PT1886169E - Dispositivos oftálmicos para a libertação prolongada de compostos activos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"DISPOSITIVOS OFTÁLMICOS PARA A LIBERTAÇÃO PROLONGADA DE COMPOSTOS ACTIVOS" A presente invenção relaciona-se com dispositivos oftálmicos, em particular lentes de contacto, que são capazes de libertar gradualmente um ou mais materiais alojados, durante a utilização, ao longo de pelo menos cerca de 6 horas, após terem sido mantidos numa solução de embalagem durante pelo menos cerca de um mês. A presente invenção também proporciona métodos para preparar dispositivos oftálmicos da invenção e para a libertação controlada no tempo de um ou mais materiais alojados para tratar problemas oculares.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os sistemas de libertação de fármacos controlada (ou antes mantida) no tempo são bem conhecidos na indústria farmacêutica. No entanto, este tipo de tecnologia não é bem conhecido na indústria das lentes de contacto. Isto é parcialmente devido ao facto que a maioria das lentes de contacto é feita a partir da polimerização de monómeros (cura). Tipicamente, a polimerização de monómeros não é muito eficiente; de forma que sobra uma fracção significativa de monómeros após a "cura" estar completada. A 2 ΡΕ1886169 maioria das vezes, estes monómeros poderão representar um problema grave de saúde, de maneira que é necessário que estes monómeros não polimerizados sejam extraídos (isto é, removidos) num processo apropriado de extracção por solvente utilizando as lentes de contacto formadas. A Patente dos Estados Unidos US 2004/214914 AI divulga uma lente de contacto de hidrogel preparada por moldagem por fundição em húmido incluindo um material hospedeiro polimérico hidrófilo e um componente hóspede de polímero solúvel em água (WSPC) em que o corpo da lente de contacto está configurado de forma a que ao longo do tempo, por exemplo ao longo de um período de um dia, o WSPC deixe a lente de contacto. O WSPC pode proporcionar uma lubrificação melhorada do olho que tem a lente de contacto. A composição polimerizavel inclui metacrilato de hidroxietilo solúvel em água (HEMA) e um material hóspede WSPC que não está ligado covalentemente à matriz de polímero.

Um problema associado à extracção é que este processo não é selectivo por natureza. Qualquer coisa que seja solúvel no solvente empregue e seja capaz de lixiviar a partir da lente de contacto formada, pode (e usualmente será) ser extraído. Se há um composto activo ou ingrediente desejado (por exemplo, um lubrificante, um fármaco, etc.), a totalidade ou a maioria do composto activo ou ingrediente será também removida neste processo de extracção, deixando uma lente de contacto que é incapaz ou ineficiente na libertação do composto activo ou ingrediente desejado. ΡΕ1886169

Adicionalmente, no processo de extracção, a lente está inchada de maneira que quaisquer espécies não ligadas podem ser facilmente removidas. A indústria tem tentado ultrapassar este problema "carregando" o artigo polimerizado após o termo do fabrico. Isto é alcançado inchando o artigo num solvente apropriado (muito como um passo da extracção) e solubilizando então o composto activo/ingrediente nesse mesmo solvente. Após equilíbrio, o produto carregado é removido do solvente, deixado secar para remover o solvente, ou o solvente é mudado por um solvente que não solvate o produto carregado nem faça inchar o polímero de matriz; resultando num artigo carregado seco que é capaz de libertar o composto ou ingrediente desejado. No entanto, há várias desvantagens associadas a este processo de "carregamento". Primeiro, ele requer muitos passos adicionais, os quais podem aumentar os custos de produção. Segundo, a sua eficiência depende largamente do parâmetro de solubilização do composto ou ingrediente. Terceiro, o artigo deverá ser secado ou ter o solvente permutado. Por contraste, as lentes de contacto de hidrogel são armazenadas numa solução de embalagem, num estado hidratado. Quarto, uma vez o artigo hidratado, o mecanismo de libertação é activado. Dado que as lentes de contacto de hidrogel são armazenadas numa solução de embalagem, a totalidade ou a maioria (muito) do composto activo ou ingrediente está já libertado na solução de embalagem. 4 ΡΕ1886169

Portanto, existe uma necessidade de métodos para preparar lentes de contacto moles de hidrogel capazes de libertarem um composto activo de uma forma continua ao longo de um periodo de tempo extenso. Há também uma necessidade de um dispositivo oftálmico capaz de libertar um composto activo de uma forma continua ao longo de um periodo de tempo extenso.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção, num aspecto, proporciona um produto oftálmico incluindo uma embalagem selada que inclui uma solução de embalagem e uma lente de contacto mole de hidrogel, em que a lente de contacto de hidrogel inclui uma matriz de polímero e um material hóspede que não está ligado covalentemente à matriz de polímero mas nele disperso, em que a lente de contacto de hidrogel tem a capacidade de libertar gradualmente o material hóspede durante a utilização ao longo de pelo menos cerca de 6 horas após armazenamento na solução de embalagem durante pelo menos cerca de um mês, em que a lente de contacto de hidrogel é produzida por moldagem por fundição num molde de uma composição de pré-polímero fluído sem ser sujeita a qualquer processo de extracção, em que a composição de pré-polímero inclui o material hóspede e um pré-polímero reticulado actinicamente a partir do qual a matriz de polímero é formada por polimerização, em que o material hóspede está livre de quaisquer grupos capazes de serem reticulados termicamente ou actinicamente com o pré-polí- 5 ΡΕ1886169 mero reticulado actinicamente e está presente numa quantidade suficiente para ser libertado da lente de contacto durante pelo menos cerca de 6 horas durante o tempo de utilização. A presente invenção, num outro aspecto, proporciona um processo para preparar uma lente de contacto mole capaz de libertar gradualmente um material hóspede ao longo de um período extenso de tempo de utilização. 0 método da invenção inclui os passos de: a) obter uma composição de pré-polímero fluído incluindo um pré-polímero reticulável actinicamente e um material hóspede, em que o pré-polímero reticulável actinicamente inclui grupos etilenicamente insaturados e pode ser polimerizado termicamente ou actinicamente para formar a matriz de polímero da lente de contacto mole, em que o material hóspede está livre de quaisquer grupos capazes de serem reticulados termicamente ou actinicamente com o pré-polímero reticulável actinicamente, em que o material hóspede está presente numa quantidade suficiente para proporcionar uma funcionalidade desejada à lente de contacto mole; b) introduzir uma quantidade da composição do pré-polímero fluído num molde para fazer uma lente de contacto; c) polimerizar o pré-polímero reticulável actinicamente no molde para formar a lente de contacto mole com o material hóspede não estando ligado covalentemente à matriz de polímero mas estando nele dispersado de uma forma substancialmente uniforme; d) embalar a lente de contacto mole resultante num contentor contendo uma solução de embalagem; e e) esterilizar a lente 6 ΡΕ1886169 de contacto mole na embalagem, em que a lente de contacto mole esterilizada é capaz de libertar gradualmente o material hóspede durante a utilização ao longo de pelo menos cerca de 6 horas, com a condição de que o método está livre de qualquer passo de extracção. A presente invenção, num aspecto adicional, proporciona um método para a libertação controlada no tempo de um fármaco ou de um lubrificante. 0 método da invenção inclui os passos de: a) obter uma embalagem selada que inclui uma solução de embalagem e uma lente de contacto de hidrogel mole que é obtida por moldagem por fundição de uma composição polimerizavel num molde, em que a composição polimerizavel fluida inclui um fármaco ou lubrificante sem grupos etilenicamente insaturados e pelo menos um componente polimerizavel proveniente do grupo consistindo de um monómero vinilico, um macrómero com um ou mais grupos etilenicamente insaturados, um pré-polimero reticulável actinicamente com grupos etilenicamente insaturados, e suas combinações, em que a matriz de polímero da lente de contacto é formada a partir da polimerização térmica ou actínica de grupos etilenicamente insaturados no componente polimerizavel, em que o fármaco ou lubrificante não está ligado covalentemente à matriz de polímero mas estando nele dispersado, em que o fármaco ou lubrificante está presente numa quantidade suficiente para proporcionar uma funcionalidade desejada à lente de contacto; b) utilizando a lente de contacto de hidrogel mole num olho; e c) libertando gradualmente, pelo pestanejar, o fármaco ou lubrificante 7 ΡΕ1886169 durante a utilização ao longo de pelo menos cerca de 6 horas.

Estes e outros aspectos da invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição seguinte das formas de realização presentemente preferidas. A descrição detalhada é meramente ilustrativa da invenção e não limita o objectivo da invenção, o qual é definido pelas Reivindicações anexas e suas equivalentes. Como será óbvio para um perito na técnica, podem ser efectuadas muitas variações e modificações da presente invenção sem afastamento do espirito e objectivo dos novos conceitos da divulgação.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra a extracção de PVAs não reticuláveis a partir de lentes de contacto de Nelfilcon A contendo 1% (p/v) de PVAs Mowiol 6-98 e Mowiol 10-98 (curva 1) e a partir de lentes de contacto de Nelfilcon A de controlo (curva 2). A Figura 2 mostra a extracção in vitro de PVA a partir de lentes de contacto novas (símbolos sólidos) e de lentes de contacto usadas (símbolos abertos) . A Figura 3 ilustra que a difusão por vórtice (difusão activada pelo pestanejar) (curva 1) e a difusão favorecida termicamente (curva 2, difusão passiva a cerca de 34 °C) é mais rápida do que a difusão passiva (curva 1). ΡΕ1886169

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A menos que especificado de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm os mesmos significados vulgarmente entendidos por um perito médio na técnica à qual esta invenção pertence. Geralmente, a nomenclatura aqui utilizada e os procedimentos laboratoriais são bem conhecidos e vulgarmente empregues na técnica. São utilizados métodos convencionais para estes procedimentos, tais como os proporcionados na técnica e em várias referências gerais. Onde for apresentado um termo no singular, os inventores também contemplam o plural de tal termo. A nomenclatura aqui utilizada e os procedimentos laboratoriais descritos abaixo são aqueles bem conhecidos e vulgarmente empregues na técnica. Como são empregues ao longo da divulgação, os termos seguintes, a menos que indicado de outra forma, deverão ser entendidos como tendo os significados seguintes.

Um "hidrogel" refere-se a um material polimérico que pode absorver pelo menos 10 por cento em peso de água quando está completamente hidratado. Um material de hidrogel pode ser obtido por polimerização ou co-polime-rização de pelo menos um monómero hidrófilo na presença, ou na ausência, de monómeros adicionais e/ou de macrómeros ou por reticulação de um pré-polímero.

Um "hidrogel de silicone" refere-se a um hidrogel 9 ΡΕ1886169 obtido por co-polimerizaçâo de uma composição polimerizável incluindo pelo menos um monómero vinílico contendo silicone ou pelo menos um macrómero contendo silicone ou um pré-polimero contendo silicone. "Hidrófilo", como aqui se utiliza, descreve um material ou porção dele que se associe mais facilmente à áqua do que a lipidos. 0 termo "fluido", como aqui se utiliza, indica que um material é capaz de fluir como um liquido.

Um "monómero" significa um composto de baixo peso molecular que pode ser polimerizado actinicamente ou termi-camente ou quimicamente. Baixo peso molecular tipicamente significa pesos moleculares médios de menos do que 700 Daltons.

Como aqui se utiliza, "actinicamente" em referência à cura ou polimerização de uma composição ou material ou de um material para formar uma lente polime-rizavel, significa que a cura (por exemplo, reticulação e/ou polimerização) é realizada por irradiação actinica, tal como, por exemplo, irradiação por UV, radiação ionizante (por exemplo irradiação com raios gama ou com raios X), irradiação com micro-ondas, e semelhantes. Os métodos de cura térmica ou cura actinica são bem conhecidos de uma pessoa perita na técnica. Os materiais para formar lentes são bem conhecidos de uma pessoa perita na técnica. 10 ΡΕ1886169

Um "monómero vinílico", como aqui se utiliza, refere-se a um composto de baixo peso molecular que tem um grupo etilenicamente insaturado e que pode ser polimerizado actinicamente ou termicamente. Baixo peso molecular significa tipicamente pesos moleculares médios menores do que 700 Daltons. O termo "grupo etilenicamente insaturado" ou "grupo olefinicamente insaturado" é aqui empregue num sentido alargado e tem a intenção de abranger quaisquer grupos contendo pelo menos um grupo >C=C<. Os grupos etilenicamente insaturados exemplificadores incluem, sem limitação, acriloilo, metacriloilo, alilo, vinilo, estirenilo, ou outros grupos contendo C=C.

Um "monómero vinilico hidrófilo", como aqui se utiliza, refere-se a um monómero vinilico que seja capaz de formar um homopolimero que pode absorver pelo menos 10 por cento em peso de água quando completamente hidratado. Os monómeros hidrófilos adequados são, sem que esta seja uma listagem exaustiva, acrilatos e metacrilatos de alquilo (Ci-Cs) inferior substituído com hidroxilo, acrilamida, metacrilamida, (alil inferior)acrilamidas e -metacrilami-das, acrilatos e metacrilatos etoxilados, (alquilo inferior) acrilamidas e -metacrilamidas substituídas com hidroxilo, éteres vinílicos de alquilo inferior substituído com hidroxilo, vinilsulfonato de sódio, estirenossulfonato de sódio, ácido 2-acrilamido-2-metilpropanossulfónico, N- 11 ΡΕ1886169 vinilpirrole, N-vinil-2-pirrolidona, 2-viniloxazolina, 2-vinil-4,4'-dialquiloxazolin-5-ona, 2- e 4-vinilpiridina, ácidos carboxilicos vinilicamente insaturados tendo um total de 3 a 5 átomos de carbono, amino(alquilo inferior)-(onde o termo "amino" também inclui amónio quaternário), mono(alquilo inferior-amino)(alquilo inferior) e di(alquilo inferior-amino)(alquilo inferior)acrilatos e metacrilatos, álcool alilico e semelhantes.

Um "monómero vinilico hidrofóbico", como aqui se utiliza, refere-se a um monómero vinilico que é capaz de formar um homopolimero que pode absorver menos do que 10 por cento em peso de água.

Um "macrómero" refere-se a um composto ou polímero de médio a elevado peso molecular que contém grupos funcionais capazes de sofrerem reacções adicionais de polimerização/reticulação. Médio e elevado peso molecular significa tipicamente pesos moleculares médios maiores do que 700 Daltons. Preferencialmente, um macrómero contém grupos etilenicamente insaturados e pode ser polimerizado actinicamente ou termicamente.

Um "pré-polímero" refere-se a um polímero de partida que pode ser curado (por exemplo, reticulado e/ou polimerizado) actinicamente ou termicamente ou quimicamente para se obter um polímero reticulado e/ou polimerizado tendo um peso molecular muito maior do que o do polímero de partida. Um "pré-polímero reticulável actinicamente" refe- 12 ΡΕ1886169 re-se a um polímero de partida que pode ser reticulado após ser exposto a radiação actínica ou aquecimento, para se obter um polímero reticulado tendo um peso molecular muito maior do que o do polímero de partida. Em concordância com a invenção, um pré-polímero reticulável actinicamente deverá ser solúvel num solvente e poderá ser utilizado na produção de uma lente acabada de qualidade óptica por moldagem por fundição num molde sem a necessidade de subsequente extracção. "Coloração de visibilidade", em referência a uma lente, significa o fingimento (ou coloração) de uma lente para permitir ao utilizador de localizar a lente facilmente numa solução límpida num contentor de armazenamento, de desinfecção ou de limpeza da lente. É bem conhecido na técnica que um corante e/ou pigmento pode ser utilizado no fingimento de visibilidade de uma lente. "Corante" significa uma substância que é solúvel num solvente e que é utilizada para conferir cor. Os corantes são tipicamente translúcidos e absorvem mas não difundem a luz. Qualquer corante biocompatível adequado pode ser utilizado na presente invenção.

Um "pigmento" significa uma substância em pó que é suspensa num líquido no qual ele é insolúvel. Um pigmento pode ser um pigmento fluorescente, um pigmento fosforescente, um pigmento nacarado, ou um pigmento convencional. Embora qualquer pigmento adequado possa ser empregue, é na ΡΕ1886169 realidade preferido que o pigmento seja resistente ao calor, não tóxico e insolúvel em soluções aquosas. "Materiais hóspedes", como aqui se utiliza, refere-se a quaisquer materiais que estejam associados a, ou aprisionados em, ou não ligados covalentemente à matriz de polímero de uma lente de contacto. Os materiais hóspedes exemplificadores incluem, sem limitação, materiais que confiram funcionalidades desejadas a um dispositivo oftálmico, por exemplo, lubrificantes, fármacos, proteínas (tais como enzimas ou hormonas ou semelhantes), amino-ácidos, ácidos nucleicos, polipéptidos, e semelhantes.

Como aqui se utiliza, o termo "fármacos" inclui medicamentos, terapêuticos, vitaminas, suplementos nutricionais, e semelhantes. Se o material hóspede é um fármaco, ele está presente em quantidades terapeuticamente eficazes em relação à sua função. Qualquer fármaco pode ser utilizado como tal, por exemplo, fármacos anticancerígenos, fármacos para nervos do sistema nervoso central, fármacos para nervos periféricos, fármacos para alergias, fármacos para órgãos circulatórios, fármacos órgãos respiratórios, fármacos para órgãos digestivos, hormonas, antibióticos, fármacos para quimioterapia, factores humectantes naturais (NMFs), lípidos cutâneos, vitaminas, suplementos alimentares e semelhantes. É sabido que os factores humectantes naturais, lípidos cutâneos e alguns outros materiais desempenham 14 ΡΕ1886169 alguns papéis críticos na manutenção do nível de hidratação necessário para o funcionamento saudável da pele. Tais materiais podem também ser utilizados para aumentar o nível de hidratação no olho. Os exemplos de materiais oftalmi-camente benéficos úteis para manterem o nível de hidratação no olho incluem, sem limitação, ácido 2-pirrolidono-5-carboxílico (PCA), aminoácidos (por exemplo, taurina, glicina, etc.), ácidos alfa hidroxílicos (por exemplo, ácidos glicólico, láctico, málico, tartárico, mandélico e cítrico e seus sais, etc.), ácidos linoléico e gama linoléico, e vitaminas (por exemplo, B5, A, B6, etc.). "Lubrificantes", como aqui se utiliza, refere-se a quaisquer compostos ou materiais que possam melhorar a humectabilidade da superfície de uma lente de contacto e/ou do olho ou reduzir o carácter de atrito da superfície da lente de contacto. O termo "libertação controlada no tempo" ou "forma de libertação controlada no tempo" em referência a um material hóspede a ser libertado a partir de um dispositivo oftálmico (por exemplo, uma lente de contacto) tem a intenção de descrever um processo de lixiviação activado pelo pestanejar no qual o material hóspede é libertado gradualmente sob a acção do pestanejar. Em concordância com a invenção, a libertação gradual activada pelo pestanejar de um material hóspede a partir de uma lente de contacto é caracterizada com base num modelo de libertação in vitro (experiência de simulação in vitro da libertação activada pelo pestanejar) descrita no Exemplo 1. 15 ΡΕ1886169 A presente invenção está direccionada geralmente para um produto oftálmico que tem a capacidade de libertar um material hóspede (por exemplo, um lubrificante ou um fármaco) de uma forma de libertação controlada no tempo. A presente invenção está baseada em parte na descoberta de que um material hóspede lixiviável, por exemplo, PVAs de elevado peso molecular lixiviáveis, pode ser facilmente incorporado numa lente de contacto de hidrogel preparada a partir de uma solução de um pré-polimero (por exemplo, PVAs reticuláveis actinicamente) num processo de moldagem por fundição sem qualquer processo de extracção. Sem a extracção, não há a necessidade de "carregar" a lente de contacto de hidrogel resultante com o material hóspede após o termo do fabrico. A presente invenção está também parcialmente baseada na descoberta que, sob as condições laboratoriais e sem agitação, é extremamente difícil extrair completamente a totalidade dos PVAs lixiviáveis incorporados numa lente de hidrogel com uma solução de embalagem (por exemplo, uma solução salina tamponada) e que uma lente de hidrogel da invenção, que tem incorporados e dispersos na matriz de polímero da lente PVAs de alto peso molecular lixiviáveis, pode ainda conferir conforto de utilização ao longo de um prolongado período de tempo mesmo após a extracção com uma solução salina ou a armazenagem numa solução de embalagem (solução salina tamponada) durante um longo período de tempo (por exemplo, até cerca de 5 anos). Acredita-se que as cadeias de polímero dos PVAs lixiviáveis se emaranham com a matriz de polímero de uma 16 ΡΕ1886169 lente de hidrogel mole e que podem haver interacções, tais como, por exemplo, interacções hidrofóbico/hidrofóbico, interacções iónicas, e por ponte de hidrogénio entre os PVAs lixiviáveis e a matriz do polímero da lente. Com tais interacções e emaranhar com a cadeia de polímero, a difusão passiva de PVAs lixiviáveis a partir da uma lente de hidrogel é cineticamente desfavorável e extremamente lenta. No entanto, o pestanejar pode proporcionar a energia suficiente necessária para que algumas moléculas dos PVAs difundam a partir de uma lente de hidrogel. Está entendido que, quando uma lente de hidrogel está a ser usada por um paciente, o ambiente ocular pode também proporcionar alguma energia térmica que pode também facilitar o lixiviar de PVAs lixiviáveis a partir da lente. Com tal mecanismo de libertação activado pelo pestanejar, uma lente de contacto de hidrogel com PVAs lixiviáveis nela incorporados pode proporcionar um conforto de utilização prolongado e em particular conforto no fim do dia, mesmo após ter sido armazenada numa solução de embalagem durante um extenso período de tempo, por exemplo, até cerca de 5 anos.

Num aspecto, a invenção proporciona um produto oftálmico incluindo uma embalagem selada que inclui uma solução de embalagem e uma lente de contacto de hidrogel mole, em que a lente de contacto de hidrogel inclui uma matriz de polímero e um material hóspede que não está ligado covalentemente à matriz de polímero mas nele disperso, em que a lente de contacto de hidrogel tem a capacidade de libertar gradualmente o material hóspede 17 ΡΕ1886169 durante a utilização ao longo de pelo menos cerca de 6 horas após a armazenagem na solução de embalagem durante pelo menos cerca de um mês, em que a lente de contacto de hidrogel é produzida por moldagem por fundição num molde de uma composição de pré-polimero fluido sem ser sujeita a qualquer processo de extracção, em que a composição de pré-polimero inclui o material hóspede e um pré-polimero reticulável actinicamente a partir do qual a matriz de polímero é formada por polimerização, em que o material hóspede está livre de quaisquer grupos capazes de serem reticulados termicamente ou actinicamente com o pré-polímero reticulável actinicamente e está presente numa quantidade suficiente para ser libertado a partir da lente de contacto ao longo de pelo menos cerca de 6 horas de tempo de utilização.

Em concordância com a presente invenção, uma composição de pré-polímero fluido inclui pelo menos um material hóspede e pelo menos um pré-polímero reticulável actinicamente. Ela pode ser uma solução, um líquido livre de solvente, ou uma massa fundida e inclui um reticulável actinicamente. Preferencialmente, uma composição de pré-po-límero fluido é uma solução de pelo menos um pré-polímero reticulável actinicamente. Mais preferencialmente, uma composição de pré-polímero fluido é uma solução aquosa de pelo menos um pré-polímero reticulável actinicamente. Está entendido que uma composição de pré-polímero fluido pode também incluir um ou mais monómeros vinílicos, um ou mais macrómeros vinílicos, e/ou um ou mais agentes de reticu- 18 ΡΕ1886169 lação. No entanto, a quantidade destes componentes deverá ser tão pequena que uma lente de hidrogel feita a partir da composição de pré-polimero fluido não contenha níveis inaceitáveis de monómeros, macrómeros e/ou de agentes de reticulação não polimerizados. A presença de níveis inaceitáveis de monómeros, macrómeros e/ou de agentes de reticulação não polimerizados requererá a extracção para os remover. Similarmente, uma composição de pré-polímero fluido pode incluir adicionalmente vários componentes, tais como iniciadores da polimerização (por exemplo, fotoinicia-dores ou iniciadores térmicos), fotossensibilizadores, inibidores, enchimentos, e semelhantes, desde que a sua presença numa lente não necessite que a lente seja sujeita a qualquer tratamento de extracção.

Os exemplos de fotoiniciadores adequados são o éter benzoinometílico, 1-hidroxiciclo-hexilfenilcetona, ou os tipos Darocure® ou Irgacure®, por exemplo Darocure® 1173 ou Irgacure® 2959. A quantidade de fotoiniciador pode ser seleccionada dentro de largos limites, uma quantidade de até 0,05 g/g de pré-polímero e especialmente até 0,003 g/g de pré-polímero tem demonstrado ser benéfica. Um perito na técnica saberá bem como seleccionar um fotoiniciador. A solução do pré-polímero e do material hóspede aqui definida acima é, preferencialmente, uma solução pura, o que significa uma solução que está livre ou essencialmente livre de constituintes indesejados, por exemplo, livre de compostos de partida monoméricos, oligoméricos ou 19 ΡΕ1886169 poliméricos utilizados para a preparação do pré-polimero, e/ou livre de produtos secundários formados durante a preparação do pré-polimero.

Um solvente adicional da solução aquosa do pré-polimero pode ser, por exemplo, um álcool, tal como metanol, etanol ou n- ou iso-propanol, ou uma amida de ácido carboxilico, tal como a Ν,Ν-dimetilformamida, ou dimetilssulfóxido. A solução aquosa, preferencialmente, não contém solvente adicional. A solução aquosa do pré-polimero, preferencialmente, não contém um co-monómero que necessite de ser removido após o artigo estar formado.

Uma solução de pelo menos um pré-polimero reti-culável actinicamente pode ser preparada dissolvendo o pré-polimero reticulável actinicamente e outros componentes em qualquer solvente adequado conhecido de um perito na técnica. Os exemplos de solventes adequados são a água, álcoois, tais como alcanóis inferiores, por exemplo etanol ou metanol, e ainda amidas de ácidos carboxilicos, tais como dimetilformamida, solventes apróticos dipolares, tais como dimetilssulfóxido ou metiletilcetona, cetonas, por exemplo acetona ou ciclo-hexanona, hidrocarbonetos, por exemplo tolueno, éteres, por exemplo THF, dimetoxietano ou dioxano, e hidrocarbonetos halogenados, por exemplo tricloroetano, e também misturas de solventes adequados, por exemplo misturas de água com álcool, por exemplo uma mistura de água/etanol ou de água/metanol. 20 ΡΕ1886169

Um grupo preferido de pré-polímeros são aqueles que são solúveis em água, numa mistura de água-solvente orgânico e um solvente orgânico, que fundam a uma temperatura abaixo de cerca de 85 °C, e sejam compatíveis oftalmicamente. Seria vantajoso que um pré-polímero reticulável actinicamente esteja numa forma substancialmente pura (por exemplo, purificado por ultrafiltração para se remover a maioria dos reagentes para formar o pré-polímero) . Portanto, após a reticulação por radiação actí-nica, um dispositivo medicinal, preferencialmente um dispositivo oftálmico, pode praticamente não necessitar de subsequente purificação, tal como a particularmente complicada extracção de constituintes não polimerizados. Além disso, a reticulação pode ter lugar livre de solvente ou numa solução aquosa, de forma que um passo subsequente de permuta de solvente ou de hidratação não seja necessário.

Os exemplos de pré-polímeros reticuláveis actinicamente preferidos incluem, mas não estão limitados a, um pré-polímero de poli(álcool vinílico) reticulável solúvel em água descrito na Patente dos Estados Unidos N.os 5 583 163 e 6 303 687; um pré-polímero de poliuretano terminado com um grupo vinilo solúvel em água descrito no Pedido de Publicação de Patente dos Estados Unidos N.° 2004/0082680; derivados de um álcool polivinílico, polietilenoimina ou polivinilamina, que estão divulgados na Patente dos Estados Unidos N.° 5 849 841; um pré-polímero de poliureia reticulável solúvel em água descrito na Patente dos Estados 21 ΡΕ1886169

Unidos N.° 6 479 587 e no Pedido de Patente dos Estados Unidos, com proprietário comum, N.° 10/991 124 apresentado a 17 de Novembro de 2004; poliacrilamida reticulável; copolimeros estatísticos reticuláveis de vinil-lactama, MMA e um comonómero, que estão divulgados nas Patentes europeias EP 655 470 e dos Estados Unidos 5 712 356; copolimeros reticuláveis de vinil-lactama, acetato de vinilo e álcool vinílico, que estão divulgados nas Patentes EP 712 867 e US 5 665 840; copolimeros poliéter-poliéster com cadeia laterais reticuláveis que estão divulgados nas Patentes EP 932 635 e US 6 492 478; pré-polímeros de polialquilenoglicol-uretano ramificados divulgados nas Patentes EP 958 315 e US 6 165 408; pré-polímeros de polialquilenoglicol-tetra(meta)acrilato divulgados nas Patentes EP 961 941 e US 6 221 303; e pré-polímeros de polialilamina gluconolactona reticuláveis divulgados nos Pedidos de Patentes PCT WO 2000/31150 e US 6 472 489.

Os exemplos de pré-polímeros contendo silicone são aqueles descritos no Pedido de Patente dos Estados Unidos N.° 2001-0037001 AI de proprietário comum, e na Patente dos Estados Unidos N.° 6 039 913.

Numa forma de realização preferida, um pré-polímero reticulável actinicamente é um poli (álcool vinílico) reticulável solúvel em água. Mais preferencialmente, um pré-polímero de poli (álcool vinílico) reticulável solúvel em água, é um composto poli-hidroxilo que está descrito nas Patentes dos Estados Unidos N.os 5 583 163 e 6 303 687 e 22 ΡΕ1886169 tem um peso molecular de pelo menos cerca de 2000 e que inclui desde cerca de 0,5 a cerca de 80%, com base no número de grupos hidroxilo no poli(álcool vinilico), de unidades com as fórmulas I, I e II, I e III, ou I e II e III. H* Hg CH CH \

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Na fórmula I, II e III, o peso molecular refere-se a um peso molecular médio ponderado, Mw, determinado por cromatografia de permeação em gel.

Na fórmula I, II e III, R3 é hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C6) ou um grupo cicloalquilo.

Na fórmula I, II e III, R é alquileno tendo até 23 ΡΕ1886169 12 átomos de carbono, preferencialmente até 8 átomos de carbono, e pode ser de cadeia linear ou ramificada. Os exemplos adequados incluem octileno, hexileno, pentileno, butileno, propileno, etileno, metileno, 2-propileno, 2-butileno e 3-pentileno. 0 alquileno inferior R tem preferencialmente até 6, particularmente preferencialmente até 4 átomos de carbono. São particularmente preferidos o metileno e o butileno.

Na fórmula I, Ri é hidrogénio ou alquilo inferior tendo até sete, em particular até quatro, átomos de carbono. Com a máxima preferência, Ri é hidrogénio.

Na fórmula I, R2 é um radical reticulável, aceitador de electrões, olefinicamente insaturado, tendo preferencialmente até 25 átomos de carbono. Numa forma de realização, R2 é um radical acilo olefinicamente insaturado com a fórmula R4-CO-, na qual R4 é um radical reticulável, olefinicamente insaturado, tendo 2 a 24 átomos de carbono, tendo preferencialmente 2 a 8 átomos de carbono, particularmente tendo preferencialmente 2 a 4 átomos de carbono. 0 radical reticulável R4, olefinicamente insaturado, tendo 2 a 24 átomos de carbono é preferencialmente alcenilo 2 a 24 átomos de carbono, em particular alcenilo tendo 2 a 8 átomos de carbono, particularmente e preferencialmente alcenilo tendo 2 a 4 átomos de carbono, por exemplo etenilo, 2-propenilo, 3-propenilo, 2-butenilo, 24 ΡΕ1886169 hexenilo, octenilo ou dodecenilo. 0 etenilo e o 2-propenilo são preferidos, de modo que o grupo -CO-R4 é 0 radical acilo do ácido acrílico ou do ácido metacrílico.

Na fórmula II, R7 é um grupo amino primário, secundário ou terciário ou um grupo amino quaternário com a fórmula N+(R')3X", no qual cada R', independentemente dos outros, é hidrogénio ou um radical alquilo(C1-C4) e X é um contra-ião, por exemplo HS04“, F", Cl", Br”, I", CH3COO“, OH", BF", ou H2PO4". Os radicais R7 são, em particular, amino, mono- ou di-(alquilo inferior)-amino, mono- ou difenil-amino, (alquilo inferior)fenilamino ou amino terciário incorporado num anel heterocíclico, por exemplo -NH2, -NH-CH3, -N (CH3) 2, -NH(C2H5), -N (C2H5) 2, -NH(fenilo), -N(C2H5)- fenilo ou

Na fórmula III, Rs é o radical monobásico, dibásico ou tribásico, saturado ou insaturado, alifático ou aromático de um ácido orgânico ou de um ácido sulfónico. Os radicais Rs preferidos são derivados, por exemplo, a partir de ácido cloroacético, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido maleíco, ácido fumá-rico, ácido itacónico, ácido citracónico, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido ftálico, e ácido trimelítico.

Para os propósitos desta invenção, o termo "inferior", em associação a radicais e compostos, denota, a 25 ΡΕ1886169 menos que definido de outra forma, radicais ou compostos tendo até 7 átomos de carbono, preferencialmente tendo até 4 átomos de carbono.

Alquilo inferior tem, em particular, até 7 átomos de carbono, preferencialmente até 4 átomos de carbono, e é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo ou terc-butilo.

Alcoxilo inferior tem, em particular, até 7 átomos de carbono, preferencialmente até 4 átomos de carbono, e é, por exemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo ou terc-butoxilo.

Na fórmula N'(R')3X”, R' é preferencialmente hidrogénio ou alquilo (C1-C3), e X é halogeneto, acetato ou fosfito, por exemplo, -N+ (C2H5) 3CH3COO“, -N+ (C2H5) 3C1~, e -N+(C2H5)3H2P04".

Um poli(álcool vinilico) reticulável solúvel em água de acordo com a invenção é, mais preferencialmente, um composto poli-hidroxilo que tenha um peso molecular de pelo menos cerca de 2000 e que inclua desde cerca de 0,5% a cerca de 80%, preferencialmente de 1% a 50%, mais preferencialmente de 1% a 25%, ainda mais preferencialmente de 2% a 15%, com base no número de grupos hidroxilo no poli (álcool vinilico), de unidadea com a fórmula I, em que R é alquileno inferior tendo até 6 átomos de carbono, Ri é hidrogénio ou alquilo inferior, R3 é hidrogénio, e R2 é um radical com a fórmula (V) . Onde p é zero, R4 é prefe- 26 ΡΕ1886169 rencialmente alcenilo (C2-Cs) . Onde p é um e q é zero, R6 é preferencialmente alquileno (C2-C6) e R4 é preferencialmente alcenilo (C2-Cs) . Onde ambos p e q são um, R5 é preferencialmente alquileno(C2—Ce), fenileno, ciclo-hexileno não substituído ou substituído com alquilo inferior ou ciclo-hexileno-alquileno inferior, fenileno não substituído ou substituído com alquilo inferior-alquileno inferior, alquileno inferior-fenileno, ou fenileno-alquileno inferior-fenileno, Rô é preferencialmente alquileno (C2-C6), e R4 é preferencialmente alcenilo(C2-Cg) .

Os poli(álcoois vinílicos) reticuláveis incluindo unidades com as fórmulas I, I e II, I e III, ou I e II e III podem ser preparados de uma maneira conhecida per se. Por exemplo, as Patentes dos Estados Unidos N.os 5 583 163 e 6 303 687 divulgam e ensinam como preparar polímeros reticuláveis incluindo unidades com as fórmulas I, I e II, I e III, ou I e II e III.

Numa outra forma preferida de realização, um pré-polímero reticulável actinicamente é uma poliureia reticulável como descrito na Patente dos Estados Unidos N.° 6 479 587 ou no Pedido de Patente dos Estados Unidos co-pendente N.° 10/991 124 comummente atribuído, apresentado a 17 de Novembro de 2004.

Um pré-polímero de poliureia reticulável preferido tem a fórmula (1) 27 ΡΕ1886169

CP-(Q)q (D em que q é um número inteiro ú 3, Q é um radical orgânico que inclui pelo menos um grupo reticulável, CP é um fragmento de co-polimero ramificado multivalente incluindo segmentos A e U e opcionalmente segmentos B e T, em que: A é um radical bivalente com a fórmula -NRa-Ai-NRa'- (2), em que Ai é o radical bivalente de - (Rn-O) n_ (Ri2-0)m-(Ri3-0)p-, um radical bivalente alifático (C2-C24) de cadeia linear ou ramificada, um radical bivalente cicloalifático ou alifático-cicloalifático (C5-C24), ou um radical bivalente aromático ou aralifático (C6-C24) , Rn, R12, R13, independentemente uns dos outros, são cada um um radical, de cadeia linear ou ramificada, alquileno (C2-C4) ou alquileno(C2-C8) substituído com hidroxilo, n, m e p, independentemente uns dos outros, são cada um um número de 0 a 100, com a condição de que a soma (n+m+p) seja de 5 a 1000, e Ra e Ra> independentementes um do outro seja hidrogénio, um alquilo (Ci—Ce) não substituído, um alquilo(Ci — C6) substituído, ou uma ligação directa formando um anel; T é um radical bivalente com a fórmula tf o O--NH-RT—NH--C-

It

O (3), ΡΕ1886169 em que RT é um radical bivalente alifático, cicloalifático, alifático-cicloalifático, aromático, aralifático ou alifá-tico-heterocíclico; U é um radical trivalente com a fórmula

A WMMMh· C 1WMN1.1.V

7 II NM 11 / « <«). em que G é um radical alifático (C3-C24) trivalente de cadeia linear ou ramificada, um radical trivalente cicloalifático ou alifático-cicloalifático (C5-C45), ou um radical trivalente aromático ou aralifático (C3-C24); B é um radical com a fórmula -NRb-Bi-NRb'- (5) em que RB e RB', independentemente um do outro, são hidrogénio, um alquilo (Ci-Cô) não substituído, um alquilo (C1-C6) substituído, ou uma ligação directa formadora de um anel, Bi é um radical hidrocarboneto bivalente alifático, cicloalifático, alifático-cicloalifático, aromático ou aralifático que está interrompido por pelo menos um grupo amina -NRm- no qual Rm é hidrogénio, um radical Q mencionado acima ou um radical com a fórmula (6), Q-CP'- ΡΕ1886169 em que Q é como definido acima, e CP' é um fragmento de co-polimero bivalente incluindo pelo menos dois dos acima mencionados segmentos A, B, T e U; com a condição de que nos fragmentos de co-polimero CP e CP' um segmento A ou B é seguido por um segmento T ou U em cada caso; com a condição de que nos fragmentos de co-polimero CP e CP' um segmento T ou U é seguido por um segmento A ou B em cada caso; com a condição de que o radical Q nas fórmulas (1) e (6) está ligado a um segmento A ou B em cada caso; e com a condição de que o átomo de N em -NRm está ligado a um segmento T ou U quando Rm é um radical com a fórmula (6).

Um pré-polimero reticulável com a fórmula (1) é obtido introduzindo grupos etinelicamente insaturados numa poliureia tapada com amina- ou isocianato-, a qual é, preferencialmente, um produto de co-polimerização de uma mistura incluindo (a) pelo menos uma poli(oxialquile-no)diamina, (b) pelo menos uma poli-amina orgânica, (c) opcionalmente pelo menos um di-isocianato, e (d) pelo menos um poli-isocianato. Mais preferencialmente, a poliureia tapada com amina- ou isocianato- é um produto de co-polimerização de uma mistura incluindo (a) pelo menos uma poli (oxialquileno) diamina, (b) pelo menos uma di- ou poli-amina orgânica (preferencialmente triamina), (c) pelo menos um di-isocianato, e (d) pelo menos um poli-isocianato (preferencialmente tri-isocianato).

Os exemplos de poli(oxialquileno)diamina preferidas incluem as chamadas Jeffamines® tendo um peso molecular médio de, por exemplo, aproximadamente de 200 a 5000. ΡΕ1886169 0 di-isocianato pode ser um di-isocianato alifá-tico (C3-C24) de cadeia linear ou ramificada, um di-iso-cianato cicloalifático ou alifático-cicloalifático (C5-C24) , ou um di-isocianato aromático ou aralifático (C6-C24) . Os exemplos de di-isocianatos especialmente preferidos são o di-isocianato de isoforona (IPDI), 4, 4'-metileno-bis(ciclo-hexil-isocianato), toluileno-2,4-di-isocianato (TDI), 1,6-di-isocianato-2,2,4-trimetil-n-hexano (TMDI), metileno-bis (ciclo-hexil-4-isocianato), metileno-bis(fenil-isoci-anato) ou hexametileno-di-isocianato (HMDI).

Uma diamina orgânica pode ser uma diamina alifá-tica (C2-C24) de cadeia linear ou ramificada, uma diamina cicloalifática ou alifática-cicloalifática (C5-C24), ou uma diamina aromática ou aralifática (C6-C24) . Uma diamina orgânica preferida é a bis(hidroxietileno)etilenodiamina (BHEEDA).

Os exemplos de poliaminas preferidas são as dialquilenotriaminas ou trialquilenotetraminas simétricas ou assimétricas. As poliaminas preferidas incluem, sem limitação, dietilenotriamina, N-2'-aminoetil-1,3-propileno-diamina, N,N-bis(3-aminopropil)-amina, Ν,Ν-bis(6-amino-hexil)amina e trietilenotetramina.

Um poli-isocianato pode ser um poli-isocianato alifático (C3-C24) de cadeia linear ou ramificada, um poli-isocianato cicloalifático ou alifático-cicloalifático 31 ΡΕ1886169 (C5-C45), ou um poli-isocianato aromático ou aralifático (Ce-C24) . Preferencialmente, um poli-isocianato é um composto cicloalifático ou alifático-cicloalifático (Ce-C45) contendo 3 a 6 grupos isocianato e pelo menos um hetero-átomo seleccionado a partir do grupo consistindo de oxigénio e azoto. Mais preferencialmente, um poli-isocianato é um composto tendo um grupo com a fórmula (7): í

em que D, D' e D", independentemente uns dos outros, são um radical alquilo(C1-C12) divalente de cadeia linear ou ramificada, um radical alquilo-cicloalquilo (C5-C14) diva-lente. Os exemplos de tri-isocianatos preferidos incluem, sem limitação, o trímero de isocianurato do di-isocianato de hexametileno, tri-isocianato de 2,4,6-tolueno, tri-isocianato de p, p', p"-trifenilmetano, e o trimero tri-funcional (isocianurato) de di-isocianato de isoforona. É vantajoso que a poliureia tapada com amina- ou isocianato seja uma poliureia tapada com amina que possa permitir que o segundo passo da reacção seja levado a cabo num meio aquoso.

Um pré-polimero de poliureia reticulável da invenção pode ser preparado de uma maneira conhecida dos peritos na técnica, por exemplo num processo em dois 32 ΡΕ1886169 passos. No primeiro passo, uma poliureia tapada com amina-ou isocianato da invenção é preparada fazendo reagir conjuntamente uma mistura incluindo (a) pelo menos uma poli (oxialquileno) diamina, (b) pelo menos uma di- ou poli-amina orgânica, (c) pelo menos um di-isocianato, e (d) pelo menos um poli-isocianato. No segundo passo, um composto multifuncional tendo pelo menos um grupo etilenicamente insaturado e um grupo funcional co-reactivo com os grupos amina ou isocianato de cobertura da poliureia tapada com amina- ou isocianato obtida no primeiro passo. A reacção do primeiro passo é levada a cabo vantajosamente num meio aquoso ou aquoso-orgânico ou solvente orgânico (por exemplo, lactato de etilo, THF, isopropanol, ou semelhantes). Tem-se verificado ser um meio adequado especialmente uma mistura de água e um solvente orgânico facilmente solúvel em água, por exemplo um alcanol, tal como metanol, etanol ou isopropanol, um éter cíclico, tal como tetra-hidrofurano (THF), ou uma cetona, tal como a acetona. Um meio reaccional especialmente adequado é uma mistura de água e um solvente facilmente solúvel em água tendo um ponto de ebulição de desde 50 °C a 85 °C, preferencialmente de 50 °C a 70 °C, especialmente uma mistura de água/tetra-hidrofurano ou de água/acetona. A temperatura reaccional no primeiro passo reaccional do processo é, por exemplo, de -20 °C a 85 °C, preferencialmente de -10 °C a 50 °C e com a máxima preferência de -5 °C a 30 °C. 33 ΡΕ1886169

Os tempos de reaccionais no primeiro passo reac-cional do processo podem variar dentro de largos limites; um tempo de aproximadamente 1 a 10 horas, preferencialmente de 2 a 8 horas e com a máxima preferência de 2 a 3 horas tem provado ser praticável.

Em concordância com a invenção, o critério de que o pré-polimero seja solúvel em água denota em particular que o pré-polimero é solúvel numa concentração de aproximadamente de 3% a 90% em peso, preferencialmente aproximadamente de 5% a 60% em peso, especialmente aproximadamente de 10% a 60% em peso, numa solução substancialmente aquosa. Na medida em que seja possivel num caso individual, concentrações do pré-polimero de mais do que 90% estão também incluídas em concordância com a invenção. As concentrações do pré-polímero especialmente preferidas em solução são de aproximadamente 15% a aproximadamente 50% em peso, especialmente de aproximadamente 15% a aproximadamente 40% em peso, por exemplo de aproximadamente 25% a aproximadamente 40% em peso.

Preferencialmente, os pré-polímeros utilizados no processo de acordo com a invenção são previamente purificados de uma forma conhecida per se, por exemplo por precipitação com solventes orgânicos, tais como acetona, filtração e lavagem, extracção num solvente adequado, diálise ou ultrafiltração, sendo especialmente preferida a ultrafiltração. Por meio deste processo de purificação, os pré-polímeros podem ser obtidos numa forma extremamente 34 ΡΕ1886169 pura, por exemplo na forma de soluções aquosas concentradas que estão livres, ou pelo menos substancialmente livres, de produtos reaccionais, tais como sais, e de materiais de partida, tais como, por exemplo, constituintes não poli-méricos. 0 processo de purificação preferido para os pré-polímeros utilizados no processo de acordo com a invenção, ultrafiltração, pode ser levado a cabo de uma maneira conhecida per se. É possível que a ultrafiltração seja levada a cabo repetidamente, por exemplo de duas a dez vezes. Alternativamente, a ultrafiltração pode ser levada a acabo continuamente até que o grau seleccionado de pureza seja atingido. 0 grau de pureza seleccionado pode, em princípio, ser tão elevado quanto o desejado. Uma medida adequada do grau de pureza é, por exemplo, a concentração de sais dissolvidos obtidos como produtos secundários, a qual pode ser determinada simplesmente de uma maneira conhecida.

Em concordância com a invenção, um material hóspede é um lubrificante, unguento ocular, agente espes-sante, um fármaco, materiais benéficos oftalmicamente, ou misturas deles. Preferencialmente, um material hóspede tem uma difusão cineticamente desfavorável (passiva) a partir de uma lente da invenção, caracterizada por uma razão de difusão activada pelo pestanejar do olho para a difusão passiva de cerca de 1,2 ou maior, preferencialmente cerca de 1,6 ou maior, mais preferencialmente cerca de 2,0 ou 35 ΡΕ1886169 maior, ainda com maior preferência cerca de 2,4 ou maior, determinada após um periodo de extracção acumulado de pelo menos cerca de 3 horas, preferencialmente de pelo menos cerca de 4 horas. 0 termo "difusão passiva" tem a intenção de descrever um processo de difusão no qual não seja proporcionada energia externa (tal como, por exemplo, pressão, energia cinética da agitação, ou energia térmica para além da temperatura ambiente normal de cerca de 20 °C a 25 °C) . A difusão passiva pode ser determinada determinando a concentração acumulada de um material hóspede após uma série de extracções a partir de uma lente de hidrogel contendo o material hóspede. Cada extracção é levada a cabo como se segue. Uma lente de contacto é primeiro manchada a seco e é imediatamente colocada cuidadosamente em 100 pL de um meio de extracção (água ou soro ou soro tamponado) num tubo (por exemplo, um tubo de centrifugadora, um balão de cintilação, ou preferencialmente um microtubo Eppendorf). Cada extracção dura cerca de uma hora e é mantida à temperatura ambiente (por exemplo, 25 °C) sem agitação. O meio de extracção é removido do microtubo Eppendorf e são-lhe adicionados 100 pL de meio de extracção fresco. O valor do volume de extracção por hora (100 pL) é estimado com base na taxa do fluxo lacrimal do olho (cerca de 1-15 pL/min). O meio de extracção deverá ser um líquido baseado em água, isto é, água ou uma solução aquosa. Um período de extracção acumulado refere-se a um tempo total igual a (número de extracções consecutivas)·(período de extracção 36 ΡΕ1886169 de cada extracçâo). Por exemplo, um período de extracção acumulado de três horas é o tempo total de três extracções consecutivas. 0 termo "difusão activada pelo pestanejar dos olhos" tem a intenção de descrever um processo de difusão no qual o pestanejar dos olhos proporciona energia para facilitar a difusão do material hóspede a partir de uma matriz de polímero. Em concordância com a invenção, a difusão activada pelo pestanejar dos olhos é determinada utilizando um modelo in vitro de libertação "in-eye" (experiência de simulação da libertação activada pelo pestanejar do olho in vitro). Uma lente de contacto é primeiro manchada a seco e imediatamente colocada cuidadosamente em 100 pL de um meio de extracção num tubo (por exemplo um tubo de centrifugadora, um balão de cintilação, ou preferencialmente um microtubo Eppendorf) e o microtubo é agitado durante quinze segundos utilizando, por exemplo, um misturador por vórtice Vibrex. No fim de um período de uma hora, o tubo é agitado de novo utilizando, por exemplo, um misturador por vórtice Vibrex, durante mais quinze segundos. O meio de extracção é removido do microtubo Eppendorf e são-lhe adicionados 100 pL de meio de extracção fresco. As amostras de extracção são armazenadas a 25 °C entre os procedimentos de agitação. A concentração de um material hóspede extraído de uma lente pode ser determinada de acordo com quaisquer métodos conhecidos de um perito na técnica. 37 ΡΕ1886169

Em concordância com a invenção, a razão entre a difusão activada pelo pestanejar dos olhos e a difusão passiva é calculada com base nos resultados das experiências acima descritas sobre a difusão passiva e a difusão activada pelo pestanejar dos olhos levadas a acabo sob uma temperatura e período de extracção acumulado substancialmente idênticos. Entende-se que a difusão passiva e a difusão activada pelo pestanejar dos olhos são cada uma obtidas fazendo a média dos resultados de pelo menos três experiências em paralelo cada uma efectuada com uma lente. A razão entre a difusão activada pelo pestanejar dos olhos e a difusão passiva para um dado material hóspede depende largamente da estrutura do material hóspede. Se um material hóspede tem uma cadeia polimérica longa ou um polímero altamente ramificado, a difusão passiva para este material hóspede pode ser baixa e assim a razão entre a difusão activada pelo pestanejar dos olhos e a difusão passiva para esse material hóspede pode ser elevada. Similarmente, se um material hóspede tem interacções fortes com a matriz de polímero de uma lente de hidrogel, a difusão passiva para este material hóspede pode ser baixa e, subsequentemente, a razão entre a difusão activada pelo pestanejar dos olhos e a difusão passiva para este material hóspede pode ser elevada. Adicionalmente, um material hóspede tem uma muito maior solubilidade na matriz de polímero de uma lente de hidrogel do que num meio de extracção. 38 ΡΕ1886169

Os exemplos de lubrificantes incluem, sem limitação, materiais semelhantes à mucina e polímeros hidrófilos.

Os materiais semelhantes à mucina exemplifica-dores incluem, sem limitação, o ácido poliglicólico, poli-lactídeos, colagénio, e gelatina. Um material semelhante à mucina pode ser utilizado como material hóspede que podem ser libertados continuamente e lentamente ao longo de um período extenso de tempo para a superfície ocular do olho para tratar a síndrome do olho seco. 0 material semelhante à mucina está presente preferencialmente em quantidades eficazes.

Os polímeros hidrófilos exemplificadores incluem, mas não estão limitados a, álcoois polivinílicos (PVAs), poliamidas, poli-imidas, polilactona, um homopolímero de uma vinil-lactama, um co-polímero de pelo menos uma vinil-lactama na presença ou na ausência de um ou mais co-monómeros vinílicos hidrófilos, um homopolímero de acrilamida ou de meta-acrilamida, um co-polímero de acrilamida ou de meta-acrilamida com um ou mais monómeros vinílicos hidrófilos, e misturas destes.

Os materiais benéficos oftalmicamente exemplificadores incluem, sem limitação, o ácido 2-pirrolidona-5-carboxílico (PCA), aminoácidos (por exemplo, taurina, glicina, etc.), ácidos alfa hidroxílicos (por exemplo, os ácidos glicólico, láctico, málico, tartárico, mandélico e cítrico e seus sais, etc.), ácidos linoleico e gama 39 ΡΕ1886169 linoleico, e vitaminas (por exemplo, B5, A, B6, etc.).

Um material hóspede está presente na composição de pré-polimero fluido numa quantidade de, por exemplo, de 0,05% a 10% em peso, preferencialmente de 0,1% a 5,0% em peso, mais preferencialmente de 0,25% a 3% em peso, e em particular de 0,4% a 1,2% em peso, cada uma baseada no peso total da composição. A vinil-lactama tem a estrutura com a fórmula (I)

0) em que R é um di-radical alquileno tendo de 2 a 8 átomos de carbono,

Ri é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou alcarilo, preferencialmente hidrogénio ou alquilo inferior tendo até 7 e, mais preferencialmente, até 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo ou propilo; arilo tendo até 10 átomos de carbono, e também aralquilo ou alcarilo tendo até 14 átomos de carbono; e R2 é hidrogénio ou alquilo inferior tendo até 7 e, mais preferencialmente, até 4 átomos de carbono, tais como, por 40 ΡΕ1886169 exemplo, metilo, etilo ou propilo.

Algumas N-vinil-lactamas correspondendo à fórmula estrutural (I) acima são N-vinil-2-pirrolidona, N-vinil-2-piperidona, N-vinil-2-caprolactama, N-vinil-3-metil-2-pirrolidona, N-vinil-3-metil-2-piperidona, N-vinil-3-metil-2-caprolactama, N-vinil-4-metil-2-pirrolidona, N-vinil-4-metil-2-caprolactama, N-vinil-5-metil-2-pirrolidona, N-vi-nil-5-metil-2-piperidona, N-vinil-5,5-dimetil-2-pirrolido-na, N-vinil-3,3,5-trimetil-2-pirrolidona, N-vinil-5-metil-5-etil-2-pirrolidona, N-vinil-3,4,5-trimetil-3-etil-2-pir-rolidona, N-vinil-6-metil-2-piperidona, N-vinil-6-etil-2-piperidona, N-vinil-3,5-dimetil-2-piperidona, N-vinil-4,4-dimetil-2-piperidona, N-vinil-7-metil-2-caprolactama, N-vinil-7-etil-2-caprolactama, N-vinil-3,5-dimetil-2-capro-lactama, N-vinil-4,6-dimetil-2-caprolactama e N-vinil-3,5,7-trimetil-2-caprolactama. O número Mn do peso molecular médio de um polímero hidrófilo é, por exemplo, superior em pelo menos 10000, preferencialmente em pelo menos 20000, do que o do pré-polímero reticulável actinicamente. Por exemplo, no caso preferido de um pré-polímero solúvel em água tendo um peso molecular médio Mn de desde 12000 a 25000, o peso molecular médio Mn do polímero hidrófilo é, por exemplo, de 25000 a 100000, preferencialmente de 30000 a 75000 e em particular de 35000 a 70000.

Os exemplos de polímeros hidrófilos incluem, mas 41 ΡΕ1886169 não estão limitados a, álcool polivinilico (PVA), óxido de polietileno (isto é, polietilenoglicol (PEG)), poli-N-vi-nil-pirrolidona, poli-N-vinil-2-piperidona, poli-N-vinil-2-caprolactama, poli-N-vinil-3-metil-2-caprolactama, poli-N-vinil-3-metil-2-piperidona, poli-N-vinil-4-metil-2-piperi-dona, poli-N-vinil-4-metil-2-caprolactama, poli-N-vinil-3-etil-2-pirrolidona, e poli-N-vinil-4,5-dimetil-2-pirroli-dona, polivinilimidazole, poli-N,N-dimetilacrilamida, ácido poliacrílico, poli-2-etil-oxazolina, polissacarideos de heparina, polissacarideos, um derivado de polioxietileno, e misturas destes.

Um derivado de polioxietileno adequado é, por exemplo, um éter n-alquilfenilo de polioxietileno, éter n-alquilo de polioxietileno (por exemplo, TRITON®), o sur-factante éter de poliglicol (TERGITOL®), polioxietile-nossorbitano (por exemplo, TWEEN®), monoéter polioxietilado de glicol (e.g., BRIJ®, 9-lauril éter de polioxietileno, éter de polioxietileno 10, éter tridecilico de polioxietileno 10), ou um co-polimero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno (por exemplo, poloxâmeros ou poloxaminas).

Uma classe de derivados de polioxietileno preferidos utilizados na presente invenção são os co-polimeros em bloco de polietileno-polipropileno, em particular poloxâmeros ou poloxaminas, as quais estão disponíveis, por exemplo, sob o nome comercial PLURONIC®, PLURONIC-R®, TETRONIC®, TETRONIC-R® ou PLURADOT®. 42 ΡΕ1886169

Os poloxâmeros são co-polímeros em tri-bloco com a estrutura PEO-PPO-PEO (onde "PEO" é poli(óxido de eti-leno) e "PPO" é poli (óxido de propileno) . É conhecido um número considerável de poloxâmeros, diferindo meramente no peso molecular e na razão PEO/PPO; Os exemplos são os poloxâmeros 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 e 407. Os poloxâmeros podem ser utilizados no processo da invenção independentemente da sua razão PEO/PPO; por exemplo, o poloxâmero 101 tendo uma razão PEO/PPO em peso de cerca de 10/90 e o poloxâmero 108 tendo uma razão PEO/PPO em peso de cerca de 80/20 têm ambos sido verificados como tendo valor como polímeros não reticuláveis na solução aquosa de acordo com o passo a) . A ordem dos blocos de polioxietileno e de polioxipropileno pode ser invertida, criando co-polímeros em bloco com a estrutura PPO-PEO-PPO, que são conhecidos como polímeros PLURONIC-R®.

As poloxaminas são polímeros com a estrutura (PEO-PPO) 2-N- (CH2) 2-N- (PPO-PEO) 2 que estão disponíveis com diferentes pesos moleculares e razões PEO/PPO. Novamente, a ordem dos blocos de polioxietileno e de polioxipropileno pode ser invertida criando co-polímeros em bloco com a estrutura (PPO-PEO)2-N-(CH2) 2~N-(PEO-PPO)2, que são conhecidos como polímeros TETRONIC-R®. 43 ΡΕ1886169

Os-polímeros em bloco de polioxipropileno-poli-oxietileno podem também ser desenhados com blocos hidrófilos incluindo uma mistura aleatória de unidades repetidas de óxido de etileno e de óxido de propileno. Para se manter o carácter hidrófilo do bloco, o óxido de etileno predominará. Similarmente, o bloco hidrofóbico pode ser uma mistura de unidades repetidas de óxido de etileno e de óxido de propileno. Tais co-polímeros em bloco estão disponíveis sob o nome comercial de PLURADOT®.

Numa forma de realização preferida, um material hóspede inclui um PVA não reticulável que está livre de grupos etilenicamente insaturados e que tem um peso molecular médio Mn sendo mais elevado do que o do pré-polímero reticulável actinicamente para preparar uma lente de hidrogel da invenção. O PVA é um material altamente biocom-patível utilizado largamente em produtos oftálmicos, especialmente em gotas para humedecimento ou lágrimas artificiais para o conforto ocular (por exemplo, HipoTears™, etc.) .

Podem ser empregues PVAs não reticuláveis de todos os tipos, por exemplo aqueles com baixo, médio ou alto conteúdo em acetato de polivinilo. Adicionalmente, os PVAs utilizados podem também incluir pequenas porções, por exemplo de até 20%, preferencialmente de até 5%, de unidades de co-polímero como mencionado anteriormente. è preferida a utilização de PVAs não reactivos com conteúdos 44 ΡΕ1886169 em unidades de acetato de polivinilo de menos do que 20%, preferencialmente mais baixos do que 2%. O número Mn do peso molecular médio do PVA não reticulável é, por exemplo, mais elevado em pelo menos 10000, preferencialmente em pelo menos 20000, do que o do pré-polimero reticulável actinicamente. Por exemplo, no caso preferido de um pré-polimero de PVA tendo um peso molecular médio Mn de desde 12000 a 25000, o peso molecular médio Mn do PVA não reticulável é, por exemplo, de 25000 a 100000, preferencialmente de 30000 a 75000 e em particular de 35000 a 70000.

Preferencialmente, uma mistura de dois ou mais PVAs não reticuláveis diferentes é adicionada à composição de pré-polimero fluido. A diferença no peso molecular médio Mn entre cada um dos PVAs não reticuláveis é, por exemplo, pelo menos 10000. Por exemplo, numa forma de realização preferida da invenção, o pré-polimero de PVA tem um peso molecular médio Mn de desde 12000 a 25000, e dois PVAs não reticuláveis, um tendo um peso molecular médio Mn mais baixo de, por exemplo, de 25000 a 50000, preferencialmente de 30000 a 50000, e tendo o outro um peso molecular médio Mn mais elevado de, por exemplo, de acima de 50000 a 100000, preferencialmente de acima de 50000 a 75000.

No caso de dois ou mais PVAs não reticuláveis diferentes, a sua quantidade total na composição é como descrito anteriormente incluindo as preferências dadas. A ΡΕ1886169 proporção em peso dos PVAs não reticuláveis de peso molecular mais baixo e de peso molecular mais elevado pode variar dentro de largas gamas, mas é, por exemplo, desde 1:1 a 5:1, preferencialmente de 1:1 a 4:1, e em particular de 1:1 a 3:1.

Os álcoois polivinílicos não reticuláveis empregues na presente invenção são conhecidos e estão disponíveis comercialmente, por exemplo sob o nome comercial Mowiol® de KSE (Kuraray Specialties Europe).

Numa outra forma preferida de realização, um material hóspede inclui um derivado de polietilenoglicol (PEG) ou de polioxietileno.

Numa outra forma preferida de realização, um material hóspede inclui uma mistura de PVAs e PEG não reticuláveis. Os PVA e PEG podem ter sinergia para melhorar a humectabilidade da superfície de uma lente de contacto de hidrogel. Mais preferencialmente, o material hóspede inclui ainda um material semelhante à mucina.

Em concordância com a presente invenção, uma solução de embalagem é oftalmicamente compatível, significando que uma lente de contacto tratada com a solução é geralmente adequada e segura para a colocação directa no olho sem enxaguamento, ou seja, a solução é segura e confortável para o contacto com o olho por via de uma lente de contacto que tenha sido humedecida com a solução. Uma 46 ΡΕ1886169 solução de embalagem da invenção pode ser qualquer solução baseada em água que seja utilizada para a armazenagem de lentes de contacto. As soluções típicas incluem, sem limitação, soluções salinas, outras soluções tamponadas, e água desionizada. A solução aquosa preferida é uma solução salina contendo sais incluindo um ou mais outros ingredientes conhecidos de um perito na técnica. Os exemplos de outros ingredientes incluem, sem limitação, agentes tampões adequados, agentes de tonicidade, criadores de viscosidade solúveis em água, surfactantes, agentes antibacterianos, conservantes, e lubrificantes (por exemplo, derivados de celulose, álcool polivinílico, polivinil-pirrolidona) . 0 pH de uma solução de embalagem deverá ser mantido dentro da gama de cerca de 6,0 a 8,0, preferencialmente cerca de 6,5 a 7,8. Os exemplos de sistemas tampão compatíveis fisiologicamente incluem, sem limitação, acetatos, fosfatos, boratos, citratos, nitratos, sulfatos, tartratos, lactatos, carbonatos, bicarbonatos, tris(hidro-ximetil)aminometano, derivados de tris(hidroximetil)amino-metano, e misturas destes. A quantidade de cada agente tampão é a quantidade necessária para ser eficaz na obtenção de um pH da composição de desde 6,0 a 8,0.

Tipicamente, as soluções aquosas para embalar e armazenar lentes de contacto são também ajustadas com agentes reguladores da tonicidade, para aproximadamente a pressão osmótica dos fluidos lacrimais normais, o que é equivalente a uma solução a 0,9 por cento de cloreto de 47 ΡΕ1886169 sódio ou a uma solução a 2,5 por cento de glicerol. As soluções são feitas substancialmente isotónicas com o soro fisiológico utilizado sozinho ou em combinação, de outra forma, se simplesmente diluido em água esterilizada e tornado hipotónico ou tornado hipertónico, as lentes perderão os seus desejáveis parâmetros ópticos. Correspondentemente, o excesso de sais poderá resultar na formação de uma solução hipertónica, o que causará ardor e irritação ocular.

Os exemplos de agentes reguladores da tonicidade adequados incluem, mas não estão limitados a, cloreto de sódio e potássio, dextrose, glicerina, cloreto de cálcio e de magnésio. Estes agentes são tipicamente utilizados individualmente em quantidades variando de cerca de 0,01% a 2,5% (p/v) e preferencialmente, de cerca de 0,2% a cerca de 1,5% (p/v). Preferencialmente, o agente de tonicidade será empregue numa quantidade que proporcione um valor osmótico final de 200 mOsm/kg a 400 mOsm/kg e mais preferencialmente entre cerca de 250 mOsm/kg a cerca de 350 mOsm/kg, e com a máxima preferência entre cerca de 280 mOsm/kg a cerca de 320 mOsm/kg.

Os exemplos de conservantes podem ser o cloreto de benzalcónio e outros agentes conservantes de amónio quaternário, sais fenilmercúricos, ácido sórbico, cloro-butanol, edetato dissódico, timerosal, metil- e propil-parabeno, álcool benzilico, e feniletanol. 48 ΡΕ1886169

Os surfactantes podem ser virtualmente qualquer surfactante ocularmente aceitável, incluindo surfactantes não iónicos, aniónicos, e anfotéricos. Os exemplos de surfactantes preferidos incluem, sem limitação, poloxâmeros (por exemplo, Pluronic® F108, F88, F68, F68LF, F127, F87, F77, P85, P75, P104, e P84), poloaminas (por exemplo, Tetronic® 707, 1107 e 1307), ésteres de polietilenoglicol de ácidos gordos (por exemplo, Tween® 20, Tween® 80), éteres de polioxietileno ou de polioxipropileno de alcanos (Ci2-C18) (por exemplo, Brij® 35), estearato de polioxietileno (Mirj® 52), estearato de polioxietileno propileno (Atlas® G 2612), e surfactantes anfotéricos sob os nomes comerciais Mirataine® e Miranol®.

Uma solução de embalagem é, preferencialmente, uma solução de sais aquosa que tenha uma osmolaridade de aproximadamente de 200 miliosm a 450 miliosm por 1000 mL (unidade: mosm/L), preferencialmente uma osmolaridade de aproximadamente de 250 mosm/L a 350 mosm/L, especialmente aproximadamente 300 mosm/L. Uma solução de embalagem pode ser uma mistura de água ou uma solução salina aquosa com um solvente orgânico polar fisiologicamente tolerável, tal como, por exemplo, o glicerol.

Uma lente de contacto de hidrogel da invenção pode ser produzida de uma maneira conhecida per se, por exemplo num "molde de fundição rotativo" convencional, como descrito, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos N.° 3 408 429, ou pelo processo chamado de moldagem por ΡΕ1886169 molde completo numa forma estática, como descrito, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos N.os 4 347 198, 5 508 317, 5 583 463, 5 789 464, e 5 849 810.

Os moldes para lentes para fazer lentes de contacto são bem conhecidos de um perito na técnica, por exemplo, são empregues na fundição com molde ou na fundição com rotação. Por exemplo, um molde (para fundição com molde completo) inclui geralmente pelo menos duas secções do molde (ou porções) ou metades do molde, isto é, uma primeira e segunda metades do molde. A primeira metade do molde define uma primeira superfície de moldagem (ou óptica) e a segunda metade do molde define uma segunda superfície de moldagem (ou óptica). A primeira e segunda metades do molde são configuradas para se encaixarem uma na outra de forma tal que seja formada uma cavidade formadora da lente entre a primeira superfície de moldagem e a segunda superfície de moldagem. A superfície de moldagem de uma metade do molde é a superfície formadora de uma cavidade do molde e em contacto directo com uma composição de pré-polímero fluido.

Os métodos de fabrico de secções de moldes para a fundição por moldagem de lentes de contacto são geralmente bem conhecidos dos peritos médios na técnica. O processo da presente invenção não está limitado a qualquer método particular para formar um molde. De facto, qualquer método de formação de um molde pode ser utilizado na presente invenção. As primeira e segunda metades do molde podem ser 50 ΡΕ1886169 formadas através de várias técnicas, tais como a moldagem por injecção ou torneamento. Os exemplos de processos adequados para formar as metades dos moldes estão divulgadas nas Patentes dos estados Unidos N.03 4 444 711 de Schad; 4 460 534 de Boehm et al.; 5 843 346 de Morrill; e 5 894 002 de Boneberger et al.

Virtualmente, todos os materiais conhecidos na técnica para fazer moldes podem ser utilizados para fazer moldes para fazer lentes de contacto. Por exemplo, podem ser utilizados materiais poliméricos, tais como poli-etileno, polipropileno, polistireno, PMMA, Topas® COC de grau 8007-S10 (co-polimero transparente amorfo de etileno e norborneno, de Ticona GmbH de Frankfurt, Alemanha e Summit, New Jersey), ou semelhantes. Poderão ser utilizados outros materiais que permitam a transmissão da luz UV, tais como o quartzo, vidro e safira.

Numa forma de realização preferida, onde uma composição de pré-polímero fluido é uma solução, líquido livre de solvente, ou uma fusão de um ou mais pré-polímeros opcionalmente na presença de outros componentes, são utilizados moldes reutilizáveis e a composição de pré-polímero fluido é curada actinicamente sob uma limitação espacial da radiação actínica para formar uma lente de contacto colorida. Os exemplos de moldes reutilizáveis preferidos são aqueles divulgados nos Pedidos de Patente dos Estados Unidos N.os 08/274 942 apresentado a 14 de Julho de 1994, 10/732 566 apresentado a 10 de Dezembro de 51 ΡΕ1886169 2003, 10/721 913 apresentado a 25 de Novembro de 2003, e a Patente dos Estados Unidos N.° 6 627 124.

Neste caso, a composição de pré-polimero fluido é colocada num molde consistindo de duas metades do molde, as duas metades do molde não tocando uma na outra, mas tendo um fino espaçamento de desenho anelar constituído entre elas. O espaçamento é ligado à cavidade do molde, de modo que o excesso da composição de pré-polímero fluido pode fluir para o exterior no espaçamento. Em vez de moldes de polipropileno que podem ser utilizados apenas uma vez, é possível que sejam utilizados moldes de quartzo, vidro ou safira reutilizáveis, dado que, a seguir à produção das lentes, estes moldes podem ser limpos rapidamente e eficientemente do pré-polímero não reticulado e de outros resíduos, utilizando água ou um solvente adequado, e podem ser secados com ar. Os moldes reutilizáveis podem também ser feitos de Topas® COC de grau 8007-S10 (co-polímero transparente amorfo de etileno e norborneno) de Ticona GmbH de Frankfurt, Alemanha e Summit, New Jersey. Devido à reutilizabilidade das metades dos moldes, pode ser dispen-dida uma relativamente elevada despesa no momento da sua produção de forma a se obterem moldes de precisão e repro-dutibilidade extremamente elevada. Dado que as metades dos moldes não tocam uma na outra na região da lente a ser produzida, isto é, a cavidade ou faces reais do molde, é excluída a deterioração em resultado do contacto. Isto assegura uma elevada vida de serviço dos moldes, o que, em particular, também assegura uma elevada reprodutibilidade 52 ΡΕ1886169 das lentes de contacto a serem produzidas.

As duas faces opostas (superfície anterior e superfície posterior) de uma lente de contacto são definidas pelas duas superfícies dos moldes enquanto que as extremidades são definidas pela limitação espacial da irradiação actínica em vez de por meio de paredes no molde. Tipicamente, apenas a composição de pré-polímero fluido dentro de uma região delimitada pelas duas superfícies do molde e a projecção do poço definido pela cercadura periférica da limitação espacial é reticulado, enquanto que qualquer composição de pré-polímero fluido fora de e imediatamente em volta da cercadura periférica da limitação espacial não é reticulado, e dessa forma, a extremidade da lente de contacto deverá ser lisa e uma duplicação precisa da dimensão e geometria da limitação espacial da radiação actínica. Tal método de fabrico de lentes de contacto está descrito nos Pedidos de Patente dos Estados Unidos N.03 08/274 942 apresentado a 14 de Julho de 1994, 10/732 566 apresentado a 10 de Dezembro de 2003, 10/721 913 apresentado a 25 de Novembro de 2003, e na Patente dos Estados Unidos N.° 6 627 124.

Uma limitação espacial da radiação actínica (ou a restrição espacial da imposição de energia) pode ser efec-tuada mascarando um molde que seja pelo menos parcialmente impermeável à forma particular de energia utilizada, como ilustrado no Pedido de Patente dos Estados Unidos N.° 08/274 942 apresentado a 14 de Julho de 1994 e na Patente 53 ΡΕ1886169 dos Estados Unidos N.° 6 627 124, ou por um molde que seja altamente permeável, pelo menos num dos lados, à forma de energia que origina a reticulação e que tenha partes do molde que sejam impermeáveis ou de fraca permeabilidade para a energia, como ilustrado nos Pedidos de Patente dos Estados Unidos N.os 10/732 566 apresentado a 10 de Dezembro de 2003, 10/721 913 apresentado a 25 de Novembro de 2003 e na Patente dos Estados Unidos N.° 6 627 124. A energia utilizada para a reticulação é energia de radiação, especialmente radiação de UV, radiação gama, radiação por electrões ou radiação térmica, sendo a energia de radiação preferencialmente na forma de um feixe substancialmente paralelo de modo a que, por um lado se alcance uma boa restrição, e por outro lado se faça uma utilização eficiente da energia. A reticulação pode ser iniciada no molde, por exemplo, por meio de radiação actinica, tal como irradiação por UV, radiação ionizante (por exemplo, irradiação gama ou raios X). O que é notável é que a reticulação de acordo com a invenção pode ser efectuada num periodo de tempo muito curto, por exemplo em d 60 minutos, vantajosamente em ^ 20 minutos, preferencialmente em < 10 minutos, com a máxima preferência em ^ 5 minutos, particularmente preferencialmente em 1 a 60 segundos e com a máxima particularidade em 1 a 30 segundos. 54 ΡΕ1886169 0 que também é notável, é que as lentes de contacto de acordo com a invenção podem ser produzidas a partir de um pré-polimero curável por radiação de uma forma muito simples e eficiente, em comparação com a técnica anterior. Isto está baseado em muitos factores. Por um lado, os materiais de partida podem ser adquiridos ou produzidos de forma pouco dispendiosa. Por outro lado, há a vantagem de que os pré-polímeros são surpreendentemente estáveis, de maneira que podem sofrer um elevado grau de purificação. Portanto, para a reticulação, pode ser utilizado um polímero que não requeira praticamente nenhuma purificação subsequente, tal como em particular uma extracção complicada de constituintes não polimerizados. Além disso, a reticulação pode ter lugar livre de solvente ou em solução aquosa, de forma que não é necessário o subsequente passo de permuta de solvente ou de hidratação. Finalmente, a fotopolimerização é efectuada durante um período de tempo curto, de forma que, deste ponto de vista, também o processo de produção de lentes de contacto de acordo com a invenção pode ser posto em prática de uma forma extremamente económica. A abertura do molde, para que o artigo moldado possa ser removido do molde, pode ter lugar de uma maneira conhecida per se.

Se a lente de contacto moldada for produzida livre de solventes a partir de um pré-polímero já purificado de acordo com a invenção, então, após a remoção 55 ΡΕ1886169 da lente moldada, não é normalmente necessário prosseguir com passos de purificação tais como a extracção. Isto é devido a que os pré-polimeros empregues não contêm quaisquer constituintes indesejados de baixo peso molecular; consequentemente, o produto reticulado está também livre ou substancialmente livre de tais constituintes e a subsequente extracção pode ser dispensada. Concordantemente, a lente de contacto pode ser directamente transformada da forma usual, por hidratação, numa lente de contacto pronta para utilização. As formas de realização apropriadas da hidratação são conhecidas dos peritos na técnica, pelo que podem ser obtidas lentes de contacto prontas para utilização com um conteúdo em água muito variável. A lente de contacto é expandida, por exemplo, em água, numa solução salina aquosa, especialmente numa solução salina aquosa tendo uma osmolaridade de cerca de 200 miliosm a 450 miliosm em 1000 mL (unidade: mosm/mL), preferencialmente cerca de 250 mosm/L a 350 mosm/L e especialmente cerca de 300 mosm/L, ou numa mistura de água ou numa solução salina aquosa com um solvente orgânico polar fisiologicamente compatível, por exemplo, glicerol. É dada preferência à expansão do artigo em água ou em soluções salinas aquosas.

Se a lente de contacto moldada for produzida a partir de uma solução aquosa de um pré-polímero já purificado de acordo com a invenção, então o produto reticulado também não conterá quaisquer impurezas perturbadoras. Não é, portanto, necessário levar a cabo uma subsequente extracção. Dado que a reticulação é levada a cabo numa 56 ΡΕ1886169 solução essencialmente aquosa, é também adicionalmente desnecessário levar a cabo uma subsequente hidratação. As lentes de contacto obtidas por este processo são, portanto, notáveis, em concordância com uma forma de realização vantajosa, pelo facto de que elas são adequadas para a sua utilização esperada sem extracção. Por utilização esperada está subentendido, neste contexto, que a lente de contacto pode ser utilizada no olho humano.

Numa forma de realização preferida, uma lente de contacto mole de hidrogel tem um revestimento de controlo de permeabilidade capaz de controlar a taxa de difusão de um material hóspede para fora da lente. Alternativamente, uma lente de contacto mole de hidrogel tem um revestimento assimétrico composto de um revestimento de uma superfície anterior e um revestimento posterior, em que os revestimentos das superfícies anterior e posterior têm diferentes permeabilidades para um material hóspede. Tais revestimentos podem ser preparados como descrito na Patente dos Estados Unidos N.° 6 811 805. A presente invenção, num outro aspecto, proporciona um processo para fabricar uma lente de contacto mole capaz de libertar gradualmente um material hóspede ao longo de um extenso período de tempo de utilização. O método da invenção inclui os passos de: a) obter uma composição de pré-polímero fluído incluindo um pré-polímero reticulável actinicamente e um material hóspede, em que o pré-polímero reticulável actinicamente inclui grupos etilenicamente 57 ΡΕ1886169 insaturados e pode ser polimerizado termicamente ou actini-camente para formar a matriz de polímero da lente de contacto mole, em que o material hóspede está livre de quaisquer grupos capazes de serem reticulados termicamente ou actinicamente com o pré-polímero reticulável actinica-mente, em que o material hóspede está presente numa quantidade suficiente para proporcionar uma funcionalidade desejada à lente de contacto mole; b) introduzir uma quantidade da composição do pré-polímero fluído num molde para fazer uma lente de contacto; c) polimerizar o pré-polímero reticulável actinicamente no molde para formar a lente de contacto mole com o material hóspede não estando ligado covalentemente à matriz de polímero mas estando nele dispersado de uma forma substancialmente uniforme; d) embalar a lente de contacto mole resultante num contentor contendo uma solução de embalagem; e e) esterilizar a lente de contacto mole na embalagem, em que a lente de contacto mole esterilizada é capaz de libertar gradualmente o material hóspede durante a utilização ao longo de pelo menos cerca de 6 horas, com a condição de que o método está livre de qualquer passo de extracção.

Quaisquer contentores podem ser utilizados na invenção. Os exemplos de contentores para lentes de contacto são embalagens de bolhas com várias formas como é bem conhecido dos peritos na técnica.

As lentes de contacto podem ser esterilizadas sujeitando-as a autoclavagem de uma forma conhecida per se após terem sido removidas dos moldes. ΡΕ1886169 0 processo de acordo com a invenção é excepcionalmente bem adequado para o fabrico económico de um largo número de moldelagens, tais como lentes de contacto, num curto periodo de tempo. As lentes de contacto obtidas em concordância com o processo de acordo com a invenção têm inter alia as vantagens, em relação às lentes de contacto conhecidas no estado da técnica, de que elas podem ser utilizadas para a sua utilização intencionada sem subsequentes passos de tratamento, tais como a extracção ou hidratação.

As lentes de contacto de acordo com a invenção podem ser produzidas de uma maneira muito simples e eficiente em comparação com o estado da técnica. Isto é um resultado de vários factores. Primeiro, os materiais de partida podem ser obtidos ou produzidos com um custo favorável. Segundo, há a vantagem de que os pré-polímeros são estáveis, de maneira que podem ser sujeitos a um elevado grau de purificação. É portanto possível utilizar para a reticulação um pré-polímero que não requeira praticamente nenhuma purificação subsequente, tal como em particular uma extracção complicada de constituintes não polimerizados. Além disso, a polimerização pode ser levada a cabo numa solução aquosa, de forma que não é necessário um subsequente passo de hidratação. Sem extracção e hidratação, um material hóspede pode não ser perdido durante os processos de purificação subsequentes à fundição por moldagem. A fotopolimerização ocorre durante um período 59 ΡΕ1886169 curto, de forma que o processo de fabrico das lentes de contacto de acordo com a invenção pode ser organizado para ser extremamente económico também deste ponto de vista.

Todas as vantagens mencionadas acima se aplicam naturalmente não apenas a lentes de contacto, mas também a outras moldagens de acordo com a invenção. Tendo em conta todos os aspectos vantajosos no fabrico das moldagens de acordo com a invenção, pode ver-se que as moldagens de acordo com a invenção são especialmente adequadas como artigos de produção em massa, tais como, por exemplo, lentes de contacto que sejam utilizadas durante um curto tempo e então substituídas por lentes novas e que sejam capazes de libertar um fármaco ou um lubrificante de uma maneira controlada no tempo. A presente invenção, num aspecto adicional, proporciona um método para a libertação controlada no tempo de um fármaco ou de um lubrificante. 0 método da invenção inclui os passos de: a) obter uma embalagem selada que inclui uma solução de embalagem e uma lente de contacto de hidrogel mole que é obtida por moldagem por fundição de uma composição polimerizavel num molde, em que a composição polimerizavel fluida inclui um fármaco ou lubrificante sem grupos etilenicamente insaturados e pelo menos um componente polimerizavel proveniente do grupo consistindo de um monómero vinilico, um macrómero com um ou mais grupos etilenicamente insaturados, um pré-polimero reticulável actinicamente com grupos etilenicamente insaturados, e suas ΡΕ1886169 combinações, em que a matriz de polímero da lente de contacto é formada a partir da polimerização térmica ou actínica de grupos etilenicamente insaturados no componente polimerizavel, em que o fármaco ou lubrificante não está ligado covalentemente à matriz de polímero mas estando nele dispersado, em que o fármaco ou lubrificante está presente numa quantidade suficiente para proporcionar uma funcionalidade desejada à lente de contacto, e em que o fármaco ou lubrificante é caracterizado por uma razão entre a difusão activada pelo pestanejar do olho e a difusão passiva de cerca de 1,5 ou maior; b) utilizando a lente de contacto de hidrogel mole num olho; e c) libertando gradualmente, pelo pestanejar dos olhos, o fármaco ou lubrificante durante a utilização ao longo de pelo menos cerca de 6 horas.

Preferencialmente, a composição polimerizável é uma composição de pré-polímero incluindo um pré-polímero reticulável actinicamente e a lente de contacto de hidrogel mole é produzida num processo de fabrico sem quaisquer passos de extracção. A razão entre a difusão activada pelo pestanejar dos olhos e a difusão passiva é preferencialmente cerca de 2,5 ou maior, mais preferencialmente cerca de 4,0 ou maior, ainda mais preferencialmente cerca de 6,0 ou maior. A divulgação anterior permitirá a um perito médio na técnica praticar a invenção. De forma a melhor permitir ΡΕ1886169 ao leitor entender formas de realização especificas e as suas vantagens, é sugerida a referência aos seguintes exemplos não limitadores. No entanto, os exemplos seguintes não deverão ser lidos como limitando o objectivo da invenção.

Exemplo 1

As composições de pré-polimero fluido (formulações aquosas) são preparadas a partir de Nelfilcon A (um poli(álcool vinilico) acrilado que é solúvel em água e reticulável actinicamente, proveniente de CIBA Vision), água, fotoiniciador (Irgacure 2959; Ciba Specialty Chemicals), 4-hidroxi-2,2,6,6-tetra-metilpiperindiniloxilo, radical livre (HO-TEMPO; Aldrich Chemicals), poloxâmero 108 (Pluronics® F38), PVAs não reticuláveis (Mowiol 6-98 tendo peso molecular de 47000 proveniente de KSE e Mowiol 10-98 tendo peso molecular de 61000 proveniente de KSE), e ftalocianina de cobre (CuP). Formulação de Controlo. Foi preparada uma formulação de controlo para conter 30% em peso de Nelfilcon A, 0,1% em peso de Irgacure 2959, 0,3% em peso de poloxâmero 108, e 47 ppm de TEMPO.

Formulação I. A Formulação I foi preparada adicionando 1% (p/col) de Mowiol 6-98 e 0,5% de Mowiol 10-98 (numa proporção de 3 Mowiol 6-98 para 1 Mowiol 10-98) à formulação de controlo. Formulação II. A Formulação II foi preparada a partir da formulação de 62 ΡΕ1886169 controlo adicionando 1% (p/col) de Mowiol 6-98 e 0,5% de Mowiol 10-98 (numa proporção de 3 Mowiol 6-98 para 1 Mowiol 10-98) e 45 ppm de CuP à formulação de controlo.

Exemplo 2

Produção de Lentes

Uma formulação preparada no Exemplo 1 foi distribuída por uma metade de molde fêmea utilizando um distribuidor automático EFD (4 bar, 1,2 segundos). A metade fêmea do molde foi então emparelhada com uma correspondente metade macho do molde. O molde foi fechado utilizando um sistema de fecho pneumático. A formulação foi curada por UV sob 2 lâmpadas de UV diferentes (1,8 mW/cm2 cada uma) durante um tempo total de exposição de 4,9 segundos.

Cada lente foi embalada numa embalagem de bolhas convencional contendo 0,85 mL de solução tampão salina de fosfato e foi selada com uma folha de alumínio de selagem. Cada lente foi sujeita a autoclavagem na embalagem a 122 °C. Após a autoclavagem, foi determinado o diâmetro e o módulo de elasticidade da lente de contacto. Não puderam ser identificadas diferenças significativas no diâmetro e propriedades mecânicas da lente (módulo, elongação, tensão e dureza no ponto de ruptura) entre as lentes fabricadas a partir da formulação de controlo e das formulações I e II. ΡΕ1886169

Exemplo 3

Foram conduzidos testes para avaliar o perfil quimico e físico de lentes de contacto produzidas no Exemplo 2 tanto sob condições ambientais como aceleradas (a 45 °C) . Para as condições ambientais, as amostras foram armazenadas e testadas a 25 °C como linha de referência. Para as condições aceleradas, as amostras foram armazenadas e testadas a ±45 °C aos 3 e 9 meses (equivalente a 12 e 36 meses de armazenamento à temperatura ambiente, respectiva-mente). 0 estudo de estabilidade seguiu as recomendações delineadas na ISO 11987 para os testes químicos e físicos necessárias de forma a determinar a estabilidade de lentes de contacto e para determinar o tempo de duração quando armazenado para estas lentes na embalagem de bolhas. Não haviam alterações significativas no pH e osmolaridade da solução salina de embalagem, transmitância da luz e percentagem do conteúdo em água das lentes, potência, diâmetro, e curva de base, ou módulo.

Exemplo 4

Este exemplo ilustra estudos de extracção de PVAs não reticuláveis a partir de lentes de contacto produzidas no Exemplo 2, utilizando a Análise Cromatográfica de Filtração em Gel (GFC). Todas as lentes testadas tinham sido armazenadas na embalagem durante cerca de 3 dias antes do teste. 0 PVA lexiviável foi medido em extractos de lentes tamponados com fosfato (100 lentes/5 mL de solução 64 ΡΕ1886169 salina tamponada com fosfato mantidas de 35 °C à temperatura ocular aproximada) obtidos numa série de tempos de amostragem (a 4, 8, 12, 16, e 24 horas de tempo de extracção). Foi também medido o PVA lixiviável na solução salina de embalagem. 0 peso molecular do PVA nos lixiviáveis foi medido utilizando a cromatografia de filtração em gel com detecção do índice de refracção (IR) . As médias dos pesos moleculares foram determinadas em relação a padrões amplos de peso molecular de PVA. Devido ao PVA nos lixiviáveis não ter exactamente a mesma distribuição de peso molecular como qualquer do PVA adicionado à formulação, não foi possível uma medição directa da concentração. A concentração em PVA aproximada nas amostras foi calculada utilizando as áreas dos seus picos em relação às dos padrões de Mowiol 6-98 e Mowiol 10-98 PVA numa única curva padrão.

Solução Salina de Embalagem: A solução salina de embalagem foi recolhida a partir de 10-30 embalagens de lentes provenientes de cada grupo e foi efectuada uma mistura comum. Foi realizada a análise do PVA na solução salina sem qualquer diluição adicional da amostra.

Solução Salina Tamponada com Fosfato: Uma solução salina contendo KH2PO4 a 0,025 M e Na2HP04 a 0,025 M foi ajustada para pH = 7 utilizando NaOH.

Extractos de Lentes em Solução Tamponada com Fosfato: Para cada ponto no tempo, foram removidas das 65 ΡΕ1886169 embalagens 100 lentes de cada grupo, manchadas a seco, e colocadas num balão de cintilação. Foram-lhes adicionados cinco (5) mL de solução salina tamponada com fosfato. As amostras foram colocadas num banho de água durante o periodo de extracção. Em cada ponto no tempo, os extractos das lentes em solução tamponada com fosfato foram removidos e armazenados para análise.

Padrões de Peso Molecular de PVA: Os padrões amplos de peso molecular com valores de Mw variando de 6 000 a 162 000 eram provenientes de Polymer Standard

Service (0,1-0,2% p/v em água UP). Preparação do Padrão de Concentração de PVA: Padrões mãe de cada um de Mowiol 6-98 e Mowiol 10-98 foram preparados a partir de água ultra pura a uma concentração nominal de 0,1 g/100 mL de água UP. Para dissolver o PVA, foi necessário aquecer as amostras durante cerca de 1 hora a cerca de 90 °C. Foram realizados padrões de trabalho de 500, 100, e 50 ppm a partir das soluções mãe.

Sistema de GFC:

Fase móvel - NaNCq a 0,10 M/10% de CAN.

Coluna - Waters Ultrahydrogel 250 + Ultrahydrogel linear com protecção de coluna UH.

Fluxo da Bomba - 1,0 mL/min.

Volume de Injecção - 160 pL.

Tempo de Processamento - 65 minutos.

Detector de IR - Sensibilidade 128, Temperatura Interna 45 °C. 66 ΡΕ1886169

Verificou-se que o PVA lixiviável (eluivel) de alto peso molecular é apenas detectável em soluções salinas de embalagem contendo lentes de contacto fabricadas a partir da Formulação I ou II. Não foi detectado PVA eluivel de alto peso molecular em soluções salinas de embalagem contendo lentes de contacto de controlo fabricadas a partir da Formulação de Controlo. A Figura 1 mostra os resultados do PVA lixiviável determinados a partir das experiências acima. Eles indicam claramente que com a adição de Mowiol 6-98 e de Mowiol 10-98 na formulação das lentes, pode ser libertada uma muito maior quantidade de PVA a partir de cada lente ao longo de até 24 horas.

Exemplo 5

Este exemplo ilustra uma série de experiências in vitro para imitar a libertação de PVA activada pelo pestanejar dos olhos in vivo a partir de uma lente para a camada de lacrimal.

Dosagem de PVA lixiviável. A dosagem foi baseada em medições do índice de Refracção (IR). Foi utilizado nas experiências um micro-refractómetro (Index Instruments Automatic GPR 11-37) altamente sensível. O IR de uma série de padrões de PVA com diferentes pesos moleculares foi medido a 25 °C na solução salina tamponada com fosfato ΡΕ1886169 isotónica que foi utilizada como solução de embalagem. A relação entre o indice de refracção e a concentração é linear, e não depende do peso molecular do PVA na gama utilizada no fabrico de lentes de contacto (Exemplo 2) . Planificação da Experiência: Uma lente de contacto foi primeiro manchada a seco e imediatamente colocada cuidadosamente em 100 pL de um meio de extracção num microtubo Eppendorf e o microtubo foi agitado durante quinze segundos. No final de um período de uma hora, o tubo foi agitado utilizando, por exemplo, um misturador por vórtice Vibrex, durante mais quinze segundos. O meio de extracção foi removido do microtubo Eppendorf e foram-lhe adicionados 100 pL de um meio de extracção fresco. As amostras de extracção foram armazenadas a 25 °C entre os procedimentos de agitação. A concentração de um material hóspede extraído de uma lente pode ser determinada de acordo com qualquer método conhecido de um perito na técnica. A concentração acumulada pode ser calculada a partir de extracções consecutivas.

As lentes de contactos fabricadas a partir da Formulação I (representadas por símbolos rectangulares) ou da Formulação II (representadas por símbolos em losango) no Exemplo 2 foram testadas como se segue. As lentes frescas (isto é, lentes não utilizadas) foram testadas de acordo com os procedimentos experimentais in vitro descritos acima. As lentes utilizadas, que tinham sido utilizadas durante 6 horas, foram também testadas de acordo com os procedimentos experimentais in vitro descritos acima. Os 68 ΡΕ1886169 resultados estão apresentados na Figura 2 e demonstram que há uma correlação entre a libertação de PVA in vitro e em in vivo.

Exemplo 6

Este exemplo ilustra uma série de experiências in vitro para estudar o perfil da libertação de PVA de lentes de contacto (fabricadas no Exemplo 2) após 9 meses de armazenamento a 45 °C.

Foram utilizadas nos estudos lentes tendo uma potência de -1,00 D, -1,25 D, e -1,50 D. Foram realizadas medições em triplicado para lentes com cada uma das potências de acordo com os procedimentos experimentais descritos no Exemplo 5 (experiências in vitro para imitar a libertação de PVA activada pelo pestanejar dos olhos in vivo a partir de uma lente para a camada de lacrimal) . Os dados experimentais mostram que os perfis gerais de libertação para todas as lentes fabricadas a partir da Formulação I e II são similares. Os padrões de libertação de PVA são consistentes com aqueles observados nas experiências realizadas logo a seguir à produção das lentes.

Exemplo 7

Este exemplo ilustra uma série de estudos comparativos da difusão passiva, da difusão activada pelo ΡΕ1886169 pestanejar dos olhos (sujeita a vórtice), e da difusão favorecida termicamente.

As lentes de contacto (Rx = -2,50 D) foram preparadas de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. A dosagem dos PVA lixiviáveis foi baseada em medições do índice de Refracção (IR) como descrito no Exemplo 5. A difusão passiva em função do tempo de extracção acumulado foi levada a cabo a 25 °C como se segue. Uma lente de contacto foi primeiro manchada a seco e imediatamente colocada cuidadosamente em 100 pL de um meio de extracção (água ou solução salina ou solução salina tampo-nada com fosfato) num tubo (por exemplo, num tubo de cen-trifugadora, um balão de cintilação, ou preferencialmente num microtubo de Eppendorf). Cada extracção durou cerca de uma hora e foi mantida à temperatura ambiente (por exemplo, 25 °C) sem agitação. O meio de extracção foi removido dos microtubos de Eppendorf após cada extracção e foram-lhe adicionados 100 pL de um meio de extracção fresco. A concentração dos PVA lixiviáveis em cada meio de extracção foi determinada por medições do índice de refracção (IR) . As concentrações acumuladas foram calculadas a partir de consecutivas extracções passivas. A difusão favorecida termicamente em função do tempo de extracção acumulado foi levada a cabo a 34 °C como 70 ΡΕ1886169 se segue. Uma lente de contacto foi primeiro manchada a seco e imediatamente colocada cuidadosamente em 100 pL de um meio de extracção (água ou solução salina ou solução salina tamponada com fosfato) num tubo (por exemplo, num tubo de centrifugadora, um balão de cintilação, ou preferencialmente num microtubo de Eppendorf). Cada extracção durou cerca de uma hora e foi mantida a 34 °C sem agitação. O meio de extracção foi removido dos microtubos de Eppendorf após cada extracção e foram-lhe adicionados 100 pL de um meio de extracção fresco para a extracção seguinte. A concentração dos PVA lixiviáveis em cada meio de extracção foi determinada por medições do índice de refracção (IR) . As concentrações acumuladas foram calculadas a partir de consecutivas extracções favorecidas termicamente.

A difusão activada pelo pestanejar dos olhos em função do tempo de extracção acumulado foi determinada de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5. Uma lente de contacto foi primeiro manchada a seco e imediatamente colocada cuidadosamente em 100 pL de um meio de extracção num microtubo de Eppendorf e o microtubo foi agitado durante quinze segundos. No final de um período de uma hora, o tubo foi agitado utilizando, por exemplo, um misturador por vórtice Vibrex, durante mais quinze segundos. O meio de extracção foi removido do microtubo Eppendorf e foram-lhe adicionados 100 pL de um meio de extracção fresco para a seguinte extracção sujeita a vórtice. As amostras de extracção foram armazenadas a 25 °C entre os procedimentos de agitação. A concentração dos PVA 71 ΡΕ1886169 lixiviáveis em cada meio de extracção foi determinada por medições do indice de refracção (IR). As concentrações acumuladas foram calculadas a partir de consecutivas extracções sujeitas a vórtice.

Foram realizadas medições em triplicado para cada experiência. Os resultados estão apresentados na Figura 3, que indica claramente que a difusão sujeita a vórtice (difusão activada pelo pestanejar dos olhos) e a difusão favorecida termicamente são mais rápidas do que a difusão passiva. Este resultado suporta a hipótese na qual, sob o pestanejar dos olhos e/ou em condições térmicas (34 °C), os PVAs lixiviáveis podem lixiviar a partir de uma lente de contacto da invenção.

As razões entre a difusão activada pelo pestanejar dos olhos (difusão sujeita a vórtice) e a difusão passiva a diferentes tempos de extracção acumulada estão apresentados no Quadro 1.

Quadro 1

Tempo de Extracção Acumulado (horas) 1 2 3 4 5 6 Difusão sujeita a vórtice Difusão passiva 0,9 1,4 2,1 2,5 2,9 3,3

Embora várias formas de realização da invenção tenham sido descritas utilizando termos, dispositivos, e métodos específicos, tal descrição é apenas para propósitos

Claims (10)

1. 72 ΡΕ1886169 ilustrativos. As palavras utilizadas são palavras descritivas e não uma limitação. É para ser entendido que alterações e variações podem ser realizadas pelos peritos na técnica sem haver afastamento do espirito ou objectivo da presente invenção, o qual é posto em evidência nas Reivindicações seguintes. Adicionalmente, deverá ser entendido que aspectos das várias formas de realização podem ser permutados quer na totalidade quer em parte. Portanto, o espirito e objectivo das Reivindicações anexas não deverão ser limitados à descrição das versões preferidas nelas contidas. Lisboa, 28 de Fevereiro de 2011 ΡΕ1886169 1 REIVINDICAÇÕES 1. Produto oftálmico, incluindo: uma embalagem selada incluindo uma solução de embalagem e uma lente de contacto mole de hidrogel, em que a lente de contacto de hidrogel inclui uma matriz de polimero e um material hóspede que não está ligado cova-lentemente à matriz de polimero mas nele disperso, em que a lente de contacto de hidrogel tem a capacidade de libertar gradualmente o material hóspede durante a utilização ao longo de pelo menos cerca de 6 horas após armazenamento na solução de embalagem durante pelo menos cerca de um mês, em que a lente de contacto de hidrogel é produzida por moldagem por fundição num molde de uma composição de pré-polímero fluído sem ser sujeita a quaisquer processos de extracção, em que a composição de pré-polímero inclui o material hóspede e um pré-polímero reticulável actinicamente a partir do qual a matriz de polímero é formada por polimerização, em que o material hóspede inclui um lubrificante ou um fármaco ou ambos eles, e 2 ΡΕ1886169 em que o material hóspede está livre de quaisquer grupos capazes de serem reticulados termicamente ou actinicamente com o pré-polimero reticulado actinicamente e está presente numa quantidade suficiente para ser libertado da lente de contacto durante pelo menos cerca de 6 horas durante o tempo de utilização, em que o pré-polimero reticulável actinicamente é um composto poli-hidroxilo tendo um peso molecular de pelo menos cerca de 2000 e que inclui de 0,5% a 80%, com base no número de grupos hidroxilo no poli (álcool vinilico) , de unidades com as fórmulas I, I e II, I e III, ou I e II e III

   \

   T Mj H*

   nas quais 3 ΡΕ1886169 o peso molecular se refere a um peso molecular ponderado, Mw, determinado por cromatografia de permeação em gel, R é alquileno de cadeia linear ou ramificada tendo até 12 átomos de carbono, Ri é hidrogénio ou alquilo inferior tendo até sete átomos de carbono, R2 é um radical reticulável, aceitador de electrões, etile-nicamente insaturado, tendo até 25 átomos de carbono, R3 é hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C6) ou um grupo cicloalquilo, R7 é um grupo amino primário, secundário ou terciário, ou um grupo amino quaternário com a fórmula N+(R')3X“, no qual cada R', independentemente dos outros, é hidrogénio ou um radical alquilo(C1-C4) e X é um contra-ião, R6 é o radical de um ácido orgânico ou sulfónico, mono-básico, dibásico ou tribásico, saturado ou insaturado, alifático ou aromático.
2. 2. Produto oftálmico da Reivindicação 1, em que o pré-polimero reticulável actinicamente é um pré-polimero de poliureia reticulável, solúvel em água, com a fórmula (1) (D CP-(Q)q 4 ΡΕ1886169 em que q é um número inteiro ã 3, Q é um radical orgânico que inclui pelo menos um grupo etilenicamente insaturado, CP é um fragmento de co-polimero ramificado multivalente incluindo segmentos A e U e opcionalmente segmentos B e T, em que: A é um radical bivalente com a fórmula -NRa-Aí-NRa'- (2), em que Ai é o radical bivalente de - (Rn-O) n- (Ri2_0)m-(R13-O) p-, um radical bivalente alifático (C2-C24) de cadeia linear ou ramificada, um radical bivalente cicloalifático ou alifático-cicloalifático (C5-C24), ou um radical bivalente aromático ou aralifático (C6-C24) , Rn, R12, R13, independentemente uns dos outros, são cada um um radical, de cadeia linear ou ramificada, alquileno (C2—C4) ou alquile-no(C2-C8) substituído com hidroxilo, n, m e p, independentemente uns dos outros, são cada um um número de 0 a 100, com a condição de que a soma (n+m+p) seja de 5 a 1000, e RA e RA' independentementes um do outro seja hidrogénio, um alquilo(Ci-Cg) não substituído, um alquilo(C1-C6) substituído, ou uma ligação directa formando um anel; T é um radical bivalente com a fórmula 5 ΡΕ1886169 em que RT é um radical bivalente alifático, cicloalifático, alifático-cicloalifático, aromático, aralifático ou alifá-tico-heterocíclico; U é um radical trivalente com a fórmula

   (4), em que G é um radical alifático(C3-C24) trivalente de cadeia linear ou ramificada, um radical trivalente cicloalifático ou alifático-cicloalifático (C5-C45) , ou um radical trivalente aromático ou aralifático (C3-C24); B é um radical com a fórmula (5) -NRb-Bi-NRb' - em que RB e RB', independentemente um do outro, são hidrogénio, um alquilo (Ci-Cô) não substituído, um alquilo (Ci-Cô) substituído, ou uma ligação directa formadora de um anel, Bi é um radical hidrocarboneto bivalente alifático, cicloalifático, alifático-cicloalifático, aromático ou aralifático que está interrompido por pelo menos um grupo amina -NRm- no qual Rm é hidrogénio, um radical Q mencionado acima ou um radical com a fórmula 6 ΡΕ1886169 Q-CP'- (6), em que Q é como definido acima, e CP' é um fragmento de com a fórmula-polimero bivalente incluindo pelo menos dois dos acima mencionados segmentos A, B, T e U; com a condição de que nos fragmentos de co-polimero CP e CP' um segmento A ou B é seguido por um segmento T ou U em cada caso; com a condição de que nos fragmentos de co-polimero CP e CP' um segmento T ou U é seguido por um segmento A ou B em cada caso; com a condição de que o radical Q nas fórmulas (1) e (6) está ligado a um segmento A ou B em cada caso; e com a condição de que o átomo de N em -NRm está ligado a um segmento T ou U quando Rm é um radical com a fórmula (6).
3. 3. Produto oftálmico da Reivindicação 1, em que o pré-polímero reticulável actinicamente é um pré-polímero contendo silicone.
4. 4. Produto oftálmico da Reivindicação 1, em que o material hóspede inclui um polímero hidrófilo, um material semelhante à mucina, um material benéfico oftalmi-camente, ou uma mistura destes, em que o material semelhante à mucina é o ácido poliglicólico, polilactídeos, colagénio, gelatina, ou uma mistura destes, em que o material benéfico oftalmicamente é o ácido 2-pirrolidona-5-carboxílico (PCA) ou um seu sal, um aminoácidos ou um seu sal, ácido alfa hidroxilico ou um seu sal, um ácido linoleico ou um seu sal, um ácido gama linoleico ou um seu sal, uma vitamina, ou uma mistura destes. 7 ΡΕ1886169
5. 5. Produto oftálmico da Reivindicação 4, em que o polimero hidrófilo é um álcool polivinílico, uma poliamida, uma poli-imida, uma polilactona, um homopolimero de uma vinil-lactama, um co-polimero de pelo menos uma vinil lactama na presença ou na ausência de um ou mais co-mo-nómeros vinilicos hidrófilos, um homopolimero de acrilamida ou de meta-acrilamida, um co-polimero de acrilamida ou de meta-acrilamida com um ou mais monómeros vinilicos hidrófilos, e misturas destes.
6. 6. Produto oftálmico da Reivindicação 5, em que o polimero hidrófilo é um álcool polivinílico, óxido de polietileno, poli-N-vinil-pirrolidona, poli-N-vinil-2-piperidona, poli-N-vinil-2-caprolactama, poli-N-vinil-3-metil-2-caprolactama, poli-N-vinil-3-metil-2-piperidona, poli-N-vinil-4-metil-2-piperidona, poli-N-vinil-4-metil-2-caprolactama, poli-N-vinil-3-etil-2-pirrolidona, e poli-N-vinil-4,5-dimetil-2-pirrolidona, polivinilimidazole, poli-N, N-dimetilacrilamida, ácido poliacrílico, poli-2-etil-oxazolina, polissacarídeos de heparina, polissacarídeos, um derivado de polioxietileno, ou um mistura destes.
7. 7. Produto oftálmico da Reivindicação 4, em que o material hóspede inclui uma mistura de álcool polivinílico e de óxido de polietileno.
8. 8. Produto oftálmico da Reivindicação 4, em que o número do peso molecular médio Mn do polímero hidrófilo é ΡΕ1886169 maior em pelo menos 10 000 vezes ao do pré-polímero reticulável actinicamente.
9. 9. Produto oftálmico da Reivindicação 1, em que a lente de contacto de hidrogel mole tem um revestimento assimétrico composto de uma superfície de revestimento anterior e um revestimento posterior, em que os revestimentos das superfícies anterior e posterior têm diferentes permeabilidades para o material hóspede.
10. 10. Processo para fabricar uma lente de contacto mole capaz de libertar gradualmente um material hóspede ao longo de um extenso período de tempo de utilização, incluindo os passos de: a) obter uma composição de pré-polímero fluído incluindo um pré-polímero reticulável actinicamente e um material hóspede, em que o pré-polímero reticulável actinicamente é definido como nas Reivindicações 1, 2 ou 3 acima e pode ser polimerizado termicamente ou actinicamente para formar a matriz de polímero da lente de contacto mole, em que o material hóspede está livre de quaisquer grupos capazes de serem reticulados termicamente ou actinicamente com o pré-polímero reticulável actinicamente, em que o material hóspede está presente numa quantidade suficiente para proporcionar uma funcionalidade desejada a lente de contacto mole; 9 ΡΕ1886169 b) introduzir uma quantidade da composição do pré-polímero fluído num molde para fazer uma lente de contacto; c) polimerizar o pré-polímero reticulável actinicamen-te no molde para formar a lente de contacto mole com o material hóspede não estando ligado covalentemente à matriz de polímero mas estando nele dispersado de uma forma substancialmente uniforme; d) embalar a lente de contacto mole resultante num contentor contendo uma solução de embalagem; e e) esterilizar a lente de contacto mole na embalagem, em que a lente de contacto mole esterilizada é capaz de libertar gradualmente o material hóspede durante a utilização ao longo de pelo menos cerca de 6 horas, com a condição de que o método está livre de qualquer passo de extracção. Lisboa, 28 de Fevereiro de 2011 PE1886169 1/3 Tempo (horas)

    (SI PE1886169 2/3 mira 2 PVA Libertado ^g/lente)

    PE1886169 3/3 r t* Incremento no Índice de Refracção (x 10 c n Ui >nà M> >* i«* ts) obi^c^ooóiai^ãKõe o oíitua

    1 ΡΕ1886169 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição «S 2304214314 A1 * m 2mmm\ aí US5B83'i;S;3Â * «5 35333! 3 A OS 8383887 A * m 6333887B US 20040882680 A + «S34S842SA UB δ84Θ841 A :* «8 4347188 A USS4735S7B .É «5 5538817 A mmrmmk > US 5583438 A EP 355478 A «S 5783434 A LÍS S7Í235S A + ÍÍS 5848810 Â EP 71:2867 A * íiS 4444711 A, ScTísíí ub smsmok :* «6 4463534 A. Boêter: EP33263SA .« «6 5543346 A: Mostlã LÍS S4S247S S 4 m SSS4&S2 A StossÈbeiser EP 355375 A > «S 274S42S4 A «5 S185438A t «6 43732566 A EP 381 §41 A ♦ USISTtlSfSA OS 8221303S > «S 8827124 6 vTO 2000311S0 A « LíS 73256302 Ã LSS S47245S S * USS8J1&55B