PT1771451E

PT1771451E - Benzenossulfonato de (1s,5s)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6- diazabiciclo[3.2.0]heptano

Info

Publication number: PT1771451E
Application number: PT05770762T
Authority: PT
Inventors: Greg S Wayne; Sean M Mellican; Geoff G Zhang; David R Willcox; Jeffrey M Breting
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2004-07-23
Filing date: 2005-07-08
Publication date: 2010-11-10
Also published as: AU2005275299A1; ES2350239T3; BRPI0513727A; CN101035790A; ZA200903093B; US7498444B2; ZA200701199B; IL180882A0; WO2006019668A3; CY1110934T1; US7351833B2; EP1771451A2; AU2005275299B2; EP1771451B1; DK1771451T3; AU2009202832B2; US20090198067A1; TWI356825B; CA2574896A1; US20080004448A1

Description

ΕΡ 1 771 451/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Benzenossulfonato de (lS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6- diazabiciclo[3.2.0]heptano"

Campo técnico O invento refere-se ao sal benzenossulfonato de (1S,5S) — 3 - (5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano num estado amorfo ou um estado cristalino e a processos para preparar o sal.

Antecedentes do invento O (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3.6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano é um novo composto que demonstra ser útil no tratamento da dor e desordens associadas com o receptor de acetilcolina nicotinico (nAChR). O benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano possui a mesma utilidade e apresenta propriedades fisico-quimicas tais como elevada cristalinidade, baixa higroscopia, elevada estabilidade quimica, e crê-se que existe como uma única forma de cristal.

Em WO 01/81347 descrevem-se compostos diazabiciclicos e a sua utilização para controlar a transmissão sináptica quimica em mamíferos. O (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano e o seu uso para o tratamento da dor e outras desordens associadas com o receptor de acetilcolina nicotinico são descritos em WO 2004/106342.

Breve descrição das figuras A Figura 1 é a isotérmica de adsorção/dessorção do benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. A Figura 2 é a isotérmica de adsorção/dessorção do acetato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano. 2 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ A Figura 3 é a isotérmica de adsorção/dessorção do citrato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano. A Figura 4 é a isotérmica de adsorção/dessorção do maleato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano. A Figura 5 é a isotérmica de adsorção/dessorção do metanossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. A Figura 6 é a isotérmica de adsorção/dessorção do 4-metilbenzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. A Figura 7 é a isotérmica de adsorção/dessorção do sulfato de (IS,5S)-3-(5,6-dicbloropiridin-3-il)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano. A Figura 8 é a isotérmica de adsorção/dessorção do (lS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]— heptano. A Figura 9 é o dif ractograma de raios-X em pó do benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano amorfo. A Figura 9A é o termograma de calorimetria de exploração diferencial do benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano amorfo. A Figura 10 é o dif ractograma de raios-X em pó do benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino como determinado a partir de dados de cristal de célula simples. A Figura 10A mostra os termogramas de calorimetria de exploração diferencial do benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino quando aquecido a 1°C, 2°C, 5°C e 10°C. 3 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ

Sumário do invento 0 presente invento refere-se ao sal benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano num estado amorfo ou num estado cristalino.

Noutra concretização, o presente invento refere-se a benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino com picos caracteristicos no padrão de difracção de raios-X em pó, Figura 10, a valores de dois teta de 8,8 ± 0,2, 11,8, 13,7, 15,1, 17,2, 18,5, 18,9, 20,6, 24,4, 24,7, e 27,4 ± 0,2.

Noutra concretização, o presente invento refere-se a benzenossulfonato de (IS, 5S)-3-(5, 6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino substancialmente puro com picos caracteristicos no padrão de difracção de raios-X em pó, Figura 10, a valores de dois teta de 8,8 ± 0,2, 11,8, 13, 7, 15, 1, 17, 2, 18, 5, 18, 9, 20, 6, 24, 4, 24, 7, e 27,4 ± 0,2.

Noutra concretização, o presente invento refere-se a benzenossulfonato de (IS, 5S)-3-(5, 6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano amorfo, Figura 9.

Noutra concretização, o presente invento refere-se a benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano amorfo substancialmente puro.

Noutra concretização, o presente invento refere-se a um processo para a preparação de benzenossulfonato de (1S, 5S) — 3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino.

Noutra concretização, o presente invento refere-se a um processo para a preparação de benzenossulfonato de (IS,5S)—3— (5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano amorfo.

Descrição detalhada do invento

Foi conduzida uma exploração polimórfica de base termodinâmica com benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloro- 4 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ piridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino. O sal benzenossulfonato foi suspenso em diferentes solventes incluindo água, etanol, acetonitrilo, metanol, N,N-dimetil-formamida, acetato de etilo, 1,4-dioxano, clorofórmio, piridina, nitrometano, PEG 400 e água/metanol 50/50 v/v. Não foram detectadas novas formas cristalinas após três meses. Em contraste, múltiplos polimorfos foram detectados para os sais sulfato, (L)-tartarato e 4-metilbenzenossulfonato. Em particular, foram isoladas/caracterizadas três formas cristalinas únicas para o sal 4-metilbenzenossulfonato versus apenas uma para o sal benzenossulfonato. Esta diferença entre os sais de benzenossulfonato e 4-metilbenzenossulfonato é inesperada considerando as similaridades estruturais dos dois ácidos. A falta de diferentes formas físicas é uma vantagem para as operações de processamentos físicas e químicas. Tal facto era inesperado considerando que a maior parte dos sólidos orgânicos exibem polimorfismo ou pseudo-polimorfismo tais como, por exemplo, solvatos, hidratos e formas dessolvatadas. O benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino é um sal superior aos outros sais de (IS,SS)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano com base em propriedades físico-químicas tais como elevada cristalinidade do sal cristalino, baixa higroscopia, elevada estabilidade química, e porque não possui polimorfos conhecidos. Este facto não era expectável considerando que outros sais exibem propriedades desfavoráveis em termos que cristalinidade, higroscopia, estabilidade e polimorfismo. O benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano existe como um sólido amorfo, mostrado na Figura 9, ou como um sólido cristalino caracterizado pelo padrão de difracção de raios-X em pó mostrado na Figura 10. Os parâmetros da célula unitária cristalográfica do benzenossulfonato de (IS,5S)—3—(5,6— dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano foram determinados com os seguintes valores: a é 8,4 Ã; b é 12,5 Ã; e c é 16,9 Á, ou mais precisamente a é 8,391(1) Á; b é 12,488(2) Â; e c é 16,949(2) Á. O que proporciona um volume de célula de 1775 Á3, ou mais precisamente 1775,9(3) Ã3, onde a, 5 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ b e c são comprimentos representativos da malha cristalina. 0 sal cristaliza no grupo do espaço Ρ2χ2ι2ι ortorrômbico.

Entende-se que o benzenossulfonato de (1,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano sólido cristalino pode ser identificado por picos caracteristicos no seu padrão de difracção de raios-X em pó. A pessoa competente nas matérias da quimica analitica será capaz de facilmente identificar o benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano sólido cristalino através de tão pouco quanto um pico caracteristico no padrão de difracção de raios-X em pó. O benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino sofre uma decomposição iniciando a fusão a 225°C. A decomposição/fusão do benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino é mostrada na Figura 10A. O benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino demonstrou uma higroscopia mais baixa relativamente a outros sais tais como acetato, citrato, maleato, metanossulfonato, 4-metil-benzenossulfonato e sulfato, tal como é mostrado nas Figuras 1-7. O benzenossulfonato de (IS,5S),3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino foi testado quanto à estabilidade no estado sólido a 40°C no escuro e a 75% de humidade relativa. Os resultados na Tabela 1 demonstram a estabilidade quimica do benzenossulfonato de (lS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino no estado sólido ao longo de um período de 12 semanas. 6 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ

Tabela 1 75% H.R., 40°C, escuro % restante 0 semanas 99,72 ± 0,56 1 semana 100,66 ± 0,51 2 semanas 99,47 ± 1,72 4 semanas 100,22 ± 0,59 6 semanas 100,53 ± 0,20 8 semanas 100,93 ± 0,37 12 semanas 100,84 ± 0,47

Para além de demonstrar uma estabilidade benéfica no estado sólido quando exposto ao calor, o sal benzenossulfonato também demonstrou uma benéfica estabilidade química quando exposto à luz, i.e., fotoestabilidade:

Luz Recuperação (%) Luz visível 99,59 ± 0,69 UV + Luz visível 100,25 ± 0,39 0 sal benzenossulfonato também apresenta taxas de dissolução intrínsecas elevadas e relativamente independentes do pH a 37°C: pH 1,0: 8,5 mg/min-cm2; pH 6,8: 10,1 mg/min-cm2.

Tal como aqui utilizado, o termo "substancialmente puro", quando usado em referência ao sal benzenossulfonato de (IS,5S)—3—(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano, refere-se ao sal que é mais do que cerca de 90% puro. A forma cristalina do benzenossulfonato de (IS, 5S)—3—(5,6 — dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano não contém mais do que cerca de 10% de qualquer outro composto e, em particular, não contém mais do que cerca de 10% de qualquer outra forma de benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, tais como formas amorfas, solvatadas, não solvatadas, dessolvatadas e o enantiómero. Mais preferivelmente, o termo "substancialmente puro" refere-se a um benzenossulfonato de (IS, 5S)—3—(5,6 — dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano que é mais do que cerca de 95% puro. Em tal forma, o benzenossulfonato de 7 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ (15.55) -3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]— não contém mais do que cerca de 5% de qualquer outro composto e, em particular, qualquer outra forma de benzenossulfonato de (15.55) -3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano, tal como formas amorfas, solvatadas, não solvatadas, dessolvatadas e o enantiómero. Ainda mais preferivelmente, o termo "substancialmente puro" refere-se a um benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]— heptano que é mais do que cerca de 97% puro. Num tal sal, o benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano não contém mais do que 3% de qualquer outro composto e, em particular, não contém mais do que 3% de qualquer outra forma de benzenossulfonato de (15.55) -3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano, tais como formas amorfas, solvatadas, não solvatadas, dessolvatadas, e o enantiómero.

Ainda mais preferivelmente, o termo "substancialmente puro" refere-se a um benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano que é mais do que cerca de 99% puro. O benzenossulfonato de (IS, 5S)—3—(5, 6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0] — heptano não contém mais do que cerca de 1% de qualquer outro composto e, em particular, qualquer outra forma de benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, tais como formas amorfas, solvatadas, não solvatadas, dessolvatadas, e o enantiómero. A análise de difracção de raios-X em pó (PXRD) das amostras foi conduzida da seguinte maneira. As amostras para análise de difracção de raios-X foram preparadas espalhando o pó da amostra (triturado até um pó fino com pilão e almofariz, ou com lâminas de microscópio em vidro para amostras de quantidade limitada) numa camada fina no suporte de amostras e alisando suavemente a amostra com uma lâmina de microscópio. As amostras foram ensaiadas em uma de três configurações: suporte em massa circular, placa de base zero de quartzo ou montagem de etapa a quente (montagem similar à da placa de base zero) . Os padrões de difracção foram recolhidos utilizando um difractómetro Inel G3000 equipado com um monocromador de germânio de feixe incidente para proporcionar radiação Cu-Kai. O gerador de raios-X foi 8 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ operado a uma voltagem de 40 kV e uma corrente de 30 mA. O Inel G3000 está equipado com um detector sensível de posição que monitora todos os dados de difracção em simultâneo. O detector foi calibrado recolhendo o feixe directo atenuado durante sete segundos em intervalos de 1 grau ao longo de uma gama dois teta de 90 graus. A calibração foi verificada contra um padrão de referência de posição de linha de silício (NIST 640c). As amostras foram colocadas num suporte de amostras de alumínio e niveladas com uma lâmina de vidro.

Em alternativa, a difracção de raios-X em pó pode ser realizada utilizando um difractómetro Rigaku Miniflex (30 kV e 15 mA; fonte de raios-X: Cu; gama: 2, 00-40, 00° dois teta; taxa de exploração: 5 graus/minuto) ou um difractómetro Scintag XI ou X2 (tubo de raios-X de foco normal de 2 kW com detector de azoto líquido ou detector Peltier de estado sólido de germânio arrefecido; 45 kV e 40 mA; fonte de raios-X: Cu; gama: 2,00-40,00° dois teta; taxa de exploração: 1 grau/minuto).

As posições características dos picos do padrão de difracção de raios-X em pó são referidas para sais em termos das posições angulares (dois teta) com uma variabilidade permitida de ±0,2°. A variabilidade permitida é especificada na U.S. Pharmacopeia, pp. 1843-1844 (1995). A variabilidade de ±0,1° pretende ser usada quando se comparam dois padrões de difracção de raios-X em pó. Na prática, se a um pico do padrão de difracção de um padrão é atribuída uma gama de posições angulares (dois teta) que é a posição do pico medida ±0,2° e a um pico de padrão de difracção de outro padrão é atribuída uma gama de posições angulares (dois teta) que é a posição do pico medida ±0,2°, e se essas gamas de posições de pico se sobrepõem, então considera-se que os dois picos possuem a mesma posição angular (dois teta). Por exemplo, se é determinado que um pico de padrão de difracção de um padrão possui uma posição de pico de 5,20°, para efeitos de comparação a variabilidade permitida permite que ao pico seja atribuída uma posição na gama de 5,00°-5,40°. Se é determinado que um pico de comparação de outro padrão de difracção possui uma posição de pico atribuída na gama de 5,15°-5,55°. Como existe uma sobreposição entre as duas gamas de posições do pico (í.e., 5,00°-5,40° e 5,15°-5,55°) 9

ΕΡ 1 771 451/PT considera-se que os picos a serem comparados possuem a mesma posição angular (dois teta). A análise de amostras de difracção de raios-X de cristal simples foi conduzida da seguinte maneira. As amostras para análise de difracção de raios-x foram preparadas afixando cristais simples seleccionados em alfinetes de vidro com adesivo epoxi. Os dados de Difracção de raios-X foram recolhidos utilizando um sistema Bruker SMART com um detector de área APEX (50 kV e 40 mA; fonte de raios-X: Mo). Os dados foram recolhidos a -90°C.

As isotérmicas de humidade relativa foram recolhidas utilizando um analisador de sorção de vapor ντί SGA-100 Symmetric. Adiciona-se ao sistema cerca de 2 a 30 mg da amostra. A humidade relativa é mantida constante em cada passo até um equilíbrio de peso constante ser atingido ou um máximo de seis horas por passo.

Foi usado um TA Instruments Q1000 DSC para determinar as propriedades de fusão dos compostos. As amostras foram aquecidas a 5 ou 10°C/min desde cerca da temperatura ambiente até após a temperatura de decomposição/fusão. Os dados foram analisados utilizando software TA Instruments Universal Analysis. A análise de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) das amostras foi conduzida da seguinte maneira. Um calorímetro de varrimento diferencial T.A. Instruments Model Q1000 utilizando software padrão para identificar o início da fusão. Os parâmetros de análise foram: peso da amostra 1-3 mg, colocada num prato de alumínio, selada após um orifício ter sido feito na tampa; taxa de aquecimento: 10°C/minuto). O material amorfo foi pesado num prato de alta pressão de aço inoxidável e selado numa caixa seca. A taxa de aquecimento foi de 20°C/minuto.

Um processo para a preparação de benzenossulfonato de (IS,5S)—3—(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano, que não é uma concretização do presente invento, é mostrado em seguida no Esquema 1. 10 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ

Esquema 1

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Em alternativa, o benzenossulfonato de (lS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano pode ser preparado por cristalização do sal benzenossulfonato de (lS,5S)3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano a partir de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridn-3-il)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. Um processo para preparar (1S,5S)-3-(5, 6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, que não é uma concretização do presente invento, é mostrada no Esquema 2.

Esquema 2

1) KCI03l HCI 2) POCI3

(6C)

1) RaNI, H2, OHCCH(OMe)2 2) Alil-Br, PTC OMa

(6E) N‘v^V'OMb PÍ Ή OHC-C6H40Me m-CPBA; mhqh H2NOH-HCI HO^V -- Ph' Ή

1) HscP

HQ H2N tt"1

IM+I IS'

RaNi, H2

Cl

Cl (6J)

Composto A 2) Composto A, MgBr? IPA. CHjCI? HN > hA—Í"'H Cl (6I)

SOCU NaOH HN—i h-M-h ''Ny> cr

Cl (6K)

Como se mostra no Esquema 2, o tratamento sequencial de 2-hidroxi-5-nitropiridina com clorato de potássio sob condições de aquecimento proporciona 3-cloro-2-hidroxi-5-nitropiridina, a qual quando posteriormente tratada com oxicloreto de fósforo sob condições de aquecimento proporciona 2,3-dicloro-5-nitropiridina. O composto contendo nitro, quando tratado com as condições redutivas de níquel de Raney e 40 psi de hidrogénio, proporciona a amina que, quando tratada depois com glioxal-1,2-dimetilacetal na presença de níquel de Raney sob condições de aquecimento, proporciona (5,6-dicloro-piridin- 12

ΕΡ 1 771 451/PT 3-il)-(2,2-dimetoxietil)amina. A amina, quando tratada com brometo de alilo e cloreto de metiltributilamónio numa mistura de éter metil-tert-butílico e hidróxido de sódio aquoso a 50%, proporciona alil-(5,6-dicloropiridin-3-il)-(2,2-dimetoxietil)-amina (Composto 6E). A síntese do composto de fórmula A em que o grupo fenilo pode ser opcionalmente substituído com grupos tais como alquilo, alcoxi ou halo pode ser conseguida de acordo com a seguinte via. (S)-fenilglicinol (ou uma versão substituída), quando tratado com p-anisaldeído em éter metil-tert-butílico sob condições de refluxo sob um purgador Dean-Stark seguido de arrefecimento a 0°C, diluição com um solvente tal como tetra-hidrofurano e tratamento com ácido m-cloroperoxibenzóico e hidroxilamina proporciona compostos de fórmula A. O tratamento do Composto 6E com um ácido tal como ácido clorídrico sob condições de arrefecimento proporciona (alil-5,6-dicloro-piridin-3-il)amino)acetaldeído, que quando tratado com 2-(S)-hidroxiamino-2-fenil-etanol e brometo de magnésio num solvente tal como álcool isopropílico proporciona (3S,4S)-2-[5-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]-isoxazol-l-il]-2-(2'S)-fenil-etanol (Composto 6H) . O Composto 6H, quando tratado com cloreto de metanossulfonilo para gerar o mesilato que é depois tratado com tert-butóxido de sódio seguido de processamento acídico, proporciona o (3S,4S)-5-(5,6-dicloropiridin-3-il)-hexa-hidro-pirrolo[3, 4-c]isoxazole (Composto 61). O tratamento do Composto 61 com níquel de Raney e 40 psi de hidrogénio numa mistura de tetra-hidrofurano, etanol e água, proporciona (3S,4S)-[4-amino-l-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-pirrolidin-3-il]metanol (Composto 6J) . O tratamento do Composto 6J com cloreto de tionilo e N-metil-pirrolidinona sob condições de aquecimento em 1,2-dimetoxietano seguido de tratamento com hidróxido de sódio ou outra base similar, proporciona (IS, 5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano (Composto 6K).

Os grupos hidroxilo descritos nos processos podem ser convertidos num grupo lábil quando necessário durante a síntese de outros compostos descritos, ou conforme necessário de acordo com um perito na especialidade para ajudar a conversão noutro grupo funcional. Alguns dos processos 13 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ contemplados incluem, mas não estão limitados a, o tratamento de álcoois com reagentes tais como cloreto de metanossulfonilo, trifluorocloreto de metanossulfonilo, cloreto de p-toluenossulfonilo, cloreto de tionilo, cloreto de metanossulfonilo, tifluorocloreto de metanossulfonilo. Esta transformação pode ser realizada na presença de uma base num solvente tal como, mas não limitado a tetra-hidrofurano ou diclorometano. As bases típicas úteis para esta transformação incluem mas não estão limitados a trietilamina, N-metil-morfolina, etildiisopropilamina e as conhecidas de um perito na especialidade.

De acordo com o presente invento, de modo a preparar benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, o (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano pode ser dissolvido num solvente, preferivelmente a cerca de temperatura ambiente, que para os propósitos deste pedido de patente é de 25°C. Preferivelmente, o solvente é um álcool, por exemplo metanol, etanol, 1-propanol ou isopropanol. O solvente pode ser usado isolado ou como uma mistura de solventes adequados, e pode, mas não é necessário, conter até 50% de água. Um exemplo de uma mistura solvente preferida é 95% de etanol/5% de metanol. Ácido benzenossulfónico dissolvido num solvente reage com (lS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]— heptano para preparar o sal benzenossulfonato de (lS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. Em geral, cerca de 0,7 a cerca de 1,5 moles de ácido benzenossulfónico reagem com uma mole de (IS,5S)—3—(5,6— dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. São usadas preferivelmente cerca de 1,1 moles de ácido benzenossulfónico. O ácido benzenossulfónico pode ser dissolvido em qualquer solvente adequado para dissolver o (IS,5S)—3 — (5,6 —

dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano. O solvente pode ser o mesmo ou diferente do solvente usado para dissolver o (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6- diazabiciclo[3.2.0]heptano, mas preferivelmente os sistemas solventes são miscíveis.

Podem ser adicionados cristais de semente de benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6- 14

ΕΡ 1 771 451/PT diazabiciclo[3.2.0]heptano à mistura reaccional ou diluídos com a solução de ácido benzenossulfónico para facilitar a preparação do sal benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. Preferivelmente, a solução de ácido benzenossulfónico, com ou sem cristais de semente de benzenossulfonato de (lS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano é adicionada lentamente ao (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo- [3.2.0]heptano para permitir a cristalização. O processo para preparar o sal benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]— heptano pode ser mais bem entendido em relação com os seguintes Exemplos, que se pretende sejam tomados como uma ilustração dos compostos e processos do invento. EXEMPLOS Exemplo 1

Benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano

Filtrou-se (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3, 6- diazabiciclo[3.2.0]heptano (500 mg) em 1-propanol (10 mL) através de um filtro de seringa de 0,2 mícron, agitou-se a temperatura ambiente, e tratou-se com uma solução de ácido benzenossulfónico (324 mg) em 1-propanol (2 mL). Após cerca de 1 minuto, os sólidos começaram a precipitar. A lama resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos e filtrada. O bolo húmido foi lavado com 1-propanol (1 mL) e seco durante a noite numa estufa de vácuo a 50°C para proporcionar o composto em título, que não é uma concretização do presente invento, como um sólido branco (622 mg). :Η RMN (DMSO, 400 MHZ) δ 2, 98 (dd, J = 10 , 6 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 13, 5 Hz, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,56 (dd, J = 11, 5 Hz, \—1 3, 89 (d, J = I I Hz, 1H), O Oh 1 -4,12 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 7, 30 (m, 3H), 7,53 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7, 95 (d, J = 3 Hz, 1H), 00 r-- oo (br, 1H) , 15

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Exemplo 2

Tratou-se (IR,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6- diazabiciclo [32. 0]heptano-6-carboxilato de tert-butilo (642 mg) em 1-propanol (8 mL) com ácido benzenossulfónico (516 mg) e aqueceu-se a 75°C com agitação durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, filtrada, e o bolo húmido foi seco numa estufa de vácuo a 50 °C para proporcionar 292 mg do composto em titulo, o qual não é uma concretização do presente invento. RMN (DMSO, 400 MHZ) δ 2,99 (dd, J =10, 6 Hz, 1H) , 3,09 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,89 (d, J =11 Hz, 1H), 4,05-4,11 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,55 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,97 (d, J= 3 Hz, 1H), 8,80 (br, 1H) .

Dados de SS RMN:

Frequência, ppm Intensidade 213, 9 41,9 202, 2 29,0 198,3 41,9 195,1 38,4 144, 3 240 135,0 115,1 132,5 139,2 128,6 191,6 125,3 202,0 74, 7 33,2 64,5 116,4 59,2 38,8 50, 3 123, 7 36,5 103,3 16 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ

Exemplo 3

Benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano (amorfo)

Dissolveu-se benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano (3,0 g) em água (200 mL) e filtraram-se 30 mL desta solução através de um filtro de seringa de 0,45 mícron. O filtrado foi liofilizado para proporcionar o composto em título como um sólido branco (450 mg). Não foi observada bi-refringência ao microscópio. Sob isolamento do material, o mesmo foi mantido num ambiente seco. Em alternativa, dissolve-se cerca de 0,5 g do sal besilato em cerca de 50 mL de água. A mistura foi agitada até estar completamente dissolvida. A solução foi filtrada através de um filtro de 0,2 pm. A solução foi liofilizada e transferida para uma atmosfera seca imediatamente após completação da liofilização.

Exemplo 4

Benzenossulfonato de (IS, 5S)-3-(5, 6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano

Exemplo 4A (comparativo) 2,2-Dimetoxietilcarbamato de benzilo

Carregou-se N-(benziloxicarboniloxi)succinimida (74,5 kg) num reactor de 200 galões, seguindo-se tolueno (235,1 kg). A mistura foi agitada durante 15 minutos e arrefecida a 5°C. Carregou-se lentamente no reactor uma solução de dimetilacetal de aminoacetaldeído (30 kg) e trietilamina (28,9 kg) em tolueno (26,1 kg) ao longo de um periodo de 1 hora, mantendo a temperatura interna abaixo de 30°C. A mistura foi agitada a 20°C até não permanecerem mais de 1,0% de CbzOSu, tal como determinado por HPLC. Adicionou-se água (150 kg) ao reactor e o conteúdo do reactor foi agitado durante 15 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com cloreto de amónio a 5% (2x151 kg), seguindo-se uma lavagem com água (150 kg) . O produto foi tomado para o passo seguinte como uma solução, sem isolamento. 17 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ

Exemplo 4Β (comparativo)

Alil(2,2-dimetoxietil)carbamato de benzilo A solução do Exemplo 4A em tolueno (343 kg) foi carregada num reactor de 200 galões, seguindo-se a adição de brometo de alilo (41,5 kg) e cloreto de metiltributilamónio (8,3 kg). A mistura foi agitada durante 15 minutos, arrefecida a 16°C, e tratada com solução de NaOH a 50% (296,9 kg) lentamente ao longo de 1 hora, enquanto a temperatura interna era mantida abaixo de 30°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente até não permanecer mais de 1,0% de 1, tal como determinado por HPLC. Deixou-se a mistura repousar e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução de tampão de fosfato feita com KH2P04 10 mM e K2HP04 10 mM (2x260 kg), seguindo-se uma lavagem com água (256 kg) .

Exemplo 4C (comparativo)

Alil[2-(hidroxi-imino)etil]carbamato de benzilo (3) A solução do Exemplo 4B (364,6 kg) foi carregada num reactor de vidro de 200 galões e o tolueno foi removido por destilação realizada sob vácuo e a um temperatura interna inferior a 70°C. O conteúdo do reactor foi arrefecido a 23°C e juntou-se ácido fórmico (172 kg), seguindo-se água (15,1 kg). O conteúdo do reactor foi agitado a temperatura ambiente até não restar mais de 1% do material de partida, tal como determinado por GC. O conteúdo do reactor foi arrefecido a 5°C e alimentou-se ao reactor uma solução aquosa de NH2OH a 50% (34,5 kg) lentamente durante 45 minutos. O conteúdo do reactor foi agitado a temperatura ambiente até o material de partida ter sido consumido, tal como determinado por GC. Alimentou-se água (292 kg) ao reactor, seguindo-se a adição de n-pentanol (148 kg). O conteúdo do reactor foi agitado durante 15 minutos. As fases foram separadas e a fase inferior aquosa foi extraída novamente com n-pentanol (148 kg). As fases de n-pentanol foram combinadas e arrefecidas a 5°C. O pH da fase de n-pentanol foi ajustado a 8,5 com solução de NaOH a 25% (244 kg), mantendo a temperatura interna abaixo de 35°C. As fases foram separadas, a fase de n-pentanol foi lavada com uma solução de NaCl a 25% (262 kg). A fase orgânica foi recolhida e destilada sob vácuo a uma temperatura inferior a 85°C. O produto não foi isolado e foi tomado como uma solução para o passo seguinte. 18

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Exemplo 4D (comparativo) (cis)-2,2-Dimetil-hexa-hidropirrolo[3,4-d][1,3]oxazina-6(4H)-carboxilato de benzilo

Uma solução do Exemplo 4C em n-pentanol (25,2% p/p) foi carregada num reactor de 200 galões com revestimento interior de vidro, equipado com um agitador mecânico, condensador, sonda de temperatura and entrada de azoto. Cada tambor foi enxaguado com 10 ± 5 kg de pentanol. Alimentou-se n-pentanol (363 kg) ao reactor e o conteúdo do reactor foi aquecido a 133°C-135°C durante 13 horas. O conteúdo do reactor foi depois arrefecido a menos de 50°C. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente e depois transferida para tambores tarados com revestimento interior de polímero. O produto não foi isolado e foi tomado como uma solução para o passo seguinte.

Exemplo 4E (comparativo) (cis)-3-Amino-4-(hidroximetil)-1-pirrolidinacarboxilato de benzilo

Carregou-se níquel de Raney (6,2 kg, 25% p/p) a um reactor que foi purgado sob pressão com azoto três vezes. A um segundo reactor alimentou-se etanol (30 kg) e depois o reactor foi purgado sob pressão com azoto 3 vezes. O conteúdo do reactor foi transferido para o primeiro reactor contendo o níquel de Raney. O reactor contendo a mistura foi purgado sob pressão 3 vezes com azoto. O agitador do primeiro reactor foi iniciado, tendo cuidado para não entornar a solução. O n-pentanol (298,7 kg) contendo (cis)-2,2-dimetil-hexa-hidro-pirrolo[3, 4-d] [1,3]oxazina-β(4H)-carboxilato de benzilo (24,9 kg) foi carregado ao segundo reactor e cada tambor foi enxaguado com 5 kg de etanol. O reactor foi purgado sob pressão 3 vezes com azoto. A solução de n-pentanol de (cis)-2,2-dimetil-hexa-hidropirrolo[3,4-d][1,3]oxazina-6(4H)-carboxilato de benzilo foi transferida para o reactor contendo o catalisador, e o reactor foi purgado sob pressão 3 vezes com azoto. Juntou-se depois etanol (21 kg), e o reactor foi purgado sob pressão 3 vezes com azoto. A temperatura interna do reactor foi ajustada a 25±5°C e purgado sob pressão com hidrogénio 3 vezes. A solução foi hidrogenada a cerca de 40-60 19

ΕΡ 1 771 451/PT psig durante 4 horas, enquanto era mantida uma temperatura interna de 25±15°C. Após completação da reacção, o conteúdo do reactor foi filtrado através de um adjuvante de filtração para remover o catalisador, e a solução foi recolhida em tambores revestidos internamente com polímero. 0 produto não foi isolado, e foi tomado como uma solução para o passo seguinte.

Exemplo 4F (comparativo) (S)-Mandelato de (cis)-3-amino-4-(hidroximetil)-1-pirrolidina-carboxilato de benzilo

Uma solução do Exemplo 4E em n-pentanol/etanol foi carregada a um reactor revestido internamente com vidro, equipado com um agitador mecânico, condensador, sonda de temperatura e entrada de azoto. 0 conteúdo do reactor foi destilado sob vácuo com uma temperatura de camisa de NMT 85°C até um volume de 400 L. A temperatura interna foi depois ajustada a 25°C, carregou-se n-pentanol (166,2 kg) ao reactor, seguindo-se ácido (S)-mandélico (17,0 kg). A temperatura interna do reactor foi ajustada a 75°C. A temperatura interna foi depois ajustada a 60°C, ponto em que foram adicionados ao reactor cristais de semente (250 g). O conteúdo do reactor foi agitado a uma temperatura interna de 60±5°C durante não menos de 3 horas. A temperatura interna do reactor foi reduzida para 25°C a uma taxa de 5°C por hora, e depois o conteúdo do reactor foi agitado a 25°C durante não mais de 6 horas. O conteúdo do reactor foi filtrado e o bolo húmido foi lavado com n-pentanol (50 kg) . Depois do bolo húmido ter sido seco com sopragem de azoto durante pelo menos 4 horas, o sólido obtido foi seco durante pelo menos 24 horas num secador de bandejas de hastelloy sob vácuo a 55°C, com purga de azoto para proporcionar 27,7 kg (38%) do composto em título com pureza >99% e 96% de excesso diastereomérico.

Exemplo 4G (comparativo) (3S,4S)-3-[(tert-Butoxicarbonil)amino]-4-(hidroximetil)-1-pirrolidinacarboxilato de benzilo A um reactor revestido internamente com vidro alimentou-se o produto do Exemplo 4F (13,3 kg). O reactor foi evacuado e purgado três vezes com azoto. Carregou-se acetato de etilo (89,9 kg) e a temperatura interna ajustada a 25°C. A esta lama 20 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ juntou-se uma solução aquosa a 50% p/p de carbonato de potássio (73 kg). À suspensão agitada juntou-se uma solução de dicarbonato de di-tert-butilo (9,4 kg em acetato de etilo (44,2 kg). A mistura reaccional foi extinta com N,N-dimetil-etilenodiamina (0,55 kg), seguindo-se a adição de acetato de etilo (85,8 kg) e água (66 kg). Após separação das fases, a fase orgânica foi lavada com uma solução de tampão de fosfato de potássio (28,4 kg). A solução tampão foi feita utilizando 13,3 g de fosfato de potássio monobásico e 50,8 g de fosfato de potássio dibásico por quilograma de água. A lavagem foi repetida até o pH da solução aquosa após lavagem ser inferior a 8,0. A fase orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio a 20% p/p (75 kg). A solução de acetato de etilo foi destilada sob vácuo a uma temperatura de camisa não superior a 50°C, mantendo o volume interno a aproximadamente 100 litros. A destilação foi continuada, mantendo o mesmo volume até 200±10 kg de éter dimetilico de etilenoglicol terem sido alimentados e destilados. A lama de produto foi utilizada de imediato no passo seguinte.

Exemplo 4H (comparativo) (3S,4S)—3—[(tert-butoxicarbonil)amino]-4{[(metilsulfonil)oxi]-metil}-1-pirrolidinacarboxilato de benzilo À lama do Exemplo 4G em éter dimetilico de etilenoglicol (DME) adicionou-se trietilamina (7,5 kg). A temperatura foi ajustada a -10°C, mantendo a temperatura interna a não mais de 5°C, e juntou-se lentamente cloreto de metanossulfonilo (5,8 kg) . Manteve-se o armazenamento e a reacção avaliada após 30 minutos quanto à completação. Assim que considerada completada a reacção, o passo seguinte foi imediatamente realizado.

Exemplo 41 (comparativo)

Cloridrato de (3S,4S)-3-(amino)-4-{[clorometil}-1-pirrolidinacarboxilato de benzilo

Alimentou-se uma solução de HC1 6M (60 kg) a um reactor revestido a vidro e a temperatura interna foi ajustada a 10°C. Juntou-se a solução do Exemplo 4H em DME ao reactor, mantendo a temperatura interna inferior a 20°C. Utilizou-se DME (20 kg) para enxaguar qualquer resíduo da solução do Exemplo 4H. A mistura reaccional foi depois aquecida a uma temperatura 21 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ interna de 40°C e misturada durante não menos de 2 horas. A mistura reaccional foi agitada a 40°C até estar completada. 0 produto foi utilizado imediatamente no passo seguinte.

Exemplo 4J (comparativo) 4-Metilbenzenossulfonato de (IS,5S)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano-3-carboxilato de benzilo

Mantendo a temperatura interna a não mais de 20°C, o pH da solução acidica do Exemplo 41 foi ajustado a 5,5 utilizando uma solução de hidróxido de sódio a 50% p/p (45,3 kg). O DME remanescente foi removido por destilação, utilizando uma temperatura de camisa de 45°C, até o volume do lote ser aproximadamente de 150 L. Nesta etapa, juntou-se etanol (30 kg) e o pH foi ajustado a 12,4, utilizando hidróxido de sódio a 50% p/p (10,1 kg), mantendo a temperatura interna inferior a 60°C. Após o ajuste de pH, a temperatura interna foi ajustada a 55°C e a reacção foi agitada a 55°C até estar completada. Juntou-se mais hidróxido de sódio a 50% p/p (2,1 kg) durante a reacção para manter o pH entre 12-13. A mistura reaccional foi arrefecida a 30°C, e depois destilada sob vácuo com uma temperatura interna de 50°C, até um volume de aproximadamente 150 litros. Juntaram-se então água (60 kg) e acetato de isopropilo (96 kg), e o pH ajustado a 12-13 com hidróxido de sódio a 50% p/p (7,5 kg). As fases foram separadas, e a fase aquosa extraida com mais acetato de isopropilo (50 kg). As fases orgânicas combinadas foram depois lavadas com uma solução de cloreto de sódio a 20% p/p (67,5 kg). A solução de acetato de isopropilo foi destilada sob vácuo, com temperatura de camisa inferior a 50°C, até um volume de aproximadamente 50 litros. Juntou-se acetato de isopropilo (110 kg) e a destilação continuou até ser determinado que o teor em água era suficientemente baixo. Carregou-se num reactor ácido p-toluenossulfónico (5,3 kg; 1,1 equivalentes), seguindo-se acetato de etilo (26,1 kg). A temperatura interna foi ajustada a 50°C. A solução de base livre em acetato de isopropilo foi depois filtrada para a solução de p-TsOH, seguida da adição de cristais de semente (120 g) . A mistura reaccional foi agitada a 50°C durante 30 minutos e arrefecida a 20°C a 10°C por hora. A lama foi filtrada e as paredes do reactor e o bolo húmido foram enxaguados com acetato de isopropilo (40 kg) . O bolo húmido foi carregado de volta ao reactor, seguido de acetato 22 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ de etilo (91 kg). A lama resultante foi agitada a 50°C durante 1 hora, arrefecida a temperatura ambiente, filtrada, e o sólido obtido seco numa estufa de vácuo a 50°C até à secura, para proporcionar 10,1 kg do composto em titulo, correspondendo a 76% de rendimento a partir do Exemplo 4F. O material era 98% puro, como determinado por HPLC.

Exemplo 4K (comparativo) 6-tert-butil-(IR,5S)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-3,6-dicarboxilato de 3-benzilo

Tolueno (125,5 kg) e o produto do Exemplo 4J (18,0 kg) foram alimentados a um reactor revestido a vidro, equipado com um agitador mecânico, condensador, sonda de temperatura e entrada de azoto. A mistura foi agitada durante não menos de 10 minutos e tratada com solução aquosa de carbonato de potássio a 15% p/p (330 kg) . A temperatura interna foi ajustada a 20°C mantendo a temperatura interna a menos de 30°C. Adicionou-se uma solução fria (15°C) de dicarbonato de di-tert-butilo (12,1 kg) em tolueno (25 kg), após enxaguamento com tolueno (10 kg). Após a adição estar completada, a temperatura foi ajustada a 25°C e a mistura foi agitada até a reacção estar completada. As fases foram separadas e a fase orgânica foi neutralizada com N,N-dimetiletilenodiamina (1,3 kg). A mistura foi lavada quatro vezes com uma solução aquosa de cloreto de amónio a 5% p/p (200 kg) . A fase orgânica foi depois lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio a 10% p/p (200 kg) . O produto não foi isolado, mas utilizado como uma solução no passo seguinte.

Exemplo 4L (comparativo) (IR,5S)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-carboxilato de tert-butilo

Carregou-se paládio sobre carbono a 5% (2,9 kg) num reactor que tinha sido purgado sob pressão três vezes com azoto. Após a carga de catalisador, o reactor foi purgado sob pressão novamente com azoto. A solução do Exemplo 4K em tolueno (200,4 kg) foi alimentada a um segundo reactor, seguindo-se um enxaguamento com etanol (5 kg por tambor) . O reactor foi então purgado sob pressão três vezes com azoto. Alimentou-se mais etanol (95,2 kg), seguido de uma purga com pressão de azoto. Esta mistura foi então transferida para o reactor contendo o 23 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ catalisador. Ο reactor foi purgado sob pressão três vezes com azoto e a temperatura interna ajustada a 25°C. Foi depois purgado sob pressão três vezes com hidrogénio e a solução foi hidrogenada durante 2 horas a 40 psig mantendo a temperatura interna a 25°C. O reactor foi purgado sob pressão três vezes com hidrogénio e a reacção foi hidrogenada durante não menos de 1 hora a 40 psig, mantendo a temperatura interna a 25°C. A reacção foi filtrada com um filtro de pressão montado com 2 papéis de filtro, adjuvante de filtração (5 kg) e dois filtros de suporte, um conjunto de seis e um filtro cuno em-linha. A solução de ensaio foi destilada sob vácuo com uma temperatura de camisa não superior a 60°C até um volume de aproximadamente 60 litros. Juntou-se tolueno (332,5 kg) e a destilação foi continuada até a solução apresentar níveis aceitáveis de etanol e água. A solução foi transferida para um recipiente pressurizado e tarado, proporcionando 23,8 kg de solução aquosa, correspondendo a 6,85 kg (77%) do composto em título.

Exemplo 4M (comparativo) (IR,5 S)—3 —(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano-6-carboxilato de tert-butilo

Um reactor de 30 galões foi carregado com 3-bromo-5,6-dicloropiridina (4,7 kg), xantfos (499 g) e acetato de paládio (79 g). O reactor foi purgado sob pressão três vezes. Filtrou-se (IR,5S)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-carboxilato de tert-butilo (3,43 kg) em tolueno (21,4 kg) para o reactor. Todas as linhas foram depois enxaguadas com tolueno (3,0 kg) e o conteúdo do reactor foi purgado sob pressão três vezes com azoto e depois aquecido a 75°C.

Uma solução de tert-butóxido de sódio (2,4 kg) em DME (9,0 kg) foi filtrada para o funil de adição do reactor seguindo-se enxaguamento com DME (1,3 kg). A solução de tert-butóxido de sódio/DME foi lentamente adicionada ao conteúdo do reactor mantendo a temperatura interna a não mais de 90°C. Após a adição, o conteúdo do reactor foi mantido a 85 °C durante 5 minutos e depois arrefecido à temperatura ambiente. A reacção foi amostrada até ser considerada completada. A mistura foi neutralizada com água (150 g), agitada durante 15 minutos, e filtrada através de uma almofada de adjuvante de filtração (1,0 kg). O adjuvante foi enxaguado com tolueno (18 24 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ kg). Ο filtrado de tolueno foi lavado com hidróxido de amónio (36 kg) durante mais de 12 horas. Juntou-se uma solução aquosa de cloreto de sódio a 20% (43 kg) e as fases foram separadas. A solução de tolueno foi lavada com cloreto de sódio a 20% (28 kg), seguindo-se duas lavagens com cloreto de amónio a 10% (40 kg) e uma lavagem final com cloreto de sódio a 10% (25 kg) . O produto não foi isolado, mas foi tomado como uma solução de tolueno para o passo seguinte.

Exemplo 4N

Um reactor de 30 galões foi carregado com uma solução de (IR,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]— heptano-6-carboxilato de tert-butilo (11,2 kg) em tolueno (77,1 kg). A mistura foi destilada até um volume de aproximadamente 12 L, tratada com n-propanol (45 kg), filtrada para um tambor tarado, e o reactor foi enxaguado com n-propanol (5 kg) . Carregou-se resina Deloxan™ THP (5 kg) para uma panela de filtro e lavou-se com n-propanol até a água ser removida da resina. A resina foi alimentada a um recipiente de pressão, seguindo-se uma solução do (IR,5S)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-carboxilato de tert-butilo em n-propanol. Após agitação durante pelo menos 12 horas a temperatura ambiente, a resina foi removida por filtração e o resíduo foi lavado com n-propanol (10 kg). A solução foi carregada a um reactor de 30 galões, aquecida a 40°C, e tratada com uma solução de ácido benzenossulfónico (6,12 kg) em n-propanol (9,8 kg) que foi filtrada para o reactor. A solução resultante foi semeada com cristais de semente do produto (100 g), agitada a 40°C durante pelo menos 12 horas, a temperatura foi aumentada para 60°C, e a mistura foi agitada a 60°C durante cerca de 4 horas. A mistura reaccional foi arrefecida lentamente até temperatura ambiente, a uma taxa de 10°C/hora. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 12 horas, filtrada, e o bolo húmido lavado com n-propanol (20 kg) . O sólido obtido foi seco sob vácuo num secador rotativo a 55°C para proporcionar 9,55 kg (92%) do composto em título, o qual não é uma concretização do presente invento. 25

ΕΡ 1 771 451/PT

Exemplo 5 (15.55) -3-(5,6-Dicloro-piridin-3-il)3,6-diaza-biciclo[3.2.0]— heptano

Suspendeu-se benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano (250 g) em diclorometano (1000 mL) . Juntou-se hidróxido de potássio aquoso a 20% (700 mL) e, após mistura e sedimentação, as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada duas vezes mais com 700 mL de hidróxido de potássio aquoso a 20%, seguindo-se uma lavagem com 700 ml de água. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e depois concentradas num óleo. O resíduo foi dissolvido em acetato de isopropilo (1000 mL) e concentrado até um sólido. O resíduo foi depois suspenso e acetato de isopropilo (1000 mL) e aquecido a 80°C para dissolver tudo. Os insolúveis foram removidos por filtração. A solução foi arrefecida a temperatura ambiente, com agitação rápida. A lama resultante foi concentrada adicionalmente por destilação de cerca de 250 ml de acetato de isopropilo. Após arrefecimento num frigorífico durante 3 horas (~5°C), o produto foi isolado por filtração. O bolo húmido foi lavado com acetato de isopropilo e depois seco numa estufa de vácuo a 50°C. Foi obtido um sólido esbranquiçado (109,6 g) .

Exemplo 6 (comparativo) (15.55) —3—(5,6-Dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]- heptano

Exemplo 6A (15.55) —3—(5,6-Dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]— heptano

Repartiu-se sal de (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano (10,0 g) entre diclorometano (200 mL) e hidróxido de potássio aquoso a 20% (150 mL) . As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com mais hidróxido de potássio aquoso a 20% (2x150 mL). A fase orgânica foi depois lavada com soluções saturadas de salmoura (100 mL). Esta foi concentrada até um sólido oleoso, e depois dissolvido em acetato de isopropilo. Sob concentração por destilação até ~50 mL, os sólidos começaram a cristalizar. Juntou-se mais acetato de isopropilo (200 mL) e depois concentrou-se até 26

ΕΡ 1 771 451/PT ~25 mL. Após arrefecimento num banho de gelo, os sólidos resultantes foram filtrados e o bolo húmido foi lavado com acetato de isopropilo. 0 produto foi seco na estufa de vácuo a 50°C para gerar um sólido. XH RMN (CDC13, 400 MHZ) δ 3,04 (dd, J = 11, 8 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 10, 7 Hz, 1H), 3,30-3,38 (m, 2H), 3,6 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 8 Hz, 1H) , 4,60 (m, 1H), 7,07 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3 Hz, 1H).

Exemplo 6B 3-Cloro-2-hidroxi-5-nitropiridina

Juntou-se ácido clorídrico concentrado (239 g) a 2-hidroxi-5-nitropiridina (40,0 g). A lama resultante foi aquecida a 53 °C, e agitada até todos os sólidos se dissolverem. A esta adicionou-se lentamente uma solução de clorato de potássio (14,0 g) em água (250 g), mantendo a temperatura entre 55°C e 59°C. A mistura resultante foi agitada a 58-62°C durante cerca de 1 hora. A reacção foi depois arrefecida a temperatura ambiente, agitada durante 12 horas e depois filtrada. Após lavagem do bolo húmido com água, o produto foi seco numa estufa de vácuo. XH RMN (400 MHz/DMSO-d6) δ 8,64 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J= 2,9 Hz, 1H).

Exemplo 6C 2,3-Dicloro-5-nitropiridina (Composto 6C)

Uma mistura de 3-cloro-2-hidroxi-5-nitropiridina (36,0 g), acetonitrilo (72 mL), e oxicloreto de fósforo (37,5 g) foi aquecida a 80°C. A reacção foi depois agitada a esta temperatura durante cerca de 15 horas. Após arrefecimento da reacção a 40°C juntou-se água (27 g), mantendo a temperatura abaixo de 70°C. A temperatura foi ajustada a 45°C, e depois juntou-se lentamente mais água (189 g) . A reacção foi depois arrefecida a 23°C, agitada durante pelo menos 12 horas, e depois filtrada. Após lavagem do bolo húmido com água, o produto foi seco numa estufa de vácuo. XH RMN (400 MHz/CDCl3) δ 9,10 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,56 (d, J =2,4 Hz, 1H). 27

ΕΡ 1 771 451/PT

Exemplo 6D (5,6-Dicloropiridin-3-il)- (2,2-dimetoxietil)amina A uma garrafa Parr carregaram-se níquel de Raney (10,1 g), água (40,0 g), tetra-hidrofurano (166,3 g), etanol (32,0 g) e ácido acético (2,5 g). Juntou-se uma solução de 2,3-dicloro-5-nitropiridina (40,0 g) em tetra-hidrofurano (40,1 g) à garrafa Parr em quatro porções e a mistura foi hidrogenada a 40 psi e 35°C durante cerca de 1 hora após cada adição. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, e depois adicionaram-se glioxal-1,2-dimetilacetal (47,2 g de aquoso a 50% p/p), tetra-hidrofurano (35,6 g) e água (80,4 g) e a mistura foi hidrogenada a 40 psi e 50°C, durante cerca de 12 horas. A reacção foi arrefecida a temperatura ambiente e depois filtrada através de um leito de Hy-Flo. 0 pH do filtrado foi ajustado a 7 com ácido fosfórico aquoso a 5%, e depois a mistura foi concentrada. Juntou-se acetato de isopropilo (79 g); concentrou-se; e depois juntou-se mais acetato de isopropilo (485 g). Após aquecimento a 50°C para dissolver os sólidos, a solução foi lavada com ácido fosfórico aquoso a 5% (3x215 g) e depois lavada com solução aquosa de cloreto de sódio a 20% (231 g) . A solução orgânica foi concentrada até cerca de 78 mL e juntou-se heptano (124 g). Após aquecimento a 83°C para dissolver tudo, a solução foi lentamente arrefecida até temperatura ambiente. Juntou-se mais heptano (124 g) e depois a suspensão foi arrefecida a 5°C. Após filtração, o bolo húmido foi lavado com heptano/acetato de isopropilo frio e depois seco numa estufa de vácuo. ΧΗ RMN (400 MHz/CDC13) δ 7,71 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 5,2 Hz, 1H) , 4,05 (s, br, 1H), 3,42 (s, 6H), 3,22 (d, J= 5,21 Hz, 2H) .

Exemplo 6E

Alil-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-(2,2-dimetoxietil)amina (Composto 6E) A uma mistura de (5,6-dicloro-piridin-3-il)-(2, 2-dimetoxietil)amina (190 g), brometo de alilo (137,4 g) e metiltributilcloreto de amónio (23,8 g) em éter metil-tert-butílico (1140 mL) juntou-se hidróxido de sódio aquoso a 50% (665 mL) . Esta foi então agitada a 25-35°C durante cerca de 24 horas. Juntaram-se água (375 g) e éter metil-tert-butílico 28 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ (280 g) e as fases foram depois separadas. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de fosfato de potássio dibásico 10 mM/ fosfato de potássio monobásico 10 mM (3xl000mL), e depois lavada com cloreto de sódio aquoso a 20% (1000 mL) . A solução foi concentrada até um pequeno volume e depois novamente dissolvida em tetra-hidrofurano (1720 g). XH RMN (400 MHz/CDC13) δ 7,79 (d, J= 3,02 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,02 Hz, 1H), 5,81-5,70 (m, 1B), 5,20 (ddd, J= 1,78, 3,02 10,43 Hz, 1H), 5,09 (ddd, J= 1,9, 3,2, 17,1 Hz, 1H), 4,48 (t, J= 5,1 Hz, 1H), 4, 00-3,95 (m, 2H), 3,43 (d, J= 5,1, 2H), 3,41 (s, 6H) .

Exemplo 6F 2-(S)-Hidroxiamino-2-fenil-etanol

Uma solução de (S)-fenilglicinol (15 g) e p-anisaldeido (16,4 g) em éter metil-tert-butilico (150 mL) foi aquecida a refluxo, com um purgador Dean-Stark acoplado, durante cerca de 3 horas. Juntou-se tetra-hidrofurano (60 mL) e a mistura foi arrefecida a 0°C. Depois juntou-se-lhe uma solução de ácido m-cloroperoxibenzóico (29,8 g) em éter metil-tert-butilico (80 mL), mantendo a temperatura abaixo de 5°C. Agitou-se a mistura a 0°C durante cerca de 3 horas. A mistura reaccional foi depois lavada com carbonato de potássio aquoso a 10% (3x75mL). A fase orgânica resultante foi concentrada até um volume menor. A este adicionou-se uma solução de cloridrato de hidroxilamina (15,3 g) em metanol (19 mL) e água (27 mL), e a reacção foi agitada a temperatura ambiente durante cerca de 3 horas. Juntaram-se heptano (30 mL) e água (30 mL) . As fases foram separadas, e a fase aquosa foi lavada com éter metil-tert-butilico (3x30 mL) . 0 metanol foi removido por destilação sob vácuo, e depois juntou-se éter metil-tert-butilico (75 ml) . Após ajuste do pH a 7 com carbonato de potássio sólido, juntou-se cloreto de sódio e separaram-se as fases. A fase aquosa foi depois extraída com éter metil-tert-butilico (2x75 mL) . Os extractos combinados de éter metil-tert-butilico foram filtrados, concentrados até um pequeno volume, e depois juntou-se heptano (70 mL) . A lama resultante foi agitada a temperatura ambiente durante cerca de 1 hora e depois arrefecida a 0°C. Após agitação durante 1 hora, a mistura foi filtrada e o bolo húmido lavado com heptano (20 mL) . O bolo húmido foi depois dissolvido em diclorometano (100 mL) para uso no passo seguinte. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 3,83-3,91 (2H, m) , 4,12 (1H, dd, J= 29

ΕΡ 1 771 451/PT 6,9, 4,8 Hz), 4,84 (3H, br s), 7, 27-7, 36 (5H, m) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ 63,8, 67,7, 127,5, 127,9, 128,4, 137,5.

Exemplo 6G

[Alil-(5,6-dicloropiridin-3-il)amino]acetaldeído (Composto 6G)

Uma solução de alil-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-(2,2-dimetoxi-etil)amina (57,2 g) em tetra-hidrofurano (443 g) foi arrefecida a 10°C. Juntou-se lentamente uma solução de ácido clorídrico concentrado (136 g) em água (114 g), mantendo a temperatura abaixo de 20°C. A reacção foi depois agitada a 15°C durante cerca 4 horas. Juntaram-se depois diclorometano (570 g) e água (430 g) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso a 5% (453 g), e depois lavada duas vezes com água (430 g) . A fase orgânica foi concentrada e o residuo foi dissolvido em diclorometano (580 g).

Exemplo 6H (3S,4S)-2- [5-(5,6-Dicloro-piridin-3-il)-hexa-hidro-pirrolo-[3,4-c]isoxazol-l-il]-2-(2'S)-fenil-etanol (Composto 6H)

Dissolveu-se 2-(S)-hidroxiamino-2-fenil-etanol (13,8 g) em diclorometano (180 mL). A isto juntou-se brometo de magnésio (15,9 g) e álcool isopropilico (5,2 g) . Esta mistura foi agitada durante 30 minutos, e depois juntou-se lentamente [alil-(5,6-dicloro-piridin-3-il)amino]acetaldeído (18,4 g) em diclorometano (223 g) . A reacção foi agitada a 30°C durante cerca 5 horas. À reacção juntou-se acetato de amónio aquoso a 10% (200 mL). As fases foram separadas e depois a fase orgânica foi lavada com água (200 mL). A solução foi concentrada até um óleo, dissolvido em álcool isopropilico (200 mL) e concentrado até um óleo. O óleo resultante foi dissolvido em álcool isopropilico (100 mL) e aquecido a 80°C para dissolver todos os sólidos. A solução foi arrefecida lentamente a temperatura ambiente, ponto em se juntou heptano (100 mL) e a mistura foi aquecida a 60°C. Sob arrefecimento a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada. Após lavagem do bolo húmido com álcool isopropilico, o produto foi seco numa estufa de vácuo. ΧΗ RMN (400 MHz/CDC13) δ 7,51 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 6,83 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,80-3,91 (m, 3H), 3,74 (dd, J= 3,5, 11,6 Hz, 1H), 3,32-3,40 (m, 3H), 3,12 (m, 2H) . 30 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ

Exemplo 61 (35.45) -5-(5,6-dicloropiridin-3-il)-hexa-hidro-pirrolo[3, 4-c]-isoxazole (Composto 61)

Uma solução de (3S,4S)-2-[5-(5,6-dicloro-piridin-3-il) -hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]isoxazol-l-il]-2-(2 'S)-fenil-etanol (30 g) e trietilamina (11,2 g) em tetra-hidrofurano (222 g) foi arrefecida a 0°C. Juntou-se lentamente cloreto de metanossulfonilo (11,1 g) e depois a mistura foi agitada a 5°C durante cerca de 1 hora. Juntou-se uma solução de tert-butóxido de sódio (21,1 g) em tetra-hidrofurano (133 g) e depois a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante cerca 2 horas. Após adição de água (44,5 g), o pH foi ajustado a 7,9 com ácido clorídrico aquoso 3M (31 g) . A solução foi concentrada a cerca de 90 mL, juntou-se água (100 ml) e depois o pH foi ajustado a 0,8 com ácido clorídrico aquoso 3M (28 g). A solução aquosa foi lavada com tolueno/heptano (1:1; 2x150 ml). Adicionou-se álcool isopropílico (150 mL) e depois o pH foi ajustado a 4,4 com fosfato de potássio aquoso a 10% (55 g). A mistura foi aquecida a 78°C e depois lentamente arrefecida a 45°C. Adicionou-se lentamente água (325 g) e depois o produto foi filtrado. O bolo húmido foi lavado em álcool isopropílico (75 mL) e água (68 mL), e depois aquecido a 80°C. A solução resultante foi arrefecida lentamente a 35°C, ponto em que se juntou lentamente água (232 mL). Após agitação a temperatura ambiente durante cerca 5 horas, o produto foi filtrado, lavado com álcool isopropílico/água (1:4; 30 mL) e depois seco numa estufa de vácuo. ΧΗ RMN (400 MHz/CDC13) δ 7,68 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,32 (dt, J= 3,6, 11,9 Hz, 1H), 3,99-3,83 (m, 2H), 3,61-3,52 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,34 (dd, J= 3,7, 10,43 Hz, 1H), 3,29 (dd, J= 3,8, 9,7 Hz, 1H).

Exemplo 6J (35.45) -[4-Amino-l-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-metanol (Composto 6J)

Carregou-se níquel de Raney (7,5 g) a um reactor Parr. Juntou-se depois uma solução de (3S,4S)-5-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]isoxazole (50 g) em tetra-hidrofurano (625 mL), etanol (625 mL) e água (2mL) . A mistura foi hidrogenada a 40 psi e temperatura ambiente durante cerca 31 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ de 3 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de um leito de HyFlo e depois concentrada a cerca de 100 mL. Juntou-se álcool isopropilico (150 mL) e depois concentrou-se até cerca de 100 mL. Juntou-se mais álcool isopropilico (100 mL) e depois a mistura foi aquecida a 80°C. Adicionou-se heptano (250 mL) e a mistura foi depois arrefecida a temperatura ambiente e filtrada. Após lavagem do bolo húmido com heptano, o produto foi seco numa estufa de vácuo. XH RMN (400 MHz/DMSO-d6) δ 7,61 (d, J= 2,8 Hz, 1H) , 7,10 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,13 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H).

Exemplo 6K (IS,5S)—3—(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]— heptano (Composto 6K)

Suspendeu-se (3 S,4S)-[4-amino-l-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-pirrolidin-3-il]metanol (10 g) em 1,2-dimetoxietano (100 mL) e N-metilpirrolidinona (15 mL) . A mistura foi aquecida a 50°C e depois adicionou-se lentamente uma solução de cloreto de tionilo (7,9 g) em 1,2-dimetoxietano (35 mL), mantendo a temperatura abaixo de 60°C. A mistura reaccional foi agitada a 50°C durante cerca 3 horas e depois arrefecida a temperatura ambiente. Após adição de água (100 mL), o 1,1-dimetoxietano foi removido por destilação. Juntaram-se etanol (100 mL) e água (100 mL) e o pH foi ajustado a 11-12 com hidróxido de sódio aquoso a 50%. A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante pelo menos 12 horas e depois arrefecida a temperatura ambiente. Após filtração através de um leito de Hy-Flo, o etanol foi removido por destilação sob vácuo. O pH foi ajustado a >12 com hidróxido de sódio aquoso a 50% e depois extraído com acetato de isopropilo (2x80 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram concentrados e depois suspensos em acetato de isopropilo (~50 mL) . Após aquecimento a 80°C, a solução foi arrefecida a temperatura ambiente com agitação rápida. A suspensão foi arrefecida a 0°C, filtrada, lavada com acetato de isopropilo e seca numa estufa de vácuo. XH RMN (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,04 (dd, J=10,9, 4,8 Hz, 1H) , 3,11 (dd, J=10,2, 6,8 Hz, 1H) , 3,26 (dd, J=8,8, 4,4 Hz, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,73 (t, J=ll,2 Hz, 2H), 3,84 (t, J=8,l Hz, 1H), 4,55 (dd, J=6,8, 4,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J=3,l Hz, 1H), 7,84 (d, J=2,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 244/246/248 (M+H) + . 32 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ

Exemplo 7

Agitou-se (IS,5S)-3-(5,6-Dicloropiridin-3-il)-3,6-diaza-biciclo [3.2.0]heptano (14 g) em etanol com 5% de metanol (70 g) a 25°C. Misturou-se uma solução de ácido benzenossulfónico (0,6 g) em etanol com 5% de metanol (0,6 g) juntamente com sementes de benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano (0,5 g), e depois juntou-se ao reactor. A lama foi mantida durante 15 minutos, e depois juntou-se ao longo de 2 horas uma solução de ácido benzenossulfónico (9,3 g) em etanol com 5% de metanol (9,3 g). A lama foi filtrada e o bolo húmido foi lavado com etanol com 5% de metanol (14 g) e seco durante a noite numa estufa de vácuo a 50°C, para proporcionar o composto em titulo como um sólido amarelo (24 g).

Deve entender-se que o agente activo de benzenossulfonato de (1S,5 S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo- [3.2.0]heptano é (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, e portanto o sal tem utilidade em estados de doença envolvendo défices cognitivos e pode ser usado em combinação com outros compostos activos farmaceuticamente aceitáveis melhoradores da cognição. Como sal de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diaza- biciclo[3.2.0]heptano, é esperado que o cristalino e amorfo benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptano demonstre uma potência de ligação suficiente para tratar um défice cognitivo num mamífero, demonstrando efeito analgésico, e melhorando a alodinia relacionada com o tratamento de dor neuropática. O benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo pode ser utilizado para tratar a dor via receptores de acetilcolina nicotínicos e como ainda descrito por M. Williams e S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); e S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M.

Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel 33 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ targets for central nervous system therapeutics", Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom e D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York, 95-109 (1995) .

Adicionalmente, o benzenossulfonato de (IS,5S)—3—(5,6— dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo é útil para melhorar ou prevenir desordens afectadas por receptores de acetilcolina nicotinicos, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, disfunção da memória, síndrome de Tourette, desordens do sono, desordem de hiperactividade com défice de atenção, neurodegeneração, inflamação, neuroprotecção, ansiedade, depressão, mania, esquizofrenia, anorexia e outras desordens alimentares, demência induzida pelo SIDA, epilepsia, incontinência urinária, abuso de substâncias, cessação do hábito de fumar e sindrome inflamatória do intestino.

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotínico podem ser utilizados para tratar a doença de Alzheimer como descrito por M. Williams e S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035— 1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics", Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom e D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); S.P. Arneric, M.W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996); J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease", Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997); e G.K. Lloyd, et al., "The potential of subtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents", Life Sciences, 62(17/18):1601-1606 (1998).

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotínico podem ser utilizados para tratar "Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease", 34 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ

Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997); e G.K. Lloyd, et al., "The potential of subtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents", Life Sciences 62(17/18):1601-1606 (1998).

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotínico podem ser utilizados para tratar disfunções da memória, tal como descrito por M. Williams e S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035— 1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics", Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom e D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); e J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease", Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997).

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotínico podem ser utilizados para tratar a síndrome de Tourette, como descrito por M. Williams e S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics", Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom e D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); e J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease", Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997).

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotínico podem ser utilizados para tratar desordens do sono, tal como descrito por M. Williams e S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco. Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996).

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotínico podem ser utilizados para tratar a desordem de hiperactividade com défice de atenção, tal como descrito por M. Williams e S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine", Exp. 35

ΕΡ 1 771 451/PT

Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); e S.P. Arneric, M.W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996).

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotínico podem ser utilizados para tratar neurodegeneração e proporcionar neuroprotecção, tal como descrito por S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics", Psychopharmacology: The Fourth Generation of ProgresSf F.E. Bloom e D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); e S.P. Arneric, M.W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996).

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotinico podem ser utilizados para tratar a inflamação, tal como descrito por S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics", Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom e D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); e S.P. Arneric, M.W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996).

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotinico podem ser utilizados para tratar a esclerose amiotrófica lateral, tal como descrito por M. Williams e S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics", Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom e D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); e S.P. Arneric, M.W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996) . 36 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotínico podem ser utilizados para tratar a ansiedade, tal como descrito por M. Williams e S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics", Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom e D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York, 95-109 (1995); e S.P. Arneric, M.W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996).

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotínico podem ser utilizados para tratar a depressão, tal como descrito por S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics", Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom e D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York, 95-109 (1995).

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotínico podem ser utilizados para tratar mania e esquizofrenia, como demonstrado por M. Williams e S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics", Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom e D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York, 95-109 (1995); e J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease", Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997).

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotínico podem ser utilizados para tratar anorexia e outras desordens da alimentação, tal como descrito por M. Williams e S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. 37

ΕΡ 1 771 451/PT

Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous System theraputics", Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom e D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York, 95-109 (1995); e J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease", Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997).

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotinico podem ser utilizados para tratar demência induzida pelo SIDA, tal como descrito por M. Williams e S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics", Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom e D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York, 95-109 (1995); e J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease", Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997).

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotinico podem ser utilizados para tratar epilepsia, tal como descrito por M. Williams e S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics", Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom e D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); e J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease", Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997).

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotinico podem ser utilizados para tratar a incontinência urinária, tal como descrito por M. Williams e S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045(1996).

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotinico podem ser utilizados para tratar a síndrome pré- 38 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ menstrual, como demonstrado por M. Williams e S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); e S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics", Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom e D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York, 95-109 (1995).

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotínico podem ser utilizados para tratar o abuso de substâncias, tal como descrito por M. Williams e S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); e S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics", Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom e D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York, 95-109 (1995).

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotínico podem ser utilizados para tratar a cessação do hábito de fumar, tal como descrito por M. Williams e S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); e S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics", Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York, 95-109 (1995) .

Compostos que se ligam ao receptor de acetilcolina nicotínico podem ser utilizados para tratar a síndrome inflamatória do intestino. M. Williams e S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); e J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease", Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997). O presente invento também proporciona composições farmacêuticas que compreendem benzenossulfonato de (IS,5S)—3— 39

ΕΡ 1 771 451/PT (5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo. As composições farmacêuticas compreendem benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo, formulado juntamente com um ou mais portadores não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis.

As composições farmacêuticas deste invento podem ser administradas a seres humanos e outros mamíferos oral, rectal, parentérica, intracisternal, intravaginal, tópica (como pós, unguentos ou gotas) ou bucalmente, ou como um aerossol oral ou nasal. O termo "parentericamente", tal como aqui usados, refere-se a modos de administração que incluem injecção e infusão intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutânea e intra-articular. O termo "portador farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizado, significa um inerte, material de encapsulação diluente ou auxiliar de formulação não tóxico, sólido, semi-sólido ou liquido, de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servir como portadores farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como, mas não limitados a, lactose, glucose e sacarose; amidos tais como, mas não limitados a, amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como, mas não limitados a, carboximetil-celulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; goma adragante em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como, mas não limitados a, manteiga de cacau e ceras para supositório; óleos tais como, mas não limitados a, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis tais como propilenoglicol; ésteres tais como, mas não limitados a, oleato de etilo e laurato de etilo; ágar; agentes tamponantes tais como, mas não limitados a, hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água isenta de pirogénios; salino isotónico; solução de Ringer; álcool etílico, e solução de tampão de fosfato, assim como outros lubrificantes não tóxicos compatíveis tais como, mas não limitados a, laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como também poderão estar presentes na composição agentes corantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, aromatizantes e 40 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ perfumantes, conservantes e anti-oxidantes, de acordo com o julgamento do formulador.

As composições farmacêuticas deste invento para injecção parentérica compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões farmaceuticamente aceitáveis estéreis aquosas ou não aquosas, assim como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões estéreis injectáveis imediatamente antes da utilização. Exemplos de portadores, diluentes, solventes ou veículos adequados, aquosos e não aquosos incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e similares), óleos vegetais (tais como azeite), ésteres orgânicos injectáveis (tais como oleato de etilo) e suas misturas adequadas. Pode ser mantida a fluidez apropriada, por exemplo, através do uso de materiais de revestimento tais como lecitina, através da manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões e pelo uso de tensioactivos.

Estas composições podem também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes. A prevenção da acção dos microorganismos pode ser assegurada pela inclusão dos vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Pode ser desejável incluir agentes isotónicos tais como açúcares, cloreto de sódio e similares. Uma absorção prolongada da forma farmacêutica injectável por ser provocada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tas como monoestearato de alumínio e gelatina.

Em alguns casos, para prolongar o efeito do benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo, é desejável retardar a absorção do benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo a partir de injecção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pela utilização de uma suspensão líquida do material cristalino ou amorfo com pouca solubilidade em água. A taxa de absorção de benzenossulfonato de (lS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo depende então da sua taxa de dissolução 41 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ que, por seu lado, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Em alternativa, a absorção retardada de um benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo administrado parentericamente é conseguida pela dissolução ou suspensão de (15.55) —3—(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0] — heptano cristalino ou amorfo num benzenossulfonato de veiculo oleoso.

As formas de depósito ("depot") injectáveis são produzidas formando matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis tais como polilactido-poliglicolido. Dependendo da razão de benzenossulfonato de (IS,5S)—3—(5,6— dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo para polímero, e da natureza do polímero particular empregue, a razão de libertação do benzenossulfonato de (15.55) —3—(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]— heptano cristalino ou amorfo pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações de depósito injectáveis também são preparadas aprisionando o fármaco em lipossomas ou microemulsões que sejam compatíveis com os tecidos corporais.

As formulações injectáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias ou incorporando agentes esterilizantes sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injectável estéril imediatamente antes da utilização.

As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas sólidas de dosagem, o benzenossulfonato de (15.55) -3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0] — heptano cristalino ou amorfo pode ser misturado com pelo menos um portador ou excipiente inerte, farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) inertes ou diluentes tais como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol e ácido silícico; b) aglutinantes tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarose e goma arábica; c) humectantes tais como glicerol; d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, 42 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ carbonato de cálcio, amido de batata ou mandioca, ácido alginico, certos silicatos e carbonato de sódio; e) agentes retardadores de solução tais como parafina; f) aceleradores de absorção tais como compostos de amónio quaternário; g) agentes molhantes tais como álcool cetilico e monoestearato de glicerol; h) absorventes tais como caulino e argila de bentonite; e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode compreender também agentes tamponantes.

Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregues como inertes em cápsulas de gelatina mole ou dura, utilizando portadores tais como lactose ou açúcar de leite, assim como polietilenoglicóis de elevado peso molecular, e similares.

As formas sólidas de dosagem de comprimidos, drageias, cápsulas, pilulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte da formulação farmacêutica. Podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser uma composição tal que liberta o ingrediente activo(s) apenas, ou preferencialmente, numa certa parte do tracto intestinal, opcionalmente de modo retardado. Exemplos de composições incluídas que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. 0 benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo pode também estar em forma micro-encapsulada, se apropriado, com um ou mais dos portadores anteriormente mencionados.

As formas líquidas de dosagem para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano cristalino ou amorfo, as formas líquidas de dosagem podem conter diluentes inertes utilizados comummente na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes tais como álcool 43 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, de rícino e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido gordo de sorbitano e suas misturas.

Para além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes e suspensores, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes.

As suspensões, para além do benzenossulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo, podem conter agentes suspensores tais como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno-sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, ágar-ágar, goma adragante e suas misturas.

As composições para administração rectal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados por mistura de benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo com portadores não irritantes adequados ou portadores tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório que sejam sólidos à temperatura ambiente mas líquidos à temperatura corporal e que portanto fundem na cavidade rectal ou vaginal e libertam o benzenossulfonato de (IS,5S)—3—(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]— heptano cristalino ou amorfo. O benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo pode também ser administrado na forma de lipossomas. Como é conhecido na arte, os lipossomas são geralmente derivados de fosfolípidos ou outras substâncias lipídicas. Os lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados mono- ou multi-lamelares que estão dispersos num meio aquoso. Pode ser usado qualquer líquido não tóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizável capaz de formar lipossomas. As composições 44 ΕΡ 1 771 451/ΡΤ presentes em forma de lipossoma podem conter, para além do benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6,dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo, estabilizantes, conservantes, excipientes e similares. Os lipidos preferidos são fosfolipidos naturais e sintéticos e fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizadas separada ou conjuntamente.

Os processos para formar lipossomas são conhecidos na arte. Ver, por exemplo, Prescott, Ed., "Methods in Cell Biology", Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), pp. 33 et seq.

As formas de dosagem para administração tópica do benzenossulfonato de (IS, 5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo incluem pós, aerossóis, unguentos e inalantes. O benzenossulfonato de (15.55) —3—(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]— heptano cristalino ou amorfo pode ser misturado sob condições estéreis com um portador farmaceuticamente aceitável e quais conservantes, tampões ou propulsores necessários que possam ser requeridos. As formulações oftálmicas, unguentos oculares, pós e soluções também são contempladas dentro do âmbito deste invento.

Os níveis de dosagem reais do benzenossulfonato de (15.55) —3—(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano cristalino ou amorfo nas composições farmacêuticas deste invento podem ser variadas de forma a obter uma quantidade de benzenossulfonato de (IS,5S)—3—(5,6— dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo que seja eficaz para conseguir a desejada resposta terapêutica para o paciente, as composições e o modo de administração particulares. O nível de dosagem seleccionado irá depender da actividade do benzenossulfonato de (lS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo, da via de administração, da gravidade da condição a ser tratada e da condição e historial médico prévio do paciente a ser tratado.

Quando utilizado no anterior ou noutros tratamentos, uma quantidade terapeuticamente eficaz de benzenossulfonato de (15.55) -3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]- 45

ΕΡ 1 771 451/PT heptano cristalino ou amorfo pode ser empregue na forma pura ou, quando uma tal forma existe, na forma de sal, éster ou prodroga farmaceuticamente aceitável. A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" de benzenossulfonato de (1S,5 S)—3 — (5, 6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo significa uma quantidade suficiente do composto para tratar desordens, a uma razão beneficio/risco razoável e aplicável a qualquer tratamento médico. Deve ser no entanto entendido que a dose total diária de benzenossulfonato de (IS, 5S)—3—(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0] — heptano cristalino ou amorfo e composições do presente invento será decidida pelo médico assistente dentro do âmbito de um julgamento médico fundamentado. O nivel de dose escolhido terapêutico especifico para qualquer paciente particular irá depender de uma variedade de factores, incluindo a desordem a tratar e a gravidade da desordem; a actividade do benzenossulfonato de (IS, 5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo; a composição especifica empregue; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, a via de administração, e a taxa de excreção do benzenossulfonato de (IS,5S)—3—(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]— heptano; a duração do tratamento; os fármacos usados em combinação ou coincidentes com o benzenossulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo; e factores similares bem conhecidos na arte médica. O presente invento contempla a formação de benzeno-sulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3, 6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo por meio sintético ou pela formação através de biotransformação in vivo. A dose diária total de benzenossulfonato de (IS,5S)—3— (5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino ou amorfo administrado a um ser humano ou animal inferior pode variar entre cerca de 0,001 e cerca de 1000 mg/kg/dia. Para efeitos de administração oral, doses mais preferidas podem estar na gama de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg/dia. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em múltiplas doses para efeitos de administração; em consequência, as composições de dose simples podem conter tais quantidades ou seus submúltiplos, para perfazer a dose diária.

Lisboa, 2010-11-03

Claims

ΕΡ 1 771 451/PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino que exibe pelo menos um pico caracteristico no padrão de difracção de raios-X em pó a valores de dois teta de 8,8 ± 0,2, 11,8, 13,7, 15,1, 17,2, 18,5, 18, 9, 20, 6, 24, 4, 24, 7, e 27,4 ± 0,2.
2. Benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino que possui parâmetros de célula unitária em que a é 8,4 Ã, b é 12,5 Ã, e c é 16,9 Á.
3. Benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino.
4. Benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino que possui uma pureza superior a 90%.
5. Benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino de acordo com a reivindicação 4, que possui uma pureza superior a 95%.
6. Benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino de acordo com a reivindicação 4, que possui uma pureza superior a 97%.
7. Benzenossulfonato de (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino de acordo com a reivindicação 4, que possui uma pureza superior a 99%.
8. Benzenossulfonato de (IS, 5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano amorfo.
9. Processo para preparação de benzenossulfonato de (IS,5S)—3—(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano que compreende o tratamento de (IR,5S)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-carboxilato de tert-butilo com ácido benzenossulfónico. ΕΡ 1 771 451/ΡΤ 2/2
10. Processo para preparação de benzenossulfonato de (lS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano, que compreende a reacção de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano com ácido benzeno-sulfónico. Lisboa, 2010-11-03