em comprimidos que têm um peso médio de 61,75 mg. 19

Exemplo Η

Produção de comprimidos contendo 0,1 mg de roflumilast como ingrediente activo (peso para um lote de 70000 comprimidos) 1. Roflumilast (micronizado) 7, 000 g 2 . Lactose mono-hidratada 3476,200 g 3. Amido de milho 937,300 g 4. Polividona K90 91,000 g 5. Estearato de magnésio (vegetal) 45,500 g Total 4557,000 g

Produção: (1) é misturado com 70 g de (3) e é produzida uma trituração num moinho planetário. A trituração é realizada com (2) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado e uma solução de granulação a 5% de (4) em água purificada é pulverizada (pressão de pulverização: 3 bar; temperatura do produto: 28-33 °C; caudal de ar no primeiro terço do processo de pulverização: 100 m3/h; caudal de ar subsequentemente durante o processo de pulverização: 150 m3/h; temperatura do ar de entrada: 40-70 °C; taxa de pulverização: 30-40 g/min). Após a pulverização estar completa, é realizada a secagem até a temperatura do produto alcançar 34 °C. Os grânulos são passados através de um peneiro de aço inoxidável com uma largura de malha de 0,8 mm e a humidade relativa superficial é medida e ajustada para um valor na gama de 20-50%. (5) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura, é comprimida numa prensa de comprimidos, em comprimidos que têm um peso médio de 65,1 mg. 20

Exemplo I

Produção de comprimidos contendo 0,25 mg de roflumilast como ingrediente activo (peso para um lote de 70000 comprimidos) 1. Roflumilast (micronizado) 35,000 g 2. Lactose mono-hidratada 3476,200 g 3. Amido de milho 937,300 g 4. Polividona K90 91,000 g 5. Estearato de magnésio (vegetal) 45,500 g Total 4585,000 g

Produção: 19,25 g de (1) são misturados com 192,5 g de (3) e é produzida uma trituração num moinho planetário. A trituração é realizada com (2) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado e uma solução de granulação a 5% de (4) em água purificada é pulverizada (pressão de pulverização: 3 bar; temperatura do produto: 28-33 °C; caudal de ar no primeiro terço do processo de pulverização: 100 m3/h; caudal de ar subsequentemente durante o processo de pulverização: 150 m3/h; temperatura do ar de entrada: 40-70 °C; taxa de pulverização: 30-40 g/min) . Após a pulverização estar completa, é realizada a secagem até a temperatura do produto alcançar 34 °C. Os grânulos são passados através de um peneiro de aço inoxidável com uma largura de malha de 0,8 mm e a humidade relativa superficial é medida e ajustada para um valor na gama de 20-50%. (5) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura, é comprimida numa prensa de comprimidos, em comprimidos que têm um peso médio de 65,5 mg. 21

Exemplo J

Produção: (1) é suspenso homogeneamente numa solução de granulação de (4) em água purificada. (2) e (3) são colocados no recipiente do produto de um sistema de granulação de leito fluidizado adequado e granulados com a suspensão de granulação descrita acima e depois secos. (5) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura, é comprimida numa prensa de comprimidos, em comprimidos que têm um peso médio de 65,1 mg.

Exemplo K

Produção de comprimidos contendo 0,25 mg de roflumilast como ingrediente activo (peso para vim lote de 70000 comprimidos) 1. Roflumilast (micronizado) 35,000 g 2. Lactose mono-hidratada 3476,200 g 3. Amido de milho 937,300 g 4. Polividona K90 91,000 g 5. Estearato de magnésio (vegetal) 45,500 g Total 4585,000 g 22

Produção: (1) é suspenso homogeneamente numa solução de granulação de (4) em água purificada. (2) e (3) são colocados no recipiente do produto de um sistema de granulação de leito fluidizado adequado e granulados com a suspensão de granulação descrita acima e, depois, secos. (5) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura, é comprimida numa prensa de comprimidos, em comprimidos que têm um peso médio de 65,25 mg.

Exemplo L

Peso baseado mim comprimido contendo 0,25 mg de roflumilast 1. Roflumilast 0,250 mg 2. Lactose mono-hidratada 49,660 mg 3. Amido de batata 10,000 mg 4. Amido de milho 3,590 mg 5. PVP 2 5 1,500 mg 6. Estearato de magnésio (vegetal) 0,650 mg Total 65,650 mg

Produção: Uma dispersão é produzida a partir de (4) e água, e (1) é homogeneamente ai suspenso. (5) é dissolvido em água e adicionado à dispersão. (2) e (3) são granulados num sistema de granulação de leito fluidizado adequado com a dispersão sob condições adequadas. (6) é adicionado a esta mistura e a mistura obtida após mistura, é comprimida numa prensa de comprimidos, em comprimidos que têm um peso médio de 65,650 mg. 23

Exemplo Μ

Peso baseado num comprimido contendo 0,25 mg de roflumilast 1. Roflumilast 0,250 mg 2 . Lactose mono-hidratada 49,660 mg 3. Amido de milho 13,390 mg 4. Polividona K90 1,300 mg 5. Gelatina 1,300 mg 6. Estearato de magnésio (vegetal) 0,650 mg Total 66,550 mg

Produção: (1) é misturado com parte de (3) e é produzida uma trituração num moinho planetário. A trituração é realizada com (2) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado e uma solução de granulação a 5% de (4) e (5) em água purificada é pulverizada e seca sob condições adequadas. (6) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura, é comprimida numa prensa de comprimidos, em comprimidos que têm um peso médio de 66,55 mg.

Exemplo Ml

Formulação para utilização pediátrica

Peso baseado num comprimido contendo 0,125 mg de roflumilast 1. Roflumilast 0,125 mg 2. Lactose mono-hidratada 49,660 mg 3. Amido de milho 13,390 mg 4. Polividona K90 1,300 mg 5. Manitol 32,238 mg 6. Aroma (Tutti Frutti) 0,329 mg 7. PVP (insolúvel) 12,895 mg 5. Estearato de magnésio (vegetal) 1,649 mg Total 111,586 mg A formulação é produzida de acordo com um processo divulgado acima.

Investigações físicas e testes comparativos com as formas de dosagem em que não foi utilizado PVP como aglutinante

Exemplo N A tempo de desintegração e a libertação do ingrediente activo foram determinados para uma forma de dosagem que corresponde ao Exemplo D. 0 tempo de desintegração: o tempo de desintegração foi determinado utilizando um verificador de desintegração através do método descrito na Farmacopeia Europeia. 25

Resultado: 7,08 minutos. A libertação do ingrediente activo: a libertação do ingrediente activo foi determinada como descrito na Farmacopeia US (USP XXV; aparelho 2).

Resultado: 78% do ingrediente activo é libertado após 15 minutos e a libertação quantitativa é observada após 60 minutos.

Exemplo O

Produção de uma forma de dosagem contendo roflumilast em que não é utilizado PVP:

Peso baseado num comprimido contendo 0,25 mg de roflumilast 1. Roflumilast 0,250 mg 2. Lactose mono-hidratada 70,300 mg 3. Amido de batata 19,475 mg 4. Amido de milho 3,563 mg 5. Carboximetilamido de sódio (Tipo A) 1,900 mg 6. Estearato de magnésio (vegetal) 0,950 mg Total 96,438 mg

Produção: Uma dispersão é produzida a partir de (4) e água, e (1) é ai suspenso homogeneamente. (2) e (3) são granulados num sistema de granulação em leito fluidizado adequado com a dispersão sob condições adequadas. (5) é adicionado aos grânulos secos e é produzida uma mistura homogénea. (5) é adicionado a esta mistura e a mistura obtida após mistura, é comprimida numa 26 prensa de comprimidos, em comprimidos que têm um peso médio de 96,438 mg.

Estudo comparativo

Concepção: 24 indivíduos, 3 períodos de permutação, aleatorizado; dose em cada caso 0,5 mg (2 comprimidos, cada contendo 0,25 mg de roflumilast). A concentração sérica de roflumilast após administração oral de 0,5 mg (2 comprimidos, cada contendo 0,25 mg) de roflumilast foi investigada para as seguintes formas de dosagem:

Com PVP como aglutinante:

Comprimido que corresponde ao Exemplo D, aqui referido adiante como "tratamento A".

Comprimido que corresponde ao Exemplo K, aqui referido adiante como "tratamento B".

Sem PVP como aglutinante:

Comprimido que corresponde ao Exemplo O, aqui referido adiante como "tratamento C".

Os resultados são apresentados na Figura 1. Foram observados níveis séricos superiores, de forma consideravelmente mais rápida após administração oral para formas de dosagem com PVP como aglutinante comparativamente a formas de dosagem sem PVP. A 27 taxa de absorçao é assim distintamente aumentada para as formas de dosagem da invenção.

Aplicabilidade industrial

As formas de dosagem da invenção podem ser empregues para o tratamento e prevenção de todas as doenças consideradas como tratáveis ou preveníveis através da utilização de inibidores de PDE 4. Os inibidores da fosfodiesterase (PDE) de nucleótido cíclico (especificamente do tipo 4) selectivos são adequados, por um lado, como agentes terapêuticos brônquicos (para o tratamento de obstruções das vias aéreas devido ao seu efeito de dilatação mas também devido ao seu efeito de aumento da taxa respiratória e do esforço respiratório) e eliminação da disfunção eréctil devido ao efeito vasodilatador mas, por outro lado, especialmente para o tratamento de distúrbios, especialmente de natureza inflamatória, e. g., das vias aéreas (profilaxia da asma), da pele, do sistema nervoso central, dos intestinos, dos olhos e das articulações, que são promovidos por mediadores, tais como histamina, PAF (factor activador das plaquetas), derivados de ácido araquidónico, tais como leucotrienos e prostaglandinas, citocinas, interleucinas, quimiocinas, alfa-, beta- e gama-interferão, factor de necrose tumoral (TNF) ou radicais livres de oxigénio e proteases. As preparações farmacêuticas da invenção podem ser, deste modo, utilizadas em medicina humana e veterinária, por exemplo, para o tratamento e profilaxia das seguintes doenças: distúrbios agudos e crónicos (especialmente inflamatórios e induzidos por alergénios) das vias aéreas de várias etiologias (bronquite, bronquite alérgica, asma brônquica, COPD); dermatoses (especialmente de uma natureza proliferativa, inflamatória e alérgica), tais como, por exemplo, psoríase (vulgar), eczema de 28 contacto tóxico e alérgico, eczema atópico, eczema seborreico, neurodermatite, queimadura solar, prurido na região genito-anal, alopécia areata, cicatrizes hipertróficas, lúpus eritematoso discóide, pioderma folicular e extensa, acne endógeno e exógeno, acne rosácea e outros distúrbios proliferativos, inflamatórios e alérgicos da pele; distúrbios baseados na libertação excessiva de TNF e leucotrienos, e. g., distúrbios do tipo artrítico (artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteodistrofia e outros estados artríticos), distúrbios do sistema imune (SIDA, esclerose múltipla), tipos de choque [choque séptico, choque endotóxico, sépsia devido a Gram-negativas, síndrome de choque tóxico e ARDS (síndrome de dificuldade respiratória do adulto)] e inflamações generalizadas na região gastrointestinal (doença de Crohn e colite ulcerosa); distúrbios baseados em reacções imunológicas anómalas alérgicas e/ou crónicas na região das vias aéreas superiores (espaço faríngeo, nariz) e regiões adjacentes (seios paranasais, olhos), tais como, por exemplo, rinite/sinusite alérgica, rinite/sinusite crónica, conjuntivite alérgica e pólipos nasais; mas também distúrbios cardíacos que podem ser tratados por inibidores de PDE, tal como, por exemplo, insuficiência cardíaca ou distúrbios que podem ser tratados devido ao efeito relaxador tecidular de inibidores de PDE, tais como, por exemplo, disfunção eréctil ou cólicas dos rins e ureteres associadas a pedras renais; ou outros distúrbios do SNC, tais como, por exemplo, depressões ou demência arteriosclerótica. A invenção refere-se ainda a formas de dosagem da invenção para utilização num método para o tratamento de mamíferos, incluindo humanos, que sofrem de uma das doenças mencionadas acima. 0 método é caracterizado pela administração de uma quantidade adequada farmacologicamente e eficaz terapeuticamente de um inibidor de PDE 4 no doente mamífero, estando o inibidor 29 de PDE 4 presente numa forma de dosagem da invenção. A doença é, de um modo preferido, asma ou obstrução das vias aéreas, especialmente COPD (= doença pulmonar obstrutiva crónica).

As formas de dosagem da invenção compreendem o inibidor de PDE 4 na dose habitual para o tratamento da doença particular. A dosagem do ingrediente activo é da ordem de magnitude habitual para inibidores de PDE, sendo possível administrar a dose diária em uma ou mais unidades de dosagem. A dose normal em terapia sistémica (oral) é entre 0,001 mg e 3 mg por quilograma e por dia. As formas de dosagem preferidas de acordo com a invenção contêm desde 0,01 mg a 5 mg de roflumilast, de um modo preferido, desde 0,05 mg a 2,5 mg, de um modo particularmente preferido, 0,1 mg a 0,5 mg de roflumilast por unidade de dosagem. Os exemplos de preparações farmacêuticas da invenção contêm 0,1 mg, 0,125 mg, 0,25 mg e 0,5 mg de roflumilast por unidade de dosagem. Normalmente, uma ou mais de uma unidade de dosagem da invenção é administrada uma vez ao dia. Se desejado, é também possível que uma ou mais unidades de dosagem da invenção sejam administradas mais do que uma vez ao dia.

Lisboa, 16 de Julho de 2013 30

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem em forma de comprimido ou pastilha para administração oral de um inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira, compreendendo o inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira, conjuntamente com polivinilpirrolidona e um ou mais outros excipientes farmacêuticos adequados, em que o inibidor de PDE 4 é N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxibenzamida (roflumilast) e em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral sólida com libertação imediata do ingrediente activo (forma de libertação oral sólida de libertação imediata).
2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1 contendo desde 0,01 mg a 5 mg de roflumilast, 0,05 mg a 2,5 mg de roflumilast ou 0,1 mg a 0,5 mg de roflumilast por unidade de dosagem.
3. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 2 contendo 0,5 mg de roflumilast por unidade de dosagem.
4. Forma de dosagem em forma de comprimido ou pastilha para administração oral de um inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira, compreendendo o inibidor de PDE 4 cuja solubilidade é ligeira, conjuntamente com polivinilpirrolidona e um ou mais outros excipientes farmacêuticos adequados, em que o inibidor de PDE 4 é N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxibenzamida (roflumilast) e em que a forma de dosagem contém 0,5 mg de roflumilast por unidade de dosagem. 1
5. Forma de dosagem como reivindicada na reivindicação 1 ou reivindicação 4, que é um comprimido.
6. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 4, em que a proporção, em percentagem de peso com base na forma de dosagem final, de polivinilpirrolidona é desde 1 a 5%.
7. Forma de dosagem como reivindicada na reivindicação 1 ou reivindicação 4, em que os excipientes farmacêuticos são excipientes do grupo de enchimentos, aglutinantes adicionais, agentes de desintegração de comprimido, lubrificantes ou agentes de libertação, substâncias aromatizantes, substâncias tampão, conservantes, substâncias corantes e emulsionantes.
8. Forma de dosagem como reivindicada na reivindicação 7, em que o enchimento é seleccionado do grupo de carbonato de cálcio, carbonato de sódio, álcoois de açúcar, tais como manitol, sorbitol, xilitol ou maltitol, amidos, tais como amido de milho, amido de batata e amido de trigo, celulose microcristalina, sacáridos, tais como glucose, lactose, lactose mono-hidratada, levulose, sacarose, dextrose e suas misturas.
9. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 7, em que o lubrificante ou agente de libertação é seleccionado do grupo de estearilfumarato de sódio, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, talco e sílica coloidal anidra.
10. Forma de dosagem como reivindicada na reivindicação 5, em que os excipientes farmacêuticos são, pelo menos, um 2 enchimento e, pelo menos, um lubrificante ou agente de libertação.
11. Forma de dosagem como reivindicada na reivindicação 1 ou reivindicação 4, obtenível por um processo compreendendo os passos: (a) produção de uma mistura de roflumilast e excipientes farmacêuticos e (b) granulação da mistura obtida em (a) com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona.
12. Forma de dosagem como reivindicada na reivindicação 1 ou reivindicação 4, obtenível por um processo compreendendo os passos: (a) produção de uma mistura de excipientes farmacêuticos e (b) granulação da mistura obtida em (a) com uma suspensão de roflumilast numa solução aquosa de PVP.
13. Forma de dosagem como reivindicada na reivindicação 1 ou reivindicação 4, obtenível por um processo compreendendo o passo de produção de uma solução aquosa de polivinilpirrolidona e roflumilast.
14. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 4 para utilização no tratamento ou profilaxia de COPD (doença pulmonar obstrutiva crónica).
15. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1 para utilização no tratamento ou profilaxia de COPD (doença pulmonar obstrutiva crónica), em que a forma de dosagem contém 0,5 mg de roflumilast por unidade de dosagem. Lisboa, 16 de Julho de 2013 3