MX2008006379A

MX2008006379A - Metodo de tratamiento.

Info

Publication number: MX2008006379A
Application number: MX2008006379A
Authority: MX
Inventors: Richard Anthony Brigandi; Mark Levick; William Henry Miller
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 2005-11-29
Filing date: 2006-11-29
Publication date: 2009-03-03
Also published as: DK1968594T3; ES2350858T3; EP1968594B1; EP2329821A1; AU2010249187A1; NZ568075A; BRPI0619057A2; NO20081963L; JP2009517396A; EP1968594A2; EA200801168A1; EP2329821B1; CR10010A; CN101370505B; AU2006320535A1; SI1968594T1; ES2392030T3; PT1968594E; US20080293691A1; JP5180834B2

Abstract

La presente invención se dirige a métodos para tratar un trastorno neovascular ocular en un mamífero mediante la administración de derivados de pirimidina, derivados de benzodiazepinilo y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos. La presente invención comprende métodos para tratar un trastorno neovascular ocular mediante la administración de 5-[[4-[(2 3-Dimetil-2H-i ndazol-6- il)metilamino]-2-pirimidinil]am ino]-2-metilbencenosulfonamida, ácido (S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-il amjno)1-propiloxi]-2..(2,2,2- trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidrol-1 H-2-benzazepina-4-acético o sales o solvatos de los mismos. También están comprendidas terapias de combinación para el tratamiento de trastornos neovasculares oculares.

Description

MÉTODO DE TRATAMIENTO Campo de la Invención La presente invención se refiere a métodos para tratar trastornos neovasculares oculares en un mamífero. Los métodos comprenden administrar derivados de pirimidina, derivados de benzodiazepinilo y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos. Antecedentes de la Invención La neovascularización, también denominada angiogénesis, es el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos. La neovascularización ocurre durante el desarrollo normal y también juega un papel importante en la curación de heridas después de la lesión a un tejido. Sin embargo, la neovascularización ha estado implicada como una causa importante de una gran cantidad de estados patológicos incluyendo, por ejemplo, cáncer, artritis reumatoide, aterosclerosis, psoriasis y enfermedad de los ojos. Las enfermedades de los ojos asociadas con filtración vascular y/o neovascularización son responsables de la gran mayoría de la morbididad visual y ceguera en países desarrollados (Campochiaro (2004) Expert Opin. Biol. Ther. 4:1395-402). Un ejemplo de dicho trastorno es retinopatía diabética, una complicación común en individuos con diabetes melitus y la quinta causa que conduce a ceguera. Los contribuyentes más importantes al desarrollo de retinopatía diabética son hiperglucemia e hipoxemia que conducen a una vasopermeabilidad incrementada, proliferación de célula endotelial y neovascularización patológica (Chorostowska-Wynimko y asociados., J. Physiol Pharmacol . (2005) 56 Suppl 4:65-70). Estas anormalidades vasculares dan como resultado la filtración de fluidos en la mácula, lo cual puede dar como resultado una pérdida de visión progresiva. Otro trastorno de los ojos en el cual la neovascularización juega un papel importante, es la regeneración macular relacionada con la edad (AMD), la cual es la mayor causa de pérdida visual severa en las personas de edad avanzada. La pérdida de visión en AMD resulta de la neovascularización coroidal (CNV). La neovascularización se origina de los vasos sanguíneos coroidales y crece a través de la membrana de Bruch, normalmente en múltiples sitios, en el espacio epitelial pigmentado sub-retinal y/o retina (ver por ejemplo, la publicación de Campochiaro y asociados (1999) Mol. Vis. 5:34). La filtración y sangrado de estos nuevos vasos sanguíneos da como resultado la pérdida de visión. Los trastornos de los ojos asociados con neovascularización ocular son una causa importante de pérdida de visión y ceguera. Por consiguiente, permanece la necesidad de nuevos métodos para tratar trastornos neovasculares oculares.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se dirige a métodos nuevos para tratar trastornos neovasculares oculares. Los métodos comprenden el paso de administrar derivados de pirimidina, derivados de benzodiazepinilo y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos. En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno neovascular ocular en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero un compuesto de la fórmula (I): o una sal o solvato del mismo. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno neovascular ocular en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero un compuesto de la fórmula (II): (ID o una sal o solvato del mismo. En otro aspecto, la presente invención comprende un método para tratar un trastorno neovascular ocular en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero un compuesto de la fórmula (III): o una sal o solvato del mismo. La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), o una sal o solvato del mismo para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de trastornos neovasculares oculares. También se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), o una sal o solvato del mismo, en el tratamiento de trastornos neovasculares oculares. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1, muestra el efecto del inhibidor del receptor VEGF descrito en el ejemplo 1 en un modelo de regresión de neovascularización coroidal (CNV) en ratones. En este modelo de regresión, se indujo CNV en los ratones mediante quemaduras con láser en el polo posterior de la retina. Siete días después de la lesión inducida con láser, los ratones comenzaron con un régimen en el cual se les proporcionó ya sea un vehículo solo o 5-[[4-[(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida en las dosis indicadas. Siete días después de que se inició este régimen, se cuantificó el tamaño de las lesiones CNV. Los resultados se resumen gráficamente en la figura 1. Ver la sección de ejemplos para información adicional. La figura 2, muestra el efecto del tratamiento previo con el inhibidor del receptor VEGF descrito en el ejemplo 1, el antagonista del receptor de vitronectina descrito en el ejemplo 3 o una combinación del mismo en CNV inducida por lesión en ratones en un modelo de prevención de CNV. Los resultados se resumen gráficamente en la figura 1. Ver la sección de ejemplos para información adicional. Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona métodos nuevos para tratar trastornos neovasculares oculares en mamíferos. Los métodos comprenden el paso de administrar derivados de pirimidina, derivados de benzodiazepinilo y composiciones farmacéuticas que los contienen, a un mamífero. De acuerdo con un aspecto, el compuesto que será administrado es pazopanib ((5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbencenosulfonam¡da) o una sal o solvato del mismo. De acuerdo con otro aspecto, el compuesto que será administrado es ácido (S )-3-oxo-8-[3- (piridin-2-ilamino)-1-propiloxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-2-benzazepina-4-acético o una sal o solvato del mismo. Los inventores de la presente invención han demostrado que los ratones que son tratados con pazopanib después de una lesión inducida con láser a la retina, muestran una disminución en el tamaño de las lesiones neovasculares coroidales resultantes cuando se comparan con ratones no tratados. Además, los inventores han mostrado que los ratones tratados con pazopanib, ácido (S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-1 -propiloxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-2-benzazepina-4-acético o una combinación de estos compuestos antes de la lesión inducida con láser a la retina, muestran una disminución en tamaño de las lesiones neovasculares coroidales. Por consiguiente, los inventores han demostrado que pazopanib, ácido (S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-1 -propiloxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-2-benzazepina-4-acético, y sus derivados, sales y solvatos son útiles como agente terapéuticos para tratar trastornos asociados con neovascularización en los ojos. En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno neovascular ocular en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero un compuesto de la fórmula (I): o una sal o solvato del mismo. En una modalidad particular, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno neovascular ocular en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero un compuesto de la fórmula (G): 0')· En otra modalidad particular, la presente invención comprende un método para tratar un trastorno neovascular ocular en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero un compuesto de la fórmula (!"): HCI · H20 (I").

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno neovascular ocular en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero un compuesto de la fórmula (II): (II) o una sal o solvato del mismo. La presente invención también comprende terapias de combinación. Por consiguiente, en algunas modalidades los métodos de tratamiento comprenden el paso de administrar un compuesto de la fórmula (III): (III) o una sal o solvato del mismo al mamífero, junto con la administración de un compuesto de la fórmula (I), fórmula (II), o sal o solvato del mismo. En otro aspecto, la presente invención comprende un método para tratar un trastorno neovascular ocular en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero un compuesto de la fórmula (III): (III) o una sal o solvato del mismo. En otro aspecto, la presente invención comprende el uso de un compuesto de (I), fórmula (II), fórmula (II), o sal o solvato del mismo para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de trastornos neovasculares oculares. También se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), o una sal o solvato del mismo en el tratamiento de trastornos neovasculares oculares. En algunas modalidades de la presente invención, el trastorno neovascular ocular es un trastorno neovascular coroidal o un trastorno neovascular retinal. En modalidades particulares, el trastorno neovascular ocular se selecciona de degeneración macular relacionada con la edad exudativa, rayas angioides, uveitis y edema macular. El término "trastorno neovascular ocular" tal como se utiliza en la presente invención, significa un trastorno en el cual se generan nuevos vasos sanguíneos en el ojo en una forma patógena. Los trastornos neovasculares oculares que pueden ser tratados de acuerdo con los métodos de la presente invención incluyen los caracterizados por filtración vascular. Los trastornos neovasculares oculares pueden dar como resultado la pérdida parcial o total de la visión. Los trastornos neovasculares que serán tratados en los métodos de la presente invención pueden ocurrir en cualquier parte del ojo incluyendo, por ejemplo, la cornea, iris, retina, vitreo y coroide. El término "trastorno neovascular coroidal" tal como se utiliza en la presente invención, significa un trastorno caracterizado por la invasión de nuevos vasos sanguíneos a través de la membrana de Bruch, la capa más interna del coroide. El término "trastorno neovascular retinal" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un trastorno asociado con crecimiento de nuevos vasos sanguíneos que se originan de las venas retínales y se extienden a lo largo de la superficie vitrea de la retina. Los ejemplos sin limitación de trastornos vasculares oculares que se pueden tratar de acuerdo con los métodos de la presente invención, incluyen degeneración macular relacionada con la edad (AMD), rayas angioides, miopía patológica, síndrome de histoplasmosis ocular, rompimientos en la membrana de Bruch, edema macular (incluyendo edema macular diabético), sarcoidosis y uveitis. Los ejemplos adicionales de trastornos que pueden ser tratados por los métodos descritos incluyen AMD atrófica, queratoconus, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, rechazo a injerto de cornea, lesión de cornea, glaucoma neovascular, ulceración de cornea, cicatrización de cornea, vitreoretinopatía proliferativa, , retinopatía de pre-madurez, degeneración retinal, glaucoma crónica, separación de la retina y retinopatía de drepanocito. La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de trastornos neovasculares oculares. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "tratamiento" significa cualquier forma en la cual uno o más síntomas asociados con el trastorno se alteran en forma benéfica. Por consiguiente, el término incluye curación, prevención o disminución de un síntoma o efecto secundario del trastorno o una disminución en el rango de avance del trastorno. De acuerdo con los métodos de la presente invención, se puede obtener el tratamiento de un trastorno vascular ocular mediante la administración de una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos al sujeto que será tratado. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de un agente terapéutico que es suficiente para tratar, prevenir y/o disminuir uno o más síntomas del trastorno. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "solvato" se refiere a un complejo de una estoiquiometría variable formada por una solución derretida (en la presente invención, compuestos de la fórmula (I), (II), (III), o una sal de los mismos) y un solvente. Dicho solvente es para el propósito de la presente invención, pueden no interferir con la actividad biológica de la solución derretida. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferentemente el solvente utilizado es un solvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de solventes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, agua, etanol y ácido acético. En modalidades particulares, el solvente utilizado es agua. En una modalidad, los métodos para prevenir o tratar trastornos neovasculares oculares aquí descritos incluyen administrar un compuesto de la fórmula (I): o una sal o solvato del mismo. En ciertas modalidades, la sal del compuesto de la fórmula (I) es una sal de clorhidrato. En una modalidad particular, la sal del compuesto de la fórmula (I) es una sal de monoclorohidrato tal como se ilustra en la fórmula (G). La sal de monoclorohidrato del compuesto de la fórmula (I) tiene el nombre químico de monoclorohidrato de 5-[[4-[(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)met¡lam¡no]-2-pir¡m¡d¡nil]am¡no]-2-met¡lbencenosulfonam¡da.

En otra modalidad, la sal del compuesto de la fórmula (I) es un solvato de monohidrato de monoclorohidrato del compuesto de la fórmula (I). El solvato de monohidrato de monoclorohidrato del compuesto de la fórmula (I), tiene el nombre químico de monohidrato de monoclorohidrato de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida, tal como se ilustra en la fórmula (I").

La presente invención comprende métodos para prevenir o tratar trastornos neovasculares oculares descritos en la presente invención, los cuales incluyen administrar un compuesto de la fórmula (II): o una sal o solvato del mismo. Este compuesto tiene el nombre químico de A/4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-A/4-metil-/v2-{4-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinadiamina. La base libre, sales y solvatos del compuesto de la fórmula (I) ó (II), se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos de la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US01/49367 presentada el 19 de Diciembre del 2001, y publicada como WO 02/059110 el 1o de Agosto del 2002, y la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US03/19211 presentada el 17 de Junio del 2003, y publicada como WO 03/106416 el 24 de Diciembre del 2003, o de acuerdo con los métodos aquí proporcionados. Los compuestos de la fórmula (III) y derivados de los mismos se pueden preparar de acuerdo con los métodos de la Patente Norteamericana No. 6,825,188 o los métodos aquí descritos. Normalmente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales comprendidas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de la presente invención.

Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de adición de ácido derivadas de un nitrógeno en un substituyente en un compuesto de la presente invención. Las sales representativas incluyen las siguientes sales: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camisilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glucolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato, (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales, las cuales no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de compuestos de la presente invención y estas forman un aspecto adicional de la misma. Los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención pueden ser administrados solos, o se pueden administrar en una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención proporciona además el uso de composiciones farmacéuticas en los métodos de tratamiento de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas incluyen un compuesto de la fórmula (I), (II), (III) y sales o solvatos de los mismos, y uno o más transportadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. El transportador(s), diluyente(s) o excipiente(s) deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos. Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis de unidad que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis de unidad. Dicha unidad puede contener, por ejemplo, de 1 µ9 a 1g, tal como 5 g a 500 g, 10 g-250^g, 0.5mg a 700 mg, 2 mg a 350mg, o 5mg a 100mg de un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o sales o solvatos de los mismos dependiendo de la condición que esté siendo tratada, la ruta de administración y la edad, peso y condición del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo por dosis de unidad. En ciertas modalidades, las formulaciones de dosis de unidad son las que contienen una dosis o sub-dosis diaria, tal como se describió anteriormente en la presente invención, o una fracción adecuada de las mismas, de un ingrediente activo. Además, dichas formulaciones farmacéuticas pueden prepararse a través de cualesquiera de los métodos conocidos en las técnicas farmacéuticas. El compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o una sal o solvato del mismo se pueden administrar a través de cualquier ruta adecuada. Las rutas adecuadas incluyen oral, rectal, nasa, tópica (incluyendo bucal, sublingual y ocular), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, extraocular, intraocular, (incluyendo, por ejemplo, intravítrea, subretinal, subescleral, i ntracoroidal y subconjuntival), intratecal y epidural)). Se podrá apreciar que la ruta preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del receptor. Los métodos de la presente invención también pueden ser empleados en combinación con otros métodos para el tratamiento de trastornos neovasculares oculares. En algunas modalidades, los métodos de la presente invención comprenden una terapia de combinación en la cual un compuesto de la fórmula (I), (II), (II), o una sal o solvato del mismo se administra junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de trastornos neovasculares. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos adicionales que se pueden utilizar en una terapia de combinación incluyen pegaptanib, ranibizumab, PKC412, nepafenac, y antagonistas de receptor de integrina (incluyendo agonistas de receptor de vitronectina). Ver por ejemplo, las publicaciones de Takahashi y asociados (2003) Invest Ophthalmol. Vis. Sci. 44: 409-15, Campochiaro y asociados (2004) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 45:922-31, van Wijngaarden y asociados (2005) JAMA 293:1509-13, la Patente Norteamericana No. 6,825,188 de Callahan y asociados, y la Patente Norteamericana No. 6,881,736 de Manley y asociados; cada una de las cuales está incorporada a la presente invención como referencia de sus enseñanzas con respecto a estos compuestos. En modalidades particulares, los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) o una sal o solvato del mismo se administran junto con un compuesto de la fórmula (III) o una sal o solvato del mismo. Cuando se emplea una terapia de combinación, los agentes terapéuticos pueden ser administrados juntos o por separado. Se pueden utilizar los mismos medios de administración para más de un agente terapéutico de la terapia de combinación; como alternativa, se pueden administrar diferentes agentes terapéuticos de la terapia de combinación a través de diferentes medios. Cuando los agentes terapéuticos se administran por separado, se pueden administrar simultáneamente o en secuencias en cualquier orden, tanto cercanos, como remotos en tiempo. Las cantidades del compuesto de la fórmula (I), (II), (II), y/o y el otro agente o agentes farmacéuticamente activos y las sincronizaciones de administración relativas, serán seleccionados con el objeto de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral se pueden presentar como unidades separadas, tal como cápsulas o tabletas; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o en emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. Por ejemplo, para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un transportador inerte farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se pueden preparar moliendo el compuesto a un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un transportador farmacéutico molido en forma similar tal como un carbohidrato comestible, por ejemplo, como almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes de saborización, concentración, dispersión y coloración. Las cápsulas pueden ser elaboradas preparando una mezcla en polvo tal como se describió anteriormente, y forros de gelatina formados con relleno. Se pueden agregar a la mezcla en polvo antes de la operación de llenado, deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilénglicol sólido. Se puede agregar también un agente de desintegración o solubilización, tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.

Además, cuando se desea o es necesario, también se pueden incorporar en la mezcla enlazadores, lubricantes, agentes de desintegración y agentes de coloración. Los enlazadores adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como de acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilénglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantan y similares. Se pueden formular tabletas, por ejemplo, preparado una mezcla en polvo, granulando o golpeando, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo en tabletas. Se prepara una mezcla en polvo mezclando el compuesto, molido en forma adecuada, con un diluyente o base tal como se describió anteriormente, y opcionalmente, con un enlazador tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinilpirrolidona, un retardante de solución tal como parafina, un acelerador de reabsorción tal como una sal cuaternaria y/o agente de absorción tal como bentonita, caolina o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo puede ser granulada humedeciéndola con un enlazador tal como un jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y presionándola a través de un colador. Como una alternativa a la granulación, la mezcla en polvo puede ser corrida a través de la máquina de elaboración de tabletas, y el resultado son trozos formados de manera imperfecta rotos en gránulos. Los gránulos pueden ser lubricados para evitar que se peguen a los troqueles que forman las tabletas por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. Posteriormente la mezcla lubricada se comprime en tabletas. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un transportador inerte que fluye en forma libre y comprimirse en tabletas directamente sin ir a través de los pasos de granulación o golpeado. Se puede proporcionar un recubrimiento protector claro u opaco que consiste en un recubrimiento de sellado de laca, un recubrimiento de material de azúcar o polimérico y un recubrimiento de cera. Se pueden agregar pigmentos a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosis unitarias. Los fluidos orales tales como solución, jarabes y elíxires pueden ser preparados en formas de unidad de dosificación, de modo que una cantidad determinada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Se pueden preparar jarabes, disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor adecuado, mientras que los elíxires pueden ser preparados a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden ser formuladas dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. Los solubilizadores y emulsificadores tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de sorbitol de polioxietileno, conservadores, aditivos de sabor, tal como aceite de hierbabuena o edulcorantes naturales o también pueden ser agregados sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares. Cuando es adecuado, las formas de unidad de dosificación para administración oral pueden ser microencapsuladas. La formulación también puede prepararse para prolongar o sostener la liberación, por ejemplo, a través del recubrimiento o incrustación del material de particulado en polímeros, cera o similares. Los agentes para utilizarse de acuerdo con la presente invención, también se pueden administrar en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas múltilamelares. Los liposomas se pueden formar de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los agentes para utilizarse de acuerdo con la presente invención también se pueden suministrar a través del uso de anticuerpos monoclonales como transportadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos también pueden ser acoplados con polímeros solubles como transportadores de fármacos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenoxidapolilisina substituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos pueden ser acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona de polepsilon, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica pueden presentarse como parches separados proyectados para permanecer en contacto profundo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser suministrado desde el parche mediante yontoforesis, tal como se describe de manera general en la publicación de Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica pueden formularse como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, rocíos, aerosoles o aceites. Para tratamientos de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones pueden aplicarse como ungüentos o cremas tópicas. Cuando se formulan en un ungüento, el ingrediente activo puede emplearse ya sea con una base de ungüento parafínico o mezclable en agua. Como alternativa, el ingrediente activo puede ser formulado en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administraciones tópicas a los ojos, incluyen gotas para los ojos en donde el ingrediente activo es disuelto o suspendido en un transportador adecuado, especialmente un solvente acuoso. Las formulaciones que serán administradas a los ojos tendrán un pH y osmoláridad oftálmicamente compatibles. Se pueden incluir uno o más agentes de ajuste de pH oftálmicamente compatibles y/o agentes de amortiguación en una composición de la presente invención, incluyendo ácidos tales como ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, y lactato de sodio; y amortiguadores tales como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Dichos ácidos, bases y amortiguadores se pueden incluir en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición en un rango oftálmicamente aceptable. Se pueden incluir una o más sales oftálmicamente aceptables en la composición en una cantidad suficiente para llevar la osmoralidad de la composición en un rango oftálmicamente aceptable. Dichas sales incluyen las que tienen cationes de sodio, potasio o amonio y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica en la boca incluyen cápsulas, pastillas y enjuagues bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal, en donde el transportador es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, dentro del rango de 20 a 500 mieras que se administra en la forma en la cual se toma una respiración, es decir, mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal desde un contenedor del polvo que se mantiene cercano a la nariz. Las formulaciones adecuadas en donde el transportador es un líquido, para administración como un rocío nasal o gotas nasales, incluyen soluciones acuosas o de aceite del ingrediente activo. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración mediante inhalación incluyen polvos o nebulizaciones de partícula finas que pueden generarse por medio de varios tipos de aerosoles presurizados de dosis medidas, nebulizadores o insufladores. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril acuosas y no acuosas las cuales pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacterioestatos o soluciones derretidas que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor proyectado; y las suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes de engrosamiento. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores de dosis unitaria o dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas y frascos sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere únicamente la adición del transportador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones de inyecciones extemporáneo pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles. En algunas modalidades de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas se adaptan para administración infraocular por medio de inyección intraocular u otro aparato para suministro ocular. Los ejemplos de aparatos oculares se pueden utilizar en los métodos de la presente invención, incluyen aparatos perioculares o ¡ntravítreos, lentes de contacto y liposomas. Ver por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 3,416,530; 3,828,777; 4,014,335; 4,300,557; 4,327,725; 4,853,224; 4,946,450; 4,997,652; 5,147,647; 5,164,188; 5,178,635; 5,300,114; 5,322,691; 5,403,901; 5,443,505; 5,466,466; 5,476,511; 5,516,522; 5,632,984; 5,679,666; ,710,165; 5,725,493; 5,743,274; 5,766,242; 5,766,619; ,770,592; 5,773,019; 5,824,072; 5,824,073; 5,830,173; ,836,935; 5,869,079, 5,902,598; 5,904,144; 5,916,584; 6,001 ,386; 6,074,661 ; 6,110,485; 6,126,687; 6,146,366; 6,251,090; 6,299,895; 6,331 ,313; 6,416,777; 6,649,184; 6,719,750; 6,660,960; y las Publ icaciones de Patente Norteamericana Nos. 2003/0064088, 2004/0247645 y 2005/0113806; cada una de las cuales está incorporada a la presente invención como referencia con propósitos de observar sus enseñanzas de aparatos ópticos. El aparato de suministro ocular puede estar diseñado para la liberación controlada de uno o más agentes terapéuticos con múltiples rangos de liberación definidos y cinéticas de dosis sostenida y permeabilidad. La liberación controlada puede obtenerse a través del diseño de matrices poliméricas que incorporan diferentes opciones y propiedades de polímeros biodegradables/bioerosionables (por ejemplo, poli(etileno vinil)acetato (EVA), PVA súperhidrolizado), hidroxialquilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), policaprolactona, ácido poli(glicólico), ácido poli(láctico), polianhídrido, de pesos moleculares de polímero, crístalínidad de polímero, proporciones de copolímero, condiciones de procesamiento, terminado de superficie, geometría, adición de excipiente y recubrimientos poliméricos que aumentarán la difusión, erosión, disolución y osmosis del fármaco.

Las formulaciones para suministro de fármacos que utilizan aparatos oculares pueden combinar uno o más agentes activos de adyuvantes adecuados para la ruta de administración indicada. Por ejemplo, los agentes activos pueden ser mezclados en adiciones con cualquier excipiente, lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinilpirrolidina, y/o alcohol polivinílico farmacéuticamente aceptables, en tabletas o encapsulados para administración convencional. Como alternativa, los compuestos pueden ser disueltos en polietilénglicol, pro p i I é n g I i co I , soluciones coloidales de carboximetilcelulosa, etanol, aceite de maíz, aceite de coco, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, goma de tragacanto y/o varios amortiguadores. Los compuestos también pueden ser mezclados con composiciones de polímeros tanto biodegradables como no biodegradables, y un transportador o diluyente que tenga una propiedad de retraso de tiempo. Los ejemplos representativos de composiciones biodegradables pueden incluir albúmina, gelatina, almidón, celulosa, dextranos, polisacáridos, poli(D, L-láctida), poli(D,L-láctida-co-glucólido), poli(glucólido), poli(hidroxibutirato), poli(alquilcarbonato) y poli(ortoésteres) y mezclas de los mismos. Los ejemplos representativos de polímeros no biodegradables pueden incluir copolímeros EVA, caucho de silicona y poli(metilacrilato), y mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas para administración ocular también incluyen una composición acuosa gelatinizable in situ. Dicha composición comprende un agente de gelatinización en una concentración efectiva para promover la gelatinización al contacto con los ojos o con fluido lagrimal. Los agentes de gelatinización adecuados incluyen pero no se limitan a polímeros de termo-ajuste. El término "gelatinizable in situ" tal como se utiliza en la presente invención, incluye no únicamente líquidos de baja viscosidad que forman geles al momento de contacto con el ojo o con fluido lagrimal, sino también incluye líquidos más viscosos tales como geles semifluidos y tixotrópicos que exhiben viscosidad substancialmente incrementada o rigidez de gel al momento de la administración al ojo. Ver por ejemplo, la publicación de Ludwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3;57: 1595-639, incorporada a la presente invención como referencia con propósitos de sus enseñanzas de los ejemplos de polímeros para utilizarse en suministro de fármacos oculares. Quedará entendido para los expertos en la técnica que además de los ingredientes mencionados de manera particular anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen aspectos con el tipo de la formulación en cuestión. Por ejemplo, los adecuados para administración oral pueden incluir agentes de saborización. De acuerdo con los métodos de la presente invención, un compuesto específico de la fórmula (I), (II) ó (III) se administran a un mamífero. Normalmente, la cantidad de uno de los agentes administrados de la presente invención dependerá del número de factores incluyendo, por ejemplo, la edad y peso del mamífero, la condición precisa que requiere el tratamiento, la severidad de la condición, la naturaleza de la formulación y la ruta de administración. Finalmente, la cantidad será a juicio del médico o veterinario especialista. Normalmente, el compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o una sal o solvato del mismo se proporcionará dentro del rango de 0.1 a 100 mg/kg peso corporal del receptor (mamífero) por día y más normalmente dentro del rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. En modalidades particulares, el compuesto se administra localmente (por ejemplo, al ojo) y la cantidad total de un compuesto administrado puede ser de 1 µg a 10 mg, tal como 5µg a 500µg, ó 10µg-250µg. Los ejemplos que se encuentran a continuación se proyectan únicamente para ilustración y no pretenden limitar en forma alguna el alcance de la presente invención. EJEMPLOS Tal como se utiliza en la presente invención, los símbolos y convenciones utilizados en estos procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con los utilizados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, la publicación de Journal of the American Chemical Society o Journal of Biológica! Chemistry. Las abreviaturas en letras simples o de tres letras estándar generalmente se utilizan para designar residuos de aminoácido, las cuales se asumen que están en la configuración-L a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. En forma específica, se pueden utilizar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de la presente especificación: g (gramos); mg (miligramos); L (litros); mL (mililitros); µ? (microlitros); psi (libras por pulgada cuadrada); (molar); m (milimolar); N (normal); Kg (kilogramo) i.v. (intravenoso); Hz (Hertz); MHz (megahertz); mol (moles); mmol (milimoles); RT (temperatura ambiente); min (minutos); h (horas); mp (punto de fusión); TLC (cromatografía de capa delgada); Tr (tiempo de retención); RP (fase inversa); DCM (diclorometano); DCE (dicloroetano); DMF (?/,/V-dimetilformamida); HOAc (ácido acético); TMSE (2-trimetilsilil)etilo); TMS (trimetilsililo); TIPS (triisopropilsililo); TBS (f-butildimetilsililo); HPLC (cromatografía líquida de alta presión); THF (tetrahidrofurano); DMSO (dimetilsulfóxido); EtOAc (acetato de etilo); D E (1,2-dimetoxietano); EDTA ácido etilenodiaminatetraacético FBS suero de bovino fetal lIMDM medio de Dulbecco's Modificado por Iscove's PBS solución salina regulada por fosfato RPMI Instituto Roswell Park Memorial RIPA amortiguador RT temperatura ambiente *150 mM NaCI, 50 mM Tris-HCI, pH 7.5, 0.25% (p/v)- desoxicolato, 1% NP-40, 5m de ortovanadato de sodio, 2 mM de fluoruro de sodio y un cóctel inhibidor de proteasa. A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados Centígrados). Todas las reacciones se condujeron bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos que se encuentran a continuación describen la síntesis de intermediarios particularmente útiles en la síntesis de compuestos de la fórmula (I) y (II): Ejemplo del Intermediario 1 Preparación de 2, 3-dimetil-6-nitro-2H-indazole Procedimiento 1 : A una solución agitada de 18.5 g (0.11 mol) de 3-metil-6-nitro- 1 H-indazole en 350 mi de acetona, a temperatura ambiente, se le agregaron 20 g (0.14 mol) de tetrafluoroborato de trimetiloxonio. Una vez que la solución se dejó en agitación bajo argón durante 3 horas, el solvente se eliminó bajo presión reducida. Al sólido resultante se le agregó NaHC03 acuoso saturado (600 mL), y una mezcla 4:1 de cloroformo-isopropanol (200 mi), la mezcla se agitó y las capas se separaron. La fase acuosa se lavó con cloroformo:isopropanol adicional (4 x 200 ml_) y la fase orgánica combinada se secó (Na2S04). La filtración y eliminación del solvente produjo un sólido color marrón. El sólido se lavó con éter (200 ml_) para producir 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazole en la forma de un sólido color amarillo (15.85 g, 73%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 192 (M + H). Procedimiento 2: Se agregó ortoformato de trimetilo (11 mmol, 1.17 g) durante un período de 2 minutos a una solución de eterato de trifluoruro de boro (12.5 mmol, 1.77 g) en cloruro de metileno (2.0 ml_) el cual se había enfriado a una temperatura de -30°C. La mezcla se templó a una temperatura de 0°C durante 15 minutos y posteriormente se enfrió a una temperatura de -70°C. El nitro indazole (10 mmol, 1.77 g) se hizo pasta en cloruro de metileno (30 mL) y se agregó todo a la vez a la mezcla enfriada. La mezcla se agitó a una temperatura de -70°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de 17 horas, la mezcla se enrojeció y se hizo heterogénea. La mezcla de reacción se extinguió con una solución de bicarbonato de sodio saturado (20 mL) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extractó con cloruro de metileno (30 mL). Las capas de cloruro de metileno se combinaron y extractaron con agua (30 mL). La capa de cloruro de metileno se destiló bajo presión reducida hasta que permaneció -10 mL. Se agregó propanol (10 mL) y el resto del cloruro de metileno se eliminó bajo presión reducida, dando como resultado una pasta color amarillo. El producto se aisló mediante filtración para producir 2,3-dimetil-6-nitro-2/-/-indazole (65%, 7 mmol, 1.25 g) en la forma de un polvo color amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 192 (M + H). Procedimiento 3: En un frasco de fondo redondo de 25 mi se disolvió 3-metil-6-nitroindazole (7.27 mmol, 1.28 g) con agitación en DMSO (4.0 mL) y se trató con ácido sulfúrico concentrado (7.27 mmol, 0.73 g) para producir una pasta gruesa. La pasta se trató con sulfato de dimetilo (21.1 mmol, 2.66 g). La mezcla se calentó bajo nitrógeno a una temperatura de 50°C durante 72 horas. Después de 72 horas se obtuvo una pasta color amarilla gruesa. La pasta se enfrió y se trató lentamente con una solución de bicarbonato de sodio saturado (10 mL). La mezcla se extractó con cloruro de metileno (2 x 20 mL). Las capas de cloruro de metileno se combinaron y se volvieron a extraer con agua (20 mL). La capa de cloruro de metileno se trató con propanol (10 mL) y el cloruro de metileno se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. El sólido se aisló mediante filtración y el sólido color amarillo se lavó con heptano (5 mL) y se secó con aire. El producto de 2,3-dimetil-6-nitro-2/-/-indazole (70%, 0.97 g) se obtuvo en la forma de un sólido color amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 192 (M + H). Procedimiento 4: En un frasco de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL se colocó sal de ácido 3-metil-6-nitro-1 H-indazole sulfúrico (5.0 g, 18.2 mmol) y cloruro de metileno (25 mL). La mezcla se agitó a una temperatura de 25°C y se trató con DMSO (5 mL). Se agregó sulfato de dimetilo (6.7 g, 5.0 mL, 53.0 mmol) a través de una jeringa y la reacción se calentó a reflujo en un baño a una temperatura de 70°C. Después de 7 horas, el análisis HPLC mostró el 9% del material de partida. En este punto se detuvo el calentamiento y se comenzó con el trabajo. La solución de bicarbonato de sodio saturada (35 mL) se agregó a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Las capas se dejaron separar y la capa acuosa se extractó con cloruro de metileno (25 mL). Las capas de cloruro de metileno se combinaron y se lavaron con agua (2 x 25 mL). La capa de cloruro de metileno se destiló bajo presión reducida hasta que se eliminó la mitad del volumen. Se agregó propanol (25 mL) y se continuó con el destilado bajo presión reducida hasta que se había eliminado el cloruro de metileno. Esto produjo una pasta color amarillo, la cual se dejó en agitación a una temperatura de 25°C durante 1 hora. El producto se aisló mediante filtración y el sólido amarillo resultante se lavó con heptano (10 mL). Esto produjo 2,3-dimetil-6-nitro-2H-¡ndazole (70%, 2.43 g) en la forma de un sólido color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 192 (M + H). Ejemplo del Intermediario 2 Preparación de 2, 3-dimetil-6-amino-2H-indazole: Procedimiento 1 : A una solución agitada de 2,3-dimetil-6-nitro-2/-/-indazole (1.13 g) en éter 2-metoxietílico (12 mL), a una temperatura de 0°C, se le agregó una solución de 4.48 g de cloruro de estaño(ll) en 8.9 mi de HCI concentrado en forma de gotas durante 5 minutos. Una vez que se completó la adición, el baño con hielo se eliminó y la solución se dejó agitar durante 30 minutos adicionales. Se agregaron a la reacción aproximadamente 40 mi de éter dietílico, dando como resultado la formación de un precipitado. El precipitado resultante se aisló mediante filtración y se lavó con éter dietílico, y produjo un sólido color amarillo (1.1 g, 95%), la sal HCI 2,3-dimetil-2/--¡ndazol-6-amina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.77 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).

MS (ES + , m/z) 162 (M + H). Procedimiento 2: Un frasco de fondo redondo de 3 cuellos de 2 litros se adaptó con una entrada y salida de nitrógeno y con agitación mecánica. Se inició un flujo de nitrógeno moderado y el reactor se cargó con 10% Pd/C (50% de humedad de agua, 6.0 g). Se inició la agitación y el reactor se cargó con metanol (750 mL) y el producto del Ejemplo del Intermediario 1 (50 g). Se disolvió formato de amonio (82.54 g) en agua (120 mL). Se agregó la solución de agua de formato de amonio a la solución de reacción en un rango de adición, el cual mantuvo la temperatura de la reacción a, o entre 25 y 30°C. La reacción se dejó proceder a una temperatura de 25°C. Después de 6 horas la reacción se calificó como terminada con base en el análisis HPLC. La mezcla se filtró y el catalizador se lavó con metanol (50 mL). Las capas de metanol se combinaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (200 mL) y se extractó con cloruro de metileno (3 x 250 mL). Las capas de cloruro de metileno se combinaron y el solvente se eliminó bajo vacío para eliminar aproximadamente la mitad del solvente. Se agregó heptano (400 mL) y se continuó con el destilado al vacío hasta que permanecieron aproximadamente 300 mL de la pasta del producto de reacción. El producto se aisló mediante filtración y se secó bajo vacío a una temperatura de 50°C durante 4 horas para producir 2,3-dimetil-6-amino-2H- indazole en la forma de la base libre (40.76 g, 96.7%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 7.31 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.95 (s, br, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 162 (M + H). Ejemplo del Intermediario 3 Preparación de N-(2-cloropirimidin-4-il)-2, 3-dimetil-2H-indazol-6- ami a Procedimiento 1 A una solución agitada del producto del Ejemplo del Intermediario 2 (2.97 g, .015 mol) y NaHC03 (5.05 g, 306 mol) en THF (15 mL) y etanol (60 mL), se le agregó 2,4-dicloropirimidina (6.70 g, .045 mol) a temperatura ambiente. Después de que la reacción se agitó durante 4 horas a una temperatura de 85°C, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y lavó profundamente con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el sólido resultante se trituró con acetato de etilo para producir N-(2-cloropirimidin-4-il)-2,3-dimetil-2/-/-indazol-6-amina (89%, 3.84 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.18 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 274 (M + H).

Procedimiento 2 A un frasco de 3 cuellos de 1 litro equipado con un agitador mecánico operado con aire, termómetro, y entrada/salida de nitrógeno se le cargó una solución del producto del Ejemplo del Intermediario 2 (32.89 g, 0.204 mol, 1.0 equiv) en 425 ml_ (13 volúmenes) de EtOH/THF (4/1) bicarbonato de sodio (51.42 g, 0.612 mol, 3.0 equiv) y posteriormente 2,4-dicloropirimidina (45.59 g, 0.306 mol, 1.5 equiv). Los contenidos de los frascos se calentaron a una temperatura de 75°C y se mantuvieron a una temperatura de 74-76°C durante 6 a 7 horas. El progreso de la reacción se revisó mediante HPLC (el producto del Ejemplo del Intermediario 2 < 2%). Los contenidos de reacción se enfriaron a una temperatura de 20-25°C durante 30 minutos y se mantuvieron a una temperatura de 20-25°C durante 30 minutos. Posteriormente los contenidos de la reacción se enfriaron en forma adicional a una temperatura de 10-12°C durante 30 minutos, y se mantuvieron a dicha temperatura durante 10 minutos adicionales. Los contenidos se filtraron y se lavó la pasta del filtro con EtOAc (2 x 100 mL, 3.0 volúmenes), y agua desionizada (514 mL, 15.6 volúmenes). Posteriormente la pasta del filtro se secó en un horno al vacío a una temperatura de 35°C durante la noche para producir el producto deseado 44.75 g en la forma de un sólido color blanco (80.1%). 1H RMN (400 MHz, D SO-de) d 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.18 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 274 (M + H). Procedimiento 3 A un reactor con chaqueta de 2 litros se le cargó IMS (1000 mL), el producto del Ejemplo del Intermediario 2 (100 g, 0.620 mol, 1 equiv), Carbonato de Hidrógeno de Sodio (107 g, 1.27 mol, 2.05 equiv), y 2,4-dicloropirimidina (101 g, 0.682 mol, 1.1 equiv). La solución se agitó y se calentó a temperatura de reflujo con una temperatura de chaqueta de 85°C durante 8 horas. La pasta resultante se enfrió posteriormente a una temperatura de 50°C, y se agregó agua (500 mL) para mantener la temperatura entre 40 y 50°C. Posteriormente la reacción se agitó a una temperatura interna de 50°C durante una hora, y posteriormente se enfrió a una temperatura de 20°C. El producto sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (750 mL x 2), seguido de EtOAc (450 mL x 1). Después de secarse durante la noche, bajo vacío a una temperatura de 60°C, se produjeron 135 g (80%) de A/-(2-cloropirimidin-4-il)-2,3-dimet¡l-2H-indazol-6-amina. Ejemplo del Intermediario 4 Preparación de N-(2-cloropirimidin-4-il)-N , 2, 3-trimetil-2H-indazol-6-amina Procedimiento 1 A una solución agitada del producto del ejemplo de Intermediario 3 (7.37 g) en DMF (50 mi), se le agregó Cs2C03 (7.44 g, 2 eqv.) y yodometano (1.84 mi, 1.1 eqv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió posteriormente en un baño de hielo-agua, y el precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con agua. El precipitado se secó con aire para producir A/-(2-cloropirimidin-4-il)-A/,2,3-trimetil-2/--indazol-6-amina en la forma de un sólido color blanco- crema (6.43 g, 83%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.94 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.24 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 288 (M + H). Procedimiento 2 Un frasco de 3 cuellos de 3 litros equipado con un agitador mecánico operado con aire, termómetro, embudo de adición y entrada/salida de nitrógeno se cargó con DMF (272 mL, 5 volúmenes) y el producto del Ejemplo del Intermediario 3 (54.4 g, 0.20 mol, 1.0 equiv) con agitación. La mezcla de reacción se cargó en forma adicional con carbonato de cesio (194.5 g, 0.60 mol, 3.0 equiv), manteniendo al mismo tiempo la temperatura de reacción entre 20 ~ 25°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 20 ~ 25°C durante 10 minutos. Se cargó yodometano (45.1 g, 0.32 mol, 1.6 equiv) durante ~ 10 minutos, manteniendo al mismo tiempo la temperatura en 20 ~ 30°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 20 ~ 30°C (Normalmente, la reacción se completa en 1 ~ 2 horas). Se agregó H20 desionizado (925 mL, 17 volúmenes) durante ~ 30 minutos manteniendo al mismo tiempo la temperatura en 25 ~ 40°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 20 ~ 25°C durante 40 minutos. El producto se aisló mediante filtración y posteriormente la pasta del filtro se lavó con H20/DMF (6:1, 252 mL, 4.6 volúmenes). La pasta húmeda se secó bajo vacío a una temperatura de 40 ~ 45°C y se aisló en la forma de un sólido color amarillo A/-(2-cloropirimidin-4-il)-A/,2,3-trimetil-2H-indazol-6-amina (51.7 g, 90.4%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.94 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.24 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 288 (M + H). Procedimiento 3 A un reactor con chaqueta de 2 litros se le cargó DMF (383 mL), carbonato de dimetilo (192 mL), el producto del Ejemplo del Intermediario 3 (115 g, 0.420 mol, 1 equiv) y Carbonato de Potasio (174 g, 1.26 mol, 3 equiv). La suspensión se agitó y calentó a temperatura de reflujo con una temperatura de chaqueta de 135°C durante 6 horas. Posteriormente la pasta resultante se enfrió a una temperatura de 60°C, y se agregó agua (1150 ml_) lentamente manteniendo la temperatura de reacción entre 50 y 65°C. Posteriormente la reacción se enfrió debajo de 20°C y se agitó a una temperatura interna de 20°C durante dos horas, y posteriormente se enfrió a una temperatura de 10°C y se mantuvo durante la noche después de lo cual se filtró. El sólido se lavó con agua (230 ml_ x 2), a temperatura ambiente, y se enjuagó con la mezcla IMS:Agua (1:1 ) (230 mL x 1). Después de secarse durante la noche, bajo vacío a una temperatura de 60°C, se produjeron 101 g (83%) de N-(2-cloropirimidin-4-il)-N,2,3-trimetil-2H-indazol-6-amina. Ejemplo del Intermediario 5 Preparación de 5-amino-2-metilbencenosulfonamida Procedimiento 1 A una solución agitada de 2-metil-5-nitrobencenosulfonamida (4.6 g, 0.021 mol) en éter 2-metoxietílico (43 mL), a una temperatura de 0°C, se le agregó una solución de 16.1 g de cloruro de estaño(ll) en 32 mL de HCI concentrado en forma de gotas durante 15 minutos. Una vez que se completó la adición, se eliminó el baño de hielo y la solución se dejó agitar durante 30 minutos adicionales. Se agregaron a la reacción aproximadamente 130 ml_ de éter dietílico. La mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora. La mezcla se hizo base con una solución de NaOH y NaHC03l y se extractó con acetato de etilo (x 3). Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y concentraron para producir el producto crudo. La trituración del producto crudo con metanol proporcionó 2.4 g de 5-amino-2-metilbencenosulfonamida pura en la forma de un sólido color café claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.11-7.10 (m, 3H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1 & 2.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.36 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 187 (M + H). Ejemplo del Intermediario 6 Preparación de 4-[(metilsulfonil)metil]anilina Procedimiento 1 Combinar bromuro de 4-nitrobencilo (40 g, 0.185 mol) y ácido metanosulfínico de sodio (19.5 g, 1 equiv.) en etanol (460 mL, ~0.4M). La mezcla se agitó y calentó a una temperatura de 80°C bajo reflujo. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para recolectar un sólido color blanco-crema. El sólido se lavó dos veces con EtOH y se secó con aire para proporcionar 37 g de 4-nitrobencilsulfona de metilo. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.96 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 216 (M + H). Se combinaron 4-nitrobencilsulfona de metilo (9.5 g, 0.044 mol) y 10% Pd/C (0.95 g, 0.1 p/p) en acetato de etilo (220 mL, -0.2M). La mezcla se colocó bajo un agitador Parr con 40 psi de hidrógeno. Después de ~3 horas, la mezcla de reacción se vertió en 50% de MeOH/EtOAc (400 mL) y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y gel de sílice. El material negro en la parte superior de la almohadilla se eliminó y colocó en MeOH/EtOAc al 80% (200 mL) y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La mezcla se filtró nuevamente a través de una almohadilla de celita y gel de sílice. El proceso se repitió un par de veces. Se combinaron todos los filtrados. Se evaporaron y secaron. La trituración con EtOAc proporcionó 4-[(metilsulfonil)metil]anilina puro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.54 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.79 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 186 (M + H). Procedimiento 2 Se carga un frasco de fondo redondo (1.0 L), equipado con una barra de agitación magnética y condensador de reflujo, con bromuro de 4-nitrobencilo (40 g, 0.185 mol, 1.0 eq), ácido metanosulfínico de sodio (21.7 g, 0.213 mol, 1.15 eq) y etanol (400 ml_, 200 a prueba de, 10 vol.). Se agitó y calentó la mezcla a una temperatura de 80°C bajo reflujo durante 2 horas. Se revisó el progreso de la reacción mediante HPLC-rápido (la reacción se considera completa cuando la HPLC indica bromuro de 4-nitrobencilo < 0.5%). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se filtra y lava la pasta con etanol (40 ml_). La pasta húmeda (15 g, 46.2 mmol) se utilizó para el siguiente paso de hidrogenación sin un secado adicional. Se cargó un frasco de hidrogenación de 500 mL con el 4-nitrobencilsulfona de metilo (15 g, 46.2 mmol, utilizado "tal como esta"), de la pasta húmeda de la parte superior 10% Pd/C (0.1 g, 1% p/p) y etanol (120 mL, 200 a prueba) y agua (40 mL). Se limpió la atmósfera del reactor con hidrógeno (3 veces). Se agitó el reactor bajo H2 (65 psi) a temperatura ambiente durante 30 minutos y a una temperatura de 50°C durante dos horas. Se revisó el progreso de la reacción mediante HPLC (la reacción se consideró completa cuando la HPLC indicó la 4-nitrobencilsulfona de metilo < 0.2%). Se calentó la mezcla a una temperatura de 80°C. Se filtró la solución caliente a través de una almohadilla de celita (2.0 g) y se enjuagó la almohadilla con EtOH (10 mL). Se transfirió el filtrado en un frasco de fondo redondo de cristalización (500 mL). Se destiló la pasta bajo alojamiento de vacío a una temperatura de 60°C hasta que se dejó un volumen de 60 mL. Se enfrió la pasta a una temperatura de 0°C durante 1 hora. Se aislaron los cristales mediante filtración al vacío y se lavó el envase y los cristales con etanol (10 ml_). Se secó el producto bajo alojamiento de vacío a una temperatura de 50°C hasta obtener un peso constante. Se obtuvo el sólido color blanco-crema (7.3 g). El rendimiento es del 85% para los dos pasos combinados con 99% de pureza del producto mediante HPLC. Ejemplo del Intermediario 7 Preparación de 4-[(isopropilsulfonil)metil]fenilamina A una solución de 1 -(bromometil)-4-nitrobenceno (3.0 g, 17.4 mmol) en etanol (50 mL) se le agregó sodio-2-tiopropoilato (2.7 g, 17.4 mmol). Después de 12 horas el solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo restante se diluyó con EtOAc y se filtró para eliminar las sales residuales. El solvente se secó sobre MgS04 y se eliminó bajo presión reducida y el producto se llevó sin purificación adicional. Posteriormente el sulfuro se diluyó con CH2CI2 (50 mL) y ácido m-cloroperoxibenzoico (-70%) (6.6 g, 38.4 mmol) fue agregado en porciones. La reacción se calificó como completa mediante tic y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo restante se diluyó con EtOAc y se lavó con 1 M NaOH (2 x 100 mL). El solvente se secó sobre MgS04 y se eliminó bajo presión reducida y el producto se llevó sin purificación adicional. Posteriormente el residuo se diluyó con dimetil glicol (glyme) (8.0 mL) y se agregó en forma de gotas una solución de SnCI2 (13.8 g, 69 mmol) en HCI (8.0 mL). La solución se dejó agitar durante 2 horas, y la reducción se calificó como completa mediante tic. La mezcla de reacción se diluyó con Et20, lo cual dio como resultado la precipitación del producto en la forma de una sal HCI. Los sólidos se recolectaron y lavaron con Et20 (2 x 100 mL), para producir anilina pura (-2.4 g, 65%). H RMN (300 MHz, d6DMSO + NaHC03) d 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.18-3.09 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H). Ejemplo del Intermediario 8 Preparación de 4-[2-(metilsulfonil)etil]anilina A una solución de 1 -(bromoetil)-4-nitrobenceno (3.0 g, 13.0 mmol) en etanol (70 mL) se le agregó trimetóxido de Sodio (1.0 g, 14.0 mmol). Después de 12 horas el solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo restante se diluyó con EtOAc y se filtró para eliminar las sales residuales. El solvente se secó sobre MgS04 y se eliminó bajo presión reducida y el producto se llevó sin purificación adicional. Posteriormente, el sulfuro se diluyó con CH2CI2 (100 mL) y se agregó ácido m- cloroperoxibenzoico (-70%) (8.2 g, 48.8 mmol) en porciones. La reacción se calificó como completa mediante tic y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo restante se diluyó con EtOAc y se lavó con 1 M NaOH (2 x 100 mL). El solvente se secó sobre MgS04 y se eliminó bajo presión reducida y el producto se llevó sin purificación adicional. Posteriormente el residuo se agregó a una pasta de Paladio sobre Carbono (10 mol %) en EtOAc (50 mL) en un envase de agitación Parr. La reacción posteriormente se colocó bajo 40 atmósferas de gas de Hidrógeno. La solución se dejó agitar durante 2 horas, y la reducción se calificó como completa mediante tic. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de celita y se lavó con EtOAc y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir un sólido crudo. La mezcla se recristalizó en EtOAc caliente para producir la anilina pura (~1.8 g, 69%). 1H RMN (300 MHz, d6DMSO + NaHC03) d 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.09 (bs, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, 2H). Ejemplo del Intermediario 9 Preparación de 4-[1 -(metilsulfonil)etil]anilina A una solución de 4-nitrofenilcarbonol (3.0 g, 17.9 mmol) y trietilamina (3.5 mL, 21.0 mmol) en CH2CI2 (100 mL) se le agregó metanosulfonilcloruro (1.7 ml_, 21.0 mmol) en forma de gotas. La reacción se calificó como completa mediante tic después de 1 hora y se extinguió con NaHC03 acuoso saturado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en etanol (100 mL) y se agregó trimetóxido de Sodio (1.5 g, 21.0 mmol) en porciones. Después de 12 horas el solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo restante se diluyó con EtOAc y se filtró para eliminar las sales residuales. El solvente se secó sobre MgS04 y se eliminó bajo presión reducida y el producto se llevó sin purificación adicional. Posteriormente, el sulfuro se diluyó con CH2CI2 (100 mL) y se agregó en porciones ácido m-cloroperoxibenzoico (-70%) (10.8 g, 62 mmol). La reacción se calificó como completa mediante tic y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo restante se diluyó con EtOAc y se lavó con 1 M NaOH (2 x 100 mL). El solvente se secó sobre MgS04 y se eliminó bajo presión reducida y el producto se llevó sin purificación adicional. Posteriormente el residuo se agregó a una pasta de Paladio sobre Carbono (10 mol %) en EtOAc (50 mL) en un envase de agitación Parr. Posteriormente la reacción se colocó bajo 40 atmósferas de gas de Hidrógeno. La solución se dejó agitar durante 2 horas, y la reducción se calificó como completa mediante tic. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con EtOAc y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir un sólido crudo. La mezcla se recristalizó en EtOAc caliente para producir la anilina pura (-2.0 g, 57%). 1H RMN (300 MHz, d6DMSO + NaHC03) d 7.06 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.53 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.23 (q, J=7.1 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 3H). Ejemplo del Intermediario 10 Preparación de 4-[1 -metil-1 -(metilsulfonil)etil]anilina A una solución agitada de t-butóxido (5.76 g, 0.051 mol) en THF se le agregó 4-nitrobencilsulfona de metilo (5 g, 0.023 mol) seguido de yodometano (2.89 mi, 0.046 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron t-butóxido (2.9 g) y yodometano (0.5 mi) adicionales. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. La mezcla se diluyó con EtOAc y se acidificó con 6N HCI. La mezcla se extractó con acetato de etilo (x 3). Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y evaporaron. El sólido se trituró con etanol para proporcionar 1-[1 - metil-1 - (metilsulfonil)etil]-4-nitrobenceno puro.

A una solución agitada de 1 -[1 -metil-1 - (metilsulfonil)etil]-4-nitrobenceno (3.32 g, 0.014 mol) en éter 2-metoxietílico (70 mL), a una temperatura de 0°C, se le agregó una solución de 10.35 g de cloruro de estaño(ll) en 20.5 mL de HCI concentrado en forma de gotas durante 15 minutos. Una vez que se completó la adición, se eliminó el baño con hielo y la solución se dejó agitar durante 30 minutos adicionales. Se agregaron a la reacción aproximadamente 70 mL de éter dietílico. La mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora. Se formó un precipitado y se recolectó mediante filtración. El sólido se disolvió en CH2CI2 y se lavó con 1N NaOH. La mezcla se extractó con CH2CI2 (x 3). Las capas CH2CI2 combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y evaporaron para producir 4-[1 -metil-1 -(metilsulfonil)etil]anilina en la forma de un sólido color blanco-crema. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) d 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.64 (s, 6H). Ejemplo 1: Preparación de pazopanib (5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbencenosulfonamida) y sales y solvatos del mismo Ejemplo 1 a Preparación de 5-({4-[(2, 3-dimetil-2H-indazol-6-il) (metil)am i no] pin mi din -2-il}ami no) -2-metil benceno su I 'fon amida Procedimiento 1 A una solución del Ejemplo del Intermediario 4 (200 mg, 0.695 mmol) y 5-amino-2-metilbencenosulfonamida (129.4 mg, 0.695 mmol) en isopropanol ( 6 mi) se le agregaron 4 gotas de HCI concentrado. La mezcla se calentó durante la noche a reflujo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter (6 mi). El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con éter. La sal de clorhidrato de 5-({4-[2,3-dimetil-27-indazol-6-il)(metil)amino]-pirimidin-2-il}amino)-2-metilbencenosulfonamida se aisló en la forma de un sólido color blanco-crema. H RMN (400 MHz, d6DMSO + NaHC03) d 9.50 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.74 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 438 (M + H). Procedim iento 2 Un frasco de 3 cuellos de 250-mL equipado con una barra de agitación magnética, termómetro, condensador de reflujo y entrada/salida de nitrógeno se cargó con etanol (60 mL, 10 volúmenes), el producto del Ejemplo del Intermediario 4 (6.00 g, .85 mmol, 1.0 equiv) y 5-am¡no-2-metilbencenosulfonamida (4.00 g, 21.48 mmol, 1.03 equiv) con agitación. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 70°C. Después de agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 68 - 72°C durante 3 horas, se cargaron 4M HCI en dioxano (0.11 mL, 0.44 mmol, 0.02 equiv) a través de aproximadamente 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 68 - 72°C hasta < 1.5% a través del área del producto de partida del Ejemplo del Intermediario 4 que permaneció a través del análisis HPLC (Normalmente, esta reacción se completa en > de 8 horas). La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 20°C durante aproximadamente 30 minutos y se agitó a 20 -22°C durante 40 minutos. Posteriormente el producto se aisló mediante filtración y la pasta del filtro se lavó con etanol (20 mL, 3.3 volúmenes). La pasta húmeda se secó bajo vacío a una temperatura de 45 - 50°C. La sal de monoclorohidrato de 5-({4-[(2,3-dimetil-2/-/-indazol-6-il)(metil)amino]-pirimidin-2-il}amino)-2-bencenosulfonamida (9.52 g, 96.4%) se aisló en la forma de un sólido color blanco. H RMN (400 MHz, d6DMSO + NaHC03) d 9.50 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 7.81 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.75 (d. J=8.7 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.74 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 438 (M + H).

Procedimiento 3 A una suspensión agitada del producto del Ejemplo del Intermediario 4 (1.1 g, 3.8 mmol) en 14 ml_ de MeOH, se le agregó 5-amino-2-metilbencenosulfonamida (0.78 g, 4.2 mmol, 1.1 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, posteriormente 4 M HCI en 1,4-dioxano (19 µ?_, 0.076 mmol) fue agregado en una porción. Después de 4 horas, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido resultante se lavó con 10 ml_ de MeOH y se secó in vacuo para producir 1.3 g (72%) de monoclorohidrato de bencenosulfonamida de 5-({4-[(2,3-d¡metil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilo en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.95 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 6.93 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). Procedimiento 4 A una solución agitada del producto del Ejemplo del Intermediario 4 (1.1 g, 3.7 mmol) en 10 ml_ de THF, se le agregó 5-amino-2-metilbencenosulfonamida (0.70 g, 3.8 mmol, 1.0 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas, posteriormente 4 M HCI en 1,4-dioxano (18 µL·, 0.072 mmol) fue agregado en una porción. Después de 5 horas, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El sólido resultante se lavó con 16 mL de THF y se secó en el aire para producir 1.6 g (92%) de monoclorohidrato de sulfonamida de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinilo}amino)-2-metilbenceno en la forma de un sólido color amarillo claro. Procedimiento 5 A una suspensión agitada del producto del Ejemplo del Intermediario 4 (1.0 g, 3.6 mmol) en 10 mL de CH3CN, se le agregó 5-amino-2-metilbencenosulfonamida (0.70 g, 3.8 mmol, 1.0 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, posteriormente se agregó en una porción 4 M HCI en 1,4-dioxano (18 µ?, 0.076 mmol). Después de 20 horas, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El sólido resultante se lavó con 10 mL de CH3CN y se secó en el aire para producir 1.3 g (73%) de monoclorohidrato de bencenosulfonamida de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinilo}amino)-2-metilo en la forma de un sólido color blanco-crema. Procedimiento 6 A un reactor en chaqueta de 2 litros se le cargó MeOH (1005 mL), el producto del Ejemplo del Intermediario 4 (84 g, 0.292 mol, 1 equiv) y 5-amino-2-metilbencenosulfonamida (60 g, 0.320 mol, 1.1 equiv). La solución se agitó y calentó a una temperatura de 50°C y se agregó 4 HCI en Dioxano (1.46 mL, 2 mol%). La solución posteriormente se agitó y calentó a reflujo con una temperatura de chaqueta de 85°C durante 10 horas. La pasta resultante se enfrió posteriormente a una temperatura de 20 - 25°C y se filtró. El sólido filtrado se lavó con acetonitrilo (293 ml_ x 2) a temperatura ambiente. Después de secarse durante la noche, bajo vacío a una temperatura de 60°C se produjeron 116 g (81%) de monoclorohidrato de bencenosulfonamida de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)met¡lamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilo. Ejem pío 1 b Preparación de monohidrato de monoclorohidrato de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2- irimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida.

A un frasco de fondo redondo, se le agregaron 2.6 g de la sal de monoclorohidrato del Ejemplo 1a, procedimiento 1, en cualquier forma. Posteriormente se agregaron 39 mL de isopropanol (15 volúmenes). La mezcla se calentó a una temperatura de 75°C en un baño de aceite, posteriormente se agregaron 14 mL de HCI acuoso 0.05N (5.4 volúmenes). La solución clara se enfrió a una temperatura de 65°C, posteriormente se sembraron con el monohidrato de la sal de monoclorohidrato del Ejemplo 1, procedimiento 1 (0.05-0.1% peso). La solución nebulosa se agitó a una temperatura de 65°C durante 60 minutos, posteriormente se enfrió a 0°C en -0.25-0.5°C/min. El sólido blanco resultante se filtró y secó a un peso constante bajo vacío a temperatura ambiente para producir un rendimiento del 88% de monohidrato de monoclorohidrato de sulfonamida de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbenceno. Ejemplo 1 c Preparación de anhidrato de monoclorohidrato de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida.

A un reactor en chaqueta de 1 L se le cargó acetonitrilo (563 ml_), agua (188 ml_), la sal del monoclorohidrato del Ejemplo 1, procedimiento 6 (50 g, 0.105 mol). La solución se agitó y se calentó a la temperatura de la chaqueta en 85°C y se obtuvo una solución clara. Posteriormente la solución se enfrió a una temperatura de 45°C y se mantuvo durante 90 minutos para originar la cristalización del hidrato. Después de mantenerse 90 minutos, la solución se enfrió debajo de 0°C, se mantuvo durante una hora y posteriormente se filtró a través de un secador-filtro. Los sólidos filtrados posteriormente se lavaron con acetonitrilo (200 ml_ x 1) a una temperatura de 0°C. Los sólidos se soplaron en el secador-filtro con nitrógeno a una temperatura de 25°C hasta que el LOD fue menor a 25%. Se cargó acetonitrilo (300 mL) a los sólidos en el secado-filtro, y se agitó a una temperatura de 60°C durante al menos 8 horas o hasta que se completó la conversión* de la forma (sin monohidrato restante) tal como se observa mediante DATR para formar anhidrato de monoclorohidrato de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidin¡l}am¡no)-2-metilbencenosulfonamida. Los contenidos del secador-filtro se enfriaron a una temperatura de ~30°C, y el filtrado se eliminó utilizando presión de nitrógeno. La pasta del filtro se sopló con nitrógeno a una temperatura de ~60°C bajo vacío hasta que el LOD fue menor a 0.5%. Los contenidos se enfriaron a una temperatura de 20°C produciendo 37.5 g (75%) de anhidrato de monoclorohidrato de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida. Ejemplo 2 Preparación de N4-(2,3-dimet¡l-2H-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{4-[(metilsulfonil)metil]fenil}pirimidina-2,4-diamina.

El ejemplo 2 se preparó de acuerdo con el procedimiento general establecido anteriormente en el ejemplo 1 utilizando el Ejemplo del Intermediario 4 y la anilina adecuada. Las anilinas adecuadas se prepararon utilizando procedimientos descritos en forma similar para los Ejemplos de los Intermediarios 5 a 10. 1H RMN (300 MHz, d6DMSO + NaHC03) d 9.37 (bs, 1H), 7.88 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.91 (dd, =8.8, 1.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). MS ( ES + , m/z) 437 (M + H), 435 (M-H). Ejemplo 3: Preparación de anhidrato de monociorohidrato de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-H)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida.

Preparación 1 Preparación de (±)-8-hidroxi-2-metil-3-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-2-benzazepina-4-acetato de metilo a) 3-[N-(ter-Butoxicarbonil)-N-metilamino]metil-4-bromoanisole Se agregó metilamina acuosa al 40% (49 ml_, 563 mmole) rápidamente a una solución de 4-bromo-3-bromometilan¡sole (15.76 g, 56.29 mmole) en THF (280 mL) a temperatura ambiente. Después de 2.5 horas, la reacción se concentró, y el residuo se dividió entre Et2 O (560 mL) y 1.0 N NaOH (100 mL). Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó (MgS04) y concentró para producir un aceite color amarillo: TLC (5% MeOH/CHCI3) Rf 0.32. El aceite se disolvió en CHCI3 (280 mL), y se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (1.29 g, 56.29 mmole). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, posteriormente se concentró. La cromatografía de gel de sílice (5% EtOAc/tolueno) produjo el compuesto del título (16.81 g, 90%) en la forma de un aceite color amarillo claro; TLC (5% EtOAc/tolueno) Rf 0.43; 1H RMN (400, CDCI3) mezcla de rotámeros; 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.65-6.80 (m, 2H), 4.40-4.55 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.81-2.97 (m, 3H), 1.37-1.60 (m, 9H); MS (ES) m/e 352/354 (M + Na)* b) (±)-3-carbometoxi-4-[2-[N-(ter-butoxicarbonil)-N-metilamino]metil-4-metoxifenil]butanoato de metilo Una solución de 3-[N-(ter-butoxicarbonil)-N-metilamino]metil-4-bromoanisole (4.95 g, 15 mmol), itaconato de dimetilo (3.08 g, 19.5 mmol), acetato de paladio (168 mg, 0.75 mmol), tri-o-tolilfosfina (457 mg, 1.5 mol) y diisopropiletilamina (5.2 mL, 30 mmol) en propionitrilo (75 mL), se calentó a temperatura de reflujo durante 45 minutos, posteriormente se concentró en el vaporizador rotatorio. El residuo se diluyó con Et2Q (150 mL), y la mezcla se filtró a través de celita® para eliminar los materiales insolubles. El filtrado se concentró y el residuo se reconcentró a partir de xilenos. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 20% EtOAc/hexanos, posteriormente 1:1 EtOAc/hexanos) eliminó la fosfina y los materiales de línea de base; todos otros materiales con Rf 0.40-0.70 se recolectaron juntos y concentraron para producir un aceite color amarillo, nebuloso: TLC (30% EtOAc/hexanos) Rf 0.41 (producto principal). El aceite se disolvió en MeOH (75 mL), y 10% Pd/C se agregó cuidadosamente. La mezcla se agitó bajo hidrógeno (50 psi) durante 2.5 horas, posteriormente se filtró a través de celita® para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró, y el residuo se volvió a presentar a las condiciones de reacción. Después de otras 2.5 horas, la mezcla se filtró a través de celita® para eliminar el catalizador, y el filtrado se concentró para dejar un aceite color amarillo claro. Esto se volvió a concentrar a partir de CHCI3/hexanos, posteriormente se cromatografió sobre gel de sílice (gradiente:20% EtOAc/hexanos, posteriormente 1:1 EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del título (4.53 g, 74%) en la forma de un aceite color amarillo claro: TLC (30% EtOAc/tolueno) Rf 0.46; 1H RMN (400, CDCI3) mezcla de rotámeros; d 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65-6.80 (m, 2H), 4.46 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.62-3.12 (m, 7H), 2.35-2.50 (m, 1H), 1.47 (br s, 9H); MS (ES) m/e 432 (M + Na) + . c) (±)-3-carbometoxi-4-[2-(metilamino)metil-4-metoxifenil]butanoato de metilo Se agregó TFA (55 mL) todo a la vez a una solución de (±)-3-carbometoxi-4-[2-[N-(ter-butoxicarbonil)-N-(metilamino)metil-4-metoxifenil]butanoato de metilo (4.53 g, 11.06 mmole) en CH2CI2 anhidro (55 mL) a una temperatura de 0°C, y la reacción se templó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se volvió a concentrar a partir de tolueno (2 x 100 mL) para dejar el compuesto del título (11.06 mmole, cuantitativa) en la forma de un aceite color amarillo claro: MS (ES) m/e 310 (M + H) + . d) (±)-8-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-2-benzazepina-4-acetato de metilo Una solución de (±)-3-carbometoxi-4-[2-(metilamino)metil-4-metoxifenil]butanoato de metilo (11.06 mmole) y diisopropiletilamina (5.8 mL, 33.18 mmole) en tolueno (110 mL) se calentó a temperatura de reflujo durante 25 horas, se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, posteriormente se calentó a temperatura de reflujo durante otras 24 horas. La concentración y cromatografía de gel de sílice (5% MeOH en 1 :1 EtOAc/CHCI3) produjo el compuesto del título (2.88 g, 94%) en la forma de un sólido color amarillo claro: TLC (5% MeOH en 1 :1 EtOAc/CHCI3) Rf 0.63; 1H RMN (250, CDCI3) d 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 3.50-3.90 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.73-3.16 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 16.7, 5.4 Hz, 1H); MS (ES) m/e 300 (M + Na) + , 278 (M + H) + . e) (±)-8-hidroxi-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-2-benzazepina-4-acetato de metilo Se agregó cloruro de aluminio anhidro (1.35 g, 10.15 mmole) todo a la vez en una solución de (±)-8-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-2-benzazepina-4-acetato de metilo (562 mg, 2.03 mmole) y etanotiol (0.75 mL, 10.15 mmole) en CH22 Cl2 anhidro (20 mL) a una temperatura de 0°C bajo argón. La mezcla se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 4.5 horas, posteriormente se volvió a enfriar a una temperatura de 0°C. Se agregó H20 enfriado con hielo (20 mL), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos, posteriormente se extractó con CHCI3 (3 x 20 mL). Las capas CHCI3 combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para dejar un residuo. La capa acuosa se filtró mediante succión para recolectar un precipitado sólido. Este precipitado y el residuo de la capa CHCI3 se combinaron en 1:1 MeOH/CHCI3, y la solución se concentró para dejar un sólido color blanco-crema. Esto se trituró con MeOH caliente, y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido se recolectó mediante filtración con succión y se lavó en secuencias con MeOH frío y Et20. El secado en alto vacío a una temperatura de 40°C, produjo el compuesto del título (467.9 mg, 88%) en la forma de un sólido incoloro: TLC (5% MeOH/CHCI3) Rf 0.17; 1H RMN (250, DMSO- d6) d 9.29 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50-6.70 (m, 2H), 5.16 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.60-3.85 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.30-3.00 (m, 4H), 2.86 (s, 3H); MS (ES) m/e 286 (M + Na) + , 264 (M + H)+. Preparación 2 Preparación HPLC de los Enantiomeros de (±)-8-h idroxi-3-???-2, 3,4, 5-tetrahidro-1 H-2-benzazepina-4-acetato de metilo a) ( )-( + )-8-hidroxi-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-4-acetato de metilo y (S)-(-)-8-hidroxi-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-2-benzazepina-4-acetato de metilo Se resolvió (±)-8-hidroxi-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-2-benzazepina-4-acetato de metilo en sus enantiomeros mediante HPLC quirálicos utilizando las siguientes condiciones: columna Diacel Chiralpak AS® (21.2 x 250 mm), fase móvil EtOH, rango de flujo 7 mL/min, detección uv de 254 nm, inyección 70 mg; tR para (R)-( + )-8-hidroxi-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-2-benzazepina-4-acetato de metilo = 21.5 min; tR para (S)-(-)-8-hidroxi-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-4-acetato de metilo = 39.1 min. Preparación 3 Preparación de ácido (S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-1 -propiloxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-2-benzazepina-acético a) (S)-3-oxo-8-[3-(1-oxopiridin-2-ilamino)-1-propiloxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-acetato de metilo A una solución agitada de (S)-8-hidroxi-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-2-benzazepina-4-acetato de metilo (19 g, 57.4 mmol) en THF seco (400 mL) y DMF seco (200 mL) bajo argón se le agregó N-óxido de 2-(3-h¡drox¡propilamino)piridina (11.6 g, 69 mmol) y trifenilfosfina (18.0 g, 69 mmol). Después de que todos los sólidos se disolvieron completamente (-30 minutos), la reacción se enfrió a una temperatura de 0°C en un baño de hielo y se agregó mediante jeringa azodicarboxilato de diisopropilo (14.3 mL, 69 mmol). La reacción se dejó templar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La concentración y cromatografía instantánea sobre gel de sílice (8:2:1 CHCI3/EtOAc/EtOH) produjo el compuesto del título (20.83 g, 75%) en la forma de una espuma sólida. Se pueden obtener 5.73 g adicionales del producto reciclando el material de partida recuperado a partir de la reacción anterior para producir un total de 26.56 g (96%) del compuesto del título: MS (ES) m/e 482.2 (M + H) + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.09 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 3H), 6.59 (t, 1H), 5.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.28-4.14 (m, 2H), 4.16 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.01 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.02 (ddd, 2H). (b) (S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-1 - propiloxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-4-acetato de metilo A una solución agitada de (S)-3-oxo-8-[3-( 1 -oxopiridin-2-ila mino)- 1 - p ro pi loxi]-2-(2 , 2 , 2-trif I uoroeti I )-2 , 3,4, 5-tetrahidro-1 H-2-benzazepina-4-acetato de metilo (26.56 g, 55 mmol) en isopropanol (500 ml_) se le agregaron paladio sobre carbono activado al 10% (8 g, 7.5 mmol, pre-humedecido cuidadosamente en isopropanol bajo Argón) y ciclohexeno (55.7 ml_, 550 mmol). Posteriormente la reacción se calentó a temperatura de reflujo bajo Argón en un baño de aceite ajustado a una temperatura de 90°C. Después de 6 horas, se agregó una cantidad adicional de paladio sobre carbono activado al 10% (8 g, 7.5 mmol, pre-humedecido cuidadosamente en isopropanol bajo Argón) y ciclohexeno (55.7 ml_, 550 mmol). Después de 18 horas adicionales, la reacción se filtró con calor a través de celita®, y la almohadilla del filtro se lavó con 1:1 MeOH/CHCI3 (400 ml_). El filtrado se concentró bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (95:5 CHCI3/MeOH) para producir el compuesto del título (19.50 g, 76%) en la forma de una espuma pegajosa color blanca: TLC (sílice, 5% MeOH en CHCI3) Rf 0.52; MS (ES) m/e 466.3 (M + H) + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.94 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.54 (t, 1H), 6.46 (m, 2H), 5.31 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 2H), 4.17 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.01 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.50 (dd, 1H), 1.96 (ddd, 2H). c) ácido (S)-3-Oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-1-propiloxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-4-acético A una solución agitada de (S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-i la mi no)- 1 -propiloxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-2-benzazepina-4-acetato de metilo (19.50 g, 42 mmol) en dioxano (150 ml_) se le agregó NaOH 1N acuoso (75 ml_, 75 mmol). La reacción nebulosa se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente la solución homogénea resultante se neutralizó con agua 1N HCI (75 ml_, 75 mmol). La solución se concentró casi hasta secarse mediante evaporación rotatoria para precipitar el producto. El sobrenadante se decantó y el sólido gomoso restante se volvió a disolver en metanol. La solución clara se volvió a concentrar posteriormente mediante evaporación rotatoria. El sólido restante se trituró con un pequeño volumen de agua, se filtró y secó bajo vacío para producir el compuesto del título (16.38 g, 86%) en la forma de un polvo color blanco. HPLC (Hamilton PRP-1®, 25% CH3CN/H20 que contiene 0.1% TFA) k' = 3.1; [a]D -112.3° (c, 1.0, MeOH); MS (ES) m/e 452.3 (M + H) + ;. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 7.95 (dd, 1H), 7.34 (dt, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.58 (t, 1H), 6.47 (m, 2H), 5.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.27-4.13 (m, 2H), 4.15 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.41 (dd, 1H), 1.96 (ddd, 2H). Análisis calculado para C22H24F3N3O4: C, 58.53; H, 5.36; N, 9.31.

Encontrado: C, 58.37; H, 5.42; N, 9.20. Datos Biológicos: Efecto de los compuestos descritos en los Ejemplos 1 y 3 en neovascularización coroidal (CNV) en un modelo de ratón de CNV. Los ratones en los siguientes ejemplos se trataron en cumplimiento con la manifestación ARVO del Uso de Animales en Investigación Oftálmica y de Visión. Ejemplo 4: Modelo de Regresión de CNV Se anestesiaron los ratones y se dilataron las pupilas. Se suministraron a la retina quemaduras de fotocoagulación de láser con criptón. Se inició la administración del compuesto descrito en el Ejemplo 1 siete días después de la lesión inducida con láser. Las dosis orales ya sea del vehículo solo o del vehículo que contiene el compuesto de la fórmula (I) (designado como VEGF R en la figura 1) en una dosis de 4 mg/kg, 20 mg/kg, ó 100 mg/kg se administraron dos veces al día durante siete días. Después de siete días de tratamiento, los ratones se perfusionaron con dextrano etiquetado con fluorescencia, y se cuantificó el área de neovascularización coroidal. Pazopanib disminuyó el área CNV en una forma específica de la dosis. Ver figura 1. Ejemplo 5: Modelo de Prevención de CNV En este experimento, el compuesto descrito en el ejemplo 1 (Designado como VEGF R en la figura 2), ejemplo 3 (designado como vitronectina en la figura 2), o una combinación de los compuestos descritos en el ejemplo 1 y ejemplo 3 (designados como "ambos" en la figura 2), se administraron a cada ratón comenzando un día antes de que se llevara a cabo la quemadura de retina de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 4. Los compuestos se administraron oralmente dos veces al día en una dosis de 100 mg/kg para el compuesto del ejemplo 1 o 45 mg/kg para el compuesto del ejemplo 3. Catorce días después de la quemadura de retina, se cuantificó el área CNV tal como se describió anteriormente. Los resultados se muestran en la figura 2. Aunque las modalidades específicas de la presente invención se ilustran y describen aquí con detalle, la presente invención no se limita a las mismas. La descripción detallada anterior, se proporciona como ejemplo de la presente invención y no debe construirse como que constituye limitación alguna de la presente invención. Serán obvias las modificaciones para los expertos en la técnica, y todas las modificaciones que no se aparten del espíritu de la presente invención están proyectadas para estar incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar un trastorno neovascular ocular en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero un compuesto de la fórmula (I): o una sal o solvato del mismo.
2. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es el compuesto de la fórmula ( ): 0')·
3. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es el compuesto de la fórmula (I"): HCI · HzO (I").
4. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque el método comprende además el paso de administrar al mamífero un compuesto de la fórmula (III): (!!!) o una sal o solvato del mismo.
5. Un método para tratar un trastorno neovascular ocular en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero un compuesto de la fórmula (II): (III) o una sal o solvato del mismo.
6. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque el trastorno neovascular ocular es un trastorno neovascular coroidal.
7. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque el trastorno neovascular ocular es un trastorno neovascular retinal.
8. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque el trastorno neovascular ocular es seleccionado del grupo que consiste en degeneración macular relacionada con la edad exudativa, rayas angioides, uveitis y edema macular.
9. El método tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque el trastorno neovascular coroidal es degeneración macular relacionada con la edad exudativa.
10. El método tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque el trastorno neovascular ocular es edema macular.
11. El uso de un compuesto de la fórmula (I), (III) o una sal o solvato del mismo para preparación de un medicamento útil en el tratamiento de trastorno neovascular ocular.
12. El uso tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno neovascular ocular es un trastorno neovascular coroidal.
13. El uso tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno neovascular ocular es un trastorno neovascular retinal.
14. El uso tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno neovascular ocular es seleccionado del grupo que consiste en degeneración macular relacionada con la edad exudativa, rayas angioides, uveitis y edema macular.
15. El uso tal como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque el trastorno neovascular ocular es degeneración macular relacionada con la edad exudativa.
16. El uso tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno neovascular ocular es edema macular.
17. El uso de uno o más de los compuestos de la fórmula (I), (III), o una sal o solvato del mismo en un método para tratar un trastorno neovascular ocular.
18. El uso tal como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque el trastorno neovascular ocular es un trastorno neovascular coroidal.
19. El uso tal como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque el trastorno neovascular ocular es un trastorno neovascular retinal.
20. El uso tal como se describe en la reivindicación 17, caracterizado el trastorno neovascular ocular es seleccionado del grupo que consiste en degeneración macular relacionada con la edad exudativa, rayas angioides, uveitis y edema macular.
21. El uso tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el trastorno neovascular coroidal es degeneración macular relacionada con la edad exudativa.
22. El uso tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el trastorno neovascular coroidal es un edema macular.