PT1968594E

PT1968594E - Tratamento de distúrbios neovasculares oculares tais como degeneração macular, estrias angióides, uveite e edema macular

Info

Publication number: PT1968594E
Application number: PT06838635T
Authority: PT
Inventors: Richard Anthony Brigandi; Mark Levick; William Henry Miller
Original assignee: Glaxosmithkline Llc
Priority date: 2005-11-29
Filing date: 2006-11-29
Publication date: 2010-11-18
Also published as: CA2631173A1; WO2007064752A3; AU2006320535A1; EP1968594B1; NO20081963L; WO2007064752A2; MX2008006379A; CR10010A; EP1968594A2; HK1121386A1; KR20080071188A; NZ568075A; AU2006320535B2; CN101370505B; CY1111047T1; DK1968594T3; UA94427C2; PL1968594T3; MA30044B1; IL191027A0

Description

DESCRIÇÃO "TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS NEOVASCULARES OCULARES TAIS COMO DEGENERAÇÃO MACULAR, ESTRIAS ANGIÓIDES, UVEITE E EDEMA MACULAR"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a métodos de tratamento de distúrbios neovasculares oculares num mamífero. Os métodos compreendem a administração de derivados de pirimidina e composições farmacêuticas contendo os mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A neovascularização, também denominada angiogenese, é o processo de formação de novos vasos sanguíneos. A neovascularização ocorre durante o desenvolvimento normal e tem, também uma função importante na cicatrização de lesões após danos num tecido. No entanto, a neovascularização tem sido também relacionada como sendo uma causa importante de vários estados patológicos incluindo, por exemplo, cancro, artrite reumatóide, aterosclerose, psoríase e doenças dos olhos.

As doenças oculares associadas com a ruptura vascular e/ou neovascularização são responsáveis pela grande maioria das morbidades visuais e cegueira nos países desenvolvidos (Campochiaro (2004) Expert Opin. Biol. Ther. 4:1395-402). Um exemplo de tal distúrbio é a retinopatia diabética, uma 1 complicação comum em indivíduos com diabetes mellitus e a quinta causa que conduz à cegueira. Os factores mais importantes que contribuem para o desenvolvimento da retinopatia diabética são a hiperglicemia e hipoxemia que conduzem à vasopermeabilidade aumentada, proliferação de células endoteliais e neovascularização patológica (Chorostowska-Wynimko et ai., J. Physiol. Pharmacol. (2005) 56 Suppl 4:65-70). Estas anormalidades vasculares resultam no vazamento de fluido na mácula, o que pode resultar na perda progressiva de visão.

Outro distúrbio ocular no qual a neovascularização tem um papel importante é a degeneração macular relacionada com a idade (AMD), que é a principal causa de perda visual grave na velhice. A perda de visão em AMD resulta da neovascularização de coróide (CNV). A neovascularização é originada a partir dos vasos sanguíneos coroidais e cresce através da membrana de Bruch, normalmente em locais múltiplos, até ao espaço epitelial pigmentado sub-retinal e/ou a retina (ver, por exemplo, Campochiaro et ai., (1999) Mol. Vis. 5:34) . O vazamento e sangramento a partir destes novos vasos sanguíneos resulta na perda de visão.

Os distúrbios oculares associados com a neovascularização ocular são a principal causa de perda de visão e cegueira. Consequentemente, permanece uma necessidade para novos métodos de tratamento de distúrbios neovasculares oculares.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos métodos de tratamento de distúrbios neovasculares oculares. Os métodos compreendem o 2 passo de administrar derivados de pirimidina e composições farmacêuticas contendo os mesmos.

Num aspecto, a invenção proporciona uma formulação farmacêutica tópica compreendendo um composto de fórmula (I):

(I) ou um seu sal ou solvato, para utilização no tratamento de um distúrbio neovascular ocular através de administração directa no olho. A invenção engloba também a utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato, para a preparação de um medicamento útil no tratamento de distúrbios neovasculares oculares através da aplicação tópica directa no olho. É também proporcionado um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato, para utilização no tratamento de distúrbios neovasculares oculares por administração tópica, directamente no olho.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 mostra o efeito do inibidor do receptor VEGF descrito no Exemplo 1 num modelo de regressão para 3 neovascularização de coróide (CNV) em murganhos. Neste modelo de regressão, a CNV foi induzida em murganhos através de feixes de laser na parte posterior da retina. Sete dias após a lesão induzida por laser, os murganhos começaram um regime em que lhes foi administrado veiculo sozinho ou 5-[[4-[(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino] -2- metilbenzenossulfonamida nas doses indicadas. Sete dias após este regime ter sido iniciado, foi determinado o tamanho das lesões de CNV. Os resultados são apresentados graficamente na Figura 1. Ver a secção dos Exemplos para informação adicional. A Figura 2 apresenta o efeito do pré-tratamento com o inibidor do receptor VEGF descrito no Exemplo 1, o antagonista do receptor da vitronectina descrito no Exemplo 3 ou uma sua combinação na lesão de CNV induzida em murganhos, num modelo de prevenção para a CNV. Os resultados são apresentados graficamente na Figura 1. Ver a secção dos Exemplos para informação adicional.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona novos métodos de tratamento de distúrbios neovasculares oculares em mamíferos. Os métodos compreendem o passo de administração de derivados de pirimidina e composições farmacêuticas contendo os mesmos, a um mamífero. De acordo com um aspecto, o composto a ser administrado é o pazopanib((5-({4[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]piri-midin-2-il}amino)-2-metilbenzenossulfonamida) ou um seu sal ou solvato. A presente requerente demonstrou que os os murganhos que são tratados com o pazopanib após uma lesão na retina induzida por laser, apresentaram uma diminuição no tamanho das 4 lesões neovasculares de coróide resultantes, quando comparado com os murganhos não tratados. Além disso, a requerente demonstrou que os murganhos tratados com pazopanib, ácido (S)— 3 — oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-1-propiloxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-2-benzazepina-4-acético ou uma combinação destes compostos antes da lesão na retina induzida por laser, demonstraram uma diminuição no tamanho das lesões neovasculares de coróide resultantes. Consequentemente, a requerente demonstrou que o pazopanib, ácido (S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-1-propiloxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-2-benzazepina-4-acético e seus derivados, sais e solvatos, são úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de distúrbios associados com a neovascularização no olho.

(I) ou um seu sal ou solvato para utilização no tratamento de distúrbios neovasculares oculares, por administração directa no olho.

Numa forma de realização particular, a invenção proporciona uma formulação farmacêutica tópica para utilização no tratamento 5 de distúrbios neovasculares oculares, por administração directa no olho, compreendendo um composto de fórmula (!'):

(l) A formulação farmacêutica tópica para utilização no tratamento de distúrbios neovasculares oculares por administração directa no olho, compreendendo um composto de fórmula (I' ' ) :

Noutro aspecto, a invenção engloba a utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato, para a preparação de um medicamento útil no tratamento de distúrbios neovasculares oculares, por administração tópica, directamente no olho. É também proporcionado um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato para utilização no tratamento de distúrbios 6 neovasculares oculares, por administração tópica, directamente no olho.

Em algumas formas de realização da invenção, o distúrbio neovascular ocular é um distúrbio neovascular de coróide ou um distúrbio neovascular de retina. Em formas de realização particulares, o distúrbio neovascular ocular é seleccionado de degeneração macular relacionada com a idade exudativa, estrias anglóides, uveite e edema macular. 0 termo "distúrbio neovascular ocular", como aqui utilizado, significa um distúrbio no qual são gerados novos vasos sanguíneos no olho, de um modo patogénico. Os distúrbios neovasculares oculares que podem ser tratados de acordo com métodos da invenção, incluem aqueles caracterizados por vazamento vascular. Os distúrbios neovasculares oculares podem resultar na perda de visão parcial ou total. Os distúrbios neovasculares a serem tratados nos métodos da invenção podem ocorrer em qualquer parte do olho incluindo, por exemplo, a córnea, íris, retina, vitreo e coroide. 0 termo "distúrbio neovascular de coróide", como aqui utilizado, significa um distúrbio caracterizado por uma invasão de novos vasos sanguíneos através da membrana de Bruch, a camada mais interna da coróide. 0 termo "distúrbio neovascular de retina", como aqui utilizado, refere-se a um distúrbio associado com o crescimento de novos vasos sanguíneos originados a partir das veias da retina e que se estendem ao longo da superfície vitrea da retina. 7

Os exemplos não limitantes de distúrbios vasculares oculares que podem ser tratados de acordo com os métodos da invenção, incluem degeneração macular relacionada com a idade exudativa (AMD), estrias angiódes, miopatia patológica, sindrome da histoplasmose ocular, quebras na membrana de Bruch, edema macular (incluindo edema macular diabético), sarcoidose e uveite. Exemplos adicionais de distúrbios que podem ser tratados através dos métodos revelados incluem AMD atropica, ceratocone, sindrome de Sjogren, miopia, tumores oculares, rejeição de enxerto corneai, lesão da córnea, glaucoma neovascular, ulceração da córnea, cicatrização da córnea, vitreoretinopatia proliferativa, retinopatia de prematuridade, degeneração da retina, glaucoma crónico, descolamento da retina e retinopatia das células falciformes. A invenção proporciona métodos para o tratamento de distúrbios neovasculares oculares. Como aqui utilizado, "tratamento" significa qualquer maneira na qual um ou mais sintomas associados com o distúrbio são alterados beneficamente. Consequentemente, o termo inclui cicatrização, prevenção ou melhoria de um sintoma ou efeito secundário do distúrbio ou uma diminuição na taxa de progresso do distúrbio.

De acordo com os métodos da invenção, o tratamento de um distúrbio vascular ocular pode ser obtido através da administração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes terapêuticos ao indivíduo a ser tratado. Como aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz" significa quantidade de um agente terapêutico que é suficiente para tratar, prevenir e/ou melhorar um ou mais sintomas do distúrbio.

Como aqui utilizado, o termo "solvato" refere-se a um complexo de estequiometria variável, formado por um soluto (nesta invenção, os compostos de fórmula (I) , ou um sal do mesmo) e um solvente. Tais solventes para o objectivo da invenção podem não interferir com a actividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não estão limitados a água, metanol, etanol, ácido acético. De um modo preferido, o solvente utilizado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de solventes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, sem limitação, água, etanol e ácido acético. Em formas de realização particulares, o solvente utilizado é água.

Numa forma de realização, os métodos de prevenção ou tratamento de distúrbios neovasculares oculares aqui divulgados, incluem a administração de um composto de fórmula (I):

ou um seu sal ou solvato.

Em certas formas de realização, o sal do composto de fórmula (I) é um sal de cloridrato. Em formas de realização particulares, o sal do composto de fórmula (I) é um sal de monocloridrato como ilustrado pela fórmula (!')· 0 sal de monocloridrato do composto de fórmula (I) tem o nome químico de 9 monocloridrato de 5-[[4-[(2,3-Dimetil-2H-indazol-6 il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbenzenossulfonamida.

HCI (Γ)

Noutra forma de realização, o sal do composto de fórmula (I) é um solvato mono-hidrato de monocloridrato do composto de fórmula (I). 0 solvato mono-hidrado de monocloridrato do composto de fórmula (I) tem o nome químico de mono-hidrato de monocloridrato do 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6- il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbenzenossulfonamida, como ilustrado na fórmula (I").

(Γ) A base livre, sais e solvatos do composto de fórmula (I) podem ser preparados, por exemplo, de acordo com os processos do Pedido de Patente internacional N2 PCT/US01/49367 apresentado a 19 de Dezembro de 2001 e publicado como WO 02/0591110 a 1 de Agosto de 2002, e o Pedido de Patente internacional N2 PCT/US03/19211 apresentado a 17 de Junho de 2003 e publicado 10 como WO 03/106416 a 24 de Dezembro de 2003 ou de acordo com os métodos aqui proporcionados.

Tipicamente, os sais da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais englobados no termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a sais não tóxicos dos compostos desta invenção. Os sais do composto da presente invenção podem compreender sais de adição de ácidos derivados de um azoto num substituinte num composto da presente invenção. Os sais representativos incluem os seguintes sais: acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, maleato de monopotássio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato) , palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potássio, salicilato, sódio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodito, trimetilamónio e valerato. Outros sais que não são farmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis na preparação de compostos desta invenção e estes formam outro aspecto da invenção.

Os compostos utilizados nos métodos da invenção podem ser administrados individualmente ou podem ser administrados numa composição farmacêutica. Consequentemente, a invenção proporciona, também, a utilização de composições farmacêuticas nos métodos de tratamento da presente invenção. As composições 11 farmacêuticas incluem um composto de fórmula (I) e sais ou solvatos do mesmo, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 0(s) veículo (s), diluente(s) ou excipiente (s) deverão ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais para o seu receptor.

As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente activo por unidade de dose. Tal unidade pode conter, por exemplo, 1 pg a 1 g, tal como 5 pg a 500 pg, 10 pg-250 pg, 0,5 mg a 700 mg, 2 mg a 350 mg ou 5 mg a 100 mg de um composto de fórmula (I) ou os seus sais ou solvatos dependendo da patologia a ser tratada, a via de administração e da idade, peso e condição do doente, ou as formulações farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitárias contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente activo por dose unitária. Em certas formas de realização, as formulações de dosagem unitária são as que contêm uma dose diária ou sub-dose, como aqui referido anteriormente ou uma fracção apropriada do mesmo, de um ingrediente activo. Além disso, tais formulações farmacêuticas podem ser preparadas através de quaisquer métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica. O composto de fórmula (I) ou os seus sais ou solvatos, podem ser administrados através de qualquer via adequada. As vias adequadas incluem a oral, rectal, nasal, tópica (incluindo bocal, sublingual e ocular), vaginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, extraocular, intraocular (incluindo, por exemplo, intravitreal, subretinal, subescleral, intracoroidal e subconjuctival), 12 intratecal e epidural)). Será evidente que a via preferida pode variar com, por exemplo, a patologia do receptor.

Os métodos da presente invenção podem também ser empregues em combinação com outros métodos para o tratamento de distúrbios neovasculares oculares. Em algumas formas de realização, os métodos da invenção englobam uma terapia de combinação na qual um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato, é administrado em conjunto com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para o tratamento de distúrbios neovasculares. Os exemplos não limitantes de agentes terapêuticos adicionais que podem ser utilizados numa terapia de combinação incluem pegaptanib, ranibizumab, PKC412, nepafenac e antagonistas do receptor da integrina (incluindo agonistas do receptor da vitronectina). Ver, por exemplo, Takahashi et al., (2003) Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 44: 409-15, Campochiaro et al., (2004) Invest Ophthalmol. Vis. Sei. 45:922-31, van Wijngaarden et al., (2005) JAMA 293:1509-13, Patente U.S. N2 6825188 de Callahan et al., e Patente U.S. N2 6861738 de Manley et al.

Quando uma terapia de combinação é empregue, os agentes terapêuticos podem ser administrados em conjunto ou em separado. Podem ser utilizados os mesmos meios de administração para mais do que um agente terapêutico da terapia de combinação; alternativamente, podem ser administrados diferentes agentes terapêuticos da terapia de combinação, através de meios diferentes. Quando os agentes terapêuticos são administrados em separado, podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente em qualquer ordem, quer perto ou com alguma distância de tempo entre dosagens. As quantidades do composto de fórmula (I) e/ou o outro agente ou agentes terapeuticamente activos e os tempos relativos de administração, serão 13 seleccionados de modo a alcançar o efeito terapêutico combinado desejado.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou cremes comestíveis; ou emulsões líquidas óleo-em-água ou emulsões líquidas água-em-óleo.

Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente fármaco activo pode ser combinado com um veículo inerte farmaceuticamente aceitável não tóxico, tal como etanol, glicerol, água e semelhantes. Os pós podem ser preparados por divisão do composto num tamanho fino adequado e mistura com um veiculo farmacêutico dividido igualmente, tal como um hidrato de carbono comestível, como, por exemplo, amido ou manitol. Podem também estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes e corantes.

As cápsulas podem ser preparadas por preparação de uma mistura em pó, como descrito acima e enchimento das cápsulas de gelatina formadas. Os deslizantes e lubrificantes, tais como a sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietilenoglicol sólido podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de enchimento. Pode também ser adicionado um agente desintegrante ou solubilizante, ou carbonato de sódio, para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula é ingerida.

Além disso, quando desejado ou necessário, podem também ser incorporados na mistura ligandos, lubrificantes, agentes 14 desintegrantes e agentes corantes adequados. Os ligandos adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como glucose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras e semelhantes. Os lubrificantes utilizados netas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os desintegradores incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma de xantano e semelhantes. Os comprimidos podem ser formulados, por exemplo, por preparação de uma mistura em pó, granulação ou trituração, adição de um lubrificante e desintegrante e compresso em comprimidos. Uma mistura em pó é preparada por mistura do composto, dividido adequadamente, com um diluente ou base como descrito acima e, opcionalmente, com um ligando, tal como carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, uma solução retardante tal como parafina, um acelerador de reabsorção, tal como um sal quaternário e/ou um agente de absorção, tal como bentonite, caolina ou fosfato de dicálcio. A mistura em pó pode ser granulada por humidificação com um ligando, tal como xarope, pasta de amido, acadia mucilage ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos e forçando através de uma peneira. Como uma alternativa à granulação, a mistura em pó pode ser corrida através da máquina de comprimidos e o resultado é pequenas massas formadas de um modo imperfeito clivadas em grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados para prevenir a aderência aos moldes de formação de comprimidos, através da adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral. A mistura lubrificante é, depois, compressa em comprimidos. Os compostos da presente invenção podem também ser combinados com veiculo inerte de fluxo livre e compresso em comprimidos directamente, sem sofrer passos de granulação ou 15 trituração. Pode ser proporcionado um revestimento protector límpido ou opaco consistindo de um revestimento selante de goma-laca, um revestimento de açúcar ou material polimérico e um revestimento de polimento de cera. Podem ser adicionados corantes aos revestimentos para distinguir diferentes dosagens unitárias.

Os fluidos orais, tais como uma solução, xaropes e elixires podem ser preparados na forma de dosagem unitária de modo a que uma dada quantidade contenha uma quantidade pré-determinada de composto. Os xaropes podem ser preparados por dissolução do composto numa solução aquosa adequadamente aromatizada, enquanto os elixires podem ser preparados através da utilização de um veículo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas por dispersão do composto num veículo não tóxico. Podem também ser adicionados solubilizantes e emulsionantes tais como álcoois isostearilo etoxilados e éteres de polioxietilenosorbitol, conservantes, aditivos de sabor, tais como óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais ou sacarina ou outros adoçantes artificiais e semelhantes.

Quando apropriado, as formulações de dosagem unitária para administração oral podem ser microencapsuladas. A formulação pode também ser preparada para prolongar ou suster a libertação como, por exemplo, por revestimento ou material particulado embutido em polímeros, cera ou semelhantes.

Os agentes para utilização de acordo com a presente invenção podem também ser administrados na forma de sistemas de distribuição de lipossomas, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de 16 vários fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

Os agentes para utilização de acordo com a presente invenção podem também ser distribuídos pela utilização de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas de composto estão ligadas. Os compostos podem também ser ligandos com polímeros solúveis como veículos de fármaco direccionáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamida-fenol, poli-hidroxietilaspartamidofenol ou polietilenoxidepolilisina substituída com resíduos de palmitoílo. Além disso, os compostos podem ser ligados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis no alcançar da libertação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, polepsilon caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilaos e copolímeros de bloco anfipáticos ou reticulados de hidrogéis.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser apresentadas como adesivos discretos com o objectivo de permanecer em contacto directo com a epiderme do receptor, durante um período de tempo prolongado. Por exemplo, o ingrediente activo pode ser distribuído a partir do adesivo por iontoforese, como geralmente descrito em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração tópica podem ser formuladas como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, xaropes, aerossóis ou óleos. 17

Para tratamentos do olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações podem ser aplicadas como um unguento tópico ou creme. Quando formuladas num unguento, o ingrediente activo pode ser empregue com uma base de unguento parafinica ou miscivel em água. Alternativamente, o ingrediente activo pode ser formulado num creme com uma base em creme óleo-em-água ou uma base água-em-óleo.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração tópica no olho incluem gotas oculares, em que o ingrediente activo é dissolvido ou suspenso num veículo adequado, especialmente um solvente aquoso. As formulações a serem administradas no olho terão pH e osmolaridade oftalmologicamente compatível. Um ou mais agentes de ajuste de pH e/ou agentes tamponantes oftalmologicamente aceitáveis, podem ser incluídos numa composição da invenção, incluindo ácidos, tais como ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico e clorídrico; bases, tais como hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio e lactato de sódio; e tampões, tais como citrato/dextrose, bicarbonato de sódio e cloreto de amónio. Tais ácidos, bases e tampões podem ser incluídos numa quantidade necessária para manter o pH da composição numa gama oftalmicamente aceitável. Um ou mais sais oftalmicamente aceitáveis podem ser incluídos na composição numa quantidade suficiente para trazer a osmolaridade da composição para uma gama oftalmologicamente aceitável. Tais sais incluem aqueles com catiões de sódio, potássio ou amónio e aniões cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato ou bissulfito.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração tópica na boca incluem pílulas, pastilhas e lavagens bocais. 18

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal, em que o veículo é um sólido, incluem um pó grosso com um tamanho de partícula, por exemplo, na gama de 20 a 500 mícrones que é administrado de modo a que a inalação seja efectuada, i. e., por inalação rápida através da passagem nasal de um recipiente de pó mantido perto do nariz. As formulações adequadas em que o veículo é um líquido para administração, como um vaporizador nasal ou como gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas de um ingrediente activo.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação incluem pós de partículas finas ou vaporizações que podem ser geradas através de vários tipos de aerossóis, nebulizadores ou insufladores doseados.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração parentérica incluem soluções injectáveis estéreis não aquosas que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que proporcionam a formulação isotónica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões aquosas e não aquosas estéreis que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou multi-dose, por exemplo, âmpolas seladas e vials, e podem ser armazenadas sob condições de secagem por congelação (liofilização), necessitando apenas da adição de veículo líquido estéril, por exemplo, água para injecções, imediatamente antes de utilização. As soluções e suspensões de injecção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos. 19

Em algumas formas de realização da presente invenção, as formulações farmacêuticas são adaptadas para administração intraocular, através de injecções intraoculares ou outros dispositivos para distribuição ocular. Exemplos de dispositivos oculares que podem ser utilizados nos métodos da invenção incluem dispositivos perioculares ou intravitreais, lentes de contacto e lipossomas. Ver, por exemplo, Patentes U.S. N2 3416530; 3828777; 4014335; 4300557; 4327725; 4853224; 4946450; 4997652; 5147647; 5164188; 5178635; 5300114; 5322691; 5403901; 5443505; 5466466; 5476511; 5516522; 5632984; 5679666; 5710165; 5725493; 5743274; 5766242; 5766619; 5770592; 5773019; 5824072; 5824073; 5830173; 5836935; 5869079, 5902598; 5904144; 5916584; 6001386; 6074661; 6110485; 6126687; 6146366; 6251090; 6299895; 6331313; 6416777; 6649184; 6719750; 6660960; e Pedidos de Patente U.S. N2 2003/0064088, 2004/0247645 e 2005/0113806. O dispositivo de distribuição ocular pode ser concebido para a libertação controlada de um ou mais agentes terapêuticos com taxas de libertação definidas múltiplas e cinéticas de dose sustida e permeabilidade. A libertação controlada pode ser obtida através da concepção de matrizes poliméricas incorporando diferentes escolhas e propriedades de polímeros biodegradáveis/biocomestíveis (e. g., poli(etilenovinil)acetato (EVA), super-hidrolizado PVA), hidroxialquilcelulose (HPC), metilcelulose (MC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), policaprolactona, ácido poli(glicólico), ácido poli(láctico), polianidrido de pesos moleculares poliméricos, cristalinidade do polímero, proporções do copolímero, condições de processamento, acabamento da superfície, geometria, adição de excipiente e revestimentos poliméricos que irão potenciar a difusão, erosão, dissolução e osmose do fármaco. 20

As formulações para distribuição de fármaco, utilizando dispositivos oculares, podem combinar um ou mais agentes activos e adjuvantes apropriados para a via indicada de administração. Por exemplo, os agentes activos podem ser misturados com qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável; lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, acácia, gelatina, alginato de sódio, polivinilpirrolidina e/ou álcool polivinílico, compresso ou encapsulado para administração convencional. Alternativamente, os compostos podem ser dissolvidos em polietilenoglicol, propilenoglicol, soluções coloidais de carboximetilcelulose, etanol, óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, goma de tragacanto e/ou vários tampões. Os compostos podem também ser misturados com composições de polímeros biodegradáveis e não biodegradáveis e um veículo ou diluente que tem uma propriedade de retardamento. Os exemplos representativos de composições biodegradáveis podem incluir albumina, gelatina, amido, celulose, dextranos, polissacáridos, poli(D,L—láctido), poli (D,L-láctido-co-glicólido), poli (glicólido), poli(hidroxibutirato) , poli(alquilcarbonato) e poli (ortoésteres) e suas misturas. Os exemplos representativos dos polímeros não biodegradáveis podem incluir copolímeros de EVA, borracha de silício e poli(metilacrilato)e suas misturas.

As composições farmacêuticas para distribuição ocular incluem também composição aquosa passível de gelificação in situ. Tal composição compreende um agente de gelificação numa concentração eficaz para promover a formação do gel após contacto com o olho ou com o fluido lacrimal. Os agentes de gelificação adequados incluem, mas não estão limitados a 21 polímeros de material plástico. 0 termo "passível de gelificação in situ", como aqui utilizado, inclui não só líquidos de viscosidade baixa que formam géis após contacto como olho ou com o fluido lacrimal, mas inclui também mais líquidos viscosos, tais como géis semi-fluídos e tixotrópicos que exibem viscosidade substancialmente aumentada ou géis duros após administração no olho. Ver, por exemplo, Ludwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3;57:1595-639, aqui incorporados por referência com 0 objectivo de ensinamento dos exemplos de polímeros para utilização na distribuição ocular do fármaco. É entendido pelos especialistas na técnica que, para além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações podem incluir outros agentes convencionais na técnica, tendo em consideração o tipo de formulação em questão. Por exemplo, aqueles adequados para administração oral, podem incluir agentes aromatizantes.

De acordo com os métodos da invenção, um composto específico de fórmula (I) é administrado a um mamífero. Tipicamente, a quantidade de um dos agentes administrados da presente invenção irá depender de vários factores incluindo, por exemplo, a idade e peso do mamífero, o tratamento requerendo condições precisas, a gravidade da patologia, a natureza da formulação e da via de administração. No final, a quantidade irá ficar ao critério do médico ou veterinário.

Tipicamente, o composto da fórmula (I) ou um seu sal ou solvato, estará na gama de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do recipiente (mamífero) por dia e, mais normalmente, na gama de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Em formas de realização particulares, o composto é administrado localmente (por exemplo, 22 no olho) e a quantidade total de um composto administrado pode ser de 1 pg a 10 mg, tal como 5 pg a 500 pg ou 10 pg-250 pg.

Os seguintes exemplos têm apenas o objectivo de ilustração.

EXEMPLOS

Como aqui utilizado, os símbolos e acordos utilizados nesses processos, esquemas e exemplos são consistentes com aqueles utilizados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry. São geralmente utilizadas abreviaturas de uma letra única ou três letras para designar resíduos de aminoácidos, que são assumidos como estando na configuração L, a não ser que seja afirmado de outro modo. A não ser que seja afirmado de outro modo, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e utilizados sem purificação posterior. Especificamente, as seguintes abreviaturas podem ser utilizadas nos exemplos e ao longo da descrição: g (gramas); mg (miligramas); L (litros); mL (mililitros); pL (microlitros); psi (libras por polegada quadrada); M (molar); mM (milimolar); N (Normal) Kg (quilograma) 23 v. (intravenoso); i. ii. MHz (megahertz); mmol (milimoles); min (minutos) ; mp (ponto de fusão);

Tr (tempo de retenção); DCM (diclorometano); DMF (N,N dimetilformamida); TMSE (2-(trimetilsilil)etilo); TIPS (triisopropilsililo); HPLC (cromatografia liquida de THF (tetra-hidrofurano);

EtOAc (acetato de etilo);

EDTA

Hz (Hertz); mol (moles); TA (temperatura ambiente) ; h (horas); TLC (cromatografia em camada fina); RP (fase reversa); DCE (dicloroetano); HOAc (ácido acético); TMS (trimetilsililo); TBS (t-butildimetilsililo); pressão elevada); DMSO (dimetilsulfóxido); DME (1,2-dimetoxietano); ácido etilenodiaminotetracético

FBS soro bovino fetálico

IMDM

PBS

RPMI

Meio Dulbecco Modificado por Iscove

Solução salina tamponada com fosfatos

Roswell

Park

Memorial

Institute

Tampao RIPA

TA

Temperatura ambiente * NaCl 150 mM, Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, 0,25% (p/v) desoxicolato, 1% NP-40, ortovanadato de sódio 5 mM, fluoreto de sódio 2 mM e um cocktail de inibidor de protease. A não ser que seja indicado o contrário, todas as temperaturas são expressas em 2C (graus Centígrados). Todas as reacções são aqui efectuadas, sob uma atmosfera inerte, à temperatura ambiente, a não ser que seja indicado o contrário.

Os seguintes exemplos descrevem a síntese de intermediários particularmente úteis na síntese de compostos de fórmula (I):

Exemplo Intermediário 1

Preparação de 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazole

25

Processo 1: A uma solução agitada de 18,5 g (0,11 mol) de 3-metil-6-nitro-lfí-indazole em 350 mL de acetona, à temperatura ambiente, foram adicionadas 20 g (0,14 mol) de tetraflouroborato de trimetiloxónio. Após a solução ser deixada a agitar sob árgon, durante 3 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao sólido resultante foi adicionado NaHCCd aquoso saturado (600 mL) e uma mistura de clorofórmio-isopropanol 4:1 (200 mL) , a mistura foi agitada e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi lavada com clorofórmio:isopropanol adicional (4x200 mL ) e a fase orgânica combinada foi seca (Na2S04) . A filtração e remoção do solvente proporcionaram um sólido castanho. 0 sólido foi lavado com éter (200 mL) para proporcionar 2,3-dimetil-6· -nitro-2H-indazole 1 _ _ _ como um sólido amarelo (15,85 g, 73%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H) , 7,94 (d, J=9,l Hz, 1H) , 7,73 (d, J= 8,9 Hz, 1H) , 4,14 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 192 (M+H).

Processo 2: O ortoformato de trimetilo (11 mmol, 1,17 g) foi adicionado durante um período de 2 min, a uma solução de eterato de trifluoreto de boro (12,5 mmol, 1,77 g em cloreto de metileno 2,0 mL) que tinha sido arrefecido para -30 2C. A mistura foi aquecida para 0 2C, durante 15 min, e foi depois arrefecida para -70 2C. O nitroindazole (10 mmol, 1,77 g) foi transformado em massa espessa com cloreto de metileno (30 mL) e foi adicionado todo de uma vez à mistura arrefecida. A mistura foi agitada, a -70 2C, durante 15 min e à temperatura ambiente durante 17 h. 26

Após 17 h a mistura ficou vermelha e heterogénea. A mistura reaccional foi atenuada com solução de bicarbonato de sódio saturada (20 mL) e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraida com cloreto de metileno (30 mL) . As camadas de cloreto de metileno foram combinadas e extraídas com água (30 mL) . A camada de cloreto de metileno foi destilada sob pressão reduzida até permanecerem ~10 mL. Foi adicionado propanol (10 mL) e o resto do cloreto de metileno foi removido sob pressão reduzida, resultando numa massa espessa amarela. O produto foi isolado por filtração para proporcionar 2,3-dimetil- 6-nitro-2i7-indazole (65%, 7 mmol, 1,25 g) como um pó amarelo claro. RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 8,51 (s, 1H) , 7,94 (d, J=9,l Hz, 1H) , 7,73 (d, J=8 ,9 Hz, 1H), 4, 14 (s, 3H) , 2,67 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 192 (M+H).

Processo 3:

Num frasco de fundo redondo de 25 mL, o 3-metil-6-nitroindazole (7,27 mmol, 1,28 g) foi dissolvido com agitação em DMSO (4,0 mL) e foi tratado com ácido sulfúrico concentrado (7,27 mmol, 0,73 g), para proporcionar uma massa espessa compacta. A massa espessa foi tratada com sulfato de dimetilo (21,1 mmol, 2,66 g). A mistura foi aquecida sob azoto, a 50 2C durante 72 h. Após 72 h, foi obtida uma massa espessa compacta amarela. A massa espessa foi arrefecida e foi lentamente tratada com solução de bicarbonato de sódio saturada (10 mL) . A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2 x 20 mL) . As camadas de cloreto de metileno foram combinadas e extraídas de novo com água (2 0 mL) . A camada de cloreto de metileno foi tratada com propanol (10 mL ) e o cloreto de metileno foi removido por distilação sob pressão reduzida. 0 sólido foi isolado por 27 filtração e o sólido amarelo lavado com heptano (5 mL) e seco ao ar. 0 produto 2,3-dimetil-6-nitro-2fí-indazole (70%, 0,97 g) foi obtido como um sólido amarelo claro. RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H) , 7,94 (d, J=9, 1 Hz, 1H) , 7,73 (d, J=8, 9 Hz, 1H) , 4,14 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 192 (M+H).

Processo 4: A um frasco de 250 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi adicionado sal de ácido 3-metil-6-nitro-lH-indazolesulfúrico (5,0 g, 18,2 mmol) e cloreto de metileno (25 mL). A mistura foi agitada, a 25 2C, e foi tratada com DMSO (5 mL). Foi adicionado sulfato de dimetilo (6,7 g, 5,0 mL, 53,0 mmol) via seringa e a reacção foi aquecida a refluxo num banho a 70 2C. Após 7 h, a análise por HPLC mostrou 9% de material de partida. Neste ponto o aquecimento foi interrompido e o processo começou. Foi adicionada solução de bicarbonato de sódio saturada (35 mL) à mistura reaccional à TA. As camadas foram deixadas a separar e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (25 mL) . As camadas de cloreto de metileno foram combinadas e lavadas com água (2 x 25 mL) . A camada de cloreto de metileno foi destilada sob pressão reduzida até metade do volume ter sido removido. Foi adicionado propanol (25 mL) e a destilação sob pressão reduzida foi continuada até o cloreto de metileno ter sido removido. Isto proporcionou uma massa espessa amarela que foi deixada a agitar, a 25 2C, durante 1 h. O produto foi isolado via filtração e o sólido amarelo resultante foi lavado com heptano (10 mL). Isto proporcionou 2, 3-dimetil-6-nitro-2H-indazole (70%, 2,43 g) como um sólido amarelo. RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H) , 7,94 (d, J=9, 1 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,9 Hz, 1H) , 4, 14 (s, 3H) , 2,67 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 192 (M+H). 28

Exemplo Intermediário 2

Preparação de 2,3-dimetil-6-amino-2H-indazole:

Processo 1: A uma solução agitada de 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazole (1,13 g) em éter 2-metoxietílico (12 mL) , a 0 eC, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 4,48 g de cloreto de estanho (II) em 8,9 mL de HC1 concentrado, durante 5 min. Após a adição estar completa, o banho de gelo foi removido e a solução foi deixada a agitar durante mais 30 min. Foram adicionados, aproximadamente, 40 mL de éter dietilico à reacção, resultando na formação de um precipitado. 0 precipitado resultante foi isolado por filtração e lavado com éter dietilico e proporcionou um sólido amarelo (1,1 g, 95%), o sal 2,3-dimetil-2H-indazol-6-

amina de HC1. RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,88 (m, 1H) , 4,04 (s, 3H) , 2,61 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 162 (M+H).

Processo 2:

Um frasco de 2 L de fundo redondo com 3 gargalos foi adaptado com uma entrada e saída de azoto e com agitação 29 mecânica. Foi iniciado um fluxo de azoto moderado e o reactor foi carregado com Pd/C a 10% (humedecido com água a 50%, 6,0 g). A agitação foi iniciada e o reactor foi carregado com metanol (750 mL) e o produto do Exemplo Intermediário 1 (50 g) . O formato de amónio (82,54 g) foi dissolvido em água (120 mL) . A solução de água de formato de amónio foi adicionado à solução reaccional a uma taxa de adição, que manteve a temperatura reaccional a, ou entre 25 e 30 2C. A reacção foi deixada a decorrer a 25 2C. Após 6 h, a reacção foi dada como terminada baseada na análise de HPLC. A mistura foi filtrada e o catalisador lavado com metanol (50 mL). As camadas de metanol foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (200 mL) e foi extraído com cloreto de metileno (3 x 250 mL) . As camadas de cloreto de metileno foram combinadas e o solvente foi removido sob vácuo para remover aproximadamente metade do solvente. Foi adicionado heptano (400 mL) e a destilação em vácuo continuada até restaram, aproximadamente, 300 mL de massa espessa de produto reaccional. O produto foi isolado por filtração e seco sob vácuo a 50 2C, durante 4 h para proporcionar 2,3-dimetil-6-amino-2H- indazole como a base livre. (40,76 g, 96,7%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,31 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,45 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 4,95 (s, br, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) . EM (ES + , m/z) 162 (M+H) . 30

Exemplo Intermediário 3

Preparação de N- (2-cloropirimidin-4-il)-2, 3-dimetil-2H-indazol-6-amina

Processo 1 A uma solução agitada do produto do Exemplo Intermediário 2 (2,97 g, ,015 mol) e NaHC03 (5, 05 g, ,06 mol) em THF (15 mL) e etanol (60 mL) foi adicionado 2,4-dicloropirimidina (6,70 g, 0,045 mol) à ta. Após a reacção ter sido agitada durante quatro horas a 85 2C, a suspensão foi arrefecida para a ta, filtrada e lavada profundamente com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi triturado com acetato de etilo, para proporcionar N-(2-cloropirimidin-4-il)-2,3-dimetil-2A-indazol-6-amina (89%, 3,84 g) . RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,28 (d, J=9, 0 Hz, 1H) , 6,42 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 5,18 (br s, 1H) , 3,84 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 274 (M+H). 31

Processo 2 A um frasco de 1 L, encamisado com 3 gargalos equipado com agitador mecânico movido a ar, termómetro e entrada/saida de azoto, foi carregada uma solução do produto do Exemplo Intermediário 2 (32,89 g, 0,204 mol, 1,0 equiv) em 425 mL (13 volumes) de EtOH/THF (4/1), bicarbonato de sódio (51,42 g, 0,612 mol, 3,0 equiv) e, depois, 2,4-dicloropirimidina (45, 59 g, 0,306 mol, 1,5 equiv). O conteúdo do frasco foi aquecido para 75 2C e mantido a 74-76 2C durante 6-7 h. O progresso da reacção foi avaliado por HPLC (o produto do Exemplo Intermediário 2 < 2%) . O conteúdo da reacção foi arrefecido para 20-25 2C, durante 30 min, e mantido a 20-25 2C durante 30 min. Depois, os conteúdos reaccionais foram arrefecidos posteriormente para 10-12 2C durante 30 min e mantidos a essa temperatura durante mais 10 min. 0 conteúdo foi filtrado e o bolo filtrado foi lavado com EtOAc (2x100 mL, 3,0 volumes) e água desionizada (514 mL, 15, 6 volumes) . 0 bolo filtrado foi depois seco num forno de vácuo a 35 2C, de um dia para o outro, para proporcionar o produto desejado 44,75 g como um sólido branco (80,1%). RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,28 (d, J=9, 0 Hz, 1H) , 6,42 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 5,18 (br s, 1H) , 3,84 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 274 (M+H).

Processo 3

Um reactor com manta de aquecimento de 2 L, foi carregado com IMS (1000 mL) , o produto do Exemplo Intermediário 2 (100 g, 0, 620 mol, 1 equiv) , Hidrogenocarbonato de Sódio (107 g, 1,27 mol, 2,05 equiv) e 2,4-dicloropirimidina (101 g, 0,682 mol, 1,1 equiv). A solução foi agitada e aquecida até refluxo com uma 32 temperatura da manta de revestimento de 85 2C durante 8 horas. A massa espessa resultante foi, depois, arrefecida para 50 2C e foi adicionada água (500 mL) para manter a temperatura entre 40 e 50 2C. A reacção foi depois agitada a uma temperatura interna de 50 2C durante uma hora e, depois, arrefecida para 20 2C. O produto sólido foi recolhido por filtração, lavado com água (750 mL X 2) e seguido por EtOAc (450 mL X 1) . Após secagem de um dia para o outro, sob vácuo a 60 2C, proporcionou 135 g (80%) de N- (2-cloropirimidin-4-il)-2,3-dimetil-2fí-indazol-6-amina.

Exemplo Intermediário 4

Preparação de N- (2-cloropirimidin-4-il)-N, 2, 3-trimetil-2H-indazol-6-amina

Processo 1 A uma solução agitada do produto do Exemplo Intermediário 3 (7,37 g) em DMF (50 mL), foi adicionado CS2CO3 (7,44 g, 2 eqv.) e iodometano (1,84 mL, 1,1 eqv.) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à ta de um dia para o outro. A mistura reaccional foi, depois, vertida num banho de gelo-água e o precipitado foi 33 recolhido via filtração e lavado com água. 0 precipitado foi seco ao ar para proporcionar N- (2-cloropirimidin-4-il)-N, 2,3-trimetil-2fí-indazol-6-amina como um sólido branco sujo (6,43 g, 83%) . RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7, 94 (d, J= :6, 0 Hz , 1H), 7, 80 (d, J=7, 0 Hz, 1H) , 7,50 (d, J=l, 0 Hz, 1H), 6, 88 (m, 1H) , 6, 24 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3, 42 (s, 3H), 2, 62 (s, 3H) . EM (ES + , m/z) 288 (M+H).

Processo 2

Um frasco de 3 L com 3 gargalos equipado com agitador mecânico movido a ar, termómetro, funil de adição e entrada/saída de azoto, foi carregado com DMF (272 mL, 5 volumes) e o produto do Exemplo Intermediário 3 (54,4 g,

0,20 mol, 1,0 equiv) com agitação. A mistura reaccional foi depois carregada com carbonato de césio (194,5 g, 0,60 mol, 3,0 equiv) mantendo a temperatura reaccional entre 20-25 2C. A mistura reaccional foi agitada, a 20-25 2C, durante 10 minutos. Foi carregado iodometano (45,1 g, 0,32 mol, 1,6 equiv) durante -10 minutos mantendo a temperatura 20-30 2C. A mistura reaccional foi agitada a 20-30 2C (Tipicamente, a reacção está completa em 1-2 horas). Foi adicionada H20 desionizada (925 mL, 17 volumes) durante -30 minutos mantendo a temperatura a 25-40 2C. A mistura reaccional foi agitada a 20-25 2C durante 40 minutos. O produto foi isolado por filtração e depois o bolo do filtrado foi lavado com H20/DMF (6:1, 252 mL, 4,6 volumes). O bolo húmido foi seco sob vácuo a 40-45 2C e a

N- (2-cloroprimidin-4-il) -N, 2,3-trimetil-2fí-indazol-6-amina (51,7 g, 90,4%) foi isolada como um sólido amarelo. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (d, J=6,0 Hz, 1H) , 7,80 (d, J=1, 0 Hz, 1H) , 7,50 (d, J=1, 0 Hz, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 6,24 (d, J= 6,2 Hz, 34 1Η), 4,06 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 288 (M+H).

Processo 3

Um reactor com manta de aquecimento de 2 L, foi carregado com DMF (383 mL) , carbonato de dimetilo (192 mL) , o produto do Exemplo Intermediário 3 (115 g, 0,420 mol, 1 equiv) e Carbonato de potássio (174 g, 1,26 mol, 3 equiv). A suspensão foi agitada e aquecida para refluxo com uma temperatura de revestimento de 135 eC durante 6 horas. A massa espessa resultante foi depois arrefecida para 60 2C e foi adicionada, lentamente, água (1150 mL), mantendo a temperatura reaccional entre 50 e 65 2C. A reacção foi, depois, arrefecida para 20 -C e agitada a uma temperatura interna de 20 2C durante duas horas e, depois, arrefecida para 10 2C e mantido, de um dia para o outro, e depois filtrado. O sólido foi lavado com água (230 mL X 2) à temperatura ambiente e enxaguado com a mistura IMS:Água (1:1) (230 mL X 1). Após secagem de um dia para o outro, sob vácuo a 60 2C proporcionou 101 g (83%) de N-(2-cloropirimidin-4-il)-N,2,3-trimetil-2H-indazol-6-amina.

Exemplo Intermediário 5

Preparação de 5-amino-2-metilbenzenossulfonamida

35

Processo 1 A uma solução agitada de 2-metil-5-nitrobenzenossulfonamida (4,6 g, 0,021 mol) em éter 2-metoxietílico (43 mL) a 0 2C, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 16,1 g de cloreto de estanho (II) em 32 mL de HC1 concentrado durante 15 min. Após a adição estar completa, o banho de gelo foi removido e a solução foi deixada a agitar durante mais 30 min. Foram adicionados, aproximadamente, 130 mL de éter dietilico à reacção. A mistura foi agitada, vigorosamente, durante 1 h. A mistura foi basificada com uma solução de NaOH e NaHCCh e extraida com acetato de etilo (x 3) . As camadas combinadas de acetato de etilo foram secas sob MgS04 anidro e filtradas e concentradas para proporcionar o produto em bruto. A trituração do produto em bruto com metanol proporcionou 2,4 g de 5-amino-2- metilbenzenossulfonamida pura como o sólido castanho claro. RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 7,11-7,10 (m, 3H) , 6,95 (d, J=8,l Hz, 1H), 6,60 (dd, J=8,1 & 2,4 Hz, 1H) , 524 (s, 2H) , 2,36 (s, 3H) . EM (ES+, m/z) 187 (M+H).

Exemplo Intermediário 6

Preparação de 4-[ (metilsulfonil)metil]anilina

36

Processo 1 0 brometo de 4-nitrobenzilo (40 g, 0,185 mol) e ácido metanossulfínico de sódio combinados (19,5 g, 1 eqv.) em etanol (460 mL, ~ 0,4 M) . A mistura foi agitada e aquecida para 80 2C sob refluxo. Após 3 h a mistura reaccional foi arrefecida para a ta e filtrada para recolher um sólido branco sujo. O sólido foi lavado com EtOH duas vezes e seco ao ar para proporcionar 37 g de 4-nitrobenzilsulfona de metilo. RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J=8, 6 Hz, 2H) , 7,69 (d, J=8, 6 Hz, 2H) , 4,71 (s, 2H) , 2,96 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 216 (M+H). A 4-nitrobenzisulfona de metilo (9,5 g, 0,044 mol) e Pd/C a 10% (0,95 g, 0,1 p/p) em acetato de etilo combinados (220 mL, ~ 0,2 M) . A mistura foi colocada sob um agitador de Parr com 40 psi de hidrogénio. Após ~3 h, a mistura reaccional foi vertida em 50% de MeOH/EtOAc (400 mL) e agitada vigorosamente durante 30 min. a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e sílica gel. O material preto no topo da almofada foi removido e colocado em 80% de MeOH/EtOAc (200 mL) e agitado vigorosamente durante 30 min. A mistura foi filtrada de novo através de uma almofada de celite e sílica gel. O processo é repetido umas quantas vezes. Os filtrados são combinados, evaporados e secos. a trituração com EtOAc proporcionou 4-[(metilsulfonil)metil]anilina pura. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 7,03 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 6,54 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 5,20 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 2,79 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 186 (M+H). 37

Processo 2

Carregar um frasco de fundo redondo (1,0 L), equipado com uma barra de agitação magnética e condensador de refluxo, com brometo de 4-nitrobenzilo (40 g, 0,185 mol, 1,0 eq.), ácido metanossulfinico de sódio (21,7 g, 0,213 mol, 1,15 eq.) e etanol (400 mL, 200 proof, 10 vol.). Agitar e aquecer a mistura para 80 2C sob refluxo durante 2 horas. Verificar o progresso da reacção por HPLC rápido (a reacção é considerada completa quando o HPLC indicar que o brometo de 4-nitrobenzilo <0,5%). Arrefecer a mistura para a temperatura ambiente. Filtra e lavar o bolo com etanol (40 mL). O bolo húmido (15 g, 46,2 mmol) foi utilizado no passo seguinte de hidrogenação sem secagem adicional.

Carregar um frasco de 500 mL de hidrogenação com o bolo húmido de 4-nitrobenzilsulfona de metilo anterior (15 g, 46,2 mmol, utilizado "como tal"), Pd/C 10% (0,1 g, 1% p/p) e etanol (120 mL, 200 proof) e água (40 mL). Trocar a atmosfera do reactor com hidrogénio (3 vezes) . Agitar o reactor sob H2

(65 psi) à temperatura ambiente durante, 30 minutos, e a 50 2C durante duas horas. Verificar o progresso da reacção por HPLC (a reacção é considerada completa quando o HPLC indicar 4-nitrobenzilsulfona de metilo <0,2%). Aquecer a mistura a 80 2C. Filtrar a solução quente através de uma almofada de celite (2,0 g) e enxaguar a almofada com EtOH (10 mL). Transferir o filtrado para um frasco de fundo redondo de

cristalização (500 mL) . Destilar a massa espessa numa casa de vácuo, a 60 2C até ser deixado um volume de 60 mL. Arrefecer a massa espessa para 0 2C durante uma hora. Isolar os cristais por filtração a vácuo e lavar o recipiente e cristais com etanol (10 mL). Secar o produto sob uma casa de vácuo a 50 2C para peso constante. É um obtido um sólido branco sujo (7,3 g). O 38 rendimento é de 85% para dois passos combinados com 99% de pureza do produto por HPLC.

Exemplo Intermediário 7

Preparação de 4-[(isopropilsulfonil)metil]fenilamina

A uma solução de 1-(bromometil)-4-nitrobenzeno (3,0 g, 17,4 mmol) em etanol (50 mL) foi adicionado sódio-2- tiopropoliato (2,7 g, 17,4 mmol). Após 12 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi diluído com EtOAc e filtrado para remover os sais residuais. O solvente foi seco sobre MgS04 e removido sob pressão reduzida e o produto foi utilizado sem purificação posterior. Depois, o sulfureto foi diluído com CH2C12 (50 mL) e foi adicionado, em porções, ácido m-cloroperoxibenzóico (-70%) (6,6 g, 38,4 mmol). A reacção foi considerada completa por tlc e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O restante resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com NaOH 1 M (2 x 100 mL). O solvente foi seco sobre MgS04 e removido sob pressão reduzida e o produto foi utilizado sem purificação posterior. Depois, o resíduo foi diluído com glime (8,0 mL) e foi adicionada, gota a gota, uma solução de SnCl2 (13,8 g, 69 mmol) em HC1 (8,0 mL) . A solução foi deixada a agitar durante 2 h e a redução foi considerada completa por tlc. A mistura reaccional foi diluída com Et20, o que resultou na precipitação do produto como o sal de HC1. Os sólidos foram 39 recolhidos e lavados com Et20 (2 x 100 mL) , para proporcionar a anilina pura (~2,4 g, 65%). RMN de ΧΗ (300 MHz, d6DMS0+NaHC03) δ 7,37 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 3,18-3,09 (m, 1H) , 1,21 (d, J= 6,9 Hz, 6H) .

Exemplo Intermediário 8

Preparação de 4-[2-(metilsulfonil)etil]anilina

A uma solução de 1-(bromoetil)-4-nitrobenzeno (3,0 g, 13,0 mmol) em etanol (70 mL) foi adicionado tiometóxido de Sódio (1,0 g, 14,0 mmol) . Após 12 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo restante foi diluído com EtOAc e filtrado para remover os sais residuais. O solvente foi seco sobre MgS04 e removido sob pressão reduzida e o produto foi utilizado sem purificação posterior. De seguida, o sulfureto foi diluído com CH2C12 (100 mL) e foi adicionado, em porções, o ácido m-cloroperoxibenzóico (-70%) (8,2 g, 48,8 mmol). A reacção foi considerada completa por tlc e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O restante resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com NaOH a 1 M (2 x 100 mL). O solvente foi seco sob MgS04 e removido sob pressão reduzida e o produto foi utilizado sem purificação posterior. De seguida, o resíduo foi adicionado a uma massa espessa de Paládio em Carbono (10% em mol) em EtOAc (50 mL) num recipiente de agitação de Parr. A reacção foi colocada sob 40 atm de hidrogénio gasoso. A solução foi deixada 40 a agitar, durante 2 h, e a redução foi considerada completa por tlc. A mistura reaccional foi filtrada sob uma almofada de celite e lavada com EtOAc e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um sólido em bruto. A mistura foi recristalizada em EtOAc quente para proporcionar a anilina pura ( — 1,8 g, 69%). RMN de ΧΗ (300 MHz, d6DMS0+NaHC03) δ 6,93 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 6,87 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 5,09 (bs, 2H) , 3,31-3,26 (m, 2H) , 2,92 (s, 3H) , 2,84-2,79 (m, 2H) .

Exemplo Intermediário 9

Preparação de 4-[1-(metilsulfonilo)etil]anilina

A uma solução de 4-nitrofenilcarbonol (3,0 g, 17,9 mmol) e trietilamina (3,5 mL, 21,0 mmol) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado, gota a gota, cloreto de metanossulfonilo (1,7 mL, 21,0 mmol). A reacção foi considerada completa por tlc após 1 h e foi atenuada com NaHC03 aquoso saturado. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e a camada orgânica separada, seca sob MgS04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em etanol (100 mL) e foi adicionado, em porções, tiometóxido de sódio (1,5 g, 21,0 mmol). Após 12 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo restante foi diluído com EtOAc e filtrado para remover os sais residuais. O solvente foi seco sob MgS04 e removido sob pressão reduzida e o produto foi utilizado sem purificação posterior. Depois, o 41

sulfureto foi diluído com CH2CI2 (100 mL) e foi adicionado, em porções, ácido m-cloroperoxibenzóico (-70%) (10,8 g, 62 mmol). A reacção foi considerada completa por tlc e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O restante resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com NaOH a 1 M (2 x 100 mL) . O solvente foi seco sob MgS04 e removido sob pressão reduzida e o produto foi utilizado sem purificação posterior. Depois, o resíduo foi adicionado a uma massa espessa de Paládio em Carbono (10 mol%) em EtOAc (50 mL) num recipiente de agitação de Parr. A reacção foi depois colocada sob 40 atm de Hidrogénio gasoso. A solução foi deixada a agitar durante 2 h e a redução foi considerada completar por tlc. A mistura reaccional foi filtrada sob uma almofada de celite e lavada com EtOAc e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um sólido em bruto. A mistura foi recristalizada em EtOAc quente para proporcionar a anilina pura (~2,0 g, 57%). RMN de XH (300 MHz, d6DMS0+NaHC03) δ 7,06 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 6,53 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 5,21 (s, 2H) , 4,23 (q, J=7, 1 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,21 (d, J=7,1 Hz, 3H) .

Exemplo Intermediário 10

Preparação de 4-[1-metil-l-(metilsulfonil)etil]anilina

A uma solução agitada de t-butóxido (5 ,76 g, 0, 051 mol) em THF, foi adicionado 4-nitrobenzilsulfona de metilo (5 g, 0,023 mol) seguida por iodometano (2,89 mL, 0, 046 mol) . A 42 mistura foi agitada, à ta, durante 1 h. Foi adicionado mais t-butóxido (2,9 g) e iodometano (0,5 mL). A mistura foi agitada, à ta, durante mais 1 h. A mistura foi diluída com EtOAc e acidificada com HC1 6 N. A mistura foi extraída com acetato de etilo (x 3) . As camadas de acetato de etilo combinadas foram secas sob MgS04 anidro, filtradas e evaporadas. O sólido foi triturado com etanol para proporcionar o 1-[1-metil-l-(metilsulfonil)etil]-4-nitrobenzeno puro. A uma solução agitada de 1-[1-metil-l-(metilsulfonil)etil]-4-nitrobenzeno (3,32 g, 0,014 mol) em éter 2-metoxietílico (70 mL) a 0 2C, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 10,35 g de cloreto de estanho(II) em 20,5 mL de HC1 concentrado durante 15 min. Após a adição estar completa, o banho de gelo foi removido e a solução foi deixada a agitar durante mais 30 min. Foram adicionados, aproximadamente, 70 mL de éter dietílico à reacção. A mistura foi agitada vigorosamente durante 1 h. O precipitado foi formado e recolhido via filtração. O sólido foi dissolvido em CH2C12 e lavado com NaOH 1 N. A mistura foi extraída com CH2C12 (x 3) . As camadas combinadas de CH2C12 foram secas sob MgS04 anidro, filtradas e evaporadas para proporcionar a 4 — [ 1 -metil-1-(metilsulfonil)etil]anilina como um sólido branco su jo. RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,21 (d, J= 8, 6 Hz, 2H) , 6, 55 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 1,64 (s, 6H) . 43

Exemplo 1: Preparação de pazopanib (5-({4-[ (2,3-dimetil-2H-indazol-6-il) (metil)amino]pirimidin-2-il} amino)-2-metilben-zenossulfonamida) e seus sais e solvatos

Exemplo la

Preparação de 5-({4-[ (2,3-dimetil-2H-indazol-6- il) (metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzenossulfonamida

Processo 1 A uma solução de Exemplo Intermediário 4 (200 mg, 0,695 mmol) e 5-amino-2-metilbenzenossulfonamida (129,4 mg,

0, 695 mmol) em isopropanol (6 mL) , foram adicionadas 4 gotas de HC1 conc. A mistura foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida para a ta e diluída com éter (6 mL) . 0 precipitado foi recolhido via filtração e lavado com éter. O sal de cloridrato de 5-({4-[ (2,3-dimet il-2íí-indazol-6-il)(metil)amino]-pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzenossulfonamida foi isolado como um sólido branco sujo. RMN de aH (400 MHz, d6DMS0+NaHC03) δ 9,50 (br s, 1H) , 8, ,55 (br s, 1H) , 7,81 (d, J= 6, 2 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,23 (s, 2H) , 7,15 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,86 (m, 1H) , 44 5,74 (d, J= 6,1 Hz, 1H) , 4,04 (s, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 2,61 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). EM (ES+, m/z) 438 (M+H).

Processo 2

Um frasco de 250 mL com 3 gargalos equipado com uma barra de agitação magnética, termómetro, condensador de refluxo e entrada/saida de azoto foi carregado com etanol (60 mL, 10 volumes), o produto do Exemplo Intermediário 4 (6,00 g, 20,85 mmol, 1,0 equiv) e 5-amino-2-metilbenzenossulfonamida

(4,00 g, 21, 4 8 mmo1, 1,03 equiv) com agitação. A mistura reaccional foi aquecida para O IO O Após agitação da mistura reaccional, a 68-72 2C, durante 3 h, foi carregado HC1 4 M em dioxano (0, . 11 mL, 0,44 mmol, 0,02 equiv) durante ca . 2 min. A mistura reaccional foi agitada, a 68-72 2C, até < 1,5% por área do produto de partida do Exemplo Intermediário 4 ter permanecido por análise de HPLC (Tipicamente, esta reacção está completa em > 8 h) . A mistura reaccional foi arrefecida para 20 2C, durante ca. 30 min e foi agitada, a 20-22 2C, durante 40 min. O produto foi depois isolado por filtração e o bolo filtrado lavado com etanol (20 mL, 3,3 volumes). O bolo húmido foi seco sob vácuo a 45-50 2C. O sal de monocloridrato de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H- indazol-6-il) (metil)amino]-pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzenossulf onamida (9,52 g, 96,4%) foi isolado como um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, d6DMS0+NaHC03) δ 9,50 (br s, 1H) , 8,55 (br s , 1H), 7,81 (d, J= = 6,2 Hz, 1H) , 7,75 (d, J= 8, 7 Hz, 1H), 7, 69 (m, 1H) , 7,43 (: 1H) , 7 ,23 (s, 2H) , 7,15 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6, 86 (m, 1H), 5, 74 (d, . J= = 6,1 Hz, 1H) , 4,04 (s, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 2 , 61 (s, 3H), 2, 48 (s, 3H) . , EM (ES + , m/z) 438 (M+H). 45

Processo 3: A uma suspensão agitada do produto do Exemplo Intermediário 4 (1,1 g, 3,8 mmol) em 14 mL de MeOH, foi adicionada 5-amino-2- metilbenzenossulfonamida (0,78 g, 4,2 mmol, 1,1 equiv) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo, durante 3 h, depois foi adicionado, numa porção, HC1 4 M em 1,4-dioxano (19 yL, 0,76 mmol). Após 4 h, a suspensão foi arrefecida para a temperatura ambiente e filtrada. O sólido resultante foi lavado com 10 mL de MeOH e seco in vacuo para proporcionar 1,3 g (72%) do monocloridrato de 5—({4—[ (2,3 — dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbenzenossulfonamida como um sólido branco. RMN de XH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,95 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,86 (d, J=8, 8 Hz, 2H) , 7, 64-7,59 (m, 2H) , 7,40 (m, 3H) , 6,93 (dd, J= 8,8, 2,0 Hz, 1H) , 5,92 (s, 1H) , 4,08 (s, 3H) , 3,57 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).

Processo 4 A uma suspensão agitada do produto do Exemplo Intermediário 4 (1,1 g, 3,7 mmol) em 10 mL de THF, foi adicionada 5-amino-2-metilbenzenossulfonamida (0,70 g, 3,8 mmol, 1,0 equiv) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo, durante 3 h, depois foi adicionado, numa porção, HC1 4 M em 1,4-dioxano (18 yL, 0,072 mmol). Após 5 h, a suspensão foi arrefecida para a temperatura ambiente e filtrada. O sólido resultante foi lavado com 16 mL de THF e seco ao ar para proporcionar 1,6 g (92%) de monocloridrato de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil}-amino)-2-metilbenzenosulfonamida como um sólido amarelo claro. 46

Processo 5 A uma suspensão agitada do produto do Exemplo

Intermediário 4 (1,0 g, 3,6 mmol) em 10 mL de CH3CN foi adicionado 5-amino-2-metilbenzenossulfonamida (0,70 g, 3,8 mmol, 1,0 equiv) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 3 h, depois, foi adicionado, numa porção HC1 a 4 M em 1,4-dioxano (18 pL, 0,076 mmol). Após 20 h, a suspensão foi arrefecida para a temperatura ambiente e filtrada. O sólido resultante foi lavado com 10 mL de CH3CN e seco ao ar para proporcionar 1,3 g (73%) de monocloridrato de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil}-amino)-2-metilbenzenossulfonamida como um sólido branco sujo.

Processo 6

Um reactor de 2 L com manta de aquecimento, foi carregado com MeOH (1005 mL) , o produto do Exemplo Intermediário 4 (84 g, 0,292 mol, 1 equiv) e 5-amino-2-metilbenzenossulfonamida (60 g, 0,320 mol, 1,1 equiv). A solução foi agitada e aquecida para 50 2C e foi adicionado HC1 4 M em Dioxano (1,46 mL, 2 mol%) . A solução foi, depois, agitada e aquecida para refluxo com a temperatura da manta de aquecimento de 85 2C durante 10 horas. A massa espessa resultante foi depois arrefecida para 20-25 2C e filtrada. O sólido filtrado foi lavado com acetonitrilo (293 mL X 2) à temperatura ambiente. Após secagem de um dia para o outro, sob vácuo a 60 2C, foram proporcionadas 116 g (81%) de monocloridrato de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6- il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbenzenossulfonamida. 47

Exemplo lb

Preparação de mono-hidrato de monocloridrato de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidiniljamino)-2-metilbenzenossulfonamida.

A um frasco de fundo redondo foram adicionadas 2,6 g de um sal de monocloridrato do Exemplo la, processo 1, qualquer forma. Depois, foram adicionados 39 mL de isopropanol (15 volumes). A mistura foi aquecida para 75 2C num banho de óleo, depois foram adicionados 14 mL de HC1 0,05 N (5,4 volumes). A solução límpida foi arrefecida para 65 eC, depois, foi selada com o mono-hidrato do sal de monocloridrato do Exemplo 1, processo 1 (0,05-0,1% em peso). A solução turva foi agitada, a 65 2C, durante 60 minutos, depois foi arrefecida para 0 2C a -0,25-0,5 2C/min. O sólido branco resultante foi filtrado e seco para o peso constante sob vácuo à TA para proporcionar 88% de rendimento de mono-hidrato de monocloridrato de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbenzenosulfonamida: 48

Exemplo lc

Preparação de anidrato de monocloridrato 5-({4-[(2, 3-dimetil-2H-indazol-6-il)meti lamino]-2-pirimidi-nil}amino)-2-metilbenzenossulfonamida.

Um reactor de 1 L com manta de aquecimento foi carregado com acetonitrilo (563 mL) , água (188 mL) o sal de monocloridrato do Exemplo 1, processo 6 (50 g, 0,105 mol). A solução foi agitada e aquecida para a temperature da manta de aquecimento a 85 2C e foi obtida uma solução límpida. A solução foi, depois, arrefecida para 45 2C e mantida durante 90 minutos para provocar cristalização do hidrato após 90 min em repouso, a solução foi arrefecida para 0 2C, mantida durante uma hora e depois filtrada através de um secador de filtro. Os sólidos filtrados foram, depois, lavados com acetonitrilo (200 mL X 1) a 0 2C. Os sólidos foram soprados no secador de filtro com azoto a 25 2C até o LOD ser inferior a 25%. Foi carregado acetonitrilo (300 mL) nos sólidos no secador de filtro e agitado, a 60 2C durante, pelo menos, 8 horas ou até a conversão da forma estar completa (sem restar mono-hidrato), como observado por DATR para formar anidrato de monocloridrato de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbenzenossulfonamida.

Os conteúdos do secador de filtro foram arrefecidos para ~30 2C e o filtrado foi removido utilizando uma pressão de azoto: O 49 bolo filtrado foi soprado com azoto a -60 2C sob vácuo até o LOD ser inferior a 0,5%. Os conteúdos foram arrefecidos para 20 2C proporcionando 37,5 g (75%) de anidrato de monocloridrato de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-8-il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbenzenossulfonamida.

Exemplo 2 (EXEMPLO DE REFERENCIA)

Preparação de N4- (2,3-dimetil-2H-indazol-6-il) -A^-metil-N·2-{4-[(metilsulfanil)metil]fenil}pirimidina-2,4-diamina.

O exemplo 2 foi preparado de acordo com os processos gerais apresentados acima no Exemplo 1 utilizando o Exemplo

Intermediário 4 e a anilina apropriada. As anilinas apropriadas foram preparadas utilizando processos semelhantes aos descritos nos Exemplos Intermediários 5-10. RMN de XH (300 MHz, d5DMS0+NaHC03) δ 9,37 (bs, 1H) , 7,88 (d, J=6,l Hz, 1H) , 7,78 (m, 3H) , 7,47 (s, 1H), 7,22 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 6,91 (dd, J=8,8, 1,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,51 (s, 3H) , 2,88 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H) , MS (ES + , m/z) 437 (M+H), 435 (M-H). 50

Exemplo 3 (EXEMPLO DE REFERÊNCIA)

Preparação de anidrato de monocloridrato de 5- ({4-[ (2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]~2-pirimidi-nil}amino)-2-metilbenezenossulfonamida.

F

Preparação 1

Preparação de (±)-8-hidroxi-2-metil-3-oxo-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-lH-2-benzazepina-4-acetato de metilo a) 3-[N-(terc-Butoxicarbonil)-N-metilamino]metil-4-bromoanisole

Foi adicionada, rapidamente, metilamina aquosa a 40% (49 mL, 563 mmole) a uma solução de 4-bromo-3-bromometilanisole (15,76 g, 56,29 mmole) em THF (280 mL) à TA. Após 2,5 h, a reacção foi concentrada e o resíduo foi particionado entre Et20 (560 mL) e NaOH 1,0 N (100 mL) . As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca (MgSCq) e concentrada, para um óleo amarelo: TLC (MeOH /CHCI3 a 5%) Rf 0,32. O óleo foi dissolvido em CHCI3 (280 mL) e foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (1,29 g, 56,29 mmole) . A reacção foi agitada à TA durante 45 min, depois, foi concentrada. A cromatografia em sílica gel (EtOAc/tolueno a 5%) proporcionou o composto do título (16,81 g, 51 90%) como um óleo amarelo claro: TLC (EtOAc/tolueno a 5%) Rf 0,43; RMN de ΤΗ (400, CDC13) mistura de rotameros; 7,42 (d, J=8,7 Hz, 1H, 6, 65-6, 80 (m, 2H) , 4,40-4,55 (m, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 2,81-2,97 (m, 3H) , 1,37-1, 60 (m, 9H) ; EM (ES) m/e 352/354 (M+Na) +b) (±)-3-carbometoxi-4-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)-N- metilamino]metil-4-metoxifenilbutanoato de metilo.

Uma solução de 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N- metilamino]metil-4-bromoanisole (4,95 g, 15 mmol), itaconato de dimetilo (3,08 g, 19,5 mmo 1) , acetato de paládio (168 0,75 mmo1) , tri-o-tolilfosfina (457 mg, 1,5 mol) diisopropiletilamina (5,2 mL, 30 mmol) em propionitrilo (75 mL) foi aquecida até refluxo durante 45 min, depois, foi concentrada num rotavapor. O resíduo foi diluído com Et20 (150 mL) e a mistura foi filtrada através de celite® para remover materiais insolúveis. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi reconcentrado a partir de xilenos. A cromatografia em sílica gel (gradiente: EtOAc a 20%/hexanos, depois 1:1 EtOAc/hexanos) removeu a fosfina e materiais de linha de base; todos os outros materiais com Rf 0,40-0,70 foram recolhidos em conjunto e concentrados para deixar um óleo amarelo turvo: TLC (EtOAc a 30%/hexanos) Rf 0,41 (produto principal. O óleo foi dissolvido em MeOH (75 mL) e foi adicionado Pd/C 10% cuidadosamente. A mistura foi agitada sob hidrogénio (50 psi) durante 2,5 h, depois, foram filtrados através de celite®, para remover o catalisador. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi resubmetido às condições da reacção. Após mais 2,5 h, a mistura foi filtrada através de celite® para remover o catalisador e o filtrado foi concentrado para deixar um óleo amarelo claro. Este foi reconcentrado a partir de CHCla/hexanos, depois foi submetido a cromatografia em sílica gel (gradiente: 52

EtOAc a 20%/hexanos, depois 1:1 EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto do titulo (4,53 g, 74%) como um óleo amarelo claro: TLC (EtOAc a 30%/tolueno) Rf 0,46; RMN de XH (400, CDC13) mistura de rotâmeros; δ 7,03 (d, J=8,2 Hz, 1 H, 6,65-6,80 (m, 2 H), 4,46 (br s, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,64 (s, 3H) , 3,63 (s, 3H) , 2,62-3,12 (m, 7H) , 2,35-2,50 (m, 1H, 1,47 (br s, 9H) ; EM (ES) m/e 432 (M+Na)+. c) (±)-3-carbometoxi-4-[2-(metilamino)metil-4-metoxife-nil]butanoato de metilo

Foi adicionado, de uma só vez, TFA (55 mL) a uma solução de (±)-3-carbometoxi-4-[2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metilamino]metil-4-metoxifenil]butanoato de metilo (4,53 g, 11,06 mmole) em CH2C1 2 anidro (55 mL) a O IO O e a reacção foi aquecida para a TA. Após lha reacção foi concentrada e 0 resíduo foi reconcentrado a partir de tolueno (2x100 mL) para deixar 0 composto do título (11,06 mmole, quantitativo) como um óleo amarelo claro: EM (ES) m/e 310 (M+H)+. d) (±)-8-Metoxi-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-2- benzazepina-4-acetato de metilo

Uma solução de (±)-3-carbometoxi-4-[2-(metilamino)metil-4-metoxifenil]butanoato de metilo (11,06 mmole) e diisopropiletilamina (5,8 mL, 33,18 mmole) em tolueno (110 mL) foi aquecida, a refluxo, durante 25 h, agitado a TA durante 4 dias, depois, aquecido a refluxo durante mais 24 h. A concentração e a cromatograf ia em sílica gel (MeOH 5% em 1:1 EtOAc/CHC13) proporcionou o composto do título (2,88 g, 94%) como 53 um sólido amarelo claro: TLC (MeOH a 5% em 1:1 EtOAc/CHCl3) Rf RMN de ΤΗ (250, CDC13) δ 7,02 (d, J=8 ,4 Hz, 1 H, 6,78 (dd, 2,7 Hz, 1 H) , 6, 63 (d, J=2, 7 Hz, 1 H) , 5,29 (d, Hz, 1 H) , 3,50- -3, 90 (m, 2 H) , 3, r 7 9 (s, 3 H) , 3,71 (s, 3 H) , 2,73-3,16 (m, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 2,41 (dd, J=16,7, 5,4 Hz, 1 H; MS (ES) m/e 300 (M+Na)+, 278 (M+H) +. e) (±)-8-Hidroxi-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-2- benzazepina-4-acetato de metilo

Foi adicionado, de uma só vez, cloreto de alumínio anidro (1,35 g, 10,15 mmole) a uma solução de (±)-8-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-2-benzazepina-4-acetato de metilo (562 mg, 2,03 mmole) e etanotiol (0,75 mL, 10,15 mmole) em CH22Cl2 anidro (20 mL) , a 0 2C, sob árgon. A mistura foi aquecida para a TA e agitada durante 4,5 h, depois, foi rearrefecida para 0 2C. Foi adicionada H20 gelada (20 mL) e a mistura foi agitada rapidamente durante 5 min, depois, foi extraída com CHC13 (3x20 mL) . As camadas de CHC13 combinadas foram secas (MgS04) e concentradas para deixar um resíduo. A camada aquosa foi filtrada por sucção para ser recolhido um precipitado sólido. Este precipitado e o resíduo da camada de CHC13 foram combinados em MeOH/CHC13 1:1 e a solução foi concentrada para deixar um sólido branco sujo. Este foi triturado com MeOH quente e a mistura foi deixada a arrefecer para a TA. O sólido foi recolhido por filtração por sucção e foi lavado sequencialmente com MeOH frio e Et20. A secagem sob vácuo elevado, a 40 2C proporcionou o composto do título (467,9 mg, 88%) como um sólido incolor: TLC (MeOH/CHCl3 a 5%) Rf 0,17; RMN de ΧΗ (250, DMS0-d6) δ 9,29 (s, 1H) , 6,89 (d, J=8,l Hz, 1H) , 6,50-6,70 (m, 2H) , 5,16 (d, J=16,4 Hz, 1H), 3,84 (d, J=16,4 Hz, 1H) , 3, 60-3, 85 (m, 1H) , 54 3,56 (s, 3 Η), 2,30-3, 00 (m, 4H) , 2,86 (s, 3H) ; EM (ES) m/e 286 (M+Na) +, 264 (M+H) + .

Preparação 2

Separação por HPLC dos Enantiómeros de (±)-8-hidroxi-3-oxo-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-lH-2-benzazepina-4-acetato de metilo a) (R)- ( + )-8-hidroxi-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-2- benzazepina-4-acetato de metilo e (S)- (-)-8-hidroxi-3-oxo- 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-2-benzazepina-4-acetato de metilo O (±)-8-hidroxi-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-2-benzazepina-4-acetato de metilo foi resolvido nos seus enantiómeros por HPLC quiral utilizando as seguintes condições: coluna Diacel

Chiralpak AS® (21,2x250 mm), fase móvel de EtOH, fluxo de 7 mL/min, detecção por UV a 254 nm, injecção de 70 mg; tR para (R)-(+)-8-hidroxi-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-2-benzazepina-4-acetato de metilo = 21,5 min; tR para (S)- (-)-8-hidroxi-3-oxo- 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-2-benzazepina-4-acetato de metilo = 3 9,1 min. 55

Preparação 3

Preparação de (S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-1- propiloxi]-2-(2,2, 2-trifluoroetil)-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-2-benzazepina-4-ácido acético a) (S)-3-0XO-8-[3-(l-oxopiridin-2-ilamino)-1-propiloxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-2-benzazepina-4-acetato de metilo A uma solução agitada de (S)-8-hidroxi-2-metil-3-οχο-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-2-benzazepina-4-acetato de metilo (19 g, 57,4 mmol) em THF seco (400 mL) e DMF seco (200 mL) sob árgon foi adicionada N-óxido de 2-(3-hidroxipropilamino)piridina (11,6 g, 69 mmol) e trifenilfosfina (18,0 g, 69 mmol). Após todos os sólidos se terem dissolvido completamente ( — 30 minutos) , a reacção foi arrefecida para 0 2C num banho gelado e foi adicionado azodicarboxilato de diisopropilo (14,3 mL, 69 mmol) via seringa. A reacção foi deixada a aquecer lentamente para a TA e foi agitada durante 18 h. A concentração e a cromatografia flash em sílica gel (8:2:1 CHCl3/EtOAc/EtOH), proporcionou o composto do título (20,83 g, 75%) como uma espuma sólida. Podem ser obtidas mais 5,73 g de produto reciclando o material recuperado da reacção acima para proporcionar um total de 26,56 g (96%) do composto do título: EM (ES) m/e 482,2 (M+H)+; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO- d6) δ 8, 09 (dd, J=6, 5 , 1,3 Hz, 1H) , 7,29 (t, 1H) , 7,18 (t, 1H) , 7,02 (d, J=9, 2 Hz, 1H) , 6, 84 -6,79 (m, 3H) , 6, 59 (t, 1H) , 5, 32 (d, J = 16, 5 Hz, 1H) , 4,28- -4, 14 (m, 2H) , 4,16 (d, J=16, 5 Hz , 1H) , , 4,02 (t, 2H) , 3, 84 (m, 1H) , 3, 58 (s, 3H) , 3, 40 (dd, 2H) , 3, 01 (dd, 1H) , 2,73 (dd, 1H) , 2,70 (dd, 1H) , 2, 52 (dd, 1H) , 2, 02 (ddd, 2H) . 56 b) (S)-3-0XO-8-[3- (piridin-2-ilamino)-1-propiloxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-2-benzazepina-4-acetato de metilo A uma solução agitada de (S)-3-oxo-8-[3-(l-oxopiridin-2-ilamino)-1-propiloxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-2-benzazepina-4-acetato de metilo (26,56 g, 55 mmol) em isopropanol (500 mL) foi adicionado paládio em carbono activado a 10% (8 g, 7,5 mmol, pré-humedecido, cuidadosamente, em isopropanol sob árgon) e ciclo-hexeno (55,7 mL, 550 mmol). A reacção foi depois aquecida até refluxo, sob árgon, num banho de óleo estabelecido para os 90 2C. Após 6 h, foi adicionada uma quantidade adicional de paládio em carbono activado a 10% (8 g, 7,5 mmol, pré-humedecido, cuidadosamente, em isopropanol sob árgon) e ciclo-hexeno (55,7 mL, 550 mmol). Após mais 18 h, a reacção foi filtrada a quente através de celite® e a almofada de filtração foi lavada com MeOH/CHCl3 1:1 (400 mL). O filtrado foi

concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (CHCl3/MeOH 95:5), para proporcionar o composto do título (19,50 g, 76%) como uma espuma pegajosa branca: TLC (sílica, MeOH a 5% em CHC13) Rf 0,52; EM (ES) m/e 4 6 6,3 (M+H) +; RMN de XH (400 MHz, DMSO-d U) δ 7,94 (dd, 1H) , 7,34 (t, 1H) , 7, 02 (d, J=9, 2 Hz, 1H) , , 6, 81 (m, 2H) , 6, 54 (t, 1H) , 6,46 (m, 2H) , 5,31 (d, J=16, 5 Hz , 1H) , 4,23 -4, 13 (m, 2H) , 4, 17 (d, J=1 6 ,5 Hz, 1H), 4, 02 (t, , 2H) , 3, 82 (m, 1H) , 3, 58 (S, 3H) , 3,36 (m, 2H) , 3,01 (dd, 1H) , 2,72 (dd, 1H) , 2,68 (dd, 1H) , 2,50 (dd, 1H) , 1, 96 (ddd, 2H) φ 57 c) Ácido (S) -3-0XO-8-[3-(piridin-2-ilamino)-1-propiloxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-2-benzazepina-4-acético

A uma solução agitada de (S) -3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-1-propiloxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-2-benzazepina-4-acetato de metilo (19,50 g, 42 mmol) em dioxano (150 mL) foi adicionado NaOH 1 N aquoso (75 mL, 75 mmol) . A reacção turva foi agitada, à TA, durante 2 h, depois, a solução homogénea resultante foi neutralizada com HC1 1 N aquoso (75 mL, 75 mmol) . A solução foi concentrada para perto da secura por evaporação rotativa para precipitar produto. O sobrenadante foi removido por decantação e o sólido gelatinoso restante foi dissolvido de novo em metanol. A solução límpida foi depois concentrada de novo por evaporação rotativa. O sólido restante foi triturado com um pequeno volume de água, filtrado e seco sob vácuo para proporcionar o composto do título (16,38 g, 86%) como um pó branco. HPLC (Hamilton PRP-1®, CH3CN a 25%/H20 contendo TFA a 0,1%) k'=3,l; [a]D -112,3° (c, 1,0, MeOH) ; EM (ES) m/e 452,3 (M+H+) ; , ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (dd, 1H) , 7,34 (dt, 1H) , 7,02 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,58 (t, 1H) , 6, 47 (m, 2H) , 5,30 (d, J= = 16,5 Hz, 1H), 4,27-4,13 (m, 2H) , 4,15 (d, J=16,5 Hz, 1H), 4,02 (t, 1H), 3,78 (m, 1H) , 3,37 (m, 2H) , 3, 00 (dd, 1H) , 2,69 (dd, 1H), 2, 65 (dd, 1H), 2,41 (dd, 1H) , 1, 96 (ddd, 2 H) . Anal. Calcd para C22H24F3N3O4: C, 58,53; H, 5, 36 ; N, 9,31. Encontrado: C, 58,37; H, 5,42; N, 9,20. 58

Dados Biológicos: Efeito dos compostos descritos nos Exemplos 1 e 3 na neovascularização de coróide (CNV) num modelo de CNV em murganho.

Os murganhos nos exemplos seguintes foram tratados de acordo com as instruções de ARVO para Utilização de Animais na Investigação Oftálmica e de Visão.

Exemplo 4: Modelo de Regressão de CNV

Os murganhos foram anestesiados e as pupilas foram dilatadas. Foram administrados feixes de laser kripton de fotocoagulação na retina. A administração do composto descrito no Exemplo 1 foi iniciada sete dias após a lesão induzida por laser. As doses orais de veiculo sozinho ou veiculo contendo o composto de fórmula (I), (designado como VEGF R em Figura 1) a uma dose ou 4 mg/kg, 20 mg/kg ou 100 mg/kg foram administrados duas vezes ao dia durante sete dias. Após sete dias de tratamento, os murganhos foram perfundidos com dextrano marcado com fluoresceina e a área da neovascularização de coróide foi quantificada. O Pazopanib diminuiu a área de CNV de um modo especifico da dose. Ver Figura 1.

Exemplo 5: Modelo de Prevenção de CNV

Nesta experiência, o composto descrito no Exemplo 1 (Designado como VEGF R na Figura 2), Exemplo 3 (designado como vitronectina na Figura 2) ou uma combinação dos compostos descritos no Exemplo 1 e Exemplo 3 (designado como "ambos" na Figura 2), foram determinados para cada murganho começando um 59 dia antes de ter sido efectuada a queimadura na retina de acordo com os métodos decritos no Exemplo 4. Os compostos foram administrados oralmente, duas vezes por dia, a uma dosagem de 100 mg/kg para o composto do Exemplo 1 ou 45 mg/kg para o composto do Exemplo 3. Catorze dias após a queimadura na retina, a área de CNV foi quantificada como descrito acima. Os resultados são apresentados na Figura 2.

Embora as formas de realização específicas da presente invenção sejam aqui ilustradas e descritas em detalhe, a invenção não está limitada a elas. As descrições detalhadas acima são proporcionadas como exemplos da presente invenção e não deverão ser construídas como constituindo qualquer limitação da invenção. As modificações serão óbvias para os especialistas na técnica e todas as modificações que não saiam do espírito da invenção são entendidas como estando incluídas no âmbito das reivindicações em anexo.

Lisboa, 9 de Novembro de 2010 60

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Formulação farmacêutica tópica compreendendo um composto de fórmula (I):

ou um seu sal ou solvato, para utilização no tratamento de distúrbios neovasculares oculares, por administração directa no olho.
2. Formulação tópica para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é o composto de fórmula (I' ) :

HCI (O-
3. Formulação tópica para utilização de acordo com as reivindicações 1 e 2, em que o referido composto é o composto de fórmula (I"): 1

HCI· HaO (Π 4 . com as em que o suspenso Formulação tópica para utilização de acordo reivindicações 1-3, na forma de gotas oculares, composto de fórmula 1, 1' ou 1" é dissolvido ou num veiculo adequado.
5. Formulação tópica para utilização de acordo com as reivindicações 1-4, para administração em conjunto com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, para o tratamento de distúrbios neovasculares.
6. Formulação tópica para utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é o pegaptanib e/ou ranibizumab.
7. Formulação tópica para utilização de acordo com a reivindicações 5-6, em que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados em separado.
8. Formulação tópica para utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados através de meios diferentes.
9. Formulação tópica para utilização de acordo com as reivindicações 1-8, em que o distúrbio neovascular ocular é 2 um distúrbio neovascular de coróide ou um distúrbio neovascular da retina.
10. Formulação tópica para utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o distúrbio neovascular ocular é a degeneração macular exudativa relacionada com a idade (AMD), estrias angióides, miopia patológica, síndrome de histoplasmose ocular, furos na membrana de Bruch, edema macular (incluindo edema macular diabético), sarcoidose, uveite, AMD atrófica, ceratocone, síndrome de Sjogren, miopia, tumores oculares, rejeição de enxerto da córnea, lesão da córnea, glaucoma neovascular, ulceração da córnea, cicatrização da córnea, vitreoretinopatia proliferativa, retinopatia da prematuridade, degeneração da retina, glaucoma crónico, descolamento da retina ou retinopatia das células falciformes.
11. Formulação tópica para utilização de acordo com a reivindicação 10, em que o distúrbio neovascular ocular é a degeneração macular exudativa relacionada com a idade (AMD). de acordo com qualquer prevenção de distúrbios 12. Formulação tópica para utilização uma das reivindicações 1-11, para neovasculares oculares. utilização de acordo com qualquer 1-11, para a cura dos distúrbios Formulação tópica para uma das reivindicações neovasculares oculares. 3 13.
14. Formulação tópica para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, para a diminuição da taxa de progresso do distúrbio.
15. Utilização de um composto de fórmula (I):

(D ou um seu sal ou solvato, na preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios neovasculares oculares, por aplicação tópica directa no olho.
16. Utilização de acordo com a reivindicação 15, em que o referido composto é o composto de fórmula (!'):

HCI (O-
17. Utilização de acordo com as reivindicações 15-16, em que o referido composto é o composto de fórmula (I"): 4 Η. H^C-I ,^CMa -CH, N 1 η O HO H*0 (Γ)
18. Utilização de acordo com as reivindicações 15-17, em que o medicamento está na forma de gotas oculares, em que o composto de fórmula 1, 1' ou 1" é dissolvido ou suspenso num solvente adequado.
19. Utilização de acordo com as reivindicações 15-18, em que o medicamento é administrado em conjunto com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para o tratamento de distúrbios neovasculaesr.
20. Utilização de acordo com a reivindicação 19, em que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é o pegaptanib e/ou ranibizumab.
21. Utilização de acordo com as reivindicações 19-20, em que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados em separado.
22. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados através de meios diferentes. 5
23. Utilização de acordo com as reivindicações 15-22, em que o distúrbio neovascular ocular é um distúrbio neovascular de coróide ou um distúrbio neovascular da retina.
24. Utilização de acordo com a reivindicação 23, em que o distúrbio neovascular ocular é a degeneração macular exudativa relacionada com a idade (AMD), estrias angióides, miopia patológica, sindrome de histoplasmose ocular, furos na membrana de Bruch, edema macular (incluindo edema macular diabético), sarcoidose, uveite, AMD atrófica, ceratocone, sindrome de Sjogren, miopia, tumores oculares, rejeição de enxerto da córnea, lesão da córnea, glaucoma neovascular, ulceração da córnea, cicatrização da córnea, vitreoretinopatia proliferativa, retinopatia da prematuridade, degeneração da retina, glaucoma crónico, descolamento da retina ou retinopatia das células faleiformes.
25. Utilização de acordo com a reivindicação 24, em que o distúrbio neovascular ocular é a degeneração macular relacionada com a idade (AMD). 26. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 15-25, em que o tratamento é a prevenção de distúrbios neovasculares oculares. 27. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 15-25, em que o tratamento é a cura de distúrbios neovasculares oculares. 6
28. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 15-25, em que o tratamento é a diminuição da taxa de aumento do distúrbio.
29. Composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato:

para utilização no tratamento de distúrbios neovasculares oculares por administração tópica, directamente no olho.
30. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 29 de fórmula I' :

<l’> 7 Composto para utilização de acordo com as reivindicações 29-30, de fórmula I":

HCI · H20 (Π Lisboa, 9 de Novembro de 2010 8