PT1957037E - Composiã†o farmac—utica para a aplicaã†o nasal de fentanil - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA A APLICAÇÃO NASAL DE FENTANIL" A invenção refere-se a uma composição farmacêutica para a aplicação nasal constituída por fentanil, como substância activa, ácido hialurónico e/ou seus sais e eventualmente, pelo menos, um solubilizante e/ou substância auxiliar, em que a citotoxicidade da substância farmacologicamente eficaz é diminuída ou anulada. A invenção refere-se, em particular, a composições farmacêuticas para a aplicação nasal. Os produtos farmacêuticos para a aplicação nasal obteníveis no mercado, sejam eles sprays de bomba e de válvula, bem como gotas nasais, incluem, na maioria dos casos, substâncias activas em solução aquosa. 0 problema destas soluções aquosas é o facto de quase todas as substâncias farmacologicamente eficazes habituais e aprovadas, deste modo também o fentanil, serem citotóxicas e prejudicarem a função ciliar e com isto a função de desobstrução da mucosa nasal. As soluções aquosas são, para além disso, relativamente problemáticas em termos da sua estabilidade. 0 documento WO 94/10987 divulga uma formulação de spray nasal que contém citrato de fentanil, glicolato de sódio e água. A forte dependência do pH por parte da absorção nasal de substâncias activas a partir de soluções aquosas representa um problema adicional. O meio óptimo para os cílios da mucosa nasal 1 situa-se num valor de pH entre 7 e 9. Uma absorção máxima ocorre todavia a um valor de pH <6. Um valor de pH de 4 conduz à paralisação até à destruição dos cílios. Além disso, a sensação de ardor no nariz conduz a uma diminuição da aceitação por parte do doente e com isto a uma redução do sucesso da terapia.

Conhecem-se, do estado da técnica, várias utilizações de ácido hialurónico em composições farmacêuticas. 0 documento WO 91/11992 A divulga a utilização de ácido hialurónico ou dos seus sais numa solução fluida como suporte para a introdução de medicamentos, tipicamente antibióticos, na cavidade abdominal. 0 documento WO 99/62546 A ensina uma composição de uma vacina de ésteres do ácido hialurónico e um antigénio para a administração na mucosa. 0 documento WO 99/40932 divulga uma composição farmacêutica micelar que compreende os seguintes ingredientes: uma substância activa na forma micelar; água; um alquilsulfato de um metal alcalino, EDTA, pelo menos um salicilato de um metal alcalino e, pelo menos, uma substância formadora de micelas, que reforça a absorção. O documento WO 99/15150 A divulga um sistema de libertação, que pode ser utilizado para a libertação retardada da substância activa de composições farmacêuticas. 0 sistema de libertação é constituído, em particular, por um componente inorgânico (sulfato de cálcio) que pode endurecer através de um processo de presa, e um polímero matricial (entre outros ácido hialurónico) e/ou um agente complexante. O documento JP 10279421 A divulga uma composição para a administração por via cutânea, constituída por um derivado do ácido L-ascórbico, um éster acetílico do ácido hialurónico e eventualmente um agente medicinal. É agora objectivo da invenção disponibilizar uma composição farmacêutica para a aplicação nasal de fentanil na forma de uma 2 ou anula a dispersão ou solução, em que se diminui citotoxicidade da substância farmacologicamente eficaz. 0 objectivo é solucionado, de acordo com a invenção, através de uma composição farmacêutica para a aplicação nasal, a qual contém fentanil, como substância activa, com um teor em substância activa de 0,001 - 20,0% em peso, respectivamente em relação ao peso total da composição farmacêutica, ácido hialurónico e/ou seus sais com um peso molecular entre 2 milhões e 3 milhões de Dalton e com um teor em ácido hialurónico e/ou seus sais de 0,01 - 0,2% em peso, relativamente à quantidade total da composição farmacêutica e eventualmente, pelo menos, um solubilizante e/ou substância auxiliar. A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser aplicada sobre a mucosa nasal por meio de dispositivos capazes de produzir um doseamento definido. Os dispositivos preferidos compreendem sprays de bomba e de válvula habituais, bem como gotas nasais e géis nasais em recipientes adequados. A composição apresenta uma boa absorção, uma vez que esta adere bem à mucosa nasal, uma vez que se alcança, além disso, uma boa bioadesão devido ao comportamento de fluidez do ácido hialurónico e por, deste modo, a substância activa ser muito facilmente absorvida pela mucosa nasal a partir da composição.

De uma forma completamente inesperada e imprevista para o especialista, o problema da influência citotóxica da substância farmacologicamente eficaz em soluções aquosas não ocorre na composição de acordo com a invenção. Tal como a figura 1 e a tabela 1 evidenciam de forma clara, na aplicação de uma composição de acordo com a invenção, compreendendo fentanil, 3 apenas tem lugar uma redução insignificante do crescimento celular quando comparado com o controlo e com a solução pura de ácido hialurónico, enquanto na aplicação de uma solução de fentanil, a contagem celular é notoriamente diminuída devido à citotoxicidade.

Tabela 1: Estatística descritiva do crescimento celular (contagem celular/mL) N Média Crescimento celular (%) Mínimo Máximo Desvio padrão P* Controlo 19 424,85 100 366 499 39, 72 Solução de ácido hialurónico 19 424,48 99,91 381 474 29, 88 0,931 Solução de fentanil 19 37,07 8, 73 5 75 17, 70 0, 001 Fentanil + solução de ácido hialurónico 19 398,28 93, 75 314 503 52,58 0,080 Fentanil- placebo 19 185,07 43,56 53 284 66,93 0,001 * Teste U vs controlo 4 A tolerância da mucosa nasal à composição de acordo com a invenção é muito boa e deste modo é possível aumentar a aceitação por parte do doente. É possível alcançar uma absorção máxima sem destruir os cílios, sem limitar essencialmente a sua função, ou causar uma alteração da estrutura química da substância activa. A composição, quando presente uma solução, é facilmente filtrável, de modo que é possível preparar, sem grande esforço, uma solução esterilizada através de uma filtração de esterilização (dimensão dos poros de 0,2 pm) . Quando está presente uma dispersão, a esterilidade pode ser alcançada, sem problemas, filtrando primeiro a solução de ácido hialurónico até esterilidade e preparando subsequentemente a dispersão em ciclo fechado. A preparação é simples e económica dado que não são necessários quaisquer aditivos adicionais.

Pelo termo ácido hialurónico entende-se macromoléculas com uma estrutura em espiral entrelaçada, que formam redes poliméricas desde concentrações muito baixas e têm uma capacidade de retenção de água muito elevada. 0 peso molecular do ácido hialurónico utilizado situa-se entre 2 e 3 milhões de Dalton, é preferido um peso molecular de 2,4 até 2,9 milhões de Dalton. A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode apresentar uma viscosidade de 1-40 mPa-s, de um modo preferido uma viscosidade de 5-20 mPa-s, muito particularmente preferida uma viscosidade de 8-15 mPa-s. 5 A composição farmacêutica de acordo com a invenção contém fentanil como componente de substância activa. A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode apresentar um teor em substância activa de substâncias farmaceuticamente eficazes de respectivamente, seja individualmente e/ou em combinação, 0,001-20,0% em peso, de um modo preferido 0,01-10,0% em peso. As indicações percentuais referem-se à quantidade total da composição farmacêutica. A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode apresentar um teor em ácido hialurónico e/ou seus derivados de 0,01-0,2% em peso. As indicações percentuais referem-se à quantidade total da composição farmacêutica. A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode conter ainda, eventualmente, antioxidantes, tais como, p. ex. α-tocoferol, éster de a-tocoferol, ácido ascórbico, éster do ácido ascórbico (miristato, palmitato e estearato), β-caroteno, cisteína, acetilcisteína, ácido fólico (grupo da vitamina B2), ácido fitínico, ácido urocânico cis e/ou trans, carnosina (Ν-β-alanin-L-histidina), histidina, flavonas, flavonóides, licopina, tirosina, glutationa, éster de glutationa, ácido α-lipónico, ubiquinona, ácido nordi-hidroguaiarético (NDGA), éster do ácido gálico (etílico, propílico, octílico, dodecilgalato), derivados do ácido fosfórico (monofosfatos, polifosfatos), butil-hidroxitolueno (BHT), butil-hidroxianisol (BHA), tetraoxidimetilbifenilo (TDBP), poliálcoois, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido editínico (EDTA como sal dissódico ou sal dissódico de cálcio), benzoato de coniferilo e/ou seus derivados, que fomentam a absorção pela mucosa nasal e/ou que estabilizam adicionalmente a solução. 6 0 teor dos antioxidantes eventualmente adicionados pode perfazer 0,001-2% em peso, relativamente à quantidade total da composição farmacêutica. A composição farmacêutica de acordo com a invenção conter ainda, eventualmente, solubilizantes, tais como, p. ex., lisofosfatidilcolina, lisofosfatidilglicerol, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinosit(ol)óis, esfingofosfolipidos, dodecilsulfato de sódio, cetilestearilsulfato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio, álcool cetilestearilico, álcool cetilico, álcool estearílico, colesterol, monooleato de sorbitano, monopalminato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, triestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, polissorbato 20, polissorbato 60, polissorbato 80, polissorbato 40, macrogol-1500-triricinoleato de glicerol, macrogol-hidroxiestearato de glicerol, macrogol-lOOO-monolaurato de glicerol, macrogol-1000-monolaurato de glicerol, macrogol-1000-monooleato de glicerol, macrogol-estearato, polioxi-140-estearato, polioxi-150-estearato, polioxi-123-éter laurilico, polioxi-120-éter cetoestearilico, polioxi-110-éster olilico, monoestearato de glicerol e/ou poloxâmero.

Estes solubilizantes podem auxiliar ou possibilitar uma dissolução da substância activa hidrossolúvel e, entre outros, impedir uma ligação por absorção da substância activa às paredes do recipiente (deposição) eventualmente ocorrente. A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode conter ainda, eventualmente, reforçadores de absorção, tais como, p. ex., dimetil-p-ciclodextrina, permetil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, β-ciclodextrina metilada 7 maltosil-β- aleatoriamente, carboximetil-p-ciclodextrina, ciclodextrina, γ-ciclodextrina, fusidato de sódio, glicolato de sódio, lauril-9 e/ou a-lecitina. A invenção é explicada em maior detalhe através do exemplo seguinte sem limitar contudo o âmbito da invenção.

Exemplo 1:

Introduz-se 50 mg de fentanil e 0,01 g de ácido hialurónico em 100 mL de água de qualidade farmacêutica. Filtra-se esta solução para esterilização através de um filtro de 0,2 pm e enche-se num spray de bomba com um volume de dose de 140 pL.

Figura 1: Diagrama de caixa das contagens celulares/mL u ee Φ u w ee M S O u

Controlo Solução de fentanil Fentanil + placebo Solução de ácido hialurónico Fentanil + ácido hialurónico

Lisboa, 7 de Julho de 2010

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para a aplicação nasal contendo fentanil, como substância activa, com um teor em substância activa de 0,001 - 20,0% em peso, respectivamente em relação ao peso total da composição farmacêutica, ácido hialurónico e/ou seus sais com um peso molecular entre 2 milhões e 3 milhões de dalton e com um teor em ácido hialurónico e/ou seus sais de 0,01 - 0,2% em peso, relativamente à quantidade total da composição farmacêutica e eventualmente, pelo menos, um solubilizante e/ou substância auxiliar.
2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo, pelo menos, um agente antioxidante.
3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por α-tocoferol, éster de a-tocoferol, ácido ascórbico, éster do ácido ascórbico, β-caroteno, cisteina, acetilcisteina, ácido fólico, ácido fitinico, ácido urocânico cis e/ou trans, carnosina, histidina, flavonas, flavonóides, licopina, tirosina, glutationa, éster de glutationa, ácido α-lipónico, ubiquinona, ácido nordi-hidroguaiarético, éster do ácido gálico, derivados do ácido fosfórico, butil-hidroxitolueno, butil-hidroxianisol, tetraoxidimetilbifenilo, poliálcoois, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido editínico, EDTA como sal dissódico ou sal dissódico de cálcio e/ou benzoato de coniferilo como agente antioxidante. 1
4. 4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo, pelo menos, um solubilizante.
5. 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por lisofosfatidilcolina, lisofosfatidilglicerol, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinosit(ol)óis, esfingofosfolipidos, dodecilsulfato de sódio, cetilestearilsulfato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio, álcool cetilestearilico, álcool cetilico, álcool estearilico, colesterol, monooleato de sorbitano, monopalminato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, triestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, polissorbato 20, polissorbato 60, polissorbato 80, polissorbato 40, macrogol-1500-triricinoleato de glicerol, macrogol-hidroxiestearato de glicerol, macrogol-lOOO-monolaurato de glicerol, macrogol-1000-monooleato de glicerol, estearato de macrogol, polioxi-140-estearato, polioxi-150-estearato, polioxi-123-éter laurilico, polioxi-120-éter cetoestearilico, polioxi-110-éster olilico, monoestearato de glicerol e/ou poloxâmero como solubilizante.
6. 6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo, pelo menos, um reforçador de absorção. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por dimetil-p-ciclodextrina, permetil-β- ciclodextrina, hidroxipropil^-ciclodextrina, β-ciclodextrina metilada aleatoriamente, carboximetil-β- 2 7. ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, γ-ciclodextrina, α-ciclodextrina, fusidato de sódio, glicolato de sódio, lauril-9 e/ou α-lecitina como reforçador de absorção. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a composição farmacêutica ser introduzida no nariz por meio de sistemas de aplicação adequados, de um modo preferido como spray. Lisboa, 7 de Julho de 2010