PT2008032107W - Forma de dosagem sólida de olmesartan medoxomilo e amlodipina - Google Patents
Forma de dosagem sólida de olmesartan medoxomilo e amlodipina Download PDFInfo
- Publication number
- PT2008032107W PT2008032107W PT2007003933A PT2007003933A PT2008032107W PT 2008032107 W PT2008032107 W PT 2008032107W PT 2007003933 A PT2007003933 A PT 2007003933A PT 2007003933 A PT2007003933 A PT 2007003933A PT 2008032107 W PT2008032107 W PT 2008032107W
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- solid dosage
- dosage form
- form according
- less
- concentration
- Prior art date
Links
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 33
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims description 28
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 4
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 title description 3
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 title description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 119
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 58
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 229960001199 olmesartan medoxomil Drugs 0.000 claims description 45
- 229940043092 olmesartan medoxomil and amlodipine Drugs 0.000 claims description 34
- 239000002051 C09CA08 - Olmesartan medoxomil Substances 0.000 claims description 33
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 31
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 30
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 28
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 21
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical group OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- APZSGEHAFPIYQZ-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methylpyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)N=C(C)C(C(=O)OC)=C1C1=CC=CC=C1Cl APZSGEHAFPIYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 4
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 38
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 27
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 20
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 20
- AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorobenzoyl)-2-(2-methylpropanoyl)-n,3-diphenyloxirane-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C1(C(=O)C(C)C)OC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 12
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 11
- -1 2,3-dihydroxy-2-butenyl Chemical group 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 4
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 3
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940051540 amlodipine and hydrochlorothiazide olmesartan medoxomil Drugs 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940055053 benicar Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N beta-melibiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021332 silicide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1
DESCRIÇÃO
"FORMA DE DOSAGEM SÓLIDA DE OLMESARTAN MEDOXOMILO E AMLODIPINA" [Área Técnica da Invenção] A presente invenção relaciona-se com uma forma de dosagem sólida, compreendendo olmesartan medoxomilo e amlopiridina e, opcionalmente, compreendendo também hidro-clorotiazida.
[Antecedentes da Invenção] 0 olmesartan medoxomilo é um antagonista do receptor da angiotensina II desenvolvido para tratamento da hipertensão e outras indicações médicas, como revelado na USP 5 616 599. 0 seu nome quimico é 4-(1-hidroxi-l- metiletil)-2-propil-l-[p(o-lH-tetrazol-5-ilfenil)benzil]-imidazole-5-carboxilato de 2,3-dihidroxi-2-butenilo, 2,3-carbonato ciclico ou 4-(1-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-l-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxi-lato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metil, possuindo a estrutura seguinte: 2
0 olmesartan medoxomilo é comercializado pela Sankio sob a designação comercial Olmetec® ou Benicar®. Está disponível em comprimidos orais com as dosagens de 5 mg, 10 mg, 2 0 mg e 4 0 mg. Os ingredientes inactivos do Olmetec® incluem hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição, celulose microcristalina, mono-hidrato de lactose, hidroxipropilcelulose e estearato de magnésio. O olmesartan medoxomilo é um pró-fármaco que, após ingestão, liberta o metabolito activo único, ácido 4-(1-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil]-lH-imidazol-5-carboxilico (RNH-6270). A estrutura quimica do RNH-6270, é: - 3 -
Sob condições ácidas ou básicas, e em presença de água, o RNH-6270 é formado por hidrólise da ligação ester do olmesartan medoxomilo. A amlodipina é um bloqueador do canal de cálcio, desenvolvida para o tratamento de hipertensão e de outras indicações médicas, como revelado na USP 4 572 909 e na USP 4 879 303. O seu nome quimico é 3-etil-5-metil-(±)-2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metilpiri-dina-3,5-dicarboxilato, possuindo a seguinte estrutura: ÇH; ch3^
CH3 ífl A amlodipina é comercializada pela Pfizer como o sal monobenzenossulfonato, besilato de amlodipina, com a 4 designação comercial de Norvasc®. É disponibilizado como comprimidos orais com dosagens de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg. Os ingredientes inactivos dos comprimidos de Norvasc® incluem celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro e amidoglicolato de sódio. A WO 2006/059217 revela que a amlodipina é muito higroscópica e absorve humidade, o que conduz à sua degradação. Uma das principais formas de degradação é via um processo catalítico oxidante, que é dependente do pH. Um dos principais produtos da degradação é o 3-etil-5-metil-2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-6-metilpiridina-3,5-dicarboxilato (Impureza D). A estrutura química da Impureza D, é: çh3
Em Pharmaceutical Development and Technology, vol. 9, pp. 15-24, 2004, revela-se que misturas de lactose, excipientes básicos e água induzem alguma instabilidade no besilato de amlodipina devido a uma reacção de Maillard entre o grupo amino primário e a lactose.
Dado que a amlodipina é um composto instável, são 5 necessárias aproximações bem dirigidas para a formulação de composições farmacêuticas com estabilidade razoável.
Apesar de a WO 04/067003 e da EP 1604664 revelarem um medicamento compreendendo olmesartan medoxomilo e amlodipina, não existe nenhuma forma conhecida de dosagem sólida estável, compreendendo olmesartan medoxomilo e amlodipina.
[Objecto da Invenção]
Julga-se que os mecanismos de acção de olmesartan medoxomilo e de amlodipina cooperem favoravelmente no tratamento ou profilaxia da hipertensão ou de doenças causadas pela hipertensão. Como esta assunção é apoiada por uma quantidade crescente de dados clínicos, existe uma necessidade crescente para um fármaco de combinação com uma dose fixa, compreendendo os ingredientes activos olmesartan medoxomilo e de amlodipina. Contudo, tanto o olmesartan medoxomilo como a amlodipina são compostos químicos difíceis de formular devido a problemas de estabilidade dos referidos ingredientes. Consequentemente, existe uma clara necessidade para um fármaco de combinação com uma dose fixa que combine as características de estabilidade adequada do fármaco e solubilidade com eficácia farmacológica. Para se conseguir este objectivo, alguns problemas técnicos têm que ser ultrapassados. É um objecto da presente invenção proporcionar tal fármaco de combinação com uma dose fixa. 6
Existem diversos tipos de formas de dosagem sólida que poderiam ter sido considerados, mas não seria possível predizer quais dessas formas de dosagem combinariam da melhor forma a estabilidade do produto, a solubilidade e eficácia farmacológica. Em geral, é preparada uma combinação em pó com dose fixa de fármacos destinados a libertação rápida, obtendo-se uma mistura em pó de um co-granulado dos dois ingredientes activos com os excipientes necessários, mantendo-se a formulação básica de uma das correspondentes preparações mono-farmacológicas e adicionando-se simplesmente o segundo componente farmacológico.
Com uma combinação de olmesartan medoxomilo e amlodipina, esta aproximação não parece plausível devido à incompatibilidade da amlodipina com componentes das formulações convencionais de olmesartan medoxomilo. Quando é utilizada uma formulação com base em Olmetec® para o fármaco de combinação com dose fixa, aparecem na forma de dosagem produtos de degradação devido a uma reacção de Maillard entre a amlodipina e a lactose da formulação. Quando é utilizada uma formulação com base em Norvasc®, a solubilidade e a biodisponibilidade do olmesartan medoxomilo diminuem. Adicionalmente, as preparações de olmesartan medoxomilo e de amlodipina correntemente no mercado, possuem diversos inconvenientes. Os pesos dos comprimidos de Olmetec® e dos comprimidos de Norvasc® conhecidos são relativamente elevados (218 mg e 432 mg nos comprimidos de Olmetec®, 200 mg e 400 mg nos comprimidos de 7
Norvasc®, respectivamente). Devido à grande quantidadede excipientes presentes nas formulações, o tamanho do comprimido das formulações tanto de Olmetec® como de Norvasc® é relativamente elevado, e tais comprimidos grandes são difíceis de deglutir, especialmente para pacientes idosos. A presente invenção dirige-se para a preparação de uma forma de dosagem sólida estável compreendendo olmesartan medoxomilo que elimina os problemas acima mencionados.
[Sumário da Invenção] 0 objecto da presente invenção é proporcionar uma forma de dosagem sólida compreendendo olmesartan medoxomilo e amlodipina, ou um seu sal farmacologicamente aceitável, com uma estabilidade dos princípios activos melhorada e peso reduzido. De acordo com a presente invenção, os problemas associados com a preparação de formas de dosagem sólidas compreendendo olmesartan medoxomilo e amlodipina, ou um seu sal farmacologicamente aceitável, podem ser melhor manipulados por meio da preparação de formulações que sejam substancialmente livres de açucares redutores. A presente invenção proporciona formas de dosagem sólidas compreendendo olmesartan medoxomilo e amlodipina, ou um seu sal farmacologicamente aceitável, que são caracterizadas por possuírem uma concentração inferior a 2,5% (p/p) de RNH-6270, uma concentração inferior a 0,4% (p/p) de Impureza D, uma concentração inferior a 5,1% (p/p) de impurezas totais, por serem substancialmente livres de açúcar redutor (particularmente, uma forma de dosagem para a profilaxia ou tratamento de hipertensão) , a utilização de olmesartan medoxomilo e amlodipina, ou um seu sal farma-cologicamente aceitável, para manufactura da forma de dosagem acima mencionada (particularmente, uma forma de dosagem para a profilaxia ou tratamento de hipertensão), um método para prevenir ou tratar uma doença (particularmente, hipertensão), em que a acima mencionada forma de dosagem compreendendo quantidades farmacologicamente eficazes de olmesartan medoxomilo e amlodipina, ou de um seu sal farmacologicamente aceitável, é administrada a animais de sangue quente (particularmente a seres humanos), e a utilização de uma forma de dosagem sólida compreendendo olmesartan medoxomilo e amlodipina, ou um seu sal farmacologicamente aceitável, na manufactura de um medicamento para prevenir ou tratar uma doença (particularmente, hipertensão) . Numa realização preferida da invenção, a forma de dosagem sólida da invenção compreende também o diurético tiazidico hidroclorotiazida, que possui a fórmula estrutural seguinte:
Cl
H N
H2N02S
NH
Hidroclorotiazida
Especificamente, a presente invenção proporciona: (1) Uma forma de dosagem sólida compreendendo 9 olmesartan medoxomilo e amlodipina, ou um seu sal farmacologicamente aceitável, possuindo uma concentração inferior a 2,5% (p/p) de ácido 4-(1-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-1-[[2'—(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-imidazol-5-carboxílico (RNH-6270). (2) Uma forma de dosagem sólida compreendendo olmesartan medoxomilo e amlodipina, ou um seu sal farma-cologicamente aceitável, possuindo uma concentração inferior a 0,4% (p/p) de 3-etil-5-metil-2-[(2-aminoetoxi)- metil]-4-(2-clorofenil)-6-metilpiridina-3,5-dicarboxilato (Impureza D). (3) Uma forma de dosagem sólida compreendendo olmesartan medoxomilo e amlodipina, ou um seu sal farmacologicamente aceitável, possuindo uma concentração de impurezas totais inferior a 5,1% (p/p). (4) Uma forma de dosagem sólida compreendendo olmesartan medoxomilo e amlodipina, ou um seu sal farmacologicamente aceitável, possuindo uma concentração inferior a 2,5% (p/p) de RNH-6270 e uma concentração de impurezas totais inferior a 5,1% (p/p). (5) Uma forma de dosagem sólida de acordo com (1) ou com (2), compreendendo ainda hidroclorotiazida ou um sal farmacologicamente aceitável seu derivado. (6) Uma forma de dosagem sólida de acordo com 10 (5) , possuindo uma concentração de impurezas totais inferior a 7,3% (p/p). (7) Uma forma de dosagem sólida compreendendo olmesartan medoxomilo e amlodipina, ou um seu sal farmacologicamente aceitável, em que a referida forma de dosagem sólida é substancialmente livre de açucares redutores. (8) Uma forma de dosagem sólida de acordo com (1), em que a referida forma de dosagem sólida é substancialmente livre de açucares redutores. (9) Uma forma de dosagem sólida de acordo com (2) , em que a referida forma de dosagem sólida é substancialmente livre de açucares redutores. (10) Uma forma de dosagem sólida de acordo com (3) , em que a referida forma de dosagem sólida é substancialmente livre de açucares redutores. (11) Uma forma de dosagem sólida de acordo com (4) , em que a referida forma de dosagem sólida é substancialmente livre de açucares redutores. (12) Uma forma de dosagem sólida de acordo com (5) ou (6), em que a referida forma de dosagem sólida é substancialmente livre de açucares redutores. 11 (13) Uma forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das referências de (7) a (12), em que a referida forma de dosagem sólida possui menos de 2,0% (p/p) de açucares redutores. (14) Uma forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das referências de (7) a (12), em que a referida forma de dosagem sólida possui menos de 0,3% (p/p) de açucares redutores. (15) Uma forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das referências de (7) a (12), em que a referida forma de dosagem sólida possui menos de 0,05% (p/p) de açucares redutores. (16) A forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das referências (1), (5) e (7) a (15) , possuindo uma concentração inferior a 0,5% (p/p) de RNH- 6270 . (17) A forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das referências (1), (5) e (7) a (15) , possuindo uma concentração inferior a 0,4% (p/p) de RNH- 6270 . (18) A forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das referências (2), (5) e (7) a (15) , possuindo uma concentração inferior a 0 ,3% (p/p) de
Impureza D. 12 (19) A forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das ; referências (2), (5) e (7) a (15), possuindo uma concentração inferior a 0,05% (p/p) de Impureza D. (20) A forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das referências (3) e (5) a (15), possuindo uma concentração inferior a 1,5% (p/p) de impurezas totais. (21) A forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das referências (4) a (15), possuindo uma concentração de RNH-6270 inferior a 0,5% (p/p) e uma concentração inferior a 1,5% (p/p) de impurezas totais. (22) A forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das referências (4) a (15) , possuindo uma concentração de RNH-6270 inferior a 0,4% (p/p) e uma concentração inferior a 1,5% (p/p) de impurezas totais. (23) A forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma ' das referências (1) a (6) e (16) a (22), em que a concentração da referida impureza ou impurezas é a medida após teste acelarado da referida forma de dosagem sólida, durante três meses a 40°C e 75% de humidade relativa. (24) A forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das referências (1) a (23), em que a amlodipina está presente na forma do seu sal besilato. 13 (25) A forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das referências (1) a (24), compreendendo também um ou mais aditivos farmacologicamente aceitáveis. (2 6) A forma de dosagem sólida de acordo com (25) , em que um ou mais aditivos farmacologicamente aceitáveis são seleccionados de excipientes, lubrificantes, ligantes, desintegrantes, emulsionantes, estabilizantes, correctores e diluentes. (27) A forma de dosagem sólida de acordo com (2 6), em que 0 excipiente é celulose microcristalina silicificada e/ou manitol. (28) A forma de dosagem sólida de acordo com (2 6) , em que o lubrificante é estearato de magnésio. (29) A forma de dosagem sólida de acordo com (2 6) , em que o desintegrante é amido pré-gelatinizado e/ou croscarmelose sódica. (30) A forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das referências (1) a (29), em que a forma de dosagem sólida compreende o comprimido. (31) A forma de dosagem sólida de acordo com (30), em que o comprimido é preparado por compressão directa. 14 (32) A forma de dosagem sólida de acordo com (30) ou com (31), em que o comprimido é revestido com pelo menos uma pelicula elástica. (33) A forma de dosagem sólida de acordo com (32), em que a pelicula elástica contém pelo menos um polimero hidrofilico. (34) A forma de dosagem sólida de acordo com (33) , em que o polimero hidrofilico é álcool polivinilico e/ou macrogol. (35) A forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das referências (1) a (34), compreendendo 20 a 40 mg de olmesartan medoxomilo. (36) A forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das referências (1) a (35), compreendendo 5 a 10 mg de amlodipina ou de um seu sal f armacologicamente aceitável, equivalente a 5 a 10 mg de amlodipina. (37) A forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das referências (1) a (36), compreendendo 12,5 a 25 mg de hidroclorotiazida ou de um seu sal farmacologicamente aceitável, equivalente a 12,5 a 25 mg de hidroclorotiazida. (38) Um método para o tratamento ou profilaxia de 15 hipertensão num animal de sangue quente dele necessitado, compreendendo a administração ao referido animal, de uma quantidade eficaz de uma forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das referências (1) a (37) . (39) Utilização de uma forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das referências (1) a (37), na manufactura de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de hipertensão. (40) Uma forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das referências (1) a (37), para utilização no tratamento ou profilaxia de hipertensão.
[Breve Descrição das Figuras] A Fig. 1 mostra os resultados para a concentração de Impureza D e de RNH-6270, como medido no Exemplo de Teste 1 para o Olmetec®, o Norvasc®, a formulação do Exemplo 1 e para a formulação do Exemplo de Referência 1. A fig. 2 mostra as velocidades de dissolução para a formulação do Exemplo 1 e para a formulação do Exemplo de Referência 1, como medido no Exemplo de Teste 2.
[Descrição Detalhada da Invenção] A forma de dosagem sólida da presente invenção contém olmesartan medoxomilo e amlodipina, ou de um seu sal 16 farmacologicamente aceitável, como ingredientes activos e podendo, opcionalmente, conter também hidroclorotiazida ou um seu sal farmacologicamente aceitável. 0 olmesartan medoxomilo pode ser facilmente produzido de acordo com os métodos revelados na arte, incluindo como exemplos adequados, os revelados na Patente US N°. 5 616 599. A amlodipina pode ser facilmente produzida de acordo com os métodos revelados na arte, incluindo como exemplos adequados, os revelados na Patente US N°. 4 572 909. A amlodipina pode ser utilizada como um sal farma-cologicamente aceitável seu derivado, tal como besilato, maleato, fumarato, camsilato, cloridrato, bromidrato, lactato, tartarato, citrato, mesilato, nicotinato, gluconato e outros do mesmo tipo, assim como na forma de uma base livre. Destes, é preferencialmente utilizado o besilato de amlodipina. A hidroclorotiazida pode ser facilmente produzida de acordo com os métodos revelados na arte, incluindo os exemplos adequados, revelados na Patente US N°. 3 025 292. O nome do composto hidroclorotiazida é 1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-l,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamida. A hidroclorotiazida desta invenção inclui os seus sais farmacologicamente aceitáveis, por exemplo, um sal de ácido hidrohalogénico, como o fluoridrato, cloridrato, bromidrato ou iodidrato; nitrato; perclorato; sulfato; fosfato; um sal 17 de um ácido C1-C4 alcanossulfónico, que pode ser opcionalmente substituído com um átomo(s) de halogénio, como o metanossulfonato, trifluorometanossulfonato ou etanossul-fonato; um sal de um ácido C6-Ci0 arilssulfónico, que pode ser opcionalmente substituído com um grupo(s) C1-C4 alquilo, tal como benzenossulfonato ou p-toluenossulfonato; um sal de um ácido C1-C6 alifático, tal como acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, tartarato, oxalato ou maleato; ou um sal de um amino ácido, tal como o sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, sal de ácido glutâmico ou sal de ácido aspártico. Os sais preferido são o cloridrato, nitrato, sulfato ou fosfato, sendo particularmente preferido o sal cloridrato.
Num aspecto da presente invenção, a forma de dosagem sólida tem uma concentração inferior a 2,5% (p/p), preferencialmente inferior a 0,5% (p/p) e mais preferencialmente inferior a 0,4% (p/p) de RNH-6270. Noutro aspecto da invenção, a forma de dosagem sólida também tem uma concentração inferior a 0,4% (p/p), preferencialmente inferior a 0,3% (p/p) e mais preferencialmente inferior a 0,05% (p/p) de Impureza D. Ainda noutro aspecto, a forma de dosagem sólida também tem uma concentração inferior a 5,1% (p/p) e preferencialmente inferior a 1,5% (p/p) de impurezas totais.
Num aspecto preferido, a forma de dosagem sólida também compreende hidroclorotiazida ou um seu sal farmacologicamente aceitável. Num aspecto preferido desta 18 forma de dosagem sólida de combinação tripla (compreendendo olmesartan medoxomilo, amlodipina ou um seu sal farmacologicamente aceitável e hidroclorotiazina ou um seu sal farmacologicamente aceitável), a forma de dosagem sólida tem uma concentração inferior a 2,5% (p/p), preferencialmente inferior a 0,5% (p/p) e mais preferencialmente inferior a 0,4% (p/p) de RNH-6270. Noutro aspecto preferido desta forma de dosagem sólida de combinação tripla da invenção, a forma de dosagem sólida também tem uma concentração inferior a 0,4% (p/p), preferencialmente inferior a 0,3% (p/p) e mais preferencialmente inferior a 0,05% (p/p) de Impureza D. Ainda noutro aspecto, a forma de dosagem sólida de combinação tripla, também tem uma concentração inferior a 7,3% (p/p) e preferencialmente uma concentração inferior a 1,5% (p/p) de impurezas totais. O termo "estável", tal como aqui utilizado, refere-se à estabilidade química do olmesartan medoxomilo e/ou amlodipina ou um seu sal farmacologicamente aceitável nas formas de dosagem sólidas e indica a presença de uma concentração inferior a 2,5% (p/p) de RNH-6270 e/ou uma concentração inferior a 0,4% (p/p) de Impureza D e/ou uma concentração inferior a 5,1% de impurezas totais. Para as formas de dosagem sólida da invenção compreendendo hidroclorotiazina ou um seu sal farmacologicamente aceitável, o termo "estável", tal como aqui utilizado, refere-se à estabilidade química do olmesartan medoxomilo e/ou amlodipina ou um seu sal de ácido farmacologicamente aceitável nas formas de dosagem sólidas e indica a presença de uma 19 concentração inferior a 2,5% (p/p) de RNH-6270 e/ou uma concentração inferior a 0,4% (p/p) de Impureza D e/ou uma concentração inferior a 7,3% de impurezas totais. A estabilidade é, preferencialmente medida utilizando HPLC, para determinação da presença de substâncias relacionadas, após teste acelarado a 40°C e 75% de humidade relativa, com base na percentagem de concentrações das impurezas em relação às substâncias activas a partir das quais derivaram, e.g., uma concentração de 2,5% (p/p) de RNH-6270, significa que, no momento da medição, a quantidade de RNH-6270 é 2,5% da quantidade de olmesartan medoxomilo, tal como medido na mesma ocasião. Estes dados de estabilidade são proporcionados abaixo, na Tabela 1, em termos de percentagem de concentração (p/p), em relação às substâncias activas a partir das quais derivaram. O termo "impurezas totais", tal como aqui utilizado, refere-se aos produtos de degradação total derivados do olmesartan medoxomilo e da amlopiridina ou de um seu sal farmacologicamente aceitável. Quando a forma de dosagem sólida inclui também hidroclorotiazida ou um seu sal farmacologicamente aceitável, as "impurezas totais" também incluem os produtos da degradação derivados da referida hidroclorotiazida ou do seu sal farmacologicamente aceitável.
Um açúcar redutor é um tipo de açúcar com um grupo aldeído, o que permite ao açúcar actuar como um agente redutor, por exemplo numa reacção de Maillard ou 20 numa reacção de Benedict. Exemplos de açúcares redutores incluem, mas não se limitam a, lactose, glucose, fructose, gliceraldeido, arabinose, manose, galactose, maltose, xilose, celobiose, melibiose, maltotriose e outros do mesmo tipo, assim como os seus hidratos. 0 termo "substâncialmente livre", tal como aqui utilizado, refere-se à utilização de um açúcar redutor numa concentração inferior à adequada para a sua utilização como excipiente. A forma de dosagem sólida possui preferencialmente menos de 2,0% (p/p) de açúcares redutores, mais preferencialmente, menos de 0,3% (p/p) de de açúcares redutores e, ainda mais preferencialmente, menos de 0,05% (p/p) de açúcares redutores. A forma de dosagem sólida da presente invenção pode, quando desejado, conter adicionalmente, pelo menos um outro aditivo, tal como um excipiente, lubrificante, ligan-te, desintegrante, emulsionante, estabilizante, corrector ou diluente farmacologicamente aceitável. "Excipientes" adequados incluem, mas não se limitam a, individualmente ou em combinação, excipientes orgânicos, incluindo derivados de açúcar não redutor, tais como sacarose, trealose, manitol ou sorbitol; derivados de amido, tais como amido de milho, amido de batata, a-amido ou dextrina; derivados de celulose, tais como celulose microcristalina ou celulose microcristalina silicifiçada; goma arábica; dextrano e pululano, e excipientes inorgâni- 21 cos, incluindo derivados de silicato, tais como ácido silicico leve anidro, silicato de alumínio sintético, silicato de cálcio ou metassilicato aluminato de magnésio; fosfatos, tais como o hidrogenofosfato de cálcio dibásico ou o hidrogeno fosfato de cálcio dihidratado; carbonatos, como o carbonato de cálcio e sulfatos, como o sulfato de cálcio. Destes, são preferencialmente utilizados a celulose microcristalina silicificada e o manitol. "Lubrificantes" adequados incluem, mas não se limitam a, individualmente ou em combinação, ácido esteárico; sais metálicos de ácido esteárico, como o estearato de cálcio ou o estearato de magnésio; talco; sílica coloidal; ceras, tais como a cera de abelhas ou o esparmacete; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos, como o sulfato de sódio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sódio; D,L-leucina; lauril sulfatos, como o lauril sulfato de sódio ou o lauril sulfato de magnésio; silicatos, tais como o anidrido silicioso ou silicato hidratado; e os acima mencionados derivados de amido. Destes, é preferencialmente utilizado o estearato de magnésio. "Ligantes" adequados incluem, mas não se limitam a, individualmente ou em combinação, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, macrogol e compostos similares dos acima mencionados excipientes. "Desintegrantes" adequados incluem, mas não se limitam a, individualmente ou em combinação, derivados de 22 celulose, tais como hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica ou carboximetilcelulose sódica com ligações cruzadas internas; polivinilpirrolidona com ligações cruzadas e amidos/celuloses quimicamente modificados, tais como carboximetilamido, carboximetilamido sódico, amidoglicolato de sódio, amido pré-gelatinizado ou croscarmelose sódica. Destes, são preferencialmente utilizados o amido pré-gelanitizado e a croscarmelose sódica. "Emulsionantes" adequados incluem, mas não se limitam a, individualmente ou em combinação, argilas coloidais, tais como bentonite ou goma de abelha; hidróxidos metálicos, tais como hidróxido de magnésio ou hidróxido de aluminio; surfactantes aniónicos tais como lauril sulfato de sódio ou estearato de cálcio; surfactantes catiónicos como o cloreto de benzalcónio; e surfactantes não iónicos como o éter polioxietileno alquilico, ester de ácido gordo de polioxietileno sorbitano ou ester de ácido gordo de sacarose. "Estabilizantes" adequados incluem, mas não se limitam, individualmente ou em combinação, a esteres de ácido para-hidroxibenzóico, tais como metil parabenos ou propil parabenos; alcoóis, tais como clorobutanol, álcool benzilico ou álcool fenil etílico; cloreto de benzalcónio; fenóis, como o fenol ou o cresol; timerosal; ácido dehidroacético e ácido sórbico. 23 "Correctores" adequados incluem, mas não se limitam, individualmente ou em combinação, a edulcurantes, tais como a sacarina sódica ou o aspartame; aromatizantes ácidos, tais como o ácido cítrico, ácido málico ou ácido tartárico; e fragrâncias, tais como as de mentol, limão ou laranja. "Diluentes" adequados incluem, mas não se limitam, individualmente ou em combinação, a manitol, sacarose, sulfato de cálcio, fosfato de cálcio, hidroxipropilcelu-lose, celulose microcristalina, água, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, glicerol, amido, poli-vinilpirrolidona, metassilicato aluminato de magnésio e suas misturas. A "forma de dosagem sólida" da presente invenção compreende qualquer forma de dosagem utilizada por um técnico da matéria para administrar um ou mais ingredientes farmacologicamente activos, numa forma sólida, a um paciente. As formas de dosagem sólida adequadas serão conhecidas dos técnicos da matéria, e exemplos não limitantes de formas de dosagem sólida da presente invenção incluem comprimidos (incluindo comprimidos sub-linguais e comprimidos para desintegração bucal), cápsulas (incluindo cápsulas moles e microcápsulas), grânulos, pílulas e losangos. Destas, o comprimido é o mais preferido. A forma de dosagem sólida da presente invenção pode ser produzida utilizando método vulgarmente utilizado e bem conhecido pelos técnicos de tecnologia de formulações farmacêuticas, não existindo limitações particulares.. Exemplos de métodos adequados incluem os revelados em publicações como Powder Technology and Pharmaceutical Processes [D. Chulia et al., Elsevier Science Pub. Co. (1 de Dezembro de 1993)]. 0 comprimido da presente invenção pode ser obtido por um método de compressão directa. Num método de compressão directa, os ingredientes activos, conjuntamente com um ou mais aditivos farmacologicamente aceitáveis, são misturados num misturador adequado, sendo depois transferidos directamente para uma máquina de compressão para prensagem num comprimido. Também podem ser utilizados outros métodos convencionais, tais como granulação húmida ou granulação a seco.
Adicionalmente, também se pode proporcionar o comprimido da presente invenção com pelo menos uma camada de uma pelicula de revestimento. Se se desejar uma pelicula de revestimento, pode ser utilizado qualquer tipo de aparelho bem conhecido na arte, para aplicação de pelicula de revestimento, e exemplos adequados de como bases para pelicula de revestimento incluem base de açúcar para revestimento, bases para revestimento de pelicula hidro-fílica, bases de revestimento de pelicula entérica e bases de revestimento de pelicula para libertação prolongada.
Exemplos adequados de bases de açúcar para 25 revestimento, incluem sacarose, e este pode ser utilizado em combinação com um ou mais aditivos, tais como talco, carbonato de cálcio precipitado, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, gelatina, goma arábica, polivinilpirrolidona e pululano.
Exemplos adequados de bases para revestimento com películas hidrofílicas incluem derivados de celulose tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (e.g., Opadry® OY S 38956 (branco), disponibilizado comercialmente por Colorcon, Inc.), hidroxietilcelulose, metil hidroxietilcelulose e carboximetilcelulose sódica; polímeros sintéticos, tais como polivinil acetal dietil aminoacetato, copolímero de aminoalquilo metacrilato, polivinilpirrolidona , álcool polivinílico (e.g., Opadry® II, disponibilizado comercialmente por Colorcon, Inc.), graft-copolímeros polivinilalcol- (álcool polivinílico ?) -polietilenoglicol (e.g., Kollicoat® IR, disponibilizado comercialmente por BASF) e macrogol; e polissacáridos tal como o pululano. Destes, são preferencialmente utilizados o álcool polivinílico e o macrogol.
Exemplos adequados de bases para revestimento com películas entéricas incluem derivados de celulose, tais como ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succi-nato de hidroxipropilmetilcelulose, carboximetiletilce-lulose e ftalato de acetato de celulose; derivados de ácido acrílico, tais como o copolímero L de ácido metacrílico, copolímero LD de ácido metacrílico e copolímero S de ácido metacrílico; e substâncias naturais, como a goma laca. 26
Exemplos adequados de bases para revestimento com películas de libertação prolongada incluem derivados de celulose, como a etilcelulose, e derivados de ácido acrílico, como o copolímero metacrilato de aminoalquilo RS e a emulsão acrilato de etilo-copolímero metacrilato de metilo.
Também pode ser utilizada uma mistura de duas ou mais bases diferentes para revestimento, numa relação adequada. Adicionalmente, as películas de revestimento também podem conter aditivos adequados farmacologicamente aceitáveis, tais como plastificantes, excipientes, lubrificantes, agentes opacificantes, corantes ou antisépticos, como necessário.
As doses e os intervalos de doseamento de olme-sartan medoxomilo e amlodipina ou um seu sal farmacologi-camente aceitável e, quando aplicável, de hidroclorotiazida ou um seu sal farmacologicamente aceitável, que são os ingredientes activos da forma de dosagem sólida da presente invenção, podem ser alterados, dependendo de diversos factores tais como a actividade de cada um dos ingredientes activos e os sintomas, idade e peso corporal do paciente. Apesar da dosagem variar em função dos sintomas, idade e outros do mesmo tipo, no caso de administração oral, a dosagem de olmesartan medoxomilo é, tipicamente de 5 mg a 80 mg, preferencialmente 10 a 40 mg por dia, a dosagem de amlodipina ou um seu sal farmacologicamente aceitável, é, tipicamente o equivalente a 2,5 mg a 20 mg, preferen- 27 cialmente de 5 a 10 mg, por dia de amlodipina, e a dosagem de hidroclorotiazida, ou de um seu sal farmacologicamente aceitável, é tipicamente o equivalente a 5 mg a 50 mg, preferencialmente 12,5 a 25 mg por dia, de hidroclorotiazida, para um ser humano adulto. A dosagem pode ser administrada de uma a seis vezes, preferencialmente uma vez, por dia, dependendo dos sintomas do paciente.
Adicionalmente, a relação entre as doses de olmesartan medoxomilo e amlodipina ou um seu sal farmacologicamente aceitável, que são os ingredientes activos na forma de dosagem sólida da presente invenção, pode alterar-se num intervalo muito amplo. Por exemplo, a relação, em peso, entre as doses de olmesartan medoxomilo e amlodipina ou um seu sal farmacologicamente aceitável, pode situar-se, tipicamente, no intervalo de 1:50 a 50:1, preferencialmente, no intervalo de 1:5 a 5:1. Presentemente, as formas preferidas são comprimidos contendo 40/10 mg, 40/5 mg, 20/10 mg, 20/5 mg, 10/10 mg e 10/5 mg de olmesartan medoxomilo e amlodipina ou um seu sal farmaco-logicamente aceitável, equivalente à quantidade referida de amlodipina, respectivamente. Para a combinação tripla, contendo também hidroclorotiazida ou um seu sal farmaco-logicamente aceitável, as relações, em peso, de olmesartan medoxomilo, amlodipina ou um seu sal farmacologicamente aceitável e hidroclorotiazida ou um seu sal farmacologicamente aceitável, podem, tipicamente, situar-se num intervalo de 1:50:1-50 a 50:1-50, preferencialmente num intervalo de 1:5:1-5 a 5:1:1-5. Presentemente, as formas preferidas são comprimidos contendo 40/10/112,5 mg, 40/5/12,5 28 mg, 40/10/25 mg, 40/5/25 mg, 20/10/12,5 mg e 20/5/12,5 mg de olmesartan medoxomilo, amlodipina ou um seu sal farmacologicamente aceitável equivalente à quantidade referida de amlodipina e hidroclorotiazida ou um seu sal farmacologicamente aceitável, equivalente à quantidade referida de hidroclorotiazida, respectivamente. O peso total da forma de dosagem sólida contendo olmesartan medoxomilo e amlodipina ou um seu sal farma-cologicamente aceitável como únicos agentes activos, contendo 40 mg de olmesartan medoxomilo, situa-se entre 100 e 300 mg, preferencialmente, cerca de 200 mg. O peso total da forma de dosagem sólida contendo olmesartan medoxomilo e amlodipina ou um seu sal farmacologicamente aceitável como únicos agentes activos, contendo 20 mg de olmesartan medoxomilo, situa-se entre 50 e 150 mg, preferencialmente, cerca de 100 mg. O peso total da forma de dosagem sólida com combinação tripla, contendo olmesartan medoxomilo, amlodipina ou um seu sal farmacologicamente aceitável e hidroclorotiazida ou um seu sal farmacologicamente aceitável, contendo 40 mg de olmesartan medoxomilo, situa-se entre 100 e 400 mg, preferencialmente, cerca de 300 mg. A forma de dosagem sólida da presente invenção é eficaz para a profilaxia ou tratamento de, por exemplo, hipertensão ou doenças causadas por hipertensão [mais especificamente, hipertensão, doença cardíaca (angina de peito, enfarto do miocárdio, arritmia, insuficiência cardíaca ou hipercardia) , doença renal (nefropatia diabética, nefrite glomerular ou nefrosclerose) ou doença 29 cerebrovascular (enfarto cerebral ou hemorragia cerebral)] e outras do mesmo tipo.
[Exemplos] A presente invenção será descrita com mais detalhe por meio dos exemplos que se seguem, mas o seu âmbito não é, por eles, limitado.
Exemplo 1
Composição de um comprimido:
Olmesartan medoxomilo 40,00 mg Besilato de amlodipina 13,89 mg Amido pré-gelatinizado 70,00 mg Celulose microcristalina silicificada 65,31 mg Croscarmelose sódica 10,00 mg Estearato de magnésio 0,80 mg Opadry® II 8,00 mg Peso total 208,00 mg
Prepararam-se os comprimidos de acordo com a composição acima, utilizando os passos que se seguem.
Preparou-se a mistura em pó num misturador com tambor rotativo, misturando os ingredientes activos (olmesartan medoxomilo e besilato de amlodipina moidos) com amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina silici-fiçada e croscarmelose sódica. 30 A mistura em pó foi depois crivada num moinho com crivo de 1,9 mm. A mistura em pó crivada foi novamente misturada num misturador com tambor rotativo.
Adicionou-se o estearato de magnésio ao pó e misturou-se no misturador com tambor rotativo para produzir a mistura final. Prensou-se a mistura final, em comprimidos ligeiramente convexos, com o tamanho e a forma apropriadas à dosagem do comprimido, utilizando uma prensa rotativa.
Preparou-se uma suspensão para revestimento, dispersando Opadry® II em água purificada. Os núcleos comprimidos foram submetidos a um procedimento de revestimento utilizando equipamento de revestimento vulgar.
Exemplo 2
Composição de um comprimido:
Olmesartan medoxomilo 40,00 mg Besilato de amlodipina 13,89 mg Hidroclorotiazida 12,50 mg Amido pré-gelatinizado 105,00 mg Celulose microcristalina silicificada 112,41 mg Croscarmelose sódica 15,00 mg Estearato de magnésio 1,20 mg Opadry® II 10,00 mg
Peso total 310,00 mg 31
Prepararam-se os comprimidos de acordo com a composição acima, utilizando os passos que se seguem.
Preparou-se a mistura em pó num misturador com tambor rotativo, misturando os ingredientes activos (olme-sartan medoxomilo, besilato de amlodipina e hidroclo-rotiazida moidos) com amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina silicificada e croscarmelose sódica. A mistura em pó foi depois crivada num moinho com crivo de 1,9 mm. A mistura em pó crivada foi novamente misturada num misturador com tambor rotativo.
Adicionou-se o estearato de magnésio à mistura em pó e misturou-se no misturador com tambor rotativo para produzir a mistura final. Prensou-se a mistura final, em comprimidos ligeiramente convexos, com o tamanho e a forma apropriadas à dosagem do comprimido, utilizando uma prensa rotativa.
Preparou-se uma suspensão para revestimento, dispersando Opadry® II em água purificada. Os núcleos comprimidos foram submetidos a um procedimento de revestimento utilizando equipamento de revestimento vulgar.
Exemplo de Referência 1 (formulação com base em
Olmetec®) 32
Composição de um comprimido:
Olmesartan medoxomilo 40,00 mg Besilato de amlodipina Hidroxipropilcelulose com 13,89 mg baixo grau de substituição 80,00 mg Celulose microcristalina 40,00 mg Mono-hidrato de lactose 232,51 mg Hidroxipropilcelulose 10,00 mg Estearato de magnésio 3, 60 mg Peso total 432,00 mg
Prepararam-se os comprimidos de acordo com a composição acima, utilizando os passos que se seguem.
Preparou-se a mistura em pó num misturador húmido com elevada rotação, misturando os ingredientes activos (olmesartan medoxomilo e besilato de amlodipina moidos) com hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição, celulose microcristalina, mono-hidrato de lactose e hidroxipropilcelulose e misturou-se com água purificada.
Crivaram-se os grânulos húmidos num separador com crivo de 9,5 mm e secaram-se num secador de leito fluido. 33
Crivaram-se os grânulos secos, num separador com crivo de 1,9 mm.
Adicionou-se o estearato de magnésio aos grânulos crivados e misturou-se no misturador com tambor rotativo para produzir a mistura final.
Prensou-se a mistura final, em comprimidos ligeiramente convexos, com o tamanho e a forma apropriadas à dosagem do comprimido, utilizando uma prensa rotativa.
Preparou-se uma suspensão para revestimento, dispersando Opadry® OY S 38956 (branco) em água purificada. Os núcleos comprimidos foram submetidos a um procedimento de revestimento utilizando equipamento de revestimento vulgar.
Exemplo de Teste 1: Teste de estabilidade na armazenagem
Colocaram-se em frascos de HDPE com excicante, os comprimidos do Exemplo 1 a serem testados e fecharam-se os frascos com uma tampa de rosca em HDPE. Armazenaram-se os comprimidos nos frascos a 40°C, com uma HR de 75% (teste acelarado) durante 3 meses.
Determinaram-se as impurezas derivadas da degradação do olmesartan medoxomilo e da amlodipina nos compri- 34 midos por HPLC (Agilent 1100 systems, Agilent Technologies Co., LTD.). Os resultados foram os seguintes: (Tabela 1)
Olmetec® + Exemplo 1 Exemplo de Norvasc® Referência 1 RNH-6270 0,57 0,38 0,46 Impureza D 0,31 0,04 0,04 Impurezas - 0,87 1,55 totais
Como se pode observar na Tabela 1 e na Fig. 1, a formulação do Exemplo 1, uma formulação da presente invenção, demonstrou uma estabilidade superior em comparação com as formulações de olmesartan medoxomilo e de amlodipina disponíveis comercialmente como Olmetec® e Norvasc®, respectivamente.
Com base nos resultados apresentados na Tabela 1 e na Fig. 1, pode também estabelecer-se uma correlação entre a formação de impurezas e a presença ou ausência de açucares redutores na formulação. O Exemplo de Referência 1, com lactose na formulação, tinha um nível relativamente elevado de impurezas totais após três meses. Em contraste, a formulação do Exemplo 1, era substancialmente livre de açucares redutores na formulação e, subsequentemente exibiu um nivel significativamente inferior de impurezas totais, em relação ao Exemplo de Referência 1. 35
Assim, os dados na Tabela 1 e na Fig. 1, indicam que a estabilidade das formas de dosagem compreendendo olmesartan medoxomilo e de amlodipina podem ser melhoradas, dependendo da presença ou ausência de açucares redutores na formulação.
Exemplo de Teste 2: Teste de Dissolução
Para o teste da dissolução do comprimido do Exemplo 1, utilizou-se um testador de dissolução EP/USP equipado com um espectrofotómetro com detector diode array adequado para Análise Multi-componente (MCA).
Os parâmetros foram os seguintes:
Meio: solução tampão de fosfato, pH6,8 +/- 0,5 (Jap. Pharm)
Volume: 900 + /- 9 mL
Temperatura: 37,0 +/-0,5 °C
Tipo de banho: Aparelho 2 USP
Agitação: 50 rpm +/- 2 rpm.
As quantidades de olmesartan medoxomilo e de besilato de amlodipina dissolvidas foram determinadas por Análise Multi-Componente (MCA) de porções filtradas da solução em teste e comparadas com as respectivas soluções de referência. - 36 - (Tabela 2)
Exemplo 1 -Dissolução (%) Exemplo de Rreferência 1 -Dissolução (%) Olmesartan 84,0 74,0 medoxomilo Besilato de 91,7 89, 4 amlodipina
Como pode ser observado na Tabela 2 ena Fig. 2, a formulação do Exemplo 1 demonstrou propriedades superiores de dissolução, tanto para o olmesartan medoxomilo como para o besilato de amlodipina, em comparação com o Exemplo de Referência 1.
Exemplo de Teste 3: Teste de estabilidade na armazenagem
Colocaram-se em frascos de HDPE com excicante, os comprimidos do Exemplo 2 a serem testados e fecharam-se os frascos com uma tampa de rosca em HDPE. Armazenaram-se os comprimidos nos frascos a 40°C, com uma HR de 75% (teste acelarado) durante 3 meses.
Determinaram-se as impurezas derivadas da degradação do olmesartan medoxomilo, da amlodipina eda hidroclorotiazida nos comprimidosao fim dos três meses, por HPLC (Agilent 1100 Systems, Agilent Technologies Co., Ltd.). Os resultados foram os seguintes: 37 (Tabela 3)
Olmetec® + Exemplo 1 Exemplo 2 Norvasc® RNH-6270 0,57 0,38 0,3446 Impureza D \—1 00 o 0,04 <0,04 Impurezas - 0,87 0,57 totais
Como pode ser observado na Tabela 3, a formulação do Exemplo 2, uma combinação tripla da presente invenção, demonstrou uma estabilidade superior em comparação com as formulações de olmesartan medoxomilo e amlodipina disponíveis comercialmente como Olmetec® e Norvasc®, respecti-vamente, com niveis significativamente mais baixos de RNH-6270 e Impureza D, mesmo após teste acelarado durante 3 meses. A formulação de combinação tripla da presente invenção demonstrou uma estabilidade excelente; na realidade, pode verificar-se a partir da comparação acima, que a estabilidade foi mesmo um pouco mais elevada do que para o produto de combinação dupla da presente invenção, testado no Exemplo de Teste 1.
Exemplo de Teste 4: Teste de Dissolução
Para o teste da dissolução do comprimido do Exemplo 2, utilizou-se um testador de dissolução EP/USP equipado com um espectrofotómetro com detector diode array adequado para Análise Multi-componente (MCA). 38
Os parâmetros foram os seguintes:
Meio: solução tampão de fosfato, pH6,8 +/- 0,5 (Jap. Pharm)
Volume: 900 + /- 9 mL Temperatura: 37,0 +/-0,5 °C Tipo de banho: Aparelho 2 USP Agitação: 50 rpm +/- 2 rpm.
As quantidades de olmesartan medoxomilo, de besilato de amlodipina e de hidroclorotiazida dissolvidas foram determinadas por Análise Multi-Componente (MCA) de porções filtradas da solução em teste e comparadas com as respectivas soluções de referência. Foram incluídos os resultados do Exemplo de Teste 2, para comparação. (Tabela 4)
Referência Exemplo 1 Exemplo 2 Olmesartan medoxomilo 74,0 84,0 82,0 Besilato de amlodipina 89, 4 91,7 90,0 Hidroclorotiazida 99, 0
Como pode ser observado na Tabela 4, a formulação do Exemplo 2 demonstrou excelentes propriedades de dissolução para o olmesartan medoxomilo, para o besilato de amlodipina e para a hidroclorotiazida. 39
Com base nas experiências acima, pode ser facilmente determinado que tanto a qualidade como a estabilidade dos comprimidos dos Exemplos 1 e 2 preparados de acordo com a presente invenção, são totalmente satisfatórios.
[Aplicabilidade Industrial]
De acordo com a presente invenção, é obtida uma forma de dosagem sólida estável, compreendendo olmesartan medoxomilo e amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, hidroclorotiazida.
Lisboa, 13 de Março de 2009
Claims (30)
- REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem sólida compreendendo olme-sartan medoxomilo e amlodipina, ou um seu sal farma-cologicamente aceitável, caracterizada por possuir menos de 2,0% (p/p) de açucares redutores.
- 2. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por possuir uma concentração inferior a 2,5% (p/p) de ácido 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-lH-imidazol-5-carboxílico.
- 3. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por possuir uma concentração inferior a 0,4% (p/p) de 3-etil-5-metil-2-[(2-aminoetoxi)- metil]-4-(2-clorofenil)-6-metilpiridina-3,5-dicarboxilato.
- 4. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por possuir uma concentração de impurezas totais inferior a 5,1% (p/p).
- 5. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por possuir uma concentração inferior a 2,5% (p/p) de ácido 4-(1-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-1-[[2'- (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-imidazol-5-carboxílico e uma concentração de impurezas totais inferior a 5,1% (p/p). 2
- 6. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por compreender ainda hidroclorotiazida ou um seu sal farmaco-logicamente aceitável.
- 7. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por possuir uma concentração de impurezas totais inferior a 7,3% (p/p).
- 8. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada por a referida forma de dosagem sólida possuir menos de 0,3% (p/p) de açucares redutores.
- 9. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada por a referida forma de dosagem sólida possuir menos de 0,05% (p/p) de açucares redutores.
- 10. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por possuir uma concentração inferior a 0,5% (p/p) de ácido 4-(1-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-lH-imidazol-5-carboxílico.
- 11. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por possuir uma concentração inferior a 0,4% (p/p) de ácido 4-(1-hidroxi-l-metiletil)-2- 3 propil-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-imidazol-5-carboxílico.
- 12. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por possuir uma concentração inferior a 0,3% (p/p) de 3-etil-5-metil-2-[(2-aminoetoxi)- metil]-4-(2-clorofenil)-6-metilpiridina-3,5-dicarboxilato.
- 13. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por possuir uma concentração inferior a 0,05% (p/p) de 3-etil-5-metil-2-[(2-aminoetoxi)-metil]-4-(2-clorofenil)-6-metilpiridina-3,5-dicarboxilato.
- 14. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por possuir uma concentração inferior a 1,5% (p/p) de impurezas totais.
- 15. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por possuir uma concentração de inferior a 0,5% (p/p) e uma concentração inferior a 1,5% (p/p) de impurezas totais.
- 16. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por possuir uma concentração de ácido 4-(1-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-l-[[2'-(lH-te-trazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-lH-imidazol-5-carboxilico inferior a 0,4% (p/p) e uma concentração inferior a 1,5% (p/p) de impurezas totais. 4
- 17. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada por a amlodipina estar presente na forma do seu sal besilato.
- 18. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada por compreender também um ou mais aditivos farmacologicamente aceitáveis.
- 19. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por um ou mais aditivos farmacologicamente aceitáveis serem seleccionados de exci-pientes, lubrificantes, ligantes, desintegrantes, emulsio-nantes, estabilizantes, corretores e diluentes.
- 20. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por o excipiente ser celulose microcristalina silicificada e/ou manitol.
- 21. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por o lubrificante ser estea-rato de magnésio.
- 22. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por o desintegrante ser amido pré-gelatinizado e/ou croscarmelose sódica.
- 23. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada por a forma de dosagem sólida compreender um comprimido. 5
- 24. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 23, caracterizada por o comprimido ser revestido com pelo menos uma pelicula elástica.
- 25. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 24, caracterizada por a pelicula elástica conter pelo menos um polímero hidrofílico.
- 26. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 25, caracterizada por o polímero hidrofílico ser álcool polivinílico e/ou macrogol.
- 27. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizada por compreender 20 a 40 mg de olmesartan medoxomilo.
- 28. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizada por compreender 5 a 10 mg de amlodipina ou de um seu sal farmacologicamente aceitável, equivalente a 5 a 10 mg de amlodipina.
- 29. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizada por compreender 12,5 a 25 mg de hidroclorotiazida ou de um seu sal farmacologicamente aceitável, equivalente a 12,5 a 25 mg de hidroclorotiazida. 6
- 30. Olmesartan medoxomilo e amlodipina, ou um seu sal farmacologicamente aceitável, para utilização num método para o tratamento ou profilaxia de hipertensão, caracterizado por os referidos olmesartan medoxomilo e amlodipinade, ou um seu sal farmacologicamente aceitável, estarem numa forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29. Lisboa, 4 de junho de 2013
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84509006P | 2006-09-15 | 2006-09-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT2008032107W true PT2008032107W (pt) | 2013-07-09 |
Family
ID=38754721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT2007003933A PT2008032107W (pt) | 2006-09-15 | 2007-10-12 | Forma de dosagem sólida de olmesartan medoxomilo e amlodipina |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20090175942A1 (pt) |
| JP (1) | JP5344620B2 (pt) |
| AT (1) | AT509493B1 (pt) |
| AU (1) | AU2007297333B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0716893A2 (pt) |
| CH (1) | CH703897B1 (pt) |
| DE (1) | DE212007000063U1 (pt) |
| DK (1) | DK200900369A (pt) |
| FI (1) | FI124122B (pt) |
| GB (1) | GB2454620B (pt) |
| IL (1) | IL197518A0 (pt) |
| IS (1) | IS8808A (pt) |
| MY (1) | MY157716A (pt) |
| NZ (1) | NZ575422A (pt) |
| PT (1) | PT2008032107W (pt) |
| RU (1) | RU2423975C2 (pt) |
| SE (1) | SE0900332L (pt) |
| SK (1) | SK288460B6 (pt) |
| TR (1) | TR200901984T1 (pt) |
| TW (1) | TWI399223B (pt) |
| WO (1) | WO2008032107A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200810616B (pt) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2598449Y2 (ja) | 1993-08-06 | 1999-08-09 | 株式会社ソミック石川 | ボールジョイント |
| WO2009113420A1 (ja) * | 2008-03-13 | 2009-09-17 | 第一三共株式会社 | オルメサルタンメドキソミルを含む製剤の溶出性の改善 |
| TW201000097A (en) * | 2008-05-30 | 2010-01-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Medicament for the prophylaxis or treament of hypertension |
| US20120115837A1 (en) * | 2009-04-30 | 2012-05-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid Preparation |
| MA34130B1 (fr) * | 2010-02-24 | 2013-04-03 | Sanofi Aventis Deutschland | Formulations pharmaceutiques solides de ramipril et de bésylate d'amlodipine et leur préparation |
| EP2425859A1 (en) * | 2010-08-08 | 2012-03-07 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi | Olmesartan formulations |
| CN102028663B (zh) * | 2010-12-14 | 2011-11-30 | 北京万生药业有限责任公司 | 一种稳定的奥美沙坦酯固体制剂 |
| JP6018420B2 (ja) * | 2012-06-05 | 2016-11-02 | ニプロ株式会社 | アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物 |
| CN103565807B (zh) * | 2012-07-25 | 2015-11-04 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物 |
| WO2014058047A1 (ja) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | 味の素株式会社 | カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤の製造方法 |
| JP5871984B2 (ja) * | 2013-04-15 | 2016-03-01 | 株式会社三和化学研究所 | オルメサルタンメドキソミルを含有する医薬組成物 |
| WO2014188729A1 (ja) * | 2013-05-24 | 2014-11-27 | 持田製薬株式会社 | 経口用組成物 |
| EP2883539A1 (en) | 2013-12-12 | 2015-06-17 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of olmesartan and amlodipine |
| CN104739799B (zh) * | 2013-12-27 | 2018-01-05 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种用于直接压片的苯磺酸氨氯地平组合物及其片剂制备方法 |
| KR102222917B1 (ko) * | 2014-06-25 | 2021-03-05 | 한림제약(주) | 암로디핀 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 약학 조성물 |
| CN104997778A (zh) * | 2015-07-08 | 2015-10-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物 |
| CN105902510A (zh) * | 2015-12-24 | 2016-08-31 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 一种奥美沙坦酯氨氯地平复方制剂的制备工艺 |
| MX2021010183A (es) * | 2019-02-26 | 2021-09-21 | Daewoong Pharmaceutical Co Ltd | Composicion farmaceutica con forma de dosificacion unica para tratar o prevenir la hipertension y la hiperlipidemia. |
| CN115300476B (zh) * | 2022-09-01 | 2024-04-16 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 一种药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3025292A (en) | 1962-03-13 | Reduction of i | ||
| DK161312C (da) | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| US4772596A (en) * | 1986-10-09 | 1988-09-20 | Sankyo Company Limited | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use |
| US5270317A (en) * | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Elf Sanofi | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
| US5250521A (en) * | 1990-12-07 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrazolopyrimidines as angiotensin II antagonists |
| US5260285A (en) * | 1990-12-07 | 1993-11-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazopyridazines as angiotensin II antagonists |
| US5656650A (en) * | 1990-12-14 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corp. | Angiotensin II receptor blocking compositions |
| US5616599A (en) | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| US5238942A (en) * | 1991-05-10 | 1993-08-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
| US5492904A (en) * | 1991-05-15 | 1996-02-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Composition of angiotensin-II receptor antagonists and calcium channel blockers |
| JPH05967A (ja) * | 1991-06-19 | 1993-01-08 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 組織プラスミノーゲンアクチベーター含有製剤組成物 |
| US5246944A (en) * | 1991-08-13 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | Quinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
| FR2688781B1 (fr) * | 1992-03-23 | 1994-07-01 | Sanofi Elf | Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US5312820A (en) * | 1992-07-17 | 1994-05-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines |
| US5721263A (en) * | 1993-06-07 | 1998-02-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases |
| GB9405833D0 (en) * | 1994-03-24 | 1994-05-11 | Pfizer Ltd | Separation of the enantiomers of amlodipine |
| US5952006A (en) * | 1995-09-29 | 1999-09-14 | L.A.M. Pharmaceuticals, Llc | Drug preparations for treating impotency |
| US6251436B1 (en) * | 1995-09-29 | 2001-06-26 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| US6036977A (en) * | 1995-09-29 | 2000-03-14 | L.A.M. Pharmaceutical Corp. | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| US5808084A (en) * | 1996-02-14 | 1998-09-15 | Pfizer, Inc. | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters |
| EP0795327A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-17 | Pfizer Inc. | Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin |
| US6420412B2 (en) * | 1996-03-29 | 2002-07-16 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan dihydate and a process for its production and formulation |
| RU2220723C2 (ru) * | 1996-07-15 | 2004-01-10 | Санкио Компани, Лимитед | Средство и способ лечения или профилактики артериосклероза |
| WO1999000383A1 (en) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan monohydrate |
| US6630498B2 (en) * | 1997-08-06 | 2003-10-07 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation |
| US20010044584A1 (en) * | 1997-08-28 | 2001-11-22 | Kensey Kenneth R. | In vivo delivery methods and compositions |
| US6558699B2 (en) * | 1997-11-17 | 2003-05-06 | Smithkline Beecham Corporation | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture |
| US20030022928A1 (en) * | 1998-03-11 | 2003-01-30 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compositions of eprosartan |
| US20020127254A1 (en) * | 1998-06-25 | 2002-09-12 | Lavipharm Laboratories Inc. | Devices for local and systemic delivery of active substance and methods of manufacturing thereof |
| US6204281B1 (en) * | 1998-07-10 | 2001-03-20 | Novartis Ag | Method of treatment and pharmaceutical composition |
| WO2000027397A1 (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-18 | Glaxo Group Limited | Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan |
| JP2003521470A (ja) * | 1999-04-06 | 2003-07-15 | セプラコア インコーポレーテッド | ベンラファキシンの誘導体とその調製および使用方法 |
| US6395728B2 (en) * | 1999-07-08 | 2002-05-28 | Novartis Ag | Method of treatment and pharmaceutical composition |
| US6852743B1 (en) * | 1999-07-21 | 2005-02-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preventives for the recurrence of cerebrovascular failure and agents for ameliorating troubles following cerebrovascular failure and inhibiting progress thereof |
| MXPA02001694A (es) * | 1999-08-30 | 2002-08-06 | Aventis Pharma Gmbh | Uso de inhibidores del sistema renina-angiotensina en la prevencion de eventos cardiovasculares. |
| US6521647B2 (en) * | 2000-04-04 | 2003-02-18 | Pfizer Inc. | Treatment of renal disorders |
| GB2361185A (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-17 | Nicholas J Wald | Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease |
| CZ301790B6 (cs) * | 2000-04-11 | 2010-06-23 | Sankyo Company Limited | Farmaceutický prípravek obsahující blokátor vápníku |
| DE10018401A1 (de) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen |
| EP1314425A4 (en) * | 2000-08-30 | 2004-06-02 | Sankyo Co | MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE |
| EP1353727A2 (en) * | 2000-12-01 | 2003-10-22 | Novartis AG | Combinations of an angiotensin receptor antagonist and an anti-hypertensive drugor a statin, for the treatment of sexual dysfunction |
| US20030138494A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-07-24 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| US20040219208A1 (en) * | 2001-08-03 | 2004-11-04 | Ryu Kawamura | Sustained-release medicines |
| US6680334B2 (en) * | 2001-08-28 | 2004-01-20 | Pfizer Inc | Crystalline material |
| US7413751B2 (en) * | 2001-10-25 | 2008-08-19 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage |
| EG24716A (en) * | 2002-05-17 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| WO2004067003A1 (ja) * | 2003-01-31 | 2004-08-12 | Sankyo Company, Limited | 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬 |
| HUP0301537A3 (en) * | 2003-06-03 | 2005-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Deramcyclane fumarate tablets and process for producing them |
| US20040265238A1 (en) * | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Imtiaz Chaudry | Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same |
| WO2005070462A2 (en) * | 2004-01-12 | 2005-08-04 | Sepracor, Inc. | Compositions comprising (s)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use |
| WO2006029057A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Purification of olmesartan medoxomil |
| JP2006176496A (ja) * | 2004-11-24 | 2006-07-06 | Freunt Ind Co Ltd | 固形剤およびその製造方法 |
| WO2006059217A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation |
| CA2592160A1 (en) * | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities |
| JP2008538561A (ja) * | 2005-04-20 | 2008-10-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アンジオテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト |
| JP5063370B2 (ja) * | 2005-06-27 | 2012-10-31 | 第一三共株式会社 | 湿式造粒製薬の調製方法 |
| TWI405580B (zh) * | 2005-06-27 | 2013-08-21 | Sankyo Co | 含有血管收縮素ｉｉ接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑之醫藥調配物 |
| KR20070009851A (ko) * | 2005-07-14 | 2007-01-19 | 씨제이 주식회사 | 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물 |
| WO2007031933A2 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Stable pharmaceutical composition comprising a pyrimidine-sulfamide |
| JP2009516707A (ja) * | 2005-11-18 | 2009-04-23 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 固形製剤 |
| JP2007145646A (ja) * | 2005-11-28 | 2007-06-14 | Asahi Glass Co Ltd | プレス成型装置及びプレス成型装置の搬送品搬送方法 |
| ES2279715B1 (es) * | 2005-12-26 | 2008-06-01 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Formulacion oral de olanzapina. |
-
2007
- 2007-09-14 TW TW096134347A patent/TWI399223B/zh active
- 2007-10-12 AU AU2007297333A patent/AU2007297333B2/en active Active
- 2007-10-12 CH CH00742/08A patent/CH703897B1/de unknown
- 2007-10-12 AT AT0939307A patent/AT509493B1/de active
- 2007-10-12 MY MYPI20091051A patent/MY157716A/en unknown
- 2007-10-12 NZ NZ575422A patent/NZ575422A/en unknown
- 2007-10-12 BR BRPI0716893-4A2A patent/BRPI0716893A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-10-12 WO PCT/GB2007/003933 patent/WO2008032107A1/en not_active Ceased
- 2007-10-12 RU RU2009114166/15A patent/RU2423975C2/ru active
- 2007-10-12 DE DE212007000063U patent/DE212007000063U1/de not_active Ceased
- 2007-10-12 GB GB0903844A patent/GB2454620B/en active Active
- 2007-10-12 SE SE0900332A patent/SE0900332L/sv unknown
- 2007-10-12 PT PT2007003933A patent/PT2008032107W/pt unknown
- 2007-10-12 JP JP2009527899A patent/JP5344620B2/ja active Active
- 2007-10-12 TR TR2009/01984T patent/TR200901984T1/xx unknown
- 2007-10-12 SK SK5021-2009A patent/SK288460B6/sk unknown
-
2008
- 2008-12-15 ZA ZA200810616A patent/ZA200810616B/xx unknown
-
2009
- 2009-03-10 IL IL197518A patent/IL197518A0/en unknown
- 2009-03-11 US US12/401,748 patent/US20090175942A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-12 IS IS8808A patent/IS8808A/is unknown
- 2009-03-13 FI FI20090094A patent/FI124122B/fi active IP Right Grant
- 2009-03-16 DK DK200900369A patent/DK200900369A/en not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-06-09 US US14/734,893 patent/US20160129008A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2009114166A (ru) | 2010-10-20 |
| SE0900332L (sv) | 2009-06-12 |
| ZA200810616B (en) | 2009-08-26 |
| MY157716A (en) | 2016-07-15 |
| DK200900369A (en) | 2009-03-16 |
| IS8808A (is) | 2009-03-12 |
| RU2423975C2 (ru) | 2011-07-20 |
| FI20090094L (fi) | 2009-03-13 |
| JP2011500505A (ja) | 2011-01-06 |
| AU2007297333A1 (en) | 2008-03-20 |
| NZ575422A (en) | 2011-01-28 |
| TR200901984T1 (tr) | 2009-08-21 |
| GB2454620A (en) | 2009-05-13 |
| CH703897B1 (de) | 2012-04-13 |
| AT509493A5 (de) | 2011-09-15 |
| TWI399223B (zh) | 2013-06-21 |
| AU2007297333B2 (en) | 2010-10-28 |
| US20160129008A1 (en) | 2016-05-12 |
| WO2008032107A1 (en) | 2008-03-20 |
| IL197518A0 (en) | 2009-12-24 |
| TW200817052A (en) | 2008-04-16 |
| BRPI0716893A2 (pt) | 2014-05-06 |
| GB2454620B (en) | 2011-08-17 |
| GB0903844D0 (en) | 2009-04-22 |
| SK288460B6 (sk) | 2017-03-01 |
| FI124122B (fi) | 2014-03-31 |
| AT509493B1 (de) | 2012-01-15 |
| DE212007000063U1 (de) | 2009-05-14 |
| US20090175942A1 (en) | 2009-07-09 |
| HK1127282A1 (en) | 2009-09-25 |
| JP5344620B2 (ja) | 2013-11-20 |
| SK50212009A3 (sk) | 2009-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT2008032107W (pt) | Forma de dosagem sólida de olmesartan medoxomilo e amlodipina | |
| JP5554699B2 (ja) | オルメサルタンメドキソミルを含む製剤の溶出性の改善 | |
| JP2012144568A (ja) | 抗痴呆薬の安定化方法 | |
| BRPI0715634A2 (pt) | composiÇÕes de imatinibe | |
| BRPI0713306A2 (pt) | composição farmacêutica compreendendo amlodipina e losartan | |
| AU2003289320A1 (en) | Solid drug for oral use | |
| JP6231959B2 (ja) | カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤 | |
| US7494668B2 (en) | Fast water-dispersible domperidone tablets | |
| RS58214B1 (sr) | Farmaceutski sastav koji sadrži kandesartan cileksetil i amlodipin | |
| WO2018062685A1 (ko) | 칸데사르탄 및 암로디핀을 포함하는 단일층으로 이루어진 복합제 | |
| JP5241511B2 (ja) | 溶出性の改善された医薬組成物 | |
| KR20090065510A (ko) | 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀의 고형 투여 제형 | |
| US20200289523A1 (en) | Fixed dosed pharmaceutical composition comprising amiodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension | |
| PT1806130E (pt) | Composições farmacêuticas sólidas que compreendem irbesartan | |
| US20130035344A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| BR112014026040B1 (pt) | Comprimido de liberação sustentada que contém levodropropizina | |
| GB2471970A (en) | Composition comprising olmesartan medoxomil, amlodipine and hydrochlorothiazide | |
| KR101806004B1 (ko) | 칸데사르탄 및 암로디핀을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP4606374A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising azilsartan medoxomil potassium and calcium channel blocker, method for preparing same, and use thereof | |
| WO2025083622A1 (en) | Pharmaceutical composition with improved drug release and preparation method thereof | |
| HK40005895A (en) | Composite formed into single layer, comprising candesartan and amlodipine |