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PT2004607E - Derivados de ácido (4-(4-[6-(trifluorometil-piridin-3- -ilamino)-heteroaril contendo n]-fenil)-ciclo-hexil)- -acético e seus usos farmacêuticos - Google Patents

Derivados de ácido (4-(4-[6-(trifluorometil-piridin-3- -ilamino)-heteroaril contendo n]-fenil)-ciclo-hexil)- -acético e seus usos farmacêuticos Download PDF

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Publication number
PT2004607E
PT2004607E PT07754311T PT07754311T PT2004607E PT 2004607 E PT2004607 E PT 2004607E PT 07754311 T PT07754311 T PT 07754311T PT 07754311 T PT07754311 T PT 07754311T PT 2004607 E PT2004607 E PT 2004607E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
phenyl
pyridin
acetic acid
Prior art date
Application number
PT07754311T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael H Serrano-Wu
Young-Shin Kwak
Wenming Liu
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38564569&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2004607(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PT2004607E publication Critical patent/PT2004607E/pt

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Description

ΡΕ2004607 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ACIDO (4-(4-[6-(TRIFLUOROMETIL-PIRIDIN-3-—ILAMINO)-HETEROARIL CONTENDO N]-FENIL)-CICLO-HEXIL)--ACÉTICO E SEUS USOS FARMACÊUTICOS"
Antecedentes da Invenção A obesidade pode ser vista como uma desordem de balanço de energia, surgindo quando a entrada de energia excede a saida de energia, com a maior parte das calorias em excesso convertidas em triglicéridos e guardadas no tecido adiposo. As medicações correntemente aprovadas para o tratamento de obesidade tentam restaurar o balanço de energia principalmente pelo decréscimo da entrada de energia quer pela supressão do apetite quer pela interferência com a absorção de lipido no intestino delgado. Por causa do rápido aumento na prevalência de obesidade em todo o mundo e da falta de eficácia das terapias médicas correntes, são requeridas novas terapias farmacológicas para a obesidade.
Uma potencial estratégia terapêutica envolve a inibição da síntese de triglicéridos. Ainda que os triglicéridos sejam essenciais para a fisiologia normal, o excesso de acumulação de triglicéridos resulta em obesidade e, particularmente quando ocorre em tecidos não adiposos, está associada com resistência a insulina. DGAT é uma 2 ΡΕ2004607 enzima que catalisa o último passo na biossintese do triacilglicerol. DGAT catalisa o acoplamento dum 1,2-di-acilglicerol com uma acil-CoA gorda resultando em Coenzima A e triacilglicerol. Duas enzimas que mostram atividade de DGAT foram identificadas: DGAT1 (acil-coA-diacilglicerol acil-transferase 1, ver Cases et al., Proc. Natl. Acad. Sex., 95 (1998) 13018-13023, e DGAT2 (acil-coA-diacilgli- cerol acil-transferase 2, ver Cases et al., J. Biol. Chem., 276 (2001) 38870-38876. DGAT1 e DGAT2 não partilham homologia de sequência de proteína significativa. De modo importante, ratos nocaute com DGAT1 são protegidos de ganho de peso induzido por dieta de alta gordura e resistência a insulina (Smith et al., Nature Genetics, 25 (2000) 87-90. O fenótipo dos ratos nocaute DGAT1 sugere que um inibidor de DGAT1 tem utilidade para o tratamento de obesidade e complicações associadas com obesidade. W02006113919 revela derivados de ácido aril-alquilo tendo atividade inibitória de DGAT. W02006044775 revela derivados de ácido bifenil-4-il-carbonilamino tendo atividade inibitória de DGAT. WO2006134317 revela derivados de oxadiazole tendo atividade inibitória de DGAT. W02006082952 revela derivados de amida tendo atividade inibitória de DGAT. W02006082010 revela compostos tendo atividade inibitória de DGAT. WO 20061019020 Al e WO 2006/004200 Al revelam derivados de ureia tendo atividade inibitória de DGAT. 3 ΡΕ2004607 WO 2005/044250 AI revela compostos de sulfonamida tendo atividade inibitória de DGAT. WO 2005/013907 A2 revela derivados de pirrolo[1,2-b] tendo atividade inibitória de DGAT. WO 2005/072740 A2 revela compostos tendo atividade inibitória de DGAT. JP 2005/206492 A2 revela compostos de sulfonamida tendo atividade inibitória de DGAT. JP 2004/067635 A2 revela diésteres de ácido fosfónico tendo atividade inibitória de DGAT. US 2004/0224997 AI revela derivados de ácido de aril-alquilo tendo atividade inibitória de DGAT1. WO 2004/04775 A2 revela heterociclos contendo azoto biciclicos condensados tendo atividade inibitória de DGAT. US 2005/0101860 AI revela derivados dibenzo-p-dioxano tendo atividade inibitória de DGAT. EP 0573696 AI revela derivados heterobiarilo da estrutura geral R1NH-Xi-X2-X3-Yi-Yi-Y3-Y4-E tendo atividade de inibição de agregação. US 2005/0143422 AI diz respeito a biaril-sulfonamidas e seu uso como inibidores de metaloproteinase. WO 00/25780 diz respeito a compostos de amina da estrutura geral X-N(R)-B-D e seu uso como inibidores de IMPDH. WO 01/42241 diz respeito a compostos de piridazina substituída tendo atividade inibitória de citocina.
WO 02/055484 AI diz respeito a um composto da fórmula geral R1-X1-Y-X2-A-B-X3-N (-X4-R2)-Z-Ar, em que A e B 4 ΡΕ2004607 representam anéis aromáticos de 5 ou 6 membros. 0 composto pode ser usado como um depressivo de lipido no sangue. WO 02/085891 AI diz respeito a derivados de cromano 2, 6-substituídos que são úteis no tratamento de condições mediadas por beta-3-adrenorrecetor. WO 02/11724 A2 diz respeito a composições farmacêuticas compreendendo 2-piridinaminas que podem ser usadas para a prevenção de morte celular isquémica. WO 03/062215 AI diz respeito a tia-/oxa-/pirazoles substituídos para a inibição da atividade de uma ou mais proteína-cinases. WO 2004/000788 AI diz respeito a compostos de anilina substituída por ureido que são úteis como inibidores de serina-protease. WO 2004/032882 A2 diz respeito a derivados de oxazole que são úteis no tratamento de doenças associadas com atividade de proteína-cinase inapropriada. WO 2004/041810 AI diz respeito a compostos de heteroarilo contendo azoto que são úteis para o tratamento de desordens mediadas por proteína-cinase. WO 2004/046133 AI diz respeito a amino-heterociclos úteis como antagonistas de VR-1 para o tratamento da dor. WO 2004/089286 A2 diz respeito a compostos de heteroarilo contendo azoto que são úteis para o tratamento de desordens associadas com atividade anormal de tirosina-cinase. 5 ΡΕ2004607 WO 2004/110350 A2 diz respeito a compostos da estrutura geral (A) -LA- (B) -LB- (C) -Lc- (D) em que A, B, C e D representam porções arilo/heteroarilo. Os compostos são úteis para o tratamento de doenças neurode-generativas. WO 2005/012295 AI diz respeito a derivados tiazole--benzoisotiazoledioxo substituídos que são úteis para o tratamento de diabetes. WO 2005/016862 AI diz respeito a derivados de ácido arilalcanóico substituídos tendo atividade supressora da produção de prostaglandina. WO 2005/085227 AI diz respeito a compostos de piridina que são úteis como inibidores de atividade de PKB/AKT cinase e no tratamento de cancro e artrite. WO 2005/100344 AI diz respeito a compostos que compreendem porções piridazina e pirimidina substituídas. Estes compostos são úteis para a inibição de atividade duma proteína serina/treonina-cinase. WO 2005/116003 A2 diz respeito a derivados de dióxido de oxazolobenzoisotiazole substituído que são úteis no tratamento de diabetes. WO 98/46574 diz respeito a derivados de piridazina e ftalazina que são úteis como anticonvulsivos. WO 99/24404 diz respeito a compostos de piridina substituída que são úteis como agentes anti-infla-matórios. WO 2007/038669 revela compostos e composições contendo diarilamina, e seu uso como moduladores de recetores de c-kit. 6 ΡΕ2004607 ΕΡ 1052238 revela compostos tricíclicos para uso como agentes imunossupressivos, anti-alérgicos ou supressivos da produção de IgE.
Breve Descrição da Invenção A presente invenção proporciona derivados que são úteis para o tratamento de ou prevenção de condições ou desordens associadas com atividade de DGAT1 em animais, particularmente humanos. A menos que indicado de outra maneira, os compostos da invenção têm a intenção de incluir todos os seus sais, estereoisómeros, formas cristalinas ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção e um agente de suporte ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Descrição Detalhada da Invenção
De entre as desordens preferidas associadas a DGAT1, as seguintes podem ser mencionadas:
Desordens metabólicas tais como obesidade, diabetes, bulimia, caquexia, sindrome X, resistência a insulina, hipoglicemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsu-linemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipi-demia, dislipidemia mista, hipertrigliceridemia, pan- 7 ΡΕ2004607 creatite e doença do fígado gordo não alcoólico; doenças cardiovasculares, tais como aterosclerose, arteriosclerose, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca congestiva, doença da artéria coronária, cardiomiopatia, enfarte do miocárdio, angina de peito, hipertensão, hipotensão, acidente vascular cerebral, isquemia, lesão de reperfusão isquémica, aneurisma, restenose e estenose vascular.
Preferivelmente, a desordem associada com DGAT1 é tolerância diminuída à glucose, diabetes Tipo 2 e obesidade.
Os compostos da invenção dependendo da natureza dos substituintes possuem um ou mais centros estereo-génicos. Os diastereoisómeros resultantes, isómeros óticos, isto é, enantiómeros, e isómeros geométricos, e suas misturas, estão abrangidos pela presente invenção.
Incorporações particulares da invenção são os compostos: Ácido (4-{4-[4-metil-6-(6-trifluorometil-piridin-3- -ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, Ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)- -pirazin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, e Ácido (4-{4-[5-(6-tifluorometil-piridin-3-ilamino)- -piridin-2-il]-fenil}ciclo-hexil)-acético, ou em qualquer caso um seu sal farmaceuticamente aceitável. 8 ΡΕ2004607
Numa outra incorporação, os compostos acima listados estão na forma dos seus correspondentes sais de potássio e sódio. Os sais podem ser preparados pelos métodos aqui descritos.
Os processos aqui descritos para a preparação de compostos acima podem ser conduzidos sob atmosfera inerte, preferivelmente sob atmosfera de azoto.
Em compostos de partida e intermediário que são convertidos aos compostos da presente invenção de uma maneira aqui descrita, qrupos funcionais presentes, tais como grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxi, são facultativamente protegidos por grupos de proteção convencionais que são comuns em química orgânica preparativa. Grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxi protegidos são aqueles que podem ser convertidos sob condições suaves em grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo livres sem a estrutura molecular a ser destruída ou outras reações secundárias indesejadas a terem lugar. 0 propósito da introdução de grupos de proteção é proteger os grupos funcionais de reações indesejadas com componentes de reação sob as condições usadas para levar a cabo uma transformação química desejada. A necessidade e escolha de grupos de proteção para uma reação particular é conhecida dos peritos na técnica e depende da natureza do grupo funcional a ser protegido (grupo hidroxilo, grupo 9 ΡΕ2004607 amino, etc.), da estrutura e estabilidade da molécula da qual o substituinte é uma parte e das condições de reação.
Grupos de proteção bem conhecidos que satisfazem estas condições e a sua introdução e remoção são descritos e.g.r em McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres, NY (1973); e Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999).
As reações acima mencionadas são realizadas de acordo com métodos padrão, na presença ou ausência de diluente, preferivelmente, aqueles que são inertes para os reagentes e são seus solventes, de catalisadores, agentes de condensação ou outros agentes referidos, respetivamente e/ou atmosfera inerte, temperaturas baixas, temperatura ambiente ou temperaturas elevadas, preferivelmente a ou próximo do ponto de ebulição dos solventes usados, e à pressão atmosférica ou super-atmosférica. Os solventes, catalisadores e condições de reação preferidos são indicados nos Exemplos ilustrativos apensos.
Os compostos e intermediários da invenção podem também ser convertidos uns nos outros de acordo com métodos geralmente conhecidos de per si.
Dependendo da escolha dos materiais de partida e métodos, os novos compostos podem estar na forma dum dos possíveis isómeros ou suas misturas, por exemplo, como 10 ΡΕ2004607 isómeros geométricos (cis ou trans) substancialmente puros, diastereómeros, isómeros óticos (antípodas), racematos ou suas misturas. Os isómeros possíveis acima mencionados ou suas misturas estão dentro do âmbito e alcance desta invenção.
Qualquer uma das misturas de isómeros resultantes pode ser separada na base das diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isómeros geométricos ou óticos puros, diastereómeros, racematos, por exemplo, por croma-tografia e/ou cristalização fracionada.
Finalmente, os compostos da invenção ou são obtidos na forma livre, ou numa sua forma de sal, preferivelmente, numa sua forma de sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção que contém grupos acídicos podem ser convertidos em sais com bases farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais incluem sais de metal alcalino, como sais de sódio, lítio e potássio; sais de metal alcalino-terroso, como sais de cálcio e magnésio; sais de amónio com bases orgânicas, e.g., sais de trimetilamina, sais de dietilamina, sais de tris(hidroxi-metil)metilamina, sais de diciclo-hexilamina e sais de N-metil-D-glucamina; sais com aminoácidos como arginina, lisina e semelhantes. Os sais podem ser formados usando métodos convencionais, vantajosamente na presença dum solvente etéreo ou alcoólico, tal como um alcanol inferior. Das soluções do último, os sais podem ser precipitados com 11 ΡΕ2004607 éteres; e.g., éter dietílico ou acetonitrilo. Os sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres por tratamento com ácidos. Estes ou outros sais também podem ser usados para purificação dos compostos obtidos.
Alternativamente, os sais de metal alcalino de compostos acidicos também podem ser preparados a partir do correspondentes éster, isto é o éster de metilo ou etilo do ácido carboxilico. 0 tratamento do éster apropriado com uma base alcalina tal como hidróxido de sódio, potássio ou litio num solvente etéreo ou alcoólico pode produzir diretamente o sal de metal alcalino, o qual pode ser precipitado da mistura reacional por adição de um cossolvente tal como éter dietílico ou acetonitrilo.
Os compostos, incluindo os seus sais, também podem ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para a sua cristalização.
Conforme aqui descrito acima, os compostos da presente invenção podem ser empregues para o tratamento de condições mediadas pela atividade de DGAT1. Tais compostos podem por conseguinte ser empregues terapeuticamente para o tratamento de tolerância diminuída à glucose, diabetes Tipo 2 e obesidade. A presente invenção proporciona ainda composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmacologicamente ativo da presente 12 ΡΕ2004607 invenção, isolado ou em combinação com um ou mais agentes de suporte farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são as adequadas para administração entérica, tal como oral ou retal; transdérmica e parentérica a mamíferos, incluindo homem, para o tratamento de condições mediadas pela atividade de DGAT1. Tais condições incluem tolerância diminuída à glucose, diabetes Tipo 2 e obesidade.
Deste modo, os compostos farmacologicamente ativos da invenção podem ser empregues no fabrico de composições farmacêuticas compreendendo uma sua quantidade eficaz em conjunção ou mistura por adição com excipientes ou agentes de suporte adequados para aplicação ou entérica ou parentérica. São preferidos comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo em conjunto com: a) diluentes, e.g., lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, e.g., silica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietileno-glicol; para comprimidos também c) ligantes, e.g., silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carbo-ximetilcelulose sódica e ou polivinilpirrolidona; se desej ado d) desintegrantes, e.g., amidos, ágar, ácido algí-nico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes. 13 ΡΕ2004607
As composições injetáveis são preferivelmente soluções ou suspensões aquosas isotónicas e os supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões gordas.
As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes de conservação, estabilização, molhantes ou emulsificação, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Em aditamento, elas também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respetivamente, e conter cerca de 0,1-75%, preferivelmente cerca de 1-50%, do ingrediente ativo.
As formulações adequadas para aplicação trans-dérmica incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz dum composto da invenção com agente de suporte. Os agentes de suporte vantajosos incluem solventes absorvíveis farmaco-logicamente aceitáveis para assistir na passagem através da pele do hospedeiro. Carateristicamente, os dispositivos transdérmicos são na forma de uma banda compreendendo um membro de suporte, um reservatório contendo o composto facultativamente com agentes de suporte, facultativamente uma barreira de controlo de velocidade para entregar o composto da pele do hospedeiro a uma velocidade controlada e predeterminada ao longo de um período de tempo, e meios para segurar o dispositivo à pele. 14 ΡΕ2004607
As composições farmacêuticas podem conter uma quantidade terapeuticamente eficaz dum composto da invenção conforme acima definido, quer isolada quer numa combinação com um outro agente terapêutico, e.g., cada um numa dose terapêutica eficaz conforme relatado na técnica. Tais agentes terapêuticos incluem: a) agentes antidiabéticos, tais como insulina, derivados e miméticos de insulina; secretores de insulina tais como as sulfonilureias, e.g., glipizida, gliburida e Amaryl; ligandos do recetor de sulfonilureia insulinotró-picos tais como meglitinidas, e.g., nateglinida e repaglinida; proteína tirosina-fosfatase-ΙΒ (PTP-1B) ini-bidores tais como PTP-112; GSK3 (glicogénio-sintase.cinase-3) inibidores tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; ligandos de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibidores do cotransportador de glucose dependente de sódio tais como T-1095; inibidores glico-génio-fosforilase A tais como BAY R3401; biguanidas tais como metformina; inibidores de alfa-glucosidase tais como acarbose; GLP-1 (péptido-1 semelhante a glucagom), análogos de GLP-1 tais como miméticos de Exendin-4 e GLP-1; e inibidores de DPP-IV (dipeptidil-peptidase IV) tais como vildagliptina; b) agentes hipolipidémicos tais como inibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-redutase, e.g., lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravasta- 15 ΡΕ2004607 tina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastati-na, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastati-na; inibidores de escaleno-sintase; ligandos de FXR (recetor farnesoide X) e LXR (recetor do fígado X); coles-tiramina; fibratos; resinas de ligação de ácido da bílis a ácido nicotínico tais como colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e outros agonistas de GPR109; inibidores da absorção de colesterol tais como ezetimibe; inibidores de CETP (inibidores da proteína de transferência de colesterol-éster), e aspirina: c) agentes anti-obesidade tais como orlistat, sibu-tramina e antagonistas do receptor 1 Canabinoide (CB1) e.g. rimonabant: e d) agentes anti-hipertensivos, e.g., diuréticos de ansa tais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores enzima de conversão da angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandola-pril; inibidores da bomba da membrana Na-K-ATPase tais como digoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP); inibidores ACE/NEP tais como omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas da angiotensina II tais como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartano e valsartan, em particular valsartan; inibidores de renina tais como ditecireno, zancireno, terlacireno, aliscireno, RO 66-1132 e RO-6-1168: bloqueadores do recetor adrenérgico β tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; 16 ΡΕ2004607 agentes inotrópicos tais como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores do canal de cálcio tais como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipine e verapamil; antagonistas do recetor de aldosterona; e inibidores de aldosterona-sintase. e) agonistas dos recetores ativadores da proliferação dos peroxissomas, tais como fenofibrato, ploglita-zona, rosiglitazona, tesaglitazar, BMS-298585, L-796449, os compostos especificamente descritos no pedido de patente WO 2004/103995 isto é compostos dos exemplos 1 a 35 ou compostos especificamente listados na reivindicação 21, ou os compostos especificamente descritos no pedido de patente WO 03/043985 isto é compostos dos exemplos 1 a 7 ou compostos especificamente listados na reivindicação 19 e especialmente ácido (R)-l-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil--fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro--lH-indole-2-carboxílico ou um seu sal.
Outros compostos anti-diabéticos específicos são descritos por Patel Mona em Expert Opin Investig Drugs, 12 (4) (2003) 623-633, nas figuras 1 a 7. Um composto da presente invenção pode ser administrado quer simultaneamente, antes ou depois do outro ingrediente ativo, quer separadamente pela mesma ou diferente via de administração ou em conjunto na mesma formulação farmacêutica. A estrutura dos agentes terapêuticos identifi- 17 ΡΕ2004607 cados por números de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser tomada a partir da edição atual do compêndio padrão The Merck Index ou de bases de dados, e.g., Patentes Internacionais {e.g. IMS World Publications).
De acordo com isto, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um outro agente terapêutico, preferivelmente selecionado de entre antidiabéticos, agentes hipolipidémi-cos, agentes antiobesidade ou agentes anti-hipertensivos, mais preferivelmente de entre agentes antidiabéticos ou hipolipidémicos conforme descrito acima.
Deste modo, a presente invenção também diz respeito a um composto conforme definido nas reivindicações e descrito acima para uso como um medicamento.
Uma unidade de dosagem para um mamífero de cerca de 50-70 kg pode conter entre cerca de 1 mg e 1000 mg, vantajosamente entre cerca de 5-500 mg do ingrediente ativo. A dosagem terapeuticamente eficaz de composto ativo está dependente da espécie de animal de sangue quente (mamífero), da massa corporal, idade e condição individual, da forma de administração, e do composto envolvido.
De acordo com o precedente também é proporcionada uma combinação terapêutica, e.g., um kit, kit de partes, 18 ΡΕ2004607 e.g., para uso em qualquer método conforme definido aqui, compreendendo um composto conforme definido nas reivindicações e descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser usado concomitantemente ou em sequência com pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um outro agente terapêutico, preferivelmente selecionado de entre agentes antidiabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes antiobesidade e agentes anti--hipertensivos, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 kit pode compreender instruções para a sua administração. A combinação pode ser uma combinação fixa (e.g. na mesma composição farmacêutica) ou uma combinação livre (e.g. em composições farmacêuticas separadas).
De modo semelhante, é também proporcionado um kit de partes compreendendo: (i) uma composição farmacêutica da invenção e (ii) uma composição farmacêutica compreendendo um composto selecionado de entre um agente antidiabético, um agente hipolipidémico, um agente antiobesidade e um agente anti-hipertensivo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na forma de duas unidades separadas dos componentes (i) a (ii).
Preferivelmente, um composto da invenção é administrado a um mamífero com sua necessidade.
Preferivelmente, um composto da invenção é usado para o tratamento duma doença que responde à modulação da atividade de DGAT1. 19 ΡΕ2004607
Preferivelmente, a condição associada com atividade de DGAT1 é selecionada de entre tolerância diminuída à glucose, diabetes Tipo 2 e obesidade.
Conforme usado ao longo de toda a Descrição e nas Reivindicações, o termo "tratamento" abrange associar as diferentes formas ou modos de tratamento como conhecidos dos peritos na técnica pertinente e em particular inclui tratamento preventivo, curativo, atraso da progressão e paliativo.
As propriedades acima citadas são demonstráveis testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, e.g., ratos, ratazanas, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e suas preparações. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, e.g., preferivelmente soluções aquosas, e in vivo entericamente, parentericamente, vantajosamente intravenosamente, e.g., como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações cerca de 1CT2 molar e 10“8 molar. A quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da via de administração, entre cerca de 0,1 mg/kg e 1000 mg/kg preferivelmente entre cerca de 1 mg/kg e 100 mg/kg. A atividade de compostos de acordo com a invenção pode ser avaliada pelos seguintes métodos ou métodos bem descritos na técnica: 20 ΡΕ2004607 A preparação de enzima usada neste ensaio é uma preparação de membrana de células Sf9 sobre-expressando (HisJõDGATl humana. Durante todos os passos as amostras foram arrefecidas até 4 °C. Células Sf9 expressando (His)6DGATl humana foram descongeladas à temperatura ambiente e ressuspensas a uma proporção de 10:1 (mL de tampão/g de células) em HEPES 50 mM, lx Inibidor de Protease Completo, pH 7,5. 0 pélete ressuspenso foi homogeneizado durante 1 min usando um homogeneizador Brinkman PT 10/35 com um gerador de 20 mm. As células foram lisadas usando Avestin Emulsiflex (arrefecendo a 4 °C) a 10000-15000 psi. 0 lisado foi centrifugado a 100 000 x g durante 1 h a 4 °C. O sobrenadante foi removido e os péletes foram ressuspensos em HEPES 50 mM, lx Inibidor de Protease Completo, pH 7,5 a 1/6 do volume de sobrenadante. Os péletes ressuspensos foram combinados e homogeneizados com 10 batidas de um pilão de teflon guiado por motor Glas-Col na regulação 70. A concentração de proteína da preparação de membrana foi quantificada usando ensaio de proteína BCA com SDS 1%. A preparação de membrana foi aliquotada, congelada em gelo seco e guardada a -80 °C.
Para 50 mL, 25 mL de 0.2 M tampão de estoque HEPES, 0,5 mL de MgCÍ2 1 M (concentração final 5 mM) , e 24,5 mL de H2O milli-Q são adicionados ao homogeneizador Wheaton Potter-Elvehjem de 55 mL. A preparação de enzima 21 ΡΕ2004607 (0,1 mL) é adicionada ao tampão e a mistura é homogeneizada com 5 batidas em gelo usando o sistema homogeneizador de velocidade variável Glas-Col na regulação 70.
Para 50 mL, 0,5 mL de dioleina 10 mM são adicionados a 9,5 mL de EtOH num tubo de centrífuga cónico de tampa de rosca Falcom de 50 mL. Cinco mL de acetato de sódio 10 mM pH 4,5 são adicionados seguidos por 0,5 mL de oleoil-CoA 10 mM. Finalmente, os restantes 4,5 mL de acetato de sódio 10 mM pH 4,5 são adicionados seguidos por 30 mL de H20 milli-Q. A solução deverá ser suavemente agitada à mão para induzir a mistura. As concentrações finais de EtOH e acetato de sódio são 20% e 2 mM, respetivamente .
Os compostos secos são dissolvidos no volume apropriado de DMSO até uma concentração final de 10 mM. Uma resposta à dose de 10-pontos, 3-vezes é usada para avaliar a potência do composto. Todas as diluições são realizadas em DMSO numa microplaca de 384 cavidades Greiner. 1. 2 pL de composto em DMSO são adicionados às cavidades apropriadas. 2 pL de DMSO são adicionados até atividade 100% e controlos de inibição 100%. 2. 25 pL de enzima misturada são adicionados a todas as cavidades e a ou as placas são incubadas durante 10 min à temperatura ambiente. 3. 10 pL de ácido acético 20% são adicionados a cavidades de controlo de 100% de inibição. A ou as placas 22 ΡΕ2004607 são turbilhonadas usando um turbilhonador de múltiplos tubos Troemner (regulação 7 durante 10 s). 4. 25 pL de mistura substrato são adicionados a todas as cavidades. A ou as placas são turbilhonadas usando um turbilhonador de múltiplos tubos Troemner (regulação 7 durante 10 s) . A ou as placas são incubadas durante 30 min à temperatura ambiente. 5. 10 pL de ácido acético 20% são adicionados a todas as cavidades. A ou as placas são turbilhonadas usando um turbilhonador de múltiplos tubos Troemner (regulação 7 durante 10 s). 6. 50 pL de 1-butanol c/ padrão interno de tripal-mitoleato de glicerilo são adicionados a todas as cavidades. 7. A ou as placas são vedadas com vedante de placa forte de super furar usando o termovedante. 8. A ou as placas são turbilhonadas usando um turbilhonador de múltiplos tubos Troemner (regulação 10 durante 5 min). 9. A ou as placas são centrifugadas a 162 x g (1000 rpm para rotor GH-3.8) durante 5 min usando centrífuga Beckman GS-6R de mesa.
As amostras foram analisadas por LC/MS/MS usando um Waters 1525μ LC e Quattro Micro API MS. Onde indicado, tripalmitoleína foi usada como padrão interno para controlo da variação do instrumento. 23 ΡΕ2004607
Os dados são convertidos a % de inibição antes do ajustamento da curva usando a seguinte equação: (composto resposta - controlo inibição 100% resposta) % inibição = - x 100 controlo atividade 100% resposta - controlo inibição 100% resposta)
Usando o método descrito acima, os compostos da presente invenção mostraram possuir atividade inibidora com valores CI50 no intervalo desde 0,001 μΜ a 100 μΜ. Método de Preparação
Os compostos da presente invenção podem ser preparados a partir de reagentes comercialmente disponíveis empregando técnicas de síntese geral conhecidas dos peritos na técnica. Exemplificação adicional é encontrada nos exemplos específicos proporcionados.
Exemplos
Os seguintes Exemplos ilustram a invenção. Se não mencionado de outra maneira, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 50 mmHg e 100 mmHg. A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, e.g., microanálise, ponto de fusão (p.f.) e caraterísticas espetroscópicas, e.g., EM (ou MS) , IV (ou IR) e RMN (ou NMR) . As abreviaturas usadas são as convencionais na técnica. 24 ΡΕ2004607
Condições de HPLC: A: Inertsil coluna C8-3 4,6 mm x 5 cm, acetonitrilo 10 a 90% em formato de amónio 5 mM, gradiente 2 min, 4 mL/min, 50 graus Celsius B: Inertsil coluna C8-3 4,6 mm x 5 cm, acetonitrilo 40 a 90% em formato de amónio 5 mM, gradiente 2 min, 4 mL/min, 50 graus Celsius C: Inertsil coluna C8-3 4,6 mm x 5 cm, acetonitrilo 40 a 90% em ácido acético 0,1%, gradiente 2 min, 4 mL/min, 50 graus Celsius D: Coluna: Atlantis C18 (Waters, Inc.)/ 15 cm x 4,6 mm x 5 μιη
Temperatura da coluna: ambiente
Velocidade de fluxo: 1,4 mL/min
Volume de injeção: 3,0 pL
Gradiente: A = ácido trifluoroacético (TFA) 0,1 % em água B = ácido trifluoroacético (TFA) 0,05% em acetonitrilo 0-95% B em 19,0 min, reter 1,8 min E: Gemini C18 4, 6 x 50 mm, tamanho de partícula 5 μια; ACN 5-10 0%/H20 + NH4OH 5 mM/8 min
Exemplo 5-1, Ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)--piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético
OH
H 25 ΡΕ2004607 A. Éster de metilo do ácido {4-[4-(5-bromo-piridin--2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético A uma solução de éster de metilo do ácido {4 —[4 — -(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil}--ciclo-hexil}-acético (Patente WO 2004/047755) (4,0 g, 11.2 mmol, 1,0 eq) e 2,5-dibromopiridina (3,2 g, 13,4 mmol, 1.2 eq) em 50 mL de tolueno/etanol (1:1) foi adicionado
Na2C03 2 M (16,8 mL, 3 eq) seguido por Pd(PPh3)4 (0,38 g, 0,34 mmol, 0,03 eq) . A mistura bifásica foi aspergida com azoto durante 10 min, em seguida aquecida a 60 °C durante 3 dias. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e em seguida repartida entre acetato de etilo e solução saturada de cloreto de amónio. Os extratos orgânicos foram lavados com água salgada, em seguida secos sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo. A purificação por cromato-grafia sobre gel de sílica (7-40% EtOAc em hexanos) prodziu o composto mencionado em título na forma de um sólido amarelo: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,11 (dd, *7=13,01, 2,15 Hz, 2H) 1,41-1,54 (m, 2H) 1,76-1, 90 (m, 5H) 2,20 (d, *7=6,57
Hz, 2H) 2,46 (tt, *7=12,09, 3,19 Hz, 1H) 3,62 (s, 3H) 7,23 (d, *7= 8, 0 8 Hz, 2H) 7,53 (dd, J=8,59, 0, 76 Hz, 1H) 7,77 (dd, *7= 8,4 6, 2,40 Hz, 1H) 7,81 (q, J=3, 87 Hz, 1H) 7,81 (d, *7= 8,34 Hz, 1H) 8,64 (d, *7=1,77 Hz, 1H) ; (M+H)+ 390, 0. B. Éster de metilo do ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}--ciclo-hexil)-acético
Um recipiente de micro-ondas foi carregado com 26 ΡΕ2004607 éster de metilo do ácido {4-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-fe-nil]-ciclo-hexil}-acético (3,4 g, 8,8 mmol, 1,0 eq), 3-ami-ηο-6-trifluorometilpiridina (2,1 g, 13,1 mmol, 1,2 eq) , carbonato de césio (7,1 g, 21,9 mmol, 2,5 eq) , 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (X-Phos, 0,42 g, 0,88 mmol. 0,1 eq) e acetato de paládio (0,30 g, 0,44 mmol, 0,05 eq) em 20 mL de tolueno/t-butanol (9:1). A suspensão foi aspergida com azoto durante 10 min, em seguida aquecida a 150 °C sob micro-ondas aquecendo durante 45 min. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, repartida entre acetato de etilo e água. Os extratos orgânicos foram lavados com água salgada, em seguida secos sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo. A purificação por cromato-grafia sobre gel de sílica produziu o composto mencionado em título: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,10-1,21 (m, 1H) 1,51 (qd, J=12,72, 2,78 Hz. 2H) 1,70-1,87 (m. 5H) 2,26 (d, J= 6, 57 Hz. 2H) 2,50 (m, 1H) 3,61 (s, 3H) 7,33 (d, J=8,34 Hz, 2H) 7,65 (d, J=2,53 Hz. 1H) 7,67-7,74 (m, 2H) 7,89 (d, J= 8,59 Hz, 1H) 7,95 (d, J=8,34 Hz, 2H) 8,46 (d, J= 2,53 Hz, 1H) 8,54 (d, J=2,53 Hz, 1H) 9,18 (s, 1H) ; (M+H)+ 427,3. C. Ácido (4—{4—[5-(6-trifluorometil-piridin-3-il- -amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético
Uma solução em THF de éster de metilo do ácido (4 —{4 —[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2--il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético foi tratada com LiOH aquoso 10% e aquecida a 50 °C durante a noite. No comple-tamento da reação, a mistura foi acidificada com HC1 concentrado. 0 precipitado resultante foi isolado por filtração para produzir o composto mencionado em título: 27 ΡΕ2004607 1H-NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) δ \—1 \—1 1 co o \—1 (m, 1H) 1,14 (dd, J=12 ,63, 2,27 Hz, 1H) 1,44-1, 56 (m, 1H ) 1,50 (dd, J=12 ,51, 2, 65 Hz, 1H) 1,75 (br. s, 1H) 1,84 (d, J=10, 61 Hz, 4H) 2,14 (d, J= 6,82 Hz, 2H) 2,54 (m, 1H) 7,33 (d, J= 8,34 Hz, 2H) 7, 65 (d, J=2,53 Hz, 1H) 7,68- -7,74 (m, 1H) 7,70 (d, J= 8,34 Hz, 1H) 7,89 (d, J= 8,59 Hz, 1H) 7,95 (d, J= 8,59 Hz, 2H) 8,46 (d, J=2,78 Hz, 1H) 8,54 (d, J= 2, 53 Hz , 1H) 9,20 (s, 1H) ; (M+H)+ 456,3. Alternativamente, o éster de metilo pode ser dissolvido numa mistura de THF e água, e tratado com hidróxido de sódio aquoso (4 eq). A mistura pode em seguida ser agitada a 50 graus durante 12 horas, momento em que o THF é removido sob pressão reduzida para produzir uma pasta branca opaca, a qual produz o composto mencionado em titulo na forma do sal de sódio correspondente na filtração. 1H-NMR (DMSO-de, 500 MHz) δ 10,05 (s, 1H) , 8,59 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 8,54 (s, 1H) , 7,92 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,86 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,75 (dd, 1 H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,69 (s, 2H) , 7,27 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 2,45 (m, 1H), 1,84 (m, 4H), 1,67-1,80 (m, 3H), 1,41 (m, 2H), 1,02 (m, 2H); MS m/z 456 (M-Na+2H) +.
Exemplo de Referência 6-1 Ácido (4-{4-[6-(3-cloro-fenillamino)-piridazin-3-il]--fenil}-ciclo-hexil)-acético
28 ΡΕ2004607 A. Éster de etilo do ácido [4-(4-acetil-fenil)--ciclo-hexil]-ácido A uma solução a 0 °C de éster de etilo do ácido (4-fenil-ciclo-hexil)-acético (15 g, 61 mmol, 1,0 eq) em 200 mL de DCM foi adicionado tricloreto de alumínio (16 g, 122 mmol, 2,0 eq) em porções ao longo de 15 min. Cloreto de acetilo (4,7 mL, 67 mmol, 1,10 eq) foi em seguida adicionado gota a gota via seringa. A solução homogénea foi deixada em agitação a 0 °C durante 2 h, em seguida cuidadosamente extinta com 300 mL de gelo-água. A mistura foi extraída com DCM (3 x 150 mL) , e os extratos orgânicos foram lavados com solução saturada de bicarbonato e água salgada. A remoção do solvente em vácuo produziu o composto mencionado em título: 1H-NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 1,10 (q, J=ll, 9 6 Hz, 2H) 1,20 (t, J=7,20 Hz, 3H) 1,40-1,51 (m, 2H) 1,84 (d, J=ll,12 Hz, 4H) 1,76-1,87 (m, 1H) 2,17 (d, J= 6,82 Hz, 2H) 2,50 (s, 3H) 4,07 (q, J=7,07 Hz, 2H) 7,22 (d, J=8,34 Hz, 2H) 7,81 (d, ^7=8,08 Hz, 2H) ; (M+H) + 289, 1. B. Éster de etilo do ácido {4-[4-(6-oxo-l,6-di-hi-dro-piridazin-3-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético
A uma solução de éster de etilo do ácido [4— (4 — -acetil-fenil)-ciclo-hexil]-acético (17 g, 59 mmol, 1,0 eq) em 100 mL de ácido acético glacial foi adicionado mono--hidrato do ácido glioxílico (5,4 g, 59 mmol, 1,0 eq) na forma de um sólido. A solução foi aquecida a 100 °C durante 2 h. A mistura foi em seguida arrefecida até 40 °C, em seguida 75 mL água foram adicionados seguido por 120 mL 29 ΡΕ2004607 duma solução a 2 8% de hidróxido de amónio até o pH medido ser 8. Hidrazina (2,0 mL, 65 mmol, 1,1 eq) foi em seguida adicionada via seringa, e a reação foi em seguida aquecida a 95 °C durante 2 h. No arrefecimento até à temperatura ambiente, o sólido precipitado foi separado por filtração para produzir o composto mencionado em titulo em adição ao produto não eliminado éster de etilo do ácido {4—[4—(5— hidroxi-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético. Esta mistura foi levada ao passo seguinte sem purificação adicional. (M+H)+ 341,2. C. Éster de etilo do ácido {4-[4-(6-cloro-piridazin- -3-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético
Um balão de 50 mL foi carregado com éster de etilo do ácido {4-[4-(6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il)--fenil]-ciclo-hexil}-acético (0,76 g, 2,2 mmol, 1,0 eq) em 20 mL de tolueno seguido por cloreto de fosforilo (0,62 mL, 6,7 mmol, 3,0 eq). A suspensão foi aquecida a 100 °C, momento em que resultou uma solução homogénea. A reação foi agitada durante a noite a 100 °C, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente. A remoção de voláteis em vácuo produziu o composto mencionado em titulo: 1H-NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 1,07-1,17 (m, 2H) 1,20 (t, J=7,07 Hz, 3H) 1,43-1,53 (m, 2H) 1,78-1,90 (m, 5H) 2,18 (d, J=6,57 Hz, 2H) 2,44-2,52 (m, 1H) 4,08 (q,J=7,07 Hz, 2H) 7,29 (d, J= 8,34 Hz, 2H) 7,46 (d, J=9, 09 Hz, 1H) 7,72 (d, J=9, 09 Hz, 1H) 7,90 (d, J=8,59 Hz, 2H); (M+H)+ 359. 30 ΡΕ2004607 D. Éster de etilo do ácido (4-{4-[6-(3-cloro-fenil)-amino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético A uma suspensão de éster de etilo do ácido {4 — [4 — -(6-cloro-piridazin-3-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (2,0 g, 5,6 mmol, 1,0 eq) em 40 mL de dioxano foi adicionado 3-cloroanilina (0,70 mL, 6,7 mmol, 1,2 eq) seguido por 2 mL de HC1 4 N em dioxano. A mistura foi em seguida aquecida a 100 °C durante a noite. A reação foi repartida entre EtOAc e solução saturada de bicarbonato, e os extratos orgânicos foram em seguida lavados com água salgada e secos. A remoção do solvente em vácuo produziu o composto mencionado em título: 1H-NMR (400 MHz, clorofór-mio-d) δ ppm 1,07-1,17 (m, 2H) 1,21 (t, J=7,20 Hz, 3H) 1,42-1,53 (m, 2H) 1,86 (t, J=10,99 Hz, 4H) 1,78-1, 90 (m, 1H) 2,18 (d, J=6,57 Hz, 2H) 2,47 (td, J=12,00, 3, 03 Hz, 1H) 4,08 (q, J=7,2 4 Hz, 2H) 7,03 (d, J=7,58 Hz, 1H) 7,26 (d, J=8,08 Hz, 3H) 7,20-7,28 (m, 2H) 7,45 (s, 1H) 7,68 (d, J=9,35 Hz, 1H) 7,84 (d, J=8,34 Hz, 2H) ; (M+H) + 450,2. E. Ácido 4—{4—[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3--il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético A uma solução de éster de etilo do ácido (4—{4— -[6-(3-cloro-fenillamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo--hexil)-acético (1,8 g) em 50 mL de THF/EtOH (4:1) foi adicionado 5 mL de LiOH 10%. A reação foi deixada em agitação a 50 °C durante 3 h, em seguida agitada durante a noite à temperatura ambiente. A acidificação com HC1 concentrado produziu um precipitado que foi recristalizado em EtOH para produzir o composto mencionado em título: 31 ΡΕ2004607 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00-1,10 (m, 2H) 1,37-1,48 (m, 2H ) 1, \—1 1 \—1 Ei \—1 Γ" 1H) 1,76 (d, J= \—1 \—1 12 Hz, 4H) 2, 05 ( d, J= 6, 82 Hz, 2H) 6, 92 (ddd, J= 7, 83, 2, , 02, 0,76 Hz, 1H ) 7, 14 (d, J= = 9,60 Hz, 1H) 7,28 (dd, J= :8,2 1 ! 6, 44 Hz, 3h; ) 7, 49 (ddd f J= 8, 34, : 2,02, 0,76 Hz, 1H) 7, 91 (dd, J=16, 55 , 8, 97 Hz, 3H ) 8, 10 (t , J=2, • 02 Hz , 1H) 9, 52 (s, 1H) ; (m+h; 1 + 422, 2 .
Alternativamente, o éster de metilo pode ser dissolvido em THF e tratado com hidróxido de sódio aquoso (4 eq) . A mistura pode em seguida ser agitada a 50 graus durante 12 horas, momento em que água pode ser adicionada e a maior parte do solvente orgânico pode ser removida sob pressão reduzida. A adição de acetonitrilo seguido por arrefecimento pode produzir um precipitado que pode ser isolado por filtração para produzir o composto mencionado em titulo na forma do sal de sódio correspondente.
Exemplo 6-39 Ácido (4-{4-[4-metil-6-(6-trifluorometil-piridin-3--ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético
A. Éster de etilo do ácido [4-(4-propionil-fenil)--ciclo-hexil]-acético
Usando cloreto de propionilo no Passo A para o 32 ΡΕ2004607 Εχ. 6-1, ο composto mencionado em título foi sintetizado de maneira análoga: 1H-NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 1,11-1,22 (m, 8H) 1 ,40-1,51 (m, 2H) 1,84 (d, J=10,ll Hz / 4H) 2,10 (s, 1H) 2,17 ( d, J=6, 82 Hz , 2h; ) 2,41-2,51 (m, 1H) 2,90 (q, J= 7,16 Hz, 2H) 4,08 (q, J= 7,07 Hz, 2H) 7,21 (d, J= 8,34 Hz, 2H) 7,82 (d, J= 8,34 Hz, 2H) B. Ácido (4-{4-[4-metil-6-(6-trifluorometil-piridin--3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)--acético
Partindo de éster de etilo do ácido [ 4 — (4 — -propionil-fenil)-ciclo-hexil]-acético, os Passos B-D do Ex. 6-1 foram seguidos usando 6-trifluorometil-piridin-3- -ilamina para produzir o composto mencionado em título: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04-1,15 (m, 2H) 1,48 (m, 2H) 1,74 (m, J=10, 99, 4,17 Hz, 1H) 1,85 (d, J=ll,12 Hz, 4H) 1,99 (d, J= 6,32 Hz 2H) 2,30 (s, 3H) 7,20 (s, 1H) 7,34 (d, J= 8,08 Hz, 2H) 7,49 (d, J=8,34 Hz, 2H) 7,84 (d, J= 8,84 Hz, 1H) 8,67 (dd, J= 8,59, 2,27 Hz, 1H) 8,98 (d, J=2,27 Hz, 1H) 10,27 (s, 1H); (M+H)+ 471,2.
Exemplo 7 Ácido (4—{4—[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)--pirazin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético
33 ΡΕ2004607 A. Pirazin-2-il-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina A uma solução de 5-amino-2-trifluorometilpiridina (0,81 g) em 3 mL de tolueno foi adicionada cloropirazina (0,45 mL, 1,0 eq) via seringa. A solução homogénea foi aquecida a 95 °C, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia sobre gel de silica (EtOAc 40% em hexanos) produziu o composto mencionado em titulo: 1H-NMR (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 7,5 (s, 1H) 7,6 (s, 1H) 8,0 (s, 1H) 8,2 (s, 1H) , 8,4 (s, 2H) 8,8 (s. 1H) ; (M+H) + 241,1. B. (5-Bromo-pirazin-2-il)-(6-trifluorometil-piridin--3-il)-amina
Uma solução de pirazin-2-il-(6-trifluorometil--piridin-3-il)-amina (0,47 g) foi dissolvida em 50 mL de MeOH e em seguida carregada com N-bromossuccinimida (0,35 g) numa única porção na forma de um sólido. A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, em seguida concentrada em vácuo. A purificação por cromato-grafia sobre gel de silica (EtOAc 26% em hexanos) produziu o composto mencionado em titulo: 1H-NMR (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 6,7 (s, 1H) 7,5 (s, 1H) 7,9 (s, 1H) 8,2 (s, 2H) 8,6 (s, 1H) ; (M+H) + 320, 9. C. Éster de metilo do ácido (4—{4—[5-6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il]-fenil}--ciclo-hexil)-acético
Uma solução de (5-bromo-pirazin-2-il)-(6-tri- 34 ΡΕ2004607 fluorometil-piridin-il)-amina (0,072 g) e éster de metilo do ácido {4-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}--acético (0, 087 g) em 2 mL de DME foi carregado com carbonato de sódio 2 Μ (1 mL) e Pd(PPh3)4 (0, 027 g, 0,1 eq) . A mistura bifásica foi aspergida com azoto durante 3 min, em seguida agitada a 130 °C sob micro-ondas aquecendo durante 30 min. A reação foi repartida entre EtOAc e água, e os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia sobre gel de silica (EtOAc 33% em hexanos) produziu o composto mencionado em titulo: (M+H)+ 471,2. D. Ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilami- no)-pirazin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético A uma solução de éster de metilo do ácido (4 —{4 — -[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il]--fenil}-ciclo-hexil)-acético (0,051 g) em 4 mL de THF/água (1:1) foi adicionado hidróxido de litio sólido (0,030 g). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h, em seguida aquecida a 45 °C durante 24 h. A reação foi neutralizada com ácido clorídrico 6 N e em seguida purificada por HPLC preparativa de inversão de fases para produzir o composto mencionado em titulo: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,1 (s, 2H) 1,3 (s, 1H) 1,6 (s, 2H) 1,9 (s, 6H) 3,5 (s, 6H) 7,4 (s, 2H) 7,9 (s, 1H) 8,0 (s, 2H) 8,6 (s, 1H) , 8,6 (s, 1H) 8,9 (s, 1H) 9,1 (s, 1H) 10,9 (s, 1H) : (M+H) + 457, 1.
Alternativamente, o éster de metilo pode ser 35 ΡΕ2004607 dissolvido em THF e tratado com hidróxido de sódio aquoso (4 eq) . A mistura pode em seguida ser agitada a 50 graus durante 12 horas, momento em que pode ser adicionada água e a maior parte do solvente orgânico pode ser removido sob pressão reduzida. A adição de acetonitrilo seguido por arrefecimento pode produzir um precipitado que pode ser isolado por filtração para produzir o composto mencionado em titulo na forma do sal de sódio correspondente. A presente invenção também cobre quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos exemplos aqui descritos acima. Em particular, os sais de potássio, sódio, de ácidos clorídrico, metanossulfónico, fosfórico, sulfúrico, terc-butilamina e dietilamina. Os sais podem ser preparados pelos métodos aqui descritos.
Lisboa, 17 de Janeiro de 2011

Claims (13)

  1. ΡΕ2004607 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto caraterizado por ser o ácido (4-{4-[4-meti1-6-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)--piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 caraterizado por ser
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Um composto caraterizado por ser o ácido (4 —{4 —[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2--il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 3
  4. 4. Um composto de acordo com a Reivindicação caraterizado por ser
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2 ΡΕ2004607
  5. 5. Um composto caraterizado por ser o ácido (4-(4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2--il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável.
  6. 6. Um composto de acordo com a Reivindicação caraterizado por ser
    5 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 3 a 6 na forma de sal de sódio.
  8. 8. Uma composição farmacêutica, compreendendo o composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente de suporte ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um outro agente terapêutico. 3 ΡΕ2004607
  10. 10. Uma combinação farmacêutica compreendendo: i) um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ii) pelo menos um composto selecionado de entre a) agentes antidiabéticos, b) agentes hipolipidémicos, c) agentes antiobesidade, d) agentes anti-hipertensivos, e) agonistas de recetores ativadores da proliferação dos peroxissomas.
  11. 11. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para uso como um medicamento.
  12. 12. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de obesidade, diabetes, bulimia, sindrome X, resistência a insulina, hipoglicemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercoles-terolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mista, hipertrigliceridemia, pancreatite, e doença do fígado gordo não alcoólico, aterosclerose, arteriosclerose, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca congestiva, doença da artéria coronária, cardiomiopatia, enfarte do miocárdio, angina de peito, hipertensão, hipotensão, 4 ΡΕ2004607 acidente vascular cerebral, isquemia, lesão de reperfusão isquémica, aneurisma, restenose e estenose vascular.
  13. 13. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de diabetes Tipo 2. Lisboa, 17 de Janeiro de 2011 1 ΡΕ2004607 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WOS211724A2 WD03QS2215A1 WG 2SÔ400S788 AI WO 2S04G328S2 A2 WO 2004041810 AI WO 2804046133 A1 WO 290498928642 WO 26041163δδ A2 WO 2805012265 AI WD 2805018862 A1 WO 2SQS0SS227 AI WO 2305100344 A? WO 2305116863 A2 WG 2648574 A WO §§24404 A WO 2S07Q3S6SS A EP 1G52238 A WO 200410393 5 A WO 330439SS A WO 2304047755 A WG 2006113019 A WO 2098844775 A WG 2086134317 A WO 2DSS0S2952 A WG 2056082010 A WO 20061618026 AI: WO 2006051200 Â1 WG2G0S8442SGA1 WO 2005013807 A2 WO 2096872740 A2 JP 2005206432 A JP 2Q040S7SS5 A SJS 20040224997 AI WG 200404775 A2 U$280S8181860At EP0573S38A1 OS 280SB143422 A.1 WO 0026788 A WO 0142241 A WO 8296S484 A1 WO 0298S891 A1 Literatura que não é de patentes citada na Descrição » GASES «4 aL Froc. Nsif. AsaeS. Se*., 18Θ8, «si &*. 1301:8-13023 * CASES »1 «L J- SM Chem., 2301, vd. 27S. 36370-38:876 * SttiTH et sf. mtwe GeneSm, 2606, vot 25, S7-S0 * PATEL I8M. Expeii Opto immSg Ortiga, 2983, voí. 12(41,823-683
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