PT2106401E - Derivados de pirrolopiridina-2-carboxamidas, sua preparação e sua aplicação em terapêutica - Google Patents
Derivados de pirrolopiridina-2-carboxamidas, sua preparação e sua aplicação em terapêutica Download PDFInfo
- Publication number
- PT2106401E PT2106401E PT08761773T PT08761773T PT2106401E PT 2106401 E PT2106401 E PT 2106401E PT 08761773 T PT08761773 T PT 08761773T PT 08761773 T PT08761773 T PT 08761773T PT 2106401 E PT2106401 E PT 2106401E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- alkylene
- cycloalkyl
- alkyl
- aryl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 146
- -1 aryl-C1 -C5 alkylene Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 22
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical group C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical group C1=NC=C2NC=CC2=C1 XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical group N1=CC=C2NC=CC2=C1 SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 6
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000005436 dihydrobenzothiophenyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004609 dihydroquinazolinyl group Chemical group N1(CN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 3
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100295741 Gallus gallus COR4 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 claims 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 claims 1
- 231100000017 mucous membrane irritation Toxicity 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- GPWQHYMVUZYWIK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-benzothiazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2SC(C)=NC2=C1 GPWQHYMVUZYWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 6
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- CBIVEMGUNRNUEB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=CN=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 CBIVEMGUNRNUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- KHIGSIBNOPKCOT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylbenzimidazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2N(C)C(C)=NC2=C1 KHIGSIBNOPKCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCHQLKGPIIPEJU-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-4-ylmethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=NC=C1 ZCHQLKGPIIPEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VOBRARFDTYAAFC-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1I VOBRARFDTYAAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBBGQODGGJJBTK-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 FBBGQODGGJJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQSPIURCJCRCIF-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-iodopyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(F)C=C1I WQSPIURCJCRCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAZRAGVSXNZGLL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-n-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)-1-(pyridin-4-ylmethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2SC(C)=NC2=CC=1NC(=O)C1=CC2=CC(F)=CN=C2N1CC1=CC=NC=C1 LAZRAGVSXNZGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 101150016206 Trpv1 gene Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000005434 dihydrobenzoxazinyl group Chemical group O1N(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- WJPRXFMNJLBTDB-UHFFFAOYSA-N n-(1,2-dimethylbenzimidazol-5-yl)-1-(pyridin-4-ylmethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N(C)C(C)=NC2=CC=1NC(=O)C1=CC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=NC=C1 WJPRXFMNJLBTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLJHEXZNXKKWPP-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)-1-pyridin-3-ylpyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2SC(C)=NC2=CC=1NC(=O)C1=CC2=CC=CN=C2N1C1=CC=CN=C1 RLJHEXZNXKKWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJPLUXLNYQHWIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-methylpyridin-2-yl)carbamate Chemical compound CC1=CC=CN=C1NC(=O)OC(C)(C)C MJPLUXLNYQHWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[2-[6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(4S,7R)-7-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-carboxy-2-hydrazinylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-methyl-5,6-dioxooctan-4-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxohexyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-hydroxy-3-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(=O)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCCCNN[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@H](C)O)C(C)C)[C@H](C)O YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRHPOFJADXHYBR-UHFFFAOYSA-N 1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CNC1CCCCC1NC JRHPOFJADXHYBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXMRZBGFYBCTLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 DXMRZBGFYBCTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWHNNPXTZCBOJQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=N1 YWHNNPXTZCBOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=CC=N1 CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDELKSRGBLWMBA-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=CN=C1 XDELKSRGBLWMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTLUPHDWSUGAOS-UHFFFAOYSA-N 4-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=NC=C1 RTLUPHDWSUGAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSGVKIIEIXOMPY-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 RSGVKIIEIXOMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGTRWYJICMBCAH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(pyridin-4-ylmethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC(F)=CN=C2N1CC1=CC=NC=C1 UGTRWYJICMBCAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNFIUUKQXOTOZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CN=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 GLNFIUUKQXOTOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTXQLYMECWULH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(F)C=N1 YJTXQLYMECWULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000187 Abnormal Reflex Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003402 Arthropod sting Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000003014 Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- MOWNWXPEIUHZGQ-UHFFFAOYSA-N C1=CC2=C(N=C1)N(C(=C2)C(=O)O)F Chemical compound C1=CC2=C(N=C1)N(C(=C2)C(=O)O)F MOWNWXPEIUHZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQGUTAVBVKTTAT-UHFFFAOYSA-N C1C=CNC2=NC(CC21)C(=O)O Chemical compound C1C=CNC2=NC(CC21)C(=O)O KQGUTAVBVKTTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000001375 Facial Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019345 Heat stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 241000282335 Procyon Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007180 Sunstroke Diseases 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 108010025083 TRPV1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 description 1
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 1
- WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N [(3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypiperidin-1-yl]-pyrimidin-5-ylmethanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)C=1C=NC=NC=1 WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AYHOQSGNVUZKJA-UHFFFAOYSA-N [B+3].[B+3].[B+3].[B+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [B+3].[B+3].[B+3].[B+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] AYHOQSGNVUZKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 208000012790 cranial neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- UUWICHIMDUDRPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(pyridin-4-ylmethyl)-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC2=CC(C(F)(F)F)=CN=C2N1CC1=CC=NC=C1 UUWICHIMDUDRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDCYNSBNBNWMJA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(pyridin-4-ylmethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=NC=C1 UDCYNSBNBNWMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTLHTOXDXADOS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-pyridin-3-ylpyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC2=CC=CN=C2N1C1=CC=CN=C1 YKTLHTOXDXADOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVUNMIGFCLZKRD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-1-(pyridin-4-ylmethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC2=CC(F)=CN=C2N1CC1=CC=NC=C1 PVUNMIGFCLZKRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020745 hyperreflexia Diseases 0.000 description 1
- 230000035859 hyperreflexia Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- DOWFSONJJGCZKH-UHFFFAOYSA-N n-(1,2-dimethylbenzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-(pyridin-4-ylmethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N(C)C(C)=NC2=CC=1NC(=O)C1=CC2=CC(F)=CN=C2N1CC1=CC=NC=C1 DOWFSONJJGCZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLZCIEWPNKTWRJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)-1-(pyridin-4-ylmethyl)-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2SC(C)=NC2=CC=1NC(=O)C1=CC2=CC(C(F)(F)F)=CN=C2N1CC1=CC=NC=C1 LLZCIEWPNKTWRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZSLQVKHEQROFT-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)-1-pyridin-2-ylpyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2SC(C)=NC2=CC=1NC(=O)C1=CC2=CC=CN=C2N1C1=CC=CC=N1 HZSLQVKHEQROFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTYZTHWYNWZIO-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)-1-pyridin-4-ylpyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2SC(C)=NC2=CC=1NC(=O)C1=CC2=CC=CN=C2N1C1=CC=NC=C1 OKTYZTHWYNWZIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012402 patch clamp technique Methods 0.000 description 1
- ATGAWOHQWWULNK-UHFFFAOYSA-I pentapotassium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O ATGAWOHQWWULNK-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000005368 silicate glass Substances 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE PIRROLOPIRIDINA—2—CARBOXAMIDAS, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA" A invenção tem, por objecto, os compostos derivados de iV-heteroaril-l-heteroarilalquilo-lfí-pirrolopiridina-2-carboxamidas e iV-heteroaril-l-heteroaril-l.ff-pirrolopiridina-2-carboxamidas, que apresentam uma actividade antagonista in vitro e in vivo para os receptores do tipo TRPV1 (ou VR1). São conhecidos do documento WO 2005/080391 os derivados heterobicíclicos, tal como o 5-cloro-7-(3-metil-2-piridil)(4-trifluorometilfenil)[1,2,4]triazole[4,3-a]piridin-3-amina, úteis como antagonistas dos receptores do tipo VR1.
Um primeiro objectivo da invenção refere-se aos compostos correspondentes à fórmula geral (I) a seguir indicada.
Um outro objectivo da invenção refere-se aos processos de preparação dos compostos de fórmula geral (I).
Um outro objectivo da invenção refere-se à utilização dos compostos de fórmula geral (I), nomeadamente, em medicamentos ou nas composições farmacêuticas.
Os compostos da invenção correspondentes à fórmula geral (I): 1
em que n é igual a 0, 1, 2 ou 3; o anel de pirrolopiridina é um grupo pirrolo[3,2-b]piridina, um grupo pirrolo[3,2-c]piridina, um grupo pirrolo[2,3-c]piridina ou um grupo pirrolo [ 2,3-£>] piridina; sendo o anel de pirrolopiridina eventualmente substituídos na posição de carbono 4, 5, 6 e/ou 7 com um ou mais substituintes X, iguais ou diferentes uns dos outros, escolhidos entre um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3-0-, f luoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NR!R2, nitro, NRiR2, tioalquilo-Ci-C6, -S (0)-alquilo-Ci-C6, -S (0) 2-alquilo-Ci-C6, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02R5, arilo, aril-alquileno-Ci-C5, heteroarilo ou heteroaril-alquileno-Ci-Cs, sendo o arilo ou o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci_C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno- C1-C3-O-, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-0-, f luoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; Y representa um heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais grupos escolhidos entre um átomo de halogéneo ou um grupo 2 alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-C1-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C6, cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, f luoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NRiR2, nitro, NR2R2, tioalquilo-Ci-C6, tiofluoroalquilo-Ci-C6, tiol, -S(0)-alquilo-Ci-C6, -S(0)-cicloalquilo-C3-C7, -S (0) -alquileno-Ci-C6-cicloalquilo-C3-C7, -S (0)2-alquilo-Ci-C6, -S(0)2-cicloalquilo-C3-C7, -S(0)2-alquileno-Ci-C6-cicloalquilo-C3-C7, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02R5, arilo, aril-alquileno-Ci-Cs, heteroarilo ou heteroaril-alquileno-Ci-Cs, sendo o arilo ou o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-C1-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano;
Ri e R2 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-C1-C3, arilo, aril-alquileno-Ci-Cs, heteroarilo ou heteroaril-alquileno-Ci-Cs, sendo o arilo ou o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-Cô, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, f luoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; ou Ri e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os transporta, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, sendo este grupo eventualmente substituídos com um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- 3 alquileno-Ci_C3, arilo, aril-alquileno-Ci-C5, heteroarilo ou heteroaril-alquileno-Ci-C5, sendo o arilo ou o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos entre um halogéneo, um grupo alquilo-Cp-Cg, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; R3 e R4 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilo, aril-alquileno-Ci-C5, heteroarilo ou heteroaril-alquileno-Ci-C5, sendo o arilo ou o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos entre um halogéneo, um grupo alquilo-C1-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, f luoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; R5 representa um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilo, aril-alquileno-Ci-C5, heteroarilo ou heteroaril-alquileno-Ci-C5, sendo o arilo ou o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci_C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; W representa um grupo biciclico fundido de fórmula: 4 1 2
ligado ao átomo de azoto pelas posiçoes 1, 2, 3 ou 4; A representa um heterociclo de 5 a 7 ligações compreendendo de um a três heteroátomos escolhidos entre 0, S ou N; sendo o ou os átomos de carbono de A eventualmente substituídos com um ou mais grupos escolhidos entre um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, arilo, aril-alquileno-Ci-C5, heteroarilo ou heteroaril-alquileno-Ci-Cs, oxo ou tio; sendo o arilo ou o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci_C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; sendo o ou os átomos de azoto de A eventualmente substituídos com R6 quando o azoto está adjacente a um átomo de carbono substituídos com um grupo oxo, ou com R7 nos outros casos; R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, arilo, aril-alquileno-Ci-C5, heteroarilo ou heteroaril-alquileno-Ci-C5, sendo o arilo ou o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalcoxilo-C3-C7, 5 nitro cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, ou ciano; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci—C3, f luoroalquilo-Ci-C6, aril-alquileno-Ci-C6, alquilo-Ci-C6-C(0)-, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3- (CO) f luoroalquil-Ci-C6-C (0) cicloalquilo-C3-C7-C (0) - , aril-C (0) - , aril-alquileno-Ci-C6-C (0) - , alquil-Ci-Ce-S (0) 2~, f luoroalquil-Ci-C6-S (0) 2-, cicloalquilo-C3-C7-S(0)2cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-S (0) 2-, aril-S(0)2- ou aril-alquileno-Ci-C6-S (0) 2- ou arilo.
Nos compostos de fórmula geral (I): o ou os átomos de enxofre do heterociclo A podem estar na forma oxidada (S(0) ou S(0)2); o ou os átomos de azoto do heterociclo A podem estar na forma oxidada (N-óxido); o átomo de azoto em posição 4, 5, 6 ou 7 da pirrolopiridina pode estar na forma oxidada (N- óxido).
No âmbito da invenção, podem citar-se a titulo de exemplo do grupo W os grupos indolinilo, isoindolinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, benzoxazolilo, isobenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, di-hidrobenzotiofenilo, di-hidrobenzoxazolinilo, di-hidroisobenzofuranilo, di-hidrobenzimidazolilo, indazolilo, isobenzotiazolilo, di-hidroisobenzotiazolilo, quinoleinilo, di-hidroquinoleinilo, tetra-hidroquinoleinilo, 6 isoquinoleinilo, di-hidroisoquinoleinilo, tetra-hidroisoquinoleinilo, benzoxazinilo, di-hidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, di-hidrobenzotiazinilo, cinolinilo, quinazolinilo, di-hidroquinazolinilo, tetra-hidroquinazolinilo, quinoxalinilo, di-hidroquinoxalinilo, tetra-hidroquinoxalinilo, ftalazinilo, di-hidroftalazinilo, tetra-hidroftalazinilo, tetra-hidrobenz[b]azepinilo, tetra-hidrobenz[c]azepinilo, tetra-hidrobenz[d]azepinilo, tetra-hidrobenzo[b] [1,4]diazepinilo, tetra-hidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, tetra-hidrobenzo[b][1,4]oxazepinilo ou tetra- hidrobenzo [b] [1,4]tiazepinilo; estes grupos podem ser eventualmente substituídos como definido na fórmula geral (I).
No âmbito da presente invenção, entende-se por:
Ct-Cz em que tez podem tomar os valores de 1 a 7, uma cadeia carbonada que pode possuir de t a z átomos de carbono, por exemplo, uma cadeia carbonada C1-C3 que pode possuir de 1 a 3 átomos de carbono; um alquilo: um grupo alifático saturado linear ou ramificado. A título de exemplo, podem citar-se os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, etc.; um alquileno: um grupo alquilo divalente saturado, linear ou ramificado, por exemplo, um grupo alquileno-Ci_3 representa uma cadeia carbonada divalente de 1 a 3 átomos 7 de carbono, linear ou ramificada, por exemplo um metileno, etileno, 1-metiletileno, propileno, um cicloalquilo: um grupo carbono cíclico. A título de exemplo, podem citar-se os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc.; um f luoroalquilo: um grupo alquilo no qual um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos com um átomo de flúor; um alcoxilo: um radical -O-alquilo em que o grupo alquilo é tal como anteriormente definido; um cicloalcoxilo: um radical -O-cicloalquilo em que o grupo cicloalquilo é tal como anteriormente definido; um f luoroalcoxilo: um grupo alcoxilo no qual um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos com um átomo de flúor; um tioalquilo: um radical -S-alquilo em que o grupo alquilo é tal como anteriormente definido; um tiofluoroalquilo: um grupo tioalquilo no qual um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos com um átomo de flúor; um arilo : um grupo aromático cíclico compreendendo entre 6 e 10 átomos de carbono. A título de exemplo de grupos arilo, podem citar-se os grupos fenato ou naftilo; um heteroarilo: um grupo cíclico aromático de 5 a 10 ligações contendo de 1 a 4 heteroátomos escolhidos entre O, S ou N. A título de exemplo, podem citar-se os grupos imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, quinoxalinilo cinolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo; um heterociclo: um grupo cíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 a 7 ligações, compreendendo de um a três heteroátomos escolhidos entre O, S ou N; um átomo de halogéneo: um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo; « oxo » significa « =0 »; « tio » significa « =S ».
Os compostos de fórmula (I) podem possuir um ou mais átomos de carbono assimétricos. Portanto, podem existir sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Estes enantiómeros, diastereoisómeros, assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou de sais de adição aos ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção. 9
Estes sais são preparados, de um modo vantajoso, com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou isolamento dos compostos de fórmula (I) fazem igualmente parte da invenção.
Os compostos de fórmula geral (I) podem estar na forma de hidratos ou de solvatos, nomeadamente, na forma de associações ou de combinações com uma ou mais moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem igualmente parte da invenção.
Entre os compostos de fórmula geral (I) objecto da invenção, um primeiro subgrupo de compostos é constituído pelos compostos nos quais, se n é igual a 0, então o ou os substituintes X, iguais ou diferentes uns dos outros, são escolhidos entre um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-0-, f luoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NRiR2, nitro, NRiR2, tioalquilo-Ci-C6, -S (O) -alquilo-Ci-C6, -S (O) 2-alquilo-C1-C6, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02R5.
Entre os compostos de fórmula geral (I) objecto da invenção, um segundo subgrupo de compostos é constituído pelos compostos nos quais n é igual a 0 ou 1.
Entre os compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um terceiro subgrupo de compostos é constituído pelos compostos nos quais o anel de pirrolopiridina é um grupo pirrolo[3,2-b]piridina, um grupo pirrolo[3,2-c]piridina, um grupo pirrolo[2,3-c]piridina ou um grupo pirrolo[2,3-b]piridina; sendo o anel de pirrolopiridina eventualmente substituídos na 10 posição de carbono 4, 5, 6 e/ou 7 com um ou mais substituintes X, iguais ou diferentes uns dos outros, escolhidos entre um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, fluoroalquilo-Ci-C6.
Entre os compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um quarto subgrupo de compostos é constituído pelos compostos nos quais o anel de pirrolopiridina é um grupo pirrolo[3,2-b]piridina, um grupo pirrolo[3,2-c]piridina, um grupo pirrolo[2,3-c]piridina ou um grupo pirrolo[2,3-b]piridina; sendo o anel de pirrolopiridina eventualmente substituídos na posição de carbono 5 com um substituinte X tal como definido na fórmula geral (I).
Entre os compostos de fórmula geral (I) objecto da invenção, um quinto subgrupo de compostos é constituído pelos compostos nos quais o anel de pirrolopiridina é um grupo pirrolo[2,3-b]piridina eventualmente substituídos na posição de carbono 4, 5, 6 e/ou 7 com um ou mais substituintes X, iguais ou diferentes uns dos outros, escolhidos entre um átomo de halogéneo, de um modo mais particular, de flúor ou um grupo f luoroalquilo-Ci-C6, de um modo mais particular, um trifluorometilo.
Entre os compostos do quinto subgrupo, um sexto subgrupo de compostos é constituído pelos compostos nos quais o anel de pirrolopiridina é um grupo pirrolo[2,3-b]piridina eventualmente substituídos na posição de carbono 5 com um substituinte X escolhido entre um átomo de halogéneo, de um modo mais particular, de flúor ou um grupo fluoroalquilo-Ci-C6, de um modo mais particular, um trifluorometilo. 11
Entre os compostos de fórmula geral (I) objecto da invenção, um sétimo subgrupo de compostos é constituído pelos compostos nos quais Y representa um grupo escolhido entre os grupos imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo; sendo este grupo eventualmente substituídos como definido na fórmula geral (I).
Entre os compostos do sétimo subgrupo, um oitavo subgrupo de compostos é constituído pelos compostos nos quais Y representa um piridinilo.
Entre os compostos de fórmula geral (I) objecto da invenção, um nono subgrupo de compostos é constituído pelos compostos nos quais W é escolhido entre os grupos indolinilo, isoindolinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, di-hidrobenzotiofenilo, benzoxazolilo, di-hidrobenzoxazolinilo, isobenzofuranilo, di-hidroisobenzofuranilo, benzimidazolilo, di-hidrobenzimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, di-hidroisobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, di-hidroquinoleinilo, tetra-hidroquinoleinilo, isoquinoleinilo, di-hidroisoquinoleinilo, tetra-hidroisoquinoleinilo, benzoxazinilo, di-hidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, di-hidrobenzotiazinilo, cinolinilo, quinazolinilo, di-hidroquinazolinilo, tetra-hidroquinazolinilo, quinoxalinilo, di-hidroquinoxalinilo, tetra-hidroquinoxalinilo, ftalazinilo, di-hidroftalazinilo, tetra-hidroftalazinilo, tetra- 12 hidrobenz[b]azepinilo, hidrobenz[d]azepinilo, tetra-hidrobenz[c]azepinilo, tetra-tetra-hidrobenzo[b] [l,4]diazepinilo, tetra-hidrobenzo[e] [1,4]-diazepinilo, hidrobenzo[b] [ 1,4]oxazepinilo hidrobenzo[b] [ 1,4]tiazepinilo; podendo tetra- ou tetra- estes grupos ser eventualmente substituídos como definido na fórmula geral (I).
Entre os compostos de fórmula geral (I) objecto da invenção, um décimo subgrupo de compostos é constituído pelos compostos nos quais W representa um grupo benzimidazolilo ou benzotiazolilo, sendo o ou os átomos de carbono de W eventualmente substituídos com um ou mais grupos alquilo-Ci-C6, de um modo mais particular, metilo; sendo o ou os átomos de azoto de W eventualmente substituídos com um grupo alquilo-Ci-C6, de um modo mais particular, metilo.
Os compostos nos quais η, X, Y e W, à vez, são tal como definidos nos subgrupos de compostos de fórmula geral (I) acima, formam um décimo primeiro subgrupo.
No que se segue, entende-se por grupo de saída um grupo que pode ser facilmente separado de uma molécula por ruptura de uma ligação heterolítica com saída de um par electrónico. Este grupo pode, deste modo, ser facilmente substituídos com um outro grupo aquando uma reacção de substituição, por exemplo. Esses grupos de saída são, por exemplo, os halogéneos ou um grupo hidroxilo activo tal como, metanossulfonato, benzenossulfonato, p- toluenossulfonato, triflato, acetato, etc. Os exemplos de grupos de saída, assim como as referências para a sua preparação, são dados em «Advances in Organic Chemistry», J. March, 5a Edição, Wiley Interscience, 2001. 13
De acordo com a invenção podem preparar-se os compostos de fórmula geral (I) de acordo com o processo ilustrado pelo esquema 1 seguinte.
De acordo com o esquema 1, os compostos de fórmula geral (IV) podem ser obtidos por reacção de um composto de fórmula geral (II) em que X é tal como definido na fórmula geral (I) acima e B representa um grupo hidroxilo ou alcoxilo-Ci-C6, com um composto de fórmula geral (III), em que Y e n são tal como definidos na fórmula geral (I) acima e R' representa um grupo de saída ou um grupo hidroxilo.
Quando o composto de fórmula geral (III), é definido tal que n é igual a 1, 2 ou 3 e R' representa um grupo de saída tal como um átomo de bromo ou de iodo, a reacção pode ser realizada na presença de uma base, tal como hidreto de sódio ou carbonato de potássio, num solvente polar, tal como a dimetilformamida, o dimetilsulfóxido ou a acetona (n=l: Kolasa T., Bioorg.Med.Chem. 1997, 5 (3) 507, n=2: Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25 (D ,D ·
Quando o composto de fórmula geral (III), é definido tal que n é igual a 0 e R' representa um grupo de saída tal como um átomo de bromo, de cloro ou de iodo, a reacção pode ser realizada para aplicação e adaptação dos métodos descritos por S. L. Buchwald et al., (J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7727 e 2002, 124, 11684), de um modo preferido, sob atmosfera inerte em meio básico, por exemplo, na presença de trifosfato de potássio, na presença de um sal de cobre, tal como iodeto de cobre, eventualmente na presença de um aditivo, tal como 14 N,N'~dimetilciclo-hexano-1,2-diamina, todos num solvente orgânico, tal como o tolueno.
Quando o composto de fórmula geral (III) é definido tal que n é igual a 1, 2 ou 3 e R' representa um grupo hidroxilo, os compostos de fórmula geral (IV), podem ser obtidos por reacção do composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral (III) na presença de uma fosfina, tal como a trifenilfosfina e de um reagente, tal como o azodicarboxilato de dietilo em solução num solvente, tal como o diclorometano ou o tetra-hidrofurano (0. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28). 15
Esquema 1
B = alcoxilo Ci-C6: AlMe3 B = OH: agente de ligação
W H ν'
H (V)
No âmbito da invenção, os compostos de fórmula geral (IV) em que B representa um grupo alcoxilo-Ci-C6 podem ser transformados em compostos de fórmula geral (IV) em que B representa um grupo hidroxilo de acordo com os métodos conhecidos do especialista na técnica, por exemplo, na presença de uma base, tal como o hidróxido de sódio, num solvente, tal 16 como o metanol ou o etanol, a uma temperatura compreendida entre 20 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional.
No âmbito da invenção, os compostos de fórmula geral (IV) em que B representa um grupo hidroxilo podem ser transformados em compostos de fórmula geral (IV) em que B representa um grupo alcoxilo-Ci-C6, de acordo com os métodos conhecidos do especialista na técnica, por exemplo, na presença de um ácido, tal como o ácido sulfúrico, num solvente, tal como o metanol ou o etanol.
No caso dos compostos de fórmula geral (IV), em que B representa um grupo alcoxilo C1-C6, o composto de fórmula geral (I) pode ser obtido por reacção de um composto de fórmula geral (IV), tal como obtido anteriormente, com uma amida do composto de fórmula geral (V) , em que W é tal como definido na fórmula geral (I) abaixo, sob refluxo de um solvente, tal como o tolueno. A amida de alumínio do composto de fórmula geral (V) é preparada por acção prévia do trimetilalumínio sobre as aminas de fórmula geral (V) .
No âmbito da invenção, os compostos de fórmula geral (IV), em que B representa um grupo hidroxilo, podem reagir com os compostos de fórmula geral (V) para conduzir aos compostos de fórmula geral (I) na presença de um agente de acoplamento, tal como uma dialquilcarbodiimida, o hexafluorofosfato de [(benzotriazol-l-il)oxi][tris(pirrolidino)]fosfónio, o dietilcianofosfonato, por exemplo, na presença de uma base como a trietilamina, num solvente inerte, tal como a dimetilformamida ou de acordo com os métodos de ligação da química peptídica (M. Bodanszky et ai., príncipes of peptide synthesis, Springer-Verlag, Nova Iorque, NI, 1984, 9-58). 17
No caso dos compostos de fórmula geral (IV), em que B representa um grupo hidroxilo, a função ácido carboxílico pode ser previamente transformada em halogeneto de ácido, tal como um cloreto de ácido por acção do cloreto de tionilo, de um modo preferido, sob atmosfera inerte (por exemplo, sob azoto ou sob árgon) num solvente, tal como o acetonitrilo, o diclorometano, o dicloroetano ou o tolueno, a uma temperatura compreendida entre 20 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional, como descrito na literatura (por exemplo, no documento W02006059163) . O composto de fórmula geral (I) é, então, obtido por reacção do composto de fórmula geral (IV), em que B representa um átomo de cloro, com o composto de fórmula geral (V) , na presença de uma base, tal como a trietilamina ou o carbonato de sódio.
No esquema 1, os compostos de fórmula (II), (III) e (V) e os outros reagentes, quando o seu modo de preparação não está descrito, estão comercialmente disponíveis, descritos na literatura ou preparados por analogia a numerosos processos descritos na literatura (Merck W02006089309; P. Roy et al., Synthesis 2005, 16, 2751-2757; N. Lahance et al., Synthesis 2005, 15, 2571-2577; C. Barberis et al., Tetrahedron Lett 2005, 46(51), 8877-8880; T. Lomberget Synlett 2005, 13, 2080-2082; 1909; M. Nazaré et al., Angew Chem Int Ed 2004, 43(34), 4526- 4528; P.M. Fresneda et al., Tetrahedron Lett 2000, 41(24), 4777- 4780; M.H. Fisher et al., J Heterocyclic Chem 1969, 6, 775; B.
Frydman et al., J Am Chem Soc 1965, 87, 3530; L.N. Yakhontov Tetrahedron Lett 1969, 1909; B. frydman J Org Chem 1968, 33(10), 3762; G.P. Fagan et al., J Med Chem 1988 31(5), 944; OSI
Pharmaceuticals, documentos W02004104001; W003049702; US0149367; WO03068749, por exemplo). 18
Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I), em que X representa um grupo alquilo, podem ser obtidos por uma reacção de acoplamento catalisada por um metal, tal como o paládio ou o ferro, realizada sobre os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I) correspondentes, em que X representa um átomo de halogéneo, por exemplo um cloro, na presença, por exemplo, de um halogeneto de alquilmagnésio ou de um halogeneto de alquilzinco de acordo com os métodos descritos na literatura (A. Furstner et al., J Am Chem Soc 2002, 124(46), 13856; G. Quéguiner et al., J Org Chem 1998, 63(9), 2892 por exemplo) ou conhecidos do especialista na técnica.
Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) e (I), em que X representa um grupo ciano ou um arilo, podem ser obtidos por uma reacção de acoplamento, catalisados por um metal, tal como paládio, realizada sobre os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I) correspondentes, em que X representa, por exemplo, um átomo de bromo, na presença de cianeto de trimetilsililo ou de ácido arilborónico, ou por todos os outros métodos que são descritos na literatura ou que são conhecidos do especialista na técnica.
Os compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV), em que X representa um grupo Νϊ^ϊ^, NR3COR4 ou NR3SO2R5, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV) correspondentes, em que X representa, por exemplo, um átomo de bromo, por reacção de acoplamento respectivamente com uma amina, uma amida ou uma sulfonamida na presença de uma base, de uma fosfina e de um catalisador à base de paládio, de acordo com os métodos que estão descritos na literatura ou que são conhecidos do especialista na técnica. 19
Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) e (I), em que X representa um grupo C(0)NR!R2, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I) correspondentes, em que X representa um grupo ciano, de acordo com os métodos que estão descritos na literatura ou que são conhecidos do especialista na técnica.
Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) e (I), em que X representa um grupo -S(0)-alquilo ou -S(0)2-alquilo, podem ser obtidos por oxidação dos compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I) correspondentes, em que X representa um grupo tioalquilo-Ci-C6, de acordo com os métodos que estão descritos na literatura ou que são conhecidos do especialista na técnica.
Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) e (I), em que X representa um grupo NR1R2, NR3COR4 ou NR3SO2R5, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I) correspondentes, em que X representa um grupo nitro, por exemplo por redução, depois acilação ou sulfonação, de acordo com os métodos que estão descritos na literatura ou que são conhecidos do especialista na técnica.
Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) e (I), em que X representa um grupo S02NRiR2, podem ser obtidos por um método análogo ao descrito em Pharmazie 1990, 45, 346, ou de acordo com os métodos que estão descritos na literatura ou que são conhecidos do especialista na técnica.
Os compostos de fórmula geral (I), em que R7 representa um átomo de hidrogénio podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (I) em que, por exemplo, R7 representa um grupo fenilmetilo, por hidrogenação na presença de um catalisador à 20 base de paládio ou por todos os métodos que estão descritos na literatura ou que são conhecidos do especialista na técnica.
Os exemplos seguintes descrevem a preparação de
determinados compostos de acordo com a invenção. Estes exemplos não são limitativos e apenas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplificados remetem aos dados na tabela 1. As microanálises elementares, as análises LC-MS (cromatografia liquida acoplada a espectrometria de massa), os espectros I.V. e/ou os espectros R.M.N. confirmam as estruturas dos compostos obtidos.
Exemplo 1 (composto n°l) N- (2-metil-benzotiazol-5-il)-5-fluoro-l-[(4-piridil)metil]- lfí-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carboxamida 1.1 2-amino-3-iodo-5-fluoropiridina
Num balão de duas tubuladuras de 500 mL, provido de um agitador magnético, introduzem-se 5 g (44,6 mmoles) de 2-amino-5-fluoropiridina, 13,9 g (44,6 mmoles) de sulfato de prata e 400 mL de etanol. Em seguida, adicionam-se, em pequenas porções, 11,31 g (44,6 mmoles) de iodo em pó. A agitação prossegue à temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão amarela resultante é filtrada, o precipitado é lavado com etanol e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido é recuperado numa mistura de acetato de etilo (200 mL) e numa solução saturada de carbonato de sódio (200 mL) . Após separação, a fase orgânica é, sucessivamente, lavada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio a 25% e com uma solução 21 aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 sólido resultante é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica em eluente com uma mistura de n-heptano e de acetato de etilo. Obtêm-se 2,67 g do produto esperado. R.M.N. de (DMSO D6) , δ (ppm) : 7,9 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H) . 1.2 ácido 5-f luoro-l-ff-pirrolo [ 2,3-£>] piridina-2-carboxí lico
Num tubo fechado de 100 mL, provido de um agitador magnético e mantido sob bolhas de árgon, introduzem-se as 2 g (7,98 mmoles) de 2-amino-3-iodo-5-fluoropiridina, obtida de acordo com o protocolo descrito na etapa 1.1, 2,1 g (23,95 mmoles) de ácido pirúvico, 2,68 g (23,95 mmoles) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e 50 mL de dimetilformamida anidra. Após alguns minutos, adicionam-se 0,18 g (0,8 mmole) de acetato de paládio. A mistura reaccional é mantida sob agitação e sob bolhas de árgon durante 20 minutos, depois rapidamente tapada e colocada a 100 °C durante 3 h. A solução arrefecida é concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo é recuperado com acetato de etilo (200 mL) , lava-se a fase orgânica três vezes com 100 mL de água, depois, extrai-se com três vezes 50 mL de uma solução aquosa de soda 2 N. As fases aquosas básicas são misturadas, arrefecidas a 0 °C, depois, acidificadas por adição de ácido clorídrico (pH 3) . Em seguida, extrai-se com três vezes 100 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas misturadas são secas sobre sulfato de sódio, depois, concentradas sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,87 g do produto esperado na forma de um pó amarelo. 22 R.M.N. de ΤΗ (DMSO D6), δ (ppm) : 13,2 (s, 1H) ; 12,4 (s, 1H) ; 8,4 (dd, 1H); 7,95 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H). 1.3 5-f luoro-lH-pirrolo [ 2,3-jb] piridina-2-carboxilato de etilo
Num balão de 100 mL, provido de um agitador magnético, introduzem-se 0,9 g (5 mmoles) de ácido 5-f luoro-lfí-pirrolo [2,3-jb] piridina-2-carboxilico obtido de acordo com o protocolo descrito na etapa 1.2 e 10 mL de etanol. Adicionam-se 0,5 mL de ácido sulfúrico concentrado à mistura reaccional que é, em seguida, colocada em refluxo durante 24 horas. A solução arrefecida é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é recuperado com diclorometano (200 mL) que se lava, sucessivamente, com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (2 x 100 mL) , com água (50 mL) , depois, com 50 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, depois concentra-se sob pressão reduzida. Isolam-se 0,87 g do produto esperado. R.M.N. de ΤΗ (DMSO D6), δ (ppm): 12,6 (s, 1H); 8,4 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H); 4,3 (q, 2H); 1,3 (t, 3H). 1.4 5-fluoro-1-[(4-piridil)metil]-lfí-pirrolo[2,3— b]piridina-2-carboxilato de etilo A uma solução de 0,25 g (1,2 mmole) de 5-f luoro-lfí- pirrolo [2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo obtido de acordo com o protocolo descrito na etapa 1.3 em 10 mL de tetra-hidrofurano seco, mantido sob atmosfera inerte, adicionam- 23 se sucessivamente, sob agitação, 0,19 g (1,8 mmole) de 4- piridilmetanol, depois, 0,48 g (1,8 mmole) de trifenilfosfina.
Em seguida, adicionam-se, gota a gota, a 0 °C, 0,32 g (1,8 mmole) de azodicarboxilato de dietilo. A mistura reaccional é, então, agitada durante 72 h à temperatura ambiente, depois concentrada sob pressão reduzida. Purifica-se o óleo resultante por cromatografia sobre coluna de sílica gel em eluente com uma mistura de heptano e de acetato de etilo. Isolam-se 0,26 g do produto esperado. R.M.N. de XH (DMSO D6), δ (ppm) : 8,5 (m, 1H) ; 8,4 (d, 2H) ; 8,1 (dd, 1H); 7,4 (s, 1H) ; 6,95 (d, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,3 (q, 2H), 1,2 (t, 3H). 1.5 N- (2-metil-benzotiazol-5-il)-5-fluoro-1-[(4 — piridil)metil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida (composto n°l)
Num balão de três tubuladuras de 50 mL, arrefecido a 0 °C e provido de uma agitação magnética, introduzem-se, sob varrimento de azoto, 0,19 g (1,15 mmole) de 5-amino-2-metilbenzotiazole e 5 mL de tolueno seco. A esta solução, adicionam-se, em seguida, lentamente, 0,72 mL (1,44 mmole) de uma solução 2M de trimetilalumínio em tolueno. A mistura reaccional obtida é mantida sob atmosfera de azoto e agitada deixando a temperatura atingir, progressivamente, 70 °C. Adiciona-se, então, gota a gota, em 5 minutos, uma solução de 0,28 g (0,93 mmole) de 5- fluoro-l-[ ( 4-piridil) metil ] -lfí-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carboxilato de etilo obtido de acordo com o protocolo descrito na etapa 1.4, em 5 mL de tolueno seco. A mistura reaccional é então colocada em refluxo durante 3 horas. Após retornar à temperatura ambiente, a suspensão obtida é arrefecida a 0 °C, depois hidrolisada adicionando, gota a gota, 20 mL de água fria seguida da adição de 5 mL de ácido clorídrico 1 N. Após 30 minutos de agitação, o pH da mistura reaccional ajusta-se a 8 por adição de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Em seguida, extrai-se com acetato de etilo. As fases orgânicas misturadas são, sucessivamente, lavadas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água, depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de sódio, filtração e concentração sob pressão reduzida do filtrado, obtém-se um óleo que cristaliza pouco a pouco em repouso. O sólido assim formado é triturado num mínimo de diclorometano, filtrado, depois, agitado em éter diisopropílico a quente para obter, após filtração e secagem, 0,127 g do produto esperado na forma de um sólido bege.
Ponto de fusão: 217 - 219 °C R.M .N. de 1H (DMSO D6) , δ (ppm): 10,7 (s, 1H) ; 8,45 (m, 3H); 8,3 (d, 1H) ; 8,2 (dd, 1H) ; 7, 9 (d, 1H); 7,7 (dd, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 7,0 (d, 2H) ; 5,9 (s, 2H); 2,8 (s , 3H) .
Exemplo 2 (composto n°2) N- (1,2-dimetil-lH-benzimidazol-5-il) -5-fluoro-1- [ (4-piridil)metil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Num balão de três tubuladuras de 50 mL, arrefecido a 0 °C e provido de uma agitação magnética, introduzem-se, sob varrimento de azoto, 0,18 g (1,15 mmole) de 5-amino-l,2-dimetil-ltf-benzimidazole e 5 mL de tolueno seco. A esta solução, adiciona- 25 se, em seguida, lentamente, 0,72 mL (1,44 mmole) de uma solução 2 M de trimetilalumínio em tolueno. A mistura reaccional obtida é mantida sob atmosfera de azoto e agitada deixando a temperatura atingir, progressivamente, 70 °C. Adiciona-se, então, gota a gota, em 5 minutos, uma solução de 0,3 g (0,96 mmole) de 5-fluoro-1-[(4-piridil)metil]-lH-pirrolo[2,3-
b]piridina-2-carboxilato de etilo obtido de acordo com o protocolo descrito na etapa 1.4, em 5 mL de tolueno seco. A mistura reaccional é colocada em refluxo durante 18 horas. Após retornar à temperatura ambiente, a suspensão obtida é arrefecida a 0 °C, depois, hidrolisada por adição, gota a gota, de 20 mL de água fria seguida da adição de 5 mL de ácido clorídrico 1 N.
Após 30 minutos de agitação, o pH da mistura reaccional ajusta-se a 8 por adição de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Em seguida, extrai-se o acetato de etilo. As fases orgânicas misturadas são, sucessivamente, lavadas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água, depois, com uma solução saturada de NaCl. Em seguida, seca-se sobre sulfato de sódio e filtra-se sobre placa porosa. Observa-se a formação progressiva de um precipitado branco. Recolhe-se, lava-se com acetato de etilo e seca-se sob vácuo. Obtêm-se 0,157 g do produto esperado na forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: 263 - 265 °C R.M.N. de ΤΗ (DMSO D6), δ (ppm): 10,4 (S, 1H) 8,4 (m, 3H); 8,15 2H) ; (dd, 1H) ; 3,7 (s, 3H 7,9 (m, 1H); ); 2,5 (s, 3H) 7,45 (m, 3H) ; 7,0 (d, 2H) ; 5,9 (s, 26
Exemplo 3 (Composto n°3) N- (1,2-dimetil-lií-benzimidazol-5-il) -1- [ ( 4-piridil) metil ] -llí-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida 3.1 2-(t-butiloxicarbonilamino)-3-metilpiridina
Num balao de três tubuladuras de 100 mL, equipado com um agitador magnético, introduzem-se 31 g (142,03 mmoles) de dicarbonato de di-terc-butilo e 35 mL de hexano que se colocam em refluxo. Adiciona-se, então, gota a gota, durante um período de 2 horas, uma solução de 10 g co co 77 mmoles) de 2- amino-3- metilpiridina em 10 mL de acetato de etilo. O refluxo mantém-se 1 h após o fim da adição. Após retornar à temperatura ambiente, adicionam-se 20 mL de hexano e o precipitado branco formado após agitação da mistura reaccional é recolhido por filtração, lavado com hexano e seco sob pressão reduzida. Obtêm-se 15,5 g de cristais brancos. R.M.N. de ΤΗ (CDC13), δ (ppm) : 8,3 (dd, 1H) ; 7,5 (dd, 1H) ; 7,4 (s, 1H); 7,1 (ddd, 1H); 2,3 (s, 3H); 1,5 (s, 9H). 3.2 lií-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carboxilato de etilo
Num balão de três tubuladuras de 250 mL, equipado com um agitador magnético e mantido sob atmosfera de azoto, introduzem-se 5 g (24,01 mmoles) de 2-(t-butiloxicarbonilamino)-3-metilpiridina obtida de acordo com o protocolo descrito na etapa 3.1 e 50 mL de tetra-hidrofurano seco. Adiciona-se, gota a gota, mantendo a temperatura inferior a 5 °C, 30 mL (48, 02 mmoles) de uma solução de n-butil-lítio 1,6 M em THF. 27
Após 1 h de agitação a 0 °C, o derivado de litio assim obtido é adicionado a uma solução de 7,08 g (48,02 mmoles) de oxalato de dietilo em 50 mL de tetra-hidrofurano seco mantido a uma temperatura de -3 °C. Em seguida, deixa-se retornar o meio
reaccional à temperatura ambiente, depois, verte-se sobre uma solução de 25 mL de ácido clorídrico 6N arrefecido a 0°C mantendo a temperatura inferior a 10 °C. A mistura obtida é, em seguida, agitada a 50 °C durante 2 horas, depois, à temperatura ambiente durante a noite. 0 meio reaccional ajusta-se a pH 3 com soda e extrai-se com éter dietílico. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida. Obtêm-se 1,8 g de produto utilizado tal como nas etapas seguintes. R.M.N. de XH (CDC13) , δ (ppm) : 8,8 (dd, 1H) ; 8,15 (dd, 1H) ; 7,2 (m, 2H); 4,5 (q, 2H); 1,5 (t, 3H). 3.3 l-[(4-piridil)metil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo A uma solução de 0,6 g (3,15 mmoles) de lH-pirrolo [2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo obtido de acordo com o protocolo descrito na etapa 3.2, em 40 mL de tetra-hidrofurano seco, mantido sob atmosfera inerte, adicionam-se sucessivamente, sob agitação, 0,51 g (4,73 mmoles) de 4-piridilmetanol, depois 1,24 g (4,73 mmoles) de trifenilfosfina. Em seguida, adicionam-se, gota a gota a 0°C, 0,82 g (4,73 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo. A mistura reaccional é agitada durante 24 h à temperatura ambiente, depois, concentrada sob pressão reduzida. Adiciona-se uma mistura de água e de acetato de etilo (20 mL, v/v) e ajusta-se o pH da mistura reaccional a 5-6 por adição de 28 ácido acético. A fase orgânica separada é, em seguida, lavada duas vezes com 10 mL de água e uma vez com 10 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio, depois seca sobre sulfato de magnésio. Após concentração sob pressão reduzida, purifica-se o óleo resultante por cromatografia sobre coluna de gel de sílica. Isolam-se 0,66 g de produto esperado. R.M.N. de XH (COCI3), δ (ppm) : 8,5 (m, 3H) ; 8,1 (dd, 1H) ; 7,35 (s, 1H); 7,2 (m, 1H) ; 7,0 (d, 2H) ; 6,0 (s, 2H) ; 4,3 (q, 2H); 1,3 (t, 3H). 3.4 N- (1,2-Dimetil-lH-benzimidazol-5-il) — 1 — [ (4— piridil)metil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida (composto n°3)
Num Keller de 50 mL, provido de uma agitação magnética, introduzem-se, sob varrimento de árgon, 0,189 g (1,17 mmole) de 5-amino-l, 2-dimetil-lfí-benzimidazole e 10,6 mL de tolueno. Em seguida, adicionam-se, gota a gota, 0,85 mL (1,71 mmole) de uma solução 2M de trimetilalumínio em tolueno à temperatura ambiente. A mistura reaccional é colocada a 50 °C durante 30 min, depois, adicionam-se 0,3 g (1,07 mmole) de 1—[(4 — piridil)metil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo obtido de acordo com o protocolo descrito na etapa 3.3. A mistura reaccional é, então, colocada em refluxo durante 5 horas. Após retornar à temperatura ambiente, verte-se a mistura em soda normal e extrai-se três vezes com 10 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas misturadas são, sucessivamente, lavadas com 10 mL de água e com 10 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, depois, concentradas sob pressão reduzida. O sólido resultante é 29 purificado por cromatografia sobre coluna de sílica em eluente com uma mistura de diclorometano e de metanol. 0 sólido isolado é, em seguida, recristalizado em isopropanol. Obtêm-se 0,2 g do produto esperado.
Ponto de fusão: 236 - 246 °C R.M.N. de XH (DMSO D6), δ (ppm): co (m, 3H) ; 8,2 (dd, 1H) ; 7, 85 (d, 1H); 7, 4 (m, 3H) 7, 2 (dd, 1H) ; 7, 0 (d, 2H); 5,9 (s, 2H) ; 3,7 (s, 3H); 2,5 (s, 3H).
Exemplo 4 (composto n°4) N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-[(4-piridil)metil]-1H-pirrolo[2,3-i>]piridina-2-carboxamida
Num Keller de 50 mL provido de uma agitação magnética, introduzem-se sob varrimento de árgon, 0,224 g (1,37 mmole) de 5-amino-2-metilbenzotiazole e 12,44 ml de tolueno. Adicionam-se, em seguida, gota a gota, 1 mL (1,99 mmole) de uma solução 2M de trimetilalumínio em tolueno à temperatura ambiente. A mistura reaccional é colocada a 50 °C durante 30 min, depois, adicionam-se, gota a gota, em 5 min, uma solução de 0,35 g (1,24 mmole) de 1- [ (4-piridil) metil ] -lfí-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carboxilato de etilo obtido de acordo com o protocolo descrito na etapa 3.3 em 12,44 mL de tolueno seco. A mistura reaccional é então colocada em refluxo durante 14 horas. Após retornar à temperatura ambiente, acrescenta-se ao meio reaccional 1 mL (1,99 mmole) de uma solução 2M de trimetilalumínio em tolueno e coloca-se, de novo, a mistura reaccional em refluxo durante 7 horas. Após retornar à temperatura ambiente, verte-se a mistura em soda 30 normal e extrai-se três vezes com 10 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas misturadas são, sucessivamente, lavadas com 10 mL de água e com 10 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio, depois, concentram-se sob pressão reduzida. O sólido resultante é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica em eluente com uma mistura de diclorometano e de acetato de etilo. O sólido isolado é, em seguida, recristalizado em isopropanol. Obtêm-se 0,276 g do produto esperado.
Ponto de fusão 211 - 236 °C R.M .N. de ΤΗ (DMSO D6), , δ (ppm): 8,5 (m, 3H) ; 8, 1 (m, 3H) ; 7,8 (d, 1H) ; 7, 7 (dd, 1H) ; 7,25 (3, 3H) ; 7,1 (s, 1H) ; 6, 1 (s, 2H) ; 2, 8 (S, 3H) .
Exemplo 5 (composto n°5) N- (2-metil-benzotiazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(4 — piridil)metil] -lH-pirrolo [2,3 —lo] piridina-2-carboxamida 5.1 2-amino-3-iodo-5-trifluorometil-piridina
Num balão de duas tubuladuras de 500 mL, provido de um agitador magnético, introduzem-se 2 g (12,34 mmoles) de 2-amino-5-trifluorometilpiridina, 3,85 g (12,34 mmoles) de sulfato de prata e 80 mL de etanol. Em seguida, adicionam-se, em pequenas
porções , ao meio reaccional agitado à temperatura ambiente, 3,13 g (12,34 mmoles) de iodo em pó. A mistura reaccional é, então, agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A suspensão amarela resultante é filtrada, o precipitado é lavado 31 com etanol e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo é recuperado com 100 mL de diclorometano. Lava-se esta solução sucessivamente com 20 mL de uma solução aquosa de soda a 5%, 20 mL de água e 20 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se sob pressão reduzida. O sólido resultante é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica em eluente com uma mistura de n-heptano e de acetato de etilo. Obtêm-se 1,71 g de produto na forma de um pó rosa. R.M.N. de (DMSO D6) , δ (ppm) : 8,3 (s, 1H) ; 8,1 (s, 1H) ; 6,8 (s, 2H). 5.2 ácido 5-trif luoromet il-líí-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2- carboxílico
Num tubo fechado de 25 mL, provido de um agitador magnético e mantido sob bolhas de árgon, introduzem-se 2 g (6,94 moles) de 2-amino-3-iodo-5-trifluorometilpiridina obtida de acordo com o protocolo descrito na etapa 5.1, 1,89 g (20,83 mmoles) de ácido pirúvico, 2,41 g (20,83 mmoles) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e 20 mL de dimetilformamida anidra. Após alguns minutos, adicionam-se 0,78 g (3,47 mmoles) de acetato de paládio. A mistura reaccional é mantida sob agitação e sob atmosfera de árgon durante 20 minutos, depois, rapidamente tapada e colocada a 110 °C durante 3 h. A solução arrefecida é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é recuperado com acetato de etilo e água. Após decantação, extrai-se a fase orgânica com duas vezes 50 mL de uma solução aquosa de soda 2 N. As fases aquosas básicas são misturadas, arrefecidas a 0 °C, depois, acidificadas por adição de ácido clorídrico (pH 3). Extrai-se a fase aquosa 32 com acetato de etilo (4x50 mL) , as fases orgânicas misturadas são secas sobre sulfato de sódio, depois, concentradas sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,97 g de produto esperado na forma de pó amarelo que se utiliza tal como nas etapas seguintes. R.M.N. de ΤΗ (DMSO D6), δ (ppm) : 12,8 (s, 1H) ; 8,7 (d, 1H) ; 8.5 (d, 1H); 7,2 (s, 1H). 5.3 5-trif luorometil-lTí-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carboxilato de etilo
Num balão de 25 mL, provido de um agitador magnético, introduzem-se 0,9 g (3,91 mmoles) do ácido 5-trifluorometil-lH-pirrolo[2,3—b]piridina-2-carboxílico obtido de acordo com o protocolo descrito na etapa 5.2 e 10 mL de etanol. A esta solução, adicionam-se 0,5 mL de ácido sulfúrico concentrado. A mistura reaccional é, em seguida, colocada em refluxo durante 20 horas. A solução arrefecida é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é recuperado com diclorometano (50 mL) , lava-se a fase orgânica sucessivamente com três vezes 20 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com 20 mL de água depois com 20 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de sódio, depois, concentra-se sob pressão reduzida. Isolam-se 0,85 g do produto esperado na forma de um pó amarelo. R.M.N. de ΤΗ (DMSO D6) , δ (ppm): 13,1 (s, 1H) ; 8,8 (s, 1H) ; 8.6 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 4,4 (q, 2H); 1,35 (t, 3H). 33 5.4 5-trifluorometil-1-[(4-piridil)metil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo A uma solução de 1 g (3,87 irtmoles) de produto obtido de acordo com o protocolo descrito na etapa 5.3, em 20 mL de tetra-hidrofurano seco, mantido sob atmosfera inerte, adicionam-se sucessivamente sob agitação, 0,63 g (5,81 mmoles) de 4-piridilmetanol, depois, 1,52 g (5,81 mmoles) de trifenilfosfina. Em seguida, adicionam-se, gota a gota, 1,01 g (5,81 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo. A mistura reaccional é, então, agitada durante 20 h à temperatura ambiente, depois concentrada sob pressão reduzida. Purifica-se o óleo resultante por cromatografia sobre coluna de sílica gel em eluente com uma mistura de heptano e de acetato de etilo. Isolam-se 1,23 g do produto esperado na forma de um sólido branco. R.M.N. de (DMSO D6) , δ (ppm) : 8,8 (d, 1H) ; 8,7 (d, 1H) ; 8,45 (d, 2H) ; 7,55 (s, 1H) ; 6,95 (d, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,3 (q, 2H); 1,2 (t, 3H). 5.5 N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(4- piridil)metil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida (composto n°5)
Num balão de três tubuladuras de 100 mL, arrefecido a 0 °C e provido de uma agitação magnética, introduzem-se, sob varrimento de azoto, 0,21 g (1,31 mmole) de 5-amino-2- metilbenzotiazole e 5 mL de tolueno seco. A esta solução, adicionam-se, em seguida, lentamente 0,82 mL (1,63 mole) de uma solução 2M de trimetilalumínio em tolueno. A mistura reaccional 34 obtida é mantida sob atmosfera de azoto e agitada deixando a temperatura atingir, progressivamente, 70 °C. A essa temperatura, adiciona-se, gota a gota em 5 minutos, uma solução de 0,4 g (1,09 mmole) de 5-trifluorometil-1-[(4-piridil)metil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo obtido de acordo com o protocolo descrito na etapa 5.4 em 15 mL de tolueno seco. A mistura reaccional é então colocada em refluxo durante 5 horas. Em seguida, adicionam-se à solução arrefecida, a 0 °C, 20 mL de água fria e 10 mL de ácido clorídrico IN. Após 30 minutos de agitação, o pH da mistura reaccional ajusta-se a 8 por adição de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Em seguida, extrai-se esta mistura com três vezes 50 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas misturadas são, sucessivamente, lavadas com 20 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 20 mL de água, depois com 20 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de sódio, filtração e concentração sob pressão reduzida do filtrado orgânico, purifica-se o sólido amarelo obtido por cromatografias successivas sobre coluna de gel de sílica. Isolam-se 0,14 g de produto esperado na forma de um sólido branco.
Ponto de fusão : 208 - 210 °C R.M.N. de 1R (DMSO D6) , δ (ppm) : 10,8 (s, 1H) ; 8,8 (d, 2H) ; 8,45 (d, 2H); 8,3 (s, 1H) ; 7,95 (d, 1H) ; 7,7 (d, 1H) ; 7,65 (s, 1H); 7,0 (d, 2H); 6,0 (s, 2H); 2,8 (s, 3H). 35
Exemplo 6 (composto n°6) N- (2-metil-benzotiazol-5-il)-1-(4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina-2-carboxamida 6.1 1-(4-piridil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo
Num tubo fechado de 25 mL, provido de um agitador magnético e mantido sob bolhas de árgon, introduzem-se 0,2 g (1,05 mmole) de lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo obtido de acordo com o protocolo descrito na etapa 3.2, 0,244 g (1,16 mmole) de 4-iodopiridina, 0,01 g (0,05 mmole) de iodeto de cobre, 0,47 g (2,21 mmoles) de fosfato tripotássico, 0,029 g (0,21 mmole) de trans-N, Ν'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina racémica e 2 mL de tolueno. A mistura reaccional é mantida sob agitação e sob bolhas de árgon durante 20 minutos, depois, tapada rapidamente e colocada a 130 °C durante 5 dias. A suspensão arrefecida é diluída em 10 mL de acetato de etilo e 20 mL de água. Em seguida, extrai-se a fase aquosa com duas vezes 30 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas misturadas são, sucessivamente, lavadas com 10 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 10 mL de água e 10 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Em seguida, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida. Isolam-se 0,26 g de produto esperado na forma de um pó castanho. R.M.N. de (DMSO D6), δ (ppm) : 8,75 (d, 2H) ; 8,4 (m, 1H) ; 8,25 (m, 1H); 7,5 (m, 3H) ; 7,3 (m, 1H) ; 4,2 (q, 2H) ; 1,2 (t, 3H) . 36 6.2 Ν— (2-Metil-benzot iazol-5-il) -1-(4-piridil)-l/í-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Num Keller de 25 mL provido de uma agitação magnética, introduzem-se, sob varrimento de árgon, 0,147 g (0,9 mmole) de 5-amino-2-metilbenzotiazole e 5 mL de tolueno. Em seguida, adiciona-se, gota a gota a 0°C, 0,56 mL (1,12 mmole) de uma solução 2M de trimetilaluminio em tolueno. A mistura reaccional é colocada a 70 °C durante 20 min, depois, adicionam-se 0,2 g (0,75 mmole) de 1-(4-piridil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina-2- carboxilato de etilo obtido de acordo com o protocolo descrito na etapa 6.1. A mistura reaccional é, então, colocada em refluxo durante 8 horas, depois deixada à temperatura ambiente durante o fim de semana. À solução arrefecida a 0 °C adicionam-se, em seguida, 10 mL de água fria e 5 mL de ácido clorídrico IN. Após 30 minutos de agitação, ajusta-se o pH da mistura reaccional a 8 por adição de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Em seguida, extrai-se esta mistura com três vezes 20 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas misturadas são, sucessivamente, lavadas com 20 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 20 mL de água, depois, com 20 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de sódio, filtração e concentração sob pressão reduzida do filtrado orgânico, purifica-se o sólido laranja obtido por cromatografias successivas sobre coluna de gel de sílica. O sólido isolado é, em seguida, lavado com éter isopropílico em ebulição, depois seco sob pressão reduzida. Isolam-se 0,217 g de produto esperado na forma de um sólido laranja.
Ponto de fusão : 236 - 238 °C 37 R.M .N. de ΤΗ (DMSO D6), δ (ppm): 10,9 (s, 1H) 8, 7 (d, 2H) 00 (m, 1H) ; 8,3 (m, 2H); 7, 95 (d, 1H) ; 7, 1 (dd, 1H) ; 7,55 (s 1H) ; 7,5 (m, 2H) ; 7,3 (m, 1H) ; 2,8 (s, 3H).
Exemplo 7 (composto n°7) N- (2-metil-benzotiazol-5-il)-1-(3-piridil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida 7.1 1- (3-piridil) -lií-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carboxilato de etilo
Este composto foi preparado de acordo com o protocolo experimental descrito no exemplo 6.1 a partir do lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo obtido de acordo com o protocolo descrito no passo 3.2 e da 3-iodopiridina. Obteve-se um sólido amarelo. R.M.N. de (DMSO D6), δ (ppm) : 8,65 (m, 2H) ; 8,4 (m, 1H) ; 8,25 (dd, 1H); 7,9 (m, 1H) ; 7,55 (m, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 7,3 (m, 1H); 4, 2 (q, 2H) ; 1,2 (t, 3H) . 7.2 N- (2-metil-benzotiazol-5-il)-1-(3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida (composto n°7)
Este composto foi preparado de acordo com o protocolo experimental descrito no exemplo 6.2 a partir do 1-(3-piridil)-líí-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxilato de etilo obtido de acordo com o protocolo descrito no passo 7.1 e do 5-amino-2-metilbenzotiazole. Obteve-se um sólido amarelo. 38
248 °C
Ponto de fusão: 246 8,6 7, 55 R.M.N. de XH (DMSO D6), δ (d, 1H); 8,4 (m, 1H); 8,3 (m, 2H); 7,3 (dd, 1H) ; 2,8 (ppm): (m, 2H) ; 11,2 (s, 1H); 8,7 (d, m i—1 7,9 (m, 2H); 7,7 (m, i—1 (s, 3H).
Exemplo 8 (composto n°8) N- (2-metil-benzotiazol-5-il) -1- (2-piridil) -lií-pirrolo [2,3 — b]piridina-2-carboxamida 8.1 1- (2-piridil) - lií-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carboxilato de etilo
Este composto foi preparado de acordo com o protocolo experimental descrito no exemplo 6.1 a partir do lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo obtido de acordo com o protocolo descrito no passo 3.2 e da 2-iodopiridina. Obteve-se um sólido bege. R.M.N. de ΧΗ (DMSO D6), δ (ppm): 8,55 (m, 1H) ; 8,4 (dd, 1H) ; 8,2 (dd, 1H) ; 8,1 (td, 1H) ; 7,8 (d, 1H) ; 7,5 (ddd, 1H) ; 7,4 (s, 1H); 7,3 (dd, 1H); 4,15 (q, 2H); 1,05 (s, 3H). 8.2 N- (2-metil-benzotiazol-5-il)-1-(2-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida (composto n°8)
Este composto foi preparado de acordo com o protocolo experimental descrito no exemplo 6.2 a partir do 1-(2-piridil)- 39 ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo obtido de acordo com o protocolo descrito no passo 8.1 e do 5-amino-2-metilbenzotiazole. Obteve-se um sólido branco.
Ponto de fusão: 112 - 114 °C (m, 2H) ; 7,35 (m, R.M.N. de ΤΗ (DMSO D6), δ (ppm): 10,8 (s, 1H); 8,4 8,25 (m, 2H); 8,05 (m, 1H) 7,95 (m, 2H); 7,65 (dd, 1H); 3H); 2,8 (s, 3H). A tabela 1 a seguir ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de quaisquer compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção em que o anel de pirrolopiridina é uma pirrolo[2,3-b]piridina eventualmente substituída.
Nesta tabela: a coluna « PF » informa os pontos de fusão dos produtos em graus Celsius (°C);
Tabela 1 H \
N° X n Y W PF (°C) 1 5-F 1 4-piridinil- 2-metil-benzotiazol-5-ilo 217-219 2 5-F 1 4-piridinil- 1,2-dimetil-benzimidazol-5-ilo 263-265 3 H 1 4-piridinil- 1,2-dimetil-benzimidazol-5-ilo 236-246 4 H 1 4-piridinil- 2-metil-benzotiazol-5-ilo 211-236 40 5 5-CF3 1 4-piridinil- 2-metil-benzotiazol-5-ilo 208-210 6 H 0 4-piridinil- 2-metil-benzotiazol-5-ilo 236-238 7 H 0 3-piridinil- 2-metil-benzotiazol-5-ilo 246-248 8 H 0 2-piridinil- 2-metil-benzotiazol-5-ilo 112-114
Os compostos da invenção foram submetidos a ensaios farmacológicos in vitro e in vivo que colocaram em evidência o seu interesse como substâncias em actividades terapêuticas.
Ensaio de inibição do corante induzida pela capsaicina sobre os DRG de rato - Cultura primária de células de gânglios de espinha dorsal (DRG) de rato:
Os neurónios do DRG expressam naturalmente para o receptor TRPV1.
As culturas primárias de DRG de ratos recém nascidos são preparadas a partir de guaxinins de 1 dia. Em resumo, após dissecação, os gânglios são tripsinizados e as células mecanicamente dissociadas por trituração. As células são ressuspensas num meio de cultura basal Eagle contendo 10% de soro fetal bovino, KCI 25 mM, glutamina 2 mM, gentamicina 100 pg/mL e 50 ng/mL de NGF, depois, depositadas sobre as lamelas de vidro recobertas de laminina (0,25 x 106 células por lamela) que são, em seguida, colocadas em placas Corning de 12 poços. As células são incubadas a 37 °C em atmosfera humidificada contendo 5% de CO2 e 95% de ar. A citosina β-D-arabinosida (1 μΜ) adiciona-se 48 h após colocação em cultura, para prevenir o desenvolvimento das células não neuronais. As 41 lamelas sao transferidas para as câmaras experimentais para os ensaios de patch-clamp após 7-10 dias de cultura. - Electrofisiologia:
As câmaras de medição (volume 800 pL) contendo a preparação celular são colocadas sobre a platina de um microscópio invertido (Olympus IMT2) equipado com ópticas Hoffman (Modulation Contrast, Nova Iorque) e observadas com ampliação 400X. As câmaras são continuamente perfundidas por gravidade (2,5 mL/min) com o auxilio de um distribuidor de soluções que aceita 8 impregnações de tinta e cuja saída única, constituído por um tubo de polietileno (abertura 500 pm) é colocada a menos de 3 mm da célula estudada. Foi utilizada a configuração "célula inteira" da técnica de patch-clamp.
As pipetas de vidro boro-silicato (resistência 5-10 MOhms) aproximam-se da célula devido a um micromanipulador piezoeléctrico 3D (Burleigh, PC1000). Os corantes globais (potencial de membrana fixo a -60 mV) são registados com um amplificador Axopatch 1D (Axon Instruments, Foster City, Califórnia) , ligado a um PC com base em software Pclamp8 (Axon Instrument). Os vestígios de corante são registados sobre papel e simultaneamente digitalizados (frequência de amostragem 15 a 25 Hz) e adquiridos no disco rígido do PC. A aplicação de uma solução de capsaicina 1 pM, provoca a entrada de um corante catiónico sobre as células de DRG (voltagem fixa a -70 mV) . De modo a minimizar a dessensibilização dos receptores, respeita-se o intervalo mínimo de um minuto entre duas aplicações de capsaicina. Após um 42 período controlado (estabilização da resposta de capsaicina isolada), os compostos a testar são aplicados isolados a uma concentração dada (concentração de 10 nM ou de 1 nM) durante uma duração de 4 a 5 minutos, durante o qual são realizados vários testes de capsaicina + composto (obtenção de inibição máxima). Os resultados são expressos em % de inibição da resposta controlada de capsaicina.
As percentagens de inibição da resposta de capsaicina (1 μΜ) estão compreendidas entre 20% e 100% para os compostos mais activos da invenção testados nas concentrações de 0,1 a 10 nM (ver o exemplo da tabela 2).
Tabela 2 N° de composto % de inibição em adesivo DRG Composto 1 50% (10 nM)
Portanto, os compostos da invenção sao antagonistas eficazes in vitro dos receptores do tipo TRPV1.
Os compostos da invenção podem então ser utilizados para a preparação de medicamentos, de um modo particular, para a preparação de um medicamento destinado a prevenir ou tratar as doenças nas quais estão envolvidos os receptores do tipo TRPV1.
Deste modo, de acordo com outros dos seus aspectos, a invenção tem, por objecto, os medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou, ainda um hidrato ou um solvato do referido composto. 43
Estes medicamentos são utilizados em terapêutica, de um modo particular, na prevenção e/ou tratamento da dor e da inflamação, da dor crónica, neuropática (traumática, diabética, metabólica, infecciosa, tóxica, induzida por um tratamento anti-cancerigeno ou iatrogénico), (osteo-) artrítica, reumática, das f ibromialgias, da dor de costas, da dor ligada ao cancro, da nevralgia facial, das cefaleias, da enxaqueca, da dor de dentes, da queimadura, da insolação, da mordedura ou da picada, da nevralgia pós-herpética, da dor muscular, da compressão nervosa (central e/ou periférica), dos traumatismos da medula e/ou do cérebro, da isquémia (da medula e/ou do cérebro), da neurodegeneração, dos acidentes vasculares hemorrágicos (da medula e/ou do cérebro), da dor pós-apoplexia.
Os compostos da invenção podem, igualmente, ser utilizados para prevenir e/ou tratar os distúrbios metabólicos, tais como diabetes.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para a preparação de um medicamento destinado a prevenir e/ou a tratar os distúrbios urológicos, tais como a hiperactividade da bexiga, a hiper-reflexia vesical, a instabilidade vesical, a incontinência, a micção de urgência, a incontinência urinária, a cistite, a cólica nefrética, a hipersensibilidade pélvica e a dor pélvica.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para a preparação de um medicamento destinado a prevenir e/ou a tratar os distúrbios ginecológicos como a vulvodínia, as dores ligadas a salpingites, a dismenorreias. 44
Podem igualmente utilizar-se estes produtos para a preparação de um medicamento destinado a prevenir e/ou a tratar os distúrbios gastrointestinais, tais como o distúrbio do refluxo gastro-esofágico, a úlcera do estômago, a úlcera do duodeno, a dispepsia funcional, a colite, a IBS, a doença de Crohn, a pancreatite, a oesofagite, a cólica hepática.
Do mesmo modo, os produtos da presente invenção podem ser úteis na prevenção e/ou no tratamento dos distúrbios respiratórios, tais como a asma, a tosse, a pneumonia obstrutiva crónica ou COPD (doença pulmonar crónica obstrutiva) , a broncoconstrição e os distúrbios inflamatórios. Estes produtos podem igualmente ser utilizados para prevenir e/ou tratar a psuríase, o prurido, as irritações dérmicas dos olhos e das mucosas, o herpes, a zona.
Os compostos da invenção podem, igualmente, ser utilizados para tratar a depressão.
Os compostos da invenção podem também ser utilizados para tratar as doenças do sistema nervoso central, tais como a esclerose múltipla.
De acordo com um outro destes aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo, como principio activo, um composto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de, pelo menos, um composto de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou solvato do referido composto, assim como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável. Os referidos excipientes são escolhidos de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração pretendido, entre os 45 excipientes habituais que sao conhecidos do especialista na técnica.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intra-venosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou rectal, o princípio activo de fórmula (I) acima, ou seu potencial sal, solvato ou hidrato, pode ser administrado sob forma única de administração, em mistura com os excipientes farmacêuticos clássicos, aos animais e aos humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima referidas.
As formas únicas de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou duras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, intra-ocular, intranasal, por inalação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, as formas de administração rectal e os implantes. Para a aplicação tópica, podem utilizar-se os compostos de acordo com a invenção em cremes, géis, pomadas ou loções. A título de exemplo; uma forma única de administração de um composto de acordo com a invenção na forma de comprimido pode compreender os seguintes componentes: 50.0 mg 223,75 mg 6.0 mg
Composto de acordo com a invenção Manitol
Croscarmelose sódica 46 15.0 mg 2,25 mg 3.0 mg
Amido de milho
Hidroxipropil-metilcelulose Estearato de magnésio
As referidas formas únicas são doses que permitem uma administração diária de 0,001 a 30 mg de princípio activo por kg de peso corporal, de acordo com a forma galénica.
Podem existir casos particulares em que são apropriadas dosagens mais elevadas ou mais baixas; essas dosagens não saem do âmbito da invenção. De acordo com a prática comum, a dosagem adequada a cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente.
Lisboa, 6 de Junho de 2012 47
Claims (16)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composto correspondente à fórmula (I) H XN-W Y (i) n é igual a 0, 1, 2 ou 3; o anel de pirrolopiridina é um grupo pirrolo[3,2-b]piridina, um grupo pirrolo[3,2-c]piridina, um grupo pirrolo [ 2,3-c] piridina ou um grupo pirrolo [2,3-£>] piridina; sendo o anel de pirrolopiridina eventualmente substituídos na posição de carbono 4, 5, 6 e/ou 7 com um ou mais substituintes X, iguais ou diferentes uns dos outros, escolhidos entre um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-0-, f luoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NR!R2, nitro, NR2R2, tioalquilo-Ci-C6, -S (O) -alquilo-Ci-C6, -S (O) 2-alquilo-Ci-C6, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02R5, arilo, aril-alquileno-Ci-C5, heteroarilo ou heteroaril-alquileno-Ci-Cs, sendo o arilo ou o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3-0-, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; 1 Y representa um heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais grupos escolhidos entre um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-Cg, hidroxilo, alcoxilo-Ci-Cg, cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-Cg-O-, fluoroalcoxilo-Ci-Cg, ciano, C(0)NRiR2, nitro, NRiR2, tioalquilo-Ci-C6, tiof luoroalquilo-Ci-C6, tiol, -S(0)-alquilo-Ci-C6, -S(0)-cicloalquilo-C3-C7, -S (0) -alquileno-Ci-C6-cicloalquilo-C3-C7, -S (0) 2-alquilo- C1-C6, -S (0) 2-cicloalquilo-C3-C7, -S(0)2-alquileno-Ci-Cg-cicloalquilo-C3-C7, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02R5, arilo, aril-alquileno-Ci-C5, heteroarilo ou heteroaril-alquileno-Ci-C5, sendo o arilo ou o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; Ri e R2 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-Cg, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilo, aril-alquileno-C1-C5, heteroarilo ou heteroaril-alquileno-Ci-C5, sendo o arilo ou o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Cq-Cs, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; 2 ou Ri e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os transporta, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, sendo este grupo eventualmente substituídos com um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilo, aril-alquileno-Ci-Cs, heteroarilo ou heteroaril-alquileno-Ci-C5, sendo o arilo ou o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; R3 e R4 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilo, aril- alquileno-Ci-C5, heteroarilo ou heteroaril-alquileno-Ci-Cs, sendo o arilo ou o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; R5 representa um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilo, aril- alquileno-Ci-C5, heteroarilo ou heteroaril-alquileno-Ci-C5, sendo o arilo ou o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil- C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, 3 cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, fluoroalcoxilo-Ci-Cg, nitro ou ciano; W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula:ligado ao átomo de azoto pelas posições 1, 2, 3 ou 4; A representa um heterociclo de 5 a 7 ligações compreendendo de um a três heteroátomos escolhidos entre 0, S ou N; sendo o ou os átomos de carbono de A eventualmente substituídos com um ou mais grupos escolhidos entre um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, arilo, aril-alquileno-Ci-Cs, heteroarilo ou heteroaril-alquileno-Ci-Cs, oxo ou tio; sendo o arilo ou o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-Cg-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; sendo o ou os átomos de azoto de A eventualmente substituídos com R6 quando o azoto está adjacente a um átomo de carbono substituídos com um grupo oxo, ou por R7 nos outros casos; 4 R-6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, fluoroalquil-Ci-C6, arilo, aril- alquileno-Ci-Cs, heteroarilo ou heteroaril-alquileno-Ci-Cs, sendo o arilo ou o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-Ce, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalcoxilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, aril-alquileno-Ci-C6, alquilo-Ci-Cs-C (0) cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3- (CO) f luoroalquil-Ci-C6-C (0)cicloalquilo-C3-C7-C (0)aril-C (0) -, aril-alquileno-Ci-C6-C (0)alquil-Ci-C6-S (0) 2-, f luoroalquil-Ci-C6-S (0) 2-, cicloalquil-C3-C7-S (0) 2~, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-S (0) 2-, aril-S(0)2- ou aril-alquileno-Ci-Cg-S (0) 2- ou arilo; o ou os átomos de enxofre do heterociclo A podem estar na forma oxidada; o ou os átomos de azoto do heterociclo A podem estar na forma oxidada; o átomo de azoto em posição 4, 5, 6 ou 7 da pirrolopiridina pode estar na forma oxidada; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. 5
- 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 0 ou 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
- 3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o anel de pirrolopiridina ser um grupo pirrolo[3,2-b]piridina, um grupo pirrolo[3,2-c]piridina, um grupo pirrolo[2,3-c]piridina ou um grupo pirrolo[2,3-b]piridina; sendo o anel de pirrolopiridina eventualmente substituídos na posição de carbono 4, 5, 6 e/ou 7 com um ou mais substituintes X, iguais ou diferentes uns dos outros, escolhidos entre um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, fluoroalquilo-Ci-C6; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
- 4. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o anel de pirrolopiridina ser um grupo pirrolo[3,2-b]piridina, um grupo pirrolo[3,2-c]piridina, um grupo pirrolo[2,3-c]piridina ou um grupo pirrolo[2,3-b]piridina; sendo o anel de pirrolopiridina eventualmente substituídos na posição de carbono 5 com um substituinte X tal como definido na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. 6
- 5. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o anel de pirrolopiridina ser um grupo pirrolo [ 2,3-b] piridina eventualmente substituídos na posição de carbono 4, 5, 6 e/ou 7 com um ou mais substituintes X, iguais ou diferentes uns dos outros, escolhidos entre um átomo de halogéneo ou um grupo fluoroalquilo-Ci-Cg; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
- 6. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o anel de pirrolopiridina ser um grupo pirrolo[2,3-b]piridina eventualmente substituídos na posição de carbono 5 com um substituinte X escolhido entre um átomo de halogéneo ou um grupo fluoroalquilo-Ci-Cê; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
- 7. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por Y representar um grupo escolhido entre os grupos imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo; sendo este grupo eventualmente substituídos como definido na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. 7
- 8. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por Y representar um piridinilo; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
- 9. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por W ser escolhido entre os grupos indolinilo, isoindolinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, di-hidrobenzotiofenilo, benzoxazolilo, di-hidrobenzoxazolinilo, isobenzofuranilo, di-hidroisobenzofuranilo, benzimidazolilo, di-hidrobenzimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, di-hidroisobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, di-hidroquinoleinilo, tetra-hidroquinoleinilo, isoquinoleinilo, di-hidroisoquinoleinilo, tetra-hidroisoquinoleinilo, benzoxazinilo, di-hidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, di-hidrobenzotiazinilo, cinolinilo, quinazolinilo, di-hidroquinazolinilo, tetra-hidroquinazolinilo, quinoxalinilo, di-hidroquinoxalinilo, tetra-hidroquinoxalinilo, ftalazinilo, di-hidroftalazinilo, tetra-hidroftalazinilo, tetra-hidrobenz [£>] azepinilo, tetra-hidrobenz[c]azepinilo, tetra-hidrobenz[d]azepinilo, tetra-hidrobenzo[b] [1,4]diazepinilo, tetra-hidrobenzo[e][1,4]— diazepinilo, tetra-hidrobenzo[b] [1,4]oxazepinilo ou tetra-hidrobenzo [b] [1,4]tiazepinilo; podendo estes grupos ser eventualmente substituídos como definido na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. 8
- 10. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por W representar um grupo benzimidazolilo ou benzotiazolilo, sendo o ou os átomos de carbonos de W eventualmente substituídos com um ou mais grupos alquilo-Cq-Cg; sendo o ou os átomos de azoto de W eventualmente substituídos com um grupo alquilo-Ci-C6; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
- 11. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral (IV)Y em que η, X e Y são tal como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 e B representa um grupo alcoxilo-Ci-C4, com uma amida do composto de fórmula geral (V) W-N"H (V) H em que W é tal como definido na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, sob refluxo de um solvente, sendo a amida do composto de fórmula geral (V) preparada por acção prévia do trimetilalumínio sobre os compostos de fórmula geral (V). 9
- 12. Processo de preparaçao de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado geral (IV)de /(CH^n fórmula em que η, X e Y são tal como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 e B representa um grupo hidroxilo, em cloreto de ácido por acçao do cloreto de tionilo sob refluxo de um solvente, em que depois se faz reagir, na presença de uma base, o composto de fórmula geral (IV) obtido, em que são tal como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 e B representa um átomo de cloro, com o composto de fórmula geral (V) , W'N"H (V) H em que W é tal como definido na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1; ou em que se realiza uma reacção de acoplamento entre um composto de fórmula geral (IV) em que η, X e Y são tal como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 e B representa um grupo hidroxilo, 10 e o composto de fórmula geral (V) , em que W é tal como definido na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, na presença de um agente de acoplamento e de uma base, num solvente.
- 13. Medicamento, caracterizado por compreender um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou, ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
- 14. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal f armaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato deste composto, assim como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 15. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para a preparação de um medicamento destinado a prevenir ou a tratar as doenças nas quais estão implicados os receptores do tipo TRPV1.
- 16. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para a preparação de um medicamento destinado a prevenir ou a tratar dor, inflamação, distúrbios metabólicos, distúrbios urológicos, distúrbios ginecológicos, distúrbios gastro-intestinais, distúrbios respiratórios, psoriase, prurido, irritações dérmicas, dos olhos ou das mucosas, herpes, zona, esclerose múltipla e depressão. Lisboa, 6 de Junho de 2012 11
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0700356A FR2911605B1 (fr) | 2007-01-19 | 2007-01-19 | Derives de pyrrolopyridine-2-carbowamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT2106401E true PT2106401E (pt) | 2012-06-18 |
Family
ID=38457983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT08761773T PT2106401E (pt) | 2007-01-19 | 2008-01-17 | Derivados de pirrolopiridina-2-carboxamidas, sua preparação e sua aplicação em terapêutica |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8044066B2 (pt) |
| EP (1) | EP2106401B1 (pt) |
| JP (1) | JP5264772B2 (pt) |
| AR (1) | AR064936A1 (pt) |
| AT (1) | ATE549339T1 (pt) |
| CL (1) | CL2008000128A1 (pt) |
| CY (1) | CY1112855T1 (pt) |
| DK (1) | DK2106401T3 (pt) |
| ES (1) | ES2384289T3 (pt) |
| FR (1) | FR2911605B1 (pt) |
| HR (1) | HRP20120496T1 (pt) |
| PE (1) | PE20081701A1 (pt) |
| PL (1) | PL2106401T3 (pt) |
| PT (1) | PT2106401E (pt) |
| SI (1) | SI2106401T1 (pt) |
| TW (1) | TW200836726A (pt) |
| UY (1) | UY30875A1 (pt) |
| WO (1) | WO2008107543A2 (pt) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2926554B1 (fr) | 2008-01-22 | 2010-03-12 | Sanofi Aventis | Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2926556B1 (fr) * | 2008-01-22 | 2010-02-19 | Sanofi Aventis | Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| TWI501967B (zh) * | 2010-12-16 | 2015-10-01 | Janssen R&D Ireland | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類 |
| US20210253772A1 (en) | 2020-02-18 | 2021-08-19 | Covestro Llc | Polyoxazolidinone compositions |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2468544A1 (en) | 2001-12-10 | 2003-06-19 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands |
| DE60325025D1 (de) | 2002-02-15 | 2009-01-15 | Glaxo Group Ltd | Modulatoren des vanilloidrezeptors |
| UA84146C2 (ru) | 2003-05-21 | 2008-09-25 | Прозидион Лимитед | Амиды пирролопиридин-2-карбоновой кислоты как ингибиторы гликогенфосфорилазы, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение как терапевтических агентов для лечения заболеваний |
| US7544803B2 (en) * | 2004-01-23 | 2009-06-09 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| GB0403819D0 (en) * | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Merck Sharp & Dohme | New compounds |
| US20090298745A1 (en) | 2004-12-02 | 2009-12-03 | Gerard Hugh Thomas | Treatment of Diabetes with Glycogen Phosphorylase Inhibitors |
| JP2008530250A (ja) | 2005-02-17 | 2008-08-07 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常及び関連症状の治療方法 |
| FR2888847B1 (fr) * | 2005-07-22 | 2007-08-31 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique |
| FR2888848B1 (fr) * | 2005-07-22 | 2007-09-28 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(arylalkyl)-1h-pyrrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2897061B1 (fr) * | 2006-02-03 | 2010-09-03 | Sanofi Aventis | Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques contenant un motif benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
2007
- 2007-01-19 FR FR0700356A patent/FR2911605B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-01-16 CL CL200800128A patent/CL2008000128A1/es unknown
- 2008-01-17 JP JP2009545974A patent/JP5264772B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-01-17 HR HRP20120496AT patent/HRP20120496T1/hr unknown
- 2008-01-17 PT PT08761773T patent/PT2106401E/pt unknown
- 2008-01-17 PE PE2008000152A patent/PE20081701A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-01-17 ES ES08761773T patent/ES2384289T3/es active Active
- 2008-01-17 SI SI200830653T patent/SI2106401T1/sl unknown
- 2008-01-17 DK DK08761773.4T patent/DK2106401T3/da active
- 2008-01-17 AT AT08761773T patent/ATE549339T1/de active
- 2008-01-17 EP EP08761773A patent/EP2106401B1/fr not_active Not-in-force
- 2008-01-17 AR ARP080100205A patent/AR064936A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-01-17 WO PCT/FR2008/000054 patent/WO2008107543A2/fr not_active Ceased
- 2008-01-17 PL PL08761773T patent/PL2106401T3/pl unknown
- 2008-01-17 TW TW097101844A patent/TW200836726A/zh unknown
- 2008-01-18 UY UY30875A patent/UY30875A1/es unknown
-
2009
- 2009-07-17 US US12/504,770 patent/US8044066B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-06-11 CY CY20121100526T patent/CY1112855T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR064936A1 (es) | 2009-05-06 |
| CY1112855T1 (el) | 2016-02-10 |
| WO2008107543A3 (fr) | 2008-12-24 |
| EP2106401A2 (fr) | 2009-10-07 |
| CL2008000128A1 (es) | 2008-05-23 |
| TW200836726A (en) | 2008-09-16 |
| WO2008107543A2 (fr) | 2008-09-12 |
| FR2911605A1 (fr) | 2008-07-25 |
| HRP20120496T1 (hr) | 2012-07-31 |
| US8044066B2 (en) | 2011-10-25 |
| FR2911605B1 (fr) | 2009-04-17 |
| SI2106401T1 (sl) | 2012-07-31 |
| JP2010516661A (ja) | 2010-05-20 |
| US20090298865A1 (en) | 2009-12-03 |
| JP5264772B2 (ja) | 2013-08-14 |
| DK2106401T3 (da) | 2012-07-02 |
| PE20081701A1 (es) | 2008-12-31 |
| EP2106401B1 (fr) | 2012-03-14 |
| UY30875A1 (es) | 2008-09-02 |
| PL2106401T3 (pl) | 2012-08-31 |
| ATE549339T1 (de) | 2012-03-15 |
| ES2384289T3 (es) | 2012-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8354425B2 (en) | Azabicyclic carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| ES2737696T3 (es) | Pirazolopiridinas y pirazolopirimidinas | |
| AU2009224534B2 (en) | Azabicyclic carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| CA2872110C (en) | Nitrogenous heterocyclic derivatives and their application in drugs | |
| JP5264773B2 (ja) | Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリール−１ｈ−インドール−２−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 | |
| US8895544B2 (en) | Indazoles | |
| KR102834593B1 (ko) | 면역조절 화합물 | |
| US7763636B2 (en) | N-(arylalkyl)-1H-pyrrolopyridine-2-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| PT1987010E (pt) | Derivados de n-heteroaril-carboxamidas tricíclicas contendo uma unidade benzimidazole, sua preparação e a sua aplicação em terapia | |
| PT2049525E (pt) | Derivados de n-(amino-heteroaril)-1h-indole-2-carboxamidas, sua preparação e sua aplicação em terapêutica | |
| US20240228489A1 (en) | Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1 | |
| AU2022412821A1 (en) | Aromatic heterocyclic compounds, preparation method therefor and uses thereof | |
| BRPI0613758A2 (pt) | derivados de n-(heteroaril)-1-heteroarilalquil-1h-indol-2-carbox amidas, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica | |
| PT2106401E (pt) | Derivados de pirrolopiridina-2-carboxamidas, sua preparação e sua aplicação em terapêutica | |
| CA2694994C (fr) | Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HK1129670B (en) | Tricyclic n-heteroaryl-methyl carboxamide derivatives containing a benzimedazole unit, method for preparing same and their therapeutic use | |
| TW200427678A (en) | Anti-infective agents | |
| HK1244803B (zh) | 作为抗癌药物的取代的2-氢-吡唑衍生物 |