PT1713480E - Utilização de sais quaternários de piridínio como agentes vasoprotectores - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 713 480/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Utilização de sais quaternários de piridinio como agentes vasoprotectores" A presente invenção refere-se à utilização de certos sais quaternários de piridinio na preparação de um agente vasoprotector para o tratamento e/ou prevenção de estados clínicos ou doenças associadas com a disfunção do endotélio vascular, stress oxidativo e/ou produção insuficiente de prostaciclina endotelial (PGI2) , em especial, mas não exclusivamente se o anterior coincide com hiper-colesterolemia/hipertrigliceridemia, bem como a utilização de sais de piridinio para uso oral na suplementação da dieta.
Tudo indica cada vez mais claramente que a disfunção endotelial desempenha um papel fundamental na formação e progressão da placa aterosclerótica. A disfunção endotelial tem vindo recentemente a ganhar importância no diagnóstico, prognóstico e terapêutica da aterotrombose (Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K, Meinertz T, Munzel T., Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Circulation 2001, 104:2673-2678; Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM,
Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation 2000, 101:1899-1906; Perticone F, Ceravolo R,
Pujia A, Ventura G, Iacopino S, Scozzafava A, Ferraro A, Chello M, Mastroroberto P, Verdecchia P, Schillaci G., Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circulation 2001, 104:191-196; Suwaidi JA, Hamasaki S, Higano ST, Nishimura RA, Holmes DR, Jr., Lerman A., Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation 2000, 101:948-954). Clinicamente, a disfunção endotelial é identificada como o comprometimento da actividade biológica do NO (óxido nítrico) , que é diagnosticado como um comprometimento da actividade vasodilatadora do NO. O comprometimento da actividade do NO coincide com o stresse 2 ΕΡ 1 713 480/ΡΤ oxidativo (Heitzer Τ, Schlinzig Τ, Krohn Κ, Meinertz Τ, Munzel T., Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Circulation 2001, 104:2673-2678) e com o comprometimento da síntese de PGI2 (Kyrle PA, Minar E, Brenner B, Eichler HG, Heistinger M, Marosi L, Lechner K., Thromboxane A2 and prostacyclin generation in the microvasculature of patients with atherosclerosis - effect of low-dose aspirin. Thromb Haemost 1989, 61:374-377), embora o nível sistémico de PGI2 possa ser elevado. Na verdade, há vários anos foi proposto que o aumento da peroxidação lipídica poderia promover o desenvolvimento da aterosclerose devido ao comprometimento selectivo da síntese da prostaciclina nas células endoteliais e subsequente activação plaquetária (Gryglewski RJ., Prostacyclin and atherosclerosis, TIPS 1980;1:164-168; Gryglewski RJ., Prostaglandins, platelets, and atherosclerosis. CRC Crit Rev Biochem 1980, 7:291-338; Gryglewski RJ, Szczeklik A., Prostacyclin and atherosclerosis - experimental and clinicai approach. 1983, 213-226). Este conceito tem sustentação experimental. É evidente agora que o comprometimento da síntese da PGI2 no endotélio pode conduzir à estimulação excessiva dos receptores TP nas células do endotélio e do músculo liso vascular por TXA2, PGH2 ou outros eicosanóides, bem como à subsequente vasoconstrição, agregação plaquetária, resposta inflamatória do endotélio e apoptose endotelial (Chlopicki S, Gryglewski RJ., Endothelial secretory function and atherothrombosis, in "The Eicosanoids", capítulo 23, 267-276. Ed. P. Curtis-Prior, John Wiley and Sons, Ltd, 2004) . Isto significa que a deficiência de PGI2 pode desencadear ou reforçar os processos inflamatórios e trombóticos na parede vascular, que são presentemente considerados como elementos-chave da aterosclerose. É aceite que níveis plasmáticos elevados do colesterol lipoproteína de baixa densidade (LDL) e/ou de triglicerídeos (TG) são factores importantes de risco para o desenvolvimento da aterosclerose (Levine GN, Keaney JF Jr, Vita JA., Cholesterol reduction in cardiovascular disease. Clinicai 3 ΕΡ 1 713 480/ΡΤ benefits and possible mechanisms. N Engl J Med 1995, 332:512-521) . Além disso, um nivel plasmático baixo do colesterol lipoproteina de alta densidade (HDL) é um importante factor de risco independente da aterosclerose. A HDL tem a potencial capacidade para prevenir e corrigir a disfunção endotelial, aumentando a disponibilidade do NO e da PGI2. (Ng DS. Treating low HDL - from bench to bedside. Clin Biochem 2004, 37:649-659; Chapman MJ, Assman G, Fruchart JC, Shepherd J, Sirtoti C., Raising high-density lipoprotein cholesterol with reduction of cardiovascular risk: the role of nicotinic acid -a position paper developed by the European Consensus Panei on HDL-C. Curr Med Res Opin 2004, 20:1253-1268; Calabresi L, Gomarashi M, Franceschini G. Endothelial protection by high-density lipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003, 290:2292-2300).
Em WO00/40559 foram reveladas utilizações terapêuticas e cosméticas de certos derivados da nicotinamida, sais de piridinio 1,3-dissubstituidos, incluindo sais de 1-metilnicotinamida (MNA+) e de 1-metil-N'-hidroximetilnicotinamida (MNAF+). Foi afirmado que os referidos derivados são úteis para o tratamento tópico das doenças de pele, em especial úlceras venosas, acne, psoriase, dermatite atópica, vitiligo, bem como queimaduras e cicatrização de feridas. Os referidos derivados apresentam igualmente actividade de promoção do recrescimento do cabelo, portanto são úteis no tratamento da perda de cabelo de origem diferente. Descrevem-se diferentes tipos de fórmulas tópicas para administração destes compostos na pele ou superfície mucosa, como champô, pomadas, cremes, géis, loções, soluções, aerossóis, etc., e para administração oral, no tratamento de doenças de pele. Além disso, descreveu-se a acção cosmética destes compostos, nomeadamente regeneração e suavização da pele.
Os efeitos do cloreto de 1-metilnicotinamida (MNA+) em algumas doenças de pele foram descritos numa publicação recente (Gçbicki J, Sysa-Jçdrzejowska A, Adamus J, Wozniacka 4 ΕΡ 1 713 480/ΡΤ A, Rybak Μ, Zielonka J., 1-Methylnicotinamide: a potent anti-inflammatory agent of vitamin origin. Pol J Pharmacol 2003, 55:109-112). Foi proposto que ο MNA+ apresenta acção anti-inflamatória, embora o mecanismo deste efeito não tenha sido elucidado. O sal de l-metil-3-acetilpiridínio (MAP+), foi descrito numa publicação (Takashi Sakurai, Haruo Hosoya, Charge transfer complexes of nicotinamide-adenine dinucleotide analogs and flavine mononucleotide. Biochim. Biophys. Acta 1966, 112 (3) :359-468) .
Em DE 840698 revela-se que a 1-metil-N-metilolnicotinamida é útil no tratamento de infecções do tracto gastrointestinal.
Em Filetti, S. et ai., "Insulin receptor down-regulation: prevention at a postreceptor site", Endocrinology, 108(6), 1981, revela-se que a 1-metilnicotinamida impede a infra-regulação mediada por insulina dos receptores de insulina.
Em Fukushima, Tetsuhito et al. , "Possible role of 1-methylnicotinamide in the pathogenesis of Parkinson's disease", Experimental and toxicologic pathology, 53(6), 469-473 e in Fukushima T et al. : "Radical formation site of cerebral complex I and Parkinson's disease", Journal of neuroscience research, Wiley-Liss, US, vol. 42, n.° 3, 1995, páginas 385-390, analisa-se o possivel papel da 1-metilnicotinamida na doença de Parkinson.
Verificou-se agora que a MAP+ e alguns dos compostos descritos em WO00/40559, em especial a MNA+ e a MNAF+, possuem propriedades farmacológicas únicas associadas à sua capacidade de libertar prostaciclina endógena (PGI2) do endotélio vascular, propriedade essa que as distingue dos compostos com estruturas intimamente relacionadas como nicotinamida, ácido nicotinico, trigonelina e os metabolitos 5 ΕΡ 1 713 480/ΡΤ endógenos da ΜΝΑ+, tais como l-metil-2-piridona-5-carboxiamida (2-PIR) e l-metil-4-piridona-3-carboxiamida (4-PIR) . Inesperadamente, os presentes inventores verificaram que certos compostos são dotados da capacidade para corrigir o perfil de lipoproteinas, nomeadamente para reduzir o nivel plasmático da LDL e/ou dos TG e para aumentar o da HDL (lipoproteina de alta densidade), provocando efeitos anti-ateroscleróticos. Independentemente do efeito de certos sais quaternários de piridinio da invenção no perfil das lipoproteinas, o aumento da síntese da PGI2 causado por estes sais, tal como observado pelos presentes inventores, pode apresentar um potencial terapêutico em muitas doenças como analisado a seguir, onde a disfunção endotelial, o stress oxidativo e/ou a deficiência de PIG2 desempenham um papel patogénico, incluindo aquelas associadas com hipercolesterolemia/hipertrigliceridemia.
Breve descrição das figuras do desenho
Fig. 1 Esquema do método de detecção in vivo da acção trombolítica dos fármacos em ratos (de acordo com Gryglewski)
Fig. 2 Resposta trombolítica in vivo induzida pela administração intravenosa de MNA+ (30 mg/kg)
Fig. 3 Alterações nos níveis plasmáticos de 6-ceto-PGFia (·) e TXB2 (Φ) após a administração intravenosa de MNA+ (30 mg/kg)
Fig. 4 Ausência de resposta trombolítica após a administração intravenosa de nicotinamida ou de ácido nicotínico (30 mg/kg).
Fig. 5 Ausência de resposta trombolítica após a administração intravenosa de 2-PIR ou de trigonelina (30 mg/kg). induzida pela
Fig. 6 Resposta trombolítica in vivo administração intravenosa de MAP+ (30 mg/kg) 6 ΕΡ 1 713 480/ΡΤ
Fig. 7 Alterações ίη vivo nos níveis plasmáticos de 6-ceto- PGFia (·) e TXB2 (Φ) após a administração intravenosa de MAP+ (30 mg/kg)
Fig. 8 Resposta trombolítica induzida pela administração intravenosa de MNAF+ (30 mg/kg)
Fig. 9 Ausência do efeito da MNA+ na agregação plaquetária induzida por colagénio (1 mg/ml)
Fig. 10 Ausência do efeito da MNA+ na activação dos neutrófilos induzida por látex
A presente invenção proporciona a utilização de sais quaternários de piridínio da fórmula I
O
'N I CH X- na qual R é NH2 ou CH3 e X é um contra-ião farmaceuticamente aceitável, para preparar agentes vasoprotectores úteis no tratamento ou prevenção de estados clínicos ou doenças associados com a disfunção do endotélio vascular, stresse oxidativo e/ou produção insuficiente da prostaciclina endotelial PGI2, em que o referido estado clínico ou doença é seleccionado entre: aterosclerose; aterosclerose em pacientes com doença coronária crónica, evento cerebrovascular de origem isquémica ou arterosclerose das extremidades, incluindo tromboangeíte obliterante; hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou nível baixo de HDL. trombose não relacionada directamente com aterosclerose, nomeadamente trombose associada à implantação de endopróteses vasculares (stents), cirurgia de derivação 7 ΕΡ 1 713 480/ΡΤ (bypass) das artérias coronárias, hemodiálise, doença tromboembólica de origem venosa; factores de risco da aterosclerose seleccionados do grupo composto por: hipercolesterolemia, hipertensão arterial, hiper-homocisteinemia, obesidade, stresse mental, infecções, vasculopatia do aloenxerto e tolerância ao nitrato; um grupo constituído do seguinte: insuficiência cardíaca crónica, hipertensão pulmonar, síndrome nefrótica, insuficiência renal crónica, síndrome do desconforto respiratório do adulto (SDRA), fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), pré-eclampsia/eclampsia, disfunção eréctil, síndrome de Stein-Leventhal, apneia do sono, lúpus eritematoso sistémico, anemia falciforme, úlceras gástricas ou duodenais, glaucoma, doença hepática crónica, nomeadamente hepatite virai, amiloidose primária. A actividade particularmente vantajosa dos compostos da Fórmula I é a sua acção endotelial associada com a libertação da PGI2, pela qual os referidos compostos da Fórmula I podem melhorar a perfusão dos tecidos, exercer actividades anti-agregação, trombolítica e anti-aterosclerótica, e proteger a mucosa gastrointestinal. A vantagem da invenção é que a acção trombolítica dos compostos da fórmula I não é acompanhada por actividade hipotensiva.
Numa concretização da invenção, o referido estado clínico ou doença é a aterosclerose do leito vascular de qualquer tipo, incluindo doença coronária crónica, evento cerebrovascular de origem isquémica ou arterosclerose das extremidades, incluindo tromboangeíte obliterante.
Noutra concretização, o referido estado clínico ou doença é seleccionado do grupo de factores de risco da aterosclerose seleccionado do grupo composto de hipertensão arterial, hiper- 8 ΕΡ 1 713 480/ΡΤ homocisteinemia, obesidade, stresse mental, vasculopatia do aloenxerto e tolerância ao nitrato;
Noutra concretização, o referido estado clinico ou doença é dislipidemia, nomeadamente hipercolesterolemia ou hipertrigliceridemia, em especial associadas a um nível plasmático baixo de HDL.
Noutra concretização, o referido estado clínico ou doença é trombose não relacionada directamente com a aterosclerose, nomeadamente trombose associada à implantação de endopróteses vasculares (stents) , cirurgia de derivação (bypass) das artérias coronárias, qualquer tipo de cirurgia com circulação extracorporal, hemodiálise, doença tromboembólica de origem venosa.
Noutra concretização o referido estado clínico ou doença é seleccionado do seguinte grupo: insuficiência cardíaca crónica, hipertensão pulmonar, síndrome nefrótica, insuficiência renal crónica, síndrome do desconforto respiratório do adulto (SDRA), fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) , pré-eclampsia/eclampsia, disfunção eréctil, síndrome de Stein-Leventhal, apneia do sono, lúpus eritematoso sistémico, anemia falciforme, úlceras gástricas ou duodenais, glaucoma, doença hepática crónica e amiloidose primária. É também vantajosa a utilização dos compostos da fórmula I na preparação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de úlceras gástricas ou duodenais.
Numa outra concretização preferida, o referido estado clínico ou doença é doença hepática crónica, especialmente hepatite virai crónica.
Numa outra concretização preferida, o referido estado clínico ou doença é doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).
Num segundo aspecto, proporciona-se a utilização de sais quaternários de piridínio da fórmula I 9 ΕΡ 1 713 480/ΡΤ Ο Ν
I
χ- I ch3 na qual R é um grupo NH2, CH3 ou N(H)CH2OH e X é um contra-ião farmaceuticamente aceitável, para preparar agentes vasoprotectores úteis no tratamento ou prevenção de estados clínicos ou doenças associados com a disfunção do endotélio vascular, stresse oxidativo e/ou produção insuficiente da prostaciclina endotelial PGI2, em que o referido estado clínico ou doença é seleccionado entre: aterosclerose; aterosclerose em pacientes com doença coronária crónica, evento cerebrovascular de origem isquémica ou arterosclerose das extremidades, incluindo tromboangeíte obliterante; hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou nível baixo de HDL. trombose não relacionada directamente com aterosclerose, nomeadamente trombose associada à implantação de endopróteses vasculares (stents), cirurgia de derivação (bypass) das artérias coronárias, hemodiálise, doença tromboembólica de origem venosa; factores de risco da aterosclerose seleccionados do grupo composto por: hipertensão arterial, hiper- homocisteinemia, obesidade, stresse mental, infecções, vasculopatia do aloenxerto e tolerância ao nitrato; ou um grupo constituído do seguinte: insuficiência cardíaca crónica, hipertensão pulmonar, síndrome nefrótica, insuficiência renal crónica, síndrome do desconforto respiratório do adulto (SDRA), fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), pré- eclampsia/eclampsia, disfunção eréctil, síndrome de Stein-Leventhal, apneia do sono, lúpus eritematoso sistémico, anemia falciforme, úlceras gástricas ou 10 ΕΡ 1 713 480/ΡΤ duodenais, glaucoma, doença hepática crónica, nomeadamente hepatite virai, amiloidose primária. 0 referido medicamento pode estar na forma adequada para qualquer via de administração, tal como as vias oral, parentérica, intranasal ou inalação. A via de administração dependerá evidentemente do determinado estado clinico ou doença sob tratamento.
No caso de um medicamento destinado ao tratamento da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), este será preferencialmente apresentado sob a forma adequada para administração por via de inalação.
Como definido atrás, o grupo X- pode ser qualquer contra-ião fisiologicamente aceitável. Assim, sais da fórmula I podem ser derivados de quaisquer ácidos fisiologicamente aceitáveis, tanto orgânicos como inorgânicos. Entre os sais adequados obtidos a partir de ácidos inorgânicos constam, por exemplo, cloreto, brometo, iodeto e carbonato. Os sais adequados obtidos de ácidos orgânicos podem ser sais dos ácidos mono-, di- e tricarboxílicos, por exemplo, acetato, benzoato, salicilato, hidroxiacetato, lactato, malonato e citrato. Os sais preferidos são os cloretos, benzoatos, salicilatos, acetatos, citratos e lactatos; especialmente vantajosos são os cloretos.
Exemplos de compostos específicos da fórmula (I) são sais de 1-metilnicotinamida (MNA+) , sais de l-metil-3-acetilpiridínio (MAP+) e sais de 1-metil-N'-hidroximetilicotinamida (MNAF+) .
Os sais de piridínio da fórmula I podem também ser administrados parentericamente, sob a forma de injecção, incluindo infusões e injecções intravenosas e subcutâneas.
Outras vias previstas de administração são inalação, intranasal e rectalmente. 11 ΕΡ 1 713 480/ΡΤ
Em todo ο caso, a via de administração dependerá, naturalmente, da doença especifica a ser tratada.
Por exemplo, no caso do tratamento de doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), os sais de piridinio serão preferencialmente administrados numa forma adequada para administração por inalação. A dose diária dos sais de piridinio da fórmula I pode situar-se no intervalo de 10 a 1000 mg e pode ser administrada numa dose única ou dividida. A presente invenção proporciona ainda a utilização de sais de piridinio da fórmula I definida atrás, numa preparação nutricional para protecção vascular de mamíferos afectados pelos estados clínicos ou doenças relacionados com a disfunção do endotélio vascular, stresse oxidativo e/ou produção insuficiente de prostaciclina endotelial (PGI2) , em que o referido estado clínico ou doença é seleccionado entre: aterosclerose; aterosclerose em pacientes com doença coronária crónica, evento cerebrovascular de origem isquémica ou arterosclerose das extremidades, incluindo tromboangeíte obliterante; hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou níveis baixos de HDL. trombose não relacionada directamente com aterosclerose, nomeadamente trombose associada à implantação de endopróteses vasculares {stents), cirurgia de derivação (bypass) das artérias coronárias, hemodiálise, doença tromboembólica de origem venosa; ou factores de risco da aterosclerose seleccionados do grupo composto por: hipertensão arterial, hiper- homocisteinemia, obesidade, stresse mental, vasculopatia do aloenxerto e tolerância ao nitrato; O referido estado clínico ou doença para administração da preparação nutricional é a aterosclerose, especialmente em 12 ΕΡ 1 713 480/ΡΤ pacientes com doença coronária crónica, evento cerebrovascular de origem isquémica ou arterosclerose das extremidades, incluindo tromboangeite obliterante; 0 referido estado clinico ou doença para administração da preparação nutricional pode também ser escolhido do grupo de factores de risco para a aterosclerose constituído por hipertensão arterial, hiper-homocisteinaemia, obesidade, stresse mental, vasculopatia do aloenxerto e tolerância ao nitrato. 0 referido estado clínico ou doença para administração da preparação nutricional é a dislipidemia, em particular hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, especialmente associadas a um nível plasmático baixo de HDL . 0 referido estado clínico ou doença para administração da preparação nutricional pode também ser trombose não relacionada directamente com aterosclerose, nomeadamente trombose associada à implantação de endopróteses vasculares {stents), cirurgia de derivação (bypass) das artérias coronárias, qualquer tipo de cirurgia com circulação extracorporal, hemodiálise, doença tromboembólica de origem venosa.
Os sais de piridínio específicos para utilização na preparação nutricional são compostos da fórmula I, na qual R é o grupo CH3.
Os sais de piridínio específicos para utilização na preparação nutricional são compostos da fórmula I, na qual R é o grupo NH2.
Os sais de piridínio específicos para utilização na preparação nutricional são compostos da fórmula I, na qual R é o grupo N(H)CH2OH. 13 ΕΡ 1 713 480/ΡΤ
As preparações nutricionais podem ter a forma adequada para ingestão oral, tais como comprimidos, cápsulas, soluções e suspensões para beber, e afins, convencionais e conhecidas na arte farmacêutica e preparadas de acordo com técnicas conhecidas na arte, utilizando excipientes e transportadores convencionais. A preparação nutricional pode convenientemente incorporar pelo menos 5% em peso do sal de piridinio da fórmula I. A invenção é a seguir ainda mais ilustrada pelos exemplos seguintes, que mostram a actividade farmacológica dos sais de piridinio.
Exemplo I
Actividade trombolítica A actividade trombolítica dos sais quaternários de piridinio foi avaliada segundo o método original de Gryglewski et al(Gryglewski RJ, Korbut R, Ocetkiewicz A, Stachura J., In vivo method for quantitation for anti-platelet potency of drugs. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1978, 302:25-30), cujo esquema se apresenta na Fig. 1.
Ratos Wistar, com um peso de 300-350 g, foram anestesiados (tiopental, 30 mg/kg i.p.) e heparinizados (heparina não fraccionada, 800 Ul/kg i.v.). A tensão arterial foi medida através da artéria carótida direita canulada e estabeleceu-se uma circulação extracorporal entre a artéria carótida esquerda e a veia jugular esquerda. Uma faixa de colagénio de tendão de Aquiles de coelho foi superperfundida com sangue arterial em circulação extracorporal, a um caudal de 1,5 ml/min, e o seu peso foi continuamente monitorizado por um transdutor auxotónico Harvard.
Ao longo dos 20-30 minutos iniciais de superfusão, a tira foi ganhando peso, 80-120 mg, devido à deposição de trombos ricos em plaquetas e, em seguida, em condições de controlo, 14 ΕΡ 1 713 480/ΡΤ permaneceu inalterada nas seguintes 3-5 h. A resposta trombolítica foi detectada por uma diminuição no peso de um trombo. A tensão arterial foi também monitorizada a fim de constituir um modelo para avaliação das acções trombolítica e hipotensiva de um composto (Fig. 1). 0 estudo da resposta trombolítica neste modelo experimental foi complementado com a análise de 6-ceto-PGFia, TXB2 e PGE2 no plasma sanguíneo arterial. Para este efeito, amostras de sangue (500 μΐ) foram recolhidas para tubos Eppendorff, com indometacina a uma concentração final de 10 μη e EDTA a uma concentração final de 1 mM.
Em seguida, as amostras de sangue foram centrifugadas durante 5 min a 2 000 x g. Amostras de plasma foram armazenadas a -70°C. Os prostanóides foram analisados por meio de kits de imunoensaio enzimático (Cayman Chemical Co, Ann Arbor, MI). A administração intravenosa de MNA+ (3-30 mg/kg) causou uma trombólise dependente da concentração nos ratos Wistar com circulação extracorporal. Observou-se um resposta máxima à dose de MNA+ de 30 mg/kg. Uma única injecção de MNA+, a uma dose de 30 mg/kg, induziu uma resposta trombolítica duradoura, a nível dos 42+4%, e permaneceu aproximadamente ao mesmo nível durante 2-3 horas do período de observação. Em contraste com a MNA+, a nicotinamida, o ácido nicotínico, a trigonelina e o 2-PIR (metabólito endógeno da MNA+) , cada um a 30 mg/kg, não conseguiram induzir uma resposta trombolítica significativa. As respostas induzidas pela nicotinamida e pelo ácido nicotínico foram temporárias (menos de 15-20 minutos) e no seu máximo ascenderam apenas a 9 +D0,6% e 5 ±D0,9%, respectivamente). A trigonelina não produziu qualquer resposta trombolítica e a resposta a 2-PIR também foi muito fraca (< 10%) e transiente (< 15 min) . A potência e a duração das respostas trombolíticas a MNA+, nicotinamida e ácido nicotínico apresentavam uma correlação com o padrão de libertação de 6-ceto-PGFic para o plasma arterial induzido por 15 ΕΡ 1 713 480/ΡΤ estes compostos. ΜΝΑ+ (30 mg/kg) induziu um aumento substancial nos níveis de 6-ceto-PGFic, logo 15 minutos após a injecção do fármaco (de 104 ±7 para 460 ± 58 pg/ml) e atingiu o seu patamar a cerca de 400 pg/ml, durante pelo menos uma hora. Por outro lado, nem o nível de TXB2, nem o nível de PGE2 mudaram significativamente em resposta à MNA+. O aumento lento nos níveis de TXB2 era dependente do tempo e foi também observado após injecção de solução salina. O nível de 6-ceto-PGFia não aumentou após a injecção de nicotinamida ou após a injecção de ácido nicotínico (30 mg/kg).
Na presença de indometacina (5 mg/kg) a resposta trombolítica a MNA+ foi cancelada, de forma semelhante à libertação de 6-ceto-PGFic, induzida por MNA. Note-se que a trombólise induzida por MNA+ (30 mg/kg) não estava associada a uma queda na tensão arterial. A agregação in vitro induzida por colagénio num plasma rico em plaquetas não foi afectada por MNA+ até a uma concentração de 10 mM, isto excluindo a possibilidade de que a dissipação in vivo dos trombos ricos em plaquetas tivesse sido causada pelo efeito directo da MNA+ sobre as plaquetas. Além disso, a MNA+ (1 mM) não inibiu a activação dos neutrófilos induzida por látex, sugerindo uma possível selectividade da MNA+ pelo endotélio. A Figura 2 mostra a resposta trombolítica in vivo induzida pela MNA+ e a Figura 3 mostra um aumento concomitante no nível de 6-ceto-PGFic, (metabólito estável da PGI2) no sangue. A nicotinamida, o ácido nicotínico (Fig. 4), a trigonelina e o 2-PIR (Fig. 5) não exibiram uma actividade trombolítica significativa. No entanto, tanto a MAP+ (30 mg/kg) como a MNAF+ (30 mg/kg), individualmente, induziram uma resposta trombolítica (Fig. 6 e Fig. 8) comparável à resposta induzida por 30 mg/kg de MNA+. A trombólise induzida pela MAP+ estava associada à libertação de PGI2 (Fig. 7), da mesma forma que a trombólise induzida pela MNA+. A MNA+ (30-300 mg/kg) não causou hipotensão. Como se pode ver na Fig. 9 e Fig. 10, a MNA+ não inibiu nem a agregação de plaquetas induzida por colagénio, nem a activação de neutrófilos induzida por látex. A primeira resposta depende de C0X1-TXA2 e 16 ΕΡ 1 713 480/ΡΤ foi cancelada por aspirina, enquanto a segunda depende da NADPH-oxidase e foi cancelada por DPI (cloreto de difenilenoiodónio) ou por apocinina.
Exemplo 2 0 efeito anti-ateroqénico in vivo em pacientes 0 efeito anti-aterogénico da MNA+ foi investigado em 15 pacientes dislipidémicos.
Os critérios de inscrição consistiam em: um nivel elevado de TG (>250 mg/dl) e um nível baixo de HDL (< 35 mg/dl para os homens e 45 mg/dl para as mulheres) . A idade média dos pacientes era 61,4 anos (intervalo de 45-81 anos).
Os pacientes foram tratados com MNA+ durante 2 semanas. A MNA+ foi administrada por via oral, três vezes por dia, uma cápsula (30 mg MNA+) após a refeição.
Os níveis plasmáticos de TC (colesterol total), TG, HDL foram medidos na linha de base e após 2 semanas de terapia. 0 nível de LDL foi medido nos casos em que era possível (devido ao elevado nível de TG).
Verificou-se que a MNA+ reduzia os níveis de TC (de 267,0 para 225, 1 mg/dl, redução de 15,7%) e dos TG (de 472, 6 para 249,9 mg/dl, redução de 47,1%) entre as medições da linha de base e às 2 semanas. 0 aumento no nível de HDL (de 39,2 para 53,4 mg/dl, aumento de 36,2%) também foi observado após 2 semanas de terapia. Observou-se uma redução significativa no rácio TG/HDL (de 13,9 para 5,8).
Lisboa, 2011-11-11
Claims (28)
- ΕΡ 1 713 480/ΡΤ 1/7 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de sais quaternários de piridinio da fórmula I:X- na qual R é NH2 ou CH3 e X é um contra-ião farmaceuticamente aceitável, na preparação de agentes vasoprotectores para o tratamento ou prevenção de estados clínicos ou doenças associados com a disfunção do endotélio vascular, stresse oxidativo e/ou produção insuficiente da prostaciclina endotelial PGI2, em que o referido estado clínico ou doença é seleccionado entre: aterosclerose; aterosclerose em pacientes com doença coronária crónica, evento cerebrovascular de origem isquémica ou arterosclerose das extremidades, incluindo tromboangeíte obliterante; hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou níveis baixos de HDL. trombose não relacionada directamente com aterosclerose, nomeadamente trombose associada à implantação de endopróteses vasculares [stents), cirurgia de derivação (bypass) das artérias coronárias, hemodiálise, doença tromboembólica de origem venosa; factores de risco da aterosclerose seleccionados do grupo composto por: hipercolesterolemia, hipertensão arterial, hiper-homocisteinemia, obesidade, stresse mental, infecções, vasculopatia do aloenxerto e tolerância ao nitrato; ou um grupo constituído do seguinte: insuficiência cardíaca crónica, hipertensão pulmonar, síndrome nefrótica, insuficiência renal crónica, síndrome do desconforto respiratório do adulto (SDRA) , fibrose cística, doença ΕΡ 1 713 480/ΡΤ 2/7 pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), pré-eclampsia/eclampsia, disfunção eréctil, sindrome de Stein-Leventhal, apneia do sono, lúpus eritematoso sistémico, anemia falciforme, úlceras gástricas ou duodenais, glaucoma, doença hepática crónica, nomeadamente hepatite virai, amiloidose primária.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido estado clinico ou doença é a aterosclerose.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido estado clinico ou doença é a aterosclerose em pacientes com doença coronária crónica, evento cerebrovascular de origem isquémica ou arterosclerose das extremidades, incluindo tromboangeite obliterante;
- 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido estado clinico ou doença é seleccionado do grupo de factores de risco da aterosclerose composto de: hipercolesterolemia, hipertensão arterial, hiper-homocisteinemia, obesidade, stresse mental, infecções, vasculopatia do aloenxerto e tolerância ao nitrato;
- 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido estado clinico ou doença é a dislipidemia, nomeadamente hipercolesterolemia ou hipertrigliceridemia, em especial associadas a um nivel plasmático baixo de HDL.
- 6. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido estado clínico ou doença é trombose não relacionada directamente com aterosclerose, nomeadamente trombose associada à implantação de endopróteses vasculares {stents), cirurgia de derivação (bypass) das artérias coronárias, hemodiálise, doença tromboembólica de origem venosa.
- 7. Utilização de acordo com reivindicação 1, em que o referido estado clínico ou doença é seleccionado do grupo composto por: insuficiência cardíaca crónica, hipertensão pulmonar, sindrome nefrótica, insuficiência renal crónica, ΕΡ 1 713 480/ΡΤ 3/7 síndrome do desconforto respiratório do adulto (SDRA), fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), pré-eclampsia/eclampsia, disfunção eréctil, síndrome de Stein-Leventhal, apneia do sono, lúpus eritematoso sistémico, anemia falciforme, úlceras gástricas ou duodenais, glaucoma, doença hepática crónica, nomeadamente hepatite virai, amiloidose primária.
- 8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o referido estado clínico ou doença é a doença pulmonar obstrutiva crónica.
- 9. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o referida estado clínico ou doença é uma doença hepática crónica, nomeadamente hepatite virai.
- 10. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a doença é uma úlcera gástrica ou duodenal.
- 11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, em que o referido agente vasoprotector está sob uma forma para administração oral.
- 12. Utilização de acordo com reivindicações de 1 a 10, em que vasoprotector está sob uma forma qualquer uma das o referido agente para administração parentérica.
- 13. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, em que o referido agente vasoprotector está sob uma forma para administração às vias respiratórias por inalação.
- 14. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido estado clínico ou doença é a doença pulmonar obstrutiva crónica e um medicamento está sob uma forma para administração por inalação.
- 15. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, em que R é CH3. ΕΡ 1 713 480/ΡΤ 4/7
- 16. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, em que R é NH2.
- 17. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido sal quaternário de piridinio é um sal de 1-metilnicotinamida e o referido estado clinico ou doença é hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou nivel baixo de HDL.
- 18. Utilização de sais quaternários de piridinio da fórmula I OI x- na qual R é um grupo NH2, CH3 ou N(H)CH2OH e X é um contra-ião farmaceuticamente aceitável, na preparação de agentes vasoprotectores para o tratamento ou prevenção de estados clínicos ou doenças associados com a disfunção do endotélio vascular, stresse oxidativo e/ou produção insuficiente da prostaciclina endotelial PGI2, em que o referido estado clínico ou doença é seleccionado entre: aterosclerose; aterosclerose em pacientes com doença coronária crónica, evento cerebrovascular de origem isquémica ou arterosclerose das extremidades, incluindo tromboangeíte obliterante; hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou níveis baixos de HDL. trombose não relacionada directamente com aterosclerose, nomeadamente trombose associada à implantação de endopróteses vasculares {stents), cirurgia de derivação (bypass) das artérias coronárias, hemodiálise, doença tromboembólica de origem venosa; factores de risco da aterosclerose seleccionados do grupo composto por: hipertensão arterial, hiper- ΕΡ 1 713 480/ΡΤ 5/7 homocisteinemia, obesidade, stresse mental, infecções, vasculopatia do aloenxerto e tolerância ao nitrato, um grupo constituído pelo seguinte: insuficiência cardíaca crónica, hipertensão pulmonar, síndrome nefrótica, insuficiência renal crónica, síndrome do desconforto respiratório do adulto (SDRA), fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), pré-eclampsia/eclampsia, disfunção eréctil, síndrome de Stein-Leventhal, apneia do sono, lúpus eritematoso sistémico, anemia falciforme, úlceras gástricas ou duodenais, glaucoma, doença hepática crónica, nomeadamente hepatite virai, amiloidose primária.
- 19. Utilização de sais quaternários de piridínio da fórmula I: OR na qual R é um grupo NH2, CH3 ou N (H) CH2OH e X é um contra-ião aceitável para consumo, para preparar uma preparação nutricional para protecção vascular de mamíferos afectados por estados clínicos ou doenças relacionados com a disfunção do endotélio vascular, stresse oxidativo e/ou produção insuficiente de prostaciclina endotelial (PGI2) , em que o referido estado clínico ou doença é seleccionado entre: aterosclerose; aterosclerose em pacientes com doença coronária crónica, evento cerebrovascular de origem isquémica ou arterosclerose das extremidades, incluindo tromboangeíte obliterante; hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou níveis baixos de HDL. trombose não relacionada directamente com aterosclerose, nomeadamente trombose associada à implantação de ΕΡ 1 713 480/ΡΤ 6/7 endopróteses vasculares (stents), cirurgia de derivação (bypass) das artérias coronárias, hemodiálise, doença tromboembólica de origem venosa; factores de risco da aterosclerose seleccionados do grupo composto por: hipertensão arterial, hiper-homocisteinemia, obesidade, stresse mental, vasculopatia do aloenxerto e tolerância ao nitrato;
- 20. Utilização de acordo com a reivindicação 19, em que o referido estado clinico ou doença é a aterosclerose em pacientes com doença coronária crónica, evento cerebrovascular de origem isquémica ou arterosclerose das extremidades, incluindo tromboangeite obliterante.
- 21. Utilização de acordo com a reivindicação 19, em que o referido estado clinico ou doença é seleccionado do grupo de factores de risco da aterosclerose composto por: hipertensão arterial, hiper-homocisteinemia, obesidade, stresse mental, vasculopatia do aloenxerto e tolerância ao nitrato;
- 22. Utilização de acordo com a reivindicação 19, em que o referido estado clinico ou doença é a dislipidemia, nomeadamente hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, em especial associadas a um nível plasmático baixo de HDL.
- 23. Utilização de acordo com a reivindicação 19, em que o referido estado clínico ou doença é trombose não relacionada directamente com aterosclerose, nomeadamente trombose associada à implantação de endopróteses vasculares (stents), cirurgia de derivação (bypass) das artérias coronárias, qualquer tipo de cirurgia com circulação extracorporal, hemodiálise, doença tromboembólica de origem venosa.
- 24. Utilização de acordo com a reivindicação 19, em que a produção insuficiente de prostaciclina endotelial está relacionada com a idade. ΕΡ 1 713 480/ΡΤ 7/7
- 25. Utilização de acordo com as reivindicações 24, em que R é CH3.
- 26. Utilização de acordo com as reivindicações em que R é NH2.
- 27. Utilização de acordo com as reivindicações 24, em que R é N(H)CH2OH.
- 28. Utilização de acordo com a reivindicação 19, referido sal quaternário de piridinio é um 1-metilnicotinamida e o referido estado clinico ou hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou um nivel HDL. Lisboa, 2011-11-11 de 19a 19 a 24, de 19a em que o sal de doença é baixo de
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