PT2017258E - Processo de produção de um composto orgânico marcado com flúor radioactivo - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "PROCESSO DE PRODUÇÃO DE UM COMPOSTO ORGÂNICO MARCADO COM FLÚOR RADIOACTIVO"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um processo para a produção de um composto orgânico marcado com flúor radioactivo. Mais particularmente, a invenção refere-se a um processo para a produção de um composto orgânico marcado com flúor radioactivo útil na detecção de tumores por tomografia de emissão de positrões.
TÉCNICA ANTERIOR 0 exame de medicina nuclear representado por tomografia por emissão de positrões (a seguir designada PET) e tomografia computadorizada por emissão de fotão único (a seguir designada SPECT), é eficaz no diagnóstico de uma variedade de doenças, incluindo doenças cardíacas e cancro. Estas técnicas envolvem a administração de um agente marcado com um radioisótopo específico (a seguir referido como radiofármaco) a um doente, seguida por detecção de raios γ emitidos directamente ou indirectamente a partir do agente. 0 exame de medicina nuclear é característico na medida em que tem não só elevada especificidade e sensibilidade a doenças, mas também uma vantagem de fornecer informação sobre a funcionalidade de 1 lesões, em comparaçao com outras técnicas de exame.
Por exemplo, [18F]2-fluoro-2-desoxi-D-glucose (a seguir referida como " [ 18F]-FDG"), um dos radiofármacos utilizados para exame por PET, tende a ser concentrada em áreas em que o metabolismo da glucose está aumentado, tornando assim possível detectar especificamente tumores nos quais está aumentado o metabolismo da glucose. 0 exame de medicina nuclear é realizado por rastreio de uma distribuição de um radiofármaco administrado e os dados daí obtidos variam dependendo da natureza do radiofármaco. Assim, foram desenvolvidos radiofármacos diferentes para diferentes doenças e alguns deles são colocados em utilização clínica. Foram desenvolvidos, por exemplo, vários agentes de diagnóstico de tumores, agentes de diagnóstico na corrente sanguínea de diagnóstico e agentes de mapeamento de receptores.
Nos últimos anos, foi concebida uma série de compostos aminoácidos marcados com halogéneos radioactivos, incluindo ácido [ 18F]l-amino-3-fluorociclobutanocarboxílico (a seguir designado [18F]FACBC) como novos radiofármacos e a sua aplicação clínica está em exame (Documento de Patente 1 e Documentos não de Patentes 1 e 2) . 0 [18F]FACBC é considerado como sendo eficaz como um agente de diagnóstico para tumores altamente proliferativos, porque tem uma propriedade de ser absorvido especificamente por transportadores de aminoácidos.
Como processos para a produção de [18F]FACBC, estão descritos processos que incluem: proporcionar éster do ácido 1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil) sulfonil)-oxi]-ciclobutano-l-carboxílico como um precursor de marcação, 2 substituindo o grupo triflato na posição 3 do precursor com flúor radioactivo e efectuando reacções de eliminação do grupo esterificado e do grupo Boc submetendo o composto resultante na forma de uma solução a condições ácidas (Documento de Patente 1 e Documentos não de Patentes 1 e 2) .
Para a produção de [ F]-FDG, esta divulgado um processo sintético em que o passo de desprotecção é realizado numa fase sólida, o que permite um tempo de síntese reduzido, um número reduzido de reagentes e um número reduzido de componentes no aparelho de fabrico (Documento de Patente 2).
Documento de Patente 1: Patente Japonesa publicada N° 2000-500442.
Documento de patente 2: Patente Japonesa publicada N° 11-508923.
Documento não de Patente 1: Jonathan McConathy et al., i IO , "Improved synthesis of anti-[ FJFACBC: improved preparation of labeling precursor and automated radiosynthesis", Applied Radiation and Isotopes, (Netherlands), 2003, 58, p. 657-666.
Documento não de Patente 2: Timothy M. Shoup et al., "Synthesis and Evaluation of [18F]l-Amino-3-fluorocyclobutane-1-carboxylic Acid to Image Brain Tumors", The Journal of Nuclear Medicine, 1999, 40, p. 331-338. 3
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SER RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO
Os processos para a produção de [18F]FACBC até agora divulgados obtiveram rendimentos de produção de 12 a 24% (J. McConathy et al., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p. 657-666) , o que não pode ser considerado como sendo suficientemente elevado do ponto de vista da produção industrial. Isto quer dizer que, para produzir [18F]FACBC industrialmente, é desejável utilizar um processo ou condições de produção que possa dar, de forma estável, um rendimento mais elevado. A produção de [18F]FACBC principalmente inclui um passo de radiofluoração em que o flúor radioactivo é adicionado a um precursor de marcação, e um passo de desesterificação e desprotecção em que o composto intermediário produzido no passo de radiofluoração é desesterifiçado e desprotegido. A presente Requerente realizou um estudo sobre o passo de radiofluoração para melhorar o rendimento de produção e estabeleceram uma técnica pela qual o rendimento do passo de fluoração pode ser melhorado até 73,79%, que tinha sido de 24,16% de acordo com processos convencionais. Por conseguinte, a Requerente possibilitou o melhoramento do rendimento de produção de [ 18F] FACBC até 54,8 ± 4,8% (N = 15). No entanto, um estudo pormenorizado realizado pela Requerente mostrou que a solução aquosa de [18F]FACBC resultante continha uma grande quantidade de impurezas não radioactivas (ver os Exemplos Comparativos descritos adiante). A quantidade de impurezas em fármacos deve ser suprimida até um determinado nivel ou inferior. Assim, se estiverem impurezas presentes em certo nivel ou superior após a 4 conclusão da reacção, as impurezas têm de ser removidas no passo subsequente. No entanto, a adição de um passo de purificação adicional para reduzir as impurezas causa prolongamento do tempo necessário subsequente à marcação com flúor radioactivo. Como a semi-vida do flúor radioactivo é tão curta como cerca de 110 minutos, não é preferido prolongar o tempo necessário para os passos após a marcação com flúor radioactivo do ponto de vista da produção industrial de compostos marcados com flúor radioactivo. A presente invenção foi desenvolvida tendo em vista as circunstâncias descritas acima e teve tido como objectivo proporcionar um processo para a produção de [18F]FACBC que pode reduzir a quantidade de produção de impurezas não radioactivas.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
Como resultado de investigações, a Requerente verificou que a quantidade de impurezas num produto alvo pode ser facilmente e eficazmente reduzida por realização do passo de desesterificação do grupo éster, isto é, um grupo protector de carboxilo numa coluna de fase inversa em fase sólida e realizaram, assim, a presente invenção. O método de desprotecção em fase sólida tem sido convencionalmente utilizado para fins de reduzir principalmente o tempo de produção (ver, por exemplo, a Patente Japonesa publicada N° 11-508923). A Requerente verificou que a utilização do método de desprotecção em fase sólida pode conseguir um efeito novo de redução da quantidade de impurezas presentes no produto alvo e aplicaram esta constatação. 5
De acordo com a presente invenção, é proporcionado um processo para a produção de um composto orgânico marcado com flúor radioactivo, compreendendo um passo de desesterificação de retenção, numa coluna de fase inversa, de um composto representado pela fórmula (1) seguinte: NR2
,eF '2r1 (1) em que R1 é uma cadeia C1-C10 alquilo linear ou ramificada ou um substituinte aromático; e R2 é um grupo protector; carregamento da coluna com uma solução alcalina para desesterificar o composto referido acima e, subsequentemente, descarregamento da solução alcalina da coluna para se obter um composto representado pela fórmula (2) seguinte:
(2) em que X é sódio ou potássio e R2 é um grupo protector; e um passo de desprotecção para desprotecção do grupo protector de amina do composto obtido no passo de desesterificação para se obter um composto representado pela fórmula (3) seguinte: 6 ,nh2 18F.
kCOOH (3)
Nas fórmulas apresentadas acima, R1 é uma cadeia C1-C10 alquilo linear ou ramificada ou um substituinte aromático e é, de um modo preferido, um substituinte seleccionado de grupos metilo, etilo, t-butilo e fenilo.
Nas fórmulas apresentadas acima, R2 é um grupo protector e não está particularmente limitado desde que possa evitar a reacção entre o flúor radioactivo e o grupo amina. Especificamente, pode ser utilizado um grupo protector seleccionado do grupo consistindo em vários substituintes carbamato, vários substituintes amida, vários substituintes imida e vários substituintes amina. De um modo preferido, pode ser utilizado um grupo protector seleccionado do grupo consistindo em substituintes C2-C7 alquiloxicarbonilo lineares ou ramificados; substituintes C3-C7 alceniloxicarbonilo lineares ou ramificados; substituintes C7-C12 benziloxicarbonilo que pode ter um grupo modificador; substituintes C2-C7 alquilditiooxicarbonilo lineares ou ramificados; substituintes Ci-C6 alquilamida lineares ou ramificados; substituintes C2-C6 alcenilamida lineares ou ramificados; substituintes Cê-Cu benzamida que podem ter um grupo modificador; substituintes C4-C10 imida cíclica; substituintes C6-Cn imina aromática que podem ter um substituinte; substituintes Ci-C6 alquilamina linear ou ramificada; substituintes C2-C6 alcenilamina lineares ou ramificados; e substituintes C6-Cn benzilamina que podem ter um grupo modificador. De um modo mais preferido, pode ser utilizado um grupo protector seleccionado do grupo t-butoxicarbonilo, 7 grupo aliloxicarbonilo, grupo ftalimida e substituinte N-benzilidenoamina e, de um modo ainda mais preferido, pode utilizar-se o grupo t-butoxicarbonilo ou o grupo ftalimida.
Nas fórmulas apresentadas acima, X é um catião contido no álcali utilizado no passo de desesterificação e é seleccionado de acordo com o tipo de álcali. Por exemplo, com hidróxido de sódio, X é sódio e com hidróxido de potássio, X é potássio.
No passo de desesterificação, várias colunas com empacotamento cujos grupos funcionais são grupos hidrófobos como grupos fenilo, ciclo-hexilo e alquilo podem ser utilizadas como a coluna de fase inversa. De um modo preferido é utilizada uma coluna de fase inversa com empacotamento que tem uma estrutura em que uma cadeia C2-C18 alquilo está ligada através de silício a um suporte. Um exemplo específico da coluna de fase inversa inclui uma que tem grupos octadecilsililo como o grupo funcional. A retenção do composto de fórmula (1) indicada acima na coluna de fase inversa pode ser realizada por vários métodos. Especificamente, pode ser utilizado um método em que uma solução do composto de fórmula (1) indicada acima, obtido através do passo de radiofluoração, é diluída com água e a solução resultante é passada através da coluna de fase inversa. A água para a diluição pode ser utilizada numa quantidade suficiente para imobilizar o composto de fórmula (1) indicada acima na coluna de fase inversa.
Como a solução alcalina, podem ser utilizadas várias, mas de um modo preferido, utiliza-se uma solução de hidróxido de sódio. A quantidade da solução alcalina a ser utilizada é, de um modo preferido, igual ou superior à capacidade de enchimento da coluna de fase sólida. A concentração da solução alcalina não está limitada, desde que o álcali possa ser introduzido na coluna numa quantidade suficiente para realizar a desesterificação ; contudo, deve ser tomado cuidado porque se a sua quantidade for excessiva, vai ser necessário utilizar uma maior quantidade de ácido no passo de desprotecçao subsequente. No passo de desesterificação, a coluna de fase inversa é mantida durante um certo período de tempo retendo o composto de fórmula (D indicada acima enquanto está a ser carregada com a solução alcalina. 0 tempo em que a coluna de fase inversa é mantida a ser carregada com a solução alcalina nao está particularmente limitado desde que seja suficiente para realizar a reacção de desesterificação.
Quando a solução alcalina é descarregada da coluna, o composto representado pela fórmula (2) indicada acima é descarregado conjuntamente com a solução alcalina. Nessa altura, pode ser ainda passada água através da coluna após a descarga da solução alcalina, de modo a remover qualquer composto (2) residual. Esta operação de remoção por lavagem pode melhorar, mais ainda, o rendimento do composto (2). 0 passo de desprotecção pode ser realizado por utilização de métodos conhecidos, por exemplo, um método descrito na literatura "J. McConathy et al., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p. 657-666"; e especif icamente, um método em que é conferida uma condição ácida à solução de reaccional depois de ter sido completado o passo de desesterificação. O passo de radiofluoração pode ser realizado por utilização de um método conhecido ou uma combinação de um método conhecido 9 com uma condição que foi agora estabelecida. Especificamente, um composto representado pela seguinte fórmula (4):
e um solvente orgânico inerte são adicionados à mistura contendo um catalisador de transferência de fase com iões 18F e iões potássio de modo a preparar uma solução reaccional e uma condição reaccional, tal como aquecimento com agitação, é aplicada à solução reaccional.
Na fórmula (4), R1 e R2 são como definidos acima; R3 é um membro seleccionado do grupo consistindo em substituintes ácido C1-C10 halogenoalquil sulfónico linear ou ramificado, substituintes ácido C1-C10 alquil sulfónico linear ou ramificado, substituintes ácido fluorossulfónico e substituintes ácido sulfónico aromático. De um modo preferido pode utilizar-se um substituinte seleccionado de ácido metanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido nitrobenzenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido fluorossulfónico e ácido perfluoroalquilsulfónico.
No passo de radiofluoração, podem ser utilizados vários solventes orgânicos inertes, mas deve ser utilizado um solvente orgânico anfifílico. Especificamente, pode ser utilizado um solvente seleccionado do grupo consistindo em tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, acetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido e acetonitrilo, sendo o acetonitrilo particularmente preferido. A quantidade do solvente orgânico inerte a ser utilizada é, de um 10 modo preferido, ajustada de forma a que a concentração de precursor de marcação na solução reaccional na reacção de radiof luoração seja de 40 mmol/L ou mais, de modo a melhorar significativamente o rendimento da reacção de radiofluoração.
Podem ser utilizadas várias condições como as condições reaccionais para o passo de radiofluoração, por exemplo, pode utilizar-se uma condição em que a solução reaccional é aquecida com agitação. A temperatura de aquecimento neste caso não deve ser superior à temperatura de evaporação do solvente orgânico inerte adicionado à solução reaccional; por exemplo, quando se utiliza acetonitrilo como o solvente orgânico inerte, a temperatura de aquecimento pode ser de 70 a 90 °C.
EFEITOS DA INVENÇÃO O processo de produção da presente invenção é capaz de reduzir a quantidade de impurezas não radioactivas produzidas na produção de compostos aminoácidos marcados com flúor radioactivo, tal como [ FJFACBC e também e util como um processo para a purificação desses tais compostos aminoácidos marcados com flúor radioactivo.
MELHOR FORMA DE REALIZAÇAO DA INVENÇÃO
Descreve-se aqui a seguir, em pormenor, o processo para a produção de um aminoácido marcado com flúor radioactivo de acordo com a invenção. 11
Na forma de realização mais preferida, o processo de produção da presente invenção inclui os passos de (1) reacção de um precursor de marcação com uma mistura contendo um catalisador de transferência de fase, iões F e iões potássio para marcar o precursor de marcação com flúor radioactivo, produzindo assim um éster precursor marcado com flúor radioactivo (um passo de radiofluoração) ; (2) desesterificação do éster precursor marcado com flúor radioactivo numa coluna de fase sólida (um passo de desesterificação); e (3) desprotecção do grupo protector de amina do composto obtido no passo de desesterificação (um passo de desprotecção). 0 flúor radioactivo pode ser obtido por um método conhecido, por exemplo, um método em que água enriquecida H2180 é utilizada como um alvo e exposta a bombardeamento com protões. Neste caso, o flúor radioactivo existe na água enriquecida H2180 utilizada como um alvo. A água enriquecida H2180 contendo flúor radioactivo é deixada passar através de uma coluna de permuta aniónica de modo que o flúor radioactivo seja adsorvido e colhido na coluna, sendo assim separado da água enriquecida H2180. Em seguida, deixa-se passar uma solução de carbonato de potássio através da coluna para eluir o flúor radioactivo e o eluido é suplementado com um catalisador de transferência de fase e é evaporado até à secura para se obter uma mistura contendo o catalisador de transferência de fase, bem como iões F e iões potássio. A quantidade de carbonato de potássio a ser utilizada, aqui, como iões potássio, pode ser equivalente a ou maior do que a quantidade do precursor de marcação utilizado no passo subsequente de radiofluoração; no entanto, não é preferida uma quantidade excessiva de carbonato de potássio porque o produto 12 da reacção pode decompor-se pela influência de iões carbonato. Na forma de realização mais preferida, a concentração e a quantidade de solução de carbonato de potássio são ajustadas de modo que a quantidade de iões potássio seja tornada cerca de equivalente à do precursor de marcação. Vários compostos que têm uma propriedade de formar um clatrato com ião 18F podem ser utilizados como um catalisador de transferência de fase. Especificamente, vários compostos utilizados para a produção de compostos orgânicos marcados com flúor radioactivo podem ser utilizados; podem ser utilizados éteres em 18-coroa-6 e vários outros aminopoliéteres. Na forma de realização mais preferida, pode utilizar-se 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano.
Quanto maior for a quantidade do catalisador de transferência de fase, tanto maior se irá tornar o rendimento, mas não é preferida uma quantidade excessiva porque a remoção do excesso do catalisador de transferência de fase adicionado vai ser muitas vezes insuficiente. Numa forma de realização preferida, a quantidade total do catalisador de transferência de fase pode ser 0,2 mmol ou menos; por exemplo, quando a quantidade do precursor de marcação a ser utilizado é de 80 pmol, a proporção molar do catalisador de transferência de fase para o precursor de marcação é de 2,5 ou menos.
Depois de ter sido obtida a mistura contendo o catalisador de transferência de fase bem como iões F e ioes potássio, é realizada a radiofluoração por reacção de um precursor de marcação e iões 18F. Podem ser utilizados vários métodos para o passo de radiofluoração; por exemplo, pode ser utilizado um método em que éster etílico do ácido 13 1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)-oxi]-ciclobutano-l-carboxílico e um solvente orgânico inerte são adicionados à mistura acima referida para preparar uma solução reaccional e, em seguida, é conferida à solução reaccional uma condição reaccional como aquecimento com agitação para produzir éster etílico do ácido [18F]1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-fluorociclobutano-l-carboxílico (a seguir referido como "[18F]Boc-FACBC")· Na forma de realização mais preferida, o precursor de marcação, éster etílico do ácido 1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)-sulfonil)-oxi]ciclobutano-l-carboxílico, pode ser dissolvido num solvente orgânico inerte antes de ser adicionado à mistura. Vários solventes que não apresentam reactividade para o ião fluoreto [18F], o catalisador de transferência de fase, o ião potássio e o composto precursor de marcação são utilizáveis como solvente orgânico inerte utilizado no passo de radiofluoração; e, de um modo preferido, pode ser utilizado um solvente seleccionado do grupo que consiste em tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, acetona, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo e acetonitrilo, sendo o acetonitrilo particularmente preferido. A quantidade do solvente orgânico inerte a ser utilizada é, de um modo preferido, ajustada de modo que a concentração de precursor de marcação na solução reaccional na reacção de radiofluoração seja de 40 mmol/L ou mais, para melhorar, significativamente, o rendimento da reacção de radiofluoração.
Podem ser utilizadas várias condições como a condição reaccional para o passo de radiofluoração; por exemplo, pode ser utilizada uma condição em que a solução reaccional é aquecida com agitação. A temperatura de aquecimento neste caso é, de um modo preferido, não superior à temperatura de ebulição do 14 solvente orgânico inerte adicionado à solução reaccional, por exemplo, quando se utiliza acetonitrilo como o solvente orgânico inerte, a temperatura de aquecimento pode ser de 70-90 °C. O tempo de reacção depende da temperatura de reacção; quando, por exemplo, a temperatura da reacção é de 83 °C, um tempo de reacção suficiente é de 3 minutos ou mais. Quanto maior for o tempo de reacção é, tanto mais se espera que reacção de marcação com flúor radioactivo prossiga, mas é preciso ter cuidado porque o decaimento do flúor radioactivo decorre simultaneamente.
Depois de ter sido completado o passo de radiofluoração, é realizado o passo de desesterificação para produzir ácido [18F]1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-fluorociclobutano-1-carboxilico (a seguir referido como "[ 18F]DE-Boc-FACBC") · A presente invenção é caracterizada pelo facto de a reacção de desesterificação deste passo ser realizada numa coluna de fase sólida. Na forma de realização mais preferida, a amostra a ser desesterifiçada, i. e., [ 18F]Boc-FACBC, fica retida na coluna de fase sólida por diluição de uma solução reaccional contendo [18F]Boc-FACBC obtido no passo de radiofluoração com água e passagem da solução resultante como uma amostra através de uma coluna de fase sólida. A diluição da solução reaccional é realizada para impedir [ 18F]Boc-FACBC de eluir sem ficar retido na coluna quando a amostra é passada através da coluna de fase sólida. Portanto, a água utilizada para diluição pode ser utilizada numa quantidade suficiente para reter o [ F]Boc-FACBC o empacotamento da coluna de fase sólida; quando o solvente da solução reaccional é acetonitrilo, uma quantidade suficiente de água é cinco vezes a quantidade do solvente. A coluna de fase sólida utilizada no passo de desesterificação tem de ser uma coluna de fase sólida empacotada 15 com empacotamento de fase inversa. De um modo preferido, o empacotamento da coluna é um que tem um grupo funcional hidrófobo como grupos fenilo, ciclo-hexilo e alquilo e, de um modo mais preferido, um que tem uma estrutura com um suporte ao qual grupos C2-Cig alquilo estão ligados através de silício. Na forma de realização mais preferida, pode ser utilizada uma coluna cheia com um empacotamento tendo grupos octadecilsililo como grupos funcionais. Além disso, é preferido utilizar um empacotamento de coluna que tem uma estrutura em que os grupos funcionais são difíceis de ser destacados do suporte em condições reaccionais aquosas e durante uma reacção de desesterificação de longa duração.
Depois de a amostra ter sido retida na coluna de fase sólida, a coluna é carregada com uma solução alcalina. Na forma de realização mais preferida, uma solução alcalina é carregada pela introdução directa da solução alcalina na coluna, parando a alimentação da solução alcalina depois de se confirmar que a solução alcalina começou a sair através da saída da coluna e selando a saída da coluna. Exemplos do álcali aqui utilizado incluem hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, sendo preferido o hidróxido de sódio considerando que o produto alvo da invenção é utilizado como uma injecção.
Na forma de realização mais preferida, o volume da solução alcalina é aproximadamente igual ao volume da coluna. Neste caso, deve ser tomado cuidado porque se o volume da solução alcalina a ser utilizado for excessivo, a amostra previamente desesterifiçada pode ser descarregada juntamente com a solução de resíduos, fazendo, assim, com que o rendimento diminua. 16 A concentração da solução alcalina a ser utilizada não está limitada, desde que o álcali possa ser introduzido na coluna numa quantidade suficiente para realizar a desesterificação. A concentração da solução alcalina é determinada tendo em consideração um volume útil da solução alcalina e uma quantidade necessária do álcali. Neste caso, tem de ser tomado cuidado porque se se utilizar uma quantidade excessiva de álcali, vai ser necessário utilizar uma maior quantidade de ácido para a neutralização no passo de desprotecção subsequente.
Depois de a coluna de fase sólida ter sido carregada com a solução alcalina, a coluna é mantida em repouso durante um certo período de tempo de modo a efectuar a desesterificação da amostra na coluna. Neste caso, a temperatura da coluna não precisa de ser especificamente controlada, mas a operação pode ser realizada à temperatura ambiente. 0 período durante o qual a coluna é mantida em repouso pode ser um período de tempo suficiente para realizar a desesterificação. Quanto maior for a duração, mais a reacção de desesterificação prosseguirá, mas é preciso ter cuidado porque o decaimento do flúor radioactivo decorre simultaneamente. Por exemplo, quando [ F]Boc-FACBC e retido numa coluna de ODS contendo 400 mg de resina e se injecta 0,8 mL de solução de hidróxido de sódio a 4 mol/L na coluna para realizar a desesterificação, é suficiente um período de tempo de 1 a 5 minutos.
Depois de completada a desesterificação, a saída da coluna e aberta, fazendo, assim, com que o [ F]DE-Boc-FACBC obtido pela desesterificação seja descarregado conjuntamente com a solução alcalina. Depois de a solução alcalina ter sido descarregada, pode ainda ser adicionada à coluna uma solução alcalina, seguida por repetição da mesma operação que acima, de modo que o 17 [18F]Boc-FACBC remanescente na coluna de fase inversa possa ser mais completamente desesterifiçado, melhorando, assim, o rendimento. É preferido que, após a descarga, a coluna seja subsequentemente lavada com água para descarregar [18F] DE-Boc-FACBC residual da coluna, melhorando assim mais ainda o rendimento.
Depois de completado o passo de desesterificação, é realizado o passo de desprotecção para desproteger o grupo protector de amina, dando assim [18F]FACBC que é o produto alvo da presente invenção. 0 passo de desprotecção pode ser realizado de acordo com um método conhecido, por exemplo, um método descrito na literatura "J. McConathy et al., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p. 657-666". Numa forma de realização preferida, o passo de desprotecção pode ser realizado conferindo uma condição ácida a uma solução reaccional contendo [18F]DE-Boc-FACBC. A condição ácida pode ser conferida por vários métodos, por exemplo, um método em que um ácido é adicionado a uma solução contendo [ 18F]DE-Boc-FACBC. O ácido a ser aqui utilizado não está particularmente limitado mas, de um modo preferido, inclui um ácido seleccionado de ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido nítrico, e ácidos orgânicos, tais como ácido perfluoroalquil carboxílico (por exemplo, ácido trifluoroacético). A quantidade do ácido a ser adicionada deve ser suficiente para fazer com que o pH da solução contendo [ F]DE-Boc-FACBC seja 1 ou menos. Especificamente, a quantidade do ácido deve ser tal que o álcali na solução de [ 18F]DE-Boc-FACBC obtida no passo de desesterificação seja neutralizado e seja conferida uma condição ácida suficiente à solução da amostra. Por exemplo, quando [18F]Boc-FACBC é submetido a desesterificação repetida duas vezes utilizando 0,8 mL de solução de hidróxido de sódio 4 mol/L, 18 2,2 mL de ácido clorídrico 6 mol/L podem ser adicionados à solução reaccional eluída. No passo de desprotecção, a solução reaccional é, de um modo preferido, aquecida para permitir que a reacção decorra mais rapidamente. 0 tempo de reacção depende da temperatura de reacção ou de outras condições, mas quando a reacção de desprotecção nas condições descritas acima é realizada a 60 °C, um tempo de reacção suficiente é de 5 minutos. A solução de [ FJFACBC obtida no passo de desprotecção pode ser opcionalmente purificada utilizando uma coluna de retardação de iões, uma coluna de alumina ou uma coluna de fase inversa.
EXEMPLOS A seguir, a presente invenção vai ser descrita em mais pormenor por meio dos Exemplos e Exemplos Comparativos; no entanto, a invenção não está limitada por estes Exemplos.
Exemplo de Referência 1 Síntese de éster etílico do ácido sin-l-(N-(t- butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)oxi]-ciclobutano-l-carboxílico
Hidrólise de sin-hidantoína (FIG. 1, Passo 1) 250 mL de solução aquosa saturada de hidróxido de bário foram adicionados a 6,15 g (correspondendo a 25 mmol) de sin-5-(3-benziloxiciclobutano)hidantoína e a mistura foi aquecida a refluxo, enquanto se aquecia num banho de óleo a 19 114 °C durante 24 horas ou mais. Em seguida, efectuou-se a análise por TLC utilizando, como solventes móveis, dois tipos de sistemas, i. e., clorofórmio :metanol = 5:1 (valor de Rf da sin-hidantoina = cerca de 0,6) e clorofórmio: metanol = 95:1 (valor de Rf da sin-hidantoina = cerca de 0,3) e confirmou-se que a reacção estava completa (com base na coloração com ácido fosfomolibdico e UV).
Depois de confirmado que a reacção estava completa, a solução reaccional resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se cerca de 24 mL de ácido sulfúrico 1 mol/mL para neutralizar a solução reaccional. Após a neutralização, a solução reaccional foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e o precipitado resultante foi separado por filtração. Em seguida, o filtrado foi concentrado para dar 5,67 g de ácido sin-l-amino-3-benziloxiciclobutano-l-carboxílico na forma de cristais brancos.
Esterificação com etilo (FIG. 1, Passo 2) 5,67 g de ácido sin-l-amino-3-benziloxiciclobutano-l-carboxílico, que tinha sido completamente seco para remover a água, foram dissolvidos em 200 mL de etanol. A esta solução adicionou-se 9,5 mL (correspondente a 75 mmol) de trietilamina e a mistura foi arrefecida a -78 °C durante 20 minutos, seguida pela adição de 4,6 mL (correspondente a 62,5 mmol) de cloreto de tionilo. A solução reaccional foi agitada a 0 °C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 1 hora, seguida por aquecimento a refluxo num banho de óleo a 95 °C de um dia para o outro. Em seguida, foi confirmado que a reacção estava completa por 20 análise por TLC, que foi realizada utilizando como um solvente móvel clorofórmio: metanol = 95:1 (valor do Rf do produto alvo = cerca de 0,6) (em que a confirmação foi feita com base na coloração com ácido fosfomolibdico e UV) . Após a confirmação de que a reacção tinha sido completada, a solução reaccional resultante foi concentrada a pressão reduzida para dar 7,64 g de éster etílico do ácido sin-l-amino-3-benziloxiciclobutano-l-carboxílico como cristais brancos.
Adição de Boc (FIG. 1, Passo 3)
Dissolveu-se 7,64 g de éster etílico do ácido sin-l-amino-3-benziloxiciclobutano-l-carboxílico em 250 mL de uma solução mista de etanol:trietilamina = 9:1. A solução resultante foi arrefecida num banho de gelo durante 15 minutos e, em seguida, adicionou-se 8,6 mL (correspondente a 37,5 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Em seguida, confirmou-se que a reacção estava completa por análise por TLC, que foi realizada utilizando como um solvente móvel hexano:acetato de etilo = 1:1 (Valor de Rf do produto alvo = cerca de 0,6) (em que a confirmação foi feita com base na coloração com ácido molibdofosfórico e UV) . Após a confirmação de que a reacção tinha sido completada, a solução reaccional resultante foi concentrada a pressão reduzida para dar cristais brancos como um resíduo. 150 mL de acetato de etilo frio e 150 mL de ácido clorídrico 0,5 mol/L frio foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e subsequentemente deixada em repouso para separação. A camada orgânica foi extraída e lavada com 150 mL de água, duas vezes, com 150 mL de uma solução aquosa saturada de 21 hidrogenocarbonato de sódio, com 150 mL de água, duas vezes, e 150 mL de solução aquosa de saturada cloreto de sódio, duas vezes, por esta ordem e o extracto foi seco com sulfato de sódio anidro e, subsequentemente, concentrado a pressão reduzida para dar uma matéria oleosa amarela. Separadamente, a camada aquosa foi extraída e lavada com 150 mL de acetato de etilo, duas vezes, com 150 mL de água, duas vezes, e com 150 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem e o extracto foi seco com sulfato de sódio anidro e, depois, concentrado a pressão reduzida, recolhendo-se, assim, uma pequena quantidade de matéria oleosa amarela. A série de operações deu 8,82 g de matéria oleosa amarela clara. O resíduo foi separado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano: acetato de etilo = 1:1) para dar 8,04 g (correspondendo a 23 mmol) de éster etílico do ácido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benziloxi-ciclobutano-l-carboxílico como cristais brancos.
Desbenzilaçao (FIG. 2, Passo 4)
Adicionou-se 150 mL de etanol a 8,04 g (correspondendo a 23 mmol) de éster etílico do ácido sin-1-(N-(t- butoxicarbonil)amino)-3-benziloxi-ciclobutano-l-carboxílico e, depois, adicionou-se 960 mg de paládio sobre carvão activado (10% de paládio), purgou-se com hidrogénio e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a reacção, o paládio sobre carvão activado foi separado por filtração usando Celite e o filtrado resultante foi concentrado a pressão reduzida para dar 5,74 g de cristais brancos como um resíduo. A reacção foi acompanhada por análise por TLC utilizando, como um solvente móvel, hexano:acetato de 22 cerca etilo = 1:1 (Valor de Rf do produto reaccional alvo = de 0,2) (confirmado com base na coloração com ninidrina e UV) para confirmar que a reacção estava completa. Em seguida, o resíduo foi separado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 1:1, hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar 5,36 g (correspondendo a 20,7 mmol) de éster etílico do ácido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-ciclobutano-l-carboxílico como cristais brancos.
Formaçao do triflato (FIG. 3, Passo 5)
Dissolveu-se 2,07 g (8 mmol) de éster etílico do ácido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-ciclobutano-l-carboxílico em 26 mL de piridina e a solução foi agitada num banho de gelo durante 20 minutos. Adicionou-se 2,0 mL (correspondentes a 12 mmol) de ácido trifluorometanossulfónico anidro e a mistura foi agitada tal e qual durante 30 minutos. A reacção foi acompanhada por análise por TLC utilizando, como um solvente móvel, hexano:éter dietílico = 1:1 (Valor de Rf do produto da reacção alvo = cerca de 0,6) (confirmado com base na coloração com ninidrina) para confirmar que a reacção estava completa. Após a confirmação de que a reacção tinha sido completada, adicionou-se 100 mL de água e 100 mL de éter à solução reaccional e a mistura resultante foi extraída e lavada, duas vezes, com 100 mL de ácido clorídrico 1 mol/L, com 100 mL de água, duas vezes, e com 100 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, duas vezes, por esta ordem. O extracto resultante foi seco com sulfato de sódio anidro e depois concentrado a pressão reduzida para dar 2,78 g de cristais amarelos claros. A mistura reaccional foi separada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:éter 23 dietílico = 3:1) para dar cristais brancos e os cristais brancos resultantes foram novamente recristalizados utilizando pentano:éter dietilico para dar 1,84 g (correspondendo a 4,7 mmol) de éster etílico do ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)oxi]-ciclobutano-l-carboxílico.
Exemplo Comparativo H2180 contendo iões fluoreto [18F] (13 a 182 GBq) foi passada através de uma coluna de permuta aniónica, de tal modo que os iões fluoreto [18F] foram adsorvidos e retidos na coluna. Uma solução de carbonato de potássio foi, então, passada através da coluna para eluir os ioes fluoreto [ F] e subsequentemente a coluna foi lavada com água e a solução de lavagem foi combinada com o eluído. À solução resultante adicionou-se uma solução de acetonitrilo de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-l,10- diazabiciclo[8.8.8]hexacosano (nome comercial: Kryptofix 222, fabricado pela Merck) e a mistura foi aquecida e evaporada até à secura. À mistura seca adicionou-se uma solução obtida por dissolução de 32 mg de éster etílico do ácido 1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)-oxi]-ciclobutano-l-carboxílico em 1 mL de acetonitrilo e a mistura resultante foi agitada a 83 °C durante 3 minutos, de modo a permitir que a reacção de radiofluoração prosseguisse. A mistura foi, então, deixada a arrefecer até à temperatura ambiente durante 5 minutos e adicionou-se 4 mL de éter dietílico. A mistura resultante foi passada através de uma Silica Sep-Pak (marca registada de Waters Investments Limited ou 24 nome comercial, disponível de Nihon Waters K. K.) para dar uma solução de acetonitrilo/éter dietílico de [ 18F]Boc-FACBC. À solução resultante de acetonitrilo/éter dietílico de [ 18F]Boc-FACBC adicionou-se 1,5 mL de ácido clorídrico 4 mol/L e a mistura foi aquecida a 120 °C durante 15 minutos para efectuar a desprotecção. O produto resultante foi subsequentemente purificado por passagem através de uma coluna de retardação de iões (nome comercial: AG11A8, fabricada por Bio-Rad Laboratories Japan, Inc.), uma coluna de alumina (nome comercial: Sep-Pak (marca registada, fabricada por Waters Investments Limited), "light ALUMN" fabricado por Nihon Waters K.K.) e uma coluna de fase inversa (nome comercial: coluna Oásis HLB Plus EXTRACTION Cartridge, fabricada por Nihon Waters K. K.) por esta ordem, para dar uma solução de [18F]FACBC . O rendimento da solução de [18F]FACBC foi de 9,4 a 13,4 mL. O [18F]FACBC resultante foi submetido a análise por TLC nas seguintes condições e a pureza radioquímica foi determinada de acordo com a seguinte equação (1).
Condições de análise por TLC:
Fase móvel: acetonitrilo/metanol/água/ácido acético = 20/5/5/1
Placa de TLC: Sílica Gel, 60F254 (nome comercial, espessura da película: 0,25 mm, fabricada pela Merck)
Comprimento de desenvolvimento: 10 cm
Leitor óptico de TLC: Rita Star (fabricado por Raytest)
Pureza radioquímica (%) = Quantidade de radioactividade no pico de [1SF]FACBC_ (1)
Quantidade total de radioactividade na placa de T1C 25
Além disso, as quantidades de impurezas não radioactivas no produto alvo foram comparadas utilizando os valores obtidos por correcção, de acordo com a seguinte equação (2), sendo o valor da área do pico de cada impureza confirmado por análise por HPLC nas seguintes condições (a seguir referidos como "valores de áreas corrigidas"). A solução de amostra submetida a análise por HPLC foi adequadamente diluída utilizando uma solução de soro fisiológico (factor de diluição = 2,1 a 9,9).
Valor da área corrigido = Valor da área do pico de cada inpureza x Factor de diluição x
Quantidade de amostra injectada x rendimento da solução de [18F]FACBC (2)
Condições de medição por HPLC:
Coluna: CAPCELLPAK C18 MG (nome comercial, fabricado por Shiseido Co., Ltd., tamanho: 5 pm, 4,6 mm I.D. x 250 mm)
Temperatura da coluna: temperatura ambiente (cerca de 25 °C)
Fase móvel: utilizando 5 mol/L de tampão fosfato contendo octanossulfonato de sódio (pH 2,1) como solução A e acetonitrilo como solução B, o controlo da concentração do gradiente foi realizado através da variação da razão de mistura das soluções A e B como mostrado na Tabela 1.
Tabela 1 Fase móvel na análise por HPLC
Tempo (min) após a Fase móvel A Fase móvel B injecção (%) (%) 0-10 O OA T LO Oh O \—1 T LO 10-40 90 10 40-41 90 - 95 10 - 5 26
Caudal da fase móvel: 1,0 mL/min Quantidade de injecção de amostra: 10 pL Condições de derivatização pós-coluna:
Solução de reacção: tampão de ácido bórico 0,3 mol/L (pH 10,4), o-ftalaldeido 6 mmol/L e N-acetil-L-cisteina 6 mmol/L Caudal da solução de reacção: 1,0 mL/min Temperatura da reacção: 50 °C
Detector: detector de fluorescência (tipo: Waters modelo 2475 (fabricado por Nihon Waters K. K.); comprimento de onda de excitação: 330 nm; comprimento de onda de fluorescência: 430 nm) A experiência do Exemplo Comparativo foi repetida 19 vezes. A pureza radioquimica do [18F]FACBC resultante foi de 98,8 ± 0,4%. Os picos das impurezas confirmados nos cromatogramas de HPLC foram definidos como indicado na Tabela 2. O valor da área corrigida do pico de cada impureza foi como indicado na Tabela 3.
Tabela 2 Nome de cada impureza
Tempo de retenção (valor médio) (min.) Nome da impureza 8, 0 A 8,9 B 9,8 C 14, 7 D 23,8 E 30,3 F 30,8 G 35, 9 H 27
Tabela 3 Valor da área corrigido para cada impureza
Valor da área corrigido/10s A B C D E F G H Total 515,6 63,0 40,2 1,6 226,3 26,6 44, 1 40, 7 986,8
Exemplos 1 e 2 H2180 contendo iões fluoreto [18F] (7 a 36 GBq) foi passada através de uma coluna de permuta aniónica, de modo que os iões fluoreto [ F] ficassem adsorvidos e retidos na coluna. Uma solução de carbonato de potássio foi, então, passada através da coluna para eluir os iões fluoreto [18F] e subsequentemente a coluna foi lavada com água e a solução de lavagem foi combinada com o eluido. À solução resultante adicionou-se uma solução de acetonitrilo de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-l,10- diazabiciclo[8.8.8]hexacosano (nome comercial: Kryptofix 222, fabricado pela Merck) e a mistura a foi aquecida e evaporada até à secura. À mistura seca adicionou-se uma solução obtida por dissolução de 32 mg de éster etilico do ácido 1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)oxi] ciclo-butano-l-carboxílico em 1 mL de acetonitrilo e a mistura resultante foi aquecida a 83 °C com agitação durante 3 minutos. A solução reaccional resultante foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente durante 5 minutos e, depois, foi diluida com 14 mL de água e a solução resultante foi passada através de cada cartucho Sep-Pak (marca registada, Waters Investments Limited) (fabricado por Nihon Waters K. K.) indicado na Tabela 4 e a coluna foi ainda lavada com 10 mL de água. 28
Tabela 4 Coluna de fase sólida utilizada em cada Exemplo
Coluna de fase sólida (nome do produto) Exemplo 1 tC2 Exemplo 2 tCl 8 A coluna de fase sólida foi seca por passagem de através dela e, depois, a coluna foi carregada com 0,8 mL de solução de hidróxido de sódio 4 mol/L, seguida por selagem da saida da coluna. Depois de decorridos 3 minutos, a saida da coluna foi aberta para eluir a solução alcalina da coluna de fase sólida, e o eluído foi recolhido num frasco. A coluna foi carregada com mais 0,8 mL de solução de hidróxido de sódio 4 mol/L e repetiu-se o mesmo procedimento que acima. A coluna de fase sólida foi subsequentemente lavada com 3 mL de água e a solução de lavagem foi combinada com a solução alcalina previamente recolhida.
Adicionou-se 2,2 mL de ácido clorídrico 6 mol/L à solução recolhida acima e realizou-se a reacção de desprotecção a 60 °C durante 5 minutos. O produto resultante foi subsequentemente purificado por passagem através de uma coluna de retardação de iões (nome comercial: AG11A8, fabricado por Bio-Rad Laboratories Japan, Inc.), uma coluna de alumina (nome comercial: Sep-Pak (marca registada, Waters Investments Limited), "ALUMN light" fabricado por Nihon Waters K. K. ) e uma coluna de fase inversa (nome comercial: coluna Oásis HLB Plus EXTRACTION Cartridge, fabricada por Nihon Waters K. K.) por esta ordem, para dar uma solução de [18F]FACBC. O rendimento das soluções de [18F]FACBC foi de 11,9 a 17,0 mL. A solução de [18F]FACBC obtida foi avaliada quanto à pureza radioquimica do [ FJFACBC e ao valor corrigido da area de cada 29 impureza nas mesmas condições que no Exemplo Comparativo. As soluções de amostra submetidas a análise por HPLC foram adequadamente diluídas utilizando uma solução de soro fisiológico (factor de diluição = 3,0 a 4,7).
As purezas radioquimicas do [ F]FACBC produzido nos Exemplos 1 e 2 foram de 99,4 e 99,3%, respectivamente. A Tabela 5 mostra o valor da área corrigida do pico de cada impureza. Como mostrado na Tabela 5, em cada um dos Exemplos 1 e 2, as quantidades de todas as impurezas não radioactivas, excepto a impureza D, foram reduzidos em comparação com a amostra produzida de acordo com um processo convencional (Exemplo Comparativo 1) e o total dos valores das áreas corrigidas de todas as impurezas foi reduzido para menos de metade. Estes resultados confirmaram que a quantidade de impurezas não radioactivas pode ser reduzida pelo processo de produção de [18F]FACBC de acordo com a presente invenção.
Tabela 5 Valor da área corrigido para cada impureza
Valor da área corrigido/108 A B C D E F G H Total Ex. 1 203,5 6,2 4,0 19, 7 9,3 0,5 4, 9 3,2 257, 7 Ex. 2 218, 7 5, 4 8,3 38,2 5,2 2,0 4,4 1,6 292,6
APLICABILIDADE INDUSTRIAL O processo para a produção de um composto orgânico marcado com flúor radioactivo de acordo com a invenção pode ser utilizado no campo do fabrico de radiofármacos. 30
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um esquema sintético do sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benzil carboxilico; A Figura 2 é um esquema sintético do sin-1- (N- (t-butoxicarbonil) amino) -3-hidro:* carboxilico; e A Figura 3 é um esquema sintético do sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((tri sulfonil)oxi]-ciclobutano-1-carboxilico.
Lisboa, 30 de Março de éster etílico do ácido oxi-ciclobutano-1- éster etílico do ácido i-ciclobutano-1- éster etílico do ácido fluorometil)- 2012 31
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a produção de um composto orgânico marcado com flúor radioactivo, que compreende: um passo desesterificação de retenção, numa coluna de fase inversa, de um composto representado pela seguinte fórmula (1): NR2 ieF. (1) v co2r1 em que R1 é uma cadeia Ci-Ci0 alquilo linear ou ramificada ou um substituinte aromático; e R2 é um grupo protector; carregamento da coluna com uma solução alcalina para desesterificar o composto referido acima e, subsequentemente, descarregamento da solução alcalina da coluna para se obter um composto representado pela seguinte fórmula (2):(2) em que X é sódio ou potássio e R2 é um grupo protector; e 1 um passo de desprotecção para desprotecção do grupo protector de amina do composto obtido no passo de desesterificação para se obter um composto representado pela seguinte fórmula (3):COOH (3)
- 2. Processo para a produção de um composto orgânico marcado com flúor radioactivo de acordo com a reivindicação 1, em que a coluna de fase inversa utilizado no passo de desesterificação contém empacotamento que tem uma estrutura em que uma cadeia Ci-Cis alquilo está ligada a um suporte por meio de silício.
- 3. Processo para a produção de um composto orgânico marcado com flúor radioactivo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a solução de álcali utilizada no passo de desesterificação é uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Lisboa, 30 de Março de 2012 2
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