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PT2114405E - Forma co-cristalina de metil-parabeno ¿a¿ - [4- (3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin- 1-il]-[5-metano-sulfonil-2-((s)-2,2,2-trifluoro-1- metil-etoxi)-fenil]-metanona - Google Patents

Forma co-cristalina de metil-parabeno ¿a¿ - [4- (3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin- 1-il]-[5-metano-sulfonil-2-((s)-2,2,2-trifluoro-1- metil-etoxi)-fenil]-metanona Download PDF

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Publication number
PT2114405E
PT2114405E PT78577343T PT07857734T PT2114405E PT 2114405 E PT2114405 E PT 2114405E PT 78577343 T PT78577343 T PT 78577343T PT 07857734 T PT07857734 T PT 07857734T PT 2114405 E PT2114405 E PT 2114405E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
fluoro
pyridin
methanone
piperazin
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
PT78577343T
Other languages
English (en)
Inventor
Emmanuel Pinard
Olaf Grassmann
André Bubendorf
Annette Deynet-Vucenovic
Ralph Diodone
Kai Lindenstruth
Franziska E Rohrer
Urs Schwitter
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38988312&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2114405(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PT2114405E publication Critical patent/PT2114405E/pt

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Description

DESCRIÇÃO
FORMA CO-CRISTALINA DE METIL—PARABENO "A" - [4-(3—FLUOR—5—TRIFLUORMETIL—PIRIDIN—2—IL)-PIPERAZIN-1-IL]-[5-METANO-SULFONIL-2-((S)-2,2,2-TRIFLUORO-l-METIL—ETOXI)—FENIL]-METANONA A presente invenção tem por objeto uma forma cristalina de [4- (3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1- il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)—2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona e a sua utilização na preparação de composições farmacêuticas. A [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona já foi descrita no pedido de patente de invenção publicado PST número WO 2005/014563. A forma cristalina de [4-(3-fluor-5-trifluormetil- piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S) -2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona é apropriada para a preparação de uma formulação farmacêutica.
Num primeiro aspeto, a presente invenção tem por objeto as formas cristalinas A do seguinte composto:
Num outro aspeto, a presente invenção tem por objeto uma composição farmacêutica que compreende, como principio activo, uma forma cristalina A de [4-(3-fluor-5- trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona.
Ainda noutro aspecto, a presente invenção tem por objeto a utilização de uma forma cristalina A de [4 —(3 — fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona para a preparação de um medicamento útil para o tratamento de tratamento de psicoses, dor, disfunção neurodegenerativa da memória e da aprendizagem, esquizofrenia, demência e outras doenças em que os processos cognitivos estão afectados, tais como distúrbios de défice de atenção ou doença de Alzheimer. A presente invenção tem por objeto a matéria que constitui o objecto reivindicado nas reivindicações. As descrições que vão para além das reivindicações são introduzidas na memória descritiva apenas como referência.
As formas sólidas mencionadas antes podem distinguir-se pelas suas propriedades químicas e físicas que podem ser caracterizadas por espectros de infravermelho, padrões de difracção de pó por raios X, comportamento em fusão ou temperaturas de transição vítrea.
Figura 1: mostra um modelo de DPRX (difracção do pó por raios X) de um lote típico da forma A de [ 4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona.
Figura 2: mostra um espectro de IV (espectroscopia de infravermelho) de um lote tipico da forma A de [4 — (3 — fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona.
Figura 3: mostra uma curva de CRD (calorimetria de rastreio diferencial) de um lote tipico da forma A de [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il] - [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi) -fenil]-metanona.
Figura 4: mostra uma curva de ATG (análise termo-gravimétrica) de um lote tipico da forma A de [4 — (3 — fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2 - ( (S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona. A lei de Bragg descreve a difracção de material cristalino por meio da equação: 2d sin teta = n lambda. em que d = distância perpendicular entre pares de planos adjacentes num cristal (espaçamento d), teta = ângulo de Bragg, lambda = comprimento de onda e n = número inteiro.
Quando a lei de Bragg está cumprida, os feixes reflectidos estão em fase e interferem construtivamente de modo que se observam os picos de difracção de Bragg no padrão de difracção por raios X. Nos ângulos de incidência diferentes do ângulo de Bragg, os feixes reflectidos estão fora de fase e ocorre uma interferência destrutiva ou um cancelamento. 0 material amorfo não satisfaz a lei de Bragg e não se observam picos de difracção de Bragg nos padrões de difracção por raios X. "LSMA" significa a largura semi-máxima total, que é a largura de um pico que aparece num padrão de DPRX a metade da sua altura. "IFA" utiliza-se aqui como um acrónimo de ingrediente farmacêutico ativo. "CRD" utiliza-se aqui como um acrónimo de calorimetria de rastreio diferencial. As curvas de CRD foram registadas utilizando um calorímetro de rastreio diferencial Mettler-Toledo™ DSC820 ou DSC 821 com um sensor FRS05. Realizaram-se os ensaios e as calibrações do sistema apropriadamente, de acordo com o procedimento interno-padrão da operação.
Para as medições da forma cristalina, colocou-se aproximadamente 2-6 mg da amostra em cadinhos de alumínio, pesou-se de forma precisa e fechou-se hermeticamente com tampas de perfuração. Antes da medição, as tampas foram automaticamente puncionadas resultando em furos de aproximadamente 1,5 mm. Depois aqueceram-se as amostras sob um fluxo de azoto de cerca de 100 mL/min utilizando taxas de aquecimento de 10 K/min.
Para as medições das formas amorfas, colocaram-se amostras de aproximadamente 2-6 mg em cadinhos de alumínio, pesaram-se com precisão e fecharam-se hermeticamente. Depois, as amostras foram aquecidas sob um fluxo de azoto de cerca de 100 mL/min utilizando taxas de aquecimento de 10 K/min. "ADV" utiliza-se aqui como um acrónimo de adsorção dinâmica de vapor. As isotérmicas de ADV foram recolhidas num sistema de equilíbrio húmido ADV-1 (SMS Surface Measurements Systems). As isotérmicas de absorção/ desabsorção foram medidas passo a passo num intervalo de 0 % de HR a 90 % de HR, a 25 0 C. Escolheu-se uma alteração de < 0,002 mg/min, como critério para passar para o nível seguinte de humidade relativa (com um tempo de equilíbrio máximo de seis horas, se o critério de peso não for alcançado) . Corrigiram-se os dados para o teor inicial de humidade das amostras; isto é, o peso após secagem da amostra a 0 % de humidade relativa foi tomado como o ponto 0 . A "forma A" utiliza-se aqui como abreviatura para a forma cristalina A de [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-tri-fluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona. "IV" utiliza-se aqui como um acrónimo de infravermelho, dado que o "espectro de IV" significa o espectro de infravermelho. O espectro de IV da amostra foi registado sob a forma de um filme numa suspensão de Nujol que consistia em aproximadamente 5 mg da amostra e algum Nujol entre duas placas de cloreto de sódio com um espectrómetro de FT-IV na transmitância. O espectrómetro foi um Nicolet™ 20SXB ou equivalente (resolução: 2 cm-1, 32 ou mais rastreios co-adicionados, detetor MCT). "DPRX" utiliza-se aqui como um acrónimo de difracção do pó por raios X. Os padrões de difracção por raios X foram registados nas condições ambientais em geometria de transmissão com um difractómetro STOE STADI P (radiação de Cu Ka, monocromador primário, detetor sensível à posição, intervalo angular de 3 a 42 2Teta (graus), tempo de medição total de aproximadamente 60 minutos). Preparam-se as amostras e analisaram-se sem mais tratamento (por exemplo, moagem ou peneiração) da substância.
Alternativamente, os modelos de difracção por raios X foram registados em geometria de transmissão com um difractómetro STOE STADIP com uma radiação de CuKa (1,54 À) e um detector sensível à posição. As amostras (de aproximadamente 50 mg) foram preparadas entre películas finas de polímero (ou de alumínio) e foram analisadas sem mais tratamento (por exemplo, moagem ou peneiração) da substância.
Os modelos de difracção por raios X foram também medidos num difractómetro de pó por raios X Scintag XI equipado com uma fonte selada de radiação de cobre Κα 1. Rastrearam-se as amostras de 2 a 36 2Teta (graus) a uma taxa de 1 grau 2Theta por minuto com feixes incidentes com larguras de 2 e 4 mm e larguras do feixe difractado de 0,3 e 0,2 mm.
Para a análise da estrutura de um cristal simples, montou-se um cristal simples num anel de um goniómetro e mediu-se nas condições ambientais. Alternativamente, arrefeceu-se o cristal numa corrente de azoto durante a medição. Recolheram-se os dados num sistema de difracção de placas de imagiologia STOE (IPDS) da STOE (Darmstadt). Neste caso, a radiação Mo, com um cumprimento de onda de 0,71 À foi utilizada para a recolha dos dados. Os dados foram tratados com um programa informático de IPDS da STOE. Resolveu-se a estrutura cristalina e refinou-se com um programa informático-padrão de cristalografia. Neste caso, utilizou-se o programa ShelXTL da Bruker AXS (Karlsruhe).
Alternativamente, utilizou-se a radiação sincrotrónica para a recolha de dados. Montou-se um cristal único num anel e arrefeceu-se até aproximadamente 100 K numa corrente de azoto. Recolheram-se os dados na linha de feixe da fonte de luz Swiss X10SA, utilizando um detector MAR CCD225 com radiação sincrotrónica e trataram-se os dados com o programa XDS. Resolveu-se a estrutura do cristal e refinou-se com um programa-padrão de cristalografia. Neste caso, utilizou-se o programa ShelXTL da Bruker AXS (Karlsruhe). Resolveu-se a estrutura cristalina e refinou-se com ShelXTL (Bruker AXS, Karlsruhe). "ATG" utiliza-se aqui como um acrónimo de análise termo-gravimétrica. Mediram-se as curvas de ATG num analisador termo-gravimétrico Mettler-Toledo™ (TGA850 ou TGA851). Os ensaios e as calibrações apropriadas do sistema foram realizados de acordo como um procedimento-padrão interno da operação.
Para as análises termo-gravimétricas, colocaram-se amostras de aproximadamente 5 a 10 mg em cadinhos de alumínio, pesaram-se com precisão e fecharam-se hermeticamente com tampas de perfuração. Antes da medição, furaram-se automaticamente as tampas resultando em furos com um diâmetro aproximado de 1,5 mm. Depois aqueceram-se as amostras sob um fluxo de azoto a cerca de 50 mL/min utilizando uma taxa de aquecimento de 5 K/min. "Aceitável sob o ponto de vista farmacêutico", tal como um veículo, excipiente, adjuvante, conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes de molhagem, emulsionantes, adoçantes, corantes, agentes de aromatização, sais para fazer variar a pressão osmótica, tampões, agentes que alteram o sabor ou antioxidantes, etc., aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, significa aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico e praticamente não tóxicos para o indivíduo a quem se administra um composto em particular. "Aceitável sob o ponto de vista farmacêutico", significa aqui praticamente não tóxico para o indivíduo a quem se administra o material aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Um "co-cristal" é formado entre um API molecular ou iónico e um co-cristal anterior que está sólido nas condições ambientais, isto é, um co-cristal é um material cristalino com vários componentes constituído por dois ou mais sólidos (nas condições ambientais). "Quantidade eficaz sobre o ponto de vista terapêutico" significa uma quantidade que é eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar sintomas de uma doença ou para prolongar a sobrevivência do indivíduo que está a ser tratado.
Tal como foi já foi aqui mencionado antes, a presente invenção tem por objeto novas formas cristalinas do composto seguinte:
[4-(3-Fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi) -fenil]-metanona.
Verificou-se que se pode isolar a [ 4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, consoante o processo de preparação, sob a forma A.
As formas A podem ser isoladas a partir de vários processos diferentes da cristalização de [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, conforme se descreve aqui a seguir.
Numa determinada modalidade da presente invenção, pode-se preparar a forma A pelo processo que compreende as etapas de: quer a recristalização de [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, após sementeira; quer a recristalização de [ 4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona e a cristalização espontânea abaixo de cerca de 40 2 C, sem sementeira.
Numa certa modalidade, a forma A pode obter-se por recristalização de [ 4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-tri- fluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona em etanol, a uma determinada temperatura e concentração, após sementeira, com a subsequente cristalização durante o arrefecimento. Pode obter-se normalmente a forma A por recristalização de [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona em etanol e cristalização espontânea abaixo de 40 2 C, sem sementeira, com a subsequente precipitação durante o arrefecimento. Contudo, a formação da forma A não se limita a etanol, etanol/água, metanol, metanol/água, tolueno, 2-propanol, dioxano/água e dioxano.
Estes processos de preparação e, em particular, a preparação de cristais de sementeira estão descritos também nos exemplos que se seguem. A forma A é uma forma isenta de dissolventes, já que não se observa nenhuma perda significativa de peso na curva de ATG, antes da decomposição. A forma A pode ser caracterizada por pelo menos três picos seleccionados nos picos de difracção de raios X que se seguem, obtidos com uma radiação de CuKa, expressa em graus 2Teta, a aproximadamente: 13,1, 14,3, 15,4, 16,2, 17, 1, 17,2, 17, 6, 18, 0, 19, 8, 20,1, 20,4, 21,0, 22, 6, 24,3. A forma A pode ser caracterizada por pelo menos cinco picos seleccionados nos picos de difracção de raios X que se seguem, obtidos com uma radiação de CuKa, expressa em graus 2Teta, a aproximadamente: 13,1, 14,3, 15,4, 16,2, 17, 1, 17,2, 17, 6, 18, 0, 19, 8, 20,1, 20,4, 21,0, 22, 6, 24,3. A forma A pode ser caracterizada por pelo menos sete picos seleccionados nos picos de difracção de raios X que se seguem, obtidos com uma radiação de CuKa, expressa em graus 2Teta, a aproximadamente: 13,1, 14,3, 15,4, 16,2, 17, 1, 17,2, 17, 6, 18, 0, 19, 8, 20,1, 20,4, 21,0, 22, 6, 24,3. A forma A pode também ser caracterizada pelos picos de difracção de raios X que se seguem, obtidos com uma radiação de CuKa, expressos em graus 2Teta, a aproximadamente: 13,1, 14,3, 15,4, 16,2, 17,1, 17,2, 17,6, 18, 0, 19, 8, 20,1, 20,4, 21,0, 22, 6 e 24,3. O termo "aproximadamente" significa, neste contexto, que há uma incerteza nas medições dos graus 2Teta ± 0,2 (expressas em graus 2Teta). A forma A também pode ser caracterizada por um padrão de difracção de raios X, como se mostra praticamente na figura 1. A forma A também pode ser caracterizada por um espectro de infravermelho com bandas nítidas aos 3032, 1645, 1623, 1600, 1581, 1501, 1342, 1331, 1314, 1291, 1266, 1245, 1154, 1130, 1088, 1054, 1012, 976, 951, 922, 889, 824, 787, 758, 739, 714 e 636 ατΓ1 (± 3 cirT1) . A forma A também pode ser caracterizada pelo espectro de infravermelho como praticamente se mostra na figura 2. A forma A também pode ser caracterizada por um ponto de fusão com uma temperatura de inicio (CDV) num intervalo de cerca de 138 0 C a 144 0 C.
Estas e outras características estão ilustradas nas figuras 1 a 4.
Realizou-se uma análise simples da estrutura cristalina da forma A. 0 quadro 1 lista alguns dados da estrutura do cristal. 0 modelo experimental de DPRX recolhido com a forma A corresponde ao modelo teórico calculado a partir dos dados da estrutura do cristal. Na estrutura simples do cristal da forma A, o anel de piperazina mostra uma conformação em cadeira com o substituinte de piridina situado numa posição equatorial.
Quadro 1: Dados da estrutura do cristal para a forma do
cristal A
Numa modalidade da presente invenção, o composto [4 — (3 — fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi) -fenil]-metanona compreende pelo menos 70 % de um polimorfo cristalino da forma A, tal como se descreveu antes; numa certa modalidade, compreende pelo menos 90 % de um polimorfo cristalino da forma A, tal como se descreveu antes; numa certa modalidade, compreende pelo menos 96 % de um polimorfo cristalino da forma A, tal como se descreveu antes; numa certa modalidade, compreende pelo menos 99 % de um polimorfo cristalino da forma A, tal como se descreveu antes.
Tal como se mencionou aqui antes, num aspecto, a presente invenção tem por objeto uma composição farmacêutica que contém, como principio ativo, uma forma cristalina A.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, para além de uma das formas cristalina ou amorfa, de acordo com a presente invenção, mencionadas aqui antes, podem conter um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Os veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem veículos inorgânicos e orgânicos, inertes sob o ponto de vista farmacêutico. Pode-se utilizar lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácidos esteáricos ou os seus sais e similares, por exemplo, como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de invólucro duro. Os veículos apropriados para as cápsulas de invólucro mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares. Consoante a natureza da substância activa, normalmente, contudo, não são necessários veículos no caso das cápsulas de gelatina mole. Os veículos apropriados para as soluções incluem, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose e similares. 0 princípio activo pode ser formulado em concentrações baixas ou altas numa composição que compreende ainda adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico usuais conhecidos nesta técnica.
Estas composições farmacêuticas podem estar sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de revestimento duro e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A presente invenção também tem por objeto um processo para a produção dessas composições, que compreende a junção das modificações e formas mencionadas antes numa forma de administração galénica, em conjunto com um ou mais veículos inertes sob o ponto visto terapêutico.
Além disso, a composição farmacêutica pode conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes de molhagem, emulsionantes, adoçantes, corantes, agentes aromatizantes, sais para fazer variar a pressão osmótica, tampões, agentes que alteram o sabor ou antioxidantes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Também podem conter ainda outras substâncias valiosas sob o ponto de vista terapêutico. A dose de princípio activo, isto é, as formas cristalinas ou amorfas de acordo com a presente invenção, que se administram, pode variar dentro de amplos limites e, obviamente, será ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. No caso da administração oral, a dose para adultos pode variar entre cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg, preferencialmente entre cerca de 1 mg e cerca de 240 mg, e, ainda mais preferencialmente, entre cerca de 3 mg e cerca de 120 mg por dia. A dose diária pode ser administrada sob a forma de uma dose simples ou em doses divididas e, além disso, o limite superior pode também ser excedido quando isso se verificar indicado. 0 quadro que se segue dá um exemplo de uma formulação típica de cápsula que pode ser preparada de acordo com a presente invenção.
Formulação
Formulação de cápsula (granulação húmida)
Quadro 4: Composição para formulação de uma cápsula
Item Ingredientes mg/cápsula 1,0 mg 3,0 mg 10,0 mg 25,0 mg 40,0 mg 1. Forma A de princípio activo 1, 00 3, 00 10, 00 25, 00 40, 00 2. Mono-hidrato de lactose 114,00 112,00 105,00 90,00 75,00 3. Amido de milho 60,00 60,00 60,00 60,00 60,00 4. Glicolato de amido sódico 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 5. Povidona 30 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 6. Talco 4, 00 4, 00 4, 00 4, 00 4, 00 7. Estearato de magnésio 1, 00 1, 00 1, 00 1, 00 1, 00
Total 200,00 200,00 200,00 200,00 200,00
Procedimento de fabrico 1. Misturam-se os itens 1,2,3,4 e 5 num misturador apropriado. 2. Faz-se a granulação do pó em mistura da etapa 1, com um líquido de granulação. 3. Rastreia-se a mistura recebida da etapa 2, seca-se e peneiram-se os grânulos. 4 . Adicionam-se os itens 6 e 7 aos grânulos secos e peneirados da etapa 3 e misturam-se. 5. Enchem-se cápsulas apropriadas com a mistura da etapa 4.
EXEMPLOS PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO Exemplo 1
Preparação da forma A
Aspectos gerais A forma A pode ser produzida por digestão em dissolventes, como por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, acetato de isopropilo, t-butil-metil-éter, tolueno ou misturas de dissolventes tal como acetona/água (por exemplo, a 1:1, p/p), água/metanol (por exemplo, a 1:1, p/p), água/etanol (por exemplo, a 0,4:0,6, p/p).
Também se pode preparar por recristalização de [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona com ou sem sementeira, em sistemas de dissolventes que compreendem, mas não se limitam a etanol, água/etanol (por exemplo, a 0,6:0,4, p/p).
Procedimento de cristalização
Dissolveu-se 30,0 g de [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S) -2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona em 150 g de etanol e aqueceu-se até 70 °C. Filtrou-se a solução a quente. Reduziu-se a temperatura para 40-42 °C. A 40 - 42 °C, adicionou-se 300 mg de cristais de sementeira da forma A de [ 4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)- piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona. Manteve-se a temperatura, durante 1 h, a 40 - 42 °C. Em seguida, arrefeceu-se a suspensão com 0,3 K/min até 0 a -5 °C. Depois de se agitar a 0 até -5 °C, durante 1 h, filtraram-se os cristais, lavaram-se com aproximadamente 20 mL de etanol (0 a -5 °C) e secaram a 50 °C/0-20 mbar, durante 14 h. Rendimento: 26,31 g (87,7 %) .
Preparação dos cristais de sementeira da forma A
Preparam-se os cristais de sementeira da forma A por digestão de uma pasta de [ 4-(3 — fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, em sistemas de dissolventes, contendo, mas não se limitando a misturas de etanol, metanol e água e etanol/água (por exemplo, a 0,4:0,6 p/p). Após agitação da pasta, à temperatura ambiente, durante vários dias, poderão filtrar-se cristais da forma A e secar-se a 50 °C/0-20 mbar, durante 14 h. Poderá ser necessário repetir várias vezes este procedimento.
Propriedades da forma A no estado sólido
Nas figuras 1 a 4 lista-se um padrão de DPRX, espectro de IV, curva de CDV e curva de TG da forma A.
Lisboa, 6 de Maio de 2015.

Claims (7)

  1. REVINDICAÇÕES 1. Forma cristalina A de [ 4-(3 — fluor-5-trifluormetil- piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S) -2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, caracterizada por pelo menos três picos seleccionados nos picos de difracção por raios X obtidos com uma radiação de CuKa, expressos em graus 2Teta = 13,1, 14.3, 15,4, 16,2, 17,1, 17,2, 17,6, 18,0, 19,8, 20,1, 20.4, 21,0, 22, 6 e 24,3 (± 0,2).
  2. 2. Forma cristalina A de [4-(3 — fluor-5-trifluormetil- piridino-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2- ((S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, caracterizada pelos picos de difracção de raios X que se seguem, obtidos com uma radiação CuKa, expressos em graus 2Teta = 13,1, 14,3, 15,4, 16,2, 17,1, 17,2, 17,6, 18, 0, 19, 8, 20,1, 20,4, 21,0, 22, 6 e 24,3 (± 0,2).
  3. 3. Forma cristalina A de [4-(3 — fluor-5-trifluormetil- piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2- ((S) -2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, caracterizada por um espectro de infravermelho com bandas nítidas a 3032, 1645, 1623, 1600, 1581, 1501, 1342, 1331, 1314, 1291, 1266, 1245, 1154, 1130, 1088, 1054, 1012, 976, 951, 922, 889, 824, 787, 758, 739, 714 e 63 6 cirT1 (± 3 cirT1) .
  4. 4. Composto [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il) - piperazin-l-il]-[5-metano-sulfoni1-2-((S)-2,2,2-tri- fluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, caracterizado pelo facto de pelo menos 70 % estar na forma tal como descrita numa qualquer das revindicações 1 a 5.
  5. 5. Processo para a preparação de uma forma cristalina A de [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona, tal como descrita numa qualquer das revindicações de 1 a 5, caracterizado por compreender as etapas de: - quer a recristalização de [ 4-(3-fluor-5-trifluor-metil- piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S) -2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, após sementeira; - quer a recristalização de [4-(3-fluor-5-trifluor-metil- piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona e a cristalização espontânea abaixo de cerca de 40 2 C, sem sementeira.
  6. 6. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender, como principio ativo, a forma cristalina A de [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi ) -fenil ] -metanona, tal como descrita numa qualquer das reivindicações de 1 a 5.
  7. 7. Utilização de uma forma cristalina A de [ 4-(3-fluor-5- trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2 - ( (S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona, tal como descrita em uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de um medicamento útil para o tratamento de psicoses, dor, disfunção neuro-degenerativa da memória e da aprendizagem, esquizofrenia, demência e outras doenças em que os processos cognitivos estão afectados, tais como distúrbios de défice de atenção ou doença de Alzheimer. Lisboa, 6 de Maio de 2015.
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