PT2066647E - Benzoxazoles e oxazolopiridinas úteis como inibidores de janus quinases - Google Patents
Benzoxazoles e oxazolopiridinas úteis como inibidores de janus quinases Download PDFInfo
- Publication number
- PT2066647E PT2066647E PT07802300T PT07802300T PT2066647E PT 2066647 E PT2066647 E PT 2066647E PT 07802300 T PT07802300 T PT 07802300T PT 07802300 T PT07802300 T PT 07802300T PT 2066647 E PT2066647 E PT 2066647E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- benzooxazol
- methyl
- piperazin
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 33
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 title description 6
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 title description 6
- BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2OC=NC2=C1 BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000000183 1,3-benzoxazoles Chemical class 0.000 title 1
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 500
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 322
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 140
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 123
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 61
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 35
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 29
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 claims description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 23
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 21
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 18
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 10
- JAXFYELIPVPBLH-UHFFFAOYSA-N 7-phenyl-n-piperidin-4-yl-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1CNCCC1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2O1 JAXFYELIPVPBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 claims description 9
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- PVBXASBYRQNIRT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-[1,3]oxazolo[5,4-c]pyridin-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(N)=CC=4)N=CC=C3N=2)=C1 PVBXASBYRQNIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JBLDCINMLPLRMR-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminophenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C(N)C=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 JBLDCINMLPLRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMRYNCGEZWMEKD-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(3,5-diethoxy-4-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-7-phenyl-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound CCOC1=C(F)C(OCC)=CC(CN2CCC(CC2)NC=2OC3=C(C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 UMRYNCGEZWMEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZUIVNYCUKBVSNF-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-[4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(=CC=4)C(=O)N4CCN(C)CC4)C=CC=C3N=2)=C1 ZUIVNYCUKBVSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVTYETFFDAYZJM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(4-methylsulfinylanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1=CC(S(=O)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(CC(=O)N4CCOCC4)=CC=3)=C2O1 QVTYETFFDAYZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKUNUNXHVKIZEG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(4-methylsulfonylanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(CC(=O)N4CCOCC4)=CC=3)=C2O1 IKUNUNXHVKIZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBFCPYYBUZVREP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)-3-methylanilino]-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]-2-methyl-1-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(=CC=3)C(C)(C)C(=O)N3CCOCC3)=C2O1 XBFCPYYBUZVREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BGUWIPOUDHQJQW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(CC(=O)N4CCOCC4)=CC=3)=C2O1 BGUWIPOUDHQJQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XKEGANFLPSLKLA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n,n-dimethyl-4-[[7-[4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)N(C)C)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(=CC=4)C(=O)N4CCOCC4)C=CC=C3N=2)=C1 XKEGANFLPSLKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XEFRNCLPPFDWAC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1OC XEFRNCLPPFDWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZPOSFMWXAMKTA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]benzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C(C=CC=4)C(N)=O)C=CC=C3N=2)=C1 FZPOSFMWXAMKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ANLLJVNQONWMDM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]phenol Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C(O)C=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 ANLLJVNQONWMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZIZRNDYTHZUJMX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminophenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-[1,3]oxazolo[5,4-c]pyridin-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C(N)C=CC=4)N=CC=C3N=2)=C1 ZIZRNDYTHZUJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPLKUFKLZRTRTQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]benzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(=CC=4)C(N)=O)C=CC=C3N=2)=C1 RPLKUFKLZRTRTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJMFGGLNEHFURZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-[1,3]oxazolo[5,4-c]pyridin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(=CC=4)S(N)(=O)=O)N=CC=C3N=2)=C1 YJMFGGLNEHFURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CNPSHGJTABUFCO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)-3-methylanilino]-1,3-benzoxazol-7-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(=CC=3)S(N)(=O)=O)=C2O1 CNPSHGJTABUFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWVMAEJTWJRDEA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-1,3-benzoxazol-7-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(=CC=3)S(N)(=O)=O)=C2O1 RWVMAEJTWJRDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWLOUUJFBZLECC-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[2-fluoro-4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-n,n,2-trimethylbenzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C(=CC(=CC=3)C(=O)N3CCOCC3)F)=C2O1 ZWLOUUJFBZLECC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPISUGAOFZSWMT-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-2-ethyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=C(C(=O)N(C)C)C(CC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C(F)C(CN5CCOCC5)=C(F)C=4)C=CC=C3N=2)=C1 PPISUGAOFZSWMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBBPTMKXDHVDSS-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-n,n,2-trimethylbenzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(F)C(CN4CCOCC4)=C(F)C=3)=C2O1 MBBPTMKXDHVDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJXXAFDGVPNZCS-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methylbenzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(F)C(CN4CCOCC4)=C(F)C=3)=C2O1 GJXXAFDGVPNZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DXJFYTUABGHTNV-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[3,5-difluoro-4-[(3-oxopiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-n,n,2-trimethylbenzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(F)C(CN4CC(=O)NCC4)=C(F)C=3)=C2O1 DXJFYTUABGHTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YYUAURIHUBEGHX-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[4-[(4-acetylpiperazin-1-yl)methyl]-3,5-difluorophenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-n,n-diethyl-2-methylbenzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(F)C(CN4CCN(CC4)C(C)=O)=C(F)C=3)=C2O1 YYUAURIHUBEGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- DHCKAHHVENZFTC-UHFFFAOYSA-N 7-(1h-pyrazol-5-yl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4NN=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 DHCKAHHVENZFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XRTXYXCNVWUOKB-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxyphenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=CC2=C1OC(NC=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)=N2 XRTXYXCNVWUOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROUGJNNRPQCIQZ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methylphenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C(=CC=CC=4)C)C=CC=C3N=2)=C1 ROUGJNNRPQCIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWVGAIJUWAPMNX-UHFFFAOYSA-N 7-(3-amino-4-chlorophenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C(N)C(Cl)=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 BWVGAIJUWAPMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UURNNRNSXFXXHP-UHFFFAOYSA-N 7-(3-amino-4-methoxyphenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC=C1C1=CC=CC2=C1OC(NC=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)=N2 UURNNRNSXFXXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZAGFNHIURVENH-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chlorophenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C(Cl)C=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 FZAGFNHIURVENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FNTVDFNPNLGBOJ-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methoxyphenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3OC(NC=4C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=4)=NC=3C=CC=2)=C1 FNTVDFNPNLGBOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SEMGWBXKKAUDQJ-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methylphenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C(C)C=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 SEMGWBXKKAUDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQZMZJDDJJLQLK-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methylsulfonylphenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C(C=CC=4)S(C)(=O)=O)C=CC=C3N=2)=C1 NQZMZJDDJJLQLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPCOPMGBQSRBOB-UHFFFAOYSA-N 7-(3-nitrophenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C(C=CC=4)[N+]([O-])=O)C=CC=C3N=2)=C1 SPCOPMGBQSRBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLFBCHNYSLFHQS-UHFFFAOYSA-N 7-(3h-benzimidazol-5-yl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C5N=CNC5=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 KLFBCHNYSLFHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GTDZIPQDCZQLAL-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC=C1C1=CC=CC2=C1OC(NC=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)=N2 GTDZIPQDCZQLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYSGFDULUQQBMY-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methoxyphenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC2=C1OC(NC=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)=N2 XYSGFDULUQQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OOJGAGYUDDTASR-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=CC2=C1OC(NC=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)=N2 OOJGAGYUDDTASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGQFJEZMDAZIEN-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(=CC=4)N(C)C)C=CC=C3N=2)=C1 WGQFJEZMDAZIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKRASRGJBASPBT-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(methylsulfinylmethyl)phenyl]-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(CS(C)=O)=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 JKRASRGJBASPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVMIYEWRNZPDAF-UHFFFAOYSA-N 7-isoquinolin-4-yl-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C5=CC=CC=C5C=NC=4)C=CC=C3N=2)=C1 TVMIYEWRNZPDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VCWXWVQQCDUJCG-UHFFFAOYSA-N 7-phenyl-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 VCWXWVQQCDUJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DEDZRYZURNCPPC-UHFFFAOYSA-N 7-pyridin-2-yl-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4N=CC=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 DEDZRYZURNCPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKMAXIAJIAYJGN-UHFFFAOYSA-N 7-pyridin-3-yl-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=NC=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 OKMAXIAJIAYJGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVOLBRCSXARCDJ-UHFFFAOYSA-N 7-quinolin-6-yl-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C5C=CC=NC5=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 VVOLBRCSXARCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODHVJRXKYNPBBQ-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-4-[2-(4-piperazin-1-ylanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound FC1=CC(C=2C=3OC(NC=4C=CC(=CC=4)N4CCNCC4)=NC=3C=CC=2)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 ODHVJRXKYNPBBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROTMWNBAQQBGIW-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-4-[2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C(C)C(C(=O)N5CCOCC5)=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 ROTMWNBAQQBGIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFIZDKRIFIBADR-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-4-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(C)C(C(=O)N4CCOCC4)=CC=3)=C2O1 LFIZDKRIFIBADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JBQRUSKLKTYFHS-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]methanol Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(CO)=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 JBQRUSKLKTYFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOEZWSWQAWVRKH-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-3-methylanilino]-1,3-benzoxazol-7-yl]-2-fluorophenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=1C=C(N2CCN(CC2)C2CC2)C(C)=CC=1NC(OC1=2)=NC1=CC=CC=2C(C=C1F)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 LOEZWSWQAWVRKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIMQQICFNZETAB-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-3-methylanilino]-1,3-benzoxazol-7-yl]-2-methylphenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=1C=C(N2CCN(CC2)C2CC2)C(C)=CC=1NC(OC1=2)=NC1=CC=CC=2C(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 SIMQQICFNZETAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBJSVVQVQLOIMW-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)-3-methylanilino]-1,3-benzoxazol-7-yl]-2-fluorophenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(F)C(C(=O)N4CCOCC4)=CC=3)=C2O1 NBJSVVQVQLOIMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDLONCXBRWWGGU-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-[4-[2-(dimethylamino)ethyl]piperazin-1-yl]-3-methylanilino]-1,3-benzoxazol-7-yl]-2-methylphenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1CN(CCN(C)C)CCN1C(C(=C1)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(C)C(C(=O)N4CCOCC4)=CC=3)=C2O1 MDLONCXBRWWGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004045 azirinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RGJMICFWNAVTAA-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl-[4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(=CC=4)C(=O)N4CCOCC4)C=CC=C3N=2)=C1 RGJMICFWNAVTAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QCWIJFNNFGVINK-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethyl-4-[[7-[4-(morpholin-4-ylmethyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(C(CN4CCOCC4)=CC=3)C(F)(F)F)=C2O1 QCWIJFNNFGVINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKSGEJJZCSZPMH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-[[7-(4-sulfamoylphenyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(=CC=3)S(N)(=O)=O)=C2O1 WKSGEJJZCSZPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FRVUKKKLADOFPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-4-[[7-[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCOC)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(CC(=O)N4CCOCC4)=CC=3)=C2O1 FRVUKKKLADOFPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGNGCAZYLADVCI-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-4-[[7-[4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCOC)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(=CC=3)C(=O)N3CCOCC3)=C2O1 HGNGCAZYLADVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OXSJKMIDIYESFO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[7-[4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(=CC=4)C(=O)N4CCOCC4)C=CC=C3N=2)=C1 OXSJKMIDIYESFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UVWDJAIPUZVOSJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-methyl-4-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)phenyl]-7-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C(=C1)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)=C2O1 UVWDJAIPUZVOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDRNVISYYNCWJG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)phenyl]-7-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC2=C1OC(NC=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC1)C1CC1)=N2 HDRNVISYYNCWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPJFYYGKYJKZGV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)-3-methylphenyl]-7-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)=C2O1 DPJFYYGKYJKZGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JRRYENJTDMKDRR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 JRRYENJTDMKDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VJFYSTYWJAUERE-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]methyl]acetamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(CNC(C)=O)=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 VJFYSTYWJAUERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KKGSIMBUMNTVIG-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(CNS(C)(=O)=O)=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 KKGSIMBUMNTVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGTORLVBVKBHPH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C=3OC(NC=4C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=4)=NC=3C=CC=2)=C1 GGTORLVBVKBHPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 claims description 2
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- QFDISQIDKZUABE-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1N1CCCCC1 QFDISQIDKZUABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQCQFEJUBMGYFX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[7-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]phenyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound FC1=CC(C=2C=3OC(NC=4C=CC(=CC=4)N4C(CCC4)=O)=NC=3C=CC=2)=CC(F)=C1CN1CCOCC1 LQCQFEJUBMGYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PUVPBQQCYCNAEX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-[2-[3-methyl-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)anilino]-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C(=C1)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(F)C(CC(=O)N4CCOCC4)=CC=3)=C2O1 PUVPBQQCYCNAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- PJOFYYPCCAJWNW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]benzonitrile Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C(C=CC=4)C#N)C=CC=C3N=2)=C1 PJOFYYPCCAJWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- LBDPJJPWBXECKH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-methoxy-4-methylanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1C1=CC=CC2=C1OC(NC=1C=C(OC)C(C)=CC=1)=N2 LBDPJJPWBXECKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KFLJBUYARFDZJC-UHFFFAOYSA-N 4-[[2,6-difluoro-4-[2-(3-methyl-4-morpholin-4-ylanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]methyl]-1-methylpiperazin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(C)CCN1CC1=C(F)C=C(C=2C=3OC(NC=4C=C(C)C(N5CCOCC5)=CC=4)=NC=3C=CC=2)C=C1F KFLJBUYARFDZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVBLWVVUJDXFEV-UHFFFAOYSA-N 4-[[2,6-difluoro-4-[2-(3-methyl-4-morpholin-4-ylanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]methyl]piperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(N2CCOCC2)C(C)=CC=1NC(OC1=2)=NC1=CC=CC=2C(C=C1F)=CC(F)=C1CN1CCNC(=O)C1 CVBLWVVUJDXFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SKOAILFDFRVQLU-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-n-(2-methoxyethyl)-n,2-dimethylbenzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)N(C)CCOC)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(F)C(CN4CCOCC4)=C(F)C=3)=C2O1 SKOAILFDFRVQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QWPXEJAHPCHSCL-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[3,5-difluoro-4-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-n,n-diethyl-2-methylbenzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(F)C(CN4CCNCC4)=C(F)C=3)=C2O1 QWPXEJAHPCHSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FASUPNIUXSOUEZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[3,5-difluoro-4-[(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-n,n,2-trimethylbenzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(F)C(CN4CC(=O)N(C)CC4)=C(F)C=3)=C2O1 FASUPNIUXSOUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUFDLBOQMBNMJW-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[3-fluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-n,n,2-trimethylbenzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(F)C(CN4CCOCC4)=CC=3)=C2O1 GUFDLBOQMBNMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LNAZRCWOQJRGCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[3-fluoro-4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-n,n,2-trimethylbenzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(F)C(C(=O)N4CCOCC4)=CC=3)=C2O1 LNAZRCWOQJRGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- KRCKWPBJGJGULZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[7-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-1,3-dimethylpyridin-2-one Chemical compound CN1C(=O)C(C)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C(F)C(CN5CCOCC5)=C(F)C=4)C=CC=C3N=2)=C1 KRCKWPBJGJGULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150069380 JAK3 gene Proteins 0.000 claims 1
- UOUKSJPCLZDQKX-UHFFFAOYSA-N [4-[[7-[2,5-difluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-2-methylphenyl]-(4-ethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C(C(=C1)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C(=CC(CN4CCOCC4)=C(F)C=3)F)=C2O1 UOUKSJPCLZDQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BPCFDYYZRLXGIX-UHFFFAOYSA-N [4-[[7-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-2-methylphenyl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C=1C=C(C(=O)N2CCCC2)C(C)=CC=1NC(OC1=2)=NC1=CC=CC=2C(C=C1F)=CC(F)=C1CN1CCOCC1 BPCFDYYZRLXGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005303 dithiazolyl group Chemical group S1SNC(=C1)* 0.000 claims 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004552 isoquinolin-4-yl group Chemical group C1=NC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 1
- RFUZONHGJPKJFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-4-[[7-[4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]benzoate Chemical compound C1=C(OC)C(C(=O)OC)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(=CC=3)C(=O)N3CCOCC3)=C2O1 RFUZONHGJPKJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLYZKPAQQZPPGP-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethyl-4-[[7-[3-methyl-4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(C)C(C(=O)N4CCOCC4)=CC=3)=C2O1 ZLYZKPAQQZPPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYRPEJRNHMBMKD-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethyl-4-[[7-[4-(methylsulfinylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(CS(C)=O)=CC=3)=C2O1 MYRPEJRNHMBMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MHFDYJIMJZZEER-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]acetamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C(NC(C)=O)C=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 MHFDYJIMJZZEER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XZUACEBPSMDTSG-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 XZUACEBPSMDTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FNBOYFLELFAUQS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-3-methylphenyl]-7-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C=1C=C(N2CCN(CC2)C2CC2)C(C)=CC=1NC(OC1=2)=NC1=CC=CC=2C(C=C1F)=CC(F)=C1CN1CCOCC1 FNBOYFLELFAUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KADDZRMQRMSVPE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-3-methylphenyl]-7-[3-methyl-4-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=C(CS(C)(=O)=O)C(C)=CC(C=2C=3OC(NC=4C=C(C)C(N5CCN(CC5)C5CC5)=CC=4)=NC=3C=CC=2)=C1 KADDZRMQRMSVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GPBUQVNGOWHHCP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-[2-(dimethylamino)ethyl]piperazin-1-yl]-3-methylphenyl]-7-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1CN(CCN(C)C)CCN1C(C(=C1)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)=C2O1 GPBUQVNGOWHHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSOWNUXQBZAKJN-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[7-[3-fluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2CC(NC(=O)C)CC2=CC=C1NC(OC1=2)=NC1=CC=CC=2C(C=C1F)=CC=C1CN1CCOCC1 BSOWNUXQBZAKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 claims 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 170
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 169
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 168
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 54
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 16
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 14
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 13
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 13
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 9
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 8
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 101710112791 Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 7
- 101710112792 Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 7
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 5
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 5
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 5
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 5
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 5
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 5
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 5
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 5
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOBRHADLNRMHOO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-bromophenol Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1O LOBRHADLNRMHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXBVFVGUHFXBEC-UHFFFAOYSA-N 7-(4-aminophenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(N)=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 UXBVFVGUHFXBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTLBXUGTQSCOCA-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(aminomethyl)phenyl]-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(CN)=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 HTLBXUGTQSCOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 4
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 4
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 4
- 101710181812 Methionine aminopeptidase Proteins 0.000 description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 4
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical class OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PZIRTMUUDNWDHP-BGPOSVGRSA-N (e)-2-cyano-n-[2-[[(e)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoyl]amino]ethyl]-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enamide Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C(/C#N)C(=O)NCCNC(=O)C(\C#N)=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 PZIRTMUUDNWDHP-BGPOSVGRSA-N 0.000 description 3
- YJZSUCFGHXQWDM-UHFFFAOYSA-N 1-adamantyl 4-[(2,5-dihydroxyphenyl)methylamino]benzoate Chemical compound OC1=CC=C(O)C(CNC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 YJZSUCFGHXQWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFZHPRIYEQZWSF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-nitropyridin-3-ol Chemical compound OC1=C(Br)N=CC=C1[N+]([O-])=O GFZHPRIYEQZWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 3
- AXUXRZZYZBZQAR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-isothiocyanatophenyl)morpholine Chemical compound C1=CC(N=C=S)=CC=C1N1CCOCC1 AXUXRZZYZBZQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSNZNGVOEGAJEX-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(Br)C=CC=C3N=2)=C1 NSNZNGVOEGAJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 3
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 3
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 3
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 3
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 3
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 3
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 3
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 3
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 3
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 3
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 3
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 3
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 3
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N alvespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N 0.000 description 3
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 3
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 3
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 3
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 3
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 3
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 3
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- PXSWIWNWHAUARP-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-4-nitrophenyl)methanol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1CO PXSWIWNWHAUARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLLKGCWVHHBZTR-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-methylphenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 VLLKGCWVHHBZTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- QMSGHJNATYWTIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-5-nitropyridin-2-one Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CN(C)C1=O QMSGHJNATYWTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYMLOZILWXPQBN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)-4-(2-methyl-4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1CN(CCOC)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C BYMLOZILWXPQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKBYVQWFIGOPMN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-2-hydroxyphenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC(=S)NC=2C(=C(Br)C=CC=2)O)=C1 QKBYVQWFIGOPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQVEPTWWMCODQ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1CBr KEQVEPTWWMCODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMFBPCIGUVELEA-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-[(2-methyl-4-nitrophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C DMFBPCIGUVELEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(CCCC2)=C2S1 FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEJSIOPQKQXJAT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O VEJSIOPQKQXJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXXOBNJIIZQSPT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O XXXOBNJIIZQSPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTXNTMVVOOBZCV-UHFFFAOYSA-N 2R-gamma-tocotrienol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 OTXNTMVVOOBZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAMJCYRVAVJRQJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methyl]-1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(F)=C1CN1CCS(=O)(=O)CC1 RAMJCYRVAVJRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HONPGKGMKVPWRS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C(N)C(N)=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 HONPGKGMKVPWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVSZRYMPBVTTJZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]benzonitrile Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(=CC=4)C#N)C=CC=C3N=2)=C1 MVSZRYMPBVTTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMMUDVUPIFQVPV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C(SC=4)C(O)=O)C=CC=C3N=2)=C1 OMMUDVUPIFQVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXMBOYZTJQUCGE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-3-methylaniline Chemical compound C1CN(CCOC)CCN1C1=CC=C(N)C=C1C GXMBOYZTJQUCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPQFFWLPUAAAGR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-bromopyridin-3-ol Chemical compound NC1=CC=NC(Br)=C1O HPQFFWLPUAAAGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPYZPMBEYWHIDM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n,n,2-trimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(N)C=C1C DPYZPMBEYWHIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBGMYMKNJOXSRN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-[1,3]oxazolo[5,4-c]pyridine-2-thione Chemical compound C1=NC(Br)=C2OC(S)=NC2=C1 ZBGMYMKNJOXSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGQYLTXACYPVFT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylsulfanyl-[1,3]oxazolo[5,4-c]pyridine Chemical compound C1=NC(Br)=C2OC(SC)=NC2=C1 KGQYLTXACYPVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRVNECZIBLUFEV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,3-dimethylpyridin-2-one Chemical compound CC1=CC(N)=CN(C)C1=O FRVNECZIBLUFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSKMLLGUWKLTQV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(bromomethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(F)=C1CBr VSKMLLGUWKLTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-CFWMRBGOSA-N 5j49q6b70f Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 OGWKCGZFUXNPDA-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDPAKUGGKFDPSN-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-methylsulfanyl-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC(Br)=C2OC(SC)=NC2=C1 XDPAKUGGKFDPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQWNPEUAILIPCL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound C1=CC(Br)=C2OC(S)=NC2=C1 HQWNPEUAILIPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 2
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100025087 Insulin receptor substrate 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710201824 Insulin receptor substrate 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 2
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 2
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 2
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 2
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- XRVDKIQEFCJTBZ-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-c]pyridine Chemical class C1=NC=C2OC=NC2=C1 XRVDKIQEFCJTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCVZNGUDYMTRTD-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound CC1=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 GCVZNGUDYMTRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002814 antineoplastic antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical class N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- IMNXFFJNFPGVJJ-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethyl-4-nitrobenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C IMNXFFJNFPGVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASVNIDVGTVXZTK-UHFFFAOYSA-N n-[2-amino-4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]formamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C(N)C(NC=O)=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 ASVNIDVGTVXZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical class N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N rogletimide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 2
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical class C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 2
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 2
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 2
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 2
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 2
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC(B(O)O)=C1 BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WJYVXARRCUTRBW-HNNXBMFYSA-N (3s)-3-[[6-[[[3-(acetylsulfamoyl)phenyl]sulfonylamino]methyl]pyridine-3-carbonyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)NCC=2N=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=O)=C1 WJYVXARRCUTRBW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- LSRHFWSNUFIKER-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2,6-difluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=C(Br)C=C1F LSRHFWSNUFIKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBRQRXRBIHVLGI-OWXODZSWSA-N (4as,5ar,12ar)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C(C2=O)[C@@H]1C[C@@H]1[C@@]2(O)C(O)=C(C(=O)N)C(=O)C1 NBRQRXRBIHVLGI-OWXODZSWSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJLFOOWTDISDIO-ZRDIBKRKSA-N (e)-3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)sulfanylmethyl]-3-(2-phenylethoxy)pyridin-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=C(OCCC=2C=CC=CC=2)C(/C=C/C(=O)O)=NC=1CSC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZJLFOOWTDISDIO-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2r)-2-[2-[1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCC[C@@H]1CCOC(C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborolane Chemical compound B1OCCO1 NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHOPDIPOMHVFAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=CN(C)C1=O LHOPDIPOMHVFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)piperazine Chemical compound COCCN1CCNCC1 BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylprop-1-en-1-amine Chemical compound CN(C)C(Cl)=C(C)C GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUCYJGMIICONES-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F XUCYJGMIICONES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWAIAFVEGAZWKI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-methyl-5-nitro-2h-pyridine Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CN(O)C1 IWAIAFVEGAZWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVGJLJVIUEVSL-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-yl-2-[4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]ethanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(CC(=O)N5CCOCC5)=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 JHVGJLJVIUEVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTJXFTPMFYAJJU-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dihydroxyphenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound OC1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1O VTJXFTPMFYAJJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZQDWKCNBOELAI-KSFYIVLOSA-N 2-[(3s,4r)-3-benzyl-4-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-7-yl]-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C2=CC=C(C=C2OC1)C=1C(=CC=C(C=1)C(F)(F)F)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 NZQDWKCNBOELAI-KSFYIVLOSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVNYPVYNSIHNC-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidenepropanedinitrile Chemical class N#CC(C#N)=CC1=CC=CC=C1 WAVNYPVYNSIHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRTNGVHJAZEBEH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)N=C1Br GRTNGVHJAZEBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKHQFTANTNMYPP-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1Br YKHQFTANTNMYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMIYVKBDTPNEMG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]-1-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(=CC=3)C(C)(C)C(=O)N3CCOCC3)=C2O1 KMIYVKBDTPNEMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXAWZGFEDZKFR-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(SC)=NC2=C1 CBXAWZGFEDZKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODADKLYLWWCHNB-UHFFFAOYSA-N 2R-delta-tocotrienol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 ODADKLYLWWCHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanamide Chemical compound COC1=CC=C(C(CC(N)=O)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=C1OC1CCCC1 DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIPXXWWEXMOZPZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzene-1,2-diamine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(N)=C1N YIPXXWWEXMOZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- YWYUQSGYKDEAMJ-QFIPXVFZSA-N 3-[(2s)-7-[3-[2-(cyclopropylmethyl)-3-methoxy-4-(methylcarbamoyl)phenoxy]propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]propanoic acid Chemical compound O([C@H](CCC(O)=O)CCC=1C=C2)C=1C(CCC)=C2OCCCOC1=CC=C(C(=O)NC)C(OC)=C1CC1CC1 YWYUQSGYKDEAMJ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037263 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- SVUDHDDKOKWBNK-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzene-1,2-diamine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N)C(N)=C1 SVUDHDDKOKWBNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQSOZLKKUXKFJQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,5-dihydroxyphenyl)methylamino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NCC1=CC(O)=CC=C1O SQSOZLKKUXKFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REFSILKEKSFXDF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methyl-4-nitrophenyl)methyl]morpholine Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1CN1CCOCC1 REFSILKEKSFXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMLJVPTCMLEGO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]morpholine Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CN1CCOCC1 OQMLJVPTCMLEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKIPZHGOBWOKTI-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-bromo-1,3-benzoxazol-2-yl)amino]-n,n,2-trimethylbenzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(Br)=C2O1 DKIPZHGOBWOKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMPHAHMCRHCVSY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(=CC=4)S(N)(=O)=O)C=CC=C3N=2)=C1 BMPHAHMCRHCVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEYKJQBHCZAIQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,4-dimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1C1=CC=CC2=C1OC(NC=1C=C(OC)C(OC)=CC=1)=N2 ZQEYKJQBHCZAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIBUNVJRGDFUPJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,4-dimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(=CC=3)S(N)(=O)=O)=C2O1 GIBUNVJRGDFUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEFTKVWSHBXCF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,5-dimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(=CC=4)S(N)(=O)=O)C=CC=C3N=2)=C1 XJEFTKVWSHBXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBBKHZHSVDHEPC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1C1=CC=CC2=C1OC(NC=1C=CC(OC)=CC=1)=N2 FBBKHZHSVDHEPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- JZZKLCDTABRAHI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-[4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-3-methylanilino]-1,3-benzoxazol-7-yl]-2,6-difluorophenyl]methyl]-1-methylpiperazin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(C)CCN1CC1=C(F)C=C(C=2C=3OC(NC=4C=C(C)C(N5CCN(CC5)C5CC5)=CC=4)=NC=3C=CC=2)C=C1F JZZKLCDTABRAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBUREFAEPXLFIW-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-2-morpholin-4-ylbenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C=2C=3OC(NC=4C=C(C(C#N)=CC=4)N4CCOCC4)=NC=3C=CC=2)=CC(F)=C1CN1CCOCC1 KBUREFAEPXLFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMPJJBHVMMEQEJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-n,n,2,6-tetramethylbenzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)N(C)C)=C(C)C=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(F)C(CN4CCOCC4)=C(F)C=3)=C2O1 FMPJJBHVMMEQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCYLXRZCCYTEPD-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-n-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylbenzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)NCCCN(C)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(F)C(CN4CCOCC4)=C(F)C=3)=C2O1 CCYLXRZCCYTEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEUJWTIUYWKVBE-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]-3,5-difluorophenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-n,n,2-trimethylbenzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(F)C(CN4CCS(=O)(=O)CC4)=C(F)C=3)=C2O1 NEUJWTIUYWKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISDLMYCEQUKLA-UHFFFAOYSA-N 4-boronothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OB(O)C1=CSC(C(O)=O)=C1 LISDLMYCEQUKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUCYWCGXXONQSX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-[1,3]oxazolo[5,4-c]pyridin-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(Br)N=CC=C3N=2)=C1 UUCYWCGXXONQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]azaniumyl]ethyl]-2-oxo-1h-quinolin-8-olate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 5-[2-(2-carboxyethyl)-3-[(e)-6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]phenoxy]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\CCCCOC1=CC=CC(OCCCCC(O)=O)=C1CCC(O)=O JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- MWQLZCDAWNMJAP-UHFFFAOYSA-N 5-[[7-[3-fluoro-4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)benzonitrile Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)C#N)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(F)C(C(=O)N4CCOCC4)=CC=3)=C2O1 MWQLZCDAWNMJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQUIMSQNFXYJJD-UHFFFAOYSA-N 5-[n-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3,5-difluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)anilino]-1,3-dimethylpyridin-2-one Chemical compound CN1C(=O)C(C)=CC(N(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=2C=C(F)C(CN3CCOCC3)=C(F)C=2)=C1 RQUIMSQNFXYJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYRYXUQGNWQIMW-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminophenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C(=CC=CC=4)N)C=CC=C3N=2)=C1 XYRYXUQGNWQIMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBFBHZLPQMJLOI-UHFFFAOYSA-N 7-(3-amino-4-methylphenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=C(N)C(C)=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 MBFBHZLPQMJLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYSNSUBIXWVRF-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminophenyl)-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=3OC(NC=4C=CC(=CC=4)N4CCOCC4)=NC=3C=CC=2)=C1 DQYSNSUBIXWVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWYCTUYWQSVOTG-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminophenyl)-n-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=3OC(NC=4C=NC(=CC=4)N4CCOCC4)=NC=3C=CC=2)=C1 PWYCTUYWQSVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQCJAAJNWWVQHR-UHFFFAOYSA-N 7-(4-aminophenyl)-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=CC2=C1OC(NC=1C=CC(=CC=1)N1CCOCC1)=N2 AQCJAAJNWWVQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNDRELCKBPZVAI-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methylsulfonylphenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(=CC=4)S(C)(=O)=O)C=CC=C3N=2)=C1 QNDRELCKBPZVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXFRECOYJCFPJ-UHFFFAOYSA-N 7-(4-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(=CC=4)S(=O)(=O)N4CCOCC4)C=CC=C3N=2)=C1 WNXFRECOYJCFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFIPYLTZWVXODV-UHFFFAOYSA-N 7-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-n-(3-methyl-4-morpholin-4-ylphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C=1C=C(N2CCOCC2)C(C)=CC=1NC(OC1=2)=NC1=CC=CC=2C(C=C1F)=CC(F)=C1CN1CCOCC1 LFIPYLTZWVXODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKBPYGSIDHKLOJ-UHFFFAOYSA-N 7-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-n-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(F)C(CN4CCOCC4)=C(F)C=3)=C2O1 UKBPYGSIDHKLOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJFUBGAHLHOGTE-UHFFFAOYSA-N 7-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-n-[3-methyl-4-[4-(3,3,3-trifluoropropyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C=1C=C(N2CCN(CCC(F)(F)F)CC2)C(C)=CC=1NC(OC1=2)=NC1=CC=CC=2C(C=C1F)=CC(F)=C1CN1CCOCC1 XJFUBGAHLHOGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORRKIWZQINOAPU-UHFFFAOYSA-N 7-[3-methyl-4-(methylsulfinylmethyl)phenyl]-n-(4-methyl-3-morpholin-4-ylphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=C(CS(C)=O)C(C)=CC(C=2C=3OC(NC=4C=C(C(C)=CC=4)N4CCOCC4)=NC=3C=CC=2)=C1 ORRKIWZQINOAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNYXMQNWYXGMJP-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(CN5C=NC=C5)=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 DNYXMQNWYXGMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTGRWCKXTPMAJC-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(CN5CCOCC5)=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 OTGRWCKXTPMAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWYPYFVFRTZEIL-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(CN5CCN(C)CC5)=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 MWYPYFVFRTZEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQYCJCHHDGYGGN-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-[4-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-3-methylphenyl]-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1CN(CCOC)CCN1C(C(=C1)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(Br)=C2O1 BQYCJCHHDGYGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000005758 Adenosylmethionine decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010070753 Adenosylmethionine decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940097396 Aminopeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YUWPMEXLKGOSBF-GACAOOTBSA-N Anecortave acetate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@](C(=O)COC(=O)C)(O)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YUWPMEXLKGOSBF-GACAOOTBSA-N 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 241000272878 Apodiformes Species 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 102100022718 Atypical chemokine receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N BIIB021 Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CN2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3N=C2)=C1C QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037853 C-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036305 C-C chemokine receptor type 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710149872 C-C chemokine receptor type 8 Proteins 0.000 description 1
- 102100036303 C-C chemokine receptor type 9 Human genes 0.000 description 1
- 101710149857 C-C chemokine receptor type 9 Proteins 0.000 description 1
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- JRFDKJDLAOBWRT-UHFFFAOYSA-N CO.ON1N=NC2=C1C=CC=C2 Chemical compound CO.ON1N=NC2=C1C=CC=C2 JRFDKJDLAOBWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N D-delta tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035131 DNA demethylation Effects 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- 102000056372 ErbB-3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000044591 ErbB-4 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082772 GFB 111 Proteins 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 229940122588 Heparanase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000600756 Homo sapiens 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000678892 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000777558 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101001117146 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123241 Janus kinase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 1
- 101710087603 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- JLNGEXDJAQASHD-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 JLNGEXDJAQASHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- GPVKLYONJSSZFL-UHFFFAOYSA-N NSC 750259 Natural products CCC(C)C=CC(O)C(O)C(O)C(OC)C(=O)NC1CCCCNC1=O GPVKLYONJSSZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 108010055723 PDGF receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000012515 Protein kinase domains Human genes 0.000 description 1
- 108050002122 Protein kinase domains Proteins 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008551 RET receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N SCH-351591 Chemical compound C12=CC=C(C(F)(F)F)N=C2C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(Cl)C=[N+]([O-])C=C1Cl RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940121856 Somatostatin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- JXAGDPXECXQWBC-LJQANCHMSA-N Tanomastat Chemical compound C([C@H](C(=O)O)CC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC(Cl)=CC=1)SC1=CC=CC=C1 JXAGDPXECXQWBC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 229940123582 Telomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091033399 Telomestatin Proteins 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 244000078912 Trichosanthes cucumerina Species 0.000 description 1
- 235000008322 Trichosanthes cucumerina Nutrition 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 101710112793 Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- YRRVKCLSZUXTIS-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-4-[2-[3-methyl-4-(morpholin-4-ylmethyl)anilino]-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=1C=C(CN2CCOCC2)C(C)=CC=1NC(OC1=2)=NC1=CC=CC=2C(C=C1F)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 YRRVKCLSZUXTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKGBJBPRCSOAHI-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-4-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(F)C(C(=O)N4CCOCC4)=CC=3)=C2O1 CKGBJBPRCSOAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOMUAIJTDMDUTK-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-4-[2-[3-methyl-4-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)anilino]-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C(=C1)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(C)C(C(=O)N4CCOCC4)=CC=3)=C2O1 GOMUAIJTDMDUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOAYJDSZUPDEN-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-4-[2-[3-methyl-4-(morpholin-4-ylmethyl)anilino]-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=1C=C(CN2CCOCC2)C(C)=CC=1NC(OC1=2)=NC1=CC=CC=2C(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 MHOAYJDSZUPDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N [3-(carbamoylamino)-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl] methanesulfonate Chemical compound O1C2=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C2C(NC(N)=O)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGORICGOTWRSMC-UHFFFAOYSA-N [3-fluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-trimethylstannane Chemical compound FC1=CC([Sn](C)(C)C)=CC=C1CN1CCOCC1 AGORICGOTWRSMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMUAGWHSPUFRRA-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)anilino]-1,3-benzoxazol-7-yl]-2-methylphenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound CC1=CC(C=2C=3OC(NC=4C=CC(=CC=4)N4CCN(CC4)C4CC4)=NC=3C=CC=2)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 LMUAGWHSPUFRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUAXZGGGTHHFRE-UHFFFAOYSA-N [4-[4-[4-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-3-methylanilino]-1,3-benzoxazol-7-yl]-2-fluorophenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C(=C1)C)=CC=C1NC(C=1N=COC=11)=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 CUAXZGGGTHHFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNCLHVXVUDRZJF-UHFFFAOYSA-N [4-[[7-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-2-methylphenyl]-(4-ethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C(C(=C1)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(F)C(CN4CCOCC4)=C(F)C=3)=C2O1 KNCLHVXVUDRZJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFFMJPKGQERGM-UHFFFAOYSA-N [4-[[7-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]-2-methylphenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=1C=C(C(=O)N2CCOCC2)C(C)=CC=1NC(OC1=2)=NC1=CC=CC=2C(C=C1F)=CC(F)=C1CN1CCOCC1 MSFFMJPKGQERGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 238000005852 acetolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229940037127 actonel Drugs 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZFHLOLGZPDCHJ-DLQZEEBKSA-N alpha-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c(C)c2O[C@@](CC/C=C(/CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)\C)(C)CCc2c1C RZFHLOLGZPDCHJ-DLQZEEBKSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001232 anecortave Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229930195545 bengamide Natural products 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960004342 cetirizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- USVCWSAJUAARAL-MEMLXQNLSA-N chembl551064 Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@@H]2C[C@H](C2)N2CCC2)C=C1C(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 USVCWSAJUAARAL-MEMLXQNLSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008711 chromosomal rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229960002689 clemastine fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- BTNBMQIHCRIGOU-UHFFFAOYSA-N delta-tocotrienol Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCOC1(C)CCc2cc(O)cc(C)c2O1)C)C)C BTNBMQIHCRIGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 108060002566 ephrin Proteins 0.000 description 1
- 102000012803 ephrin Human genes 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- SBVYURPQULDJTI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[amino-[4-[[3-[[4-[2-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound C1=CC(C(=N)NC(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 SBVYURPQULDJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960000354 fexofenadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- OTXNTMVVOOBZCV-YMCDKREISA-N gamma-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c(C)c2O[C@@](CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)(C)CCc2c1 OTXNTMVVOOBZCV-YMCDKREISA-N 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 229940124750 glucocorticoid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- QOSWSNDWUATJBJ-UHFFFAOYSA-N n,n'-diphenyloctanediamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 QOSWSNDWUATJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEUPFXDVDNEZJT-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethyl-4-[[7-[3-methyl-4-(methylsulfinylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(C)C(CS(C)=O)=CC=3)=C2O1 QEUPFXDVDNEZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNRQOXNRQIWKIQ-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethyl-4-[[7-[4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(=CC=3)C(=O)N3CCOCC3)=C2O1 CNRQOXNRQIWKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFIIUAIWXACNKN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1OC ZFIIUAIWXACNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKVAPISOMGGIO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]benzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(=CC=4)C(=O)N(C)C)C=CC=C3N=2)=C1 NUKVAPISOMGGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMBVCHHJSXMPB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(=CC=4)S(=O)(=O)N(C)C)C=CC=C3N=2)=C1 OKMBVCHHJSXMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQQYPFRGCWECOR-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-[[7-[4-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(CS(C)(=O)=O)=CC=3)=C2O1 UQQYPFRGCWECOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAQFHPOEJGEKAC-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-4-[[7-(4-sulfamoylphenyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCOC)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(=CC=3)S(N)(=O)=O)=C2O1 UAQFHPOEJGEKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGXZAZDMWXFBAQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-[[7-(4-sulfamoylphenyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCN(C)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(=CC=3)S(N)(=O)=O)=C2O1 MGXZAZDMWXFBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQZKVIPZBBHCRB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)-3-methylphenyl]-7-[3-fluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=C(F)C(CN4CCOCC4)=CC=3)=C2O1 UQZKVIPZBBHCRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNJHFCHNSHSIIC-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]acetamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(NC(C)=O)=CC=4)C=CC=C3N=2)=C1 XNJHFCHNSHSIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZWAWYWBDIGXAK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-3-methylphenyl]-7-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1CN(CCOC)CCN1C(C(=C1)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)=C2O1 HZWAWYWBDIGXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CASBYJBHLOSXDT-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-[1,3]oxazolo[5,4-c]pyridin-4-yl]phenyl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2OC3=C(C=4C=CC(CNS(C)(=O)=O)=CC=4)N=CC=C3N=2)=C1 CASBYJBHLOSXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QIZBSDRSYPYEOK-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(CC(=O)NC)=CC=C1C1=CC=CC2=C1OC(NC=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)=N2 QIZBSDRSYPYEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQSBDMUAROZGT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1C1=CC=CC2=C1OC(NC=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)=N2 XQQSBDMUAROZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVVJCBMZVXJNQD-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1C1=CC=CC2=C1OC(NC=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)=N2 RVVJCBMZVXJNQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPWUDRCFDRGBPY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,3-benzoxazol-7-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(C(=O)NC)=CC(C=2C=3OC(NC=4C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=4)=NC=3C=CC=2)=C1 NPWUDRCFDRGBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 108700017947 pasireotide Proteins 0.000 description 1
- 229960005415 pasireotide Drugs 0.000 description 1
- NEEFMPSSNFRRNC-HQUONIRXSA-N pasireotide aspartate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 NEEFMPSSNFRRNC-HQUONIRXSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003834 purine nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 1
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N retaspimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005230 rogletimide Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 229950008902 safingol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229940112726 skelid Drugs 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N sphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N tandutinib Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(OC(C)C)=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N telomestatin Chemical compound N=1C2=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(=C(O1)C)N=C1C(=C(O1)C)N=C1[C@@]1([H])N=C2SC1 YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011722 γ-tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 235000019150 γ-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000011729 δ-tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 235000019144 δ-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- ODADKLYLWWCHNB-LDYBVBFYSA-N δ-tocotrienol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 ODADKLYLWWCHNB-LDYBVBFYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ΡΕ2066647 1
DESCRIÇÃO
"BENZOXAZOLES E OXAZOLOPIRIDINAS ÚTEIS COMO INIBIDORES DE JANUS QUINASES" A invenção relaciona-se com compostos benzoxazole 2,7-substituídos e oxazolo[5,4-c]piridina 2,4-substituídos de fórmula I apresentada abaixo, assim como os seus sais, processos para a sua preparação, a utilização destes compostos no tratamento (incluindo profilaxia) do corpo de um animal, em especial um ser humano, (em especial no que diz respeito a uma doença proliferativa), a utilização destes compostos sozinhos ou em combinação com um ou mais compostos farmaceuticamente activos em especial no tratamento de uma doença mediada pela proteína tirosina quinase (tal como doenças tumorais) ou para o fabrico de uma preparação farmacêutica para ser utilizada no tratamento dessa doença, um método para o tratamento dessa doença e uma preparação farmacêutica para o tratamento de uma doença como mencionado.
As Janus quinases (JAKs) formam uma família de proteínas tirosinas quinases intracelulares com quatro membros, JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. Estas quinases são importantes na mediação da sinalização do receptor de citocina que induz várias respostas biológicas que incluem a proliferação, a diferenciação e a apoptose celular. ΡΕ2066647
Experiências de Knock-out em ratos mostraram que as JAKs são importantes designadamente na hematopoiese. Para além disso, a JAK2 mostrou estar implicada em doenças mieloproliferativas e cancros. Foram observadas vias de regulação da activação da JAK2 por rearranjo cromossómico e/ou perda de JAK/STAT (STAT = tranducção e factor(es) de activação de sinal) negativo em neoplasias hematológicas assim como em alguns tumores sólidos. WO 2004/099204 A descreve imidazo e tiazolopi-ridinas, diferentes dos compostos da presente invenção, como inibidores da JAK3 quinase.
Verificou-se actualmente que os compostos benzo-xazole 2,7-substituídos e oxazolo[5,4-c]piridina 2,4-subs-tituídos de fórmula I, descritos abaixo, têm propriedades farmacológicas vantajosas e inibem, por exemplo, a actividade de tirosina quinase das Janus quinases, tal como a JAK2 quinase e/ou JAK3- (mas também da JAK-1-) quinase. Assim, os compostos de fórmula I são adequados, por exemplo, para serem utilizados no tratamento de doenças que dependem da actividade de tirosina quinase da JAK2 (e/ou JAK3) quinase, em especial doenças proliferativas tal como doenças tumorais, leucemias, policitémia vera, em especial trombocitémia, e mielofibrose com metaplasia mielóide. Os compostos da invenção também são úteis como agentes imunos-supressores, por inibição da JAK-3 quinase, por exemplo para o tratamento de doenças tal como rejeição de órgãos transplantados, lúpus eritematoso, esclerose múltipla, 3 ΡΕ2066647 artrite reumatóide, psoriase, dermatite, doença de Crohn, diabetes tipo-1 e complicações que decorrem da diabetes tipo-1. A invenção relaciona-se com compostos de fórmu- la I,
em que X é N ou CR5, em que R5 é halogéneo, ciano, hidroxilo, Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alquilo, amino, N-mono- ou N, N-di-Cl-C7-alquilo ou preferencialmente hidrogénio; R1 é arilo não substituído ou substituído ou é heterociclo não substituído ou substituído; e R2 é arilo não substituído ou substituído ou é heterociclo não substituído ou substituído que está ligado através de um átomo de carbono do anel (pelo carbono na posição 7 do anel benzoxazole na fórmula I ou (se X é N) pelo carbono na posição 4 no anel oxazolopiridina de fórmula I); R3 é ciano, hidroxilo, Ci-C7-alquilo, amino, N-mono- ou N, N-di-Ci-C7-alquilo ou preferencialmente hidrogénio; e R4 é hidroxilo, amino ou preferencialmente hidrogénio; ou os seus sais 4 ΡΕ2066647 e excluindo os compostos [1-(3,5-d)etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(7-fenil)-benzooxazol-2-il)-amina e (7-fenil-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina.
Preferencialmente, a invenção relaciona-se com um composto de fórmula I em que X é CR5 ou N, em que R5 é halogéneo, ciano, hidroxilo, Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alquilo, amino, N-mono- ou N,N-di-Ci-Cvalquilo ou preferencialmente hidrogénio; R1 é arilo não substituído ou substituído ou é heterociclo não substituído ou substituído, em especial R1 é fenilo, naftilo, indanilo, piridilo, oxo-lH-piridilo, indolilo, di-hidroindolilo ou oxo-di-hidroindolilo, cada um dos quais está ligado através de um átomo de carbono do anel e é não substituído ou substituído por de uma a três fracções independentemente seccionadas do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alca-no s sul fonil-amino-Ci-C7-alquilo, pi rrolidino-Ci-C7-alquilo, oxo-pirrolidino-Ci-C7-alquilo, piperidino-Ci-C7-alquilo, pi-perazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4- (Ci-C7_alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo ou C3-Ci0-cicloalquil) -piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4- (amino-Ci-C7-alquil) -pipe-razin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4-[N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquilamino) -Ci-C7-alquil] -piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, morfolino-Ci-C7-alquilo, tiomorfolino-Ci-C7-alquilo, S-mono-ou S, S-dioxotiomorfolino-Ci-C7-alquilo, carbamoil-Ci-C7-alquilo, [N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-carbamoil]-C1-C7- 5 ΡΕ2066647 alquilo, Ci-Cvalcanossulf inil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanos-sulfonil-Ci-C7-alquilo, halogéneo, hidroxilo, Ci-C7-alcoxi, amino, N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquil) -amino, Ci-C7-alca-noilamino, pirrolidino, oxo-pirrolidino, piperidino, pipe-razin-l-ilo, 4-(Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo ou C3-Ci0-cicloalquil) -piperazin-1-ilo, 4-(amino-Ci-C7-alquil)-piperazin-l-ilo, 4-[N-mono- ou N, N-di- (Ci-C7-alquilamino) -Ci-C7-alquil] -piperazin-l-ilo, morfolino, tiomorfolino, S-oxo- ou S,S-dioxotiomorfolino, Ci-C7-alcanossulfonilamino, carbamoilo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-al-quilo e/ou (Ν'-mono- ou Ν', N-di-(Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquil)-carbamoilo, pirrolidin-l-carbonilo, piperidin-1-carbonilo, piperazin-l-carbonilo, 4-(Ci-C7-alquil)pipera-zin-l-carbonilo, morfolin-l-carbonilo, tiomorfolin-l-car-bonilo, S-oxo- ou S,S-dioxotiomorfolin-l-carbonilo, sulfo, Ci-C7-alcanossulfonilo, Ci-C7-alcanossulfinilo, sulfamoilo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-sulfamoilo, morfolinos-sulfonilo, tiomorfolinossulfonilo, ciano e nitro, R2 é fenilo, naftilo, indanilo, piridilo, oxo-lH-piridilo, pirazolilo, tiofenilo, indolilo, di-hidro-indolilo, oxo-di-hidroindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo ou lH-benzoimidazolilo, cada um dos quais está ligado através de um átomo de carbono do anel e é não substituído ou substituído por de uma a três fracções independentemente seleccionadas do grupo constituído por Ci-C7_alquilo, hidroxil-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alca-no s sul fonil-amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-al canos sul fonil-Ci-C7_ 6 ΡΕ2066647 alquilo, Ci-C7-alcanossulf inil-Ci-C7-alquilo, pirrolidino-Ci-C7-alquilo, oxo-pirrolidino-Ci-C7-alquilo, piperidino-Ci-C7-alquilo, piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4-(Ci-C7-alquil) , Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo ou C3-C10-cicloalquil) -piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4- (amino-Ci-C7-alquil)-piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4-[N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquilamino) -Ci-C7-alquil] -piperazin-l-il-Ci-C7-alqui-lo, 4-(Ci-C7-alcanoil)-piperazin-l-il--Ci-C7-alquilo, oxo- piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, pirrolidin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, piperidin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, piperazin-1-carbonil-Ci-C7-alquilo, 4- (Ci-C7-alquil) piperazin-l-carbo-nil-Ci-C7-alquilo, morfolin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, tio-morfolin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, S-oxo- ou S,S-dioxotio-morf o lin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7_alcoxi-Ci-C7_ alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo, (Ci-C7-alcanoilo ou C3-Ci0-ciclo-alquil) -oxo-piperazin-l-il-Ci-C7_alquilo, morfolino-Ci-C7~ alquilo, tiomorfolino-Ci-C7-alquilo, S-mono- ou S,S-dioxo-tiomorfolino-Ci-C7-alquilo, imidazol-l-il-Ci-C7-alquilo, carbamoil-Ci-C7-alquilo, [N-mono- ou N, N-di-(Ci-C7~alquil-carbamoil] -Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanossulfinil-Ci-C7-al- quilo, Ci-C7-alcanossulfonil-Ci-C7-alquilo, halogéneo, hi-droxilo, Ci-C7-alcoxi, amino, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino, Ci-C7-alcanoilamino, pirrolidino, oxo-pirrolidino, piperidino, piperazin-l-ilo, 4- (Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo ou C3-C10-cicloalquil) -piperazin-l-ilo, 4- (amino-Ci-C7-alquil) -piperazin-l-ilo, 4-[N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquilamino-Ci-C7“ alquil)-piperazin-l-ilo, morfolino, tiomorfolino, S-oxo- ou S,S-dioxotiomorfolino, Ci-C7-alcanossulfonilamino, carba- 7 ΡΕ2066647 moilo, N-mono- ou N, N-di- (Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo e/ou (Ν'-mono- ou Ν',Ν'-di-(Ci~ C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquil)-carbamoilo, pirrolidin-1- carbonilo, piperidin-l-carbonilo, piperazin-l-carbonilo, 4-(Ci-C7-alquil)piperazin-l-carbonilo, morfolin-l-carbonilo, tiomorfolin-l-carbonilo, S-oxo- ou S,S-dioxotiomorfolin-1-carbonilo, sulfonilo, Ci-C7-alcanossulfonilo, Ci-C7-alca-nossulfinilo, sulfamoilo, N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquil) -sulfamoílo, morfolinossulfonilo, tiomorfolinossulfonilo, S-oxo-tiomorfolinossulfonilo, S,S-dioxotiomorfolinossulfoni-lo, ciano e nitro, preferencialmente na posição meta, (mais preferencialmente uma vez) na posição meta (preferencialmente até uma vez) e na posição para ou na posição para; R3 é ciano, hidroxilo, Ci-C7-alquilo, amino, N-mono- ou N, N-di-Ci-C7-alquilo ou preferencialmente hidrogénio; e R4 é hidroxilo, amino ou preferencialmente hidrogénio; e excluindo os compostos [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(7-fenilobenzaoxazol-2-il)-amina e (7- fenil-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A invenção também se relaciona preferencialmente, com um composto de fórmula I em que X é CR5 ou N, em que R5 é halogéneo, ciano, hidroxilo, ΡΕ2066647
Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alquilo, amino, N-mono- ou N,N-di-Ci-C7-alquilo ou preferencialmente hidrogénio; R1 é arilo não substituído ou substituído ou é heterociclo não substituído ou substituído, R2 é fenilo, naftilo, piridilo, pirazolilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo ou lH-benzoimidazolilo, cada um dos quais está ligado através de um átomo de carbono do anel e é não substituído ou substituído por de uma a três fracções independentemente seleccionadas do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-al cano iloamino-Ci-C7-alquilo, N-Ci~C7- al canos sul fonilamino-Ci-C7-alquilo, carbamoil-Ci-C7-alquilo, [N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil) -carbamoil] -Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanossulfi-nil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanossulfonil-Ci-C7-alquilo, halo-géneo, hidroxilo, Ci-C7-alcoxi, amino, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-amino, Ci-C7-alcanoilamino, Ci-C7-alcanossul-fonilamino, carbamoílo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil) -carbamoílo, sulfo, Ci-C7-alcanossulfonilo, sulfamoílo, N-mono- ou N, N-di- (Ci-C7-alquil)-sulfamoílo, morfolinos-sulfonilo, tiomorfolinossulfonilo, ciano e nitro, preferencialmente na posição meta, (mais preferencialmente uma vez) na posição meta (preferencialmente até uma vez) e na posição para ou na posição para R3 é ciano, hidroxilo, Ci-C7-alquilo, amino, N-mono- ou N,N-di-Ci-C7-alquilo ou preferencialmente hidrogénio; e R4 é hidroxilo, amino ou preferencialmente hidrogénio e excluindo os compostos [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(7-fenilobenzooxazol-2-il)-amina e (7-fe-nil-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 9 ΡΕ2066647
Mais preferencialmente, a invenção relaciona-se com um composto de fórmula I em que X é CR5 ou N, em que R5 é halogéneo, ciano, hidroxilo, Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alquilo, amino, N-mono- ou N,N-di- C1-C7-alquilo ou preferencialmente hidrogénio; R1 é arilo não substituído ou substituído ou é heterociclo não substituído ou substituído, R2 é fenilo, naftilo, piridilo, pirazolilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo ou lH-benzoimidazolilo, cada um dos quais está ligado através de um átomo de carbono do anel e é não substituído ou substituído por de um até três fracções independentemente seleccionadas do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, amino- Ci-C7-alquilo, N-C1-C7-al cano iloamino-Ci-C7-alquilo, N-C1-C7- al canos sul fonilamino-
Ci-C7-alquilo, carbamoil-Ci-C7-alquilo, [N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7_alquil) -carbamoil] -Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanossul-finil-Ci-C7-alquilo, C1-C7- al cano s sul fonil-Ci-C7- alquilo, halogéneo, hidroxilo, Ci-C7-alcoxi, amino, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-amino, Ci-C7-alcanoiloamino, Ci-C7-alca-nossulfonilamino, carbamoílo, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-carbamoílo, sulfo, Ci-C7-alcanossulfonilo, sulfa-moílo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-sulfamoílo, morfo-linossulfonilo, tiomorfolinossulfonilo, ciano e nitro, R3 é ciano, hidroxilo, Ci-C7-alquilo, amino, N-mono- ou N,N-di-Ci-C7-alquilo ou preferencialmente hidrogénio; e R4 é hidroxilo, amino ou preferencialmente hidrogénio; 10 ΡΕ2066647 e excluindo os compostos [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(7-fenilobenzooxazol-2-il)-amina e (7-fenil-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A invenção relaciona-se muito em especial com um composto de fórmula I, em que X é CH ou N; R1 é fenilo, (em especial 3,4,5-)trimetoxife-nilo*, (em especial 3,4- ou 3,5-)dimetoxifenilo*, (em especial 4-)morfolinofenilo, (em especial 4-)N-(2-metoxietil)-carbamoilfenilo*, ou (em especial 4-)N,N-(2-dimetilamino-etil)-carbamoilfenilo*, (em especial 4-)dimetilamino- carbonil-(em especial 3-)metil-fenilo*, (em especial 4-)-(preferencialmente 4-)-(2-metoxi-etilpiperazin-(em especial l-)il-(em especial 3-)-metil-fenilo, (em especial 4-)pirrolidin-l-carbonil-(em especial 3-)metil-fenilo*, (em especial 3-)metil-(em especial 4-)-4-metilpiperazin-l-carbonil-fenilo, (em especial 3- ou 4-)4-metil-piperazin-l-il-fenilo*, (em especial 4-)-4-etilpiperazin-l-il-(em especial 3-)metil-fenilo*, (em especial 4-)-4-metilpiperazin-l-il-(em especial 3-)ciano-fenilo, (em especial 4-)-pi- perazin-l-il-fenilo, (em especial 4-)-4-ciclopropil-pipe-razin-l-il-fenilo, (em especial 4-)-4-(2-dimetilaminoetil)-piperazin-l-il-(em especial 3-)metil-fenilo*, (em especial 4-)4-isopropil-piperazin-l-il)-(em especial 3-)metilfenilo*, (em especial 4-)N,N-dietilamino-carbonil-(em especial 3-)metil-fenilo*, (em especial 4-)4-etilpiperazin-l-car- 11 PE2066647 bonil-(em especial 3-)metil-fenilo, (em especial 4-)-(4-etilpiperazin-l-ilmetil) -(em especial 3-) metil-fenilo, (em especial 4-)N-metilaminocarbonil-(em especial 3-)metil-fenilo, (em especial 4-)-4-(3,3,3-trifluoro-propil)-pipe-razin-l-il-(em especial 3-)metilfenilo, (em especial 4-)4-(2-(Ν',N'-dimetilamino)etil-aminocarbonil-(em especial 3-)metilfenilo, (em especial 4-)-metanossulfonil-fenilo*, (em especial 4-)[(em especial 2-)-oxo-pirrolidin-l-il]-fenilo, (em especial 4-)N,N-dietilaminocarbonil-(em especial 3-)metoxifenilo, (em especial 3-)-4-metilpiperazin-l-il-(em especial 4-) metil-fenilo, (em especial 3-)-4-metil-piperazin-l-il-(em especial 4-)metoxi-fenilo*, (em especial 3- ou 4-)-morfolinometil-(em especial 4- ou 3-)metil-fenilo, (em especial 2-)acetilamino-indan-(em especial 5-)ilo, (em especial 2-)oxo-2,3-di-hidroindol-(em especial 5-)ilo, (em especial 4-)metilossulfinilfenilo, (em especial 4- )metoxifenilo, (em especial 4-)metil-(em especial 3-)me-toxifenilo, (em especial 4-)-N-(2-metoxietil)-aminocarbo-nil-fenilo, (em especial 4-)N,N-dimetilcarbamoil-fenilo, (em especial 3-)metanossulfonilamino-fenilo, (em especial 4-)metoxicarbonil-(em especial 3-)metoxi-fenilo, (em especial 4-)N,N-dimetilcarbamoil-(em especial 3-)metoxi-fenilo, (em especial 4-)-(4-ciclopropil-piperazin-l-il)- (em especial 3-)metil-fenilo*, (em especial 3-(2-(Ν',Ν'-dimetilami-noetil)-N-metilcarbamoil-(em especial 3-)metil-fenilo*, 1,3-dimetil-oxo-lH-piridina-5-ilo, (em especial 3- ou 4-)morfolino-(em especial 4- ou 3-)metilfenilo*, (em especial 4-)morfolinometil-(em especial 3-)metil-fenilo, (em especial 4-)morfolin-l-carbonil-(em especial 3-)metil-fenilo, 12 PE2066647 (em especial 4-)-N-2-(metoxietil)aminocarbonil-(em especial 3-)metil-fenilo, (em especial 4-)-N-(3-N',N'-dimetilamino-propil)amino-carbonil-(em especial 3-)metil-fenilo, (em especial metil-(em especial 6-)metoxi-piridin-3-ilo, (em especial 4-)dimetilcarbamoil-(em especial 3,5-)dimetil-fenilo, (em especial 4-)dimetilcarbamoil-(em especial 3-)etil-fenilo, (em especial 4-(4-)N,N-dimetilcarbamoil-(em especial 3-)metil-fenilo ou (em especial 4-)morfolino-(em especial 3-)ciano-fenilo; R2 é fenilo, (em especial 4-)metilfenilo, (em especial 3-)metilfenilo, (em especial 2-)metilfenilo, (em especial 4-)-hidroximetil-fenilo, (em especial 4-)amino-metil-fenilo, (em especial 3-)aminometil-fenilo, (em especial 4-)acetilaminometil-fenilo*, (em especial 4-)meta-nossulfonilaminometil-fenilo, (em especial 3-)acetilaminometil-f enilo, (em especial 3-)metanossulfonilaminometil-fenilo*, (em especial 4-)metanossulfonilaminometil-fenilo, (em especial 4-) (N-metilcarbamoil)-metilfenilo*, (em especial 4-)metanossulfinilmetil-fenilo, (em especial 4-)me-tanossulfonilmetil-fenilo, (em especial 3-)clorofenilo, (em especial 3-)hidroxifenilo, (em especial 4-)metoxifenilo, (em especial 3-)Metoxi-fenilo*, (em especial 2-)metoxi-fenilo, (em especial 4-)aminofenilo, (em especial 3-)ami-nofenilo, (em especial 2-)aminofenilo, (em especial 3-)N-metilamino-fenilo, (em especial 4-)N,N-dimetilaminofenilo*, (em especial 4-)acetilaminofenilo, (em especial 3-)ace-tilamino-fenilo, (em especial 4-)metanossulfonilamino-fenilo*, (em especial 4-)metanossulfonilamino-fenilo, (em especial 3-) metanossulfonilamino-fenilo*, (em especial 4-)car- 13 ΡΕ2066647 bamoilfenilo, (em especial 3-)carbamoilfenilo, (em especial 4-) (N-metil-carbamoil)-fenilo, (em especial 4-) (N,N-dime-til-carbamoil)-fenilo, (em especial 4-)metanossulfonilfenilo*, (em especial 3-)metanossulfonilfenilo, (em especial 4-)sulfamoilfenilo*, (em especial 4-)(N-metilsulfamoil)-fenilo*, (em especial 4-)[N,N-(dimetil)-sulfamoil)-fenilo, (em especial 4-) morfolinossulfonilfenilo, (em especial 4-)cianofenilo, (em especial 3-)cianofenilo, (em especial 3- )nitrofenilo, (em especial 3-)amino-4-metil-fenilo, (em especial 3-)amino-4-metoxi-fenilo, (em especial 3-)amino-4-clorofenilo, (em especial 4-)metoxi -3-nitrofenilo, (em especial 4-)morfolin-4-il-metil-fenilo, (em especial 3-)me-til-(em especial 4-)morfolin-4-il-metil-fenilo*, (em especial 3-)fluoro-(em especial 4-)morfolin-4-il-metil-fenilo*, (em especial 4-)S,S-dioxo-tiomorfolin-4-il-metilfenilo*, (em especial 3,5-)difluoro-(em especial 4-) morfolin-4-ilmetil-fenilo, (em especial 3-)fluoro-(em especial 4-)S,S-dioxotiomorfolin-4-il-metil-fenilo* , (em especial 3,5-)difluoro-(em especial 4-)S,S-dioxotiomorfolin-4-il-metil-fenilo*, (em especial 3-)trifluorometil-(em especial 4- )morfolin-4-il-metil-fenilo, (em especial 3,5-)difluoro-(em especial 4-)[ (preferencialmente 4-)acetil-piperazin-1-il]metil-fenilo, (em especial 3,5-)difluoro-(em especial 4-)(preferencialmente 4-)piperazin-l-il]metilfenilo, (em especial 4-)[(preferencialmente 4-)metil-piperazin-l-il]-metil-fenilo, (em especial 3,5-)difluoro-(em especial 4-) [ (em especial 3-)oxo-piperazin-l-il]metil-fenilo (em especial 3,5-)difluoro-(em especial 4-)[(preferencialmente 4-)metil-(em especial 3-)oxo-piperazin-l-il]metil-fenilo, 14 ΡΕ2066647 (em especial 4-)imidazol-l-ilmetil-fenilo, (em especial 4-)-4-metilpiperazin-l-carbonil-fenilo, (em especial 4-)-morfolin-4-carbonil-fenilo*, (em especial 2- ou 3-)fluoro-(em especial 4-)morfolin-4-carbonilofenilo*, (em especial 3- )metil-(em especial 4-)morfolin-4-carbonil-fenilo*, (em especial 3,5-)difluoro-(em especial 4-)morfolin-4-carbonil-fenilo, (em especial 4-)S,S-dioxotiomorfolin-4-carbonil-fenilo, (em especial 3-)-fluoro-(em especial 4-)S,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonil-fenilo*, (em especial 4-)morfolin-4-carbonilmetilfenilo*, (em especial 3-)fluoro-(em especial 4- )morfolin-4-carbonilmetil-fenilo*, [(em especial 4-)mor- folin-4-carbonil-(1,1,dimetil)-metil)-fenilo, (em especial 4-)S, S-dioxotiomorfolin-4-carbonilmetil-fenilo*, (em especial 3-)fluoro-(em especial 4-)S,S-dioxotiomorfolin-4-car-bonilmetil-fenilo*, 2H-pirazol-(em especial 3-)ilo, (em especial 5-)N-metilcarbamoil-tiofenilo, (em especial 4-)piri-dilo, (em especial 3-)piridilo, (em especial 2-)piridilo, (em especial 6-)metoxi-piridin-(em especial 3-)ilo, 1H- benzoimidazol-(em especial 5-)ilo, quinolin-(em especial 6-)ilo ou isoquinolin-(em especial 4-)ilo, (em que as fracções marcadas com um asterisco (*) são especialmente preferidas, tal como são as fracções em que a posição depois de "em especial" é dada) e cada um dos R3 e R4 é hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A invenção relaciona-se em especial também com um composto de fórmula I, em que 15 PE2066647 X é CH ou N; R1 é (em especial 3,4,5-)trimetoxifenilo, (em especial 3,4- ou 3,5-)dimetoxifenilo, (em especial 4-)mor-folinofenilo, (em especial 4-) N-(2-metoxietil)-carbamoil-fenil), ou (em especial 4-)N,N-(2-dimetilamino-etil)-car-bamoilfenilo, R2 é fenilo, (em especial 4-)metilfenilo, (em especial 3-)metilfenilo, (em especial 2-)metilfenilo, (em especial 4-)aminometil-fenilo, (em especial 3-)aminometil-fenilo, (em especial 4-)acetilaminometil-fenilo*, (em especial 4-)metanossulfonilaminometil-fenilo, (em especial 3- )acetilaminometil-fenilo, (em especial 3-)metanossulfo-nilaminometilfenilo, (em especial 4-)metanossulfonilaminometil-f enilo, (em especial 4-) (N-metilcarbamoil)-metilfe-nilo, (em especial 4-)metanossulfinilmetilfenilo, (em especial 4-)metanossulfonilmetilfenilo, (em especial 3-)clo-rofenilo, (em especial 3-)hidroxifenilo, (em especial 4- )metoxifenilo, (em especial 3-)metoxifenilo*, (em especial 2-)metoxifenilo, (em especial 4-)aminofenilo, (em especial 3-)aminofenilo, (em especial 2-)aminofenilo, (em especial 3-)N-metilamino-fenilo, (em especial 4-)N,N-di-metilamino-fenilo, (em especial 4-)acetilamino-fenilo, (em especial 3-)acetilamino-fenilo, (em especial 4-)metanos-sulfonilamino-fenilo*, (em especial 4-)metanossulfonil-amino-fenilo, (em especial 3-) metanossulfonilamino-fenilo*, (em especial 4-)carbamoilfenilo, (em especial 3-)car-bamoilfenilo, (em especial 4-) (N-metil-carbamoil)-fenilo, (em especial 4-) (N,N-dimetil-carbamoil)-fenilo, (em espe- 16 ΡΕ2066647 ciai 4-)metanossulfonilfenilo*, (em especial 3-)metanos-sulfonilfenilo, (em especial 4-)sulfamoilfenilo*, (em especial 4-) (N-metilsulfamoil)-fenilo, (em especial 4-) [N,N-(dimetil)-sulfamoil]-fenilo, (em especial 4-)morfolinos-sulfonilfenilo, (em especial 4-)cianofenilo, (em especial 3-)cianofenilo, (em especial 3-)nitrofenilo, (em especial 3-)amino-4-metil-fenilo, (em especial 3-)amino-4-metoxife-nilo, (em especial 3-)amino-4-clorofenilo, (em especial 4-)metoxi -3-nitrofenilo, 2H-pirazol-(em especial 3-)ilo, (em especial 5-)N-metilcarbamoiltiofenilo, (em especial 4-)pi-ridilo, (em especial 3-)piridilo, (em especial 2-)piridilo, (em especial 6-)metoxipiridin-(em especial 3-)ilo, 1H-benzoimidazol-(em especial 5-)ilo, quinolin-(em especial 6-)ilo ou isoquinolin-(em especial 4-)ilo,(em que as fracções marcadas com um asterisco (*) são especialmente preferidas, tal como são as fracções em que a posição depois de "em especial" é dada) e cada um dos R3 e R4 é hidroqénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A invenção relaciona-se em especial com os compostos de fórmula I dados nos Exemplos, assim como os métodos de fabrico ai descritos.
Os termos gerais aqui utilizados acima e abaixo têm preferencialmente no contexto desta revelação os seguintes significados, a não ser no caso de indicação em contrário (onde desde uma ou mais até todas as expressões gerais nas formas de realização caracterizadas como preferidas acima e abaixo podem ser substituídas por uma 17 ΡΕ2066647 definição mais específica, conduzindo assim a uma forma de realização mais preferida da invenção, respectivamente):
Quando a forma plural (e.g. compostos, sais) é utilizada, isto inclui o singular (e.g. um único composto, um único sal) . "Um composto" não exclui que (e.g. numa formulação farmacêutica) estejam presentes mais de que um composto de fórmula I (ou um seu sal).
Qualquer átomo de carbono assimétrico (por exemplo em compostos de fórmula I tendo um substituinte com um átomo de carbono assimétrico) pode estar presente na configuração (R)-, (S)- ou (R,S)-, preferencialmente na configuração (R)- ou (S)-. Os compostos podem portanto estar presentes como misturas de isómeros ou como isómeros puros, preferencialmente como diastereómeros enantioméricamente puros. A invenção também se relaciona com tautómeros quando são possíveis formas tautoméricas. 0 prefixo "inferior" ou "C1-C7" refere-se a um radical tendo até e incluindo um máximo de 7, em especial até e incluindo um máximo de 4 átomos de carbono, sendo os radicais quer linear quer ramificados com uma única ramificação ou múltiplas.
Ci-C7-alquilo é preferencialmente alquilo com desde e incluindo 1 até e incluindo 7, preferencialmente 18 ΡΕ2066647 desde e incluindo 1 até e incluindo 4, e é linear ou ramificado; preferencialmente, alquilo inferior é butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo; propilo, tal como n-propilo ou isopropilo, etilo ou preferencialmente metilo.
Halogéneo (ou halo) é em especial flúor, cloro, bromo, ou iodo, em especial flúor, cloro, ou bromo.
Um heterociclo ligado através de um átomo de carbono do anel significa que não está ligado através de um átomo de azoto ao resto da molécula na fórmula I (ou seja, na posição-7 do anel central do benzoxazole ou se X é N na posição-4 do anel central da oxazolopiridina). piperidino,
Num arilo não substituído ou substituído, arilo é preferencialmente uma fracção aromática com de 6 a 14 átomos de carbono no anel, mais preferencialmente com 6 a 10 átomos de carbono no anel, tal como fenilo ou naftilo, que é não substituído ou substituído por um ou mais, preferencialmente até três, mais preferencialmente até dois substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por heterociclo não substituído ou substituído como descrito abaixo, em especial pirrolidinilo, tal como pirrolidino, oxopirrolidinilo, tal como oxopirrolidino, Ci~ C7-alquil-pirrolidinilo, 2,5-di- (Ci-C7-alquil) pirrolidinilo, tal como 2,5-di-(Ci-C7-alquil)-pirrolidino, tetra-hidrofu-ranilo, tiofenilo, Ci-C7-alquilpirazolidinilo, piridinilo, Ci-C7-alquilpiperidinilo, piperidino, piperidino substi- 19 ΡΕ2066647 tuido por amino ou N-mono- ou N,N-di-(alquilo inferior, fenilo, Ci-C7-alcanoílo e/ou fenil- alquilo inferior)-amino, piperidinilo não substituído ou substituído com N-alquilo inferior ligado através de um átomo de carbono do anel, piperazino, alquilo inferior-piperazino, morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino ou S,S-dioxotiomorfolino; Ci-C7~alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alcanoiloamino-C1-C7-alquilo, N-C1-C7- al canos sul fonilamino-Ci-C7-alquilo, carbamoil-Ci-C7-alquilo, [N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7_alquil) -carbamoil] -Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanossulfinil-Ci-C7-alqui-lo, Ci-C7-alcanossulfonil-Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, mono- a tri-[Ci-C7-alquilo, halogéneo e/ou ciano]-fenilo ou mono- a tri-[Ci-C7-alquilo, halogéneo e/ou ciano]-naftilo; C3-C8-cicloalquilo, mono- a tri-[Ci-C7-alquilo e/ou hidro-xi] -C3-C8-cicloalquilo; halogéneo, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, (alcoxi inferior-alcoxi inferior-alcoxi inferior, halogeno-Ci-C7-alcoxi, fenoxi, naftiloxi, fenil- ou naftil-alcoxi inferior; amino-Ci-C7-alcoxi, alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, naftoiloxi, formilo (CHO), amino, N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-amino, Ci-C7-alcanoilamino, Ci-C7-alcanossulfonilamino, carbo-xi, alcoxi inferior carbonilo, e.g.; fenil- ou naftil-alcoxicarbonilo inferior, tal como benzilo oxicarbonilo; Ci-C7-alcanoilo, tal como acetilo, benzoilo, naftoilo, carbamoílo, N-mono- ou N,N-di-substituído carbamoílo, tal como N-mono- ou N,N-di-substituído carbamoílo em que os substituintes são seleccionados de alquilo inferior, (alco-xi-inferior)- alquil-inferior e hidroxi- alquil-inferior; amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquiltio inferior, 20 ΡΕ2066647 fenil- ou naftiltio, fenilo ou naftil-alquiltio-inferior, alquilfeniltio inferior, alquil-naftiltio inferior, halo-geno- alquilmercapto inferior, sulfo (-S03H) , alcanossul-fonilo inferior, fenil- ou naftilsulfonilo, fenil- ou naftil-alquilsulfonilo inferior, alquilfenilsulfonilo, halogeno-alquilsulfonilo inferior, tal como trifluorome-tano-sulfonilo; sulfonamido, benzossulfonamido, azido, azido-Ci-C7-alquilo, em especial azidometilo, Ci-C7-alcano-sulfonil, sulfamoilo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-sulfamoílo, morfolinossulfonilo, tiomorfolinossulfonilo, ciano e nitro; em que cada fenilo ou naftilo (também em fenoxi ou naftoxi) mencionados acima como substituintes ou parte de um substituinte de alquilo substituído (ou também de arilo substituído, heterociclo etc. aqui mencionados) é ele próprio não substituído ou substituído por um ou mais, e.g. até três, preferencialmente 1 ou 2, substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, em especial flúor, cloro, bromo ou iodo, halogeno-alquilo inferior, tal como trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, azido, amino, N-mono- ou N,N-di-(alquilo inferior e/ou C1-C7-alcanoil)-amino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil-inferior, carbamoílo, ciano e/ou sulfamoílo.
Numa forma de realização preferida, os substituintes de arilo substituído são até três substituintes seleccionados do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alcanoiloamino-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alcanossulfonil-amino-Ci-C7-alquilo, 21 ΡΕ2066647 pi rrolidino-Ci-C7-alquilo, oxo- pirrolidino-Ci-C7-alquilo, piperidino-Ci-C7-alquilo, piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4-(Ci-C-y-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo ou C3-Cio-cicloalquil) -piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4- (amino-Ci-C7-alquil) -piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4- [N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquilamino) -Ci-C7-alquil] -piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, (Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7- alcanoílo ou C3-Ci0-cicloalquil)-oxo-piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, morf olino-Ci-C7-alquilo, tiomorfolino-Ci-C7-alqui-lo, S-mono- ou S, S-dioxotiomorfolino-Ci-C7-alquilo, 4-(Ci~ C7— alcanoil)-piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, oxo-piperazin-1-il-Ci-C-7-alquilo, imidazol-l-il-Ci-C7-alquilo, pirrolidin-1-carbonil-Ci-C7-alquilo, piperidin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, piperazin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, 4- (Ci-C7-alquil) pipera-zin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, morf o lin-l-carboni 1-Ci-C7-alquilo, tiomorfolin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, S-oxo- ou S,S-dioxotiomorfolin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, carbamoil-Ci-C7-alquilo, [N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-carbamoil] -Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanossulf inil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcano-sulfonil-Ci-C7-alquilo, halogéneo, hidroxilo, Ci-C7-alcoxi, amino, N-mono- ou N, N-di- (Ci-C7-alquil) -amino, Ci-C7-alca-noiloamino, pirrolidino, oxo-pirrolidino, piperidino, pipe-razin-l-ilo, 4- (Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo ou C3-cio-cicloalquil) -piperazin-1-ilo, 4-(amino-Ci-C7-alquil)-piperazin-l-ilo, 4-[N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquilamino) -Ci~C7-alquil] -piperazin-l-ilo, morfolino, tiomorfolino, S-oxo- ou S,S-dioxotiomorfolino, Ci-C7-alcanossulfonilamino, carbamoilo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-al- 22 ΡΕ2066647 quilo e/ou (Ν'-mono- ou Ν', Ν'-di-(Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquil)-carbamoílo, pirrolidin-l-carbonilo, piperidin-1-carbonilo, piperazin-l-carbonilo, 4-(Ci-C7-alquil)pipera-zin-l-carbonilo, morfolin-l-carbonilo, tiomorfolin-l-car-bonilo, S-oxo- ou S,S-dioxotiomorfolin-l-carbonilo, sulfo, Ci-C7-alcanossulfonilo, Ci-C7-alcanossulfinilo, sulfamoílo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-sulfamoílo, morfolinos-sulfonilo, tiomorfolinossulfonilo, S-oxo-tiomorfolinossul-fonilo, S,S-dioxotiomorfolinossulfonilo, ciano e nitro.
No caso de R1, arilo não substituído ou substituído é preferencialmente fenilo, naftilo ou indanilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído por uma a três fracções independentemente seleccionadas do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, halo-geno-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alcanoiloamino-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alcanossulfonil-amino-Ci-C7-alquilo, pirrolidino-Ci-C7-alquilo, oxo- pirrolidino-Ci-C7-alquilo, piperidino-Ci-C7-alquilo, piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4- (Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo ou C3-Ci0-cicloalquil-piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4- (amino-Ci-C7- alquil)-piperazin-l-il-Ci-C7_alquilo, 4-[N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquilamino) -Ci-C7-alquil] -piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, morf olino-Ci-C7-alquilo, tiomorfolino-Ci-C7-alqui-lo, S-mono- ou S, S-dioxo-tiomorfolino-Ci-C7-alquilo, carba-moil-Ci-C7-alquilo, [N-mono- ou N, N-di- (Ci-C7-alquil) -carba-moil]-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanossulfinil-Ci-C7-alquilo, Ci~ C7-alcanossulfonil-Ci-C7-alquilo, halogéneo, hidroxilo, Ci~ C7-alcoxi, amino, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-amino, 23 ΡΕ2066647
Ci-C7-alcanoiloamino, pirrolidino, oxo-pirrolidino, piperi-dino, piperazin-l-ilo, 4- (Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo ou C3-Cio-cicloalquil) -piperazin-l-ilo, 4- (amino-Ci-C7-alquil) -piperazin-l-ilo, 4-[N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquilamino) -Ci-C7-alquil] -pipe-razin-l-ilo, morfolino, tiomorfolino, S-oxo- ou S,S-dioxo-tiomorfolino, Ci-C7-alcanossulfonilamino, carbamoilo, N-mono- ou N, N-di-(Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo e/ou (Ν'-mono ou Ν', Ν'-di- (C1-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquil)-carbamoilo, pirrolidin-l-carbo-nilo, piperidin-l-carbonilo, piperazin-l-carbonilo, 4-(Ci— C7-alquil)piperazin-l-carbonilo, morfolin-l-carbonilo, tio-morfolin-l-carbonilo, S-oxo- ou S,S-dioxotiomorfolin-l-car-bonilo, sulfo, Ci-C7-alcanossulfonilo, Ci-C7-alcanossulfini-lo, sulfamoilo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-sulfa-moílo, morfolinossulfonilo, tiomorfolinossulfonilo, ciano e nitro; por exemplo, pode preferencialmente ser fenilo ou naftilo que é substituído por um ou mais, em especial de um a quatro substituintes independentemente seleccionados do grupo constituídos por Ci-C7-alcoxi, carbamoilo, N-mono- ou N, N-di-(Ci-C7-alquilo e/ou Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquil) -carbamoilo, N-mono ou N,N-di-{[não substituído Ν'-mono- ou Ν',Ν'-di-(Cl-C7-alquil)-substituído]-carbamoilo, sulfa-moílo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-sulfamoilo, piperi-dino, piperazino, N-Ci-C7-alquilpiperazino, morfolino, tiomorfolino, S-oxotiomorfolino e S,S-dioxotiomorfolino, no caso de R2, arilo não substituído ou substituído é preferencialmente fenilo ou naftilo que é não substituído ou substituído por um ou mais, em especial até três, mais em 24 ΡΕ2066647 especial até dois, substituintes, preferencialmente não na posição orto, mais preferencialmente com não mais de um substituinte na posição meta, mais preferencialmente com um substituinte na posição meta e/ou um substituinte na posição para, mais preferencialmente com um substituinte na posição meta ou em especial um substituinte na posição para, em que os substituintes são independentemente selec-cionados do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alcanoiloamino-Ci-C7-alquilo, N-C1-C7-al cano s sul fonil-amino-Ci-C7-alquilo, carbamoil-Ci-C7-alqui lo, [N-mono- ou N, N-di- (Ci-C7-alquil) -carbamoil] -C1-C7-alquilo, Ci-C7-alcanossulf inil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alca- nossulfonil-Ci-C7-alquilo, halogéneo, hidroxilo, C1-C7-alcoxi, amino, N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquil) -amino, Ci-C7-alcanoiloamino, Ci-C7-alcanossulfonil-amino, carbamoílo, N-mono- ou N, N-di- (Ci-C7-alquil) -carbamoílo, Ci-C7-alca-nossulfonilo, sulfamoílo, N-mono- ou N, N-di- (Ci-C7-alquil) -sulfamoílo, morfolinossulfonilo, tiomorfolinossulfonilo, ciano e nitro.
No caso de R2 arilo não substituído ou substituído, R2 é preferencialmente fenilo que é não substituído ou substituído por uma até três fracções independentemente seleccionadas do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxil-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alcanoiloamino-Ci-C7-alquilo, N-C1-C7-al cano s sul fonil-amino-Ci-C7-alquilo, C1-C7- al cano-sul fonil-
Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanossulf inil-Ci-C7-alquilo, pirroli-dino-Ci-C7-alquilo, oxo-pirrolidino-Ci-C7-alquilo, piperidi- 25 ΡΕ2066647 no-Ci-C7-alquilo, piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4- (Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-C7-alqui-lo ou Ci-Cio-cicloalquil)-piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4-(amino-Ci-C7-alquil) -piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4- [N- mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquilamino) -Ci-C7-alquil] -piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4- (Ci-C7-alcanoil) -piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, oxo-piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, pirrolidin-1-carbonil-Ci-C7-alquilo, piperidin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, piperazin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, 4- (Ci-C7-alquil)pipera-zin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, morfolin-l-carbonil-Ci-C7-a-lquilo, tiomorfolin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, S-oxo- ou S, S-dioxotiomorfolin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilo ou C3-Cio-cicloalquil) -oxopiperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, morfolino-Ci-C7-alquilo, tiomorfolino-Ci-C7-alquilo, S-mono- ou S,S-dioxo-tiomorf o lino-Ci-C7-alquilo, imidazol-l-il-Ci-C7-al- quilo, carbamoil-Ci-C7-alquilo, [N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil) -carbamoil] -Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanossulfinil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanossulfonil-Ci-C7-alquilo, halogéneo, hidroxilo, Ci-C7-alcoxi, amino, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-amino, Ci-C7-alcanoiloamino, pirrolidino, oxo-pir-rolidino, piperidino, piperazin-l-ilo, 4-(Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo ou C3-C10-cicloalquil) -piperazin-l-ilo, 4- (amino-Ci-C7-alquil) -piperazin-l-ilo, 4-[N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquilamino)-C1-C7-alquil]-piperazin-l-ilo, morfolino, tiomorfolino, S-oxo- ou S,S-dioxotiomorfolino, Ci-C7-alcanossulfonilamino, carba-moílo, N-mono- ou N, N-di-(Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo e/ou (Ν'-mono- ou N',N'-di-(- 26 ΡΕ2066647
Ci-C7-alquil) -amino-Ci-C7-alquil) -carbamoilo, pirrolidin-1-carbonilo, piperidin-l-carbonilo, piperazin-l-carbonilo, 4-(Ci-C7-alquil)piperazin-l-carbonilo, morfolin-l-carbonilo, tiomorfolin-l-carbonilo, S-oxo- ou S,S-dioxotiomorfolin-1-carbonilo, sulfo, Ci-C7-alcanossulfonilo, Ci-C7-alcanossul-finilo, sulfamoilo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-sul-famoílo, morfolinossulfonilo, tiomorfolinossulfonilo, S-oxo-tiomorfolinossulfonilo, S,S-dioxotiomorfolinossulfoni-lo, ciano e nitro, preferencialmente na posição meta, (mais preferencialmente uma vez) na posição meta (preferencialmente até uma vez) e na posição para ou na posição para.
Em heterociclo não substituído ou substituído, heterociclo é preferencialmente um radical heterocíclico que é insaturado (= tendo o maior número possível de ligações duplas conjugadas no(s) anel(eis)), saturado ou parcialmente saturado e é preferencialmente um monociclo ou num aspecto mais geral da invenção um anel bicíclico ou tricíclico; e tem de 3 a 24, mais preferencialmente de 4 a 16, mais preferencialmente de 4 a 10 e mais preferencialmente 6 átomos no anel; em que um ou mais, preferencialmente de um a quatro, em especial um ou dois átomos de carbono no anel são substituídos por um heteroátomo selec-cionado do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, tendo o anel de ligação preferencialmente de 4 a 12, em especial de 5 a 7 átomos no anel; radical heterocíclico (heterociclo) que é não substituído ou substituído por um ou mais, em especial de 1 a 3, substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído pelos substituin- 27 ΡΕ2066647 tes definidos acima para alquilo substituído; e quando o heterociclo, é em especial um radical heterociclo seleccio-nado do grupo constituído por oxiranilo, azirinilo, aziri-dinilo, 1,2-oxatiolanilo, tienilo (= tiofenilo), furanilo, tetra-hidrofurilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imida-zolidinilo, benzimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo. pira-zolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazoli-lo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pipe-ridinilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomor-folinilo, (S-oxo ou S,S-dioxo)-tiomorfolinilo, indolizini-lo, azepanilo, diazepanilo, em especial 1,4-diazepanilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, benzimidazolilo, cuma-rilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, tetra-hidroquino-lilo, tetra-hidroisoquinolilo, deca-hidroquinolilo, octa-hidroisoquinolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzo-tiofenilo, dibenzotiofenilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fena-zinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocroma-nilo, cromanilo, benzo[1,3]-dioxol-5-ilo e 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, sendo um destes radicais não substituído ou substituído por um ou mais, preferencialmente até três, substituintes seleccionados dos mencionados acima para arilo substituído e/ou de oxo. 28 ΡΕ2066647
No caso de R1, heterociclo não substituído ou substituído é preferencialmente pirrolilo, oxo-pirrolilo, 2,3-di-hidroindolilo, 2-oxo-2,3-di-hidroindolilo ou 1H-piridin-2-onilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído por desde um até três substituintes independentemente seleccionado dos mencionados acima para R1 arilo não substituído ou substituído.
No caso de R2, heterociclo não substituído ou substituído é preferencialmente piridilo, pirazolilo, tio-fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo ou lH-benzoimidazolilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído por desde um até três fracções independentemente seleccionadas das mencionados acima como substituintes para R2 arilo, ou em especial do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alcanoiloamino-Ci-C7-alquilo, N-C1-C7-a 1 canos sul fonil-amino-Ci-C7-alquilo, carbamoil-Ci-C7-alquilo, [N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquil) -carbamoil] -C1-C7-alquilo, Ci-C7-alcano-sulf inil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanos-sulfonil-Ci-C7-alquilo, halogéneo, hidroxilo, Ci-C7-alcoxi, amino, N-mono- ou N, N-di-(Ci-C7-alquil)-amino, Ci-C7-alca-noiloamino, Ci-C7-alcanossulfonilamino, carbamoílo, N-mono-ou N,N-di- (Ci-C7-alquil) -carbamoílo, Ci-C7-alcanossulfonilo, sulfamoílo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-sulfamoílo, morfolinossulfonilo, tiomorfolinossulfonilo, ciano e nitro. X é preferencialmente CH (em especial para inibidores de JAK2 de fórmula I) ou preferencialmente N (em especial para inibidores de JAK3 de fórmula I). 29 ΡΕ2066647
Em R2, preferencialmente não mais de um substi-tuinte (se está presente um substituinte) está presente na posição orto e na posição meta. Ou seja, o substituinte ou substituintes está ou estão presente(s) preferencialmente na posição para e não mais de um está presente nas posições orto e meta.
Tal como para R3 e R4, hidrogénio é especialmente preferido, respectivamente. "Tratamento" inclui ambos os tratamentos profiláctico e terapêutico.
As doenças mediadas pela proteína tirosina quinase (em especial JAK2 e/ou JAK3 quinase) são em especial as doenças que respondem de um modo benéfico (e.g. melhorando um ou mais sintomas, retardando início de uma doença, curando temporariamente ou por completo uma doença) à inibição de uma proteína tirosina quinase, em especial a inibição de uma JAK quinase (preferencialmente JAK2 e/ou JAK3) ou TYK2, mais em especial a inibição de uma JAK 2 quinase (quando entre as doenças a serem tratadas, em especial doença proliferativas tal como doenças tumorais, leucemias, policitémia vera, em especial trombocitémia, e mielofibrose com metaplasia mielóide podem ser mencionadas) e/ou da JAK3 quinase (quando preferencialmente o tratamento (e.g. por imunossupressão) de doenças tal como doenças tal como rejeição de órgãos transplantados, lúpus eritematoso, 30 ΡΕ2066647 esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoriase, dermatite, doença de Crohn, diabetes tipo-1 e complicações que decorrem da diabetes tipo-1 podem ser mencionadas como preferido.
Sais (os quais, o que se entende por "ou os seus sais" ou "ou um seu sal", podem estar presentes isolados ou em mistura com o composto de fórmula I livre) são preferencialmente sais farmaceuticamente aceitáveis.
Estes sais são formados, por exemplo, como sais de adição ácida, preferencialmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, dos compostos de fórmula I com um átomo de azoto básico, em especial os sais farmaceuticamente aceitável. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos halogenados, tal como ácido clorídrico, ácido sulfú-rico, ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, e.g., ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos, tal como ácido fumárico ou ácido metanossulfónico.
Com objectivos de isolamento ou de purificação é também possível utilizar sais não farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos. Para fins terapêuticos, só são utilizados sais farmaceuticamente aceitável ou compostos livres (quando aplicado na forma de preparações farmacêuticas), e estes são portanto preferidos .
Tendo em vista a relação estreita entre os novos 31 ΡΕ2066647 compostos na forma livre e os na formas dos seus sais, incluindo os sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificação dos novos compostos, qualquer referência aqui feita acima e abaixo, aos compostos livres é para ser entendida como uma referência aos sais correspondentes, como apropriado e conveniente.
Os compostos de fórmula I têm propriedades farmacológicas importantes, como aqui descrito acima e abaixo.
Estes inibem várias proteínas tirosinas quinases, e em especial o receptor JAK2 e/ou JAK3 de tirosina qui- nase. A eficácia dos compostos da invenção como inibi-dores da actividade do receptor JAK2 de tirosina quinase pode ser demonstrada como segue ("método alternativo ao dos exemplos"):
Baculovirus que incluam o domínio ASP751-VAL1129 do amino ácido da proteína JAK2 podem ser obtidos na firma ProQinase, Freiburg, Alemanha. 0 vírus é ampliado do seguinte modo: É recolhido meio contendo vírus a partir da cultura de células transfectadas e é utilizado para infecção para aumentar a concentração deste. 0 meio contendo vírus obtido após dois ensaios de infecção é obtido para a expressão em grande escala da proteína. Para a expressão em grande escala da proteína placas de cultura 32 PE2066647 de tecidos redondas de 100 cm2 são semeados com 5 x 107 células/placa e são infectadas com 1 mL de meio contendo vírus (aprox. 5 MOls) . Após 3 dias as células são raspadas da placa e são centrifugadas a 500 rpm durante 5 min. Aglomerados de célula desde 10-20, placas de 100 cm2, são de novo suspensos em 50 mL de tampão de lise gelado (25 mM Tris-HCl, pH 7,5, EDTA 2 mM, l%NP-40, DTT 1 mM, PMSF 1 mM. As células são agitadas em gelo durante 15 min e em seguida são centrifugadas a 5000 rpms durante 20 min. A proteína é purificada transferindo as células lisadas para uma coluna de 2 mL de glutationa e foram lavadas três vezes com 10 mL de Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, EDTA 2 mM, DTT 1 mM, NaCl 200 mM. As proteínas GST marcadas são então eluídas por 10 aplicações (1 mL cada) de Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, glutationa reduzida 10 mM, NaCl 100 mM, DTT 1 mM, glicerol a 10 % e são armazenadas a -70°C. A actividade de JAK2 é testada na presença ou na ausência de um inibidor medindo a incorporação de 33P de [γ33Ρ]ΑΤΡ em substratos apropriados [Garcia-Echeverria C, Pearson MA, Marti A, et al (2004) In vivo antitumor actividade of NVP-AEW541 - A novel, potent, and selective inibidor of the IGF-IR kinase. Câncer Cell; 5: 231-239]. O composto teste é dissolvido em DMSO (10 mM) e é armazenado a -20°C. São preparadas na altura diluições em série em DMSO e são 1000 vezes mais concentradas do que as soluções teste ("placas pré-diluição") . São depois diluídas com água pura para originar "placas principais" contendo soluções teste em DMSO a 3% 3 vezes mais concentradas. O final 33 ΡΕ2066647 volume do ensaio é 30 pL contendo 10 pL de solução teste (DMSO a 1%), 10 pL de mistura de ensaio incluindo os componentes de ensaio descritos por Garcia-Echeverria (2004) e na secção que se segue assim como 10 pL enzima. Os passos de pipetagem podem ser programados para serem levados a cabo nos robots MultiPROBE lix, ou MultiPROBE IILx ou HamiltonSTAR no formato de 96 poços.
Os ensaios de proteína quinase são levados a cabo como descrito em detalhe por Garcia-Echeverria (ver acima). O ensaio para JAK2 é levado a cabo em placas de 96 poços à temperatura ambiente durante 10 min (método da filtro de ligação) ou 30 min (placas flash) num volume final de 30 pL incluindo os seguintes componentes: 300 ng de GST-JAK2, Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, MnCl2 1,0 mM, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, poli (Glu, Tir) 4:1 3 pg/ mL, DMSO 1 % e ΑΤΡ (γ— [33p] — ATP 0,1 pCi) 1,0 pM. Os ensaios terminam com a adição de 20 pl de EDTA 125 mM. A captura de peptideos fosforilados pelo método do filtro de ligação é levada a cabo do seguinte modo: 40 pL da mistura reaccional são transferidos para membranas Immobilon-PVDF previamente mergulhadas durante 5 min em metanol, lavadas com água, em seguida lavadas durante 5 min em H3PO4 a 0,5 % e são colocadas num colector de vácuo desligado da bomba de vácuo. Depois de marcar todas as amostras, o vácuo é ligado e cada poço é lavado com 200 pL de H3PO4 a 0,5 %. As membranas livres são removidas e lavadas 4 x com agitação com H3PO4 a 1,0 %, uma vez com 34 ΡΕ2066647 etanol. As membranas são contadas após secagem à temperatura ambiente, montadas em placas de 96 poços de um Packard TopCount, e adiciona-se 10 pL/poço de Microscint. As placas são finalmente seladas e contadas num contador de cintilação de microplaca (TopCount NXT, TopCount NXT HTS, PerkinElmer, Bruxelas, Bélgica).
Os ensaios para os métodos da placa flash são levados a cabo num volume total de 30 pL à TA numa placa flash convencional de 96 poços. A reacção é terminada após 30 min pela adição de 20pL de EDTA 125 mM. As placas de ensaios são então lavadas três vezes com PBS e secas à temperatura ambiente. As placas são seladas e contadas num contador de cintilação de microplaca (TopCount NXT,
TopCount NXT HTS) . Os valores de IC50 são calculados por análise de regressão linear da percentagem de inibição do composto quer em duplicado para quatro concentrações (habitualmente 0,01, 0,1, 1 e 10 pM) quer como 8 pontos únicos começando em IC50 a ΙΟρΜ seguida por diluições 1:3. Com compostos de acordo com a invenção, valores de IC50 entre 5 e 5 pM podem ser encontrados com compostos de fórmula I.
Alternativamente, são feitos os ensaios que se seguem: 1: Ensaios de JAK quinase ("ensaios lance") A actividade enzimática de JAK-2 ou JAK-3 é 35 ΡΕ2066647 determinada utilizando uma tecnologia de tecnologia de transferência de energia por fluorescência resolvida no tempo. A fosforilação de um substrato peptideo biotinilado sintético (GGEEEEYFELVKKKK, SEQ ID NO: 3)) quer por JAK-2 quer por JAK-3 na presença de ATP é quantificada utilizando anti-corpos anti-fosfotirosina e Streptavidina-Aloficocia-nina marcados com Európio. Ambas as enzimas JAK-2 e JAK-3 utilizadas nos ensaios teste contêm o domínio quinase (domínio JH-1) do comprimento total das proteínas e são utilizadas glutationa S-transferase (GST) como proteínas de fusão.
Os inibidores são dissolvidos em sulfóxido de dimetilo (DMSO) . São preparadas diluições em DMSO a 90% seguida por passos adicionais de diluições como necessário para obter 8 pontos concentração-resposta. A mistura reaccional é constituída por 5 pL de composto diluído, 10 pL de tampão de ensaio e 5 pL de enzima de diluição. Após incubação durante 60 minutos à temperatura ambiente a reacção é parada pela adição de EDTA. Para detecção do produto são adicionados anti-corpos anti-fosfotirosina e Streptavidina-APC e após 60 minutos as amostras são medidas num EnVision 2102 Multilabel Reader (Perkin Elmer, Inc., Wellesley, MA, USA, a partir de agora mencionado como "PerkinElmer") com comprimento de onda de excitação de 320nm e de emissão a 665nm.
Alternativamente, os ensaios da quinase são 36 ΡΕ2066647 levados a cabo com descrito em detalhe por Garcia-Echeverria et al [(2004), Câncer Cell; 5: 231-239] em placas de 96 poços à temperatura ambiente durante 10 min (método da filtro de ligação) ou 30 min (placas flash) num volume final de 30 pL incluindo os seguintes componentes: GST-JAK-2 ou GST-JAK-3, Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, MnCl2 0-1,0 mM, MgCl2 1-10 mM, ditiotreitol (DTT) 1 mM, poli (Glu, Tir) 4:1 3 pg/ mL, DMSO 1 % e ΑΤΡ (γ-[33Ρ]-ΑΤΡ 0,1 pCi) 1,0 pM; os ensaios são finalizados pela adição de 20 pL de tetraacetato de etilenodiamina (EDTA) 125 mM. A captura dos peptideos fosforilados no filtro de ligação é levada a cabo como se segue: 40 pL da mistura reaccional são transferidos para membranas Immobilon-PVDF previamente mergulhadas durante 5 min em metanol, lavadas com água, em seguida foram mergulhadas durante 5 min em H3PO4 a 0,5% e são colocadas num colector de vácuo desligado da bomba de vácuo.
Depois de marcar todas as amostras, o vácuo é ligado e cada poço é lavado com 200 pL de H3PO4 a 0,5 %. As membranas livres são removidas e lavadas 4 x com agitação com H3PO4 a 1,0 %, uma vez com etanol. As membranas são contadas após secagem à temperatura ambiente, montadas em placas de 96 poços de um Packard TopCount (agora PerkinElmer) , e adiciona-se 10 pL/poço de Microscint (PerkinElmer). As placas são finalmente seladas e contadas num contador de cintilação de microplaca (TopCount NXT, TopCount NXT HTS, PerkinElmer, Bruxelas, Bélgica). 37 ΡΕ2066647
Nos ensaios teste, os compostos da invenção têm valores de IC50 desde ca. 0,1-1000 nM. 2. Ensaios de JAK-2 e JAK-3 (ensaios de filtro de ligação/placa flash):
Actividade enzimática: As actividades enzimáticas foram determinadas misturando 10 pL de solução de composto concentrada 3-vezes com 10 pL de uma mistura de substrato correspondente (substrato peptídico, ATP e [γ33Ρ]ΑΤΡ) e as reacções são iniciadas pela adição de 10 pL solução concentrada 3-vezes de GST-JAK-2 e GST-JAK-3 respectivamen-te, em tampão de ensaio. As reacções enzimáticas são paradas pela adição de 20 pL de EDTA 125 mM. A incorporação de 33P nos substratos é quantificada quer pelo método do filtro de ligação (FL) quer pelo método da placa flash (PF) . Reacção de quinase: os ensaios são levados a cabo em placas de 96 poços à temperatura ambiente durante 10 min (FL) com um volume final de 30 pL incluindo os seguintes componentes: JAK-2: 200 ng de GST-JAK-2, Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, MnCl2 1,0 mM, DTT 1 mM, 3 pg/ mL poli-EY, DMSO a 1% e ATP (γ-[33Ρ]-ΑΤΡ 0,1 PCi) 1,0 pM; JAK-3: 15 ng de GST-JAK-3, Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, MnCl2 1,0 mM, DTT 1 mM, 3 pg/ mL poli-EY, e ATP (γ- [33P] -ATP 0,1 PCi) 3,0 pM; 38 ΡΕ2066647 Método do filtro de ligação: A captura de peptideos fosforilados pelo método FL é levada a cabo do seguinte modo: 40 pL da mistura reaccional finalizada foram transferidos para membranas Immobilon-PVDF previamente mergulhadas durante 5 min em metanol, lavadas com água, em seguida lavadas durante 5 min em H3P04 a 0,5 % e colocadas num colector de vácuo desligado da bomba de vácuo. Depois de marcar todas as amostras, o vácuo é ligado e cada poço é lavado com 200 pL de H3PO4 a 0,5 %.
As membranas livres são removidas e lavadas 4 x com agitação com H3PO4 a 1,0 %, uma vez com etanol. As membranas são contadas após secagem, são montadas em placas de 96 poços de um Packard TopCount, e adiciona-se 10 pL/poço de Microscint™. As placas são finalmente seladas e contadas num contador de cintilação de microplaca (TopCount NXT, TopCount NXT HTS). 0 método da placa flash: Para a captura dos substratos fosforilados (60 min, RT) , PFs de 96 poços padrão (i.e. microplacas de polistireno em que o interior de cada poço e revestido de modo permanente com uma fina camada de um cintilante com base de polistireno) são utilizados. As placas de ensaio são então lavadas três vezes com PBS e secas à temperatura ambiente. As placas são seladas e contadas num contador de cintilação de microplaca (TopCount NXT, TopCount NXT HTS). Cálculo dos IC5o's: Uma equação logística de 4 39 ΡΕ2066647 parâmetros é utilizada para calcular os valores de IC50 (IDBS XLfit) da percentagem da inibição de cada composto para 8 concentrações (habitualmente 10, 3,0, 1,0, 0,3, 0,1, 0, 030, 0, 010 e 0, 003 μΜ) .
Preferencialmente, é utilizado o sistema de teste como descrito no Exemplo 186.
Preferencialmente, os valores de IC50 variando no intervalo desde 0,1 nM até 10 PM, e.g. desde menos de 3 nM até 5 μΜ, mais preferencialmente desde 0,1 nM até 1000 nM podem ser encontrados nos sistemas de teste mencionados acima. A actividade dos compostos de fórmula I pode também ser determinada in vivo: JAK-2 in vivo O ensaio pode ser levado a cabo como descrito por G. Wemig, T. Mercher, R. Okabe, R.L. Levine, B. H. Lee, D.G. Gilliland, Blood First Edition paper, publicado on line a 14 de Fevereiro, 2006; DOI 10, 1182/blood-2005-12-4824 .
Com bases nestes estudos, um composto de fórmula I de acordo com a invenção apresenta eficácia terapêutica em especial contra doenças dependentes da proteína quinase, em especial doenças proliferativas mediadas pela actividade da JAK2 quinase. 40 ΡΕ2066647
Para além disto, outras proteínas quinases podem ser inibidas por compostos da presente invenção, tal como Tyk 2, csrc, Flt-3, KDR e outras, para cada uma das quais são conhecidos na técnica compostos teste. A dose do ingrediente activo a ser aplicada a um animal de sangue quente depende de vários factores incluindo tipo, espécies, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e do composto particular utilizado. Um médico assistente, um médico de clínica geral ou um veterinário de conhecimento médio pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco necessária par prevenir, conter ou parar o progresso da condição. A precisão óptima para atingir a concentração do fármaco dentro dos limites que produzem eficácia sem toxicidade requer um regime baseado na cinética de disponibilidade do fármaco nos locais de destino. Isto envolve uma análise da distribuição, do equilíbrio , e da eliminação do fármaco. A dose de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável a ser administrado a animais de sangue quente, por exemplo seres humanos de aproximadamente 70 kg peso corporal, é preferencialmente desde aproximadamente 3 mg até aproximadamente 5 g, mais preferencialmente desde aproximadamente 10 mg até aproximadamente 1,5 g por pessoa por dia, preferencialmente divididas em 1 até 3 doses únicas que podem, por exemplo, ter a mesma quantidade. Habitualmente, as crianças recebem metade da dose de um adulto. 41 ΡΕ2066647
Um composto de fórmula I pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, possíveis combinações terapêuticas tendo a forma de combinações fixas ou sendo um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos administrados de modo escalonado ou independentemente uns dos outros, ou a administração combinada de combinações fixas e um ou mais outros agentes terapêuticos. Um composto de fórmula I pode para além de ou em simultâneo ser administrado para terapia tumoral em combinação com quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, intervenção cirúrgica, ou uma combinação destes. É igualmente possível terapia a longo termo tal como é terapia adjuvante no contexto de outros tratamentos estratégicos, como descrito acima. Outros tratamentos possíveis são a terapia para manter o estado do paciente após regressão tumoral, ou mesmo quimioterapia de prevenção, por exemplo em pacientes de risco.
Assim, um composto de fórmula I pode ser utilizado com vantagem em combinação com outros compostos anti-proliferativos. Tais compostos antiproliferativos incluem, mas não estão limitados a inibidores de aromatase; anties-trogénios; inibidores da topoisomerase I; inibidores da to-poisomerase II; compostos de microtúbulos activos; compostos alquilantes; inibidores de histona deacetilase; compostos que induzem processos de diferenciação celular; inibidores de ciclooxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásticos; compostos de pia- 42 ΡΕ2066647 tina; compostos direccionados para/que diminuem a activi-dade da proteína ou da quinase lipídica e ainda compostos anti-angiogénicos; compostos direccionados para, que diminuem ou inibem a actividade da proteína ou da fosfatase lipídica; agonistas de gonadorelina; anti-androgénios; ini-bidores de metionina aminopeptidase; bisfosfonatos; modificadores da resposta biológica; anticorpos antiprolifera-tivos; inibidores de heparanase; inibidores de isoformas oncogénicas Ras; inibidores de telomerase; inibidores de proteassoma; compostos utilizados no tratamento de neopla-sias hematológicas; compostos que são dirigidos a, diminuem ou inibem a actividade de Flt-3; inibidores de Hsp90 tal como 17-AAG (17-alilamino geldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilamino-etilamino-17-demetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (TEMODAL®); inibidores da proteína cinesina do fuso, tal como SB715992 ou SB743921 de GlaxoSmitKline, ou pentamidina/clorpromazina de Combina-toRx; inibidores de MEK tal como ARRY142886 da Array Pio-Pharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer, leuco-vorina, ligandos EDG, compostos antileucémicos, inibidores de ribonucleotídeo reductase, inibidores S-adenosilome-tionina decarboxilase, anticorpos antiproliferativos ou outros compostos quimioterapêuticos. Para além disso, alternativamente ou em simultâneo podem ser utilizados em combinação com outras abordagens de tratamento de tumores, incluindo cirurgia, radiação ionizante, terapia fotodinâ-mica, implantes, e.g. com corticoesteróides, hormonas, ou podem ser utilizados como compostos que aumentam a 43 PE2066647 sensibilidade à radiação. Também, é incluído em tratamento anti-inflamatório e/ou antiproliferativo, em combinação com fármacos anti-inflamatórios. É também possível a combinação com substâncias farmacológicas anti-histamínicas, fármacos broncodilatadores, NSAID ou receptores de antagonistas de quemoquina. O termo "inibidor de aromatase" como é aqui utilizado relaciona-se com um composto que inibe a produção de estrogénio, i.e. a conversão dos substratos androste-nodiona e testosterona em estrona e estradiol, respectiva-mente. 0 termo inclui, mas não está limitado a esteróides, em especial atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não-esteróides, em especial aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol. Exemestano pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada AROMASIN. Formestano pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada LENTARON. Fadrozol pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada AFEMA. Anastrozol pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada ARIMIDEX. Letrozol pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada FEMARA ou FEMAR. Aminoglutetimida pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada ORIMETEN. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimiotera- 44 ΡΕ2066647 pêutico que é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o tratamento tumores com receptores tumorais positivos, e.g. tumores da mama. 0 termo "antiestrogénio" como é aqui utilizado relaciona-se com um composto que antagoniza o efeito de estrogénios ao nivel do receptor de estrogénio. 0 termo inclui, mas não está limitado a tamoxifeno, fulvestranto, raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. Tamoxifeno pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de NOLVADEX. Cloridrato de raloxifeno pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de EVISTA. Fulvestranto pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de FASLODEX. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um antiestrogénio é particularmente útil para o tratamento de tumores com receptores tumorais positivos, e.g. tumores da mama. 0 termo "anti-androgénio" como é aqui utilizado relaciona-se com qualquer substância que é capaz de inibir os efeitos biológicos de hormonas androgénicas e inclui, mas não está limitado a, bicalutamida (CASODEX) , que pode ser formulada, e.g. como revelado em US 4.636.505.
O termo "agonista de gonadorelina" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a abareixa, gose-relina e acetato de goserelina. Goserelina é revelada na US 45 ΡΕ2066647 4.100.274 e pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de ZOLADEX. Abarelix pode ser formulado, e.g. como é revelado na US 5.843.901. O termo "inibidor de topoisomerase I" como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina e os seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado macromolecular de camptotecina PNU-166148 (composto AI em WO99/17804). Irinotecano pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de CAMPTOSAR. Topotecano pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de HYCAMTIN. O termo "inibidor de topoisomerase II" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a antraci-clinas tal como doxorrubicina (incluindo a formulação lipossomal, e.g. CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina, as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona, e as podofilotoxinas etoposida e tenipo-sida. Etoposida pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de ETOPOFOS. Teniposida pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de VM 26-BRISTOL. Doxorrubicina pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de ADRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN. Epirrubicina pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob 46 ΡΕ2066647 a marca registada de FARMORUBICIN. Idarrubicina pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de ZAVEDOS. Mitoxantrona pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de NOVANTRON. 0 termo "compostos de microtúbulos activos" relaciona-se com compostos estabilizantes de microtúbulos, destabilizantes de microtúbulos e inibidores de polime-rização de microtubulina, incluindo mas não estando limitados a taxanos, e.g. paclitaxel e docetaxel, alcaloides da Vinca, e.g., vinblastina, em especial sulfato de vinblas-tina, vincristina em especial sulfato de vincristina, e vinorelbina, discodermolido, cochicina e epotilonas e seus derivados, e.g. epotilona B ou D ou seus derivados. Paclitaxel pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de TAXOL. Docetaxel pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de TAXOUTROSE. Sulfato de vinblastina pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de VINBLASTIN R.P.. Sulfato de vincristina pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de FARMISTIN. Discodermolida pode ser obtida, e.g., como é revelado em US 5.010.099. Também são incluídos derivados de Epotilona derivados que são revelados em WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Especialmente preferidos são Epotilona A e/ou B. 47 ΡΕ2066647 0 termo "composto de alquilação" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano ou nitrosoureia (BCNU ou Gliadel). Ciclofosfamida pode ser administrada, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de CYCLOSTIN. Ifosfamida pode ser administrada, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de HOLOXAN. 0 termo "inibidores de histona deacetilase" ou "inibidores HDAC " relaciona-se com compostos que inibem a histona deacetilase e que possuem actividade antiproli-ferativa. Isto inclui os compostos revelados em WO 02/22577, em especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)(2-(lH-indol-3-il)etil]amino]metil]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida e os seus sais farmaceutica-mente aceitáveis. Para além disso em especial inclui a suberoilanilida do ácido hidroxâmico (SAHA). O termo "antimetabolitos antineoplásticos" inclui, mas não está limitado a, 5-Fluorouracilo ou 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compostos de demetilação de DNA, tal como 5-azacitidina e decitabina, metotrexato e eda-trexato, e antagonistas de ácido fólico tal como pemetre- xedo. Capecitabina pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de XELODA. Gemcitabina pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de GEMZAR. 48 ΡΕ2066647 0 termo "composto de platina" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, carboplatina, cis-platina, cisplatina e oxaliplatina. Carboplatina pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de CARBOPLAT. Oxaliplatina pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada de ELOXATIN. 0 termo "compostos direccionados para/que diminuem a actividade de uma proteína ou quinase lipídica"; ou a "actividade da proteína ou fosfatase lipídica"; ou "outros compostos anti-angiogénico" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, proteína tirosina quinase e/ou serina e/ou inibidores de treonina quinase ou inibidores de quinase lipídica, e.g., a) compostos direccionados para, que diminuem ou inibem a actividade dos receptores do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), tal como compostos que são dirigidos para, diminuem ou inibem a actividade do PDGFR, em especial compostos que inibem o receptor PDGF, e.g. a N-fenil-2-pirimidina-amina derivado, e.g. imatinib, SU101, SU6668 e GFB-111; b) compostos direccionados para, que diminuem ou inibem a actividade dos receptores do factor de crescimento de fibroblastos (FGFR); 49 ΡΕ2066647 c) compostos direccionados para, que diminuem ou inibem a actividade dos receptores do factor I de crescimento semelhante a insulina (IGF-IR), tal como compostos que são dirigidos para, diminuem ou inibem a actividade de IGF-IR, em especial compostos que inibem a actividade do receptor IGF-I da quinase, tal como os compostos revelados em WO 02/092599, ou anticorpos que são direccionados para o domínio extracelular receptor IGF-I ou dos seus factores de crescimento; d) compostos direccionados para, que diminuem ou inibem a actividade da família de receptor Trk da tirosina quinase, ou inibidores de efrina B4; e) compostos direccionados para, que diminuem ou inibem a actividade da família de receptores Axl da tirosina quinase; f) compostos direccionados para, que diminuem ou inibem a actividade do receptor Ret da tirosina quinase; g) compostos direccionados para, que diminuem ou inibem a actividade do receptor Kit/SCFR da tirosina quinase, e.g. imatinib; h) compostos direccionados para, que diminuem ou inibem a actividade do receptor C-kit da tirosina quinase -(parte da família PDGFR), tal como compostos que são dirigidos para, diminuem ou inibem a actividade da família 50 ΡΕ2066647 de receptores c-Kit da tirosina quinase, em especial compostos que inibem o receptor c-Kit, e.g. imatinib; i) compostos direccionados para, que diminuem ou inibem a actividade da família c-Abl, os seus produtos de fusão de genes (e.g. BCR-Abl quinase) e mutantes, tal como compostos que são dirigidos para, diminuem ou inibem a actividade de membros da família c-Abl e os seus produtos de fusão de genes, e.g. um derivado N-fenil-2-pirimidina-amina, e.g. imatinib ou nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410/ PD173955 de ParkeDavis; ou dasatinib (BMS-354825); j) compostos direccionados para, que diminuem ou inibem a actividade de membros da proteína quinase C (PKC) e da família Raf das serina/treonina quinases, membros das famílias MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, e Ras/MAPK, e/ou membros da família (CDK) da quinase dependente de cidina e são em especial os derivados de estaurosporina revelados em US 5.093.330, e.g. midostaurina; exemplos de outros compostos incluem e.g. UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1; Perifosina; limofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521/ LY333531/LY379196; compostos isoquinolina tal como os revelados em WO 00/09495; FTIs; PD184352 ou QAN697 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK); k) compostos direccionados para, que diminuem ou inibem a actividade de inibidores da proteína tirosina 51 ΡΕ2066647
quinase, tal como compostos que são dirigidos para, diminuem ou inibem a actividade dos inibidores da proteína tirosina quinase incluindo mesiloato de imatiniba (GLEEVEC) ou tirfostina. A tirfostina é preferencialmente um composto de baixo peso (Pm <1500), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em especial um composto seleccionado da classe de compostos benzilidenomalonitrilo ou S-arilobenzeno-malonirilo ou a classe de substrato de quinolina, mais em especial qualquer composto seleccionado do grupo constituído por Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero Tirfostina B44 (+); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 e éster adamantílico do ácido adafostina(4-{[(2,5-di-hidroxifenil)metil]amino}-benzóico; NSC 680410, adafostina); 1) compostos direccionados para, que diminuem ou inibem a actividade da família de receptores do factor de crescimento epidérmico da tirosina quinase (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 as homo- ou heterodimeros) e os seus mutantes, tal como compostos que são dirigidos para, diminuem ou inibem a actividade da família de receptores do factor de
crescimento epidérmico são em especial compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família EGF de receptor da tirosina quinase, e.g. receptor EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou ligados a EGF ou ligandos relacionados com EGF, e são em particular os compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais revelados de um modo geral e específico em WO
97/02266, e.g. o composto do ex. 39, ou em EP 0 564 409, WO 52 ΡΕ2066647 99103854, ΕΡ 0520722, ΕΡ 0 566 226, ΕΡ 0 787 722, ΕΡ 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, em especial, WO 96/30347 (e.g. composto
conhecido como CP 358774), WO 96/33980 (e.g. composto ZD 1839) e WO 95/03283 (e.g. composto ZM105180); e.g. trastuzumab (Herceptin™), cetuximab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.ll, E6.3 ou E7.6.3, e derivados de 7H-pirrolo-[2,3—d]pirimidina que são revelados em WO 03/013541; e m) compostos direccionados para, que diminuem ou inibem a actividade do receptor c-Met, tal como compostos que são dirigidos para, diminuem ou inibem a actividade da família de c-Met, em especial compostos que inibem a actividade de quinase do receptor c-Met; ou anticorpos que são dirigidos para o domínio extracelular de c-Met ou se liga a HGF.
Outros compostos antiangiogénicos incluem compostos tendo outro mecanismo para a sua actividade, e.g. inibição não relacionada com uma proteína ou quinase lipídica e.g. talidomida (THALOMID) e TNP-470.
Compostos que são dirigidos para, diminuem ou inibem a actividade de uma proteína ou fosfatase lipídica são, e.g. inibidores de fosfatase 1, fosfatase 2A, ou CPC25, e.g. ácido ocadáico ou um seu derivado. Compostos que induzem processos de diferenciação celular são, e.g. ácido retinóico, a- j- ou δ-tocoferol ou a- γ- ou δ-tocotrienol. 53 ΡΕ2066647 0 termo inibidor de ciclooxigenase como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, e.g. inibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético substituído com 5-alquilo, tal como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib ou um ácido 5-alquil-2-arilamino-fenilacético, e.g. ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroani-lino)fenilacético, lumiracoxib. 0 termo "bisfosfonatos" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a ácido etridónico, clodró-nico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico e zoledrónico. "Ácido etridónico" pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada DIDRONEL. "Ácido clodrónico" pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada BONEFOS. "Ácido Tiludrónico" pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada SKELID. "Ácido Pamidrónico" pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada SÃODIA™. "Ácido Alendrónico" pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada FOSAMAX. "Ácido Ibandrónico" pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada BONDRANAT. "Ácido Risedrónico" pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada ACTONEL. "Ácido Zoledrónico" pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada ZOMETA. 0 termo " 54 ΡΕ2066647 inibidores mTOR" relaciona-se com compostos que inibem o alvo da rapamicina (mTOR) em mamíferos e que possuem acti-vidade antiproliferativa tal como sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican™), CCI-779 e ABT578. 0 termo "inibidor de heparanase" como é aqui utilizado refere-se a compostos que são dirigidos para, diminuem ou inibem a degradação do sulfato de heparina. 0 termo inclui, mas não está limitado a, PI-88. 0 termo "modificador da resposta biológica" como é aqui utilizado refere-se a linfocina ou interferões, e.g. interferão γ. 0 termo "inibidor de isoformas de Ras onco-génico", e.g. H-Ras, K-Ras, ou N-Ras, como é aqui utilizado refere-se a compostos que são dirigidos para, diminuem ou inibem a actividade oncogénica de Ras e.g. um "inibidor de farnesilo transferase" e.g. L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra). 0 termo "inibidor de telomerase" como é aqui utilizado refere-se a compostos que são dirigidos para, diminuem ou inibem a actividade da telomerase. Compostos que são dirigidos para, diminuem ou inibem a actividade da telomerase são em especial compostos que inibem o receptor da telomerase, e.g. telomestatina. 0 termo "inibidor da metionina aminopeptidase 55 ΡΕ2066647 como é aqui utilizado refere-se a compostos que são diri-qidos para, diminuem ou inibem a actividade da metionina aminopeptidase. Compostos que são diriqidos para, diminuem ou inibem a actividade de metionina aminopeptidase são e.g. bengamida ou um seu derivado. 0 termo "inibidor da proteasoma" como é aqui utilizado refere-se a compostos que são dirigidos para, diminuem ou inibem a actividade da proteasoma. Compostos que são dirigidos para, diminuem ou inibem a actividade de proteasoma incluem e.g. Bortezomid (Velcade™)e MLN 341. 0 termo "inibidor da metaloproteinase de matriz" ou (inibidor de "MMP") como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, inibidores de colagénio peptidomimé-tico e não peptidomimético, derivados de tetraciclina, e.g. inibidor batimastat de hidroxamato peptidomimético e os seus análogos biodisponiveis oralmente marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ou AAJ996. 0 termo "compostos utilizados no tratamento de neoplasias hematológicas" como é aqui utilizado inclui, mas é não está limitado a, inibidores de FMS semelhante a tirosina quinase e.g. compostos direccionados para, que diminuem ou inibem a actividade de receptores de FMS semelhante a tirosina quinase (Flt-3R); interferão, 1-b-D-arabinofuransilocitosina (ara-c) e bissulfano; e inibidores de ALK e.g. compostos que são dirigidos para, diminuem ou inibem a quinase do linfoma anaplástico. 56 ΡΕ2066647
Compostos que são dirigidos para, diminuem ou inibem a actividade dos receptores de FMS semelhante a tirosina quinase (Flt-3R) são em especial compostos, proteínas ou anticorpos que inibem os membros da família de receptor da Flt-3R quinase, e.g. PKC412, midostaurina, um derivado da estaurosporina, SU11248 e MLN518. 0 termo "inibidores de HSP90" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, compostos dirigidos a, diminuindo ou inibindo a actividade de ATPase intrínseca de HSP90; degradando, dirigindo-se para, diminuindo ou inibindo a proteína cliente de HSP90 via a ubiquitina proteossoma. Compostos direccionados para, que diminuem ou inibem a actividade da ATPase intrínseca de HSP90 são em especial compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a actividade da ATPase de HSP90 e.g., 17-alilamino, 17-demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanami-cina; outros compostos relacionados com a geldanamicina; inibidores de radicicol e HDAC. 0 termo "anticorpos antiproliferativos" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DMl, erbitux, bevacizumab (Avas-tin™), rituximabe (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40) e Anticorpo 2C4. Anticorpos significa e.g. anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespeci-ficos formados a partir de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos desde que apresentem a actividade biológica desejada. 57 ΡΕ2066647
Para o tratamento de leucemia mielóide aguda (AML), podem ser utilizados compostos de fórmula (I) em combinação com terapias habituais de leucemia, em especial em combinação com terapias utilizadas para o tratamento de AML. Em particular, compostos de fórmula (I) podem ser administrados em combinação com, e.g., inibidores de farnesilo transferase e/ou outros fármacos uteis para o tratamento de AML, tal como Daunorubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarubicina, Carboplatinum e PKC412. 0 termo "compostos antileucémicos" inclui, por exemplo, Ara-C, um análogo de pirimidina, que é derivado da 2'-alfahidroxi ribose (arabinoside) da deoxicitidina.
Também estão incluídos os análogos de purina hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) e fosfato de fludarabina. Compostos que são dirigidos para, diminuem ou inibem a actividade de inibidores de histona deacetilase (HDAC) tal como butirato de sódio e suberoilanilida do ácido hidroxâmico (SAHA) inibem a actividade de enzimas conhecidas como histona deacetilases. Inibidores específicos de HDAC incluem MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), Tricostatina A e compostos revelados em US 6.552.065, em particular, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável e N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil) (2 —(1H— indol-3-il)etil]-amino]metil]-fenil]-2E-2-propenamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em especial o sal lactato. 58 ΡΕ2066647
Antagonistas do receptor de somatostatina como é aqui utilizado refere-se a compostos que são dirigidos para, tratam ou inibem o receptor de somatostatina tal como octreotida, e SOM230. A abordagem da destruição de células tumorais refere-se a uma aproximação tal como radiação ionizante. 0 termo "radiação ionizante" referido acima e a seguir significa radiação ionizante que ocorre quer por radiação electromagnética (tal como raios-X e raios gama) quer por partículas (tal como partículas alfa e beta). A radiação ionizante é fornecida em, mas não limitada a, terapia por radiação e é conhecida na técnica. Ver Hellman, Principies of Radiation Terapy, Câncer, em Principies and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4a Edição, Vol. 1, pp. 248-275 (1993). 0 termo "ligandos EDG" como é aqui utilizado refere-se a uma classe de imunossupressores que modulam a recirculação de linfócitos, tal como FTY720. 0 termo "inibidores de ribonucleotídeo reductase" refere-se a análogos de pirimidina ou nucleosídeo purina incluindo, mas não estando limitados a, fludarabina e/ou citosina arabinosida (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluorouracil, cladribina, 6-mercaptopurina (em especial em combinação com ara-C contra ALL) e/ou pentostatina. Inibidores de ribonucleotídeo reductase são em especial derivados de 59 ΡΕ2066647 hidroxiureia ou 2-hidroxi-lH-isoindole-l,3-dio, tal como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 ou PL-8 mencionados in Nandy et al., Acta Oncológica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994). O termo "inibidores de S-adenosilometionina decarboxilase" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado aos compostos revelados em US 5.461.076.
Também estão incluídos em particular os compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais de VEGF revelados em WO 98/35958, e.g. 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)-ftalazina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e.g. o sucinato, ou em WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 e EP 0 769 947; aqueles descritos por Prewett et al, Câncer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sei USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Câncer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); e Mordenti et al., Toxicol Patol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999); em WO 00/37502 e WO 94/10202; ANGIOSTATINA, descrita por 0'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); ENDOSTATINA, descrita por 0'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); amidas do ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6663; bevacizumab; ou anticorpos anti-VEGF ou receptor dos anticorpos anti-VEGF, e.g. rhuMAb e RHUFab, aptâmero VEGF e.g. Macugon; inibidores de FLT-4, inibidores de FLT-3, anticorpos VEGFR-2 IgGl, Angiozyme (RPI 4610) e Bevacizumab (Avastin™). 60 ΡΕ2066647
Terapia fotodinâmica como é aqui utilizado refere-se a uma terapia que utiliza determinados químicos conhecidos como compostos fotossensibilizante para tratar ou prevenir cancros. Exemplos de terapia fotodinâmica incluem tratamento com compostos, tal como e.g. VISUDINA e porfímero de sódio. Esteróides angiostáticos como é aqui utilizado refere-se a compostos que bloqueiam ou inibem a angiogénese, tal como, e.g., anecortave, triancinolona, hidrocortisona, 11-a-epi-hidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona e dexametasona.
Implantes contendo corticoesteróides refere-se a compostos, tal como e.g. fluocinolona, dexametasona. "Outros compostos quimioterapêutico" incluem, mas não estão limitados a, alcaloides de plantas, compostos e antagonistas hormonais; modificadores da resposta biológica, preferencialmente linfocina ou interferões; oligo-nucleotídeos antisense ou derivados de oligonucleotídeos; shRNA ou siRNA; ou compostos diversos ou compostos com outros mecanismos de acção ou mecanismos de acção desconhecidos.
Os compostos da invenção são também úteis como compostos co-terapêuticos para serem utilizados em combinação com outras substâncias farmacológicas tal como substâncias farmacológicas anti-inflamatórias, broncodi-latadoras ou anti-histamínicas, em particular para o 61 ΡΕ2066647 tratamento de doenças inflamatórias tal como as aqui mencionadas anteriormente, por exemplo como potenciadores da actividade terapêutica destes fármacos ou como meio de reduzir a dose necessária ou os efeitos secundários potenciais desses fármacos. Um composto da invenção pode ser misturado com outras substâncias farmacológicas numa composição farmacológica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, em simultâneo ou após as outras substâncias farmacológicas. Deste modo, a invenção inclui uma combinação de um composto da invenção como aqui descrito anteriormente com uma substância farmacológica anti-inflamatória ou anti-histaminica, estando o referido composto de invenção e a referida substância farmacológica na mesma composição farmacêutica ou numa diferente. Fármacos anti-inflamatórios adequados incluem esteróides, em particular glucocorticoesteróides tal como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona, ou os esteróides descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (em especial os dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39 , 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 031064445, WO 03/072592, agonistas dos receptores não esteroidais de glucocorticóides tal como os descritos em WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229; antagonistas de LTB4 tal como LY293111, CGS02501 9C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 e os descritos em US 5451700; antagonistas 62 ΡΕ2066647 de LTD4 tal como montelucaste e zafirlucaste; inibidores de PDE4 tal como cilomilaste (Ariflo® GlaxoSmitKline), Roflumilaste (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Scheanel-Plough) , Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490
(Kyowa Hakko Kogyo), e os revelados em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98118796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 031104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 041018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/037805; agonistas de ! A2a tal como os revelados em EP 4 0959 5A2, EP 1052264 , EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02122630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 e WO 04/046083; antagonistas de A2b tal como os descritos em WO
02/42298; e agonistas beta-2 do adrenoreceptor tal como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, e em especial, formoterol e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e compostos (na forma livre, de sal ou de solvato) de fórmula I da WO 63 ΡΕ2066647 0075114, documento que é aqui incorporado por referência, preferencialmente compostos os seus Exemplos, em especial um composto de fórmula
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, assim como os compostos (na forma livre, de sal ou de solvato) de fórmula I de WO 04/16601, e também compostos de WO 04/033412. Fármacos broncodilatadores adequados incluem compostos anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi) , e glicopirrolato, mas também os descritos em WO 01/04118, WO 02151841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 e WO 04/018422.
Substâncias farmacológicas anti-histaminicas adequadas incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, deslora-tidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina assim como os revelados em WO 03/099807, WO 04/026841 e JP 2004107299. 64 PE2066647
Outras combinações de compostos da invenção úteis como fármacos anti-inflamatórios são as com antagonistas de receptores de quemoquina, e.g. CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, em particular antagonistas de CCR-5 tal como antagonistas da Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas da Takeda tal como cloreto de N-[[4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclo-hepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]-tetra-hidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amin-io (TAK-770), e antagonistas de CCR-5 descritos em US 6166037 (em particular as reivindicações 18 e 19) , WO 00/66558 (em particular a reivindicação 8), WO 00/66559 (em particular a reivindicação 9), WO 04/018425 e WO 04/026873.
Agentes terapêuticos para possível combinação são em especial um ou mais compostos antiproliferativos, citostáticos ou citotóxicos, por exemplo um ou mais agentes seleccionados do grupo que inclui, mas não está limitado a, um inibidor da biossíntese da poliamina, um inibidor de uma proteína quinase, em especial de uma proteína quinase serina/treonina, tal como a proteína quinase C, ou uma proteína quinase tirosina, tal como o receptor EGF da tirosina quinase, e.g. Iressa®, o receptor VEGF da tirosina quinase, e.g. PTK7 87 ou Avastin®, ou o receptor PDGF da tirosina quinase, e.g. STI571 (Glivec®), uma citocina, um regulador do crescimento negativo, tal como TGF-β ou IFN-β, um inibidor de aromatase, e.g. letrozol (Femara®) ou anas- 65 ΡΕ2066647 trozol, um inibidor da interacção de um domínio SH2 d com uma proteína fosforilada, antiestrogénios, inibidores da topoisomerase I, tal como irinotecano, inibidores da topo-isomerase II, compostos de microtúbulos activos, e.g. pa-clitaxel ou uma epotilona, agentes de alquilação, antime-tabolitos antiproliferativos, tal como gemcitabina ou cape-citabina, compostos de platina, tal como carboplatina ou cisplatina, bisfosfonatos, e.g. AREDIA® ou ZOMETA®, e anticorpos monoclonais, e.g. contra o HER2, tal como tras-tuzumab. A estrutura dos agentes activos identificados pelos Nos. de código, nomes genéricos ou nomes comerciais podem ser retiradas da edição actual do compêndio "The Merck índex" ou de bases de dados, e.g. Patentes Internacionais {e.g. IMS World Publications). 0 conteúdo correspondente é aqui incorporado por referência.
Os compostos acima mencionados, que podem ser utilizados em combinação com compostos de fórmula I, podem ser preparados e administrados como descrito na técnica, tal como nos documentos citados acima.
Por "combinação", pretende-se significar quer uma combinação numa dosagem unitária, quer um kit de várias partes para a administração combinada em que um composto de fórmula (I) e um elemento da combinação podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente dentro de um intervalo de tempo, em especial em que os 66 ΡΕ2066647 intervalos de tempo testado permitem que a combinação dos elementos apresente um cooperativismo, e.g. efeito sinergético . A invenção também fornece uma preparação farmacêutica, compreendendo um composto de fórmula I com aqui definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto, ou um seu hidrato ou solvato, e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção podem ser administrados por uma via convencional, em particular parentericamente, por exemplo na forma de soluções ou suspensões injectáveis, entericamente, e.g. oralmente, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, topicamente, e.g. na forma de loções, géis, unguentos ou cremes, ou numa forma nasal ou de supositório. Administração tópica é e.g. na pele. Uma outra forma de administração tópica é no globo ocular. Composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção em associação com pelo menos um composto veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas de um modo conveniente por mistura com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A invenção relaciona-se também composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz, em especial uma quantidade eficaz para o tratamento de uma das doenças (= desordens) acima mencionadas, de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em 67 ΡΕ2066647 conjunto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para administração tópica, entérica, por exemplo oral ou rectal, ou parentérica e que podem ser inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos. Podem ser utilizados para administração oral em especial em comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente activo em conjunto com diluentes, por exemplo lactose, dextrose, manitol, e/ou glicerol, e/ou lubricastes e/ou polietilenoglicol. Comprimidos podem também compreender ligandos, por exemplo silicato de magnésio e alumínio, amidos, tal como amido de milho, trigo ou arroz, gelatina, metilato de celulose, carboximetilato de celulose e sódio e/ou polivinilopirrolidona, e, se desejado, desintegrantes, por exemplo amidos, agar, ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio, e/ou misturas efervescentes, ou adsorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes. É também possível utilizar os compostos farmaco-logicamente activos da presente invenção na forma de composições que se podem administrar parentericamente ou na forma de soluções para infusão. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo conservantes, estabilizantes, compostos humidi-ficantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. As presentes composições farmacêuticas, que podem, se desejado, compreender outras substâncias farmacologicamente activas são preparadas por um modo conhecido per se, por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, preparação, dissolução ou liofilização, e compreendendo aproximadamente 68 ΡΕ2066647 desde 1% a 99%, em especial desde aproximadamente 1% até aproximadamente 20%, de ingrediente(s) activo(s).
Para além disso, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou um N-óxido ou um tautómero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto, para ser utilizado num método para o tratamento do corpo de seres humanos ou animais, em especial para o tratamento das doenças aqui mencionados, mais em especial num paciente que necessite deste tratamento.
Para além disso, a invenção relaciona-se com um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que os radicais e símbolos têm os significados como definido acima, para o tratamento de uma doença que responde a uma inibição de JAK-2 e/ou Jak-3 quinase, em especial numa quantidade eficaz contra a referida doença, para um animal de sangue quente que necessite deste tratamento.
Para além disso, a invenção relaciona-se com uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença, e.g. de tumores sólidos ou líquidos em animais de sangue quente, incluindo seres humanos, compreendendo uma dose eficaz para o tratamento da referida doença de um composto de fórmula I como descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável (= material veículo). 69 ΡΕ2066647
Processos de Fabrico
Um composto de fórmula I pode ser preparado por processos que, embora não sendo aplicados até agora para os novos compostos da presente invenção em que eles formam assim novos processos, são conhecidos per se: preferencialmente, um processo para o fabrico de um composto de fórmula I compreendo quer a) a reacção de um composto de fórmula II,
em que X, R1, R3 e R4 são como definido para um composto de fórmula I e Hal é halogéneo, em especial bromo, em condições de acoplamento de Suzuki com um ácido borónico de fórmula III*, R2-B(OH)2 (III*) em que R2 é como definido para um composto de fórmula I, ou um seu reactive derivado, ou ΡΕ2066647 70 b) a reacção de um composto de fórmula II, R4
(II) em que X, R1, R3 e R4 são como definido for um composto de fórmula I e Hal é halogéneo, em especial bromo, em condições de acoplamento de Stille com um organoestânico de fórmula III* R2-Sn(alk)3 (III*) em que R2 é como definido para um composto de fórmula I e alk é alquilo, preferencialmente Ci-C7-alquilo, e, se desejado, a conversão de um composto de fórmula I obtido num composto de fórmula I diferente, convertendo um sal obtido de um composto de fórmula I num seu sal diferente, convertendo um composto de fórmula I livre obtido num seu sal, e/ou a separação de um isómero obtido num composto de fórmula I a partir de um ou mais isómeros de fórmula I diferentes obtidos. A reacção a) preferencialmente tem lugar em condições de Suzuki(-Miyaura), ou seja, por acoplamento cruzado de organoboratos por catálise com paládio, por reacção do composto halogenado de fórmula II com o ácido borónico de fórmula III, ou um seu derivado reactivo. 71 ΡΕ2066647
Um derivado reactivo de um ácido borónico de fórmula III é preferencialmente um em que em vez do grupo hidroxilo no átomo de boro está presente uma fracção arilo, alcenilo ou em especial alquilo, ou em que os grupos OH estão presentes na forma de pontes, e.g. , em conjunto com o átomo de boro, formando um grupo de fórmula (A)
(A). A reacção preferencialmente tem lugar numa mistura de um solvente polar aprótico, tal como dimetilformamida (DMF) ou tetra-hidrofurano, e água na presença de um catalisador para o acoplamento cruzado, em especial um catalisador de um metal nobre, preferencialmente um catalisador de paládio, tal como um complexo de paládio(II), por exemplo dicloreto de bis (trifenilfosfi-na)paládio (II), na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, hidróxido de sódio ou carbonato de sódio, a uma temperatura de preferência numa gama desde 60°C até 130°C, e.g. a cerca de 80°C; ou de acordo com um outro método num solvente éter, e.g. tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, na presença de um catalisador para o acoplamento cruzado, em especial um catalisador de metal nobre, preferencialmente complexo de paládio (0), por exemplo tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) ou um tetraquis(trifenilfosfinapaládio(0), na presença de uma 72 ΡΕ2066647 base, tal como hidróxido de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de sódio, se desejado na presença de um ligando apropriado, tal como 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxi-bifenilo(SFos), a uma temperatura preferida numa gama desde 60 até 150°C, preferencialmente desde 70 a 110°C; se necessário a reacção é levada a cabo num recipiente fechado hermeticamente (e.g. num reactor fechado hermeticamente) se o ponto de ebulição da mistura reaccional é ultrapassado e em especial se o aquecimento é feito por excitação por microondas. Preferencialmente, oxigénio é retirado, e.g. pela presença de um gás inerte, tal como azoto ou em especial árgon. A reacção b) dada acima é aquela em que na fórmula III* alk é alquilo, preferencialmente C1-C7-alquilo, mais preferencialmente metilo, é preferencialmente levada a cabo sob condições de acoplamento de Stille, ou num seu análogo, preferencialmente num solvente polar apropriado, tal como N,N-dimetilacetamida ou N,N-dimetil-formamida, um éter, tal como tetra-hidrofurano ou dimeto-xietano, e/ou uma mistura de dois ou mais solventes, na presença de um catalisador de paládio, em especial um complexo de paládio (0), por exemplo tetraquistrifenilpaládio, e.g. a temperaturas numa gama desde 80 até 160°C se necessário levando a reacção a cabo num cabo num recipiente fechado hermeticamente (e.g. num reactor fechado hermeticamente ou num recipiente de microondas) se o ponto de ebulição da mistura reaccional é ultrapassado e/ou em especial se (como é uma forma de realização preferida) o aquecimento é levado a cabo por excitação por microondas. 73 ΡΕ2066647
Quando são referidas temperaturas aqui acima ou abaixo, "cerca de" tem de ser adicionado, quando são tolerados pequenos desvios dos valores numéricos dados, e.g. variações de +10%.
Grupos protectores
Se um ou mais grupos funcionais, por exemplo carboxi, hidroxi, amino, sulfidrilo ou outros semelhantes são ou necessitam de ser protegidos num material de partida de fórmula II ou III ou quaisquer outros precursores, porque estes não devem tomar parte na reacção ou perturbar a reacção, estes grupos são aqueles que são habitualmente utilizados na síntese de compostos peptideos, e também de cefalosporinas e penicilinas, assim como derivados de ácidos nucleicos e açucares. Grupos protectores são aqueles grupos que não estão presentes nos compostos finais uma vez que são removidos, enquanto os grupos que permanecem como substituintes são grupos não protectores no sentido aqui utilizado que é o de grupos que são adicionados ao material de partida ou na fase de intermediário e removidos para obter um composto final. Também é o caso das conversões de um composto de fórmula I num diferente composto de fórmula I, os grupos protectores podem ser introduzidos e removidos, se for útil ou necessário.
Os grupos protectores podem já estar presente nos precursores e devem proteger os grupos funcionais em 74 ΡΕ2066647 questão contra reacções secundárias, tal como acilações, eterificações, esterificações, oxidações, solvólises, e reacções semelhantes. É umas caracteristicas dos grupos protectores que sejam facilmente removidos, i.e. sem reacções secundárias indesejadas, habitualmente por acetólise, protonólise, solvólise, redução, fotólise ou também por actividade enzimática, por exemplo em condições análogas às condições fisiológicas, e que não estejam presentes nos produtos finais. 0 especialista conhece, ou pode facilmente estabelecer, quais são os grupos protectores adequados para as reacções mencionadas acima e abaixo. A protecção destes grupos funcionais por estes grupos protectores, os próprios grupos protectores e as reacções de remoção destes são descritas por exemplo em trabalhos de referência habituais, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova Iorque 1973, em T. W. Greene, "Protective Grupos in Organic Syntesis", Terceira edição, Wiley, Nova Iorque 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press,
Londres e Nova Iorque 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weilo, 4a edição, Volume 15/1, Georg Thieme Veriag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jescheit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino ácidos, peptideos, proteínas), Veriag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Química de hidratos de carbono: monossaca-rídeos e derivados), Georg Thieme Veriag, Stuttgart 1974. 75 ΡΕ2066647
Reacções e Conversões Opcionais
Um composto de fórmula I pode ser convertido num composto de fórmula I diferente.
Por exemplo, num composto de fórmula I em que R1 ·-> ou em especial R têm um substituinte amino ou amino-Ci-C7-alquilo, o amino pode ser convertido num acilamino, e.g. Ci-C7-alcanoilamino ou Ci-C7-alcanossulfonilamino, por reacção com um halogeno-Ci-C7-alcanoílo ou halogeno-Ci-C7-alcanossulfonilo correspondente, e.g. um cloreto correspondente na presença de uma base de azoto terciário, tal como trietilamina ou piridina, na ausência ou na presença de um solvente apropriado, tal como cloreto de metileno, por exemplo a temperaturas numa gama desde cerca de -20 até 50°C, e.g. cerca da temperatura ambiente.
Num composto de fórmula I em que R1 ou em especial R2 tem um substituinte ciano, o ciano pode ser convertido num grupo aminometilo, e.g. por hidrogenação na presença de um catalisador metal apropriado, tal como Raney Níquel ou Raney Cobalto, num solvente apropriado, e.g. um alcanol inferior, tal como metanol e/ou etanol, por exemplo a temperaturas na gama desde -20 até 50°C, e.g. cerca da temperatura ambiente.
Num composto de fórmula I em que R1 ou em este especial R2 tem um substituinte carboxilo (COOH), 76 ΡΕ2066647 último pode ser convertido num grupo amina, e.g. um grupo N-Ci-C7-alquil-carbamoílo, por reacção com a amina correspondente, e.g. na presença de um agente de acoplamento, que forma ín situ um derivado reactivo do grupo carboxilo, por exemplo diciclo-hexilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazole (DCC/HOBT); cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinico (BOPCI); tetrafluoroborato de 0-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridi)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-urónio (TPTU); tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurónio (TBTU); hexafluorofosfato de (benzotriazo)-1-il-oxi)-tri-pirrolidinofosfónio (PyBOP), hexafluorofosfato de 0-(lH-6-clorobenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio, clori-drato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilocarbodiimida/hi-droxibenzotriazole ou/l-hidroxi-7-azabenzotriazole (EDC/ HOBT ou EDC/HOAt) ou HOAt isolado, ou com (l-cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina. Para uma revisão de outros possíveis agentes de acoplamento, ver e.g. Klauser, Bodansky, Syntesis (1972), 453-463. A mistura reaccional é preferencialmente agitada a uma temperatura entre aproximadamente -20 e 50°C, em especial entre 0°C e 30°C, e.g. à temperatura ambiente.
Num composto de fórmula I em que Ri ou em especial R2 tem dois grupos amino vicinais, os dois átomos de azoto dos dois grupos amino podem estar em ponte através de um grupo -CH= (formando assim, em conjunto com os dois átomo de carbonos que ligam os grupos amino originais e a ponte entre eles, um anel 1H-imidazol ligado em anel a R1 ou R2; por exemplo, (diamino vicinal)-fenilo pode ser 77 ΡΕ2066647 convertido em benzoimidazolilo de acordo com este método. A reacção preferencialmente tem lugar primeiro por reacção do composto de fórmula I com os dois grupos amino vicinais com ácido fórmico, e.g. na presença de um agente de acoplamento como mencionado no parágrafo anterior, tal como cloridrato de EDC, uma base, tal como N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) e preferencialmente um solvente apropriado, tal como cloreto de metileno, e.g. a temperaturas na gama desde -20 a 50°C, e.g. cerca da temperatura ambiente, convertendo assim um (em especial um na posição para) dos grupos amino vicinais num grupo formilamino. Num segundo passo, os grupos amino e formilamino reagem depois a -N=C-N- por aquecimento na presença de um ácido, em especial ácido acético, e.g. a temperaturas na gama desde 50 a 110°C, por exemplo a cerca de 100°C. É de notar que o intermediário com o grupo formilamino obtido pela primeira reacção no parágrafo anterior é também um composto de fórmula I, de modo que esta primeira reacção é também uma reacção de conversão de acordo com a invenção.
Sais de um composto de fórmula I com um grupo que forma sais podem ser preparados de um modo conhecido por si. Sais de adição ácida de compostos de fórmula I podem então ser obtidos pelo tratamento com um ácido ou com um reagente de troca de aniões adequado. Um sal com duas moléculas de ácido (por exemplo um dihalogenado de um composto de fórmula I) pode ser também convertido num sal 78 ΡΕ2066647 com uma molécula de ácido por composto (por exemplo um monohalogenado) ; isto pode ser feito por aquecimento até a fusão, ou por exemplo por aquecimento como um sólido em alto vácuo a temperatura elevado, por exemplo desde 130 até 170°C, sendo libertada uma molécula de ácido por molécula de um composto de fórmula I.
Sais podem habitualmente ser convertidos em compostos livres, e.g. por tratamento com compostos básicos adequados, por exemplo com carbonatos de metal alcalino, hidrogenocarbonatos de metal alcalino, ou hidróxidos de metal alcalino, habitualmente carbonato de potássio ou hidróxido de sódio.
Misturas estereoisoméricas, e.g. misturas de diastereómeros, podem ser separadas nos seus isómeros correspondentes de um modo conhecido per se por métodos de separação adequados. Misturas diastereoméricas por exemplo podem ser separadas nos seus diastereómeros individuais por cristalização fraccionada, cromatografia, distribuição de solventes, e processos semelhantes. Esta separação pode ter lugar quer ao nível de um composto de partida quer no próprio composto de fórmula I. Enantiómeros podem ser separados através da formação de sais diastereoméricos, por exemplo por formação de um sal com um ácido quiral enantiomericamente puro, ou por meio de cromatografia, por exemplo por HPLC, utilizando substratos cromatográfico com ligandos quirais. 79 ΡΕ2066647
Deve ser enfatizado que reacções análogas às conversões mencionadas neste capitulo têm lugar ao nivel dos intermediários apropriados (e são assim úteis na preparação dos materiais de partida correspondentes).
Materiais de partida:
Os materiais de partida de formulas II e III, assim como outros materiais de partida aqui mencionados, e.g. abaixo, podem ser preparados de acordo com ou em analogia com métodos que são conhecidos na técnica e/ou estão disponíveis comercialmente. Novos materiais de partida, assim como processos para a sua preparação, são uma forma de realização da presente invenção. Nas formas de realização preferidas, estes materiais de partida são utilizados e as reacções escolhidas são seleccionadas de modo a permitir que sejam obtidos os compostos preferidos.
Nos materiais de partida (incluindo intermediários), que podem também ser utilizados e/ou obtidos como sais quando apropriado e expedito, R1, R2, R3, R4 e X são preferencialmente como definido para um composto de fórmula I. Hal é halogéneo, em especial cloro ou bromo.
Um composto de fórmula II pode, por exemplo, ser obtido por reacção de um composto de tioureia de fórmula
IV (IV)ΡΕ2066647 80 R' ,4
Hal em condições de ciclização na presença de um cloreto de sulfonilo orgânico, tal como cloreto de toluene-4-sulfonilo, num solvente apropriado, e.g. um éter cíclico, tal como tetra-hidrofurano, na presença de água e uma base, tal como hidróxido de sódio, a temperaturas na gama desde -20 até 50°C, e.g. cerca da temperatura ambiente.
Um composto de tioureia de fórmula IV pode, por exemplo, ser preparado a partir de um amino fenol de fórmula V,
R .4 h2n HO
Hal (V)
por reacção com um isotiocianato de fórmula VI R1-N=C=S (VI) e.g. num solvente apropriado, e.g. um éter cíclico, tal como tetra-hidrofurano, a temperaturas e.g. na gama desde -20 até 50°C, e.g. cerca da temperatura ambiente. 81 ΡΕ2066647
Um composto de fórmula V pode, por exemplo, ser preparado por redução de um composto nitro de fórmula VII, o
Hal (VII) e.g. com hidrogénio na presença de um catalisador, tal como Raney-Níquel (Ra-Ni) ou Raney Cobalto ou outro semelhante, num solvente apropriado, tal como um álcool, e.g. metanol, e/ou a éter cíclico, tal como tetra-hidrofurano, a temperaturas e.g. na gama desde -20 até 50°C, e.g. cerca da temperatura ambiente.
Alternativamente, um composto de fórmula II pode ser preparado por reacção de um composto sulfanilo de metilo de fórmula VIII,
R Hal ,3 (VIII)
com uma amina de fórmula IX (IX) RXNH— e.g. sem solvente {e.g. em fusão ou por dissolução do 82 ΡΕ2066647 composto de fórmula VIII na amina de fórmula IX) a temperaturas elevadas e.g. na gama desde 50 até 150°C, e.g. a cerca de 100°C. Esta reacção pode preferencialmente ser levada a cabo na presença de um agente capaz de oxidar o metanossulfanilo no anel oxazol a metanossulfinilo, e.g. na presença de um peróxido, tal como ácido m-cloroperbenzóico, e um solvente apropriado, tal como diclorometano, preferencialmente a temperaturas numa gama desde 0 até 50°C, e.g. cerca da temperatura ambiente.
Um composto de fórmula VIII pode, por exemplo, ser preparado por reacção de um composto tiol de fórmula X,
Hat (X) num solvente apropriado, e.g. uma amida de um ácido dialquilo carboxilico, tal como dimetilformamida, na presença de uma base, e.g. um carbonato de metal alcalino (tal como potássio), a temperaturas e.g. na gama desde -20 até 50°C, e.g. cerca da temperatura ambiente, com um halogeneto de metilo, e.g. iodeto de metilo.
Um composto de fórmula X pode, por exemplo, ser preparado a partir de um composto de fórmula V descrito (e obtido como) acima por reacção com um etilxantogenato de 83 ΡΕ2066647 metal alcalino, tal como etilxantogenato de potássio, num solvente apropriado, tal como um álcool, e.g. etanol, preferencialmente a temperaturas elevadas, e.g. na gama desde 50°C até à temperatura de refluxo da mistura reaccional, e.g. em refluxo.
Um composto de fórmula III* pode, por exemplo, ser preparado a partir de um composto de fórmula XI, R2-Hal (XI) em que Hal é halogéneo, em especial bromo, por reacção com um hexa-alquilo de estanho, em especial hexa-Ci-C7-alquil-estanho, e.g. hexametil-estanho, num solvente apropriado, tal como tolueno, e um catalisador de metal nobre habitual, tal como tetraquis(trifenilfosfina) paládio, preferencialmente temperaturas elevadas e.g. na gama desde 50 até 150 °C.
Outros materiais de partida, e.g. por exemplo os de fórmula VI, VII, IX, X e XI, são conhecidos na técnica, podem ser preparados de acordo com ou de modo análogo aos métodos que são conhecidos na técnica ou de modo análogo aos métodos descritos nos Exemplos, e/ou estão comercialmente disponíveis.
Os exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção sem limitar os objectivos da mesma. 84 PE2066647
Se não for indicado de outro modo, as reacções têm lugar à temperatura ambiente. As abreviaturas utilizadas são:
Ac Ahx Brij 35 BSA DMAP DMF DTT DMSO EDC EDTA Et3N EtOAc FITC h Hepes
HOBT MeOH min MS Ra-Ni Tr TA acetato ácido aminohexanóico éter laurilico do polioxietileno(23) (marca registada de ICI Américas, Inc.) albumina de soro bovino N,N-dimetilaminopiridina dimetilo formamida
Di-tiotreitol sulfóxido de dimetilo 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida tetraacetato de etilenodiamina trietilamina acetato de etilo fluoresceina - derivado isotiocianato da fracção fluoresceina hora (s) ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinatano-sulfónico 1-hidroxibenzotriazol metanol minuto(s) espectrometria de massa Raney-Níquel Tempo de retenção temperatura ambiente ΡΕ2066647 85 sat. TFA THF Tween 20 Américas, saturado (à TA) ácido trifluoroacético tetra-hidrofurano
monolaurato de polioxietileno(20)-sorbitano (ICI
Inc. )
Exemplo 1: (7-m-Tolil-benzooxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi- fenil)-amina.
0,12 g (0,316 mitiol) de (7-bromo-benzooxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina e 0,048 g (0,353 mmol) de ácido 3-tolilo borónico são dissolvidos em 4 mL de 1,2-dimetoxi-etano, é adicionada uma solução de 0,1 g (0,95 mmol) de Na2CC>3 (em 0,5 mL de água) e faz-se borbulhar uma corrente de árgon na mistura de modo a eliminar o oxigénio da mistura reaccional. É adicionado tetraquis (trifenil-fosfina) paládio (76 mg, 0,064 mmol) e a mistura reaccional é agitada a 100°C durante 3 h. Após isto a mistura reaccional é despejada sobre água e é extraída 3x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, são secas sobre MgSCg, filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia (sílica gel, hexano: EtOAc = 3:1 => 1:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado, p.f. 153-155°C. Tr = 2,54 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 86 ΡΕ2066647 ηΜ, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min). MS: 391 (M+l)+; p.f. 155-158°C.
Os materiais de partida podem ser preparados como segue: a) (7-Bromo-benzooxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina. A uma suspensão de 0,798 mg (1,93 mmol) de 1— (3 — bromo-2-hidroxi-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-tioureia em 8 mL de THF, são adicionados 0,197 g (4,8 mmol) de NaOH (em 5 mL de água) e 0,419 g (2,12 mmol) de cloreto de tolueno-4-sulfonilo. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. Em seguida a mistura reaccional é concentrada em vácuo. Ao resíduo adiciona-se EtOAc e solução sat. de NaCl e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída 3x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, são secas sobre MgSCU, são filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é agitado em éter dietílico, filtrado e seco para dar o composto em epígrafe. b) 1-(3-Bromo-2-hidroxi-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tioureia.
Uma mistura de 0,376 g (2,0 mmol) de 2-amino-6-bromo-fenol e 0,46 g (2,0 mmol) de 3,4,5-trimetoxi-iso-tiocianato em 10 mL de THF é agitada à temperatura ambiente 87 ΡΕ2066647 durante ca. de 20 h. A mistura reaccional é concentrada em vácuo, em seguida adiciona-se tolueno e concentra-se. A adição de tolueno e a evaporação são repetidas mais uma vez para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho. c) 2-Amino-6-bromo-fenol. 5 g (22,9 mmol) de 2-nitro-6-bromo-fenol (Fluka 67211) são hidrogenados na presença de 0,1 g Ra-Ni (B113W EtOH, Degussa) em 100 mL de THF:MeOH = 1:1, durante 4 h. A mistura reaccional é filtrada (são utilizados 2 filtros de fibra de vidro) e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia (sílica gel, hexano: EtOAc = 2:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo avermelhado que solidifica lentamente.
Utilizando os mesmos métodos de síntese como os descritos no exemplo 1, reacção de (7-bromo-benzooxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina e o derivado de ácido borónico apropriado conduzem aos seguintes exemplos:
Exemplo 2: (7-Fenil-benzooxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina.
Tr = 2,47 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM. 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 377 (M+l)+; p.f. 182- 185°C. ΡΕ2066647
Exemplo 3: (7-piridin-3-il-benzooxazol-2-il)-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-amina.
Tr = 1,80 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min): MS: 378 (M+l)+; p.f. 165-17 0 °C.
Exemplo 4: [7-(3-Metoxi-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-amina.
Tr = 2,45 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 407 (M+l)+; p.f. 167-7 0 ° C .
Exemplo 5:[7-(2-Metoxi-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3, 4,5-trimetoxi-fenil)-amina.
Tr = 2,40 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 407 (M+l)+; p.f. 185-187 °C.
Exemplo 6: [7-(3-Hidroxi-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-amina.
Tr = 2,22 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 393 (M+l)+. 89 ΡΕ2066647
Exemplo 7: [7-(4-Metoxi-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-amina.
Tr = 2,44 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 407 (M+l)+; p.f. 179- 182 °C.
Exemplo 8: (7-Isoquinolin-4-il-benzooxazol-2-il)- ( 3,4,5- trimetoxi-fenil)-amina.
Tr = 1,90 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 428 (M+l)+; p.f. 201- 2 03 ° C.
Exemplo 9:_[7-(3-Cloro-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-amina.
Tr = 2,60 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 411 (M+l, 35C1)+; p.f. 199-201°C.
Exemplo 10: [7-(3-Amino-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-amina.
T 1,88 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm 90 ΡΕ2066647 detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min) ; MS: 392 (M+l)+; p.f. 145-17 0 °C.
Exemplo 11: [7-(4-Amino-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3, 4,5- trimetoxi-fenil)-amina.
Tr = 1,86 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 10, mL/min); MS: 392 (M+l)+; p.f. 192-196°C.
Exemplo 12: [7-(6-Metoxi-piridin-3-il)-benzooxazol-2-il]- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina.
Tr = 2,31 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 408 (M+l)+; p.f. 192-193 ° C.
Exemplo 13: [7-(3-Amino-4-metil-fenil)-benzooxazol-2-il]- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina.
Tr = 1,94 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 406 (M+l)+; p.f. 188- 190 °C. 91 ΡΕ2066647
Exemplo 14: [7-(2-Amino-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-amina.
Tr = 2,06 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 392 (M+l)+
Exemplo 15:_(7-Quinolin-6-il-benzooxazol-2-il) -(3,4,5- trimetoxi-fenil)-amina.
Tr = 1,91 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 428 (M+l)+; p.f. 187-190 °C.
Exemplo 16: 4-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol- 7 — i1]-benzamida.
Tr = 2,08 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min): MS: 420 (M+l)+; p.f. >2 8 0 °C.
Exemplo 17: [7-(4-Metanossulfonil-fenil)-benzooxazol-2-il]- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina.
Tr = 2,26 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 455 (M+l)+; p.f. 205-207 °C. 92 ΡΕ2066647
Exemplo 18: 4-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol- 7 — i1]-benzenossulfonamida.
Tr = 2,16 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 456 (M+l)+; p.f. 247- 252 °C.
Exemplo 19: 4-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol- 7 — i1]-benzonitrilo.
Tr = 2,42 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 402 (M+l)+; p.f. 222-223 °C.
Exemplo 20: [7-(2H-Pirazol-3-il)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-amina.
Tr = 2,00 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 367 (M+l)+; p.f. 185-189°C.
Exemplo_21:_N-Metil-4- [2- (3,4,5-trimetoxi-fenilamino) - benzooxazol-7-il]-benzenossulfonamida.
T 2,26 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, 93 ΡΕ2066647 detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 470 (M+l)+; p.f. 260-2 62 °C.
Exemplo 22: N, N-Dimetil-4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino) -benzooxazol-7-il]-benzenossulfonamida.
Tr = 2,39x min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 484 (M+l)+; p.f. 230-233 °C.
Exemplo 23: {7-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-fenil]-benzooxa- zol-2-il}-(3,4,5-trimetoxifenil)-amina.
Tr = 2,36 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 10 mL/min); MS: 526 (M+l)+; p.f. 201- 203°C.
Exemplo 24:_N-Metil-4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)- benzooxazol-7-il]-benzamida.
Tr = 2,13 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 434 (M+l)+; p.f. 258- 259°C. 94 ΡΕ2066647
Exemplo 25: N,N-Dimetil-4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-benzamida.
Tr = 2,19 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min) / MS: 448 (M+l)+; p.f. >280°C.
Exemplo_26 :_N- { 4 - [2- (3, 4,5-Trimetoxi-fenilamino) - benzooxazol-7-il]-fenil}-metanossulfonamida. A mistura of 0,12 g (0,307 mmol) de [7-(4-amino-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxifenil)-amina (exemplo 11) e 0,041 g (0,36 mmol)de cloreto de metanossul-fonilo em 6 mL de piridina é agitada durante 1, 5 h à temperatura ambiente. Em seguida a mistura reaccional é despejada sobre água e extraída 3x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução de NaOH 0,1N e água, são secas sobre MgS04, filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cristalização de diclorometano/éter dietílico para dar o composto em epígrafe como cristais esbranquiçados. Tr = 2,22 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 470 (M+l)+; p.f. 222-225°C.
Exemplo 27: N-{4-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-benzooxa-zol-7-il]-fenil}-acetamida. A mistura de 0,075 g (0,1927 mmol) [7-(4-amino- 95 ΡΕ2066647 fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxifenil)-amina (exemplo 11), 0,027 mL trietilamina e 0,016 g (0,199 mmol) cloreto de acetilo em 4 mL diclorometano é agitado durante 1 h à temperatura ambiente. Em seguida a mistura reaccional é despejada sobre água e extraída 3x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução saturada de NaCl, são secas sobre MgSCU, filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatograf ia (sílica gel, EtOAc) para dar o composto em epígrafe como cristais cor de laranja. Tr = 2,16 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 434 (M+l)+; p.f. 265-270°C.
Utilizando as mesmas condições reaccionais o exemplo que se segue é preparado a partir de [ 7 — (3 — aminofenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina (Exemplo 10).
Exemplo 28: N-{3-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-benzooxa-zol-7-il]-fenil}-acetamida.
Tr = 2,21 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 434 (M+l)+; p.f. 170- 172 °C. 96 ΡΕ2066647
Exemplo 29:_[7- (4-Aminometil-fenil) -benzooxazol-2-il] - (3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina.
Uma solução de 0,117 g (0,291 mmol) de 4—[2 — (3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-benzonitrilo (exemplo 19) em 5 mL de MeOH (MeOH contendo 5% de NH3), são adicionados 5 mL de THF e 30 mg de Ra-Ni (B113W EtOH, Degussa). Em seguida esta mistura é hidrogenada à pressão normal durante 20 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional é filtrada (são utilizados 2 filtros de fibra de vidro) e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cristalização de diclorometano/éter dietílico para dar o composto em epígrafe como um sólido cinzento. Tr = 1,85 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 406 (M+l)+; p.f. 208- 211°C.
Exemplo 30: N-{4-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-benzooxa-zol-7-il]-benzil}-acetamida.
Uma mistura de 0, 070 g (0,173 mmol) de [ 7 — (4 — aminometil-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxifenil)-amina (exemplo 29), 1 mL de piridina e 0,016 g (0,199 mmol) de cloreto de acetilo é agitada durante 1,5 h à temperatura ambiente. Em seguida a mistura reaccional é despejada sobre água e extraída 2x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e uma solução 0, IN de NaOH, são secas sobre MgS04, filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo 97 ΡΕ2066647 e co-evaporado duas vezes com tolueno. 0 resíduo é purificado por cristalização de diclorometano/éter dietí-lico para dar o composto em epígrafe com um sólido castanho claro. Tr = 2,12 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-25nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 448 (M+l)+; p.f. 237- 239°C.
Exemplo 31: N-{4-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-benzooxa-zol-7-il]-benzi1}-metanossulfonamida.
Uma mistura de 0,10 g (0, 247 mmol) de [ 7 — (4 — aminometil-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina (exemplo 29) e 0,037 g (0,32 mmol) de cloreto de metanossulfonilo em 4 mL de piridina é agitada durante 1,5 h à temperatura ambiente. Em seguida a mistura reaccional é despejada sobre água e extraída 3x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução 0,1N de NaOH e água, são secas sobre MgSC>4, filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo e co-evaporado duas vezes com tolueno. 0 resíduo é purificado por cristalização de diclorometano para dar o composto em epígrafe como cristais esbranquiçados. Tr = 2,20 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 474 (M+l)+.
Utilizando os métodos de síntese descritos nos exemplos 29 e 30, são preparados os exemplos que se seguem: 98 ΡΕ2066647
Exemplo 32: [17-(3-Aminometil-fenil)-benzooxazol-2-il]- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina.
Tr = 1,86 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min)/ MS: 406 (M+l)+; p.f. 145-150 °C.
Exemplo 33: N-{3-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-benzooxa-zol-7-il]-benzi1}acetamida.
Tr = 2,16 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 448 (M+l)+; p.f. 203- 204 °C.
Exemplo 34: Metilamida do ácido 4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-tiofeno-2-carboxílico.
Uma mistura de 0,04 g (0,083 mmol) do ácido 4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-tiofeno-2- carboxílico, 0, 025 g (0,127 mmol ) de EDC-HC1, 0,016 g (0,128 mmo1) de DMAP, 0,83 mL \—1 mmol) de uma solução de metilamina em THF(2M), 0,012 g (0,088 mmol) de HOBt e 4 mL de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante 72 h. Em seguida é adicionado EtOAc à mistura reaccional e a fase é lavada com água (2x) , é seca sobre MgS04, é filtrada e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia (sílica gel, hexano:EtOAc = 99 ΡΕ2066647 1:2), seguido por cristalização de diclorometano/éter dietilico para dar o composto em epígrafe como cristais esbranquiçados. Tr = 2,15 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min) / MS: 440 (M+l)+; p.f. 2 60-2 62 °C. O material de partida ácido 4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)benzooxazol-7-il]-tiofeno-2 carboxílico é preparado a partir do éster pinacol do ácido 2-carboxitiofeno-4-borónico como descrito no Exemplo 1.
Exemplo 35: [7-(lH-Benzoimidazol-5-il)-benzooxazol-2-il]- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina.
Uma solução de 0,182 g (0,243 mmol) de N-{2-amino-4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil}-formamida em 3 mL de ácido acético é agitada a 100°C durante 1 h. Em seguida é adicionado EtOAc à mistura reaccional e a fase orgânica é lavada com solução 4N de NaOH (2x) e com água (2x), são secas sobre MgS04, é filtrada e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia (sílica gel, EtOAc =>
EtOAc:MeOH = 95:5) para dar o composto em epígrafe como um sólido cor de laranja. Tr = 1,86 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 417 (M+l)+; p.f. 150-156°C. 100 PE2066647 O material de partida N-(2-amino-4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil)-formamida é preparado como segue:
Uma mistura de 0,16 g (0,228 mmol) de 4 — [ 2 — (3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-benzeno-1,2-diamina, 0,068 g (0,346 mmol de EDC-HC1, 0,043 g (0,345 mmol) de DMAP, 0,012 g (0,27 mmol) de ácido fórmico, e 7 mL de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante 20 h. Em seguida a mistura reaccional é concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia (sílica gel, EtOAc: MeOH = 9:1) para dar ca. do composto em epígrafe. 4—[2—(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-benzeno-1,2-diamina é preparada a partir de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzeno-1,2-diamina como descrito no Exemplo 1. 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il-benzeno-1,2-diamina é preparada a partir 2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-feniloamina disponível comercialmente utilizando o método de nitro redução utilizando Ra-Ni descrito no Exemplo 1 (passo c).
Exemplo 36: [4-(4-Amino-fenil)-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il]- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina♦ 0,082 g (0,209 mmol) de (4-bromo-oxazolo[5, 4-c]piridin-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina e 0,04 g (0,22 mmol) de ácido (4-aminofenil)borónico são dissolvidos 101 ΡΕ2066647 em 3 mL de 1,2-dimetoxi-etano, é adicionada uma solução de 0, 044 g (0, 425 mmol) de Na2CC>3 (em 0,6 mL de água) e é feito borbulhar uma corrente de árgon na mistura de modo a eliminar o oxigénio da mistura reaccional. E adicionado tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0,0259 g, 0,021 mmol) e a mistura reaccional é agitada a 100°C durante 83 h. A mistura reaccional é depois despejada sobre água e extraída 3x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução saturada de NaCl, são secas sobre MgS04, filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia (sílica gel, hexano => EtOAc) e é recristalizado de diclorometano/éter dietílico para dar o composto em epígrafe. Tr = 1,70 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 393 (M+l)+; p.f. 148-151°C.
Os materiais de partida podem ser preparados como segue: a_)_(4-Bromo-oxazolo [5, 4-c] piridin-2-il) -(3,4,5-trimetoxi- fenil)-amina. 0,6 g (2,61 mmol) de 4-bromo-2-metilsulfanil-oxazolo[5,4-c]piridina são aquecidos a 100°C até liquefazer, em seguida adiciona-se com agitação 0,977 g (5,23 mmol) de 3,4,5-trimetoxianilina em pequenas porções. A agitação continua durante 2 h. A mistura reaccional é arre- 102 PE2066647 fecida até à temperatura ambiente e é purificada por cro-matografia (sílica gel, hexano => EtOAc) para dar o composto em epígrafe. b) 4-Bromo-2-metilsulfanil-oxazolo[5,4-c]piridina
Uma mistura de 1,21 g (5, 24 mmol) de 4-bromo- oxazolo[5,4-c]piridina- -2-tiol, co o g (5, 7 6 mmo1) de K2C03, 0,9 g (6,28 mmol) de Mel em 12 mL de DMF é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional é então despejada para dentro de água e extraída 2x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução saturada de NaCl, secas sobre MgS04, filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo para dar o composto em epígrafe com um rendimento quantitativo. c) 4-Bromo-oxazolo[5,4-c]piridina-2-tiol 1,34 g (7,09 mmol) de 4-amino-2-bromo-piridin-3-ol são dissolvidos em 13 mL EtOH e são adicionados 1,86 g (11,3 mmol) de etilxantogenato de potássio. Esta mistura é agitada durante 18 h à temperatura de refluxo. Após arrefecer até à temperatura ambiente a mistura reaccional é concentrada em vácuo e são adicionados de 5 mL água. O pH é ajustado a 5 com adição de ácido acético. O produto começa a cristalizar e é separado por filtração, é lavado 2x com água e seco para dar o composto em epígrafe. 103 ΡΕ2066647 d) 4-Amino-2-bromo-piridin-3-ol
Uma solução de 5,3 g (22,7 mmol) de 2-bromo-4- nitro-piridin-3-ol em 100 mL de MeOH:THF = 1:2 é hidroge- nada na presença de 0,5 g de Pt/C (5%, Engelhard 4709) . A mistura reaccional é filtrada (são utilizados 2 filtros de fibra de vidro) e o filtrado é concentrado em vácuo para dar o composto em epígrafe bruto como um sólido castanho. e) 2-Bromo-4-nitro-piridin-3-ol A uma solução de 13 g (73,2 mmol) de 2-bromo-3-piridinol (Fluka 18292) em 40 mL ácido sulfúrico conc. são adicionados 5,1 mL (74 mmol) de ácido nítrico (65%) a 0°C. A mistura reaccional é agitada a 0°C durante 12 h, em seguida é despejada sobre água e extraída 2x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução saturada de NaCl, são secas sobre MgS04, filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatograf ia (sílica gel, EtOAc) para dar 5,3 g de 2-bromo-4-nitro-piridin-3-ol e 2 g de 2-bromo-6-nitro-piridin-3-ol.
Utilizando os mesmos métodos de síntese como descrito no Exemplo 36, a reacção de (4-bromooxazolo[5,ίο] Piridin-2-il) - (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -amina e o derivado apropriado do ácido borónico conduzem aos exemplos que se seguem: 104 ΡΕ2066647
Exemplo 37: [4-(3-Amino-fenil)-oxazolo[5,4-c]Piridin-2-il1 - (3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina.
Tr = 1,63 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 393 (M+l)+; p.f. 120- 12 6 °C.
Exemplo 38: 4-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-oxazolo[5,4- c]Piridin-4-il]-benzenossulfonamida.
Tr = 1,71 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 457 (M+l)+; p.f. >2 8 0 °C.
Utilizando o substituinte apropriado de iso-tiocianato no método de síntese descrito no exemplo 1 (passo b), são obtidos os derivados que se seguem:
Exemplo 39: [7-(3-Metoxi-fenil)-benzooxazol-2-il]-(4-mor- folin-4-il-fenil)-amina. (a partir de 4-morfolino-fenil-isotiocianato)
Tr = 2,14 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 402 (M+l)+: p.f. 180- 182 °C. 105 PE2066647
Exemplo 40: [7-(4-Amino-fenil)-benzooxazol-2-il]-(4-mor-folin-4-il-fenil)-amina. (a partir de 4-morfolino-fenil-isotiocianato)
Tr = 1,65 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min) ; MS: 387 (M+l)+; p.f. 241-243 °C.
Exemplo 41: N-{4-[2-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-benzooxa-zol-7-il]-fenil}-metano-sulfonamida. (a partir de 4-morfolinofenil-isotiocianato)
Tr = 1,94 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 387 (M+l)+; p.f. 258- 2 65 ° C.
Exemplo 42: [7-(3-Amino-fenil)-benzooxazol-2-il]-(6-mor-folin-4-il-piridin-3-il)-amina, (a partir de 4-(5-isotio-cianato-piridin-2-il)-morfolino)
Tr = 1,576 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 388 (M+l)+; p.f. 235-237 °C.
Os compostos que se seguem são preparados de um modo análogo ao dos métodos aqui descritos: 106 ΡΕ2066647
Exemplo 43: [7-(3-Amino-fenil)-benzooxazol-2-il]-(4-mor- folin-4-il-fenil)-amina:
Tr = 1,66 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 387 (M+l)+.
Exemplo 44: (7-o-Tolil-benzooxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi- fenil)-amina:
\ /-=< O °y~4 o o \ /
Tr = 2,53 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM. 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 391 (M+l)+.
Exemplo 45: 3-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol- 7 — i1]-benzonitrito:
107 ΡΕ2066647
Tr = 2,43 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 402 (M+l)+.
Exemplo 46: (7-piridin-2-il-benzooxazol-2-il)(3,4,5-trime-toxi-fenil)-amina:
Tr = 1,87 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 378 (M+l)+.
Exemplo 47: 3-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol- 7 — i1]-benzamida:
Tr = 2,12 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 420 (M+l)+.
Exemplo 48: [7-(3-Nitro-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-amina: ΡΕ2066647 108
Ο ο
Tr = 2,49 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 422 (M+l)+.
Exemplo 49: [7-(3-Metanossulfonil-fenil)-benzooxazol-2-il]- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina:
Tr = 2,28 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 455 (M+l)+.
Exemplo 50: N-Metil-3-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-ben-zooxazol-7-il]-benzenossulfonamida:
109 ΡΕ2066647
Tr = 2,29 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 470 (M+l)+.
Exemplo 51: [7-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-benzooxazol-2-il]- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina:
Tr = 2,45 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 452 (M+l)+.
Exemplo 52: [7-(3-Amino-4-cloro-fenil)-benzooxazol-2-il]- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina:
Tr = 2,4 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min): MS: 426 (M+l)+. 110 ΡΕ2066647
Exemplo 53: [7-(3-Amino-4-metoxi-fenil)-benzooxazol-2-il]- (3/4,5-trimetoxi-fenil)-amina:
Tr = 1,91 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 422 (M+l)+.
Exemplo 54: [7-(4-Dimetilamino-fenil)-benzooxazol-2-il]- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina:
Tr = 1,98 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 420 (M+l)+.
Exemplo 55: N-{3-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-benzooxa-zol-7-il]-fenil-metanossulfonamida: 111 PE2066647
Tr = 2,24 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 470 (M+l)+.
Os Exemplos que se seguem são preparados de um modo análogo aos procedimentos descritos acima:
Exemplo 56: N-(2-Metoxi-etil)-4-[7-(4-sulfamoil-fenil)- benzooxazol-2-ilamino]-benzamida:
Tr = 2,00 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 467 (M+l)+.
Exemplo 57 :_N-(2-Dimetilamino-etil)-4-[7-(4-sulfamoil- fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-benzamida: 112 ΡΕ2066647
Tr = 1,77 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 480 (M+l)+.
Exemplo 58: 4-[2-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7- il]-benzenossulfonamida:
Tr = 2,07 min (Waters Symmetry C8, 2,1 x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 426 (M+l)+.
Exemplo 59: 4-[2-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7- il]-N-metil-benzenossulfonamida:
113 ΡΕ2066647
Tr = 2,19 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 440 (M+l)+.
Exemplo 60: 4-[2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7- il]-benzenossulfonamida:
H
Tr = 2,26 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM. 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 426 (M+l)+.
Exemplo 61: N-Metil-2-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil}-acetamida:
Tr = 2,11 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, 114 ΡΕ2066647 detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min)/ MS: 448 (M+l)+.
Exemplo 62: N-{4-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-oxazolo-[5,4-c]piridin-4-il]-benzil}-metanossulfonamida:
Tr = 1,73 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 485332 (M+l)+.
Exemplo 63: [7-(4-Metanossulfinilmetil-fenil)-benzooxazol- 2 — i1]-(3,4,5-trimetoxifenil)-amina:
Tr = 2,08 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 453 (M+l)+. 115 ΡΕ2066647
Exemplo 64: 4-[7-(3-Fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)- benzooxazol-2-ilaminol-2,N,N-trimetil-benzamida:
0,1 g (0,267 mmol) de 4-(7-bromo-benzooxazol-2-ilamino)-2,N,N-trimetil-benzamida e 0,17 g (0,305 mmol) de 4-(2-fluoro-4-trimetilestanil-benzil)-morfolina são dissolvidos em 2 mL de 1,2-dimetoxi-etano e faz-se borbulhar uma corrente de árgon através da mistura de modo a eliminar o oxigénio da mistura reaccional. É adicionado tetraquis(tri-fenilfosfina) paládio (0,020 g, 0,016 mmol e a mistura reaccional é agitada a 150°C durante 1 h. Após este tempo a mistura reaccional é despejada sobre água e extraída 3x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução saturada de NaCl, são secas sobre MgSCg, filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia (sílica gel, EtOAc: MeOH = 95:5; croma-tografia em coluna seguida por cromatografia em camada fina) para dar o composto em epígrafe. Tr = 1,67 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 375 (M+l)+. 116 ΡΕ2066647
Preparação dos materiais de partida: a)_4- (7-Brorao-benzooxazol-2-ilamino) -2, N, N-timetil-benza- mida: A uma solução de 0,49 g (2,01 mmol) de 7-bromo-2-metilsulfanil-benzooxazol em 30 mL de diclorometano, adiciona-se ácido 3-cloroperbenzóico (0,494 g, 2,01 mmol). Esta mistura é agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Em seguida, adiciona-se 0,325 g (1,82 mmol) de 4-amino-2,N,N-trimetil-benzamida e a mistura reaccional é aquecida a 40°C com agitação continua durante 20 h. A mistura reaccional é concentrada em vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia (sílica gel, hexano:EtOAc = 1:1 => 1:4) para dar o composto em epígrafe como um sólido cristalino esbranquiçado. b) 7-Bromo-2-metilsulfanil-benzooxazol:
Uma mistura de 6 g (26,1 mmol) de 7-bromo-benzo-oxazol-2-tiol, 7,28 g (52,2 mmol) de K2CO3, 4,1 g (28,7 mmol) de Mel em 80 mL DMF de é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional e então despejada sobre água e extraída 2x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução saturada de NaCl, são secas sobre MgSCL, filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo para dar o composto em epígrafe. 117 ΡΕ2066647 c) 7-Bromo-benzooxazol-2-tiol: 5 g (26,6 mmol) 2-amino-6-bromo-fenol são dissolvidos em 20 mL EtOH e são adicionados 6,52 g (39,9 mmol) etilxantogenato de potássio. Esta mistura é agitada durante 6 h à temperatura de refluxo. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é concentrada em vácuo e são adicionados 50 mL água. O pH é ajustado a 5 com adição de ácido acético. O produto começa a cristalizar e é separado por filtração, lavado 2x com água e seco para dar o composto em epígrafe. d) 2-Amino-6-bromo-fenol:
Uma solução de 5,3 g (22,7 mmol) de 2-bromo-6-nitro-fenol em 100 mL de MeOH:THF = 1:1 é hidrogenada na presença de 0,2 g de Ra-Ni (em EtOH, Degussa B113W). A mistura reaccional é filtrada (são utilizados 2 filtros de fibra de vidro) e o filtrado é concentrado em vácuo para dar o composto em epígrafe bruto. f) 4-Amino-2,N,N-trimetil-benzamida:
Uma solução de 1,7 g (8,16 mmol) 2,N,N-trimetil-4-nitro-benzamida em 45 mL MeOH:THF = 1:1 é hidrogenada na presença de 0,2 g de Pd a 10%/C (Fluka 75990) . A mistura reaccional é filtrada (são utilizados 2 filtros de fibra de vidro) e o filtrado é concentrado em vácuo para dar o composto em epígrafe bruto. 118 ΡΕ2066647 g) 2,N,N-Trimetil-4-nitro-benzamida:
Uma solução de 2 g (10,7 mmol) de ácido 2-metil-4-nitro-benzóico, 1,32 mL (11,8 mmol) de N-metilo morfo-lina, 2,36 g (12 mmol) de EDC-HC1 e 2,36 g (12 mmol) de HOBt em 50 mL de diclorometano é agitada à TA durante 45 min, em seguida adiciona-se uma solução de dimetilamina (5,9 mL, 33% em EtOH) e a mistura reaccional é aquecida a 40°C e agitada a esta temperatura durante 20 h. São adicionados mais 1,32 mL (11,8 mmol) de N-metil-morfolina, 2,36 g (12 mmol) de EDC-HC1 e 2,36 g (12 mmol) de HOBt (hidroxilbenzotriazol) e agita-se durante 45 min, adiciona-se de novo uma solução de dimetilamina (5,9 mL, 33% em EtOH) e a mistura reaccional é agitada a 40°C durante 35 h. Em seguida a mistura reaccional é arrefecida até à TA e é despejada sobre EtOAc/água. A fase orgânica é lavada com solução sat. de NAHCO3 e com água, é seca sobre MgS04, filtrada e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia (sílica gel, hexano:EtOAc = 1:1 => EtOAc) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelado. h) 4-(2-Fluoro-4-trimetilstannanil-benzil)-morfolina:
Uma solução de 1 g (3,65 mmol) de 4-(4-bromo-2-fluoro-benzil)-morfolina e 0,95 mL (4,56 mmol) de hexa-metilestanho em 15 mL de tolueno é preparado e é feito borbulhar uma corrente de árgon na mistura de modo a 119 ΡΕ2066647 eliminar o oxigénio da mistura reaccional. Adiciona-se tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0,221 g, 0,185 mmol) e a mistura reaccional é agitada a 110°C durante 5 h. Deixa-se a mistura reaccional arrefecer até à TA e filtra-se através de uma camada de Hyflo. O filtrado é concentrado em vácuo e é seco sob alto vácuo durante 20 h para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelado.
Exemplo 65: 4-{7-[4-(1,l-Dioxo-tiomorfolin-4-ilmetil)-3,5- difluoro-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-2,N,N-trimetil- benzamida:
Uma solução de 0,1 g (0,267 mmol) de 4-(7-bromo-benzooxazol-2-ilamino)-2,N,N-trimetil-benzamida, 0,114 g (0, 294 mmol) de 1,1-dióxido de 4-[2,6-difluoro-4-(4,4,5, 5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-tiomorfolina e 174mg de K3PO4 são dissolvidos em 5 mL de 1,2-dimetoxi-etano, adiciona-se água (0,1 mL) e faz-se borbulhar uma corrente de árgon através da de modo a eliminar o oxigénio da mistura reaccional. Adiciona-se tetraquis(trifenilfosfi-na)paládio (0,0095 g, 0,0082 mmol) e a mistura reaccional é agitada a 100°C durante 8 h. Em seguida a mistura reaccional é despejada sobre água e extraída 3x com EtOAc. 120 ΡΕ2066647
As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução saturada de NaCl, são secas sobre MgS04, filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia (sílica gel, EtOAc), seguida por recristalização de éter dietílico/metanol para dar o composto em epígrafe como cristais brancos. Tr = 2,13 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 555 (M+l)+.
Preparação dos materiais de partida: a) : 1,1-Dióxido de 4-[2, 6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzi1]-tiomorfolina
Uma solução (desarejada com árgon) de 1,02 g (3,0 mmol) de 1,1-dióxido de 4-(4-bromo-2,6-difluoro-benzil)-tiomorfolina em 4 mL de dimetilacetamida é adicionada a uma solução (desarejada com árgon) de 0, 855 g (3,3 mmol) bis-(pinacolato) de boro e 0,594 g (6,0 mmol) de KOAc seco em 4 mL de dimetilacetamida. Em seguida adiciona-se 0,076 g (0, 092 mmol) de Pd(dppf)CI2-CH2CI2. A mistura reaccional é aquecida a 80°C e é agitada a esta temperatura durante 4 h. Em seguida a mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e é despejada sobre água e extraída 3x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução saturada de NaCl, são secas sobre MgS04, filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo para dar o composto em epígrafe como um óleo castanho escuro. 121 ΡΕ2066647
Nota: em alguns casos, ocorre a hidrólise (parcial) no derivado de ácido borónico, no entanto, isto não é um problema uma vez que o ácido borónico livre (ou uma mistura do ácido borónico livre com o derivado tetrametilo[1,3,2]-dioxaborolano funciona igualmente bem na reacção de acoplamento de Suzuki. b) 1,1-Dióxido de 4-(4-bromo-2,6-difluoro-benzil)-tiomor-folina:
Uma solução de 3,8 g (11,3 mmol) de 5-bromo-2-bromometil-1,3-difluoro-benzeno, 1,83 g (13,6 mmol) de dióxido de tiomorfolina e 1,88 mL (13,6 mmol) de trietil-amina em 4 0 mL de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante 20 h. Em seguida a mistura reaccional é despejada sobre água e extraída 3x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução saturada de NaCl, são secas sobre MgS04, filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é recolhido em éter dietílico, agitado vigorosamente, e o composto em epígrafe é obtido após filtração como um sólido branco cristalino. c) 5-Bromo-2-bromometil-l,3-difluoro-benzeno: A uma solução arrefecida (0°C) de 4 g (17,6 mmol) de álcool 4-bromo-2,6-difluorobenzílico em 50 mL de THF, 122 ΡΕ2066647 adiciona-se com agitação 7 g (26,4 mmol) de trifenilfosfina e 8,83 g (26,4 mmol) de tetrabrometo de carbono. A agitação é mantida durante 10 min a 0°C e durante 1 h à temperatura ambiente. Em seguida a mistura reaccional é filtrada e o filtrado é concentrado em vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia (sílica gel, hexano) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelado.
Exemplo 66: [4-(2-{4-[4-(2-Metoxi-etil)-piperazin-l-il]-3- metil-fenilamino}-benzooxazol-7-il)-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona:
O composto em epígrafe é preparado a partir de (7-bromo-benzooxazol-2-il)-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1 — i1]-3-metil-fenil}-amina e [2-metil-4-(4,4,5,5-tetra- metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-morfolin-4-il-meta-nona utilizando a metodologia descrita na preparação do exemplo 65. 0 composto em epígrafe é obtido como uma espuma esbranquiçada. Tr = 2,00 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 570 (M+l)+. 123 ΡΕ2066647
Preparação dos materiais de partida: a_)_(7-Bromo-benzooxazol-2-il) -{4- [4- (2-metoxi-etil) -pipe- razin-l-il]-3-metil-fenil}-amina: 0 composto em epígrafe é preparado a partir de 4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-3-metilfeniloamina e 7-bromo-2-metilsulfanil-benzooxazol utilizando a metodologia descrita na preparação do exemplo 64. b) 4-[4-(2-Metoxi-etil)-piperazin-l-il]-3-metil-fenilamina:
Uma solução de 0,85 g (3,04 mmol) de 1-(2-metoxi-etil) -4-(2-metil-4-nitro-fenil)-piperazina em 20 mL de MeOH:THF =1:1 é hidrogenada na presença de 0,2 g de Pd/C a 10% (Engelhard 4505). A mistura reaccional é filtrada (são utilizados 2 filtros de fibra de vidro) e o filtrado é concentrado em vácuo para dar o composto em epígrafe como um óleo. c) 1-(2-Metoxi-etil)-4-(2-metil-4-nitro-fenil)-piperazina:
Uma solução de 0,95 g (6,06 mmol) de 2-fluoro-5-nitrotolueno e 0,99 g (6,67 mmol) de 1-(2-metoxietil)-piperazina em 10 mL de dimetilacetamida é agitada a 120°C durante 20 h. Em seguida a mistura reaccional é despejada sobre água e extraída 3x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução saturada de NaCl, são secas sobre MgSCg, filtradas e o filtrado é concentrado 124 ΡΕ2066647 em vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia (sílica gel, EtOAc) para dar o composto em epígrafe com um óleo. d) (4-Bromo-2-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona
Uma solução de 10, 6 mL (47 mmol) de cloreto de oxalilo em 30 mL de diclorometano é adicionada gota a gota a uma solução gelada de 5,21 g (23,5 mmol) de ácido 4- bromo-2-metil-benzóico e 0, 0087 mL de DMF em 100 mL de CH2CI2. Após se completar a adição, é removido o banho de arrefecimento e a agitação é mantida durante 2 h à TA. O solvente é evaporado até à secura e o resíduo é seco em vácuo e dissolvido em 100 mL de diclorometano e adiciona-se 8,21 mL de N-etil-diisopropilamina. A esta solução adiciona-se lentamente 2,5 mL (28 mmol) de morfolina. Continua a agitar-se durante 0,5 h, em seguida a mistura reaccional é despejada sobre água e extraída 3x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução de NaCl saturado, são secas sobre MgS04, filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo para dar o composto em epígrafe que é utilizado no passo seguinte sem mais purificação. e_)_[2-Metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2- il)-fenil]-morfolin-4-il-metanona:
Uma solução (desarejada com árgon) de 3,0 g (10,6 mmol) de (4-bromo-2-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona em 15 mL de dimetilacetamida é adicionada a uma solução (desarejada com árgon) de 3,01 g (11,6 mmol) de bis- 125 ΡΕ2066647 (pinacolato) de boro e 2,09 g (21,1 mmol) de KOAc seco em 15 mL de dimetilacetamida. Em seguida adiciona-se 0,261 g (0,317 mmol) de Pd (dppf) CI2-CH2CI2 . A mistura reaccional é aquecida a 80°C e é agitada a esta temperatura durante 4 h. Em seguida a mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e é despejada sobre água e extraída 3x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução saturada de NaCl, são secas sobre MgSC>4, filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo para dar o composto em epígrafe como um óleo castanho escuro.
Utilizando as condições reaccionais descritas durante a preparação dos exemplos previamente listados, em especial as descritas nos exemplos 64, 65 e 66, podem ser preparados os exemplos que se seguem. Os materiais de partida são ou disponíveis comercialmente ou podem ser preparados a partir de reagentes disponíveis comercialmente utilizando metodologias de síntese como descrito em "Preparação dos materiais de partida" dos exemplos 64, 65 e 66:
Exemplo_67 :_{4- [7- (3-Fluoro-4-morfolin-ilmetil-fenil) - benzooxazol-2-ilamini]-2-metil-fenil}-pirrolidin-1-ilmetanona:
126 ΡΕ2066647
Tr = 1,96 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 515 (M+l)+.
Exemplo 68: 4-[7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-2,N,N-trimetil-benzamida:
Tr = 1,90 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 507 (M+l)+.
Exemplo 69: 2,N,N-Trimetil-4-{7-[4-(morfolina-4-carbonil)- fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-benzamida:
T 1,87 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, 127 ΡΕ2066647 detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 485 (M+l)+.
Exemplo 70: 2,N,N-Trimetil-4-{7-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo- etil)-fenil]-benzooxazol-2-i1amino}-benzami da:
Tr = 1,896 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 499 (M+l)+.
Exemplo 71: 4-[7-(4-Metanossulfonilometil-fenil)-benzooxa- zol-2-ilamino]-N,N-dimetil-benzamida:
Tr = 1,89 min (Waters Symmetry C8, 2,1 x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 450 (M+l)+. 128 ΡΕ2066647
Exemplo 72: 2-(4-{2-[3-Metil-4-(4-metil-piperazino-l-car- bonil)-fenilaminol-benzooxazol-7-il}-fenil)-l-morfolin-4- il-etanona: H o^ry N ^ )—' C ) N 1 Tr = 1,855 min y*N 0 0 ^ (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 554 (M+l)+.
Exemplo 73: 2-(2-Fluoro-4-{2-[3-metil-4-(4-metil-piperazi- no-l-carbonil)-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-fenil)-1-morfolin-4-il-etanona:
Tr = 1, 697 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min): MS: 572 (M+l)+. 129 ΡΕ2066647
Exemplo 74: 2-(4-{2-[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilami- no]-benzooxazol-7-il}-fenil)-l-morfolin-4-il-etanona:
Tr = 1,65 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 512 (M+l)+.
Exemplo 75: (2-Fluoro-4-{2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fe- nilamino]-benzooxazol-7-il}-fenil)-morfolin-4-ilmetanona:
Tr = 1,90 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 516 (M+l)+.
Exemplo 76: 4-{7-[2-Fluoro-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-2,N,N-trimetil-benzamida: ΡΕ2066647 130
Tr = 1, 892 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 503 (M+l)+.
Exemplo 77: 4-(7—{4—(2-(1,1-Dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin- 4-il)-2-oxo-etil]-fenil}-benzooxazol-2-ilamino)-2,N,N-tri-metil-benzamida:
H
T 1,88 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 547 (M+l)+.
Exemplo 78: 4-{7-[3-Fluoro-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil-benzooxazol-2-ilamino}-2,N,N-trimetil-benzamida: 131 ΡΕ2066647
Tr = 1,935 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 503 (M+l)+.
Exemplo 79: 4-{7-[4-(1,1-Dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4- ilmetil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-2,N,N-trimetil-benzamida:
Tr = 1,71 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 519 (M+l)+.
Exemplo 80: (1,1-Dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-(2- fluoro-4-{2-[4-(4-metilpiperazin-l-il)-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-fenil)-metanona: 132 ΡΕ2066647
Tr = 1,64 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 564 (M+l)+.
Exemplo 81: 4-[7-(4-Metanossulfinilmetil-fenil)-benzooxa-zol-2-ilamino]-2,N,N-trimetilbenzamida:
Tr = 1,79 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA; fluxo de 1,0 mL/min); MS: 448 (M+l)+.
Exemplo 82: (2-Metil-4-{2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fe- nilamino]-benzooxazol-7-il}-fenil)-morfolin-4-ilmetanona: 133 ΡΕ2066647
Tr = 1,88 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 512 (M+l)+.
Exemplo 83: 4-(7 —{4 —[2-(1,1-Dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin- 4-il)-2-oxo-etil]-3-fluorofenil}-benzooxazol-2-ilamino)-2,N,N-trimetil-benzamida:
Tr = 1,924 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 565 (M+l)+.
Exemplo 84: 4-{7-[4-(1,1-Dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4- ilmetil)-3-fluoro-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-2,N,N-tri-metil-benzamida: 134 ΡΕ2066647
Tr = 1,786 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min)/ MS: 537 (M+l)+.
Exemplo 85: 2,N,N-Trimetil-4-{7-[3-metil-4-(morfolina-4- carbonil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-benzamida:
Tr = 1,914 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 499 (M+l)+.
Exemplo 86: 2,N,N-Trimetil-4-[7-(4-morfolin-4-ilmetil-3- trifluorometil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-benzamida: 135 ΡΕ2066647
Tr = 1,75 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min): MS: 539 (M+l)+.
Exemplo 87: [ 4-(4-Etil-piperazin-l-il)-3-metil-fenil]-[7- (3-fluoro-4-morfolin-4-ilmetilfenil)-benzooxazol-2-il]-amina:
Tr = 1,57 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 530 (M+l)+.
Exemplo 88: {7-[4-(1,1-Dioxo-l-lambda*6*-tiomoroholin-4- ilmetil)-3-fluoro-fenil]-benzooxazol-2-il}-[4-(4-etil-piperazin-l-il)-3-metil-fenil]-amina: 136 PE2066647
Tr = 1,64 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min): MS: 578 (M+l)+.
Exemplo 89:{7—[4—(1,1-Dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-fenil]-benzooxazol-2-il}-[4-(4-metil-piperazin-l- il)-fenil]-amina:
Tr = 1,52 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 532 (M+l)+.
Exemplo 90: 5-{7-[3-Fluoro-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil1 -benzooxazol-2-ilamino}-2-(4-metil-piperazin-l-il)-benzo-nitrilo: 137 ΡΕ2066647
Ν
Tr = 1,76 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM. 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min)/ MS: 1,76 (M+l)+.
Exemplo 91: {2-Fluoro-4-[2-(4-piperazin-l-il-fenilamino)- benzooxazol-7-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona:
Tr = 1,89 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 502 (M+l)+.
Exemplo 92: [ 4-(4-Etil-piperazin-l-il)-3-metil-fenil]-[7- (4-metanossulfonil-fenil)-benzooxazol-2-il]-amina:
138 ΡΕ2066647
Tr = 2,00 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM. 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min ΙΟ, 05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 491 (M+l)+.
Exemplo 93: 4-{2-[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]- benzooxazol-7-il}-benzenossulfonamida:
Tr = 1,81 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 464 (M+l)+.
Exemplo 94: (4-{2-[4-(4-Etil-piperazin-l-il)-3-metil-fenil- amino]-benzooxazol-7-il}-2-fluoro-fenil)-morfolin-4-il-metanona:
Rt = 2,00 min (Waters Symmetry C8, 2,1 x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 544 (M+l)+. 139 ΡΕ2066647
Exemplo 95: {7-[4-(1,1-Dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-3,5-difluoro-fenil]-benzooxazol-2-il} -[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-amina:
Tr = 1,50 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 568 (M+l)+.
Exemplo 96: (4-{7-(4-(1,1-Dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4- ilmetil)-3,5-difluoro-fenil]-benzooxazol-2-ilamino)-2-metil-fenil)-pirrolidin-l-il-metanona:
Tr = 2,20 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 581 (M+l)+. 140 ΡΕ2066647
Exemplo 97: (4-{2-[4-(4-Ciclopropil-piperazin-l-il)-fenil- amino]-benzooxazol-7-il}-2-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona:
Tr = 2,00 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 538 (M+l)+.
Exemplo 98: [7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)- benzooxazol-2-il]-(4-(4-etilpiperazin-l-il)-3-metilfenil]-amina:
Tr = 1,58 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM. 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 548 (M+l)+. 141 ΡΕ2066647
Exemplo 99: {4-[7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fe- nil)-benzooxazol-2-ilaminol-2-metil-fenil}-pirrolidin-1-il-metanona:
H
Tr = 1,96 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 533 (M+l)+.
Exemplo 100: {4-[4-(2-Dimetilamino-etil)-piperazin-l-il]-3-metil-fenil}-[7-(4-metanossulfonil-fenil)-benzooxazol-2-il)-amina:
Tr = 1,86 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 534 (M+l)+. 142 ΡΕ2066647
Exemplo 101: {7-[4-(1,1-Dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4- ilmetil)-3,5-difluoro-fenil]-benzooxazol-2-il}-[4-(4-isopropil-piperazin-l-il)-3-metil-fenil]-amina:
Tr = 2,02 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% to 100%-CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 610 (M+l)+.
Exemplo 102: [4-(2-(4-[4-(2-Dimetilamino-etil)piperazin-1- il]-3-metil-fenilamino}-benzooxazol-7-il)-2-metilfenil]-morfolin-4-il-metanona:
2,1x50 mm, em 2 min +
Tr = 1,86 min (Waters Symmetry C8, detecção 210-250 nM. 5% a 100% de CH3CN em H20 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 583 (M+l)+. 143 ΡΕ2066647
Exemplo 103: 4-[7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-vlmetil-fe- nil)-benzooxazol-2-ilamino]-N,N-dietil-2-metil-benzamida:
Tr = 2,04 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 535 (M+l)+.
Exemplo 104: {4-[7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fe- nil)-benzooxazol-2-ilamino]-2-metil-fenil}-(4-etilpipera-zin-l-il)-metanona:
Tr = 1,71 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 576 (M+l)+. 144 ΡΕ2066647
Exemplo 105: [4-(4-Isopropil-piperazin-l-il)-3-metil-fe- nil]-[7-(4-metanossulfonilofenil)-benzooxazol-2-il]-amina:
Tr = 2,04 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 505 (M+l)+.
Exemplo 106: (4-{2-[4-(4-Isopropil-piperazin-l-il)-3-metil-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-2-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona:
Tr = 2,01 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 554 (M+l)+.
Exemplo 107: {4-[4-(2-Dimetilamino-etil)-piperazin-l-il]-3- metil-fenil}-{7-[4-(1,1-dioxo-l-lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-3,5-difluoro-fenil]-benzooxazol-2-il}-amina: 145 ΡΕ2066647
Tr = 1,87 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 639 (M+l)+.
Exemplo 108: { 7-(4-(1,1-Dioxo-l-lambda* 6*-tiomorfolin-4- ilmetil)3,5-difluoro-fenil]-benzooxazol-2-il}-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-3-metil-fenil}-amina:
Tr = 2,01 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 626 (M+l)+.
Exemplo 109: (4-{2-[4-(4-Etil-piperazin-l-il)-3-metil-fe- nilaminol-benzooxazol-7-il}-2,6-difluoro-fenil)-morfolin-4-il-metanona: 146 ΡΕ2066647
Tr = 2,04 min (Waters Symmetry C8, 2,1 x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 562 (M+l)+.
Exemplo 110: {2-Metil-4-[7-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil- fenil)-benzooxazol-2-ilaminol-fenil}-pirrolidin-l-il-metanona:
Tr = 1,98 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 511 (M+l)+.
Exemplo 111: 2-(4-{2-[4-(4-Etil-piperazin-l-il)-3-metil- fenilamino]-benzooxazol-7-il}-fenil)-2-metil-l-morfolin-4-il-propan-l-ona: 147 ΡΕ2066647
Tr = 2,08 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 568 (M+l)+.
Exemplo 112: 4-{2-[4-(4-Etil-piperazin-l-il)-3-metil-fenil-amino]-benzooxazol-7-il}-benzenossulfonamida:
N H
'>— N O O so NH?
Tr = 1,92 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 492 (M+l)+.
Exemplo 113: [4-(4-Ciclopropil-piperazin-l-il)-fenil]-[7- (4-metanossulfonil-fenil)-benzooxazol-2-il]-amina:
148 ΡΕ2066647
Tr = 1,95 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 489 (M+l)+.
Exemplo 114: [ 4-(4-Ciclopropil-piperazin-l-il)-fenil]-{7- [4-(1,1-dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-3,5-difluoro-fenil]-benzooxazol-2-il}-amina:
Tr = 1,95 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min): MS: 594 (M+l)+.
Exemplo 115: [7-(4-Metanossulfonil-fenil)-benzooxazol-2- il]-{4 - [4-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-3-metil-fenil}- amina:
149 ΡΕ2066647
Tr = 2,02 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 521 (M+l)+.
Exemplo 116: (1,1-Dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-(4-{2-[4-(4-Etil-piperazin-l-il)-3-metil-fenilamino]-benzooxa-zol-7-il}-fenil)-metanona:
Tr = 1,94 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 574 (M+l)+.
Exemplo 117: 4-{7-[4-(4-Acetil-piperazin-l-ilmetil)-3,5- difluoro-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-N,N-dietil-2-metil-benzamida:
150 ΡΕ2066647
Tr = 2,014 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 576 (M+l)+.
Exemplo 118: 4-[7-(3,5-Difluoro-4-piperazin-l-ilmetil-fe- nil)-benzooxazol-2-ilaminol-N,N-dietil-2-metil-benzamida:
Tr = 1,96 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 534 (M+l)+. 0 exemplo 118 é preparado a partir do éster tetra-butilico do ácido 4-{4-[2-(4-dietilcarbamoil-3-metil-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-2,6-difluoro-benzil}-pipe-razino-l-carboxílico como segue:
Uma mistura de 0,146 g (0,224 mmol) do éster tetra-butílico do ácido 4-{4-[2-(4-dietilcarbamoil-3-metil-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-2,6-difluorobenzil}-pipera-zino-l-carboxílico, 2 mL do ácido trifluoroacético e 10 mL de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante 2 151 ΡΕ2066647 h. Em seguida a mistura reaccional é despejada sobre água e extraída 3x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução saturada de NaCl, são secas sobre MgSC>4, filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia (sílica gel, 100% EtOAc => EtOAc:MeOH = 1:1 + 1% trietilamina) para dar 0,04 g do composto em epígrafe como um sólido branco.
Exemplo 119: (4-{4-[4-(4-Etil-piperazin-l-ilmetil)-3-metil- fenilamino]-benzooxazol-7-il}-2-fluoro-fenil)-morfolin-4-il-metanona:
Tr = 1,85 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 558 (M+l)+. A l-etil-4-(2-metil-4-nitro-benzil)-piperazina utilizada durante a preparação do Exemplo 119 é preparada como segue: a) (2-Metil-4-nitro-fenil)-metanol:
A uma solução de 5,08 g (27,2 mmol) de ácido 2-metil-4-nitrobenzóico em 50 mL de THF seco, adiciona-se gota a gota a 0°C, 41 mL (41 mmol) do complexo borano-THF 152 ΡΕ2066647 (solução 1M em THF) . Após se completar a adição de borano, a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 20 h. Em seguida adiciona-se uma solução de K2CO3 (1,33 g em 49 mL de água) lentamente e com agitação. A mistura reaccional é em seguida despejada sobre água e extraída 3x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução saturada de NaCl, são secas sobre MgS04, filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é recolhido em éter dietílico, é agitado vigorosamente, e o composto em epígrafe é obtido após filtração como um sólido cristalino amarelo. b) l-Bromometil-2-metil-4-nitro-benzeno: A uma solução de 4,55 g (27,2 mmol) de (2-metil-4-nitro-fenil)-metanol e 10,8 g (40,8 mmol) de trifenilfos-fina adiciona-se a 0°C 13,7 g (40,8 mmol) de tetrabrometo de carbono. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida a mistura reaccional é filtrada e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia (sílica gel, 100% hexano => 100% EtOAc) para dar o composto em epígrafe como um óleo. c) l-Etil-4-(2-metil-4-nitro-benzil)-piperazina:
Uma solução de 1 g (3,78 mmol) de l-bromometil-2-metil-4-nitro-benzeno, 0,539 mL (4,16 mmol) de 1-etilpipe-razina e 0,63 mL (4,54 mmol) de trietilamina em 15 mL de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Em seguida a mistura reaccional é despejada sobre água e 153 ΡΕ2066647 extraída 3x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução saturada de NaCl, são secas sobre MgS04, filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia (sílica gel, 100% EtOAc => EtOAc:MeOH = 7:3) para dar o composto em epígrafe como um sólido.
Exemplo 120: 4-[7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fe- nil)-benzooxazol-2-ilamino]-2,N-dimetil-benzamida:
H
Tr - 1,83 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 493 (M+l)+.
Exemplo 121: [7-(3,5-pjfluoro-4-morfolin-4ilmetil-fenil)- benzooxazol-2-il]-{3-meti1-4-[4-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperazin-l-il]-fenil}-amina:
154 ΡΕ2066647
Tr = 1,90 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min): MS: 616 (M+l)+.
Exemplo 122: 4-[7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fe- nil)-benzooxazol-2-ilamino]-N-(2-dimetilamino-etil)-2-metil-benzamida:
Tr = 1,71 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 550 (M+l)+.
Exemplo 123: 4-(7-{4-[2-(1,1-Dioxo-llambda*6*'-tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etil]-fenil}-benzooxazol-2-ilamino)-N,N-dietil-2-metoxi-benzamida:
O 155 ΡΕ2066647
Tr = 2,02 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 591 (M+l)+.
Exemplo 124: 2-{4-[2-(4-Metanossulfonil-fenilamino)-benzo- oxazol-7-il]-fenil}-l-morfolin-4-il-etanona:
Tr = 1,97 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 492 (M+l)+.
Exemplo 125: 1-(4-{7-[4-(1,1-Dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-3,5-difluorofenil]-benzooxazol-2-ilamino}-fenil)-pirrolidin-2-ona:
Tr = 2,144 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 553 (M+l)+.
Exemplo 126: 1-{4-[7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil- fenil)-benzooxazol-2-ilaminolfenil)-pirrolidin-2-ona: 156 PE2066647
Tr = 1,93 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 505 (M+l)+.
Exemplo 127: (4-{2-[4-Metoxi-3-(4-metil-piperazin-l-il)- fenilamino]-benzooxazol-7-il}-2-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona:
N H O
N
Tr = 1,92 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 542 (M+l)+.
Exemplo 128: {7-[4-(1,1-Dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-3,5-difluoro-fenil]-benzooxazol-2-il}-[3-(4-metil-piperazin-l-il) -fenil]-amina: 157 PE2066647
N N “
Tr = 1,94 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min)/ MS: 568 (M+l)+.
Exemplo 129: (2-Metil-4-{2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-fe- nilamino]-benzooxazol-7-il}-fenil)-morfolin-4-ilmetanona:
O^J
Tr = 1,94 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 512 (M+l)+.
Exemplo 130: {7-[4-(1,1-Dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4- ilmetil)-3,5-difluoro-fenil]-benzooxazol-2-il}-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-amina: ΡΕ2066647 158
Ν η Ν
Η Η Ο Ο
Tr = 1,92 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 598 (M+l)+.
Exemplo 131: {2-Fluoro-4-[2-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil- fenilamino)benzooxazol-7-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona:
Tr = 1,95 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min). MS: 531 (M+l)+. A 4-(2-metil-4-nitro-benzil)-morfolina utilizada na preparação do exemplo 131 é preparada como descrito no exemplo 119 utilizando morfolina em vez de 1-etil-pipera-zma. 159 ΡΕ2066647
Exemplo 132: N-{5-[7-(3-Fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilaminol-indan-2-il}-acetamida:
NH K
Tr = 1,64 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 501 (M+l)+.
Exemplo 133: N-(5-{7-[4-(1,1-Dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-indan-2-il)-ace-tamida:
Tr = 1,67 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 530 (M+l)+. 160 ΡΕ2066647
Exemplo 134: 5-[7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fe- nil)-benzooxazol-2-ilaminol-l,3-di-hidro-indol-2-ona:
Tr = 1:78 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 477 (M+l)+.
Exemplo 135: 2-{4-[2-(4-Metanossulfinil-fenilamino)-benzo- oxazol-7-il]-fenil}-l-morfolin-4-il-etanona:
Tr = 1,82 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 476 (M+l)+. ΡΕ2066647 161 A 4-metanossulfinil-feniloamina que é necessária durante a preparação do exemplo 135 pode ser preparada como descrito por C. Almansa et al. em Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(16), 3463-3475.
Exemplo 136: [7-(4-Imidazol-l-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2- il]- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina:
Tr = 1,93 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 457 (M+l)+.
Exemplo 137: {7-[4-(4-Metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]- benzooxazol-2-il}-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina:
Tr = 1,80 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm 162 ΡΕ2066647 detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 489 (M+l)+.
Exemplo 138: [7-(4-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2- il]- (3,4,5-trimetoxiFenil)-amina:
“O o-
O
Tr = 1,904 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 476 (M+l)+.
Exemplo 139: 4-[2-(4-Metoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]- N-metil-benzenossulfonamida:
Tr = 2,28 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 410 (M+l)+. 163 ΡΕ2066647
Exemplo 140: 1-Morfolin4-il-2-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fe- nilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil}-etanona:
Tr = 2,186 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 504 (M+l)+.
Exemplo 141: Morfolin-4-il-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil- amino)-benzooxazol-7-il]-fenil}-metanona:
Tr = 2,176 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 490 (M+l)+.
Exemplo 142: (4-Metil-piperazin-l-il)-{4-[2-(3,4,5-trimeto-xi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil}-metanona: 164 ΡΕ2066647
Tr = 1,87 min (Waters Synimetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 503 (M+l)+.
Exemplo 143: {4-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-benzooxa- zol-7-il]-fenil)-metanol:
Tr = 2,16 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 407 (M+l)+.
Exemplo 144: 4-{2-(3-Metoxi-4-metil-fenilamino)-benzooxa- zol-7-il]-N-metilbenzenossulfonamida: 165 ΡΕ2066647
Tr = 2,44 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 424 (M+l)+.
Exemplo 145: N-(2-Metoxi-etil)-4-{7-[4-(morfolina-4-car- bonil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-benzamida:
H N Ο- ΊΑ = 2,035 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 501 (M+l)+.
Exemplo 146: N,N-Dimetil-4-[7-(4-sulfamoil-fenil)-benzooxa-zol-2-ilamino]-benzamida
Tr = 2,02 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 437 (M+l)+. 166 ΡΕ2066647
Exemplo 147: N-(2-Metoxi-etil)-4-{7-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-benzamida:
H H
Tr = 2,04 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 515 (M+l)+.
Exemplo 148: N-(3-{7-[4-(Morfolina-4-carbonil)-fenil]-ben-zooxazol-2-ilamino}-fenil)-metanossulfonamida:
Tr = 2,07 min (Waters Symmetry C8, 2,1 x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 493 (M+l)+. 167 ΡΕ2066647
Exemplo 149: Éster metilico do ácido 2-metoxi-4-(7-[4-(mor-folino-4-carbonil)-fenil]benzooxazol-2-ilamino}-benzóico:
o % o
Tr = 2,04 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 488 (M+l)+.
Exemplo 150: 2-Metoxi-N,N-dimetil-4-{7-[4-(morfolina-4- carbonil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-benzamida:
Tr = 1,87 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 501 (M+l)+.
Exemplo 151: 2-Metil-2-(4-{2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-benzooxazol-7-il)-fenil)-l-morfolin-4-il-propan-l-ona: 168 ΡΕ2066647
Tr = 2,06 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 540 (M+l)+.
Exemplo 152: [4-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)- oxazolo[5,4-c]Piridin-2-il]-(4-(4-etil-piperazin-l-il)-3-metil-fenil]-amina:
Tr = 1,58 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 549 (M+l)+.
Exemplo 153: {4-[4-(1,1-Dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4- ilmetil)-3,5-difluoro-fenil]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il}- (4-(4-etil-piperazin-l-il)-3-metil-fenil]-amina: 169 ΡΕ2066647
Tr = 1,71 min (Waters Symmetry C8, 2,1 x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min)/ MS: 597 (M+l)+.
Exemplo 154: [4-(4-Ciclopropil-piperazin-l-il)-3-metil-fenil]-{7-[4-(1,1-dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-3,5-difluoro-fenil]-benzooxazol-2-il)-amina:
Tr = 2,02 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 608 (M+l)+.
Exemplo 155: (4-{2-[4-(4-Ciclopropil-piperazin-l-il)-3-me- til-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-2-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona: 170 ΡΕ2066647
Tr = 2,01 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 552 (M+l)+.
Exemplo 156: (4-{2-[ 4-(4-Ciclopropil-piperazin-l-il)-3-me-til-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-2-fluoro-fenil)-morfolin-4-il-metanona:
Tr = 2,01 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 556 (M+l)+.
Exemplo 157: 2-(4-{2-[ 4-(4-Ciclopropil-piperazin-l-il)-3- metil-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-fenil)-2-metil-l-mor-folin-4-il-propan-l-ona: ΡΕ2066647 171
Ο ΐ>
Tr = 2,11 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 580 (M+l)+.
Exemplo 158: 4-[7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fe- nil)-benzooxazol-2-ilamino]-N-(2-dimetilamino-etil)-2,N-dimetil-benzamida:
H
Tr = 1,72 min (Waters Symmetry C8, 2:1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 564 (M+l)+.
Exemplo 159: N-(2-Dimetilamino-etil)4-{7-[4-(1,1-dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-3,5-difluoro-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-2,N-dimetil-benzamida: 172 ΡΕ2066647
Tr = 1,91 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 m)/min); MS: 612 (M+l)+.
Exemplo 160:_[4-(4-Ciclopropil-piperazin-l-il)-3-metil- fenil]-(7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-ben-zooxazol-2-il]-amina:
Tr = 1,82 min (Waters Symmetry C8, 2,1 x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 560 (M+l)+.
Exemplo 161: 5-[3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil- benzooxazol-2-ilamino]-1,3-dimetil-lH-piridin-2-ona: 173 ΡΕ2066647
Tr = 1,72 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 467 (M+l)+. A 5-amino-l,3-dimetil-lH-piridin-2-ona necessária durante a preparação do composto em epígrafe é preparada como se segue: a) 5-Amino-l,3-dimetil-lH-piridin-2-ona:
Uma solução de 1,0 g (5,77 mmol) de 1,3-dimetil-5-nitro-lH-piridin-2-ona em 40 mL de MeOH:THF = 1:1 é hidrogenada na presença de 0,18 g de Pd a 10%/C (Engelhard 4505) . A mistura reaccional é filtrada (são utilizados 2 filtros de fibra de vidro) e o filtrado é concentrado em vácuo para dar o composto em epígrafe bruto como um óleo. b) 1,3-Dimetil-5-nitro-lH-piridin-2-ona:
Uma mistura de 1 g (6,49 mmol) de l-hidroxi-3-metil-5-nitropiridina, 0,197 g (7,8 mmol) de NaH e 0,61 mL (9,73 mmol) de Mel em 20 mL DMF é agitada à temperatura ambiente durante 20 h. Em seguida a mistura reaccional é 174 ΡΕ2066647 despejada sobre água e extraída 3x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução saturada de NaCl, são secas sobre MgSC>4, filtradas e o filtrado é concentrado em vácuo para dar o composto em epígrafe cristais esbranquiçados.
Exemplo 162: (4-{2-[4-(4-Ciclopropil-piperazin-l-il)-3-me- til-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-2-metil-fenil)-(1,1-dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-metanona:
Tr = 2,03 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H2O em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 600 (M+l)+.
Exemplo 163: [7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)- benzooxazol-2-il]-(3-metil-4-morfolin-4-il-fenil)amina:
175 ΡΕ2066647
Tr = 1,92 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 521 (M+l)+.
Exemplo 164: {7-[4-(1,1-Dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-3,5-difluoro-fenil]-benzooxazo)-2-il}-(3-metil)-4-morfolin-4-il-fenil)-amina:
Tr = 2,02 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 569 (M+l)+.
Exemplo 165: (1,1-Dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-{4- 12-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-benzooxazol-7 — i1]-fenil}-metanona:
176 ΡΕ2066647
Tr = 1,89 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 561 (M+l)+.
Exemplo 166: {2-Metil-4-[2-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil- fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil}-morfolin-4-il-meta-nona:
Tr = 1,92 min (Waters Symmetry C8, 2,1 x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 527 (M+l)+.
Exemplo 167: 2-Metil-2-{4-[2-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil}-l-morfolin-4-il-propan-l-ona:
Tr = 2,06 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 555 (M+l)+. 177 ΡΕ2066647
Exemplo 168: 4-{4-[4-(1,l-Dioxo-1-lambda*6*-tiomorfolin-4- ilmetil)-3,5-difluoro-fenil]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino}-2,N,N-trimetil-benzamida:
Tr = 1,80 min (Waters Symmetry C8, 2,1x50 mm, detecção 210-250 nM, 5% a 100% de CH3CN em H20 em 2 min + 0,05% TFA, fluxo de 1,0 mL/min); MS: 556 (M+l)+.
Exemplo 169: 4-{7-[3,5-Difluoro-4-(3-oxo-piperazin-l-ilme- til)-fenil]-benzooxazol-2-vlamino}-2,N,N-trimetil-benza-mida:
Exemplo 170: 4-{2,6-Difluoro-4-(2-(3-metil-4-morfolin-4-il-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-benzil}-piperazin-2-ona: 178 ΡΕ2066647
Exemplo 171: 4-(4-{2-[ 4-(4-Ciclopropil-piperazin-l-il)-3- metil-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-2,6-difluoro-benzil) piperazin-2-ona:
Exemplo 172: 4-{7-[3,5-Difluoro-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-2,N,N-trimetil-benzamida:
Exemplo 173: 4-{2,6-Difluoro-4-(2-(3-metil-4-morfolin-4-il-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-benzil}-l-metil-piperazin-2-ona: 179 ΡΕ2066647
Exemplo 174: 4-(4-{2-[ 4-(4-Ciclopropil-piperazin-l-il)-3-metil-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-2,6-difluoro-benzil)-1-metil-piperazin-2-ona:
Exemplo 175: 4-[7-(4-Metanossulfinilmetil-3-metil-fenil)- benzooxazol-2-ilamino]-2,N,N-trimetil-benzamida:
Exemplo 176: [4-(4-Ciclopropil-piperazin-l-il)-3-metil-fe- nil}-[7-(4-metanossulfonilometil-3-metil-fenil)-benzooxa-zol-2-il]-amina: 180 ΡΕ2066647
Exemplo 177 :_[7-(4-Metanossulfinilmetil-3-metil-fenil)- benzooxazol-2-il]-(4-metil-3-morfolin-4-il-fenil)-amina:
Exemplo 178: {4-[7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fe- nil)-benzooxazol-2-ilamino]-2-metil-fenil}-morfolin-4-il-metanona:
Exemplo 179: 4-(7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fe- nil)-benzooxazol-2-ilamino]-N-(2-metoxi-etil)-2-metil-benzamida: 181 ΡΕ2066647
Exemplo 180: 4-[7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fe- nil)-benzooxazol-2-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-2-metil-benzamida:
\
Exemplo 181: [7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)- benzooxazol-2-il]-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-amina:
Exemplo 182: 4-[7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fe- nil)-benzooxazol-2-ilamino]-2,6,N,N-tetrametil-benzamida: 182 ΡΕ2066647
Exemplo 183: 4-[7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fe- nil)-benzooxazol-2-ilamino]-2-Etil-N,N-dimetil-benzamida:
Exemplo 184: 4-[7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fe- nil)-benzooxazol-2-ilamino]-N-(2-metoxi-etil)-2,N-dimetil-benzamida:
Exemplo 185: 4-[7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fe- nil)-benzooxazol-2-ilamino]-2-morfolin-4-il-benzonitrilo : 183 ΡΕ2066647
Exemplo 186: Cápsulas moles 5000 Cápsulas de gelatina mole, cada uma compreendendo como ingrediente activo 0,05 g de um dos compostos fórmula I mencionados nos Exemplos anteriores, são preparadas como segue:
Composição
Ingrediente activo 250 g Lauroglicol 2 litros
Processo de preparação: O ingrediente activo pulverizado é suspenso em lauroglicol® (laurato de pro-pilenoglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, França) e é moido num pulverizador em húmido para produzir um tamanho de partícula de cerca de 1 a 3 pm. Porções de 0,419 g da mistura são então introduzidas nas cápsulas de gelatina mole utilizando uma máquina de encher cápsulas.
Exemplo 187: Ensaios do perfil da família EPK JAK/TYK qui-nase: A eficácia dos compostos da invenção como ini- 184 ΡΕ2066647 bidores da actividade da JAKfTYK quinase pode ser demonstrada como segue:
Todas as quatro quinases da família da JAK/TYK-quinase são utilizadas como proteínas recombinantes de fusão GST purificadas, contendo os domínios de actividade de quinase. As GST-JAK1(866-1154), GST-JAK3(811-1124), e GST-TYK2(888-1187) são expressas e purificadas por cromato-grafia de afinidade. A GST-JAK2(808-1132) é adquirida à Invitrogen (Carlsbad, USA, #4288).
Os ensaios da quinase são baseados no ensaio do desvio da mobilidade do Caliper utilizando os sistemas do LabChip 3000. Esta tecnologia é semelhante à electroforese capilar e utiliza a separação do substrato e produto pela carga num circuito microfluídico.
Todas as reacções das quinases são levadas a cabo em placas microcalibradas de 384 poços reacções num volume total de reacção de 18 pL. As placas de ensaio são preparadas com 0,1 pL por poço de composto teste com uma concentração de teste apropriada, como descrito na secção "preparação das diluições dos compostos". As reacções são iniciadas por combinação de 9 pL de mistura substrato (constituída por péptido e ATP) são incubadas durante 60 minutos a 30°C e são paradas por adição de 70 pL do tampão de paragem (Hepes 100 mM, DMSO 5%, reagente de revestimento 0,1%, EDTA 10 mM, Brij 35 0,015%). 185 ΡΕ2066647
Peptídeos de síntese marcados com um produto fluorescente são utilizados como substratos em todas as reacções. É utilizado um peptídeo derivado da sequência do IRS-1 (peptídeo IRS-1, FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2 (SEQ ID NO: 1); ver J. Biol. Chem. 268(33), 25146-51 (1993)) para o JAK1 e TYK2 e um peptídeo designado por JAK3tide (FITC-GGEEEEYFELVKKKK-NH2 (SEQ ID NO: 2); Upstate (Millipore), Temecula, Califórnia, USA)) para JAK2 e JAK3. As condições de ensaio específicas são descritas na Tabela 1: GGEEEYFELVKKKK
Tabela 1: Condições de ensaio dos ensaios de uma quinase individual
Quinase JAK1 JAK2 JAK3 TYK2 Tampão Hepes 50 rtM Hepes 50 rtM Hepes 50 irM Hepes 50 irM pH 7,5 pH 7,5 pH 7,5 pH 7,5 Tween 0,002% Tween 0,002% Tween 0,002% Tween 0,002% DIT 20,1 rtM DIT 20,1 rtM DIT 20,1 nM DIT 20,1 nM BSA 0,02% BSA 0,02% BSA 0,02% BSA 0,02% MgCl2 12rrM MgCl2 9rtM MgCl2 l,5rrM MgCl2 9rtM EMSO 0,6% 0,6% 0,6% 0,6% Cone. Quinase 50 riM 1,8 nM 6 riM 40 nM Cone. de substrato peptídeo 5 pM 2 pM 2 pM 5 pM Cone. ΑΓΡ 40 pM 20 pM 80 pM 30 pM
As reacções terminadas são transferidas para um leitor Caliper LabChip 3000 (Caliper Life Sciences, Moun-tain View, Califórnia, USA) e o ponto de viragem de cada 186 ΡΕ2066647 reacção é medido por determinação da razão substra-to/produto.
Preparação das diluições dos compostos
Os compostos teste são dissolvidos em DMSO (10 mM) e são transferidos para tubos Matrix de fundo plano ou em forma de V de 1,4 mL tendo um único circuito de matriz 2D por hubs de composto individual. Os números destes circuitos estão ligados de modo distinto aos números de identificação do composto individual. As soluções de reserva são armazenadas a -20°C se não forem utilizadas de imediato. Durante o procedimento teste os pequenos frascos de vidro são descongelados e identificados por um scanner onde é gerada uma folha de trabalho que irá orientar os passos de trabalho subsequentes.
As diluições dos compostos são feitas em placas de 96 poços. Este formato permite o máximo de 40 compostos teste individuais em 8 concentrações (pontos individuais) incluindo 4 compostos de referência. O protocolo de diluição inclui a produção de placas de pré-diluição, placas padrão e placas de ensaio:
Placas de pré-diluição: placas de 96 poços de polipropileno são utilizadas como placas de pré-diluição. São preparadas um total de 4 placas de pré-diluição incluindo 10 compostos teste cada nas posições Al-AIO da 187 ΡΕ2066647 placa, um composto padrão na posição All e um controlo de DMSO na posição A12. Todos os passos de diluição são feitos num robot Hamilton STAR (Hamilton, Co., Reno, NV, USA).
Placas padrão: 100 pL de composto individual diluído incluindo o composto padrão e os compostos de controlo das 4 "placas de pré-diluição" são transferidos para uma "placa padrão" 384 incluindo as seguintes concentrações 1820, 564, 182, 54,6, 18,2, 5,46, 1,82 e 0,546 μΜ, respectivamente em 90% de DMSO.
Placas de ensaio: São então preparadas placas de ensaio idênticas pipetando 100 nL de cada um dos compostos diluídos das placas padrão para as "placas de ensaio" de 384 poços. Em seguida os compostos são misturados com 9pL dos componentes de ensaio mais 9 pL da enzima correspondendo a passos de diluição de 1:181 diluição permitindo obter as concentrações finais 10, 3,0, 1,0, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01 e 0,003 mM,respectivamente. A preparação das placas padrão é feita pelo robot Matrix PlateMate Plus (Thermo Fisher Scientific, Handfotah, Cheshire, Reino Unido) e as replicações das placas de ensaio pelo robot HummingBird (Genomic Solutions, Inc., Ann Arbor, Michigan, USA).
Com base neste estudo, um composto da invenção mostra eficácia terapêutica em especial contra doenças que dependem da proteína quinase, em especial doenças proli-ferativas mediadas pela actividade da JAK/TYK quinase. ΡΕ2066647
Compostos dos Exemplos apresentam actividade de inibição de enzima pela JAK2 com valores de IC50 de 0,1 a 1000 nM como se mostra na tabela a seguir:
Exemplo IC50 com o composto teste do presente Exemplo (micromole/L) IC50 com o composto teste da descrição geral (designado "método alternativo ao dado nos exemplos) (micromole/L) ("placa flash") 1 0,3366667 2 0,29625 3 0,583333 4 0,099 5 0,15 6 0,1782 7 0,21 8 0,368 9 0,59 10 0,1316667 11 0,1474 12 0,67 13 0,174 14 0,61 15 0,57 16 0,035 0,093 17 0,012 0,04 18 0,01 0,01 19 0,17 20 1 21 0,019 0,016 22 0,14 23 0,19 24 0,019 0,079 25 0,14 26 0,052 27 0,2 ΡΕ2066647 189 (continuação)
Exemplo IC50 com o composto teste do presente Exemplo (micrornole/L) IC50 com o composto teste da descrição geral (designado "método alternativo ao dado nos exemplos) (micromole/L) ("placa flash") 28 0,31 29 0,066 0,25 30 0,021 0,041 31 0,0162333 0,0605 32 0,27 33 0,29 34 0,54 35 0,12 36 0,12 37 0,24 38 0,31 0,45 39 1,2 40 1,1 41 0,41 42 1,2 43 1,9 44 0,93 45 0,95 46 0,35 47 0,5933333 48 0,7 49 0,52 50 0,61 51 0,45 52 0,15 53 0,5566667 54 0,35 55 0,42 56 0,051 0,11 57 0,037 0,15 58 0,037 0,0415 ΡΕ2066647 190 (continuação)
Exemplo IC50 com o composto teste do presente Exemplo (micrornole/L) IC50 com o composto teste da descrição geral (designado "método alternativo ao dado nos exemplos) (micromole/L) ("placa flash") 59 0,041 60 0,17 0,16 61 0,087 62 0,016 0,23 63 64 0,0042 65 0,00825 66 0,00645 67 0,014 68 0,019 69 0,0079 70 0,0062 71 0,015 72 0,017 73 0,00515 74 0,005 75 0,0065 76 0,013 77 0,0033 78 0,0045 79 <0,003 80 0,0062 81 0,017 82 0,0048 83 <0,003 84 <0,003 85 0,0093 86 0,0079 87 0,0048 88 <0,003 89 0,06 ΡΕ2066647 191 (continuação)
Exemplo IC50 com o composto teste do presente Exemplo (micrornole/L) IC50 com o composto teste da descrição geral (designado "método alternativo ao dado nos exemplos) (micromole/L) ("placa flash") 90 0,0565 91 0,064 92 0,0101 93 0,052 94 0,0069 95 0,00685 96 0,00435 97 0,0215 98 0,0052 99 0,0192 100 0,0165 101 0,0036 102 0,00565 103 0,014 104 0,015 105 0,02 106 0,00615 107 0,0043 108 0,0103 109 0,011 110 0,088 111 0,0165 112 0,0175 113 0,27 114 0,01415 115 0,039 116 0,015 117 0,0295 118 0,043 119 0,0195 120 0,039 ΡΕ2066647 192 (continuação)
Exemplo IC50 com o composto teste do presente Exemplo (micrornole/L) IC50 com o composto teste da descrição geral (designado "método alternativo ao dado nos exemplos) (micromole/L) ("placa flash") 121 0,21 122 0,0115 123 0,0054 124 0,0052 125 0,0705 126 0,165 127 0,03 128 0,019 129 0,045 130 0,00655 131 0,0195 132 0,021 133 0,014 134 0,098 135 0,018 136 0,018 137 0,16 138 0,014 139 0,12 0,4 140 0,0037 0,14 141 0,0081 0,22 142 0,0585 0,7 143 0,0165 144 0,725 145 0,055 146 0,0195 147 0,028 148 0,05 149 0,062 150 0,025 151 0,0275 ΡΕ2066647 193 (continuação)
Exemplo IC50 com o composto teste do presente Exemplo (micrornole/L) IC50 com o composto teste da descrição geral (designado "método alternativo ao dado nos exemplos) (micromole/L) ("placa flash") 152 0,18 153 0,026 154 0,0033 155 0,0135 156 0,0205 157 0,01175 158 0,021 159 0,0062 160 0,018 161 0,08 162 0,0089 163 0,01155 164 0,00725 165 0,011 166 0,01115 167 0,014 168 0,13
Lisboa, 9 de Janeiro de 2012
Claims (16)
- ΡΕ2066647 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I,em que X é N ou CR5, em que R5 é halogéneo, ciano, hidroxilo, Ci-C7-alcoxi; C1-C7-AI quilo, amino N-mono- ou N, N-di-Ci-C7-alquilo ou preferencialmente hidrogénio; R1 é arilo não substituído ou substituído ou é heterociclo não substituído ou substituído; e R2 é arilo não substituído ou substituído ou é heterociclo não substituído ou substituído que é ligado através de um átomo de carbono do anel; R3 é ciano, hidroxilo, Ci-C7-alquilo, amino, N- mono- ou N,N-di-Ci-C7-alquilo ou preferencialmente hidrogénio; e R4 é hidroxilo, amino ou preferencialmente hidrogénio; ou os seus sais, e excluindo os compostos [1-(3,5-dietoxi -4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(7-fenil-benzooxazol-2-il)-amina e (7-fenil-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-ami-na. 2 ΡΕ2066647
- 2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que, se mencionados, arilo não substituído ou substituído é uma fracção aromática com desde 6 até 14 átomos de carbono no anel, mais preferencialmente com desde 6 até 10 átomos de carbono no anel, tal como fenilo ou naftilo, que é não substituído ou substituído por um ou mais, preferencialmente até três, mais preferencialmente até dois substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por heterociclo não substituído ou substituído como descrito abaixo, em especial pirrolidinilo, tal como pirrolidino, oxopirrolidinilo, tal como oxopir-rolidino, Ci-C7-alquil-pirrolidinilo, 2,5-di-(Ci-C7-alquil)-pirrolidinilo, tal como 2,5-di- (Ci-C7-alquil) -pirrolidino, tetra-hidrofuranilo, tiofenilo, Ci-C7-alquilpirazolidinilo, piridinilo, Ci-C7-alquilpiperidinilo, piperidino, pipe-ridino substituído por amino ou N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquilo, fenilo, Ci-C7-alcanoílo e/ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino, piperidinilo não substituído ou substituído com N-alquilo ligado através de um átomo de carbono do anel, piperazino, Ci-C7-alquil-piperazino, morfolino, tiomorfo-lino, S-oxo-tiomorfolino ou S,S-dioxotiomorfolino; Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alcanoiloamino-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alcanossulfonilamino-Ci-C7-alquilo, carba-moil-Ci-C7-alquilo, [N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquil) -carba-moil] -Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanossulfinil-Ci-C7-alquilo, Ci~ C7-alcanossulf onil-Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, mono- a tri-[Ci-C7-alquilo, halogéneo e/ou ciano]-fenilo ou mono- a tri-[Ci-C7-alquilo, halogéneo e/ou ciano]-naftilo; C3-C8-cicloalquilo, mono- a tri-[Ci-C7-alquilo e/ou hidroxi]-C3- 3 ΡΕ2066647 C8-cicloalquilo; halogéneo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, C1-C7- alcoxi-Ci-C7-alcoxi, (Ci-C7-alcoxi)-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alco-xi, halogeno-Ci-Cvalcoxi, fenoxi, naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxi; amino-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoiloxi, benzoiloxi, naftoiloxi, formilo (CHO) , amino, N-mono ou N, N-di- (Ci-C7-alquil) -amino, Ci-C7-alcanoilamino, C1-C7-alcanossulfonilamino, carboxi, Ci-C7-alcoxi carbonilo, e.g.; fenil- ou naftil- Ci-C7-alcoxicarbonilo, tal como benzilo oxicarbonilo; Ci-C7-alcanoilo, tal como acetilo, benzoilo, naftoilo, carbamoílo, N-mono- ou N,N-di-substi-tuído carbamoílo, tal como N-mono- ou N,N-di-substituido carbamoilo em que os substituintes são seleccionados de Ci-C7-alquilo, (Ci-C7-alcoxi) -Ci-C7-alquilo e hidroxi-Ci-C7-alquilo; amidino, guanidino, ureido, mercapto, C1-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-Ci~C7-alquiltio, C3-C7-alquil-feniltio, Ci-C7-alquil-naftiltio, halogeno-Ci-C7-alquilmercapto, sulfo, Ci-C7-alcanossul-fonilo, fenil- ou naftil-sulfonilo, fenil- ou naftil- Ci-C7-alquilsulfonilo, alquilfenilsulfonilo, halogeno-Ci~C7-alquilsulfonilo, tal como trifluorometanossulfonilo; sulfo-namido, benzossulfonamido, azido, azido-Ci-C7-alquilo, em especial azidometilo, Ci-C7-alcanossulfonil, sulfamoilo, N-mono- ou N, N-di- (Ci-C7-alquil)-sulfamoilo, morfolinossul-fonilo, tiomorfolinossulfonilo, ciano e nitro; em que cada fenilo ou naftilo (também em fenoxi ou naftoxi) mencionados acima como substituintes ou parte de um substituinte de alquilo substituído (ou também de arilo substituído, heterociclo etc. aqui mencionados) é ele próprio não substituído ou substituído por um ou mais, e.g. até três, 4 ΡΕ2066647 preferencialmente 1 ou 2, substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, em especial flúor, cloro, bromo ou iodo, halogeno-Ci-C7-alquilo, tal como trifluorometilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, azido, amino, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquilo e/ou Ci-C7-alcanoil)-amino, nitro, carboxi, Ci-C7-alcoxicarbonilo, carbamoilo, ciano e/ou sulfamoilo; heterociclo não substituído ou substituído, é um radical heterocíclico que é insaturado (= tendo o maior número possível de ligações duplas conjugadas no(s) anel(eis)), saturado ou parcialmente saturado e é preferencialmente um monociclo ou num aspecto mais geral da invenção um anel bicíclico ou tricíclico; e tem de 3 a 24, mais preferencialmente de 4 a 16, mais preferencialmente de 4 a 10 e mais preferencialmente 6 átomos no anel; em que um ou mais, preferencialmente de um a quatro, em especial um ou dois átomos de carbono no anel são substituídos por um heteroátomo seleccionado do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, tendo o anel de ligação preferencialmente de 4 a 12, em especial de 5 a 7 átomos no anel; radical heterocíclico (heterociclo) que é não substituído ou substituído por um ou mais, em especial de 1 a 3, substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído pelos substituintes definidos acima para alquilo substituído; e quando o heterociclo, é em especial um radical heterociclo seleccionado do grupo constituído por oxiranilo, azirinilo, aziridinilo, 1,2-oxatiolanilo, tienilo (= tiofenilo), furanilo, tetra-hidrofurilo, pira-nilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzo-furanilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, 5 ΡΕ2066647 pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, benzimi-dazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, tiazoli-lo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pipera-zinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, (S-oxo ou S,S-dioxo)-tiomorfolinilo, indolizinilo, azepanilo, diazepanilo, em especial 1,4-diazepanilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, benzimidazolilo, cumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, iso-quinolilo, quinolilo, tetra-hidroquinolilo, tetra-hidroiso-quinolilo, octa-hidroisoquinolilo, benzofuranilo, dibenzo-furanilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, crome-nilo, isocromanilo, cromanilo, benzo[1,3]-dioxol-5-ilo e 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, sendo cada um destes radicais teste não substituído ou substituído por um ou mais, preferencialmente até três, substituintes selecciona-dos dos mencionados acima para arilo substituído, e X, R3 e R4 são como definido na reivindicação 1, ou um (preferencialmente farmaceuticamente aceitável) seu sal, e excluindo os compostos [1-(3,5-dietoxi -4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(7-fenil-benzooxazol-2-il)-amina e (7-fenil-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina. 6 ΡΕ2066647
- 3. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que, se mencionados, arilo não substituído ou substituído é fenilo, naftilo ou indanilo que é não substituído ou substituído por de um até três substituintes independentemente seleccionados do qrupo constituído por Ci-C7~alquilo, hidroxil-Ci-C7-alquilo, C1-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alcanoiloamino-Ci-C7-alquilo, N-C1-C7-al cano s sul fonil-amino-Ci-C7-alquilo, pirrolidino-Ci-C7- alquilo, oxo- pirrolidino-Ci-C7-alquilo, piperidino-Ci-C7-alquilo, piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4- (Ci-C7_alquilo, Ci~ C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo ou C3-C10-cicloalquil) -piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4- (amino-Ci-C7-alquil)-piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4-[N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquilamino) -Ci-C7-alquil] -piperazin-l-il-Ci-C7-al-quilo; (Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoílo ou C3-C10-cicloalquil) -oxo-piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, morfolino-Ci-C7-alquilo, tiomorfolino-Ci-C7-alquilo, S-mono- ou S,S-di-oxotiomorfolino-Ci-C7-alquilo, 4-(Ci-C7-alcanoil)-piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, oxo-piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, imida-Z0I-I-ÍI-C1-C7-alquilo, pi rrolidin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, piperidin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, piperazin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, 4- (Ci-C7-alquil) piperazin-l-carbonil-Ci-C7-al-quilo, morfolin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, tiomorfolin-1-carbonil-Ci-C7-alquilo, S-oxo- ou S,S-dioxotiomorfolin-1-carbonil-Ci-C7-alquilo, carbamoil-Ci-C7-alquilo, [N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquil) -carbamoil] -Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alca-nossulf inil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanossulfonil-Ci-C7-al- 7 ΡΕ2066647 quilo, halogéneo, hidroxilo, Ci-C7-alcoxi, amino, N-mono-ou N,N-di-(Ci-Cv-alquil)-amino, Ci-C7-alcanoiloamino, pirro-lidino, oxo-pirrolidino, piperidino, piperazin-l-ilo, 4-(Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo ou C3-Ci0-cicloalquil)-piperazin-l-ilo, 4-(amino-Ci-C7-alquil)-piperazin-l-ilo, 4-[N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquilamino)-Ci-C7-alquil]-piperazin-l-ilo, morfolino, tio-morfolino, S-oxo- ou S,S-dioxotiomorfolino, Ci-C7-alcanos-sulfonilamino, carbamoilo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alqui-lo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo e/ou (N'-mono- ou Ν', Ν' -di- (Ci-C7-alquil) -amino-Ci-C7-alquil) -carba-moílo, pirrolidin-l-carbonilo, piperidin-l-carbonilo, pipe-razin-l-carbonilo, 4-(Ci-C7-alquil)piperazin-l-carbonilo, morfolin-l-carbonilo, tiomorfolin-l-carbonilo, S-oxo- ou S,S-dioxotiomorfolin-l-carbonilo, sulfo, Ci-C7-alcanossul-fonilo, Ci-C7-alcanossulfinilo, sulfamoílo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-sulfamoílo, morfolinossulfonilo, tiomor-folinossulfonilo, S-oxo-tiomorfolinossulfonilo, S,S-dioxo-tiomorfolinossulfonilo, ciano e nitro; e heterociclo não substituído ou substituído é preferencialmente pirrolilo, oxo-pirrolilo, 2,3-di-hidroindolilo, 2-oxo-2,3-di-hidro-indolilo ou lH-piridin-2-onilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído por desde um até três subs-tituintes independentemente seleccionado dos mencionados acima para arilo substituído, ou um seu sal, e excluindo os compostos [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro- ΡΕ2066647 benzil)-piperidin-4-il]-(7-fenilo benzooxazol-2-il)-amina e (7-fenil-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina.
- 4. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que X é CR5 ou N, em que R5 é halogéneo, ciano, hidroxilo, Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alquilo, amino, N-mono- ou N,N-di-Ci-C7-alquilo ou preferencialmente hidrogénio; R1 é arilo não substituído ou substituído ou é heterociclo não substituído ou substituído, em especial R1 é fenilo, naftilo, indanilo, piridilo, oxo-lH-piridilo, indolilo, di-hidroindolilo ou oxo-di-hidroindolilo, cada um dos quais está ligado através de um átomo de carbono do anel e é não substituído ou substituído por de uma a três fracções independentemente seleccionadas do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alca-nossulf onil-amino-Ci~ C7- alquilo, pir ro li dino-Ci-C7-alquilo, oxo-pirrolidino-Ci-C7-alquilo, piperidino-Ci-C7-alquilo, piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4-(Ci-C7-alquil), Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo ou C3-Ci0-cicloalquil) -piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4- (amino-Ci-C7-alquil) -pipe-razin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4-[N-mono- ou N,N-di- (C1-C7-alquilamino) -Ci-C7-alquil] -piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, morfolino-Ci-C7-alquilo, tiomorfolino-Ci-C7-alquilo, S-mono-ou S, S-dioxotiomorfolino-Ci-C7-alquilo, carbamoil-Ci-C7-alquilo, [N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-carbamoil]-C1-C7- 9 ΡΕ2066647 alquilo, Ci-Cvalcanesulf inil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanos-sulfonil-Ci-C7-alquilo, halogéneo, hidroxilo, Ci-Cvalcoxi, amino, N-mono- ou N, N-di- (Ci-C7-alquil) -amino, C1-C7-alcanoilamino, pirrolidino, oxo-pirrolidino, piperidino, piperazin-l-ilo, 4- (Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-al-quilo, halogeno-Ci-C7-alquilo ou C3-Cio-cicloalquil)-piperazin-l-ilo, 4-(amino-Ci-C7-alquil)-piperazin-l-ilo, 4-[N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquilamino)-Ci-C7-alquil]-pipera-zin-l-ilo, morfolino, tiomorfolino, S-oxo- ou S,S-dioxotiomorfolino, Ci-C7-alcanossulfonilamino, carbamoílo, N-mono- ou N, N-di-(Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo e/ou (Ν'-mono- ou N' , N-di- (C1-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquil)-carbamoílo, pirrolidin-l-carbo-nilo, piperidin-l-carbonilo, piperazin-l-carbonilo, 4-(Ci-C7-alquil)piperazin-l-carbonilo, morfolin-l-carbonilo, tio-morfolin-l-carbonilo, S-oxo- ou S,S-dioxotiomorfolin-1-carbonilo, sulfo, Ci-C7-alcanossulfonilo, Ci-C7-alcanos-sulfinilo, sulfamoílo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-sulfamoílo, morfolinossulfonilo, tiomorfolinossulfonilo, ciano e nitro, R2 é fenilo, naftilo, indanilo, piridilo, oxo-lH-piridilo, pirazolilo, tiofenilo, indolilo, di-hidro-indolilo, oxo-di-hidroindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo ou lH-benzoimidazolilo, cada um dos quais está ligado através de um átomo de carbono do anel e é não substituído ou substituído por de uma a três fracções independentemente seleccionadas do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxil-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7- 10 ΡΕ2066647 alquilo, N-Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilo, N-C1-C7- al cano s sul fonil-amino-Ci-C7-alquilo, C1-C7- al cano s sul fonil- Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanossulfinil-Ci-C7-alquilo, pirroli-dino-Ci-C7-alquilo, oxo-pirrolidino-Ci-C7-alquilo, piperidi-no-Ci-C7-alquilo, piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4- (C1-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo ou C3-Ci0-cicloalquil)-piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4-(amino-Cl-C7-alquil) -piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, 4- [N- mono- ou N, N-di- (Ci-C7-alquilamino) -Ci-C7-alquil] -piperazin-I-1I-C1-C7-alquilo, 4- (Ci-C7-alcanoil) -piperazin-l-il--Ci-C7-alquilo, oxo-piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, pirrolidin-1-carbonil-Ci-C7-alquilo, piperidin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, piperazin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, 4- (Ci-C7-alquil) pipera-zin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, morfolin-l-carbonil-Ci-C7- alquilo, tiomorfolin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, S-oxo- ou S, S-dioxotiomorfolin-l-carbonil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo, (Ci-C7-alcanoilo ou C3-Ci0-cicloalquil) -oxo-piperazin-l-il-Ci-C7-alquilo, morfo-lino-Ci-C7-alquilo, tiomorfolino-Ci-C7-alquilo, S-mono- ou S, S-dioxotiomorfolino-Ci-C7-alquilo, imidazol-l-il-Ci-C7- alquilo, carbamoil-Ci-C7-alquilo, [N-mono- ou N,N-di- (C1-C7-alquiloicarbamoil] -Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanossulfinil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanossulf onil-Ci-C7-alquilo, halogéneo, hidroxilo, Ci-C7-alcoxi, amino, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino, Ci-C7-alcanoilamino, pirrolidino, oxo-pirro-lidino, piperidino, piperazin-l-ilo, 4- (Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, halogeno-Ci-C7-alquilo ou C3-Ci0-cicloalquil) -piperazin-l-ilo, 4- (amino-Ci-C7-alquil) -pipe-razin-l-ilo, 4-[N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquilamino-Ci-C7-alquil)-piperazin-l-ilo, morfolino, tiomorfolino, S-oxo- ou 11 ΡΕ2066647 S,S-dioxotiomorfolino, Ci-C7-alcanossulfonilamino, carba-moílo, N-mono- ou N, N-di- (Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo e/ou (Ν'-mono- ou Ν',Ν'-di-(Ci— C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquil)-carbamoílo, pirrolidin-1-carbonilo, piperidin-l-carbonilo, piperazin-l-carbonilo, 4-(Ci-C7-alquil)piperazin-l-carbonilo, morfolin-l-carbonilo, tiomorfolin-l-carbonilo, S-oxo- ou S,S-dioxotiomorfolin-1-carbonilo, sulfonilo, Ci-C7-alcanossulfonilo, Ci-C7-alca-nossulfinilo, sulfamoílo, N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquil) -sulfamoílo, morfolinossulfonilo, tiomorfolinossulfonilo, S-oxo-tiomorfolinossulfonilo, S, S-dioxotiomorfolinossulfo-nilo, ciano e nitro, preferencialmente na posição meta, (mais preferencialmente uma vez) na posição meta (preferencialmente até uma vez) e na posição para ou na posição para R3 é ciano, hidroxilo, Ci-C7-alquilo, amino, N-mono- ou N, N-di-Ci-C7-alquilo ou preferencialmente hidrogénio; e R4 é hidroxilo, amino ou preferencialmente hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e excluindo os compostos [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(7-fenilobenzaoxazol-2-il)-amina e (7-fenil-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina. 12 ΡΕ2066647
- 5. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que X é CR5 ou N, em que R5 é halogéneo, ciano, hidroxilo, Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alquilo, amino, N-mono- ou N, N-di-Ci-C7-alquilo ou preferencialmente hidrogénio; R1 é arilo não substituído ou substituído ou é heterociclo não substituído ou substituído; R2 é fenilo, naftilo, piridilo, pirazolilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo ou lH-benzoimida-zolilo, cada um dos quais está ligado através de um átomo de carbono do anel e é não substituído ou substituído por de uma a três fracções independentemente seleccionadas do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alcanossulfonil-amino-Ci-C7-alquilo, carbamoil-Ci-C7-alquilo, [N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquil) -carbamoil] -Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alca-nossulfinil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7- al canos sul fonil-Ci-C7- al quilo, halogéneo, hidroxilo, Ci-C7-alcoxi, amino, N-mono-ou N, N-di-(Ci-C7-alquil)-amino, Ci-C7-alcanoilamino, Ci-C7-alcanossulfonilamino, carbamoílo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-carbamoílo, sulfonilo, Ci-C7-alcanossulfonilo, sul-famoílo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-sulfamoílo, mor-folinossulfonilo, tiomorfolinossulfonilo, ciano e nitro, R3 é ciano, hidroxilo, Ci-C7-alquilo, amino, N-mono- ou N,N-di-Ci-C7-alquilo ou preferencialmente hidrogénio; e ΡΕ2066647 13 R4 é hidroxilo, amino ou preferencialmente hidro- génio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e excluindo os compostos [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(7-fenilobenzaoxazol-2-il)-amina e (7-fenil-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina.
- 6. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que X é CR5 ou N, em que R5 é halogéneo, ciano, hidroxilo, Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alquilo, amino, N-mono- ou N,N-di-Ci-C7-alquilo ou preferencialmente hidrogénio; R1 é arilo não substituído ou substituído ou é heterociclo não substituído ou substituído; R2 é fenilo, naftilo, piridilo, pirazolilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo ou 1H-benzoimidazolilo, cada um dos quais está ligado através de um átomo de carbono do anel e é não substituído ou substituído por de uma a três fracções independentemente seleccionadas do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilo, N-C1-C7- ai cano s sul f onil-amino-C1-C7- alquilo, carbamoil-Ci-C7- alquilo, [N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7_alquil)-carbamoil] -C1-C7- 14 PE2066647 alquilo, Ci-C7-alcanossulf inil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alca- nossulfonil-Ci-C7-alquilo, halogéneo, hidroxilo, C3-C7-alco-xi, amino, N-mono- ou N, N-di- (Ci-C7-alquil) -amino, Ci-C7-alcanoilamino, Ci-C7-alcanossulfonilamino, carbamoilo, N-mono- ou N, N-di- (Ci-C7-alquil) -carbamol, sulfonilo, Ci-C7-alcanossulfonilo, sulfamoílo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-sulfamoílo, morfolinossulfonilo, tiomorfolinos-sulfonilo, ciano e nitro, preferencialmente na posição meta, na posição meta, na posição meta e para ou na posição para; R3 é ciano, hidroxilo, Ci-C7-alquilo, amino, N-mono- ou N, N-di-Ci-C7-alquilo ou preferencialmente hidrogénio; e R4 é hidroxilo, amino ou preferencialmente hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e excluindo os compostos [ 1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(7-fenilobenzaoxazol-2-il)-amina e (7-fenil-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina.
- 7. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que X é CH ou N; 15 ΡΕ2066647 R1 é (em especial 3,4,5-) trimetoxifenilo ou é 4-morfolinofenilo, (em especial 3,4- ou 3,5)-dimetoxifenilo, (em especial 4-)N-(2-metoxietil)-carbamoilfenilo, ou (em especial 4-)-N,N-(2-dimetilamino-etil)-carbamoilfenilo; R2 é fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 4-aminometil-fenilo, 3-aminometil-fenilo, 4-acetilaminometil-fenilo, 4-metanossulfonilaminometil-fenilo, 3-acetilaminometil-fenilo, 3-metanossulfonilaminometil-fenilo, 4-metanossulfonilaminometil-fenilo, 4-(N-metil-carbamoil)-metil-fenilo, 4-metanossulfinilmetil-fenilo, 4-metanossulfonilmetil-fenilo, 3-clorofenilo, 3-hidroxife-nilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-aminofenilo, 3-aminofenilo, 2-aminofenilo, 3-N-metilamino-fenilo, 4-N,N-dimetilamino-fenilo, 4-acetilamino-fenilo, 3-acetilaminofenilo, 4-metanossulfonilamino-fenilo, 4-meta-nossulfonilamino-fenilo, 3-metanossulfonilamino-fenilo, 4-carbamoilfenilo, 3-carbamoilfenilo, 4-(N-metilcarbamoil)-fenilo, 4-(N,N-dimetil-carbamoil)-fenilo, 4-metanossul-fonilfenilo, 3-metanossulfonilfenilo, 4-sulfamoilofenilo*, 4-(N-metilsulfamoil)-fenilo, 4-[N,N-(dimetil)-sulfamoil]-fenilo, 4-morfolinossulfonilfenilo, 4-cianofenilo, 3-cia-nofenilo, 3-nitrofenilo, 3-amino-4-metil-fenilo, 3-amino-4-metoxifenilo, 3-amino-4-clorofenilo, 4-metoxi-3-nitro-fenilo, 2H-pirazol-3-ilo, 5-N-metilcarbamoil-tiofenilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 2-piridilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, lH-benzoimidazol-5-ilo, quinolin-6-ilo ou isoquinolin-4-ilo, e 16 PE2066647 e cada um de R3 e R4 é hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 8. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que X é CH ou N; R1 é fenilo, (em especial 3,4,5-)trimetoxifeni-lo*, (em especial 3,4- ou 3,5-) dimetoxifenilo*, (em especial 4-)morfolinofenilo, (em especial 4-)N-(2-metoxietil)-carbamoilfenilo*, ou (em especial 4-)N,N-(2-dimetilamino-etil)-carbamoilfenilo*, (em especial 4-)dimetilaminocar- bonil-(em especial 3-)metil-fenilo*, (em especial 4-)-(preferencialmente 4-)-(2-metoxi-etilpiperazin-(em especial l-)il-(em especial 3-)-metil-fenilo, (em especial 4-)pirro-lidin-l-carbonil-(em especial 3-)metil-fenilo*, (em especial 3-)metil-(em especial 4-)-4-metilpiperazin-l-carbonil-fenilo, (em especial 3- ou 4-)4-metil-piperazin-l-il-fenilo*, (em especial 4-)-4-etilpiperazin-l-il-(em especial 3)metil-fenilo*, (em especial 4-)-4-metil-piperazin-l-il- (em especial 3-)ciano-fenilo, (em especial 4-)-piperazin-1-il-fenilo, (em especial-4-)-4-ciclopropil-piperazin-l-il-fenilo, (em especial 4-)-4-(2-dimetilaminoetil)-piperazin-1-il-(em especial 3-)metil-fenilo*, (em especial 4-)4-isopropil-piperazin-l-il)-(em especial 3-)metilfenilo*, (em especial 4-)N,N-dietilaminocarbonil-(em especial 3-)metil- 17 ΡΕ2066647 fenilo*, (em especial 4-)4-etilpiperazin-l-carbonil-(em especial 3-)metil-fenilo, (em especial 4-)- (4-etilpipera-zin-l-ilmetil)-(em especial 3-)metil-fenilo, (em especial 4-)N-metilaminocarbonil-(em especial 3-)metilfenilo, (em especial 4-)-4- (3,3,3-trifluoropropil)-piperazin-l-il-(em especial 3-)metilo fenilo, (em especial 4-)4-(2-(N',N'-dimetilamino)etil-aminocarbonil-(em especial 3-)metilfe-nilo, (em especial 4-)-metanossulfonil-fenilo*, (em especial 4-) [(em especial 2-)-oxo-pirrolidin-l-il]-fenilo, (em especial 4-)N,N-dietilaminocarbonil-(em especial 3-)meto-xifenilo, (em especial 3-)-4-metilpiperazin-l-il-(em especial 4-)metil-fenilo, (em especial 3-)-4-metilpiperazin-l-il- (em especial 4-)metoxi-fenilo*, (em especial 3- ou 4-)-morfolinometil-(em especial 4- ou 3-)metil-fenilo, (em especial 2)acetilamino-indan-(em especial 5-)ilo, (em especial 2-)oxo-2,3-di-hidroindol-(em especial 5-)ilo, (em especial 4-)metilsulfinilfenilo, (em especial 4-)metoxi-fenilo, (em especial 4-)metil-(em especial 3-)metoxifenilo, (em especial 4-)-N-(2-metoxietil)-aminocarbonil-fenilo, (em especial 4-)N,N-dimetilcarbamoil-fenilo, (em especial 3-)-metanossulfonilamino-fenilo, (em especial 4-)metoxicar-bonil-(em especial 3-)metoxi-fenilo, (em especial 4-)N,N-dimetilcarbamoil-(em especial 3-)metoxi-fenilo, (em especial 4-)-(4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(em especial 3-)metil-fenilo*, (em especial 4-)-N-(2-(Ν',N'-dimetilamino-etil)-N-metilcarbamoil-(em especial 3-)metil-fenilo*, 1,3-dimetil-oxo-lH-piridina-5-ilo, (em especial 3- ou 4-)morfo-lino-(em especial 4- ou 3-)metilfenilo*, (em especial 4-)-morfolinometil-(em especial 3-)metil-fenilo, (em especial 18 ΡΕ2066647 4-)morfolin-l-carbonil-(em especial 3-)metil-fenilo, (em especial 4-)-N-2-(metoxietil)aminocarbonil-(em especial 3- )metil-fenilo, (em especial 4-)-N-(3-N',N'-dimetilamino-propil)-amino-carbonil-(em especial 3-)metil-fenilo, (em especial 5-)-metil-(em especial 6-)metoxi-piridin-3-ilo, (em especial 4-)dimetilcarbamoil-(em especial 3,5-)dimetil-fenilo, (em especial 4-)dimetilcarbamoil-(em especial 3-)etil-fenilo, (em especial 4-(4-)N,N-dimetilcarbamoil-(em especial 3-)metil-fenilo ou (em especial 4-)morfolino-(em especial 3-)ciano-fenilo; R2 é fenilo, (em especial 4-)metilfenilo, (em especial 3-)metilfenilo, (em especial 2-)metilfenilo, (em especial 4-)-hidroximetil-fenilo, (em especial 4-)aminome-til-fenilo, (em especial 3-)aminometil-fenilo, (em especial 4- )acetilaminometil-fenilo*, (em especial 4-)metanossulfo-nilaminometil-fenilo, (em especial 3-)acetilaminometilfe-nilo, (em especial 3-)metanossulfonilaminometil-fenilo*, (em especial 4-)metanossulfonilaminometil-fenilo, (em especial 4-) (N-metilcarbamoil)-metilfenilo*, (em especial 4-)metanossulfinilmetil-fenilo, (em especial 4-)metanossul-fonilmetilfenilo, (em especial 3-)clorofenilo, (em especial 3-)hidroxifenilo, (em especial 4-)metoxifenilo, (em especial 3-)metoxifenilo*, (em especial 2-)metoxifenilo, (em especial 4-)aminofenilo, (em especial 3-)aminofenilo, (em especial 2-)aminofenilo, (em especial 3-)N-metilamino-fenilo, (em especial 4-)N,N-dimetilaminofenilo*, (em especial 4-)acetilamino-fenilo, (em especial 3-)acetilamino-fenilo, (em especial 4-)metanossulfonilamino-fenilo*, (em 19 ΡΕ2066647 especial 4-)metanossulfonilamino-fenilo, (em especial 3-) metanossulfonilamino-fenilo*, (em especial 4-)carbamoil-fenilo, (em especial 3-)carbamoilfenilo, (em especial 4-3(N-metil-carbamoil)-fenilo, (em especial 4-) (N,N-dimetil-carbamoil)-fenilo, (em especial 4-)metanossulfonilfenilo* , (em especial 3-)metanossulfonilfenilo, (em especial 4-)sul-famoilofenilo*, (em especial 4-)(N-metilsulfamoil)-fenilo*, (em especial 4-) [N,N-(dimetil)-sulfamoil]-fenilo, (em especial 4-)morfolinossulfonilfenilo, (em especial 4-)cia-nofenilo, (em especial 3-)cianofenilo, (em especial 3-)ni-trofenilo, (em especial 3-)amino-4-metil-fenilo, (em especial 3-)amino-4-metoxifenilo, (em especial 3-)amino-4-clo-rofenilo, (em especial 4-)metoxi-3-nitrofenilo, (em especial 4-)morfolin-4-ilmetilfenilo, (em especial 3-)me-til-(em especial 4-)morfolin-4-ilmetil-fenilo*, (em especial 3-)fluoro-(em especial 4-)morfolin-4-ilmetil-fenilo*, (em especial 4-)S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ilmetilfenilo*, (em especial 3,5-)difluoro-(em especial 4-) morfolin-4-ilmetil-fenilo, (em especial 3-)fluoro-(em especial 4-)S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ilmetilfenilo*, (em especial 3,5-)difluoro-(em especial 4-)S,S-dioxotiomorfolin-4-ilmetil-fenilo*, (em especial 3-)trifluorometil-(em especial 4-)morfolin-4-ilmetil-fenilo, (em especial 3,5-)difluoro-(em especial 4-)[(preferencialmente 4-)acetilpiperazin-l-il]metil-fenilo, (em especial 3,5-)difluoro-(em especial 4-)(preferencialmente 4-)piperazin-l-il]metil-fenilo, (em especial 4-)[(preferencialmente 4-)metil-piperazin-l-il]metil-fe-nilo, (em especial 3,5-)difluoro-(em especial 4-) [(em especial 3-)oxo-piperazin-l-il]metil-fenilo (em especial 20 ΡΕ2066647 3,5-)difluoro-(em especial 4-)[(preferencialmente 4-)metil-(em especial 3-)oxo-piperazin-l-il]metil-fenilo, (em especial 4-)imidazol-l-ilmetil-fenilo, (em especial 4-)-4-me-tilpiperazin-l-carbonil-fenilo, (em especial 4-)morfolin-4-carbonil-fenilo*, (em especial 2- ou 3-)fluoro-(em especial 4-)morfolin-4-carbonil-fenilo*, (em especial 3-)metil-(em especial 4-)morfolin-4-carbonil-fenilo*, (em especial 3,5-)difluoro-(em especial 4-)morfolin-4-carbonil-fenilo, (em especial 4-)S,S-dioxotiomorfolin-4-carbonil-fenilo, (em especial 3-)-fluoro-(em especial 4-)S,S-dioxotiomorfolin-4-carbonil-fenilo*, (em especial 4-)morfolin-4-carbonilmetil-fenilo*, (em especial 3-)fluoro-(em especial 4-)morfolin-4-carbonilmetil-fenilo*, [(em especial 4-)morfolin-4-carbo-nil-(1,1-dimetil)-metil]-fenilo, (em especial 4-)S,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonilmetil-fenilo*, (em especial 3-)fluoro-(em especial 4-)S,S-dioxotiomorfolin-4-carbonilmetil-fenilo*, 2H-pirazol-(em especial 3-)ilo, (em especial 5-) N-metilcarbamoil-tiofenilo, (em especial 4-)piridilo, (em especial 3-)piridilo, (em especial 2-)piridilo, (em especial 6-)metoxi-piridin-(em especial 3-)ilo, lH-benzoimi-dazol-(em especial 5-)ilo, quinolin-(em especial 6-)ilo ou isoquinolin-(em especial 4-)ilo, (em que as fracções marcadas com um asterisco (*) são especialmente preferidas, tal como são as fracções em que a posição depois de "em especial" é dada) e cada um dos R3 e R4 é hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 9. Composto de fórmula I de acordo com qualquer 21 ΡΕ2066647 uma das reivindicações 1 a 8, seleccionado do grupo do compostos com os seguintes nomes: (7-m-tolil-benzooxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)- amina; (7-fenil-benzooxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; (7-piridin-3-il-benzooxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -amina; [7-(3-metoxi-fenil)-benzooxazol-2-il] -(3, 4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(2-metoxi-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3, 4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(3-hidroxi-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3, 4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(4-metoxi-fenil)-benzooxazol-2-il] -(3, 4,5-trimetoxi-fenil)-amina; (7-isoquinolin-4-il-benzooxazol-2-il)-(3, 4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(3-cloro-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi fenil)-amina; [7-(3-amino-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi fenil)-amina; [7-(4-amino-fenil)-benzooxazol-2-il]—(3,4,5,— trimetoxi-fenil)-amina; [7-(6-metoxi-piridin-3-il)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(3-mino-4-metil-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; 22 ΡΕ2066647 [7-(2-amino-fenil)-benzooxaxol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi fenil)-amina; (7-quinolin-6-il-benzooxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; 4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-benzamida; 7-(4-metanossulfonil-fenil)-benzooxazol-2-il] -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; 4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzoaxazol-7-il]-benzenossulfonamida; 4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzoaxazol-7-il]-benzonitrilo; [7-(2H-pirazol-3-il)-benzooxazol-2-il]-(3, 4,5-trimetoxi-fenil)-amina; N-metil-4-(2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol 7 — i1]-benzenossulfonamida; N,N-dimetil-4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7il]-benzenossulfonamida; {7-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-benzooxazol-2-il} (3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; N-metil-4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol 7 — i1]-benzamida; N,N-dimetil-4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il-benzamida; N—{4—[2—(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil}-metanossulfonamida; N—{4—[2—(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil}-acetamida; N{3—[2—(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il] fenil}-acetamida; 23 ΡΕ2066647 [7-(d-aminometil-fenil)-benzooxazol-2il] -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; N—{4—[2—(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-benzi1}-acetamida; N-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-benzi1}-metanossulfonamida; [7-(3-aminometil-fenil)-benzooxazol-2-il] -(3,4,5-trimetoxi-fenil-amina; N-{3-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-benzi1}-acetamida; Metilamida do ácido 2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino) benzooxazol-7-il]-tiofene-2-carboxílico; [7-(lH-benzoimidazol-5-il)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [4-(4-amino-fenil)-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il]-(3,4,5 trimetoxi-fenil)-amina; [4-(3-amino-fenil)-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il]-(3,4,5 trimetoxi-fenil)-amina; 4-(2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-oxazolo[5, 4-c]piridin-4-il]-benzenossulfonamida; [7-(3-metoxi-fenil)-benzooxazol-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina; [7-(4-amino-fenil)-benzooxazol-2-il]-(4-morfolin-4-il fenil)-amina; N-{4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil}-metano-sulfonamida; [7-(3-amino-fenil)-benzooxazol-2-il]-(6-morfolin-4-il piridin-3-il)-amina; N-(2-metoxi-etil)-4-[7-(4-sulfamoil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-benzamida; 24 ΡΕ2066647 N-(2-dimetilamino-etil)-4-[7-(4-sulfamoil-fenil) -benzooxazol-2-ilamino]-benzamida; 4-[2-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-benzenossulfonamida; 4-[2-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-remeti 1-benzenos sul fonamida; 4-[2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-benzenossulfonamida; N-metil-2-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil}-acetamida; N-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il benzil}-metanossulfonamida; e [7-(4-metanossulfinilmetil-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [4-(4-Amino-fenil)-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il]-(3,4,5 trimetoxi-fenil)-amina; (7-o-Tolil-benzooxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; 3-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-benzonitrilo; (7-Piridin-2-il-benzooxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; 3-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-benzamida; [7-(3-Nitro-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi fenil)-amina; [7-(3-Metanossulfonil-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5 trimetoxi-fenil)-amina; N-Metil-3-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol 7—i1]-benzenossulfonamida; 25 ΡΕ2066647 [7-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(3-Amino-4-cloro-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3, 4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(3-Amino-4-metoxi-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(4-Dimetilamino-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3, 4,5-trimetoxi-fenil)-amina; N-{3-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil)-metanossulfonamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 10. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, seleccionado do grupo dos compostos com os seguintes nomes: [7-(3-amino-fenil)-3-benzooxazol-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina; N-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-oxazolo[5,4-c]piridin-4-il)-benzi1}-metanossulfonamida; 4-[7-(3-fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-2,N,N-trimetil-benzamida; 4-{7-[4-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ilmetil)-3,5-difluoro-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-2-N,N-trimetilbenzamida; [4-(2 —{4 —(4-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-3-metil-fenilamino}-benzooxazol-7-il)-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona; 26 ΡΕ2066647 {4-[7-(3-fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-2-metil-fenil}-pirrolidin-l-il-metanona; 4-[7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-2,N,N-trimetil-benzamida; 2,N,N-trimeti1-4-{7-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-benzamida; 2,N,N-trimeti1-4-{7-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-benzamida; 4-[7-(4-metanossulfonilmetil-fenil)-benzooxazal-2-ilamino]-N,N-dimetil-benzamida; 2-(4 —{2 —[3-metil-4-(4-metil-piperazino-l-carbonil)-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-fenil)-l-morfolin-4-il-etanona; 2-(2 — fluoro-4-{2-[3-metil-4-(4-metil-piperazina- 1- carbonil)-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-fenil)-1-morfolin-4-il-etanona; 2-(4 —{2 —[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-fenil)-l-morfolin-4-il-etanona; (2 — fluoro-4-{2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-benzooxazol-7-il}fenil)-morfolin-4-il-metanona; 4-{7-[2-fluoro-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-2,N,N-trimetil-benzamida; 4—(7—{4—[2—(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-i1)-2-oxo-etil]-fenil}-benzooxazol-2-ilamino)-2,N,N-trimetil-benzamida; 4-{7-[3-fluoro-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-2,N,N-trimetil-benzamida; 27 ΡΕ2066647 4-{7-[4-(1,1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil) fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-2,N,N-trimetilbenzamida; (1,1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il)-(2-fluoro-4-{2- [4- (4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-fenil)-metanona; 4-[7-(4-metanossulfinilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-2,N,N-trimetil-benzamida; (2-metil-4-{2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino] benzooxazol-7-il}-fenil)-morfolin-4-il-metanona; 4- (7 —{4 —[2-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etil]-3-fluoro-fenil}-benzooxazol-2-ilamino)-2, N, N-trimetil-benzamida; 4 —{7 —[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-3-fluoro-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-2,N,N-trimetilbenzamida; 2,N,N-trimeti1-4-{7-[3-metil-4-(morfolina4-carbonil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-benzamida; 2,N,N-trimeti1-4-[7-{4-morfolin-4-ilometil-3-trifluorometil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-benzamida; [4-(4-etil-piperazin-l-il)-3-metil-fenil]-[7-(3-fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-il]-amina {7-[4-(1,1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-3-fluoro-fenil]-benzooxazol-2-il}-[4-(4-etil- piperazin-1 il)-3-metil-fenil]-amina; (7-[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-benzooxazol-2-il}-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-amina; 5- {7-[3-fluoro-4-(morfolina-4-caronil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-benzonitrilo; 28 ΡΕ2066647 {2-fluoro-4-[2-(4-piperazin-l-il-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil)-morfolin-4-il-metanona; [4 - (4-etil-piperazin-l-il)-3-metil-fenil]-[7-(4-metanossulfonil-fenil)-benzooxazol-2-il]-amina; 4-{2-[4-(4-metil-piperazina-l-il)-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-benzenossulfonamida; (4-{2-[4-(4-etil-piperazin-l-il)-3-metil-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-2-fluoro-fenil)-morfolin-4-ilmetanona; {7-[4-(1,1-dioxo-llambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- 3.5- difluoro-fenil]-benzooxazol-2-il}-[4-(4--etilpiperazin il)-fenil]-amina; (4—{7—[4—(1,1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil} 3.5- difluoro-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-2-metil-fenil)-pirrolidin-l-il-metanona; (4 —{2 —[4-(4-ciclopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-2-metil-fenil)-morfolin-4-ilmetanona; [7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-il]-[4-(4-etil-piperazin-l-il)-3-metil-fenil)-amina; {4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-2-metil-fenil}-pirrolidin-1-ilmetanona; {4-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-l-il]-3-metil-fenil)-[7-(4-metanossulfonilfenil)-benzooxazol-2-il]-amina (7-[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-3, 5-difluoro-fenil)-benzooxazol-2-il}-[4- (4-isopropilopiperazin-l-il)-3-metil-fenil]-amina; [4—(2—{4—[4—(2-dimetilamino-etil)-piperazin-l-il]-3-metil-fenilamino}-benzooxazol-7-il)-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona; 29 ΡΕ2066647 4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil)-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-N,N-dietil-2-metil-benzamida; (4-[7-(3,6-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-2-metil-fenil}-(4-etil-piperazin-l-il)-metanona; [4-(4-isopropil-piperazin-l-il)-3-metil-fenil]-[7-(4-metanossulfonil-fenil)-benzooxazol-2-il]-amina; (4 —{2 —[4-(4-isopropil-piperazin-l-il)-3-metil-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-2-metilfenil)-morfolin-4-il-metanona; {4-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-l-il]-3-metil-fenil}-{7-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4- ilmetil)-3,5-difluoro-fenil]-benzooxazol-2-il}-amina; {7-[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-3,5-difluoro-fenil]-benzooxazol-2-il}-{4[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-3-metil-fenil}-amina; (4 —{2 —[4- (4-etil)-piperazin-l-il)-3-metil-fenilamino] benzooxazol-7-il}-2,6-difluorofenil)-morfolin-4-ilmetanona {2-metil-4-[7-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-fenil}-pirrolidin-l-ilmetanona; 2- (4 —{2 —[4- (4-etil-piperazin-l-il)-3-metil-fenilamino ]-benzooxazol-7-il}-fenil)-2-meti1-1-morfolin-4-il-propan-l-ona; 4 —{2 —[4-(4-etil-piperazin-l-il)-3-metil-fenilamino]-benzooxazol-7-il} benzenossulfonamida; [4-(4-ciclopropil-piperazin-l-il)-fenil] — [7 —(4 — metanossulfonil-fenil)-benzooxazol-2-il]-amina; [4-(4-ciclopropil-piperazin-l-il)-fenil] — {7—[4—(1,1 — dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-3,5-difluorofenil] benzooxazol-2-il}-amina; 30 ΡΕ2066647 [7-(4-metanossulfonil-fenil)-benzooxazol-2-il] — {4 —[4 — (2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-3-metil-fenil}-amina; (1,1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il)—(4—{2—[4—(4— etil-piperazin-l-il)-3-metil-fenilamino]-benzooxazol-7-il} fenil)-metanona; 4—{7—[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-3,5-difluoro-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-N,N-dietil-2-metilobenzamida 4-[7-(3,5-difluoro-4-piperazin-l-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-N,N-dietil-2-metil-benzamida; (4 —{2 —[4-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-3-metil-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-2-fluorofenil)-morfolin-4-il-metanona; 4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-2,N-dimetil-benzamida; [7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-il]-{3-metil-4-[4-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperazin-l-il-fenil}-amina; 4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-N-(2-dimetilamino-etil)-2-metil-benzamida; 4-(7-{4-[2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-i1)-2-oxo-etil]-fenil}-benzooxazol-2-ilamino)-N,N-dietil-2-metoxi-benzamida; 2-{4-[2-(4-metanossulfonil-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil}-l-morfolin-4-il-etanona; 1-(4-(7-[4-(1,1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-3,5-difluoro-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-fenil) pirrolidin-2-ona; 1—{4 —[7-{3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-fenil}-pirrolidin-2-ona; 31 ΡΕ2066647 (4 —{2 —[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-2-metilfenil)-morfolin-4-il-metanona; {7-[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- 3.5- difluoro-fenil]-benzooxazol-2-il}-[3-(4-metilpiperazin 1-il)-fenil]-amina; (2-meti1-4-{2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino] benzooxazol-7- il}-fenil)-morfolin-4-il- metanona; (7-[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- 3.5- difluoro-fenil]-benzooxazol-2-il}-[4-Metoxi-3-(4 metil-pipprazin-l-il)-fenil]-amina; {2-fluoro-4-[2-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil}-morfolin-4-ilmetanona N-{5-[7-(3-fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-indan-2-il}-acetamida; N-(5 —{7 —[4-(1,1-dioxo-llambda* 6*-tiomorfolina-4-ilmetil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-indan-2-il)-acetamida; 5-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 2-{4-[2-(4-metanossulfinil-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil}-l-morfolin-4-il-etanona; [7-(4-imidazol-l-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; (7-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-benzooxazol-2-il}-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; 32 ΡΕ2066647 4-[2-(4-metoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-N-metil-benzenossulfonamida; 1- morfolin-4-il-2-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil}-etanona; morfolin-4-il-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil}-metanona; (4-metil-piperazin-l-il)-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil)-metanona; {4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil}-metanol; 4-[2-(3-metoxi-4-metil-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-N-metil-benzenossulfonamida; N-(2-metoxi-etil)— 4 —{7 —[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-benzamida; N,N-dimetil-4-[7-(4-sulfamoil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-benzamida; N-(2-metoxi-etil)— 4 —{7 —[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo- etil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-benzamida; N-(3-{7-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-fenil)-metanossulfonamida; Éster metilico do ácido 2-metoxi-4-{7-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-benzóico; 2- metoxi-N,N-dimetil-4-{7-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-benzamida; 2-metil-2-(4 —{2 —[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-benxooxazol)-7-il}-fenil)-1-morfolin-4-il-propan-l-ona; [4-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il]-[4-(4-etil-piperazin-l-il)-3-metil-fenil]-amina; 33 ΡΕ2066647 {4-[4-(1,1-dioxo-llambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-3,5-difluoro-fenil]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il}-[4-(4-etil-piperazin-l-il)-3-metil-fenil]-amina; [4-(4-ciclopropil-piperazin-l-il)-3-metil-fenil]-{7-[4-(1,1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) -3, 5-difluoro-fenil]-benzooxazol-2-il}-amina; (4{2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-l-il)-3-metil-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-2-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona; (4-(2-[4- (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-3-metil-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-2-fluoro-fenil)-morfolin-4-il-metanona; 2-(4 —{2—[4-(4-ciclopropil-piperazin-l-il)-3-metil-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-fenil)-2-metil-l-morfolin-4-il-propan-l-ona; 4- [7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-N-(2-dimetilamino-etil)-2,N-dimetil benzamida; N-(2-dimetilamino-etil)—4—{7—[4-(1,1-dioxo-llambda*6* tiomorfolin-4-ilmetil)-3,5-difluoro-fenil]-benzooxazol-2-ilamino)-2,N-dimetil-benzamida; [4-(4-ciclopropil-piperazin-l-il)-3-metil-fenil]-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetilfenil)-benzooxazol-2-il ] amina; 5- [7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-1, 3-dimetil-lH-piridin-2-ona; (4-(2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-l-il)-3-metil-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-2-metilfenil)-(1,1-dioxo-llambda* 6*-tiomorfolin-4-il)-metanona; 34 ΡΕ2066647 [7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-il]-(3-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amina; {7-[4-(1,1-dioxo-llambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- 3.5- difluoro-fenil]-benzooxazol- 2-il}-(3-metil- 4-morfolin-4-il-fenil)-amina; (1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-{4-[2-(3-mety)-4-morfolin-4-ilmetilfenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil)-metanona; {2-metil-4-[2-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil}-morfolin-4-ilmetanona 2-metil-2-{4-[2-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-fenil}-1-morfolin-4-ilopropan-l-ona; 4-{4-[4-(1,1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- 3.5- difluoro-fenil]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino}-2,N,N trimetil-benzamida; 4-{7-[3,5-difluoro-4-(3-oxo-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-2,N,N-trimetil-benzamida; 4-{2,6-difluoro-4-[2-(3-metil-4-morfolin-4-il-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-benzil}-piperazin-2-ona; 4-(4 —{2 —[4-(4-ciclopropil-piperazin-l-il)-3-metil-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-2,6-difluoro-benzil)-piperazin-2-ona; 4-{7-[3,5-difluoro-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-ilmetil) -fenil]-benzooxazol-2-ilamino}-2,N,N-trimetilbenzamida; 4-(2,6-difluoro-4-[2-(3-metil-4-morfolin-4-il-fenilamino)-benzooxazol-7-il]-benzil}-l-metil-piperazin-2-ona; 35 ΡΕ2066647 4—(4—{2—[4—(4-ciclopropil-piperazin-l-il)-3-metil-fenilamino]-benzooxazol-7-il}-2,6-difluoro-benzil)-1-metil piperazin-2-ona; 4-[7-(4-metanossulfinilmetil-3-metil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-2,N,N-trimetil-benzamida; [4-(4-ciclopropil-piperazin-l-il)-3-metil-fenil]-[7-(4-metanossulfonilmetil-3-metil-fenil)-benzooxazol-2-il]-amina; [7-(4-metanossulfinilmetil-3-metil-fenil)-benzooxazol 2-il]-(4-metil-3-morfolin-4-il-fenil)-amina; {4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-2-metil-fenil}-morfolin-4-ilmetanona; 4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-N-(2-metoxi-etil)-2-metil-benzamida 4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-2-metil-benzamida; [7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-il]-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-amina; 4-[7-3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-2,6,N,N-tetrametil-benzamida; 4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-2-etil-N,N-dimetil-benzamida; 4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol-2-ilamino]-N-(2-metoxi-etil)-2,N-dimetilbenzamida; 4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzooxazol]-2-iloamíno]-2-morfolin-4-il-benzonitrilo; 36 ΡΕ2066647 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 11. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para ser utilizado no tratamento do corpo de um animal, em especial um ser humano.
- 12. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 11 em que a utilização é para o tratamento de uma doença mediada pela JAK2 e/ou Jak3 quinase.
- 13. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um material veiculo farmaceuticamente aceitável.
- 14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13 para ser utilizado no tratamento de uma doença medida pela JAK2 e/ou JAK 3 quinase.
- 15. Combinação de um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 com um ou mais outros agentes terapêuticos.
- 16. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para o fabrico de uma preparação farmacêutica para ser utilizada no tratamento de uma doença medida pela JAK2 e/ou JAK 3 quinase. 37 ΡΕ2066647
- 17. Processo para o fabrico de um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, compreendendo quer, a) a reacção de um composto de fórmula II,em que X, R1, R3 e R4 são como definido para um composto de fórmula I na reivindicação 1 ou cada um ou mais das reivindicações 2 a 7, e Hal é halogéneo, em especial bromo, em condições de acoplamento de Suzuki com um ácido borónico de fórmula III, R2-B(OH)2 (III) em que R2 é como definido para um composto de fórmula I, um seu derivado reactivo, ou b) a reacção de um composto de fórmula II,38 ΡΕ2066647 em que X, R1, R3 e R4 são como definido para um composto de fórmula I e Hal é halogéneo, em especial bromo, em condições de acoplamento de Stille com um composto organoestânico de fórmula III* R2-Sn(alk)3 (III*) em que R2 é como definido para um composto de fórmula I e alk é alquilo, preferencialmente Ci-C7-alquilo, e, se desejado, a conversão de um composto de fórmula I que se pode obter num composto diferente de fórmula I, a conversão de um sal de um composto de fórmula I que se pode obter num seu sal diferente deste, a conversão de um composto livre de fórmula I que se pode obter num seu sal, e/ou a separação de um isómero de um composto de formula I que se pode obter a partir de um ou mais isómeros diferentes de fórmula I que se podem obter. Lisboa, 9 de Janeiro de 2012
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06120733A EP1900729A1 (en) | 2006-09-15 | 2006-09-15 | Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT2066647E true PT2066647E (pt) | 2012-01-17 |
Family
ID=37717673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT07802300T PT2066647E (pt) | 2006-09-15 | 2007-09-13 | Benzoxazoles e oxazolopiridinas úteis como inibidores de janus quinases |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8629168B2 (pt) |
| EP (2) | EP1900729A1 (pt) |
| JP (1) | JP5325105B2 (pt) |
| KR (1) | KR20090064389A (pt) |
| CN (1) | CN101516860B (pt) |
| AR (1) | AR062786A1 (pt) |
| AT (1) | ATE532774T1 (pt) |
| AU (1) | AU2007296916B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0716841A2 (pt) |
| CA (1) | CA2660987A1 (pt) |
| CL (1) | CL2007002669A1 (pt) |
| CO (1) | CO6150142A2 (pt) |
| CR (1) | CR10639A (pt) |
| EA (1) | EA200900388A1 (pt) |
| ES (1) | ES2377148T3 (pt) |
| GT (1) | GT200900056A (pt) |
| IL (1) | IL196860A0 (pt) |
| MA (1) | MA30723B1 (pt) |
| MX (1) | MX2009002812A (pt) |
| NO (1) | NO20091469L (pt) |
| PA (1) | PA8748101A1 (pt) |
| PE (1) | PE20080842A1 (pt) |
| PL (1) | PL2066647T3 (pt) |
| PT (1) | PT2066647E (pt) |
| SM (1) | SMP200900023B (pt) |
| TN (1) | TN2009000070A1 (pt) |
| TW (1) | TW200819444A (pt) |
| UY (1) | UY30587A1 (pt) |
| WO (1) | WO2008031594A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200900477B (pt) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009046448A1 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Intellikine, Inc. | Chemical entities and therapeutic uses thereof |
| WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
| US9096611B2 (en) | 2008-07-08 | 2015-08-04 | Intellikine Llc | Kinase inhibitors and methods of use |
| AU2009270511B2 (en) * | 2008-07-15 | 2013-07-18 | Sanofi | Oxazolopyrimidines as Edg-1 receptor agonists |
| AR073010A1 (es) * | 2008-08-12 | 2010-10-06 | Takeda Pharmaceutical | Compuesto amida con actividad agonista del gpr52 |
| US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
| CA2745004C (en) | 2008-11-28 | 2014-07-15 | Kowa Company, Ltd. | Pyridine-3-carboxyamide derivative |
| EP2518054A1 (en) | 2009-12-24 | 2012-10-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Amide compound |
| UY33176A (es) * | 2010-01-13 | 2011-08-31 | Sanofi Aventis | Derivados de oxazolopirimidina sustituida en 2, 5, 7. |
| EP2678018A4 (en) | 2011-02-23 | 2015-09-30 | Intellikine Llc | COMBINATION OF CHINESE HEMMER AND USES THEREOF |
| US8580816B2 (en) * | 2011-07-07 | 2013-11-12 | Sanofi | Carboxylic acid derivatives having an oxazolo[5,4-b]pyridine ring |
| US8907093B2 (en) * | 2011-07-07 | 2014-12-09 | Sanofi | Carboxylic acid derivatives having an oxazolo[4,5-c]pyridine ring |
| CN103102359B (zh) * | 2011-11-15 | 2016-11-09 | 江苏先声药业有限公司 | 嘧啶类化合物及其应用 |
| CA3131037A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Emory University | Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
| WO2014075318A1 (zh) * | 2012-11-19 | 2014-05-22 | 江苏先声药业有限公司 | 嘧啶类化合物及其应用 |
| CA2907726A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of catalytic mtorc1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase |
| CN103664759A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-03-26 | 常熟市联创化学有限公司 | 一种3-羟基-2-硝基吡啶的制备方法 |
| BR112016017997A2 (pt) | 2014-02-03 | 2017-08-08 | Quadriga Biosciences Inc | Beta aminoácidos beta-substituídos e análogos como agentes quimioterapêuticos |
| WO2015117146A1 (en) | 2014-02-03 | 2015-08-06 | Quadriga Biosciences, Inc. | Beta-substituted gamma-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents |
| WO2016047678A1 (ja) * | 2014-09-25 | 2016-03-31 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
| EP3331851A1 (en) | 2015-08-03 | 2018-06-13 | Quadriga Biosciences, Inc. | Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents and uses thereof |
| JP2022549506A (ja) | 2019-09-27 | 2022-11-25 | ディスク・メディシン・インコーポレイテッド | 骨髄線維症および関連状態を処置するための方法 |
| EP4149548A4 (en) | 2020-05-13 | 2024-05-08 | Disc Medicine, Inc. | ANTI-HEMOJUVELIN ANTIBODIES (HJV) FOR THE TREATMENT OF MYELOFIBROSIS |
| TW202307005A (zh) | 2021-05-28 | 2023-02-16 | 美商邊際分析公司 | 以核醣體蛋白質S6激酶α-1 (RSK1)及核醣體蛋白質S6激酶α-3 (RSK2)之調節劑治療神經病症之方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GEP20053479B (en) * | 1999-12-10 | 2005-03-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d]Pyrimidine Compounds, Pharmaceutical Composition Containing the Same and Use |
| SE0301373D0 (sv) * | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| DE10344223A1 (de) * | 2003-09-24 | 2005-04-21 | Merck Patent Gmbh | 1,3-Benzoxazolylderivate als Kinase-Inhibitoren |
| GB0402140D0 (en) * | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
| EP1674467A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | 4Sc Ag | 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors |
| BRPI0615449A2 (pt) * | 2005-09-02 | 2011-05-17 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método de tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de sst do subtipo 5 e uso desses compostos |
| WO2008009458A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Novartis Ag | 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as jak kinases inhibitors |
-
2006
- 2006-09-15 EP EP06120733A patent/EP1900729A1/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-09-12 UY UY30587A patent/UY30587A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-13 EA EA200900388A patent/EA200900388A1/ru unknown
- 2007-09-13 KR KR1020097005248A patent/KR20090064389A/ko not_active Withdrawn
- 2007-09-13 JP JP2009527741A patent/JP5325105B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-13 WO PCT/EP2007/007983 patent/WO2008031594A1/en not_active Ceased
- 2007-09-13 PE PE2007001237A patent/PE20080842A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-13 ES ES07802300T patent/ES2377148T3/es active Active
- 2007-09-13 PT PT07802300T patent/PT2066647E/pt unknown
- 2007-09-13 US US12/440,298 patent/US8629168B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-13 CN CN2007800339907A patent/CN101516860B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-13 AU AU2007296916A patent/AU2007296916B2/en not_active Ceased
- 2007-09-13 MX MX2009002812A patent/MX2009002812A/es active IP Right Grant
- 2007-09-13 AR ARP070104060A patent/AR062786A1/es unknown
- 2007-09-13 BR BRPI0716841-1A2A patent/BRPI0716841A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-09-13 EP EP07802300A patent/EP2066647B1/en active Active
- 2007-09-13 AT AT07802300T patent/ATE532774T1/de active
- 2007-09-13 PL PL07802300T patent/PL2066647T3/pl unknown
- 2007-09-13 CA CA002660987A patent/CA2660987A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-14 PA PA20078748101A patent/PA8748101A1/es unknown
- 2007-09-14 TW TW096134606A patent/TW200819444A/zh unknown
- 2007-09-14 CL CL200702669A patent/CL2007002669A1/es unknown
-
2009
- 2009-01-21 ZA ZA200900477A patent/ZA200900477B/xx unknown
- 2009-02-02 IL IL196860A patent/IL196860A0/en unknown
- 2009-02-26 CR CR10639A patent/CR10639A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-02-27 TN TN2009000070A patent/TN2009000070A1/fr unknown
- 2009-03-10 CO CO09024347A patent/CO6150142A2/es unknown
- 2009-03-11 GT GT200900056A patent/GT200900056A/es unknown
- 2009-03-30 MA MA31738A patent/MA30723B1/fr unknown
- 2009-04-09 SM SM200900023T patent/SMP200900023B/it unknown
- 2009-04-15 NO NO20091469A patent/NO20091469L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT2066647E (pt) | Benzoxazoles e oxazolopiridinas úteis como inibidores de janus quinases | |
| CA2725185C (en) | Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors | |
| KR101473068B1 (ko) | 치환된 이소퀴놀리논 및 퀴나졸리논 | |
| BRPI0717564A2 (pt) | Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase | |
| BRPI0613870A2 (pt) | derivados da pirazol[1,5-a]pirimidinil-7-il amina como inibidores da proteìna quinase | |
| KR20100019489A (ko) | Ｐｉ３ｋ 지질 키나제 억제제로서의 치환된 이미다조피리다진 | |
| JP2007511575A (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての１ｈ−イミダゾキノリン誘導体 | |
| KR20080074161A (ko) | ＥＰＨＢ 및 ＶＥＧＦＲ２ 키나아제 억제제로서의피라졸로[１,５-ａ]피리딘-３-카르복실산 | |
| NZ587271A (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines containing a 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl core and use thereof as tyrosine kinase inhibitors | |
| US8389526B2 (en) | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives | |
| WO2013038362A1 (en) | 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase | |
| JP2014505088A (ja) | Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物 | |
| BRPI0717873A2 (pt) | Derivado de 3-amino-pirazol-4-carboxamida úteis como inibidores de proteína quinases |